KR101822442B1 - 의이인 및 인진 추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
의이인 및 인진 추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 의이인 및 인진 추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유함으로써 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유함으로써 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하여 성조숙증을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다. 특히 본 발명의 조성물은 상기와 같은 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료 효과와 함께 키 성장에도 도움을 줄 수 있다는 장점이 있으며, 일반적인 한의학 처방에 비해 재료의 종류가 적어 제조가 매우 용이하다는 장점 또한 있다.
본 발명의 조성물은 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유함으로써 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하여 성조숙증을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다. 특히 본 발명의 조성물은 상기와 같은 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료 효과와 함께 키 성장에도 도움을 줄 수 있다는 장점이 있으며, 일반적인 한의학 처방에 비해 재료의 종류가 적어 제조가 매우 용이하다는 장점 또한 있다.
Description
본 발명은 의이인 및 인진 추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유함으로써 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
성조숙증(precocious puberty)은 유방의 발달, 고환의 확대와 같은 제2차 성징이 너무 이르게 나타나는 현상으로, 이러한 기형(anomalies)은 어린아이들의 키 성장을 방해할 뿐만 아니라 스트레스를 유발시키는 요인으로 지적되고 있다. 성성숙은 뇌하수체(hypophysis)로부터 분비되는 생식선자극호르몬(GTH)에 의해 일어나는 성호르몬의 분비에 의해 개시되며, 초경연령은 지속적으로 앞당겨져 통계청에 따르면 우리나라 여성의 평균 초경나이는 1970년에는 14.4세였으나 2009년에는 11.98세로 조사되었다. 최근 연구결과에 따르면 12살 이전에 이른 초경을 경험한 여성은 그렇지 않은 여성보다 유방암에 걸릴 위험이 1.57배 높으며, 에스트로겐 등의 여성 호르몬 노출기간이 길어질수록 유방이나 자궁내막에 호르몬이 더 많이 축적됨으로써 암 발생 위험이 커지는 것으로 보고되고 있다. 건강보험심사평가원의 통계에 따르면 성조숙증으로 내원하는 환자가 크게 늘어나고 있으며, 약물치료를 실시한 인원은 2006년 587명에서 2010년 2770명으로 4.7배 증가하고 특히 여아에서 남아에 비해 10배 이상으로 월등히 높게 나타났다.
성조숙증은 중추신경계 종양이나 뇌 손상 등 기질적 원인으로 나타날 수 있지만 과도한 성호르몬 분비로 인한 요인에는 영양과다로 인한 비만, 스트레스, 환경변화 등이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 성조숙증으로 진단받지 않았으나, 조기 성성숙이 우려되어 양·한방 의료기관을 찾는 환자들이 증가하고 있으며, 저신장으로 치료를 받는 경우에도 성성숙을 앞당기지 않으면서 성장을 개선시키는 것을 원하고 있다. 사춘기가 일찍 시작하는 것에 대한 부모들의 가장 큰 두려움은 성장판이 일찍 닫혀 성장이 조기 종결되고 최종 신장에서 불리한 것으로, 성장을 목적으로 치료를 받는 경우에도 혹시 성성숙을 앞당기는 것은 아닌지 염려하게 된다.
성조숙증에는 몇 가지 요인들이 관련되어 있는데, 그 중에서 첫째는 유전적인 요인으로 만약 엄마가 이른 시기에 가슴이 발달했다면 후에 딸 역시 조기에 가슴이 발달될 수 있으며, 이 밖에도 서구식 식습관, 비만, 스트레스 등이 관련 있는 것으로 나타나고 있다. 또한 많은 환경화학물질의 역할에 대해서도 논쟁이 있었다. 예를 들어, 폐기물 소각 시 발생하는 dioxin과 플라스틱제품에 함유된 phthalate와 BPA가 호르몬유사작용을 일으키고 있다. 이들 화합물은 체내에 축적 시 성호르몬과 같은 작용을 일으켜서 성성숙을 촉진시키며 특히, 6개월 이내 4㎝ 이상 급속한 성장은 비정상적인 경우로 관심을 가져야 한다.
성조숙증이 의심되는 환자는 문진과 진찰을 통해 2차 성징 시작시기가 여아는 8세 미만, 남아는 9세 미만인지 확인해야 하며, 성선자극호르몬방출호르몬 자극검사(GnRH stimulation test)를 통해서 진성과 가성 성조숙증을 감별할 수 있다. 진성 성조숙증은 성선자극호르몬과 성선스테로이드 모두 높은 농도를 나타내지만, 가성 성조숙증에서는 성선스테로이드 농도만 높게 나타나며, GnRH 자극 후 LH의 최대치가 5mIU/㎖ 이상이면 진성 성조숙증으로 진단할 수 있다.
성조숙증 치료 약물로 사용되고 있는 성선자극호르몬방출호르몬 작용제(gonadotropin- releasing hormone agonist, GnRHa)는 인체에 존재하는 GnRH보다 20 ~ 150배 증가된 역가를 가지도록 합성된 약재로 뇌하수체의 GnRH 수용체 발현을 탈감작하여 성선자극호르몬 분비를 억제하는 기전으로 작용한다. GnRHa에 대한 치료 효과는 개인에 따라 차이가 크며, 최종키에 영향을 주는 인자는 치료 기간, 발생부터 치료까지 지연 기간, 치료 시작 시 역연령, 역연령 대비 골연령 진행정도 등으로 밝혀져 있다. 최소 2년 이상 치료해야 하고 뼈 나이가 12세 정도 되면 치료를 중단하며 이러한 진성 성조숙증 환자의 경우는 조기에 진단하여 만 6 ~ 7세에 치료를 시작했을 때 최종 키가 5 ~ 10㎝ 정도 증가하지만 만 9세 이후에는 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 부작용으로는 약 5%에서 무균농양이 발생할 수 있으며, 과민반응, 주사부위의 과립종, 대퇴골두 분리, 골밀도 감소 등이 드물게 발생하는 것으로 보고되어 있다.
GnRH 작용제(agonist)에 대한 부작용 우려 때문에 한약을 이용하여 성조숙증 치료하고자 하는 부모들이 증가하고 있다. 하지만 그 효과에 대해 객관적으로 검증을 받은 경우가 적기 때문에 오히려 부모들에게 혼란을 주고 있다. 이에 본 발명자들은 성조숙증 치료 효과에 대한 객관적인 검증을 바탕으로 한의학적으로 사용될 수 있는 재료들을 대상으로 새롭고 효과적인 약제를 개발하고자 다년간 노력해왔다. 이러한 연구결과의 일환으로 대한민국 등록특허 제10-1626938호와 같은 성조숙증의 예방 또는 개선용 조성물을 특허받은 바 있으나, 여기에 멈추지 않고 보다 효과가 우수한 약제의 개발을 위해 노력한 결과, 의이인과 인진의 열수추출물이 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료에 보다 우수한 효과가 있으며 뿐만 아니라 키 성장에도 도움이 되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 주된 목적은 기존에 한약재로 많이 이용되어 인체에 대한 안전성이 검증된 식물 추출물을 이용함으로써 부작용을 걱정할 필요가 없으며 성조숙증에 대한 우수한 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 열수추출물은 2 : 3 내지 3 : 2 중량비의 의이인 및 인진에 10 내지 20배 중량의 물을 첨가하고 80 내지 110℃에서 2 내지 4시간 추출하고 농축하여 제조한 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하며 체장을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 상기 열수추출물은 2 : 3 내지 3 : 2 중량비의 의이인 및 인진에 10 내지 20배 중량의 물을 첨가하고 80 내지 110℃에서 2 내지 4시간 추출하고 농축하여 제조한 것이 바람직하다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 상기 조성물은 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하며 체장을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유함으로써 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하여 성조숙증을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다. 특히 본 발명의 조성물은 상기와 같은 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료 효과와 함께 키 성장에도 도움을 줄 수 있다는 장점이 있으며, 일반적인 한의학 처방에 비해 재료의 종류가 적어 제조가 매우 용이하다는 장점 또한 있다.
도 1은 본 발명의 추출물이 체중에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 2는 본 발명의 추출물이 식이섭취량에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 3은 본 발명의 추출물이 체장에 미치는 영향을 조사한 결과로 동물모델로 이용한 쥐의 꼬리를 제외한 체장을 조사한 것이다.
도 4는 본 발명의 추출물이 체장에 미치는 영향을 조사한 결과로 동물모델로 이용한 쥐의 꼬리를 포함한 체장을 조사한 것이다.
도 5는 본 발명의 추출물이 대퇴골 길이에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 6은 본 발명의 추출물이 대퇴골 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 7은 본 발명의 추출물이 간의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 8은 본 발명의 추출물이 비장의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 9는 본 발명의 추출물이 신장의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 10은 본 발명의 추출물이 난소의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 11은 본 발명의 추출물이 혈중 glucose 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 12는 본 발명의 추출물이 혈중 total-cholesterol 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 13은 본 발명의 추출물이 혈중 calcium 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 14는 본 발명의 추출물이 혈중 IGF-1 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 15는 본 발명의 추출물이 혈중 IGFBP-3 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 16은 본 발명의 추출물이 혈중 ALP 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 17은 본 발명의 추출물이 혈중 osteocalcin 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 18은 본 발명의 추출물이 골밀도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 19는 본 발명의 추출물이 혈중 estradiol 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 20은 본 발명의 추출물이 혈중 luteinizing hormone 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 21은 본 발명의 추출물이 혈중 follicle stinulating hormone 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 2는 본 발명의 추출물이 식이섭취량에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 3은 본 발명의 추출물이 체장에 미치는 영향을 조사한 결과로 동물모델로 이용한 쥐의 꼬리를 제외한 체장을 조사한 것이다.
도 4는 본 발명의 추출물이 체장에 미치는 영향을 조사한 결과로 동물모델로 이용한 쥐의 꼬리를 포함한 체장을 조사한 것이다.
도 5는 본 발명의 추출물이 대퇴골 길이에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 6은 본 발명의 추출물이 대퇴골 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 7은 본 발명의 추출물이 간의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 8은 본 발명의 추출물이 비장의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 9는 본 발명의 추출물이 신장의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 10은 본 발명의 추출물이 난소의 무게에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 11은 본 발명의 추출물이 혈중 glucose 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 12는 본 발명의 추출물이 혈중 total-cholesterol 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 13은 본 발명의 추출물이 혈중 calcium 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 14는 본 발명의 추출물이 혈중 IGF-1 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 15는 본 발명의 추출물이 혈중 IGFBP-3 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 16은 본 발명의 추출물이 혈중 ALP 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 17은 본 발명의 추출물이 혈중 osteocalcin 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 18은 본 발명의 추출물이 골밀도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 19는 본 발명의 추출물이 혈중 estradiol 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 20은 본 발명의 추출물이 혈중 luteinizing hormone 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
도 21은 본 발명의 추출물이 혈중 follicle stinulating hormone 농도에 미치는 영향을 조사한 결과이다.
본 발명의 조성물은 의이인 및 인진의 열수추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
의이인은 율무(Coix lacryma - jobi Linne var. ma- yuen Stapf)(벼과 Gramineae)의 잘 익은 씨로서 씨껍질을 제거한 것이다. 차 등으로 먹거나 이뇨, 진통, 강장작용이 있으므로 부종, 신경통, 류머티즘, 방광결석 등에 약재로 사용한다.
인진은 사철쑥(Artemisia capillaris Thunberg)(국화과 Compositae)의 지상부이며, 효능으로 담즙분비 촉진작용, 간기능 보호 및 간세포 재생작용, 지질 분해작용, 관상동맥 확장 작용, 혈압강하작용, 해열, 이뇨작용, 항미생물 작용, 복수암 세포억제효과 등이 보고된 바 있다.
본 발명의 열수추출물은 상기 의이인 및 인진에 물을 첨가하고 가열하는 방법으로 제조할 수 있다. 이때 추출에 적용되는 재료의 비율, 용매, 용매의 사용량, 추출온도, 추출시간 등의 조건에 따라 추출되는 성분의 차이가 발생하게 되므로 본 발명에서 목적으로 하는 효과에서 차이가 발생할 수 있는데, 본 발명에 따르면 2 : 3 내지 3 : 2 중량비의 의이인 및 인진에 이들을 합한 중량을 기준으로 10 내지 20배 중량의 물을 첨가하고 80 내지 110℃에서 2 내지 4시간 추출하는 조건을 이용하면 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 추출물을 수득할 수 있다. 보다 바람직하게는 4 : 5 내지 5 : 4 중량비의 의이인 및 인진에 이들을 합한 중량을 기준으로 13 내지 17배 중량의 물을 첨가하고 90 내지 110℃에서 추출하는 것이 좋다. 이러한 추출조건에 따라 수득한 열수추출물 자체를 이용할 수도 있으나, 투여나 섭취 또는 제형화를 용이하게 하기 위해 여과 및 농축과정을 거치는 것이 바람직하다. 이때의 여과는 추출재료로 사용한 의이인 및 인진의 추출박 또는 기타 고형불순물을 제거하기 위한 목적으로 필터 등을 이용한 통상의 여과 방법을 적용할 수 있으며, 농축은 용매로 이용한 물을 제거하기 위한 통상의 농축 방법을 적용할 수 있다. 농축은 추출물에 함유된 유효성분의 파괴 또는 변성을 방지하기 위해 60℃ 이하의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 동물모델을 이용한 실험을 통해 상기와 같은 의이인 및 인진의 열수추출물이 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone, FSH)의 생성을 억제할 수 있음을 증명하였다.
본 발명의 추출물 처리군과 대조군을 비교한 결과, 비장 등 다른 장기의 무게 변화에서 유의적인 차이를 나타내지 않은 반면, 난소의 무게는 처리군에서 유의적으로 감소하였다. 이는 본 발명의 추출물이 난소의 조기 성장을 억제함으로써 성조숙증을 예방, 개선 및 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
또한 성선자극호르몬의 일종인 FSH의 농도가 처리군에서 농도 의존적으로 유의하게 감소하였다. FSH는 성성숙에서 매우 중요한 역할을 담당하는 호르몬으로 난소의 성장 및 에스트로겐의 생산을 자극하고, 남성에서는 정자 형성을 자극한다. 성조숙증에서는 이러한 호르몬 수치가 이른 나이에 사춘기 수준으로 도달하기 때문에 조기 성성숙이 이루어지는데, 본 발명 추출물은 이러한 FSH의 생성을 억제함으로써 성조숙증을 예방, 개선 및 치료할 수 있다. FSH 생성 억제 효과와 상기와 같은 난소 조기 성장 억제 효과가 관련이 있는 것으로 보이며, 또한 에스트라디올(estradiol)의 경우 유의적인 차이는 아니지만 처리 농도에 따라 감소하는 경향을 나타냈는데 이 또한 상기 FSH 생성 억제 효과와 관련이 있는 것으로 보인다.
본 발명의 추출물은 체중의 변화에서 유의적인 차이는 나타나지 않았으나, 체장의 변화에서 유의적인 증가 효과가 나타났다. 이러한 결과는 상기와 같은 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료 효과와 더불어 키 성장을 촉진할 수 있다는 것을 의미하는 것으로 매우 큰 장점이 될 수 있다.
골형성과 밀접한 관계가 있는 단백질인 오스티오칼신(osteocalcin)의 농도 또한 처리군에서 유의적으로 증가하였는데, 이러한 결과는 본 발명의 추출물이 골형성에 도움을 준다는 것을 의미한다. 혈장 내 오스티오칼신 농도는 골아세포의 활성을 시사하고, 혈중 고농도의 오스테오칼신은 골밀도(BMD)의 증가와 상관관계가 매우 높다. 상기 오스티오칼신에 대한 효과는 상기 체장 증가 효과와도 관련이 있는 것으로 보인다.
본 발명의 약학 조성물은 전체 조성물의 중량을 기준으로 본 발명의 추출물을 0.1 내지 100중량%로 함유할 수 있을 것으로 판단된다.
본 발명의 약학 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능할 것으로 판단되나, 바람직하게는 경구 투여하는 것이 좋을 것으로 판단된다. 비경구 투여 시에는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 자궁내 경막주사, 뇌혈관내 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있고, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있을 것으로 판단된다.
본 발명의 약학 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있을 것으로 판단된다.
본 발명 약학 조성물의 일일 투여량은 조성물에 함유된 본 발명의 추출물의 건조중량을 기준으로 하루에 약 0.001 내지 10㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 1㎎/㎏일 수 있으며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있으나 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양할 것이다.
실제 임상 투여 시에 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있을 것이다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있을 것이다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있을 것이다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 추출물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있을 것이다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 유효량을 기준으로 본 발명의 추출물 그 자체 또는 식품학적으로 허용된 담체와 혼합한 조성물일 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 식육가공품, 어육제품, 두부, 묵, 죽, 라면이나 국수 등의 면류, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등의 조미식품, 소스, 과자, 발효유나 치즈 등의 유가공품, 김치나 장아찌 등의 절임식품, 과실, 채소, 두유, 발효음료 등의 음료수의 식품 형태가 가능할 것으로 판단된다. 또한 식품학적으로 허용된 담체는 상기 약학적으로 허용된 담체도 사용할 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 추출물 제조
정선한 의이인 600g 및 인진 600g을 추출기에 넣고 이 둘을 합한 중량의 약 15배 중량의 상수 또는 정제수를 넣어 약 100℃에서 약 3시간 추출하여 추출액을 수득하였다. 추출액을 1마이크론 필터로 여과하고 여액을 60℃ 이하에서 감압농축 건조하여 분말로 건조된 상태의 건조엑스 103.8g을 얻었다(수득율 8.65%).
실험예 1. 동물실험
1. 실험방법
1-1. 실험동물 및 실험설계
평균체중 110g의 암컷 SPF 스프라그 다울리 흰쥐(specified-pathogen-free Sprague-Dawley rats)(4 ~ 5주령)를 대상으로 상기 실시예 1의 추출물이 성조숙증에 미치는 영향을 3주간 실험하였다.
추출물을 실험군의 흰쥐에 각각 50㎎/㎏, 100㎎/㎏ 및 200㎎/㎏이 되도록 물 1㎖에 첨가하여 구강투여하였다. 실험군 및 대조군 각각 군당 5마리씩 총 4군으로 편성하며, 실험군은 추출물을 섭취용량 기준에 따라 구강투여하고, 대조군은 물을 투여하였다.
1-2. 체중, 식이섭취량 및 성장지표의 측정
실험기간 동안 사료섭취량(diet intake)은 매일 사료를 급여한 후 그 다음날 같은 시간에 남은 사료량을 측정하여 계산하였으며, 실험쥐의 증체량(body weight gain)은 1주 간격을 두고 체중을 측정하여 계산하였다. 체장(body length)은 미리 실험테이블 위에 줄자를 고정시킨 후 쥐를 ethyl ether로 마취시킨 다음 코끝에서부터 꼬리를 제외한 부분까지를 측정하였다. 대퇴골의 길이(femur length)는 실험종료 시 오른쪽 대퇴부를 발골하여 근육을 제거하고 caliper를 이용하여 측정하였다.
1-3. 장기무게 측정
장기무게를 조사하기 위하여 실험종료 시 혈액채취를 마친 후 해부하여 간장(liver), 신장(kidney), 비장(spleen), 난소(ovary)를 분리적출하고, 생리식염수로 세척한 후 거즈로 혈액, 체액 및 수분을 제거한 후, 실물 중량을 측정하였다.
1-4. 혈액성분 분석
혈액성분을 조사하기 위하여 실험종료 시 실험쥐를 ethyl ether로 마취한 다음 심장에서 채혈하였다. 혈청에서 혈당, 콜레스테롤, 칼슘 등을 자동화학분석기로 측정하였으며, 혈중 ALP활성, estradiol, Follicle stimulating hormone, Luteinizing hormone, osteocalcin, IGF-1, IGFBP-3 농도는 kit를 사용하여 효소비색법(enzymatic colorimetric method)으로 분석하였다. 골밀도는 발골된 대퇴골을 대상으로 골밀도측정기를 이용하여 분석하였다.
1-5. 혈중 호르몬과 골형성 지표의 분석 의의
1) Estradiol : 암컷에서 발정행동을 유발하고, 발정에 수반하는 부생식기관의 발육과 기능을 촉진하는 물질을 총칭하고, 주로 난포에서 분비되기 때문에 난포호르몬(follicular hormone)이라고도 한다.
2) Follicle stimulating hormone(FSH) : 뇌하수체 전엽의 성선자극세포로부터 분비되는 성선자극호르몬의 일종으로 당단백질호르몬이며, 시상하부에서 분비되는 성선자극호르몬방출호르몬(GnRH)에 의해 조절된다. 암컷에서 난소 내에 있는 난포의 성장과 성숙을 자극하고, 수컷에서는 정소의 곡세정관 내에 있는 배아세포(germinal cell)의 분화를 촉진하며, 정자형성과정중 제2차 정모세포까지의 발생과정을 촉진한다.
3) Luteinizing hormone(LH) : FSH와 같이 뇌하수체 전엽의 성선자극세포로부터 분비되는 성선자극호르몬의 일종으로 당단백질호르몬이며, 암컷에서는 FSH와 공동작용으로 난포를 완전히 발육시켜 다량의 에스트로겐을 분비시키며, 수컷에서는 정소 내 간질세포를 자극하여 안드로겐을 분비시키는 생리작용을 가지고 있다.
4) Osteocalcin : 골형성 바이오마커로 프로트프롬빈 내에서 발견한 γ-카르복시글루탐산(Gla)을 포함하는 골격의 산성단백질이다. 골아세포(osteoblast)와 상아아세포(odontoblast)에서만 생산된다. 골아세포에 의해 합성된 오스테오칼신은 인회석 결정과 함께 골세포에 침착되는데 혈장 내에서도 관찰할 수 있다(정상치 6 ~ 7ng/㎖). 골격에서 오스테오칼신의 역할은 불명하나, 혈장 내 오스테오칼신 농도는 골아세포의 활성을 시사하고, 혈중 고농도의 오스테오칼신은 골밀도(BMD)의 증가와 상관관계가 매우 높다.
5) ALP(alkaline phosphatase, 알칼리성 인산가수분해효소) : Osteoblast에서 분비되는 골형성 바이오마커로 골형성지표로 가장 보편적으로 사용되나 뼈 이외에도 간, 신장, 태반 등에서도 50% 이상 생성되고 있어 민감도와 특이성이 다소 낮다. 유기인산에스테르에서 무기인산을 방출하는 포스파타제효소로 최적 pH가 9로 알칼리성이다. 혈중 ALP 활성은 간이나 뼈 등의 질환에 의해 변화하기 때문에 임상검사의 대상이 된다. 알칼리포스파타제는 뼈에 가장 많고, 혈장에서도 발견된다. 혈장 ALP는 정상 시 간장에서 배출되는데, 폐색성 황달일 때에는 이 효소활성이 혈장 중에 증가한다. 그밖에 구루병, 부갑상샘기능항진증, 파제트병, 골아세포육종, 전이암 등일 때 증가한다. 6종의 아이소자임이 존재한다.
6) IGF-1, IGFBP-3 : GH(growth hormone)는 간과 골격계 조직에서 인슐린 유사 성장인자-I((Insulin like growth factor-I; IGF-I)를 생성하여 IGF-I가 연골 조직에 작용함으로써 성장을 자극하고 단백동화작용을 증가시킨다. 인슐린 유사 성장 인자 결합단백-3(IGF binding protein-3; IGFBP-3)은 GH에 의하여 직접 영향을 받는다. IGFBP-3는 IGF-I과 산 불안정 아단위(acid labile subunit; ALS)와 결합되어 150kDa 복합체를 이루어 혈액 내에 존재한다.
IGF-I은 말단비대증이나 거인증, 갑상선기능 항진증 시 증가하고, 뇌하수체성 소인증, 영양장애, GH분비 부전성 저신장, 사춘기 지연증에 저하된다. IGFBP-3은 GH결손증 진단 및 치료에 적응 판정 및 모니터링에 유용한 지표로써, 말단비대증에 증가하고, GH 결손증에 저하된다.
1-6. 통계적 처리
실험결과는 평균±표준오차로 표시하였다. 통계적 처리는 Student t-test 또는 one-way ANOVA를 사용하였으며 P 값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 의미있는 것으로 하였다.
2. 실험결과
2-1. 체중 및 일당 증체량
실험 종료 시 체중은 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 190.14±4.23, 189.46±5.40, 187.94±4.56이었다(도 1 참조). 그리고 대조군은 172.83±5.98로 대조군과 비교하여 모든 군들의 체중이 상승하는 경향을 보이기는 하였으나, 유의적인 차이는 나타나지 않았다.
2-2. 식이섭취량
실험 기간 중 평균 식이섭취량은 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 16.73g/day, 15.89g/day, 15.75g/day이었다(도 2 참조). 그리고 대조군은 18.85g/day로 대조군과 비교하여 나머지 군들의 섭취량이 다소 감소하였다.
2-3. 체장
실험 종료 시 꼬리를 제외한 체장은 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 17.88±0.29㎝, 18.08±0.24㎝, 18.34±0.14㎝이었다(도 3 참조). 꼬리를 포함한 전체 체장은 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 37.02±0.44㎝, 37.02±0.42㎝, 37.08±0.32㎝이었다(도 4참조). 그리고 대조군은 각각 17.87±0.13㎝, 36.53±0.50㎝로 꼬리를 제외한 체장은 200㎎/㎏군에서 대조군에 비해 유의한 증가를 보였으며, 꼬리를 포함한 전체 체장 또한 모든 군들이 대조군에 비해 다소 증가하였다.
2-4. 대퇴골 길이
실험 종료 시 대퇴골길이는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 2.907±0.07㎜, 2.882±0.02㎜, 2.923±0.05㎜이었다(도 5 참조). 대조군은 2.909±0.05㎜로 거의 차이가 없었다.
2-5. 대퇴골 무게
실험 종료 시 대퇴골의 무게는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 540.8±25.52㎎, 531.7±29.46㎎, 544.8±28.37㎎이었다(도 6 참조). 대조군은 545.7±23.16㎎으로 유의한 차이는 없었다.
2-6. 간의 무게
실험 종료 시 간의 무게는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 7419.8±25.52㎎, 7374.2±884.96㎎, 6934±306.75㎎이었다(도 7 참조). 대조군은 7298.4±828.43㎎으로 큰 차이는 보이지 않았다.
2-7. 비장의 무게
실험 종료 시 비장의 무게는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 422.8±35.00㎎, 419.2±40.07㎎, 385.8±36.16㎎이었다(도 8 참조). 대조군은 363.2±49.11㎎으로 대조군에 비해 실험군에서 약간 증가하는 양상을 보였으나 유의적인 차이는 없었다.
2-8. 신장의 무게
실험 종료 시 신장의 무게는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 1394.8±57.29㎎, 1347.4±90.85㎎, 1320±84.10㎎이었다(도 9 참조). 대조군은 1406±87.08㎎으로 대조군에 비해 실험군에서 약간 감소하는 양상을 보였으나 유의적인 차이는 없었다.
2-9. 난소의 무게
실험 종료 시 난소의 무게는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 69.8±14.71㎎, 55.6±5.95㎎, 45±8.04㎎이었다(도 10 참조). 대조군은 60±8.15㎎으로 대조군에 비해 실험군에서 전체적으로 감소하는 양상을 보였으며, 특히 200㎎/㎏ 군에서 유의적으로 감소하였다.
2-10. Glucose
Glucose 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 167.80±19.69㎎/㎗, 158.80±19.40㎎/㎗, 175.80±16.74㎎/㎗이었다(도 11 참조). 대조군은 147.00±24.24㎎/㎗로 대조군에 비해 실험군에서 다소 증가하였다.
2-11. TC(Total-cholesterol)
TC 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 60.80±7.26㎎/㎗, 56.60±8.88㎎/㎗, 67.80±10.83㎎/㎗이었다(도 12 참조). 대조군은 62.50±9.11㎎/㎗로 대조군에 비해 실험군에서 다소 증가하거나 감소하였다.
2-12. Calcium
Calcium 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 2.30±0.59㎎/㎗, 2.38±0.65㎎/㎗, 2.12±0.50㎎/㎗이었다(도 13 참조). 대조군은 2.33±0.64㎎/㎗로 큰 차이를 보이지 않았다.
2-13. IGF-1
IGF-1 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 197.91±25.69ng/㎖, 190.64±20.17ng/㎖, 185.82±9.57ng/㎖이었다(도 14 참조). 대조군은 230.76±12.12ng/㎖로 투여군과 크게 차이가 보이지 않았다.
2-14. IGFBP-3
IGFBP-3 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 19.65±1.49ng/㎖, 20.27±0.45ng/㎖, 21.10±1.05ng/㎖이었다(도 15 참조). 대조군은 22.22±1.05ng/㎖로 투여군과 비교하였을 때 큰 차이를 보이지 않았다.
2-15. ALP
ALP 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 126.19±3.35ng/㎖, 124.79±4.28ng/㎖, 119.89±2.18ng/㎖이었다(도 16 참조). 대조군은 123.54±4.81ng/㎖로 큰 차이를 보이지 않았다.
2-16. Osteocalcin
Osteocalcin 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 306.90±18.19pg/㎖, 335.91±14.46pg/㎖, 326.83±12.55pg/㎖이었다(도 17 참조). 대조군은 303.30±4.79pg/㎖로 대조군에 비해 실험군에서 유의적으로 상승하였다.
2-17. Bone-mineral density
BMD 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 0.088±0.003g/㎠, 0.088±0.002g/㎠, 0.089±0.003g/㎠이었다(도 18 참조). 대조군은 0.090±0.002g/㎠로 큰 차이를 보이지 않았다.
2-18. Estradiol
Estradiol 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 3.54±0.19pg/㎖, 3.45±3.5pg/㎖, 3.12±0.39pg/㎖이었다(도 19 참조). 대조군은 3.53±0.21pg/㎖로 비슷하거나 대조군에 비해 실험군에서 다소 감소하였다.
2-19. Luteinizing hormone
Luteinizing hormone 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 293.33±1.63㎖U/㎖, 293.4±2.26㎖U/㎖, 294.33±2.13㎖U/㎖이었다(도 20 참조). 대조군은 292.33±1.23㎖U/㎖로 비슷하거나 대조군에 비해 실험군에서 다소 증가하였으나 유의적인 차이는 보이지 않았다.
2-20. Follicle stimulating hormone
Follicle stimulating hormone 농도는 그룹당(50㎎/㎏, 100㎎/㎏, 200㎎/㎏) 각각 19.31±4.35ng/㎖, 11.87±0.34ng/㎖, 5.33±1.10ng/㎖이었다(도 21 참조). 대조군은 46.73±0.80ng/㎖로 대조군에 비해 실험군에서 농도 의존적으로 유의하게 감소하였다.
Claims (6)
- 4 : 5 내지 5 : 4 중량비의 의이인 및 인진에 13 내지 17배 중량의 물을 첨가하고 90 내지 110℃에서 2 내지 4시간 추출하고 농축하여 제조한 열수추출물 만을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하며 체장을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 4 : 5 내지 5 : 4 중량비의 의이인 및 인진에 13 내지 17배 중량의 물을 첨가하고 90 내지 110℃에서 2 내지 4시간 추출하고 농축하여 제조한 열수추출물 만을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 제 4항에 있어서,
상기 조성물은 난소의 조기 성장을 억제하고 여포 자극 호르몬(Follicle stimulating hormone)의 생성을 억제하며 체장을 증가시키는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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