RU2016129247A - Антитела с двойной специфичностью - Google Patents

Антитела с двойной специфичностью Download PDF

Info

Publication number
RU2016129247A
RU2016129247A RU2016129247A RU2016129247A RU2016129247A RU 2016129247 A RU2016129247 A RU 2016129247A RU 2016129247 A RU2016129247 A RU 2016129247A RU 2016129247 A RU2016129247 A RU 2016129247A RU 2016129247 A RU2016129247 A RU 2016129247A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
seq
antibody
paragraphs
Prior art date
Application number
RU2016129247A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2732032C2 (ru
Inventor
Джермейн ФАХ
Чинвей В. ЛИ
Патрик КОЕНИГ
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of RU2016129247A publication Critical patent/RU2016129247A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2732032C2 publication Critical patent/RU2732032C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/247—IL-4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (118)

1. Способ создания антитела с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи (VH) и вариабельный домен легкой цепи (VL), причем VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом и вторым эпитопом, при этом указанный способ включает стадии:
(a) предоставление антитела, которое содержит VH и VL, причем VH и VL соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который связывается с первым эпитопом, но не вторым эпитопом, и при этом указанное антитело содержит по меньшей мере одну аминокислоту в положении 32, 50 или 91 VL, которая является электростатической или гидрофобной;
(b) изменение последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей VH антитела из стадии (а), причем изменяется одна или более доступных растворителю аминокислот;
(c) экспрессия VL и измененного VH из стадии (b); и
(d) отбор антитела с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего VL и измененный VH из стадии (с), причем VH и VL соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом и вторым эпитопом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере две из аминокислот в положении 32, 50 или 91 являются электростатическими или гидрофобными.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что все три аминокислоты в положении 32, 50 и 91 являются электростатическими или гидрофобными.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая VH, изменяется на основе разнообразия множества встречающихся в природе аминокислотных последовательностей тяжелой цепи.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что подверженное воздействию растворителя положение остатка является положением аминокислотного остатка, выбранным из группы, состоящей из положений 33, 34, 50-58 и 95-97 VH.
6. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий изменение последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей VL антитела из стадии (а), причем изменяются один или больше доступных растворителю аминокислотных остатков.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что подверженное воздействию растворителя положение остатка является положением аминокислотного остатка, выбранным из аминокислот 93-96 VL.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что измененный VH отображается на фаге с VL во время отбора на стадии (d).
9. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антитело из стадии (а) содержит определяющий комплементарность участок CDRL1 вариабельного участка легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9), CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10), и CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTSPWTF (SEQ ID NO.: 11).
10. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антитело из стадии (а) содержит определяющий комплементарность участок CDRH1 вариабельного участка тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность DYSMH (SEQ ID NO.: 13), CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность VWINTETGEPTYADDFK (SEQ ID NO.: 17), и CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
11. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антигенсвязывающий сайт антитела с двойной специфичностью из стадии (d) связывает первый эпитоп и второй эпитоп исключительно совместно.
12. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антигенсвязывающий сайт антитела с двойной специфичностью из стадии (d) связывает одновременно первый эпитоп и второй эпитоп.
13. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что первый эпитоп походит из одной биологической молекулы и второй эпитоп походит из такой же биологической молекулы.
14. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что первый эпитоп походит из первой биологической молекулы, а второй эпитоп походит из второй биологической молекулы.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первую биологическую молекулу и вторую биологическую молекулу выбирают из группы, состоящей из ИЛ4/ИЛ5, ИЛ4/ИЛ13.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первая биологическая молекула и вторая биологическая молекула представляют собой цитокины.
17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первая или вторая биологическая молекула представляет собой молекулу, которая может увеличить период полувыведения антитела с двойной специфичностью при связывании с антителом in vivo.
18. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первая или вторая биологическая молекула представляет собой сывороточный альбумин или неонатальный Fc-рецептор (FcRn).
19. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первая или вторая биологическая молекула представляет собой молекулу, которая может увеличить эффекторную функцию антитела с двойной специфичностью при связывании с антителом in vivo.
20. Способ по п. 14, отличающийся тем, что первая или вторая биологическая молекула связывается с белком клеточной поверхности на естественных клетках-киллерах или макрофагах.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что белок клеточной поверхности представляет собой Fc-рецептор или C1q.
22. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом или вторым эпитопом с KD 10-6 или ниже.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом или вторым эпитопом с KD 10-9 или ниже.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом или вторым эпитопом с KD 10-12 или ниже.
25. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом и вторым эпитопом с KD 10-6 или ниже.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом и вторым эпитопом с KD 10-9 или ниже.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что VH и VL антитела с двойной специфичностью соединяются попарно вместе с образованием антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с первым эпитопом и вторым эпитопом с KD 10-12 или ниже.
28. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что первая биологическая молекула и вторая биологическая молекула не являются структурно сходными.
29. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что отбор на стадии (d) включает глубокое секвенирование.
30. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, созданное способом по п. 1.
31. Выделенное антитело с двойной специфичностью по п. 30, отличающееся тем, что антитело с двойной специфичностью представляет собой моноклональное антитело.
32. Выделенное антитело с двойной специфичностью по п. 30, отличающееся тем, что фрагмент представляет собой Fab или scFv.
33. Выделенное антитело с двойной специфичностью по п. 30, отличающееся тем, что антитело с двойной специфичностью представляет собой IgG.
34. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое содержит аминокислотную последовательность любого из антител на фиг. 4А, 4В, 4С, 7А, 7С или 7D.
35. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTSPWTF (SEQ ID NO.: 11);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYDIH (SEQ ID NO.: 14);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность VWINTETGEPTYADDFK (SEQ ID NO.: 17) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность EILFYGMDY (SEQ ID NO.: 21).
36. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTSPWTF (SEQ ID NO.: 11);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYFIH (SEQ ID NO.: 15);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность AGIVYDATGFTTYADDFK (SEQ ID NO.: 18) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
37. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTPFPLTF (SEQ ID NO.: 12);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYLMH (SEQ ID NO.: 16);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность AVIVSITGRTYYADDFK (SEQ ID NO.: 19) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
38. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTSPWTF (SEQ ID NO.: 11);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYSMH (SEQ ID NO.: 13);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность GVIFQSGATYYADDFK (SEQ ID NO.: 22) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
39. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTSPWTF (SEQ ID NO.: 11);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYSMH (SEQ ID NO.: 13);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность GIIFYTGHTYYADDFK (SEQ ID NO.: 23) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
40. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYX1X2PWTF (SEQ ID NO.: 24), где X1 представляет собой Thr, Ile, Leu или Lys, a X2 представляет собой Ser или His;
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYFIH (SEQ ID NO.: 15);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность X1GIVYDATGFTX2YAX3X4FK (SEQ ID NO.: 25), где X1 представляет собой Ala или Gly, X2 представляет собой Thr, Ile, Val или Ala, Х3 представляет собой Asp, Val или Glu и X4 представляет собой Asp, Glu, Asn, Ser, Ile, Leu, Thr, Ala или Phe, и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
41. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по п. 39, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYTHPWTF (SEQ ID NO.: 27);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYFIH (SEQ ID NO.: 15);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность GGIVYDATGFTTYAEEFK (SEQ ID NO.: 28) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
42. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по п. 39, содержащее следующие шесть CDR:
(i) CDRL1, содержащий аминокислотную последовательность KASQSVINDAA (SEQ ID NO.: 9);
(ii) CDRL2, содержащий аминокислотную последовательность YTSHRYT (SEQ ID NO.: 10);
(iii) CDRL3, содержащий аминокислотную последовательность QQDYKHPWTF (SEQ ID NO.: 31);
(iv) CDRH1, содержащий аминокислотную последовательность DYFIH (SEQ ID NO.: 15);
(v) CDRH2, содержащий аминокислотную последовательность AGIVYDATGFTTYADDFK (SEQ ID NO.: 32) и
(vi) CDRH3, содержащий аминокислотную последовательность GGIFYGMDY (SEQ ID NO.: 20).
43. Выделенное антитело с двойной специфичностью или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 40, дополнительно содержащее каркасный участок 3 (FR3), содержащий аминокислотную последовательность GRX1TITX2DX3STSTX4 (SEQ ID NO.: 26), где X1 представляет собой Val или Phe, Х2 представляет собой Arg или Ile, Х3 представляет собой Thr, Phe, Met или Pro и Х4 представляет собой Ala или Val.
44. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее вариабельный участок легкой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO.: 1, 5, 29 или 33, и вариабельный участок тяжелой цепи, выбранный из SEQ ID NO.: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 30 или 34.
45. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 36, 37 и 40-44, отличающееся тем, что указанное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывает ИЛ4 с Kd 500 нМ или ниже и ИЛ5 с Kd около 900 нМ или ниже.
46. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 36, 37 и 40-44, отличающееся тем, что указанное антитело связывает ИЛ4 с Kd 100 нМ или ниже и ИЛ5 с Kd около 100 нМ или ниже.
47. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 36, 37 и 40-44, отличающееся тем, что указанное антитело связывает ИЛ4 с Kd 10 нМ или ниже и ИЛ5 с Kd около 50 нМ или ниже.
48. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 38, 39 и 44, отличающееся тем, что указанное антитело связывает ИЛ4 с Kd 500 нМ или ниже и ИЛ 13 с Kd около 900 нМ или ниже.
49. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 38, 39 и 44, отличающееся тем, что указанное антитело связывает ИЛ4 с Kd 100 нМ или ниже и ИЛ 13 с Kd около 100 нМ или ниже.
50. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 34-44, отличающееся тем, что указанное антитело ингибирует или блокирует связывание ИЛ4, ИЛ5 или ИЛИ со своими рецепторами.
51. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 34-44, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой моноклональное антитело.
52. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 34-44, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой антитело IgG.
53. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 34-44, отличающееся тем, что указанный фрагмент представляет собой Fab-фрагмент или одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
54. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 34-44, отличающееся тем, что по меньшей мере часть каркасной последовательности представляет собой консенсусную каркасную последовательность человека.
55. Выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 30-44, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой химерное, гуманизированное или полностью человеческое антитело.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая любое из антител по пп. 30-55.
57. Полинуклеотид, кодирующий выделенное антитело с двойной специфичностью, или его антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 30-55.
58. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 57.
59. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 58.
60. Способ продуцирования антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, по любому из пп. 30-55, причем указанный способ включает культивирование клетки-хозяина, которая содержит вектор по п. 58, и выделение указанного антитела.
61. Способ лечения у субъекта астмы, причем указанный способ включает введение указанному субъекту антитела, или фрагмента антитела, по любому из пп. 30-55, отличающийся тем, что указанное введение проводится в течение времени и в количестве, достаточном для лечения или предупреждения развития у указанного субъекта астмы.
62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного средства для лечения астмы, выбранного из группы, состоящей из антагониста IgE, антигистаминного средства, теофилина, сальбутамола, беклометазона дипропионата, натрия кромогликата, стероидного средства и противовоспалительных средств.
63. Способ по п. 61 или 62, отличающийся тем, что астма представляет собой аллергическую астму.
64. Способ лечения у субъекта пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение указанному субъекту антитела, или фрагмента антитела, по любому из пп. 30-55, отличающийся тем, что указанное введение проводится в течение времени и в количестве, достаточном для лечения или предупреждения развития у указанного субъекта пролиферативного нарушения.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что указанное пролиферативное нарушение представляет собой рак.
66. Способ по п. 65, дополнительно включающий введение указанному субъекту дополнительного антипролиферативного средства, выбранного из группы, состоящей из химиотерапевтического средства, цитотоксического средства и антиангиогенного средства.
RU2016129247A 2013-12-20 2014-12-18 Антитела с двойной специфичностью RU2732032C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361919552P 2013-12-20 2013-12-20
US61/919,552 2013-12-20
US201461946547P 2014-02-28 2014-02-28
US61/946,547 2014-02-28
PCT/US2014/071193 WO2015095539A1 (en) 2013-12-20 2014-12-18 Dual specific antibodies

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020129339A Division RU2020129339A (ru) 2013-12-20 2014-12-18 Антитела с двойной специфичностью

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016129247A true RU2016129247A (ru) 2018-01-25
RU2732032C2 RU2732032C2 (ru) 2020-09-10

Family

ID=52293284

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020129339A RU2020129339A (ru) 2013-12-20 2014-12-18 Антитела с двойной специфичностью
RU2016129247A RU2732032C2 (ru) 2013-12-20 2014-12-18 Антитела с двойной специфичностью

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020129339A RU2020129339A (ru) 2013-12-20 2014-12-18 Антитела с двойной специфичностью

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10683348B2 (ru)
EP (1) EP3083682B1 (ru)
JP (3) JP7325166B2 (ru)
KR (2) KR102597804B1 (ru)
CN (2) CN114702594A (ru)
BR (1) BR112016011027A2 (ru)
CA (2) CA2931113C (ru)
MX (2) MX2016006529A (ru)
RU (2) RU2020129339A (ru)
WO (1) WO2015095539A1 (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110944651A (zh) 2017-02-08 2020-03-31 蜻蜓疗法股份有限公司 用于自然杀伤细胞激活的多特异性结合蛋白及其治疗癌症的治疗性用途
CA3054079A1 (en) 2017-02-20 2018-08-23 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding her2, nkg2d and cd16
WO2018162376A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for discovery of alternative antigen specific antibody variants
CN110494452B (zh) 2017-04-03 2023-08-25 豪夫迈·罗氏有限公司 结合steap-1的抗体
MX2019011916A (es) 2017-04-05 2020-01-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-lag3.
JP7307720B2 (ja) 2017-09-29 2023-07-12 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 Ｉｌ－５抗体、その抗原結合フラグメント、およびそれらの医薬適用
TWI805665B (zh) 2017-12-21 2023-06-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合hla-a2/wt1之抗體
WO2019149715A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Stabilized immunoglobulin domains
US20200354457A1 (en) 2018-01-31 2020-11-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
PE20220278A1 (es) 2018-02-08 2022-02-25 Dragonfly Therapeutics Inc Dominios variables de anticuerpos que se dirigen al receptor nkg2d
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
WO2019191552A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Genentech, Inc. Modulating lactogenic activity in mammalian cells
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
SG10202105788SA (en) 2018-12-21 2021-06-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
CN113412123A (zh) 2018-12-28 2021-09-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用于免疫应答增强的患者的治疗性用途的肽-mhc-i-抗体融合蛋白
CN113507938B (zh) 2019-03-29 2024-04-16 广东恒瑞医药有限公司 包含抗il-5抗体的药物组合物及其用途
JP7450647B2 (ja) 2019-06-26 2024-03-15 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｓｉｒｔ－１遺伝子ノックアウトを有する哺乳類細胞株
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
WO2021018925A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
BR112022001460A2 (pt) 2019-07-31 2022-03-22 Hoffmann La Roche Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, um ou mais polinucleotídeos isolados, célula hospedeira, método para produzir uma molécula de ligação ao antígeno biespecífica e para tratar uma doença em um indivíduo, composição farmacêutica, uso da molécula de ligação ao antígeno biespecífica e invenção
MX2022003212A (es) 2019-09-18 2022-04-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecificos anti-klk5/klk7 y metodos de uso.
JP2023501394A (ja) 2019-11-15 2023-01-18 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー タンパク質水溶液中での可視粒子形成の防止
JP7296467B2 (ja) 2019-12-18 2023-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｌａ－ａ２／ｍａｇｅ－ａ４に結合する抗体
CN114867532A (zh) 2019-12-18 2022-08-05 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗ccl2抗体
EP4081294A2 (en) 2019-12-23 2022-11-02 Genentech, Inc. Apolipoprotein l1-specific antibodies and methods of use
EP4090666A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods to decrease impurities from recombinant protein manufacturing processes
KR20220159426A (ko) 2020-03-26 2022-12-02 제넨테크, 인크. 감소된 숙주 세포 단백질을 보유하는 변형된 포유동물 세포
JP2023520249A (ja) 2020-05-15 2023-05-16 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 非経口タンパク質溶液中の可視粒子形成の防止方法
CN115605185A (zh) 2020-05-19 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途
MX2022015206A (es) 2020-06-08 2023-01-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso.
CN115698084A (zh) 2020-06-19 2023-02-03 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3结合的抗体
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
CN115916825A (zh) 2020-06-19 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3和cd19结合的抗体
CN115916826A (zh) 2020-06-19 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与CD3和FolR1结合的抗体
EP4172192A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
CN116133689A (zh) 2020-07-07 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂
JP2023534458A (ja) 2020-07-17 2023-08-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗Ｎｏｔｃｈ２抗体及び使用方法
KR20230056766A (ko) 2020-08-28 2023-04-27 제넨테크, 인크. 숙주 세포 단백질의 CRISPR/Cas9 다중 녹아웃
IL301366A (en) 2020-09-24 2023-05-01 Hoffmann La Roche Mammalian cell lines with genetic knockout
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
PE20231556A1 (es) 2020-11-16 2023-10-03 Hoffmann La Roche Glucoformas de fab ricas en manosa
IL303656A (en) 2020-12-17 2023-08-01 Hoffmann La Roche ANTI-HLA-G antibodies and their use
JP2024501662A (ja) 2020-12-22 2024-01-15 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｘｂｐ１を標的とするオリゴヌクレオチド
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
WO2022192647A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
JP2024513474A (ja) 2021-04-09 2024-03-25 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 異種ポリペプチドを発現する細胞クローンを選択するための方法
CA3215965A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Amy Shen Modified mammalian cells
KR20240010469A (ko) 2021-05-21 2024-01-23 제넨테크, 인크. 관심 재조합 생성물의 생성을 위한 변형된 세포
KR20240021859A (ko) 2021-06-18 2024-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중특이적 항-ccl2 항체
US20230197278A1 (en) 2021-07-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Multi-variate model for predicting cytokine release syndrome
KR20240036570A (ko) 2021-07-22 2024-03-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 이종이량체 Fc 도메인 항체
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
WO2023117325A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the determination of hydrolytic activity
US20230322958A1 (en) 2022-01-19 2023-10-12 Genentech, Inc. Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use
WO2023166418A2 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2023202967A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved production cells
WO2023226617A1 (zh) * 2022-05-23 2023-11-30 南京融捷康生物科技有限公司 一种稳定的抗体制剂
US11926669B2 (en) 2022-05-30 2024-03-12 Hanall Biopharma Co., Ltd. Anti-FcRn antibody or antigen binding fragment thereof with improved stability
WO2023232961A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved production cells
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024079015A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of a gprc5d tcb and imids
WO2024079009A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of a gprc5d tcb and proteasome inhibitors
WO2024079010A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of a gprc5d tcb and cd38 antibodies
WO2024079069A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for classifying cells

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991010741A1 (en) 1990-01-12 1991-07-25 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
ATE297465T1 (de) 1991-11-25 2005-06-15 Enzon Inc Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
DE19544393A1 (de) 1995-11-15 1997-05-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische herbizide Mischungen
EP1500329B1 (en) 1996-12-03 2012-03-21 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that specifically bind human TNF alpha
KR20080074231A (ko) * 2000-06-29 2008-08-12 아보트 러보러터리즈 이중 특이성 항체 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2004003019A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Domantis Limited Immunoglobin single variant antigen-binding domains and dual-specific constructs
EP1399484B1 (en) * 2001-06-28 2010-08-11 Domantis Limited Dual-specific ligand and its use
US10118970B2 (en) * 2006-08-30 2018-11-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
EP2050764A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
ES2572728T3 (es) * 2009-03-20 2016-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-HER biespecíficos
WO2010136483A2 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Glaxo Group Limited Antigen-binding proteins
PL2726510T3 (pl) * 2011-05-27 2023-05-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Kierowanie podwójne
RU2015141529A (ru) * 2013-04-05 2017-05-15 Дженентек, Инк. Антитела и биспецифические антитела к il-4 и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
CN105849124A (zh) 2016-08-10
CA3204788A1 (en) 2015-06-25
MX2016006529A (es) 2016-08-03
KR102597804B1 (ko) 2023-11-07
JP2020162609A (ja) 2020-10-08
JP2023179409A (ja) 2023-12-19
JP2017501711A (ja) 2017-01-19
US10683348B2 (en) 2020-06-16
WO2015095539A1 (en) 2015-06-25
BR112016011027A2 (pt) 2017-12-05
KR20230155605A (ko) 2023-11-10
CA2931113A1 (en) 2015-06-25
RU2020129339A (ru) 2020-10-02
EP3083682A1 (en) 2016-10-26
CN105849124B (zh) 2022-04-12
JP7325166B2 (ja) 2023-08-14
US20160257744A1 (en) 2016-09-08
US20200255512A1 (en) 2020-08-13
EP3083682B1 (en) 2024-04-17
CN114702594A (zh) 2022-07-05
MX2021003549A (es) 2021-05-27
CA2931113C (en) 2023-07-11
RU2732032C2 (ru) 2020-09-10
KR20160099086A (ko) 2016-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016129247A (ru) Антитела с двойной специфичностью
JP2017501711A5 (ru)
US10125192B2 (en) Caninized anti-NGF antibodies and their use
TWI508745B (zh) ＴＮＦ－α結合蛋白
CN102906113B (zh) 治疗性dll4结合蛋白
TWI671315B (zh) 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
US9655964B2 (en) Bispecific antibodies directed against TNF-α and IL-17
JPWO2015095539A5 (ru)
US20120230911A1 (en) Tnf-alpha binding proteins
CA2896548A1 (en) Multivalent binding protein compositions
JP7257971B6 (ja) 抗ｃｄ４０抗体、その抗原結合フラグメント、およびその医学的使用
JP2013507929A (ja) Ｉｌ−１結合蛋白質
TW201031421A (en) IL-1 binding proteins
TW201134489A (en) Basigin binding proteins
TW201402608A (zh) Ｉｌ－１結合蛋白質
JP2022550172A (ja) 優先的な軽鎖の対合のために操作されたｃｈ１ドメインバリアント、およびそれを含む多重特異性抗体
US20150203592A1 (en) Compositions and methods for treating osteoarthritis
US20210190798A1 (en) Methods of quantifying lif and uses thereof
JP2015525075A (ja) Ｃａ２１５に対するヒト化抗体
AU2017381585A1 (en) Antibodies against LIF and uses thereof
AU2017206283B2 (en) Anti-NGF antibodies and their use
WO2023092048A1 (en) Anti-tnf-alpha antibodies and compositions