RU2002126586A

RU2002126586A - О-арилглюкозидные ингибиторы sglt2 и способ их применения

Info

Publication number: RU2002126586A
Application number: RU2002126586/04A
Authority: RU
Inventors: Уильям Н. УОШБАРН; Филип М. ШЕР; Ганг ВУ
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2004-04-20

Claims

1. O-арилглюкозид формулы (I)

где когда Y обозначает

или гетероарил:

R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, ОН, OR⁷, низшего алкила или галогена, или два из R¹, R², R³ и R⁴ вместе со связанными с ними атомами углерода могут образовывать аннелированный пяти -, шести - или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать в цикле 1-4 гетероатома, представляющие собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁵ и R⁶ одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, ОН, OR^7a, -ОАрила, -ОСН₂Арила, низшего алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, CF₃, арилалкенила, -OCHF₃, -OCF₃, галогена, -CN, -СО₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8h, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Арил, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Арил, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -ОСН₂СО₂Н, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR⁸e или пяти-, шести или семичленного гетероцикла, который может содержать в цикле 1-4 гетероатома, представляющие собой N, О, S, SO и/или SO₂, или R⁵ и R⁶ вместе с прилегающими к ним атомами углерода образуют аннелированный пяти, шести или семичленный карбоцикл или гетероцикл, содержащий в цикле 1-4 гетероатома, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f R^7g, R^7h и R⁷ⁱ независимо обозначают низший алкил;

R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g и R^8h одинаковы или различны и независимо выбираются из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила, или вместе с прилегающим к ним атомом азота образуют аннелированный пяти, шести или семичленный гетероцикл, который может содержать в цикле 1-4 гетероатома, представляющие собой N, О, S, SO и/или SO₂;

А обозначает O(CH₂)_m, S, NH(СН₂)_m, или (СН₂)_n, где n обозначает 0-3, a m обозначает 0-2, и его фармацевтически приемлемые соли, все его стереоизомеры и все его пролекарственные сложные эфиры,

при следующих условиях: если А обозначает СН₂ и Y обозначает

и

1) когда R¹ обозначает ОН и R³ обозначает алкил, по меньшей мере, один из R¹, R⁴, R⁵ и R⁶ не обозначает водород;

2) когда R² и R³ обозначают ОН, по меньшей мере, один из R¹, R⁴, R⁵ и R⁶ не обозначает водород;

3) когда R² обозначает метил, R⁵ обозначает ОН и R⁶ обозначает алкил, по меньшей мере, один из R¹, R³ и R⁴ не обозначает водород; и

4) когда R² обозначает хлор, по меньшей мере, один из R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ не обозначает водород.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y обозначает

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y обозначает гетероарил.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А обозначает O(CH₂)_m.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А обозначает S.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А обозначает NH(CH₂)_m.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А обозначает (СН₂)_n.

8. Соединение по п.1, имеющее формулу

где А обозначает СН₂ или О или S.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что А обозначает СН₂; R¹ обозначает Н, галоген или алкил и каждый из R², R³ и R⁵ обозначает водород.

10. Соединение по п.1, имеющее формулу

где R¹ обозначает водород, галоген или алкил, или R¹ и R⁴ независимо обозначают Н или алкил;

R⁶ обозначает водород, алкил, R^7aO, CHF₂O, CF₃О или R^7eS.

11. Соединение по п.1, имеющее формулу

*R⁶ обозначает Н, если не указано иначе

*R⁶ обозначает Н, если не указано иначе

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

*R⁶ обозначает Н, если не указано иначе.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор SGLT2, агент против ожирения и/или агент, понижающий содержание липидов.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая соединение по п.1 и антидиабетический агент.

16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что антидиабетический агент представляет собой 1, 2, 3 или более соединений, выбираемых из ряда: бигуанид, сульфонилмочевина, ингибитор глюкозидазы, PPAR γ агонист, PPAR α/γ двойной агонист, ингибитор аР2, ингибитор DP4, сенсибилизатор инсулина, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), инсулин и/или меглитинид.

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что антидиабетический агент представляет собой 1, 2, 3 или более соединений, выбираемых из ряда: метформин, глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид, гликлазид, акарбоза, миглитол, пиоглитазон, троглитазон, розиглитазон, инсулин, G1-262570, изаглитазон, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, репаглинид, натеглинид, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, АС2993, LY315902 и/или NVP-DPP-728A.

18. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что соединение по п.1 присутствует в примерном весовом отношении к антидиабетическому агенту около 0,01-300:1.

19. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что агент против ожирения представляет собой бета 3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор повторного поглощения серотонина (и дофамина), тироидный рецептор бета и/или вещество, вызывающее анорексию.

20. Композиция по п.19, отличающаяся тем, что агент против ожирения представляет собой орлистат, ATL-962, AJ9677, L750355, СР331648, сибутрамин, топирамат, аксокин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и/или мазиндол.

21. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что агент, понижающий содержание липидов, представляет собой ингибитор МТР, ингибитор HMG СоА редуктазы, ингибитор сквален-синтетазы, производное фибриновой кислоты, положительный регулятор LDL-рецепторной активности, ингибитор липоксигеназы или ингибитор АСАТ.

22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что агент, понижающий содержание липидов, представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, нисвастатин, визастатин, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, авазимиб, TS-962, MD-700 и/или LY295427.

23. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что ингибитор аР2 присутствует в примерном весовом отношении к липид-понижающему агенту около 0,01-100:1.

24. Способ лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, заживления ран, лечения устойчивости к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии. Синдрома X, диабетических осложнений или повышенного содержания свободных жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, атеросклероза, гипертензии, или повышения уровня альфа-липопротеинов высокой плотности, заключающийся во введении нуждающимся в лечении млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что вводится соединение, имеющее формулу

*R⁶ обозначает Н, если не указано иначе

26. Способ лечения диабета типа II, заключающийся во введении нуждающимся в лечении млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по п.1, самостоятельно или в комбинации с одним, двумя или более другими антидиабетическим(и) агентом(ами) и/или одним, двумя или более гиполипидемическим(и) агентом(ами).