RS66633B1 - Antisens oligomeri za lečenje bolesti i stanja na bazi besmisleno posredovanog raspadanja rnk - Google Patents

Antisens oligomeri za lečenje bolesti i stanja na bazi besmisleno posredovanog raspadanja rnk

Info

Publication number
RS66633B1
RS66633B1 RS20250313A RSP20250313A RS66633B1 RS 66633 B1 RS66633 B1 RS 66633B1 RS 20250313 A RS20250313 A RS 20250313A RS P20250313 A RSP20250313 A RS P20250313A RS 66633 B1 RS66633 B1 RS 66633B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
exon
grch38
intron
mrna
nie
Prior art date
Application number
RS20250313A
Other languages
English (en)
Inventor
Isabel Aznarez
Enxuan Jing
Jacob Kach
Aditya Venkatesh
Juergen Scharner
Baruch Ticho
Gene Liau
Original Assignee
Stoke Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stoke Therapeutics Inc filed Critical Stoke Therapeutics Inc
Publication of RS66633B1 publication Critical patent/RS66633B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Mycology (AREA)

Description

Ova prijava zahteva prvenstvo privremene patentne prijave SAD br.62/575,924, podnete 23. oktobra 2017. i privremene prijave SAD br.62/667,200, podnete 4. maja 2018.
STANJE TEHNIKE
Alternativni događaji splajsovanja u genima mogu dovesti do neproduktivnih transkripta mRNK koji zauzvrat mogu dovesti do aberantne ekspresije proteina, a terapeutska sredstva koja mogu da ciljaju alternativne događaje splajsovanja u genima mogu da moduliraju nivo ekspresije funkcionalnih proteina kod pacijenata i/ili inhibiraju ekspresiju aberantnog proteina. Takva terapeutska sredstva se mogu koristiti za lečenje stanja ili bolesti uzrokovanih deficitom proteina. EP 1281758 A2 i WO 2017/106283 A1 stavljaju na uvid javnosti oligonukleotide koji sadrže hemijski modifikovane nukleotide i njihovu terapeutsku upotrebu promenom ekspresije proteina.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Predmetni pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva. Ostali opisi koji ovde ne spadaju u obim patentnih zahteva su za pomoć kvalifikovanoj osobi u razumevanju i primeni predmetnog pronalaska. Da bi se izbegla sumnja, primećuje se da se predmetni pronalazak ne proteže na postupke lečenja ljudskog ili životinjskog tela. Ovde je opisan postupak modulacije ekspresije ciljnog proteina, putem ćelije koja ima iRNK koja sadrži ekson koji indukuje besmisleno posredovano raspadanje RNK (NMD ekson) i kodira ciljni protein, postupak koji obuhvata dovođenje u kontakt terapeutskog sredsva sa ćelijom, pri čemu terapeutsko sredstvo modulira splajsovanje NMD eksona iz mRNK, čime se modulira nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein i modulira ekspresiju ciljnog proteina u ćeliji, pri čemu je ciljni protein izabran iz grupe koju čine: AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, i VCAN proteina.
Ovde je opisan postupak lečenja bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno modulacijom ekspresije ciljnog proteina u ćeliji subjekta, koji obuhvata: dovođenje u kontakt ćelije subjekta sa terapeutskim sredstvom koje modulira splajsovanje eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD ekson) iz mRNK u ćeliji, pri čemu mRNK sadrži NMO ekson i kodira ciljni protein, čime se modulira nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein i modulira ekspresiju ciljnog proteina u ćeliji subjekta, pri čemu je ciljni protein izabran iz grupe koju čine: AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, i VCAN proteina.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo: (a) vezuje se za ciljni deo mRNK koji kodira ciljni protein; (b) modulira vezivanje faktora uključenog u splajsovanje eksona NMD; ili (c) kombinacija (a) i (b).
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo ometa vezivanje faktora uključenog u splajsovanje NMD eksona za region ciljnog dela. U nekim slučajevima, ciljni deo je proksimalni NMD eksonu. U nekim slučajevima, ciljni deo je najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno od 5’ kraja NMD eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo je najmanje oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida, oko 40 nukleotida, oko 30 nukleotida, oko 20 nukleotida, oko 10 nukleotida, oko 5 nukleotida, oko 4 nukleotida, oko 2 nukleotida, oko 1 nukleotid uzvodno od 5’ kraja NMD eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo je najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno od 3’ kraja NMD eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo je najmanje oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida, oko 40 nukleotida, oko 30 nukleotida, oko 20 nukleotida, oko 10 nukleotida, oko 5 nukleotida, oko 4 nukleotida, oko 2 nukleotida, oko 1 nukleotida nizvodno od 3’ kraja NMD eksona.
U nekim slučajevima, ciljni deo je najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno od genomske lokacije izabrane iz grupe koja se sastojala iz: GRCh38/ hg38: chr1243564388; GRCh38/ hg38: chr1913236618; GRCh38/ hg38: chr2143060012; GRCh38/ hg38: chr1207775610; GRCh38/ hg38: chr1 196675450; GRCh38/ hg38: chr1592998149; GRCh38/ hg38: chr1628479765; GRCh38/ hg38: chr633183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487; GRCh38/ hg38: chr2227144833; GRCh38/ hg38: chr2227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688; GRCh38/ hg38: chr19 47835403; GRCh38/ hg38: chr159904516; GRCh38/ hg38: chr126442335; GRCh38/ hg38: chr128230252; GRCh38/ hg38: chr288582824; GRCh38/ hg38: chr1764102804; GRCh38/ hg38: chr123798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr1572362466; GRCh38/ hg38: chr1572345776; GRCh38/ hg38: chr16 30115645; GRCh38/ hg38: chr2148460219; GRCh38/ hg38: chr2148490695; GRCh38/ hg38: chr2148505761; GRCh38/ hg38: chr649436597; GRCh38/ hg38: chr1950230825; GRCh38/ hg38: chr675867431; GRCh38/ hg38: chr1731249955; GRCh38/ hg38: chr2229628658; GRCh38/ hg38: chr537048127; GRCh38/ hg38: chr12100499841; GRCh38/ hg38: chr5 177169394; GRCh38/ hg38: chr5177200761; GRCh38/ hg38: chr5177247924; GRCh38/ hg38: chr5177275947; GRCh38/ hg38: chr3193628509; GRCh38/ hg38: chr3193603500; GRCh38/ hg38: chr13100305751; GRCh38/ hg38: chr1232894778; GRCh38/ hg38: chr22 46203575; GRCh38/ hg38: chr1150327557; GRCh38/ hg38: chr1150330401; GRCh38/ hg38: chr2165327155; GRCh38/ hg38: chr1251688758; GRCh38/ hg38: chr1251780202; GRCh38/ hg38: chr2166304329; GRCh38/ hg38: chr780794957; GRCh38/ hg38: chr785059541;
GRCh38/ hg38: chr11226081; GRCh38/ hg38: chr191216268; GRCh38/ hg38: chr19 1221621; GRCh38/ hg38: chr633448789; GRCh38/ hg38: chr932551469; i GRCh38/ hg38: chr583544965.
U nekim slučajevima, ciljani deo je oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno od genomskog mesta izabranog iz grupe koju čine: GRCh38/ hg38: chr1243564388; GRCh38/ hg38: chr1913236618; GRCh38/ hg38: chr2143060012; GRCh38/ hg38: chr1207775610; GRCh38/ hg38: chr1196675450; GRCh38/ hg38: chr1592998149; GRCh38/ hg38: chr1628479765; GRCh38/ hg38: chr6 33183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487; GRCh38/ hg38: chr2227144833; GRCh38/ hg38: chr2227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688; GRCh38/ hg38: chr1947835403; GRCh38/ hg38: chr159904516; GRCh38/ hg38: chr126442335; GRCh38/ hg38: chr128230252;
GRCh38/ hg38: chr288582824; GRCh38/ hg38: chr1764102804; GRCh38/ hg38: chr1 23798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439175; GRCh38/ hg38: chr1572362466; GRCh38/ hg38: chr1572345776; GRCh38/ hg38: chr1630115645; GRCh38/ hg38: chr2148460219; GRCh38/ hg38: chr2148490695; GRCh38/ hg38: chr2148505761; GRCh38/ hg38: chr649436597; GRCh38/ hg38: chr1950230825; GRCh38/ hg38: chr6 75867431; GRCh38/ hg38: chr1731249955; GRCh38/ hg38: chr2229628658; GRCh38/ hg38: chr537048127; GRCh38/ hg38: chr12100499841; GRCh38/ hg38: chr5177169394; GRCh38/ hg38: chr5177200761; GRCh38/ hg38: chr5177247924; GRCh38/ hg38: chr5177275947; GRCh38/ hg38: chr3193628509; GRCh38/ hg38: chr3193603500; GRCh38/ hg38: chr13 100305751; GRCh38/ hg38: chr1232894778; GRCh38/ hg38: chr2246203575; GRCh38/ hg38: chr1150327557; GRCh38/ hg38: chr1150330401; GRCh38/ hg38: chr2165327155; GRCh38/ hg38: chr1251688758; GRCh38/ hg38: chr1251780202; GRCh38/ hg38: chr2 166304329; GRCh38/ hg38: chr780794957; GRCh38/ hg38: chr785059541; GRCh38/ hg38: chr11226081; GRCh38/ hg38: chr191216268; GRCh38/ hg38: chr191221621; GRCh38/ hg38: chr633448789; GRCh38/ hg38: chr932551469; i GRCh38/ hg38: chr583544965.
U nekim slučajevima, ciljani deo je najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno od genomskog mesta izabranog iz grupe koju čine: GRCh38/ hg38: chr1243564285; GRCh38/ hg38: chr1913236449; GRCh38/ hg38: chr2143059730; GRCh38/ hg38: chr1207775745; GRCh38/ hg38: chr1196675529; GRCh38/ hg38: chr1592998261; GRCh38/ hg38: chr1628479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653; GRCh38/ hg38: chr2227015283; GRCh38/ hg38: chr1207637848; GRCh38/ hg38: chr1947835579; GRCh38/ hg38: chr159904366; GRCh38/ hg38: chr126442372; GRCh38/ hg38: chr128230131;
GRCh38/ hg38: chr288582755; GRCh38/ hg38: chr1764102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr1572362376; GRCh38/ hg38: chr1572345677; GRCh38/ hg38: chr1630115595; GRCh38/ hg38: chr2148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490787; GRCh38/ hg38: chr2148505830; GRCh38/ hg38: chr649436522; GRCh38/ hg38: chr1950230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr1731250125; GRCh38/ hg38: chr2229628773; GRCh38/ hg38: chr537048354; GRCh38/ hg38: chr12100500024; GRCh38/ hg38: chr5177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200783; GRCh38/ hg38: chr5177248079; GRCh38/ hg38: chr5177276101; GRCh38/ hg38: chr3193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr1232894516; GRCh38/ hg38: chr2246203752; GRCh38/ hg38: chr1150327652; GRCh38/ hg38: chr1150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327202; GRCh38/ hg38: chr1251688849; GRCh38/ hg38: chr1251780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr780794854; GRCh38/ hg38: chr785059498; GRCh38/ hg38: chr11225673; GRCh38/ hg38: chr191216398; GRCh38/ hg38: chr191221846; GRCh38/ hg38: chr633448868; GRCh38/ hg38: chr932551365; i GRCh38/ hg38: chr583545070.
U nekim slučajevima, ciljani deo je oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno od genomskog mesta izabranog iz grupe koju čine: GRCh38/ hg38: chr1243564285; GRCh38/ hg38: chr1913236449; GRCh38/ hg38: chr2143059730; GRCh38/ hg38: chr1207775745; GRCh38/ hg38: chr1196675529; GRCh38/ hg38: chr1592998261; GRCh38/ hg38: chr1628479644; GRCh38/ hg38: chr6 33183634; GRCh38/ hg38: chr2227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653; GRCh38/ hg38: chr2227015283; GRCh38/ hg38: chr1207637848; GRCh38/ hg38: chr1947835579; GRCh38/ hg38: chr159904366; GRCh38/ hg38: chr126442372; GRCh38/ hg38: chr128230131;
GRCh38/ hg38: chr288582755; GRCh38/ hg38: chr1764102673; GRCh38/ hg38: chr1 23798311; GRCh38/ hg38: chrX 109383365; GRCh38/ hg38: chrX 109439038; GRCh38/ hg38: chr1572362376; GRCh38/ hg38: chr1572345677; GRCh38/ hg38: chr1630115595; GRCh38/ hg38: chr2148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490787; GRCh38/ hg38: chr2148505830; GRCh38/ hg38: chr649436522; GRCh38/ hg38: chr1950230999; GRCh38/ hg38: chr6 75867523; GRCh38/ hg38: chr1731250125; GRCh38/ hg38: chr2229628773; GRCh38/ hg38: chr537048354; GRCh38/ hg38: chr12100500024; GRCh38/ hg38: chr5177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200783; GRCh38/ hg38: chr5177248079; GRCh38/ hg38: chr5177276101; GRCh38/ hg38: chr3193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305834; GRCh38/ hg38: chr1232894516; GRCh38/ hg38: chr2246203752; GRCh38/ hg38: chr1150327652; GRCh38/ hg38: chr1150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327202; GRCh38/ hg38: chr1251688849; GRCh38/ hg38: chr1251780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238; GRCh38/ hg38: chr780794854; GRCh38/ hg38: chr785059498; GRCh38/ hg38: chr11225673; GRCh38/ hg38: chr191216398; GRCh38/ hg38: chr191221846; GRCh38/ hg38: chr633448868; GRCh38/ hg38: chr932551365; i GRCh38/ hg38: chr583545070.
U nekim slučajevima, ciljni deo se nalazi u intronskom regionu između dva kanonska eksonska regiona mRNK koji kodiraju ciljni protein, i pri čemu intronski region sadrži NMD ekson. U nekim slučajevima, ciljni deo se barem delimično preklapa sa NMD eksonom. U nekim slučajevima, ciljni deo se barem delimično preklapa sa intronom uzvodno ili nizvodno od NMD eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo obuhvata 5' NMD ekson-intron spoj ili 3' NMD ekson-intron spoj. U nekim slučajevima, ciljni deo je unutar NMD eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo sadrži oko 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ili više uzastopnih nukleotida NMD eksona.
U nekim slučajevima, mRNK koja kodira ciljni protein sadrži sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identiteta sekvence sa sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 135-191. U nekim slučajevima, mRNK koja kodira ciljni protein je kodirana genetskom sekvencom sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identiteta sekvence sa sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NOs: 1-5, 12, 19-21, 25, 26, 28, 30, 33, 35, 38, 40, 41, 44, 45, 51, 53, 55-57 i 192-211. U nekim slučajevima, ciljni deo mRNK sadrži sekvencu sa najmanje 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identiteta sekvence sa regionom koji sadrži najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina sekvence izabrane iz grupe koju čine SEQ ID NO: 135-191. U nekim slučajevima, sredstvo je antisens oligomer (ASO) i pri čemu ASO sadrži sekvencu koja je najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% komplementarna sa najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina sekvence izabrane iz grupe koju čine SEQ ID NOs: 135-191.
U nekim slučajevima, ciljni deo mRNK je unutar eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja RNK, izabranog iz grupe koju čine: GRCh38/ hg38: chr1243564285243564388 ; GRCh38/ hg38: chr191323644913236618; GRCh38/ hg38: chr214305973043060012; GRCh38/ hg38: chr1207775610207775745; GRCh38/ hg38: chr1196675450196675529; GRCh38/ hg38: chr159299814992998261; GRCh38/ hg38: chr162847964428479765; GRCh38/ hg38: chr63318363433183698; GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833; GRCh38/ hg38: chr2227015283227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848; GRCh38/ hg38: chr194783540347835579; GRCh38/ hg38: chr15990436659904516; GRCh38/ hg38: chr12644233526442372;
GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ; GRCh38/ hg38: chr28858275588582824;
GRCh38/ hg38: chr176410267364102804; GRCh38/ hg38: chr12379831123798484;
GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175; GRCh38/ hg38: chr157236237672362466; GRCh38/ hg38: chr157234567772345776; GRCh38/ hg38: chr163011559530115645; GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787; GRCh38/ hg38: chr2148505761148505830; GRCh38/ hg38: chr64943652249436597; GRCh38/ hg38: chr195023082550230999;
GRCh38/ hg38: chr67586743175867523; GRCh38/ hg38: chr173124995531250125;
GRCh38/ hg38: chr222962865829628773; GRCh38/ hg38: chr53704812737048354;
GRCh38/ hg38: chr12100499841100500024; GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783; GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079; GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101; GRCh38/ hg38: chr3193628509193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557; GRCh38/ hg38: chr13100305751100305834; GRCh38/ hg38: chr123289451632894778; GRCh38/ hg38: chr224620357546203752; GRCh38/ hg38: chr1150327557150327652; GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202; GRCh38/ hg38: chr125168875851688849; GRCh38/ hg38: chr125178020251780271; GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329; GRCh38/ hg38: chr78079485480794957; GRCh38/ hg38: chr78505949885059541;
GRCh38/ hg38: chr11225673226081; GRCh38/ hg38: chr1912162681216398; GRCh38/ hg38: chr1912216211221846; GRCh38/ hg38: chr63344878933448868; GRCh38/ hg38: chr93255136532551469; i GRCh38/ hg38: chr58354496583545070.
U nekim slučajevima, ciljani deo mRNK je uzvodno ili nizvodno od eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja RNK i izabran iz grupe koju čine: GRCh38/ hg38: chr1 243564285243564388 ; GRCh38/ hg38: chr191323644913236618; GRCh38/ hg38: chr21 4305973043060012; GRCh38/ hg38: chr1207775610207775745; GRCh38/ hg38: chr1 196675450196675529; GRCh38/ hg38: chr159299814992998261; GRCh38/ hg38: chr16 2847964428479765; GRCh38/ hg38: chr63318363433183698; GRCh38/ hg38: chr2 227296487227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833; GRCh38/ hg38: chr2 227015283227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848; GRCh38/ hg38: chr19 4783540347835579; GRCh38/ hg38: chr15990436659904516; GRCh38/ hg38: chr1 2644233526442372; GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ; GRCh38/ hg38: chr2 8858275588582824; GRCh38/ hg38: chr176410267364102804; GRCh38/ hg38: chr1 2379831123798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175; GRCh38/ hg38: chr157236237672362466; GRCh38/ hg38: chr15 7234567772345776; GRCh38/ hg38: chr163011559530115645; GRCh38/ hg38: chr2 148460219148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787; GRCh38/ hg38: chr2 148505761148505830; GRCh38/ hg38: chr64943652249436597; GRCh38/ hg38: chr19 5023082550230999; GRCh38/ hg38: chr67586743175867523; GRCh38/ hg38: chr17 3124995531250125; GRCh38/ hg38: chr222962865829628773; GRCh38/ hg38: chr5 3704812737048354; GRCh38/ hg38: chr12100499841100500024; GRCh38/ hg38: chr5 177169394177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783; GRCh38/ hg38: chr5 177247924177248079; GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101; GRCh38/ hg38: chr3 193628509193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557; GRCh38/ hg38: chr13 100305751100305834; GRCh38/ hg38: chr123289451632894778; GRCh38/ hg38: chr22 4620357546203752; GRCh38/ hg38: chr1150327557150327652; GRCh38/ hg38: chr1 150330401150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202; GRCh38/ hg38: chr12 5168875851688849; GRCh38/ hg38: chr125178020251780271; GRCh38/ hg38: chr2 166304238166304329; GRCh38/ hg38: chr78079485480794957; GRCh38/ hg38: chr7 8505949885059541; GRCh38/ hg38: chr11225673226081; GRCh38/ hg38: chr191216268 1216398; GRCh38/ hg38: chr1912216211221846; GRCh38/ hg38: chr63344878933448868; GRCh38/ hg38: chr93255136532551469; i GRCh38/ hg38: chr58354496583545070.
U nekim slučajevima, ciljani deo mRNK sadrži ekson-intron spoj eksona izabranog iz grupe koju čine: GRCh38/ hg38: chr1243564285243564388; GRCh38/ hg38: chr191323644913236618; GRCh38/ hg38: chr214305973043060012; GRCh38/ hg38: chr1207775610207775745;
GRCh38/ hg38: chr1196675450196675529; GRCh38/ hg38: chr159299814992998261;
GRCh38/ hg38: chr162847964428479765; GRCh38/ hg38: chr63318363433183698;
GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526; GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833; GRCh38/ hg38: chr2227015283227015360; GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848; GRCh38/ hg38: chr194783540347835579; GRCh38/ hg38: chr15990436659904516;
GRCh38/ hg38: chr12644233526442372; GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ;
GRCh38/ hg38: chr28858275588582824; GRCh38/ hg38: chr176410267364102804;
GRCh38/ hg38: chr12379831123798484; GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446; GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175; GRCh38/ hg38: chr157236237672362466; GRCh38/ hg38: chr157234567772345776; GRCh38/ hg38: chr163011559530115645;
GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304; GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787; GRCh38/ hg38: chr2148505761148505830; GRCh38/ hg38: chr64943652249436597;
GRCh38/ hg38: chr195023082550230999; GRCh38/ hg38: chr67586743175867523;
GRCh38/ hg38: chr173124995531250125; GRCh38/ hg38: chr222962865829628773;
GRCh38/ hg38: chr53704812737048354; GRCh38/ hg38: chr12100499841100500024; GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559; GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783; GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079; GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101; GRCh38/ hg38: chr3193628509193628616; GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557; GRCh38/ hg38: chr13100305751100305834; GRCh38/ hg38: chr123289451632894778; GRCh38/ hg38: chr224620357546203752; GRCh38/ hg38: chr1150327557150327652; GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498; GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202; GRCh38/ hg38: chr125168875851688849; GRCh38/ hg38: chr125178020251780271;
GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329; GRCh38/ hg38: chr78079485480794957;
GRCh38/ hg38: chr78505949885059541; GRCh38/ hg38: chr11225673226081; GRCh38/ hg38: chr1912162681216398; GRCh38/ hg38: chr1912216211221846; GRCh38/ hg38: chr6 3344878933448868; GRCh38/ hg38: chr93255136532551469; i GRCh38/ hg38: chr5 8354496583545070.
U nekim slučajevima, proizvedeni ciljni protein je protein pune dužine ili protein divljeg tipa. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo pospešuje isključenje NMD eksona iz obrađene iRNK koja kodira ciljni protein. U nekim slučajevima, isključivanje NMD eksona iz obrađene mRNK koji kodira ciljni protein u ćeliji koja je dovedena u kontakt sa terapeutskim sredstvom je povećano oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta, u poređenju sa isključenjem NMD eksona iz obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u kontrolnoj ćeliji. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo povećava nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u ćeliji. U nekim slučajevima, nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein proizveden u ćeliji koja je dovedena u kontakt sa terapeutskim sredsvom povećan je za oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta, u poređenju sa nivoom obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u kontrolnoj ćeliji. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo povećava ekspresiju ciljnog proteina u ćeliji. U nekim slučajevima, nivo ciljnog proteina proizvedenog u ćeliji koja je u kontaktu sa terapeutskim sredstvom se povećava za oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta, u poređenju sa nivoom ciljnog proteina proizvedenog u kontrolnoj ćeliji. U nekim slučajevima, bolest ili stanje je izazvano mutacijom gubitka funkcije u ciljnom proteinu. U nekim slučajevima, bolest ili stanje je povezano sa haploinsuficijencijom gena koji kodira ciljni protein, i pri čemu subjekt ima prvi alel koji kodira funkcionalni ciljni protein, i drugi alel iz kojeg se ciljni protein ne proizvodi ili se proizvodi na smanjenom nivou, ili drugi alel koji kodira nefunkcionalni ciljni protein ili delimično funkcionalni ciljni protein. U nekim slučajevima, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine: Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; migrena porodična hemipleigčna 1; epizodna ataksija, tip 2; epileptička encefalopatija, početak u detinjstvu; Vagnerov sindrom 1; optička atrofija tip 1; Alportov sindrom; aritmogena displazija desne komore 9; neurofibromatoza tip 1; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 11; napadi, benigni porodični infantilni, 3; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 13; napadi, benigni porodični infantilni, 5; put (CNS); 16p11.2 sindrom delecije; mentalna retardacija, autozomno dominantna 1; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; gluvoća, autozomno dominantna 13; distrofija retine konusnog štapića tip 2; gluvoća, autozomno dominantna 4A; periferna neuropatija, miopatija, promuklost i gubitak sluha; gluvoća, autozomno dominantna 22; neurofibromatoza tip 2; mentalna retardacija, autozomno dominantna 5; epilepsija, generalizovana, sa febrilnim napadima, tip 7; febrilni napadi, porodični, 3B.
U nekim slučajevima, bolest ili stanje je povezano sa autozomno recesivnom mutacijom gena koji kodira ciljni protein, pri čemu subjekt ima prvi alel koji kodira: (i) ciljni protein se ne proizvodi ili proizvodi na smanjenom nivou u poređenju sa alelom divljeg tipa; ili (ii) proizvedeni ciljni protein je nefunkcionalan ili delimično funkcionalan u poređenju sa alelom divljeg tipa, i drugi alel iz koga: (iii) se ciljni protein proizvodi na smanjenom nivou u poređenju sa alelom divljeg tipa i proizvedeni ciljni protein je barem delimično funkcionalan u poređenju sa alelom divljeg tipa; ili (iv) proizvedeni ciljni protein je delimično funkcionalan u poređenju sa alelom divljeg tipa. U nekim slučajevima, bolest ili stanje se bira iz grupe koju čine: Alportov sindrom; ceriodna lipofuscinoza, neuronska, 3; deficit galaktozne epimeraze; homocistinurija, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; metil malonska acidurija; propionska acidemija; retinitis pigmentosa 59; Tej-Saksova bolest; neosetljivost na bol, urođena;i HSAN2D, autozomno recesivan.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo pospešuje isključenje NMD eksona iz obrađene mRNK koja kodira ciljni protein i povećava ekspresiju ciljnog proteina u ćeliji. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo inhibira isključenje NMD eksona iz obrađene mRNK koja kodira ciljni protein. U nekim slučajevima, isključivanje NMD eksona iz obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u ćeliji koja je u kontaktu sa terapeutskim sredstvom je povećano za oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta, u poređenju sa isključenjem NMD eksona iz obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u kontrolnoj ćeliji. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo smanjuje nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u ćeliji. U nekim slučajevima, nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u ćeliji koja je dovedena u kontakt sa ciljnim proteinom smanjen za oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta, u poređenju sa nivoom obrađene mRNK koja kodira ciljni protein u kontrolnoj ćeliji.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo smanjuje ekspresiju ciljnog proteina u ćeliji. U nekim slučajevima, nivo ciljnog proteina proizvedenog u ćeliji koja je dovedena u kontakt sa terapeutskim sredstvom je smanjen za oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta u poređenju sa nivoom ciljnog proteina proizvedenog u kontrolnoj ćeliji.
U nekim slučajevima, bolest ili stanje je izazvano mutacijom pojačanja funkcije u ciljnom proteinu. U nekim slučajevima, subjekt ima alel iz koga se proizvodi ciljni protein na povećanom nivou, ili alel koji kodira mutantni ciljni protein koji ispoljava povećanu aktivnost u ćeliji.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo inhibira isključenje NMD eksona iz obrađene mRNK koja kodira ciljni protein i smanjuje ekspresiju ciljnog proteina u ćeliji. U nekim slučajevima, ciljni protein sadrži SCN8A. U nekim slučajevima, bolest ili stanje obuhvataju bolest centralnog nervnog sistema. U nekim slučajevima, bolest ili stanje obuhvataju epilepsiju. U nekim slučajevima, bolest ili stanje obuhvataju Dravetov sindrom.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo je antisens oligomer (ASO) i pri čemu antisens oligomer sadrži modifikaciju kičme koja sadrži fosfortioatnu vezu ili fosfordiamidatnu vezu. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo je antisens oligomer (ASO) i pri čemu antisens oligomer sadrži fosforodiamidat morfolino, zaključanu nukleinsku kiselinu, peptidnu nukleinsku kiselinu, 2’-O-metilni, 2’-fluoro ili 2’-O-metoksietilni deo.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo je antisens oligomer (ASO) i pri čemu antisens oligomer sadrži najmanje jedan modifikovani šećerni deo. U nekim slučajevima, svaki šećerni deo je modifikovani šećerni deo.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo je antisens oligomer (ASO) i pri čemu se antisens oligomer sastoji od 8 do 50 nukleobaza, 8 do 40 nukleobaza, 8 do 35 nukleobaza, 8 do 30 nukleobaza, 8 do 25 nukleobaza, 8 do 20 nukleobaza, 8 do 15 nukleobaza, 9 do 50 nukleobaza, 9 do 40 nukleobaza, 9 do 35 nukleobaza, 9 do 30 nukleobaza, 9 do 25 nukleobaza, 9 do 20 nukleobaza, 9 do 15 nukleobaza, 10 do 50 nukleobaza, 10 do 40 nukleobaza, 10 do 35 nukleobaza, 10 do 30 nukleobaza, 10 do 25 nukleobaza, 10 do 20 nukleobaza, 10 do 15 nukleobaza, 11 do 50 nukleobaza, 11 do 40 nukleobaza, 11 do 35 nukleobaza, 11 do 30 nukleobaza, 11 do 25 nukleobaza, 11 do 20 nukleobaza, 11 do 15 nukleobaza, 12 do 50 nukleobaza, 12 do 40 nukleobaza, 12 do 35 nukleobaza, 12 do 30 nukleobaza, 12 do 25 nukleobaza, 12 do 20 nukleobaza ili 12 do 15 nukleobaza.
U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo je antisens oligomer (ASO) i pri čemu je antisens oligomer najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 98%, najmanje 99% ili 100%, komplementaran ciljnom delu mRNK.
U nekim slučajevima, postupak dalje obuhvata procenu nivoa mRNK ili nivoa ekspresije ciljnog proteina.
U nekim slučajevima, subjekt je čovek. U nekim slučajevima, subjekt je životinja koja nije čovek. U nekim slučajevima, subjekt je fetus, embrion ili dete. U nekim slučajevima, ćelije su ex vivo. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo se daje intratekalnom injekcijom, intracerebroventrikularnom injekcijom, intraperitonealnom injekcijom, intramuskularnom injekcijom, supkutanom injekcijom, intravitrealnom ili intravenskom injekcijom subjektu. U nekim slučajevima, postupak dalje obuhvata davanje drugog terapeutskog sredstva subjektu.
U nekim slučajevima, drugo terapeutsko sredstvo je mali molekul. U nekim slučajevima, drugo terapeutsko sredstvo je antisens oligomer. U nekim slučajevima, drugo terapeutsko sredstvo koriguje zadržavanje introna.
U nekim slučajevima, bolest ili stanje je izabrano iz grupe koju čine: 16p11.2 sindrom delecije; Alportov sindrom; aritmogena displazija desne komore 9; ceriodna lipofuscinoza, neuronska, 3; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 13; napadi, benigni porodični infantilni, 5; distrofija retine konusnog štapića tip 2; sindrom Kornelije de Lange; gluvoća, autozomno dominantna 13; gluvoća, autozomno dominantna 4A; periferna neuropatija, miopatija, promuklost i gubitak sluha; epilepsija, generalizovana, sa febrilnim napadima, tip 7; febrilni napadi, porodični, 3B; neosetljivost na bol, urođena; HSAN2D, autozomno recesivan; epileptička encefalopatija, početak u detinjstvu; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 11; napadi, benigni porodični infantilni, 3; deficit galaktozne epimeraze; ; homocistinurija, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; mentalna retardacija, autozomno dominantna 1; mentalna retardacija, autozomno dominantna 5; metil malonska acidurija; migrena, porodična hemiplegična, 1; epizodna ataksija, tip 2; NASH; neurofibromatoza tip 1; optička atrofija tip 1; propionska acidemija; retinitis pigmentosa 18; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Tej-Saksova bolest; i Vagnerov sindrom 1.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Nove karakteristike pronalaska su posebno izložene u priloženim patentnim zahtevima. Bolje razumevanje karakteristika i prednosti predmetnog pronalaska biće dobijeno upućivanjem na sledeći detaljni opis koji iznosi ilustrativne slučajeve, u kojima se koriste principi pronalaska, i prateće crteže:
Slika 1 prikazuje shematski prikaz ciljne mRNK koja sadrži ekson koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNA (NMD ekson mRNK) i terapijskim agensom posredovano isključivanje eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK radi povećanja ekspresije ciljnog proteina pune dužine ili funkcionalne RNK. Slika 1A prikazuje ćeliju podeljenu na nuklearni i citoplazmatski odeljak. U jezgru, transkript pre-mRNK ciljnog gena se podvrgava splajsovanju (spajanju) da bi se stvorila mRNK, a ova mRNK se izvozi u citoplazmu i prevodi u ciljni protein. Za ovaj ciljni gen, neki deo mRNK sadrži ekson koji izaziva besmisleno posredovanje propadanja mRNK (mRNK ekson NMD) koji se razgrađuje u citoplazmi, što dovodi do toga da se ne proizvodi ciljni protein.
Slika 1B prikazuje primer iste ćelije podeljene na nuklearni i citoplazmatski odeljak. Tretman terapijskim sredstvom, kao što je antisens oligomer (ASO), pospešuje isključivanje eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK i rezultira povećanjem mRNK, što se zauzvrat prevodi u više nivoe ciljnog proteina.
Slika 2 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CD46 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CD46 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CD46 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1207770363207783291, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja (spajanja). Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 3 prikazuje identifikaciju eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u genu COL11A2. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u genu COL11A2 korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz gena COL11A2 u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr63318117233184144, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 4 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CR1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CR1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CR1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1207630622207639396, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 5 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD), u CRX genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CRX genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovano u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CRX gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr194783454547836242, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 6 prikazuje identifikaciju eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u genu DNAJC8. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u genu DNAJC8 korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz gena DNAJC8 u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr12822902528232920, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 7 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u genu MYH14. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u genu MYH14 korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz gena MYH14 u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1950230625 50231929, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 8 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u genu SEMA3C. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SEMA3C genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz gena SEMA3C u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr780789529 80798091, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 9 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u VCAN genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u VCAN genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz VCAN gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr58354227083545536, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja.
Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 10 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u OPAI genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u OPAI genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma.
Gornji panel prikazuje grafički prikaz OPAI gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr3193626204193631611, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 11 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u COL4A3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u COL4A3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz COL4A3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2227295318 227297673, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 12 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u DHDDS genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u DHDDS genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz DHDDS gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr126438286 26442730, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 13 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CFH genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CFH genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CFH gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1196673964196675988, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja.
Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 14 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u AKT3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u AKT3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz AKT3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1243563849243572925, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 15 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u TOPORS genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u TOPORS genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz TOPORS gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr932550970 32552433, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 16 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u PRPF3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u PRPF3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz PRPF3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1150325883 150328319, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 17 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u PRPF3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u PRPF3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz PRPF3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1150328468 150332683, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 18 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NIPBL genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NIPBL genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NIPBL gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr53704620137048501, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 19 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CBS genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CBS genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CBS gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr214305930543060440, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 20 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u PKP2 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u PKP2 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz PKP2 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr123287903432896508, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 21 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u COL4A4 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u COL4A4 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz COL4A4 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2227144560 227147412, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 22 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u COL4A4 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u COL4A4 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz COL4A4 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2227012299 227022047, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 23 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CYP2J2 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CYP2J2 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CYP2J2 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr159901104 59904870, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 24 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u PPARA genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u PPARA genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz PPARA gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2246198592 46215172, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 25 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SEMA3D genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SEMA3D genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SEMA3D gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr785055860 85065423, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 26 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u ERN1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u ERN1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz ERN1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr176409824264129975, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 27 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u GUCY2F genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u GUCY2F genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz GUCY2F gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chrX 109382213 109385183, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 28 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u GUCY2F genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u GUCY2F genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz GUCY2F gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chrx 109430397 109441350, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 29 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SCN2A genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SCN2A genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SCN2A gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2165326986 165331329, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 30 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SCN8A genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SCN8A genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SCN8A gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1251687221 51689004, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 31 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SCN8A genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SCN8A genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SCN8A gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1251774364 51786541, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 32 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SCN9A genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SCN9A genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SCN9A gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2166304123 166305791, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 33 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CLN3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CLN3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CLN3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr162847787928482104, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja.
Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 34 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u MAPK3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u MAPK3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz MAPK3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1630114710 30116635, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 35 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NF1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NF1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NF1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr173124912031252937, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 36 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u MBD5 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u MBD5 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz MBD5 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2148502511148510059, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 37 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u MBD5 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u MBD5 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz MBD5 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2148458873148462581, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja.
Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 38 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u MBD5 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u MBD5 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz MBD5 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr2148490596148502435, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 39 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NF2 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NF2 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NF2 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr222960411429636750, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 40 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u MYO6 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u MYO6 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz MYO6 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr67586710775870646, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 41 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SYNGAP1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SYNGAP1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SYNGAP1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr633447935 33451759, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 42 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u SIRT3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u SIRT3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz SIRT3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr11224241230451, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 43 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CACNA1A genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CACNA1A genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CACNA1A gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1913235732 13241520, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 44 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u CHD2 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u CHD2 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz CHD2 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr159299740492998498, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 45 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NSD1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NSD1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NSD1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr5177136032177191883, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja.
Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 46 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NSD1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NSD1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NSD1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr5177192021177204119, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 47 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NSD1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NSD1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NSD1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr5177246798177248180, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 48 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NSD1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NSD1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NSD1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr5177273786177280564, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 49 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u EIF2AK3 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u EIF2AK3 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz EIF2AK3 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr288579641 88583429, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 50 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u GALE genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u GALE genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz GALE gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr12379823223798614, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 51 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u HEXA genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u HEXA genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz HEXA gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr157235665272375719, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 52 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u HEXA genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u HEXA genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz HEXA gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr157234555272346234, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 53 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u NR1H4 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u NR1H4 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz NR1H4 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr12 100493403 100505574, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 54 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u STK11 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u STK11 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz STK11 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1912072041218416, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 55 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u STK11 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u STK11 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz STK11 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr1912213411221948, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 56 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u PCCA genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u PCCA genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz PCCA gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr13100302999100307191, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 57 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u MUT genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u MUT genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz MUT gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr64943562549440205, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja.
Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 58 prikazuje identifikaciju primera eksona koji indukuje besmisleno posredovanje propadanja mRNK (NMD) u OPA1 genu. Prikazana je identifikacija eksona koji indukuje NMD u OPA1 genu korišćenjem sekvenciranja RNK, vizuelizovana u UCSC pretraživaču genoma. Gornji panel prikazuje grafički prikaz OPA1 gena u razmeri. Pikovi koji odgovaraju očitavanjima sekvenciranja RNK identifikovani su u intronu GRCh38/hg38: chr3193593374193614710, prikazano na srednjem panelu. Bioinformatičkom analizom identifikovana je sekvenca nalik eksonu (donji panel, sekvenca istaknuta velikim slovima) okružena 3' i 5' mestima splajsovanja. Uključivanje ovog eksona dovodi do uvođenja prevremenog terminacionog kodona što transkript čini metom NMD.
Slika 59 prikazuje potvrdu eksona koji indukuje NMD putem tretmana puromicinom ili cikloheksimidom u različitim ćelijskim linijama. RT-PCR analiza korišćenjem ukupne RNK iz ćelija tretiranih vodom, DMSO, puromicinom ili cikloheksimidom, potvrdila je prisustvo trake koja odgovara eksonu 8x koji indukuje NMD (GRCh38/hg38: chr1243564285243564388) AKT3 gena.
Slika 60 prikazuje primer kako ASO zaobilazi region AKT3 eksona 8x (GRCh38/hg38: chr1 243564285243564388). Grafički prikaz ASO zaobilaženja izveden oko regiona AKT3 eksona 8x (GRCh38/hg38: chr1243564285243564388) koji cilja na sekvence uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, ekson 8x, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme.
Slika 61 opisuje ASO pomeranje po regionu AKT3 eksona 8x (GRCh38/hg38: chr1243564285 243564388) procenjeno reverznom transkripcijom Taqman-qPCR. Grafikon promene broja puta AKT3 produktivnog mRNK proizvoda u odnosu na Sham je izveden.
Slika 62 prikazuje potvrdu eksona koji indukuje NMD putem tretmana cikloheksimidom u različitim ćelijskim linijama. RT-PCR analiza koja koristi ukupnu RNK iz ćelija tretiranih DMSO ili cikloheksimidom potvrdila je prisustvo trake koja odgovara eksonu 14x koji indukuje NMD (GRCh38/hg38: chr13100305751100305834) PCCA gena.
Slika 63 prikazuje primer kako ASO zaobilazi region PCCA eksona 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751100305834). Grafički prikaz ASO zaobilaženja izveden oko regiona PCCA eksona 14x (GRCh38/hg38: chr13100305751100305834) koji cilja na sekvence uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, ekson 14x, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme.
Slika 64 opisuje ASO pomeranje po regionu PCCA eksona 14x (GRCh38/hg38: chr13 100305751100305834) procenjeno reverznom transkripcijom Taqman-qPCR i RT-PCR.
Grafikon promene broja puta PCCA produktivnog mRNK proizvodau odnosu na Sham (sivo) i procenat promene u uključenosti NMD eksona (crno) je izveden.
Slika 65 prikazuje potvrdu eksona koji indukuje NMD putem tretmana puromicinom ili cikloheksimidom u različitim ćelijskim linijama, kao i potvrdu eksona koji indukuje NMD u ćelijama mozga i mrežnjače. RT-PCR analiza korišćenjem ukupne RNK iz ćelija tretiranih vodom, DMSO, puromicinom ili cikloheksimidom, potvrdila je prisustvo trake koja odgovara eksonu 7x koji indukuje NMD (GRCh38/hg38: chr3193628509193628616) OPA1 gena.
Slika 66 prikazuje primer kako ASO zaobilazi region OPA1 eksona 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509193628616). Grafički prikaz ASO zaobilaženja izveden oko regiona OPA1 eksona 7x (GRCh38/hg38: chr3193628509193628616) koji cilja na sekvence uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, ekson 7x, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme ili 3 nukleotida preko regiona sa mestom splajsovanja.
Slike 67 i 68 prikazuju kako ASO zaobilazi region OPA1 eksona 7x (GRCh38/hg38: chr3 193628509193628616) procenjeno Taqman RT-qPCR. Grafikon promene broja puta OPA1 produktivnog mRNK proizvoda u odnosu na Sham je izveden.
Slika 69 prikazuje potvrdu eksona koji indukuje NMD putem tretmana cikloheksimidom u ReNCell VM i postojanje mRNK sa eksonom koji indukuje NMD (NF1) u korteksu i kod čoveka i kod majmuna. RT-PCR analiza korišćenjem ukupne RNK iz ćelija tretiranih DMS ili cikloheksimidom, potvrdila je prisustvo trake koja odgovara eksonu 31x koji indukuje NMD (GRCh38/hg38: chr173124995531250125) NF1 gena.
Slika 70 prikazuje primer kako ASO zaobilazi region NF1 eksona 31x (GRCh38/hg38: chr17 3124995531250125). Grafički prikaz ASO zaobilaženja izveden oko regiona NF1 eksona 31x (GRCh38/hg38: chr173124995531250125) koji cilja na sekvence uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, ekson 31x, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme.
Slika 71 opisuje ASO pomeranje po regionu NF1 eksona 31x (GRCh38/hg38: chr1731249955 31250125) procenjeno RT-PCR (gore) i RT-Taqman-qPCR (dole). RT-PCR rezultati koji ukazuju na smanjenje u eksonu 31x i grafikon promene broja puta NF1 produktivnog mRNK proizvoda u odnosu na Sham su prikazani.
Slika 72 prikazuje potvrdu eksona koji indukuje NMD putem tretmana puromicinom ili cikloheksimidom u različitim ćelijskim linijama. RT-PCR analiza korišćenjem ukupne RNK iz ćelija tretiranih vodom, DMSO, puromicinom ili cikloheksimidom, potvrdila je prisustvo trake koja odgovara eksonu 18x koji indukuje NMD (GRCh38/hg38: chr63344878933448868) SYNGAP1 gena.
Slika 73 prikazuje primer kako ASO zaobilazi region SYNGAP1 eksona 18x (GRCh38/hg38: chr63344878933448868). Grafički prikaz ASO zaobilaženja izveden oko regiona SYNGAP1 eksona 18x (GRCh38/hg38: chr63344878933448868) koji cilja na sekvence uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, ekson 18x, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme.
Slika 74 opisuje ASO pomeranje po regionu SYNGAP1 eksona 18x (GRCh38/hg38: chr6 3344878933448868) procenjeno RT-PCR (gore) i Taqman-qPCR (dole). Grafikon % uključivanja eksona 18x i promene broja puta SYNGAP1 produktivnog mRNK proizvoda u odnosu na Sham su prikazani (gore i dole, redom).
Slika 75 prikazuje potvrdu eksona koji indukuje NMD putem tretmana cikloheksimidom. RT-PCR analiza korišćenjem ukupne RNK iz ćelija tretiranih DMSO ili cikloheksimidom, potvrdila je prisustvo trake koja odgovara eksonu 30x koji indukuje NMD (GRCh38/hg38: chr1592998149 92998261) CHD2 gena. Takođe, prikazana je RT-PCR analiza koja prikazuje prisustvo mRNK koja sadrži ekson 30 koji indukuje NMD u uzorcima korteksa miša, primata koji nisu čovek i ljudi.
Slika 76 prikazuje primer kako ASO zaobilazi region CHD2 eksona 30x (GRCh38/hg38: chr15 9299814992998261). Grafički prikaz ASO zaobilaženja izveden oko regiona CHD2 eksona 30x (GRCh38/hg38: chr159299814992998261) koji cilja na sekvence uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, ekson 30x, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme.
Slika 77 opisuje ASO pomeranje po regionu CHD2 eksona 30x (GRCh38/hg38: chr15 9299814992998261) procenjeno RT-PCR. Rezultati RT-PCR prikazuju promene u količini mRNK koja sadrži ekson 30 koji indukuje NMD.
Slika 78 prikazuje promene indukovane različitim ASO u nivoima CHD2 neproduktivnog eksona (ekson 30x (GRCh38/hg38: chr159299814992998261)) i CHD2 produktivne mRNK.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Alternativni događaji splajsovanja u ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 genu mogu dovesti do neproduktivnih mRNk transkripata koji zauzvrat mogu dovesti do aberantne ekspresije proteina, a terapeutska sredstva koja mogu da ciljaju alternativne događaje splajsovanja u ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 genu mogu da moduliraju nivo ekspresije funkcionalnih proteina kod DS pacijejnata i/ili inhibiraju aberantnu ekspresiju proteina. Takva terapeutska sredstva mogu se koristiti za lečenje stanja uzrokovanih ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 proteinskim deficitom.
Jedan od alternativnih događaja splajsovanja koji može dovesti do neproduktivnih transkripata mRNK je uključivanje dodatnog eksona u transkript mRNK koji može da izazove besmisleno posredovanje propadanja mRNK. Predmetni pronalazak obezbeđuje kompozivije i postupke za modulaciju alternativnog splajsovanja ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 da se poveća proizvodnja zrele mRNK koja kodira protein, a samim tim i prevedeni funkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein. Ove kompozicije i postupci uključuju antisens oligomere (ASO) koji mogu da izazovu preskakanje egzona, npr. preskakanje pseudoeksona, i podstiču konstitutivno splajsovanje ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK. U različitim slučajevima, funkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein može se povećati postupkom prema pronalasku kako bi se lečilo stanje uzrokovano deficitom ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina.
Splajsovanje (spajanje) i besmisleno posredovanje propadanja mRNK
Intervenišuće sekvence ili introni se uklanjaju pomoću velikog i veoma dinamičnog kompleksa RNK-protein koji se naziva splajsozom, koji orkestrira složene interakcije između primarnih transkripata, malih nuklearnih RNK (snRNK) i velikog broja proteina. Splajsozomi se sastavljaju ad hoc na svakom intronu na uređen način, počevši od prepoznavanja 5' mesta splajsovanja (5's) od strane U1 snRNK ili 3' mesta splajsovanja (3'ss) putem U2 puta, što uključuje vezivanje U2 pomoćnog faktora (U2AF) za region 3'ss da bi se olakšalo vezivanje U2 za sekvencu tačke grananja (BPS). U2AF je stabilan heterodimer sastavljen od U2AF2-kodirane 65-kD podjedinice (U2AF65), koja vezuje polipirimidinski trakt (PPT), i U2AF1-kodirane 35-kD podjedinice (U2AF35), koja stupa u interakciju sa visoko konzerviranim AG dinukleotima na 3’ss i stabilizuje vezivanje U2AF65. Pored BPS/PPT jedinice i 3’ss/5’ss, precizno splajsovanje zahteva pomoćne sekvence ili strukture koje aktiviraju ili potiskuju prepoznavanje mesta splajsovanja, poznate kao introni ili eksoni pojačivači ili prigušivači splajsovanja. Ovi elementi omogućavaju da se prepoznaju prava mesta spajsovanja među ogromnim viškom kriptičnih ili pseudo-mesta u genomu viših eukariota, koji imaju iste sekvence, ali brojčano nadmašuju autentična mesta za red veličine. Iako često imaju regulatornu funkciju, tačni mehanizmi njihovog aktiviranja ili represije se slabo razumeju.
Odluka da li spajati ili ne spajati (splajsovati) može se obično modelovati kao stohastički, a ne deterministički proces, tako da čak i najdefinisaniji signali splajsovanja ponekad mogu da se spoje pogrešno. Međutim, u normalnim uslovima, splajsovanje pre-mRNK odvija se sa iznenađujuće visokom vernošću. Ovo se delimično pripisuje aktivnosti susednih cis-dejstvujućih pomoćnih regulatornih elemenata eksonskog i intronskog splajsovanja (ESR ili ISR). Obično, ovi funkcionalni elementi se klasifikuju ili kao eksonski ili intronski pojačivači splajsovanja (ESE ili ISE) ili prigušivači (ESS ili ISS) na osnovu njihove sposobnosti da stimulišu ili inhibiraju splajsovanje, tim redom. Iako sada postoje dokazi da neki pomoćni cis-delujući elementi mogu da deluju utičući na kinetiku sklapanja splajsozoma, kao što je raspored kompleksa između U1 snRNP i 5’ss, čini se vrlo verovatnim da mnogi elementi funkcionišu zajedno sa trans-delujućim RNK vezujućim proteinima (RBP). Na primer, porodica RBP (SR proteini) bogata serinom i argininom je očuvana porodica proteina koji imaju ključnu ulogu u definisanju eksona. SR proteini pospešuju prepoznavanje eksona regrutovanjem komponenti pre-splajsozoma na susedna mesta splajsovanja ili antagoniziranjem efekata ESS u blizini. Represivni efekti ESS mogu biti posredovani članovima porodice heterogenih nuklearnih ribonukleoproteina (hnRNP) i mogu izmeniti regrutovanje faktora splajsovanja jezgra na susedna mesta splajsovanja. Pored njihove uloge u regulaciji splajsovanja, sugeriše se da elementi prigušivača imaju ulogu u potiskivanju pseudo-eksona, skupova intronskih mesta za mamce sa uobičajenim razmakom eksona, ali bez funkcionalnog otvorenog okvira za čitanje. ESE i ESS, u saradnji sa svojim srodnim trans-delujućim RBP, predstavljaju važne komponente u setu kontrola splajsovanja koje određuju kako, gde i kada se mRNK sastavljaju od svojih prekursora.
Sekvence koje obeležavaju granice ekson-intron su degenerisani signali različite jačine koji se mogu javiti visoko frekventno unutar ljudskih gena. U multi-eksonskim genima, različiti parovi mesta splajsovanja mogu biti povezani zajedno u mnogo različitih kombinacija, stvarajući raznolik niz transkripata iz jednog gena. Ovo se obično naziva alternativno splajsovanje premRNK. Iako većina izoformi mRNK proizvedenih alternativnim splajsovanjem može biti izvezena iz jezgra i prevedena u funkcionalne polipeptide, različite izoforme mRNK iz jednog gena mogu značajno da variraju u svojoj efikasnosti translacije. Te izoforme mRNK sa kodonima preuranjene terminacije (PTC) najmanje 50 bp uzvodno od kompleksa eksonskog spoja verovatno će biti ciljane na razgradnju putem puta besmislenog posredovanja propadanja mRNK (NMD). Mutacije u tradicionalnim (BPS/PPT/3'ss/5'ss) i pomoćnim motivima splajsovanja mogu da izazovu aberantno splajsovanje, kao što je preskakanje eksona ili kriptično (ili pseudo-) uključivanje eksona ili aktivaciju mesta splajsovanja, i značajno doprinose ljudskom morbiditetu i mortalitetu. I aberantni i alternativni obrasci splajsovanja mogu biti pod uticajem prirodnih DNK varijanti u eksonima i intronima.
S obzirom na to da se granice ekson-intron mogu javiti na bilo kojoj od tri pozicije kodona, jasno je da samo podskup alternativnih događaja splajsovanja može da održi kanonski otvoreni okvir čitanja. Na primer, samo eksoni koji su podjednako deljivi sa 3 mogu se preskočiti ili uključiti u mRNK bez ikakvih promena okvira čitanja. Događaji splajsovanja koji nemaju kompatibilne faze će indukovati pomeranje okvira. Osim ako ih ne preokrenu nizvodni događaji, pomeranja okvira sigurno mogu dovesti do jednog ili više PTC, što će verovatno dovesti do naknadne degradacije od strane NMD. NMD je mehanizam povezan sa translacijom koji eliminiše mRNK koje sadrže PTC. NMD može da funkcioniše kao nadzorni put koji postoji kod svih eukariota. NMD može da smanji greške u eksprimovanju gena tako što eliminiše transkripte mRNK koji sadrže preuranjene stop kodone. Prevođenje ovih aberantnih mRNK može, u nekim slučajevima, dovesti do štetnog povećanja funkcije ili dominantno negativne aktivnosti nastalih proteina. NMD cilja ne samo na transkripte sa PTC-ima, već́ i na široku lepezu izoformi mRNK eksprimovanih iz mnogih endogenih gena, što sugeriše da je NMD glavni regulator koji pokreće i fina i gruba prilagođavanja nivoa RNK u stacionarnom stanju u ćeliji.
Ekson koji indukuje NMD (NIE) je ekson ili pseudo-ekson koji je region unutar introna i može aktivirati NMD put ako je uključen u zreli RNK transkript. U konstitutivnim događajima splajsovanja, intron koji sadrži NIE je obično izbačen iz splajsovanja, ali intron ili njegov deo (npr. NIE) mogu biti zadržani tokom alternativnih ili aberantnih događaja splajsovanja. Zreli transkripti mRNK koji sadrže takav NIE mogu biti neproduktivni zbog pomeranja okvira koja indukuju NMD put. Uključivanje NIE u zrele RNK transkripte može smanjiti ekspresiju gena. mRNK transkripti koji sadrže NIE mogu se nazvati „mRNK koja sadrži NIE” ili „NMD ekson mRNK” u predmetnom pronalasku.
Kriptična (ili pseudo-) mesta splajsovanja imaju iste sekvence za prepoznavanje splajsovanja kao i originalna mesta splajsovanja, ali se ne koriste u reakcijama splajsovanja. Ona premašuju broj pravih mesta splajsovanja u ljudskom genomu za red veličine i normalno su potisnuti do sada slabo shvaćenim molekularnim mehanizmima. Kriptična 5’ mesta splajsovanja imaju konsenzus NNN/GUNNNN ili NNN/GCNNNN gde je N bilo koji nukleotid i / jeste granica eksonintron. Kriptična 3’ mesta splajsovanja imaju konsenzus NAG/N. Na njihovu aktivaciju pozitivno utiču okolni nukleotidi koji ih čine sličnijima optimalnom konsenzusu autentičnih mesta splajsovanja, odnosno MAG/GURAGU i YAG/G, redom, gde je M C ili A, R je G ili A, a Y je C ili U.
Stručnjak u tehnici može lako da identifikuje mesta splajsovanja i njihove regulatorne sekvence korišćenjem odgovarajućih algoritama dostupnih javnosti, navedenih na primer u Kralovicova, J.
and Vorechovsky, I. (2007) „Global control of aberrant splice site activation by auxiliary splicing sequences: evidence for a gradient in exon and intron definition.” Nucleic Acids Res., 35, 6399-6413, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2095810/pdf/gkm680.pdf)
Kriptična mesta splajsovanja ili regulatorne sekvence splajsovanja mogu se takmičiti za proteine koji se vezuju za RNK, kao što je U2AF, sa mestom splajsovanja NIE. U nekim slučajevima, sredstvo se može vezati za kriptično mesto splajsovanja ili regulatornu sekvencu splajsovanja da bi sprečilo vezivanje proteina koji se vezuju za RNK i na taj način favorizovalo vezivanje proteina koji se vezuju za RNK za NIE mesta splajsovanja.
U nekim slučajevima, kriptično mesto splajsovanja može da ne obuhvata 5’ ili 3’ mesto splajsovanja NIE. U nekim slučajevima, kriptično mesto splajsovanja može da ima najmanje 10 nukleotida, najmanje 20 nukleotida, najmanje 50 nukleotida, najmanje 100 nukleotida ili najmanje 200 nukleotida uzvodno od NIE 5’ mesta splajsovanja. U nekim slučajevima, kriptično mesto splajsovanja može da ima najmanje 10 nukleotida, najmanje 20 nukleotida, najmanje 50 nukleotida, najmanje 100 nukleotida, najmanje 200 nukleotida nizvodno od NIE 3’ mesta splajsovanja.
Ciljni transkripti
U nekim slučajevima, postupci predmetnog pronalaska koriste prisustvo NIE u pre-mRNK transkribovanoj iz ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 gena. Splajsovanje idententifikovanih ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 NIE pre-mRNK vrsta da bi se proizvela vunkcionalna zrela ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 mRNK može biti indukovano korišćenjem terapeutskog sredstva kao što je ASO koji stimuliše preskakanje eksona NIE. Indukcija preskakanja eksona može dovesti do inhibicije NMD puta. Dobijena zrela ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 mRNK može se normalno prevesti bez aktiviranja NMD puta, čime se povećava količina ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u ćelijama pacijenta i ublažavanje simptoma stanja ili bolesti povezanih sa ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 deficitom, kao što je Alportov sindrom; amiotrofična lateralna skleroza (ALS); Angelmanov sindrom; afazija, primarno progresivna; aritmogena displazija desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatija, dilatirana, 1HH; miopatija, miofibrilar 6; ceriodna lipofuscinoza, neuronska, 3; holestaza, intrahepatična, u trudnoći, 3; holestaza, progresivna porodična intrahepatična 1; citrulinemija tip II; citrulinemija, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptička encefalopatija sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsija, generalizovana, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptička encefalopatija, početak u detinjstvu; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 11; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 12; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 13; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 2; epizodna ataksija, tip 2; porodična fokalna epilepsija; febrilni napadi, porodični, 3B; Fridrajhova ataksija; Fridrajhova ataksija sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođena; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalna retardacija, autozomno dominantna 1; metil malonska acidurija; migrena, mioklono-atonična epilepsija; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatoza tip 1; zavisnost od opijata; optička atrofija tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionska acidemija; primarni glaukom otvorenog ugla; propionska acidemija; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Retov sindrom; napadi, benigni porodični infantilni, 3; napadi, benigni porodični infantilni, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartova bolest 3; Tej-Saksova bolest; tuberozna skleroza; tirozinemija, tip I; Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodelecija; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoća, autozomno dominantna 13; distrofija retine konusnog štapića tip 2; gluvoća, autozomno dominantna 4A; periferna neuropatija, miopatija, promuklost i gubitak sluha; gluvoća, autozomno dominantna 22; neurofibromatoza tip 2; NASH; ili mentalna retardacija, autozomno dominantna 5.
U nekim slučajevima, bolesti ili stanja koja se mogu lečiti ili poboljšati korišćenjem postupka ili kompozicije koja je ovde stavljena na uvid javnosti nisu direktno povezana sa ciljnim proteinom (genom) na koji cilja terapeutsko sredstvo. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo koje je ovde obezbeđeno može da cilja protein (gen) koji nije direktno povezan sa bolešću ili stanjem, ali modulacija ekspresije ciljnog proteina (gena) može lečiti ili poboljšati bolest ili stanje. Na primer, ciljajući geni poput CD46, CFH, CR1, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, GUCY2F, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3 ili AKT3 terapeutskim sredstvom koje je ovde obezbeđeno mogu lečiti ili ublažiti očne bolesti ili stanja. U nekim slučajevima se kaže da su ciljajući geni CD46, CFH, CR1, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, GUCY2F, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3 ili AKT3 indikovani za vizuelni put (oko). U nekim slučajevima, ciljajući gen poput SCN8A može da leči ili ublaži bolesti centralnog nervnog sistema, na primer, epilepsiju, na primer, Dravetov sindrom. U nekim slučajevima se kaže da su takvi ciljni geni poput SCN8A indikovani za put (centralni nervni sistem) ili put (centralni nervni sistem, epilepsija).
U različitim slučajevima, predmetni pronalazak obezbeđuje terapeutsko sredstvo koje može da cilja ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 mRNA transkripte za modulisanje nivoa splajsovanja ili eksprimovanja. Terapeutsko sredstvo može biti mali molekul, polinukleotid ili polipeptid. U nekim slučajevima, terapeutsko sredstvo je ASO. Različiti regioni ili sekvence na ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA mogu se ciljati terapeutskim sredstvom kao što je ASO. U nekim slučajevima, ASO cilja ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkript koji sadrži NIE. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu unutar NIE kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkript. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu uzvodno (ili 5’) od 5’ kraja NIE (3’ss) kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkripta. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu nizvodno (ili 3’) od 3’ kraja NIE (5’ss) kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkripta. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu koja je unutar introna koji obgrljuje 5’ kraj NIE kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkripta. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu koja je unutar introna koji obgrljuje 3’ kraj NIE kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkripta. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu koja sadrži NIE-intron granicu kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNA transkripta. Granica NIE-introna može se odnositi na spoj intronske sekvence i NIE regiona. Intronska sekvenca može da okriljuje 5’ kraj NIE, ili 3’ kraj NIE. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu koja je unutar eksona ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNK transkripta. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu koja je unutar introna ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNK transkripta. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu koja sadrži i deo introna i deo eksona ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 pre-mRNK transkripta.
U nekim slučajevima, ASO cilja na sekvencu od oko 4 do oko 300 nukleotida uzvodno (ili 5’) od 5’ kraja NIE. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu od oko 1 do oko 20 nukleotida, oko 20 do oko 50 nukleotida, oko 50 do oko 100 nukleotida, oko 100 do oko 150 nukleotida, oko 150 do oko 200 nukleotida, oko 200 nukleotida do oko 250 nukleotida, oko 250 do oko 300 nukleotida uzvodno (ili 5’) od 5’ kraja NIE regiona. U nekim slučajevima, ASO može da cilja sekvencu više od 300 nukleotida uzvodno od 5' kraja NIE. U nekim slučajevima, ASO cilja na sekvencu od oko 4 do oko 300 nukleotida nizvodno (ili 3’) od 3’ kraja NIE. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu od oko 1 do oko 20 nukleotida, oko 20 do oko 50 nukleotida, oko 50 do oko 100 nukleotida, oko 100 do oko 150 nukleotida, oko 150 do oko 200 nukleotida, oko 200 nukleotida do oko 250 nukleotida, oko 250 do oko 300 nukleotida nizvodno od 3' kraja NIE. U nekim slučajevima, ASO cilja na sekvencu više od 300 nukleotida nizvodno od 3’ kraja NIE. U nekim slučajevima, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE transkript je kodiran genskom sekvencom sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% identičnosti sekvence za bilo koju od SEQ ID NO.1-59 ili 192-211. U nekim slučajevima, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 NIE pre-mRNA transkript sadrže sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% identičnosti sekvence sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 60-191.
U nekim slučajevima, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE transkript (ili NMD ekson mRNA) sadrži sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ili 100% identičnosti sekvence sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 60-191. U nekim slučajevima, ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE transkript (ili NMD ekson mRNA) je kodiran sekvencom sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, or 100% identičnosti sekvence sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 60-191. U nekim slučajevima, ciljani deo NMD eksona mRNK sadrži sekvencu sa najmanje 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identiteta sekvence sa regionom koji sadrži najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina bilo koje od SEQ ID NO: 60-191.
U nekim slučajevima, ASO cilja eksone 8x kod ABCB4 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 8, ekson 9x kod ASS1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 9, ekson 16x kod ATP8B1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 16, ekson 1x kod BAG3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 31x kod a CACNA1A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 31, ekson 36x kod CACNA1A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 36, ekson 37x kod CACNA1A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 37, ekson 3x kod CBS mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 3, ekson 12x kod CBS mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 12, ekson 1x kod CD55 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 16x kod CDKL5 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 16, ekson 3x kod CFH mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 3, ekson 30x kod CHD2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 30, ekson 4x kod CHRNA7 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 4, ekson 1x kod CISD2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 15x kod CLN3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 15, ekson 11x kod COL4A3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 11, ekson 41x kod COL4A3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 41, ekson 22x kod COL4A4 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 22, ekson 44x kod COL4A4 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 44, ekson 20x kod DEPDC5 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 20, ekson 2x kod DHDDS mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 2, ekson 3x kod ELOVL4 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 3, ekson 5x kod FAH mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 5, ekson 4x kod FXN mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 4, ekson 4x kod GALE mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 4, ekson 3x kod GBE1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 3, ekson 11x kod GRIN2A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 11, ekson 1x kod GRN mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 2x kod HEXA mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 2, ekson 2x kod KANSL1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 2, ekson 1x kod KCNQ2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 50x kod KMT2D mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 50, ekson 8x kod MAPK3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 8, ekson 13x kod MBD5 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 13, ekson 2x kod MECP2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 2, ekson 11x kod MUT mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 11, ekson 31x kod NF1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 31, ekson 7x kod NIPBL mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 7, ekson 38x kod NIPBL mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 38, ekson 11x kod NSD1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 11, ekson 6x kod OPA1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 6, ekson 28x kod OPA1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 28, ekson 1x kod OPTN mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 1x kod PCCA mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 5x kod PCCB mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 5, ekson 6x kod PCCB mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 6, ekson 4x kod PKP2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 4, ekson 23x kod PLCB1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 23, ekson 3x kod PRPF3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 3, ekson 9x kod PRPF31 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 9, ekson 1x kod RAI1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 5x kod RBFOX2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 5, ekson 13x kod SCN2A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 13, ekson 6x kod SCN3A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 6, ekson 7x kod SCN3A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 7, ekson 4x kod SCN8A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 4, ekson 6x kod SCN8A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 6, ekson 20x kod SCN8A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 20, ekson 6x kod SCN9A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 6, ekson 24x kod SHANK3 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 24, ekson 3x kod SLC25A13 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 3, ekson 6x kod SLC25A13 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 6, ekson 9x kod SLC25A13 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 9, ekson 11x kod SLC25A13 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 11, ekson 13x kod SLC25A13 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 13, ekson 1x kod SLC6A1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 12x kod SPTAN1 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 12, ekson 10x kod TEK mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 10, ekson 15x kod TEK mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 15, ekson 1x kod TOPORS mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1, ekson 11x kod TSC2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 11, ekson 30x kod TSC2 mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 30, ekson 1x kod UBE3A mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 1 ili ekson 7x kod VCAN mRNK koja sadrži NIE koji ima NIE ekson 7. U nekim slučajevima, ASO cilja ekson (GRCh38/ hg38: chr1243564285243564388) kod AKT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr191323644913236618) kod CACNA1A; ekson (GRCh38/ hg38: chr21 4305973043060012) kod CBS; ekson (GRCh38/ hg38: chr1207775610207775745) kod CD46; ekson (GRCh38/ hg38: chr1196675450196675529) kod CFH; ekson (GRCh38/ hg38: chr159299814992998261) kod CHD2; ekson (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) kod CLN3; ekson (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) kod COL11A2; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526) kod COL4A3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227144653 227144833) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227015283227015360) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848) kod CR1; ekson (GRCh38/ hg38: chr19 4783540347835579) kod CRX; ekson (GRCh38/ hg38: chr15990436659904516) kod CYP2J2; ekson (GRCh38/ hg38: chr12644233526442372) kod DHDDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ) kod DNAJC8; ekson (GRCh38/ hg38: chr288582755 88582824) kod EIF2AK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr176410267364102804) kod ERN1; ekson (GRCh38/ hg38: chr12379831123798484) kod GALE; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chr157236237672362466) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr157234567772345776) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr1630115595 30115645) kod MAPK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304) kod MBD5; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787) kod MBD5; ekson (GRCh38/ hg38: chr2 148505761148505830) kod MBD5; ekson (GRCh38/ hg38: chr64943652249436597) kod MUT; ekson (GRCh38/ hg38: chr195023082550230999) kod MYH14; ekson (GRCh38/ hg38: chr67586743175867523) kod MYO6; ekson (GRCh38/ hg38: chr173124995531250125) kod NF1; ekson (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) kod NF2; ekson (GRCh38/ hg38: chr5 3704812737048354) kod NIPBL; ekson (GRCh38/ hg38: chr12100499841100500024) kod NR1H4; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177247924 177248079) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193628509193628616) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3 193603500193603557) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr13100305751100305834) kod PCCA; ekson (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) kod PKP2; ekson (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) kod PPARA; ekson (GRCh38/ hg38: chr1150327557150327652) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202) kod SCN2A; ekson (GRCh38/ hg38: chr1251688758 51688849) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr125178020251780271) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329) kod SCN9A; ekson (GRCh38/ hg38: chr7 8079485480794957) kod SEMA3C; ekson (GRCh38/ hg38: chr78505949885059541) kod SEMA3D; ekson (GRCh38/ hg38: chr11225673226081) kod SIRT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1912162681216398) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr1912216211221846) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr63344878933448868) kod SYNGAP1; ekson (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) kod TOPORS; ekson (GRCh38/ hg38: chr583544965 83545070) kod VCAN.
U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno (ili 5’) od 5’ kraja eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBD5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A, ili eksona 7x kod VCAN. U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno (ili 5’) od GRCh38/ hg38: chr1243564388 od AKT3; GRCh38/ hg38: chr1913236618 kod CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr2143060012 kod CBS; GRCh38/ hg38: chr1207775610 kod CD46; GRCh38/ hg38: chr1196675450 kod CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998149 kod CHD2; GRCh38/ hg38: chr16 28479765 kod CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183698 kod COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2 227296487 kod COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2227144833 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2 227015360 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1207637688 kod CR1; GRCh38/ hg38: chr19 47835403 kod CRX; GRCh38/ hg38: chr159904516 kod CYP2J2; GRCh38/ hg38: chr1 26442335 kod DHDDS; GRCh38/ hg38: chr128230252 kod DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr2 88582824 kod EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr1764102804 kod ERN1; GRCh38/ hg38: chr1 23798484 kod GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383446 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439175 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr1572362466 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr15 72345776 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1630115645 kod MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2 148460219 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr2148490695 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr2 148505761 kod MBDS; GRCh38/ hg38: chr649436597 kod MUT; GRCh38/ hg38: chr19 50230825 kod MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867431 kod MYO6; GRCh38/ hg38: chr17 31249955 kod NF1; GRCh38/ hg38: chr2229628658 kod NF2; GRCh38/ hg38: chr537048127 kod NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12100499841 kod NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5177169394 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177200761 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177247924 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177275947 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr3193628509 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr3193603500 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr13100305751 kod PCCA; GRCh38/ hg38: chr1232894778 kod PKP2; GRCh38/ hg38: chr2246203575 kod PPARA; GRCh38/ hg38: chr1150327557 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1150330401 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2165327155 kod SCN2A; GRCh38/ hg38: chr1251688758 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr1251780202 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2166304329 kod SCN9A; GRCh38/ hg38: chr780794957 kod SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr785059541 kod SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11226081 kod SIRT3; GRCh38/ hg38: chr191216268 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr191221621 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr633448789 kod SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr932551469 kod TOPORS; ili GRCh38/ hg38: chr583544965 kod VCAN.
U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno (ili 5’) od 5’ kraja eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBD5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A, ili eksona 7x kod VCAN. U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida uzvodno (ili 5’) od GRCh38/ hg38: chr1243564388 kod AKT3; GRCh38/ hg38: chr1913236618 kod CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr2143060012 kod CBS; GRCh38/ hg38: chr1207775610 kod CD46;
GRCh38/ hg38: chr1196675450 kod CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998149 kod CHD2;
GRCh38/ hg38: chr1628479765 kod CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183698 kod COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2227296487 kod COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2227144833 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2227015360 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1207637688 kod CR1; GRCh38/ hg38: chr1947835403 kod CRX; GRCh38/ hg38: chr159904516 kod CYP2J2;
GRCh38/ hg38: chr126442335 kod DHDDS; GRCh38/ hg38: chr128230252 kod DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr288582824 kod EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr1764102804 kod ERN1; GRCh38/ hg38: chr123798484 kod GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383446 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439175 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr1572362466 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1572345776 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1630115645 kod MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2148460219 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr2148490695 kod MBD5;
GRCh38/ hg38: chr2148505761 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr649436597 kod MUT;
GRCh38/ hg38: chr1950230825 kod MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867431 kod MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731249955 kod NF1; GRCh38/ hg38: chr2229628658 kod NF2; GRCh38/ hg38: chr537048127 kod NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12100499841 kod NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5177169394 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177200761 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177247924 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177275947 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628509 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr3193603500 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305751 kod PCCA; GRCh38/ hg38: chr1232894778 kod PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203575 kod PPARA; GRCh38/ hg38: chr1150327557 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330401 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2165327155 kod SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688758 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr1251780202 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304329 kod SCN9A; GRCh38/ hg38: chr780794957 kod SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059541 kod SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11226081 kod SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216268 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr191221621 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr6 33448789 kod SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr932551469 kod TOPORS; ili GRCh38/ hg38: chr583544965 kod VCAN.
U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno (ili 3’) od 3’ kraja eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBDS5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A, ili eksona 7x kod VCAN. U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno (ili 3’) od GRCh38/ hg38: chr1243564285 kod AKT3; GRCh38/ hg38: chr1913236449 kod CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr2143059730 kod CBS; GRCh38/ hg38: chr1207775745 kod CD46;
GRCh38/ hg38: chr1196675529 kod CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998261 kod CHD2;
GRCh38/ hg38: chr1628479644 kod CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183634 kod COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2227296526 kod COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2227144653 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2227015283 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1207637848 kod CR1; GRCh38/ hg38: chr1947835579 kod CRX; GRCh38/ hg38: chr159904366 kod CYP2J2;
GRCh38/ hg38: chr126442372 kod DHDDS; GRCh38/ hg38: chr128230131 kod DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr288582755 kod EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr1764102673 kod ERN1; GRCh38/ hg38: chr123798311 kod GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr1572362376 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1572345677 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1630115595 kod MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2148460304 kod MBDS; GRCh38/ hg38: chr2148490787 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr2148505830 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr649436522 kod MUT;
GRCh38/ hg38: chr1950230999 kod MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867523 kod MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731250125 kod NF1; GRCh38/ hg38: chr2229628773 kod NF2; GRCh38/ hg38: chr537048354 kod NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12100500024 kod NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5177169559 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177200783 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177248079 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177276101 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628616 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr3193603557 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305834 kod PCCA; GRCh38/ hg38: chr1232894516 kod PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203752 kod PPARA; GRCh38/ hg38: chr1150327652 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330498 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2165327202 kod SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688849 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr1251780271 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 kod SCN9A; GRCh38/ hg38: chr780794854 kod SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 kod SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11225673 kod SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216398 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr191221846 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr6 33448868 kod SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr932551365 kod TOPORS; ili GRCh38/ hg38: chr583545070 kod VCAN.
U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno (ili 3’) od 3’ kraja eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBD5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A, ili eksona 7x kod VCAN. U nekim slučajevima ASO cilja sekvencu sa najviše oko 1500 nukleotida, oko 1000 nukleotida, oko 800 nukleotida, oko 700 nukleotida, oko 600 nukleotida, oko 500 nukleotida, oko 400 nukleotida, oko 300 nukleotida, oko 200 nukleotida, oko 100 nukleotida, oko 80 nukleotida, oko 70 nukleotida, oko 60 nukleotida, oko 50 nukleotida nizvodno (ili 3’) od GRCh38/ hg38: chr1243564285 kod AKT3; GRCh38/ hg38: chr1913236449 kod CACNA1A; GRCh38/ hg38: chr2143059730 kod CBS; GRCh38/ hg38: chr1207775745 kod CD46;
GRCh38/ hg38: chr1196675529 kod CFH; GRCh38/ hg38: chr1592998261 kod CHD2;
GRCh38/ hg38: chr1628479644 kod CLN3; GRCh38/ hg38: chr633183634 kod COL11A2; GRCh38/ hg38: chr2227296526 kod COL4A3; GRCh38/ hg38: chr2227144653 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr2227015283 kod COL4A4; GRCh38/ hg38: chr1207637848 kod CR1; GRCh38/ hg38: chr1947835579 kod CRX; GRCh38/ hg38: chr159904366 kod CYP2J2; GRCh38/ hg38: chr126442372 kod DHDDS; GRCh38/ hg38: chr128230131 kod DNAJC8; GRCh38/ hg38: chr288582755 kod EIF2AK3; GRCh38/ hg38: chr1764102673 kod ERN1; GRCh38/ hg38: chr123798311 kod GALE; GRCh38/ hg38: chrX 109383365 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chrX 109439038 kod GUCY2F; GRCh38/ hg38: chr1572362376 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1572345677 kod HEXA; GRCh38/ hg38: chr1630115595 kod MAPK3; GRCh38/ hg38: chr2148460304 kod MBDS; GRCh38/ hg38: chr2148490787 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr2148505830 kod MBD5; GRCh38/ hg38: chr649436522 kod MUT;
GRCh38/ hg38: chr1950230999 kod MYH14; GRCh38/ hg38: chr675867523 kod MYO6; GRCh38/ hg38: chr1731250125 kod NF1; GRCh38/ hg38: chr2229628773 kod NF2; GRCh38/ hg38: chr537048354 kod NIPBL; GRCh38/ hg38: chr12100500024 kod NR1H4; GRCh38/ hg38: chr5177169559 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177200783 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177248079 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr5177276101 kod NSD1; GRCh38/ hg38: chr3 193628616 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr3193603557 kod OPA1; GRCh38/ hg38: chr13 100305834 kod PCCA; GRCh38/ hg38: chr1232894516 kod PKP2; GRCh38/ hg38: chr22 46203752 kod PPARA; GRCh38/ hg38: chr1150327652 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr1 150330498 kod PRPF3; GRCh38/ hg38: chr2165327202 kod SCN2A; GRCh38/ hg38: chr12 51688849 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr1251780271 kod SCN8A; GRCh38/ hg38: chr2 166304238 kod SCN9A; GRCh38/ hg38: chr780794854 kod SEMA3C; GRCh38/ hg38: chr7 85059498 kod SEMA3D; GRCh38/ hg38: chr11225673 kod SIRT3; GRCh38/ hg38: chr19 1216398 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr191221846 kod STK11; GRCh38/ hg38: chr6 33448868 kod SYNGAP1; GRCh38/ hg38: chr932551365 kod TOPORS; ili GRCh38/ hg38: chr583545070 kod VCAN.
U nekim slučajevima, ASO ima sekvencu komplementarnu ciljanom delu mRNK eksona NMD prema bilo kojoj od SEQ ID NO: 60-191.
U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu uzvodno od 5’ kraja NIE. Na primer, ASO koji ciljaju sekvencu uzvodno 5’ kraja NIE (npr. ekson 8x kod ABCB4, ekson 9x kod ASS1, ekson 16x kod ATP8B1, ekson 1x kod BAG3, ekson 31x kod CACNA1A, ekson 36x kod CACNA1A, ekson 37x kod CACNA1A, ekson 3x kod CBS, ekson 12x kod CBS, ekson 1x kod CD55, ekson 16x kod CDKL5, ekson 3x kod CFH, ekson 30x kod CHD2, ekson 4x kod CHRNA7, ekson 1x kod CISD2, ekson 15x kod CLN3, ekson 11x kod COL4A3, ekson 41x kod COL4A3, ekson 22x kod COL4A4, ekson 44x kod COL4A4, ekson 20x kod DEPDC5, ekson 2x kod DHDDS, ekson 3x kod ELOVL4, ekson 5x kod FAH, ekson 4x kod FXN, ekson 4x kod GALE, ekson 3x kod GBE1, ekson 11x kod GRIN2A, ekson 1x kod GRN, ekson 2x kod HEXA, ekson 2x kod KANSL1, ekson 1x kod KCNQ2, ekson 50x kod KMT2D, ekson 8x kod MAPK3, ekson 13x kod MBD5, ekson 2x kod MECP2, ekson 11x kod MUT, ekson 31x kod NF1, ekson 7x kod NIPBL, ekson 38x kod NIPBL, ekson 11x kod NSD1, ekson 6x kod OPA1, ekson 28x kod OPA1, ekson 1x kod OPTN, ekson 1x kod PCCA, ekson 5x kod PCCB, ekson 6x kod PCCB, ekson 4x kod PKP2, ekson 23x kod PLCB1, ekson 3x kod PRPF3, ekson 9x kod PRPF31, ekson 1x kod RAI1, ekson 5x kod RBFOX2, ekson 13x kod SCN2A, ekson 6x kod SCN3A, ekson 7x kod SCN3A, ekson 4x kod SCN8A, ekson 6x kod SCN8A, ekson 20x kod SCN8A, ekson 6x kod SCN9A, ekson 24x kod SHANK3, ekson 3x kod SLC25A13, ekson 6x kod SLC25A13, ekson 9x kod SLC25A13, ekson 11x kod SLC25A13, ekson 13x kod SLC25A13, ekson 1x kod SLC6A1, ekson 12x kod SPTAN1, ekson 10x kod TEK, ekson 15x kod TEK, ekson 1x kod TOPORS, ekson 11x kod TSC2, ekson 30x kod TSC2, ekson 1x kod UBE3A ili ekson 7x kod VCAN) sadrže sekvencu koja je najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% komplementarna sa najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina kod bilo koje od SEQ ID NOs: 60-134. Na primer, ASO koji ciljaju sekvencu uzvodno 5’ kraja NIE (npr. eksona (GRCh38/ hg38: chr1243564285 243564388) kod AKT3; eksona (GRCh38/ hg38: chr191323644913236618) kod CACNA1A; eksona (GRCh38/ hg38: chr214305973043060012) kod CBS; eksona (GRCh38/ hg38: chr1 207775610207775745) kod CD46; eksona (GRCh38/ hg38: chr1196675450196675529) kod CFH; eksona (GRCh38/ hg38: chr159299814992998261) kod CHD2; eksona (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) kod CLN3; eksona (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) kod COL11A2; eksona (GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526) kod COL4A3; eksona (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) kod COL4A4; eksona (GRCh38/ hg38: chr2 227015283227015360) kod COL4A4; eksona (GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848) kod CR1; eksona (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) kod CRX; eksona (GRCh38/ hg38: chr15990436659904516) kod CYP2J2; eksona (GRCh38/ hg38: chr126442335 26442372) kod DHDDS; eksona (GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ) kod DNAJC8; eksona (GRCh38/ hg38: chr28858275588582824) kod EIF2AK3; eksona (GRCh38/ hg38: chr176410267364102804) kod ERN1; eksona (GRCh38/ hg38: chr12379831123798484) kod GALE; eksona (GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446) kod GUCY2F; eksona (GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175) kod GUCY2F; eksona (GRCh38/ hg38: chr1572362376 72362466) kod HEXA; eksona (GRCh38/ hg38: chr157234567772345776) kod HEXA; eksona (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) kod MAPK3; eksona (GRCh38/ hg38: chr2 148460219148460304) kod MBDS; eksona (GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787) kod MBDS; eksona (GRCh38/ hg38: chr2148505761148505830) kod MBDA; eksona (GRCh38/ hg38: chr64943652249436597) kod MUT; eksona (GRCh38/ hg38: chr1950230825 50230999) kod MYH14; eksona (GRCh38/ hg38: chr67586743175867523) kod MYO6; eksona (GRCh38/ hg38: chr173124995531250125) kod NF1; eksona (GRCh38/ hg38: chr22 2962865829628773) kod NF2; eksona (GRCh38/ hg38: chr53704812737048354) kod NIPBL; eksona (GRCh38/ hg38: chr12100499841100500024) kod NR1H4; eksona (GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559) kod NSD1; eksona (GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783) kod NSD1; eksona (GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079) kod NSD1; eksona (GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101) kod NSD1; eksona (GRCh38/ hg38: chr3193628509 193628616) kod OPA1; eksona (GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557) kod OPA1; eksona (GRCh38/ hg38: chr13100305751100305834) kod PCCA; eksona (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) kod PKP2; eksona (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) kod PPARA; eksona (GRCh38/ hg38: chr1150327557150327652) kod PRPF3; eksona (GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498) kod PRPF3; eksona (GRCh38/ hg38: chr2 165327155165327202) kod SCN2A; eksona (GRCh38/ hg38: chr125168875851688849) kod SCN8A; eksona (GRCh38/ hg38: chr125178020251780271) kod SCN8A; eksona (GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329) kod SCN9A; eksona (GRCh38/ hg38: chr780794854 80794957) kod SEMA3C; eksona (GRCh38/ hg38: chr78505949885059541) kod SEMA3D; eksona (GRCh38/ hg38: chr11225673226081) kod SIRT3; eksona (GRCh38/ hg38: chr19 12162681216398) kod STK11; eksona (GRCh38/ hg38: chr1912216211221846) kod STK11; eksona (GRCh38/ hg38: chr63344878933448868) kod SYNGAP1; eksona (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) kod TOPORS; eksona (GRCh38/ hg38: chr58354496583545070) kod VCAN) mogu da obuhvataju sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, or 100% identičnosti sekvence sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 135-191.
U nekim slučajevima, ASO ciljaju sekvencu koja sadrži granicu (ili spoj) ekson-intron. ASO koji ciljaju sekvencu koja sadrži granicu ekson-intron mogu da sadrže sekvencu koja je najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% komplementarna sa najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina bilo koje od SEQ ID NO: 60-191. U nekim slučajevima, ASO ciljaju sekvencu nizvodno od 3’ kraja NIE. Na primer, ASO koji ciljaju sekvencu nizvodno od 3’ kraja NIE (npr. ekson 8x kod ABCB4, ekson 9x kod ASS1, ekson 16x kod ATP8B1, ekson 1x kod BAG3, ekson 31x kod CACNA1A, ekson 36x kod CACNA1A, ekson 37x kod CACNA1A, ekson 3x kod CBS, ekson 12x kod CBS, ekson 1x kod CD55, ekson 16x kod CDKL5, ekson 3x kod CFH, ekson 30x kod CHD2, ekson 4x kod CHRNA7, ekson 1x kod CISD2, ekson 15x kod CLN3, ekson 11x kod COL4A3, ekson 41x kod COL4A3, ekson 22x kod COL4A4, ekson 44x kod COL4A4, ekson 20x kod DEPDC5, ekson 2x kod DHDDS, ekson 3x kod ELOVL4, ekson 5x kod FAH, ekson 4x kod FXN, ekson 4x kod GALE, ekson 3x kod GBE1, ekson 11x kod GRIN2A, ekson 1x kod GRN, ekson 2x kod HEXA, ekson 2x kod KANSL1, ekson 1x kod KCNQ2, ekson 50x kod KMT2D, ekson 8x kod MAPK3, ekson 13x kod MBD5, ekson 2x kod MECP2, ekson 11x kod MUT, ekson 31x kod NF1, ekson 7x kod NIPBL, ekson 38x kod NIPBL, ekson 11x kod NSD1, ekson 6x kod OPA1, ekson 28x kod OPA1, ekson 1x kod OPTN, ekson 1x kod PCCA, ekson 5x kod PCCB, ekson 6x kod PCCB, ekson 4x kod PKP2, ekson 23x kod PLCB1, ekson 3x kod PRPF3, ekson 9x kod PRPF31, ekson 1x kod RAI1, ekson 5x kod RBFOX2, ekson 13x kod SCN2A, ekson 6x kod SCN3A, ekson 7x kod SCN3A, ekson 4x kod SCN8A, ekson 6x kod SCN8A, ekson 20x kod SCN8A, ekson 6x kod SCN9A, ekson 24x kod SHANK3, ekson 3x kod SLC25A13, ekson 6x kod SLC25A13, ekson 9x kod SLC25A13, ekson 11x kod SLC25A13, ekson 13x kod SLC25A13, ekson 1x kod SLC6A1, ekson 12x kod SPTAN1, ekson 10x kod TEK, ekson 15x kod TEK, ekson 1x kod TOPORS, ekson 11x kod TSC2, ekson 30x kod TSC2, ekson 1x kod UBE3A ili ekson 7x kod VCAN) mogu da čine sekvencu sa najmanje 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, or 100% identičnosti sekvence sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 60-134. Na primer, ASO koji ciljaju sekvencu nizvodno od 3’ kraja NIE (npr. ekson (GRCh38/ hg38: chr1243564285 243564388) kod AKT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr191323644913236618) kod CACNA1A; ekson (GRCh38/ hg38: chr214305973043060012) kod CBS; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 207775610207775745) kod CD46; ekson (GRCh38/ hg38: chr1196675450196675529) kod CFH; ekson (GRCh38/ hg38: chr159299814992998261) kod CHD2; ekson (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) kod CLN3; ekson (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) kod COL11A2; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526) kod COL4A3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227015283 227015360) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848) kod CR1; ekson (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) kod CRX; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) kod CYP2J2; ekson (GRCh38/ hg38: chr12644233526442372) kod DHDDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ) kod DNAJC8; ekson (GRCh38/ hg38: chr28858275588582824) kod EIF2AK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1764102673 64102804) kod ERN1; ekson (GRCh38/ hg38: chr12379831123798484) kod GALE; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chr157236237672362466) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr157234567772345776) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) kod MAPK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148505761148505830) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr649436522 49436597) kod MUT; ekson (GRCh38/ hg38: chr195023082550230999) kod MYH14; ekson (GRCh38/ hg38: chr67586743175867523) kod MYO6; ekson (GRCh38/ hg38: chr17 3124995531250125) kod NF1; ekson (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) kod NF2; ekson (GRCh38/ hg38: chr53704812737048354) kod NIPBL; ekson (GRCh38/ hg38: chr12 100499841100500024) kod NR1H4; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193628509193628616) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr13100305751 100305834) kod PCCA; ekson (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) kod PKP2; ekson (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) kod PPARA; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 150327557150327652) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202) kod SCN2A; ekson (GRCh38/ hg38: chr125168875851688849) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr1251780202 51780271) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329) kod SCN9A; ekson (GRCh38/ hg38: chr78079485480794957) kod SEMA3C; ekson (GRCh38/ hg38: chr7 8505949885059541) kod SEMA3D; ekson (GRCh38/ hg38: chr11225673226081) kod SIRT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1912162681216398) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr19 12216211221846) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr63344878933448868) kod SYNGAP1; ekson (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) kod TOPORS; ekson (GRCh38/ hg38: chr58354496583545070) kod VCAN) može da sadrži sekvencu sa najmanje 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identičnosti sekvence sa bilo kojom od SEQ ID NOs: 135-191. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu unutar NIE.
U nekim slučajevima, ASO cilja ekson 8x kod ABCB4 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 8, ekson 9x kod ASS1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 9, ekson 16x kod ATP8B1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 16, ekson 1x kod BAG3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 31x kod CACNA1A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 31, ekson 36x kod CACNA1A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 36, ekson 37x kod CACNA1A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 37, ekson 3x kod CBS pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 3, ekson 12x kod CBS pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 12, ekson 1x kod CD55 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 16x kod CDKL5 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 16, ekson 3x kod CFH pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 3, ekson 30x kod CHD2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 30, ekson 4x kod CHRNA7 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 4, ekson 1x kod CISD2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 15x kod CLN3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 15, ekson 11x kod COL4A3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 11, ekson 41x kod COL4A3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 41, ekson 22x kod COL4A4 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 22, ekson 44x kod COL4A4 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 44, ekson 20x kod DEPDC5 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 20, ekson 2x kod DHDDS pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 2, ekson 3x kod ELOVL4 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 3, ekson 5x kod FAH pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 5, ekson 4x kod FXN pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 4, ekson 4x kod GALE pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 4, ekson 3x kod GBE1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 3, ekson 11x kod GRIN2A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 11, ekson 1x kod GRN pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 2x kod HEXA pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 2, ekson 2x kod KANSL1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 2, ekson 1x kod KCNQ2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 50x kod KMT2D pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 50, ekson 8x kod MAPK3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 8, ekson 13x kod MBD5 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 13, ekson 2x kod MECP2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 2, ekson 11x kod MUT pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 11, ekson 31x kod NF1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 31, ekson 7x kod NIPBL pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 7, ekson 38x kod NIPBL pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 38, ekson 11x kod NSD1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 11, ekson 6x kod OPA1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 6, ekson 28x kod OPA1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 28, ekson 1x kod OPTN pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 1x kod PCCA pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 5x kod PCCB pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 5, ekson 6x kod PCCB pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 6, ekson 4x kod PKP2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 4, ekson 23x kod PLCB1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 23, ekson 3x kod PRPF3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 3, ekson 9x kod PRPF31 premRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 9, ekson 1x kod RAI1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 5x kod RBFOX2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 5, ekson 13x kod SCN2A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 13, ekson 6x kod SCN3A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 6, ekson 7x kod SCN3A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 7, ekson 4x kod SCN8A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 4, ekson 6x kod SCN8A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 6, ekson 20x kod SCN8A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 20, ekson 6x kod SCN9A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 6, ekson 24x kod SHANK3 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 24, ekson 3x kod SLC25A13 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 3, ekson 6x kod SLC25A13 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 6, ekson 9x kod SLC25A13 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 9, ekson 11x kod SLC25A13 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 11, ekson 13x kod SLC25A13 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 13, ekson 1x kod SLC6A1 premRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 12x kod SPTAN1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 12, ekson 10x kod TEK pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 10, ekson 15x kod TEK pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 15, ekson 1x kod TOPORS pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ekson 11x kod TSC2 premRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 11, ekson 30x kod TSC2 pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 30, ekson 1x kod UBE3A pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 1, ili ekson 7x kod VCAN pre-mRNK koja sadrži NIE koji sadrži NIE ekson 7. U nekim slučajevim, ASO cilja sekvencu nizvodno (ili 3’) od 5’ kraja eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBD5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A ili eksona 7x kod VCAN pre-mRNK. U nekim slučajevima, ASO cilja sekvencu eksona 20x uzvodno (ili 5’) od 3’ kraja eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBD5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A ili eksona 7x kod VCAN pre-mRNK.
U nekim slučajevima, ciljani deo kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 m-RNK koja sadrži NIE je u intronu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50. U nekim slučajevima, hibridizacija ASO na ciljani deo NIE pre-mRNK ima za rezultat da ekson presoči najmanje jedan NIE unutar introna 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50, i posledično poveća proizvodnju ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 proteina. U nekim slučajevima, ciljani deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ili VCAN mRNK koja sadrži NIE je u intronu 8 kod ABCB4, intronu 9 kod ASS1, intronu 16 kod ATP8B1, intronu 1 kod BAG3, intronu 31 kod CACNA1A, intronu 36 kod CACNA1A, intronu 37 kod CACNA1A, intronu 3 kod CBS, intronu 12 kod CBS, intronu 1 kod CD55, intronu 16 kod CDKL5, intronu 3 kod CFH, intronu 30 kod CHD2, intronu 4 kod CHRNA7, intronu 1 kod CISD2, intronu 15 kod CLN3, intronu 11 kod COL4A3, intronu 41 kod COL4A3, intronu 22 kod COL4A4, intronu 44 kod COL4A4, intronu 20 kod DEPDC5, intronu 2 kod DHDDS, intronu 3 kod ELOVL4, intronu 5 kod FAH, intronu 4 kod FN, intronu 4 kod GALE, intronu 3 kod GBE1, intronu 11 kod GRIN2A, intronu 1 kod GRN, intronu 2 kod HEA, intronu 2 kod KANSL1, intronu 50 kod KMT2D, intronu 8 kod MAPK3, intronu 13 kod MBD5, intronu 2 kod MECP2, intronu 11 kod MUT, intronu 31 kod NF1, intronu 7 kod NIPBL, intronu 38 kod NIPBL, intronu 11 kod NSD1, intronu 6 kod OPA1, intronu 28 kod OPA1, intronu 1 kod OPTN, intronu 1 kod PCCA, intronu 5 kod PCCB, intronu 6 kod PCCB, intronu 4 kod PKP2, intronu 23 kod PLCB1, intronu 3 kod PRPF3, intronu 9 kod PRPF31, intronu 1 kod RAI1, intronu 5 kod RBFO2, intronu 13 kod SCN2A, intronu 6 kod SCN3A, intronu 7 kod SCN3A, intronu 4 kod SCN8A, intronu 6 kod SCN8A, intronu 20 kod SCN8A, intronu 6 kod SCN9A, intronu 24 kod SHANK3, intronu 3 kod SLC25A13, intronu 6 kod SLC25A13, intronu 9 kod SLC25A13, intronu 11 kod SLC25A13, intronu 13 kod SLC25A13, intronu 1 kod SLC6A1, intronu 12 kod SPTAN1, intronu 10 kod TEK, intronu 15 kod TEK, intronu 1 kod TOPORS, intronu 11 kod TSC2, intronu 30 kod TSC2, intronu 1 kod UBE3A ili intronu 7 kod VCAN. U nekim slučajevima, ciljani deo AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS, ili VCAN mRNK koja sadrži NIE je intron (GRCh38/ hg38: chr1243563849243572925) kod AKT3; intron (GRCh38/ hg38: chr191323573113241520) kod CACNA1A; intron (GRCh38/ hg38: chr214305930443060440) kod CBS; intron (GRCh38/ hg38: chr1207770363207783291) kod CD46; intron (GRCh38/ hg38: chr1196673963196675988) kod CFH; intron (GRCh38/ hg38: chr1592997404 92998498) kod CHD2; intron (GRCh38/ hg38: chr162847787828482104) kod CLN3; intron (GRCh38/ hg38: chr63318117233184144) kod COL11A2; intron (GRCh38/ hg38: chr2 227295317227297673) kod COL4A3; intron (GRCh38/ hg38: chr2227144559227147412) kod COL4A4; intron (GRCh38/ hg38: chr2227012299227022047) kod COL4A4; intron (GRCh38/ hg38: chr1207630622207639396) kod CR1; intron (GRCh38/ hg38: chr1947834544 47836242) kod CRX; intron (GRCh38/ hg38: chr15990110459904870) kod CYP2J2; intron (GRCh38/ hg38: chr12643828526442730) kod DHDDS; intron (GRCh38/ hg38: chr1 2822902528232920) kod DNAJC8; intron (GRCh38/ hg38: chr28857964188583429) kod EIF2AK3; intron (GRCh38/ hg38: chr176409824264129975) kod ERN1; intron (GRCh38/ hg38: chr12379823123798614) kod GALE; intron (GRCh38/ hg38: chrx 109382213 109385183) kod GUCY2F; intron (GRCh38/ hg38: chrx 109430397109441350) kod GUCY2F; intron (GRCh38/ hg38: chr157235665172375719) kod HEXA; intron (GRCh38/ hg38: chr15 7234555272346234) kod HEXA; intron (GRCh38/ hg38: chr163011470930116635) kod MAPK3; intron (GRCh38/ hg38: chr2148458872148462581) kod MBD5; intron (GRCh38/ hg38: chr2148490595148502435) kod MBD5; intron (GRCh38/ hg38: chr2148502510 148510059) kod MBDS; intron (GRCh38/ hg38: chr64943562549440205) kod MUT; intron (GRCh38/ hg38: chr195023062450231929) kod MYH14; intron (GRCh38/ hg38: chr6 7586710675870646) kod MYO6; intron (GRCh38/ hg38: chr173124912031252937) kod NF1; intron (GRCh38/ hg38: chr222960411329636750) kod NF2; intron (GRCh38/ hg38: chr5 3704620037048501) kod NIPBL; intron (GRCh38/ hg38: chr12100493403100505574) kod NR1H4; intron (GRCh38/ hg38: chr5177136031177191883) kod NSD1; intron (GRCh38/ hg38: chr5177192020177204119) kod NSD1; intron (GRCh38/ hg38: chr5177246797177248180) kod NSD1; intron (GRCh38/ hg38: chr5177273785177280564) kod NSD1; intron (GRCh38/ hg38: chr3193626203193631611) kod OPA1; intron (GRCh38/ hg38: chr3193593374 193614710) kod OPA1; intron (GRCh38/ hg38: chr13100302999100307191) kod PCCA; intron (GRCh38/ hg38: chr123287903332896508) kod PKP2; intron (GRCh38/ hg38: chr22 4619859246215172) kod PPARA; intron (GRCh38/ hg38: chr1150325882150328319) kod PRPF3; intron (GRCh38/ hg38: chr1150328467150332683) kod PRPF3; intron (GRCh38/ hg38: chr2165326985165331329) kod SCN2A; intron (GRCh38/ hg38: chr1251687220 51689004) kod SCN8A; intron (GRCh38/ hg38: chr125177436351786541) kod SCN8A; intron (GRCh38/ hg38: chr2166304122166305791) kod SCN9A; intron (GRCh38/ hg38: chr7 8078952980798091) kod SEMA3C; intron (GRCh38/ hg38: chr78505586085065423) kod SEMA3D; intron (GRCh38/ hg38: chr11224241230451) kod SIRT3; intron (GRCh38/ hg38: chr1912072041218416) kod STK11; intron (GRCh38/ hg38: chr1912213411221948) kod STK11; intron (GRCh38/ hg38: chr63344793433451759) kod SYNGAP1; intron (GRCh38/ hg38: chr93255096932552433) kod TOPORS ili intron (GRCh38/ hg38: chr583542269 83545536) kod VCAN.
U nekim slučajevima, postupci i kompozicije predmetnog pronalaska se koriste za povećanje ekspresije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 indukovanjem preskakanja eksona pseudo-eksona kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE. U nekim slučajevima, pseud-ekson je sekvenca unutar bilo kog od introna 1-50. U nekim slučajevima, pseud-ekson je sekvenca unutar bilo kog od introna 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50. U nekim slučajevima, pseudoekson može biti bilo koji od ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 intronaili njihov deo. U nekim slučajevima, pseudo-ekson je unutar introna 8 kod ABCB4, introna 9 kod ASS1, introna 16 kod ATP8B1, introna 1 kod BAG3, introna 31 kod CACNA1A, introna 36 kod CACNA1A, introna 37 kod CACNA1A, introna 3 kod CBS, introna 12 kod CBS, introna 1 kod CD55, introna 16 kod CDKL5, introna 3 kod CFH, introna 30 kod CHD2, introna 4 kod CHRNA7, introna 1 kod CISD2, introna 15 kod CLN3, introna 11 kod COL4A3, introna 41 kod COL4A3, introna 22 kod COL4A4, introna 44 kod COL4A4, introna 20 kod DEPDC5, introna 2 kod DHDDS, introna 3 kod ELOVL4, introna 5 kod FAH, introna 4 kod FN, introna 4 kod GALE, introna 3 kod GBE1, introna 11 kod GRIN2A, introna 1 kod GRN, introna 2 kod HEA, introna 2 kod KANSL1, introna 50 kod KMT2D, introna 8 kod MAPK3, introna 13 kod MBD5, introna 2 kod MECP2, introna 11 kod MUT, introna 31 kod NF1, introna 7 kod NIPBL, introna 38 kod NIPBL, introna 11 kod NSD1, introna 6 kod OPA1, introna 28 kod OPA1, introna 1 kod OPTN, introna 1 kod PCCA, introna 5 kod PCCB, introna 6 kod PCCB, introna 4 kod PKP2, introna 23 kod PLCB1, introna 3 kod PRPF3, introna 9 kod PRPF31, introna 1 kod RAI1, introna 5 kod RBFO2, introna 13 kod SCN2A, introna 6 kod SCN3A, introna 7 kod SCN3A, introna 4 kod SCN8A, introna 6 kod SCN8A, introna 20 kod SCN8A, introna 6 kod SCN9A, introna 24 kod SHANK3, introna 3 kod SLC25A13, introna 6 kod SLC25A13, introna 9 kod SLC25A13, introna 11 kod SLC25A13, introna 13 kod SLC25A13, introna 1 kod SLC6A1, introna 12 kod SPTAN1, introna 10 kod TEK, introna 15 kod TEK, introna 1 kod TOPORS, introna 11 kod TSC2, introna 30 kod TSC2, introna 1 kod UBE3A ili introna 7 kod VCAN. U nekim slučajevima, pseudo-ekson je unutar introna (GRCh38/ hg38: chr1243563849243572925) kod AKT3; introna (GRCh38/ hg38: chr191323573113241520) kod CACNA1A; introna (GRCh38/ hg38: chr214305930443060440) kod CBS; introna (GRCh38/ hg38: chr1207770363207783291) kod CD46; introna (GRCh38/ hg38: chr1 196673963196675988) kod CFH; introna (GRCh38/ hg38: chr159299740492998498) kod CHD2; introna (GRCh38/ hg38: chr162847787828482104) kod CLN3; introna (GRCh38/ hg38: chr63318117233184144) kod COL11A2; introna (GRCh38/ hg38: chr2227295317 227297673) kod COL4A3; introna (GRCh38/ hg38: chr2227144559227147412) kod COL4A4; introna (GRCh38/ hg38: chr2227012299227022047) kod COL4A4; introna (GRCh38/ hg38: chr1207630622207639396) kod CR1; introna (GRCh38/ hg38: chr194783454447836242) kod CRX; introna (GRCh38/ hg38: chr15990110459904870) kod CYP2J2; introna (GRCh38/ hg38: chr12643828526442730) kod DHDDS; introna (GRCh38/ hg38: chr128229025 28232920) kod DNAJC8; introna (GRCh38/ hg38: chr28857964188583429) kod EIF2AK3; introna (GRCh38/ hg38: chr176409824264129975) kod ERN1; introna (GRCh38/ hg38: chr1 2379823123798614) kod GALE; introna (GRCh38/ hg38: chrx 109382213109385183) kod GUCY2F; introna (GRCh38/ hg38: chrx 109430397109441350) kod GUCY2F; introna (GRCh38/ hg38: chr157235665172375719) kod HEXA; introna (GRCh38/ hg38: chr15 7234555272346234) kod HEXA; introna (GRCh38/ hg38: chr163011470930116635) kod MAPK3; introna (GRCh38/ hg38: chr2148458872148462581) kod MBD5; introna (GRCh38/ hg38: chr2148490595148502435) kod MBDS; introna (GRCh38/ hg38: chr2148502510 148510059) kod MBDS; introna (GRCh38/ hg38: chr64943562549440205) kod MUT; introna (GRCh38/ hg38: chr195023062450231929) kod MYH14; introna (GRCh38/ hg38: chr6 7586710675870646) kod MYO6; introna (GRCh38/ hg38: chr173124912031252937) kod NF1; introna (GRCh38/ hg38: chr222960411329636750) kod NF2; introna (GRCh38/ hg38: chr53704620037048501) kod NIPBL; introna (GRCh38/ hg38: chr12100493403100505574) kod NR1H4; introna (GRCh38/ hg38: chr5177136031177191883) kod NSD1; introna (GRCh38/ hg38: chr5177192020177204119) kod NSD1; introna (GRCh38/ hg38: chr5 177246797177248180) kod NSD1; introna (GRCh38/ hg38: chr5177273785177280564) kod NSD1; introna (GRCh38/ hg38: chr3193626203193631611) kod OPA1; introna (GRCh38/ hg38: chr3193593374193614710) kod OPA1; introna (GRCh38/ hg38: chr13100302999 100307191) kod PCCA; introna (GRCh38/ hg38: chr123287903332896508) kod PKP2; introna (GRCh38/ hg38: chr224619859246215172) kod PPARA; introna (GRCh38/ hg38: chr1 150325882150328319) kod PRPF3; introna (GRCh38/ hg38: chr1150328467150332683) kod PRPF3; introna (GRCh38/ hg38: chr2165326985165331329) kod SCN2A; introna (GRCh38/ hg38: chr125168722051689004) kod SCN8A; introna (GRCh38/ hg38: chr1251774363 51786541) kod SCN8A; introna (GRCh38/ hg38: chr2166304122166305791) kod SCN9A; introna (GRCh38/ hg38: chr78078952980798091) kod SEMA3C; introna (GRCh38/ hg38: chr7 8505586085065423) kod SEMA3D; introna (GRCh38/ hg38: chr11224241230451) kod SIRT3; introna (GRCh38/ hg38: chr1912072041218416) kod STK11; introna (GRCh38/ hg38: chr1912213411221948) kod STK11; introna (GRCh38/ hg38: chr63344793433451759) kod SYNGAP1; introna (GRCh38/ hg38: chr93255096932552433) kod TOPORS; ili introna (GRCh38/ hg38: chr58354226983545536) kod VCAN.
Eksprimovanje proteina
U nekim slučajevima, postupci ovde opisani koriste se da povećaju proizvodnju funkcionalnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina ili RNK. Kako se ovde koristi, termin "funkcionalni" se odnosi na količinu aktivnosti ili funkcije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina ili RNK koja je neophodna da bi se eliminisao bilo koji ili više simptoma lečenog stanja ili bolesti, kao što je npr. Alportov sindrom; amiotrofična lateralna skleroza (ALS); Angelmanov sindrom; afazija, primarno progresivna; aritmogena displazija desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatija, dilatirana, 1HH; miopatija, miofibrilar 6; ceriodna lipofuscinoza, neuronska, 3; holestaza, intrahepatična, u trudnoći, 3; holestaza, progresivna porodična intrahepatična 1; citrulinemija tip II; citrulinemija, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptička encefalopatija sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsija, generalizovana, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptička encefalopatija, početak u detinjstvu; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 11; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 12; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 13; epileptička encefalopatija, rana infantilna, 2; epizodna ataksija, tip 2; porodična fokalna epilepsija; febrilni napadi, porodični, 3B; Fridrajhova ataksija; Fridrajhova ataksija sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođena; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalna retardacija, autozomno dominantna 1; metil malonska acidurija; migrena, mioklono-atonična epilepsija; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatoza tip 1; zavisnost od opijata; optička atrofija tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionska acidemija; primarni glaukom otvorenog ugla; propionska acidemija; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Retov sindrom; napadi, benigni porodični infantilni, 3; napadi, benigni porodični infantilni, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartova bolest 3; Tej- Saksova bolest; tuberozna skleroza; tirozinemija, tip I; Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodelecija; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoća, autozomno dominantna 13; distrofija retine konusnog štapića tip 2; gluvoća, autozomno dominantna 4A; periferna neuropatija, miopatija, promuklost i gubitak sluha; gluvoća, autozomno dominantna 22; neurofibromatoza tip 2; NASH; ili mentalna retardacija, autozomno dominantna 5. U nekim slučajevima, postupci se koriste za povećanje proizvodnje delimično funkcionalnih ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina ili RNK. Kako se ovde koristi, izraz „delimično funkcionalan” odnosi se na bilo koji stepen aktivnosti ili funkcije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina ili RNK koji je manji od stepena aktivnosti ili funkcije koji je neophodan da se eliminiše ili spreči jedan ili više simptoma bolesti ili stanja. U nekim slučajevima, delimično funkcionalni protein ili RNK će imati najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90% ili najmanje 95% manje aktivnosti u odnosu na potpuno funkcionalni protein ili RNK.
U nekim slučajevima, postupak je postupak povećanja ekspresije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina od strane ćelija subjekta koje imaju mRNK koja sadrži NIE koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, pri čemu subjekt ima Alportov sindrom; amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); Angelmanov sindrom; afaziju, primarno progresivnu; aritmogenu displaziju desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatiju, dilatiranu, 1HH; miopatiju, miofibrilar 6; ceriodnu lipofuscinoza, neuronsku, 3; holestazu, intrahepatičnu, u trudnoći, 3; Holestazu, progresivnu porodičnu intrahepatičnu 1; citrulinemiju tip II; citrulinemiju, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptičku encefalopatiju sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsiju, generalizovanu, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptičku encefalopatiju, početak u detinjstvu; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 11; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 12; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 13; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 2; epizodnu ataksiju, tip 2; porodičnu fokalnu epilepsiju; febrilne napade, porodične, 3B; Fridrajhovu ataksiju; Fridrajhovu ataksiju sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; Homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođenu; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalnu retardaciju, autozomno dominantna 1; metil malonsku aciduriju; migrenu, mioklono-atoničnu epilepsiju; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatozu tip 1; zavisnost od opijata; optičku atrofiju tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionsko acidemiju; primarni glaukom otvorenog ugla; propionsku acidemiju; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Rettov sindrom; napade, benigne porodični infantilne, 3; apade, benigne porodični infantilne, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartovu bolest 3; Tej-Saksovu bolest; tuberoznu sklerozu; tirozinemija, tip I; Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodeleciju; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoću, autozomno dominantnu 13; distrofiju retine konusnog štapića tip 2; gluvoću, autozomno dominantnu 4A; perifernu neuropatiju, miopatiju, promuklost i gubitak sluha; gluvoću, autozomno dominantnu 22; neurofibromatozu tip 2; NASH; ili mentalnu retardaciju, autozomno dominantnu 5 uzrokovanih manjkom aktivnosti ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, pri čemu devicit ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina je uzrokovan haploinsuficijencijom ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina. U takvom slučaju, subjekat ima prvi alel koji kodira funkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, i drugi alel iz koga se ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein ne proizvodi. U još jednom takvom slučaju, subjekat ima prvi alel koji kodira funkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, i drugi alel koji kodira nefunkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein. U još jednom takvom slučaju, subjekat ima prvi alel koji kodira funkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, i drugi alel koji kodira delimično funkcionalni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein. U bilo kom od ovih slučajeva, antisens oligomer se vezuje za ciljani deo mRNK koja sadrži NIE transkribovanu sa drugog alela, čime izaziva preskakanje eksona kod pseudo-eksona iz pre-mRNA, i izaziva povećanje nivoa funkcionalnog kodiranja zrele mRNA ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, i porast u ekspresiji ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u ćelijama subjekta.
U nekim slučajevima, postupak je postupak povećanja ekspresije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina od strane ćelija subjekta koji ima pre-mRNK koja sadrži NIE koji kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, pri čemu subjekat ima Alportov sindrom; amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); Angelmanov sindrom; afaziju, primarno progresivnu; aritmogenu displaziju desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatiju, dilatiranu, 1HH; miopatiju, miofibrilar 6; ceriodnu lipofuscinoza, neuronsku, 3; holestazu, intrahepatičnu, u trudnoći, 3; Holestazu, progresivnu porodičnu intrahepatičnu 1; citrulinemiju tip II; citrulinemiju, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptičku encefalopatiju sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsiju, generalizovanu, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptičku encefalopatiju, početak u detinjstvu; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 11; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 12; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 13; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 2; epizodnu ataksiju, tip 2; porodičnu fokalnu epilepsiju; febrilne napade, porodične, 3B; Fridrajhovu ataksiju; Fridrajhovu ataksiju sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; Homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođenu; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalnu retardaciju, autozomno dominantna 1; metil malonsku aciduriju; migrenu, mioklono-atoničnu epilepsiju; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatozu tip 1; zavisnost od opijata; optičku atrofiju tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionsko acidemiju; primarni glaukom otvorenog ugla; propionsku acidemiju; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Rettov sindrom; napade, benigne porodični infantilne, 3; napade, benigne porodične infantilne, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartovu bolest 3; Tej-Saksovu bolest; tuberoznu sklerozu; tirozinemija, tip I; Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodeleciju; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoću, autozomno dominantnu 13; distrofiju retine konusnog štapića tip 2; gluvoću, autozomno dominantnu 4A; perifernu neuropatiju, miopatiju, promuklost i gubitak sluha; gluvoću, autozomno dominantnu 22; neurofibromatozu tip 2; NASH; ili mentalnu retardaciju, autozomno dominantnu 5 uzrokovanih manjkom aktivnosti ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, i pri čemu deficitna količina ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina je uzrokovana autozomnim recesivnim nasleđivanjem.
U nekim slučajevima, postupak je postupak povećanja ekspresije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina od strane ćelije subjekta koji ima pre-mRNK koja sadrži NIE koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, pri čemu subjekt ima Alportov sindrom; amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); Angelmanov sindrom; afaziju, primarno progresivnu; aritmogenu displaziju desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatiju, dilatiranu, 1HH; miopatiju, miofibrilar 6; ceriodnu lipofuscinoza, neuronsku, 3; holestazu, intrahepatičnu, u trudnoći, 3; Holestazu, progresivnu porodičnu intrahepatičnu 1; citrulinemiju tip II; citrulinemiju, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptičku encefalopatiju sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsiju, generalizovanu, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptičku encefalopatiju, početak u detinjstvu; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 11; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 12; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 13; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 2; epizodnu ataksiju, tip 2; porodičnu fokalnu epilepsiju; febrilne napade, porodične, 3B; Fridrajhovu ataksiju; Fridrajhovu ataksiju sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; Homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođenu; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalnu retardaciju, autozomno dominantna 1; metil malonsku aciduriju; migrenu, mioklono-atoničnu epilepsiju; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatozu tip 1; zavisnost od opijata; optičku atrofiju tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionsko acidemiju; primarni glaukom otvorenog ugla; propionsku acidemiju; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Rettov sindrom; napade, benigne porodični infantilne, 3; napade, benigne porodični infantilne, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartovu bolest 3; Tej-Saksovu bolest; tuberoznu sklerozu; tirozinemija, tip I; Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodeleciju; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoću, autozomno dominantnu 13; distrofiju retine konusnog štapića tip 2; gluvoću, autozomno dominantnu 4A; perifernu neuropatiju, miopatiju, promuklost i gubitak sluha; gluvoću, autozomno dominantnu 22; neurofibromatozu tip 2; NASH; ili mentalnu retardaciju, autozomno dominantnu 5 uzrokovanih manjkom aktivnosti ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, i pri čemu deficitna količina ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina je uzrokovana autozomnim recesivnim nasleđivanjem.
U nekim slučajevima, postupak je postupak povećanja ekspresije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina od strane ćelija subjekta koji ima pre-mRNK koja sadrži NIE koji kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, pri čemu subjekt Alportov sindrom; amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); Angelmanov sindrom; afaziju, primarno progresivnu; aritmogenu displaziju desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatiju, dilatiranu, 1HH; miopatiju, miofibrilar 6; ceriodnu lipofuscinoza, neuronsku, 3; holestazu, intrahepatičnu, u trudnoći, 3; Holestazu, progresivnu porodičnu intrahepatičnu 1; citrulinemiju tip II; citrulinemiju, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptičku encefalopatiju sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsiju, generalizovanu, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptičku encefalopatiju, početak u detinjstvu; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 11; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 12; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 13; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 2; epizodnu ataksiju, tip 2; porodičnu fokalnu epilepsiju; febrilne napade, porodične, 3B; Fridrajhovu ataksiju; Fridrajhovu ataksiju sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; Homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođenu; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalnu retardaciju, autozomno dominantna 1; metil malonsku aciduriju; migrenu, mioklono-atoničnu epilepsiju; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatozu tip 1; zavisnost od opijata; optičku atrofiju tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionsko acidemiju; primarni glaukom otvorenog ugla; propionsku acidemiju; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Rettov sindrom; napade, benigne porodični infantilne, 3; napade, benigne porodični infantilne, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartovu bolest 3; Tej-Saksovu bolest; tuberoznu sklerozu; tirozinemija, tip I; Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodeleciju; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoću, autozomno dominantnu 13; distrofiju retine konusnog štapića tip 2; gluvoću, autozomno dominantnu 4A; perifernu neuropatiju, miopatiju, promuklost i gubitak sluha; gluvoću, autozomno dominantnu 22; neurofibromatozu tip 2; NASH; ili mentalnu retardaciju, autozomno dominantnu 5 uzrokovanih manjkom aktivnosti ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, i pri čemu je deficit količine ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina uzrokovan dominantnim nasleđivanjem povezanim sa X.
U povezanim slučajevima, postupak je postupak korišćenja ASO za povećanje ekspresije proteina ili funkcionalne RNK. U nekim slučajevima, ASO se može koristiti za povećanje ekspresije ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u ćelijama subjekta koji ima pre-mRNK koja sadrži NIE koji kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, pri čemu subjekt ima deficit, npr. Alportov sindrom; amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS); Angelmanov sindrom; afaziju, primarno progresivnu; aritmogenu displaziju desne komore 9; poremećaj autističnog spektra; kardiomiopatiju, dilatiranu, 1HH; miopatiju, miofibrilar 6; ceriodnu lipofuscinoza, neuronsku, 3; holestazu, intrahepatičnu, u trudnoći, 3; Holestazu, progresivnu porodičnu intrahepatičnu 1; citrulinemiju tip II; citrulinemiju, tip 1; kognitivno oštećenje sa ili bez cerebralne ataksije; sindrom Kornelije de Lange; epileptičku encefalopatiju sa ranim početkom; spektar epilepsije-afazije; epilepsiju, generalizovanu, sa febrilnim napadima, tip 7; epileptičku encefalopatiju, početak u detinjstvu; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 11; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 12; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 13; epileptičku encefalopatiju, ranu infantilnu, 2; epizodnu ataksiju, tip 2; porodičnu fokalnu epilepsiju; febrilne napade, porodične, 3B; Fridrajhovu ataksiju; Fridrajhovu ataksiju sa zadržanim refleksima; deficit galaktozne epimeraze; glaukom 3, primarni kongenitalni, E; bolest skladištenja glikogena IV; frontotemporalnu demenciju povezanu sa GRN; Homocistinuriju, tipovi koji reaguju i ne reaguju na B6; HSAN2D, autozomno recesivan; neosetljivost na bol, urođenu; Kabuki sindrom; Koolen-De Vriesov sindrom; mentalnu retardaciju, autozomno dominantna 1; metil malonsku aciduriju; migrenu, mioklono-atoničnu epilepsiju; porodični hemiplegičar, 1; neurofibromatozu tip 1; zavisnost od opijata; optičku atrofiju tip 1; Phelan-McDermidov sindrom; propionsko acidemiju; primarni glaukom otvorenog ugla; propionsku acidemiju; retinitis pigmentosa 11; retinitis pigmentosa 18; retinitis pigmentosa 31; retinitis pigmentosa 59; Rettov sindrom; napade, benigne porodični infantilne, 3; napade, benigne porodični infantilne, 5; Smit-Magenisov sindrom; Sotosov sindrom 1; Beckwith-Wiedemann sindrom; Stargartovu bolest 3; Tej-Saksovu bolest; tuberoznu sklerozu; tirozinemija, tip I;
Vagnerov sindrom 1; Vestov sindrom; Volframov sindrom 2/NAFLD; 15q13.3 mikrodeleciju; 16p11.2 sindrom delecije; gluvoću, autozomno dominantnu 13; distrofiju retine konusnog štapića tip 2; gluvoću, autozomno dominantnu 4A; perifernu neuropatiju, miopatiju, promuklost i gubitak sluha; gluvoću, autozomno dominantnu 22; neurofibromatozu tip 2; NASH; ili mentalnu retardaciju, autozomno dominantnu 5, u količini ili funkciji ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina.
U nekim slučajevima, transkript pre-mRNK koji sadrži NIE koji kodira protein koji je uzročnik bolesti ili stanja ciljan je od strane ASO koji su ovde opisani. U nekim slučajevima, transkript pre-mRNK koji sadrži NIE kodira protein koji nije uzročnik bolesti ili stanja ciljan je od strane ASO. Na primer, bolest koja je rezultat mutacije ili deficita prvog proteina na određenom putu može biti poboljšana ciljanjem na pre-mRNK koja sadrži NIE koja kodira drugi protein, čime se povećava proizvodnja drugog proteina. U nekim slučajevima, funkcija drugog proteina je u stanju da nadoknadi mutaciju ili deficit prvog proteina (koji je uzročnik bolesti ili stanja).
U nekim slučajevima, subjekt ima:
(a) prvi mutirani alel iz koga
(i) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein se proizvodi u smenjenim nivoima u poređenju sa proizvodnjom alela divljeg tipa.
(ii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein se proizvodi u obliku sa smanjenom funkcijom u poređenjue sa ekvivalentom proteina divljeg tipa ili
(iii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein ili funkcionalna RNK se ne proizvodi i (b) drugi mutirani alel iz koga
(i) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2ili SYNGAP1 protein se proizvodi u smenjenim nivoima u poređenju sa proizvodnjom alela divljeg tipa.
(ii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2ili SYNGAP1 protein se proizvodi u obliku sa smanjenom funkcijom u poređenjue sa ekvivalentom proteina divljeg tipa ili
(iii) ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein ili funkcionalna RNK se ne proizvodi i
pri čemu se pre-mRNK koja sadrži NIE transkribuje iz prvog alela i/ili drugog alela. U ovim slučajevima, ASO se vezuje za ciljani deo mRNK koja sadrži NIE transkribovan sa prvog alela ili drugog alela, čime izaziva preskakanje eksona pseudo-egzona iz mRNK koja sadrži NIE i izaziva povećanje nivoa mRNK kodiranih ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina i porast u ekspresiji ciljnih proteina ili funkcionalne RNK u ćelijama subjekta. U ovim slučajevima, ciljni protein ili funkcionalna RNK koja ima povećanje nivoa ekspresije kao rezultat preskakanja eksona pseudo-eksona iz mRNK koja sadrži NIE može biti ili u obliku koji ima smanjenu funkciju u poređenju sa ekvivalentnim proteinom divljeg tipa (delimično funkcionalan), ili koji ima punu funkciju u poređenju sa ekvivalentnim proteinom divljeg tipa (potpuno funkcionalan).
U nekim slučajevima nivo mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein je povećana 1,1 do 10 puta, kada se uporedi sa količinom mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein koji se proizvodi u kontrolnoj ćeliji, npr. onoj koja nije tretirana antisensnim oligomerom ili onoj koja je tretirana antisensnim oligomerom koji ne vezuje ciljani deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE.
U nekim slučajevima, subjekt koji se leči korišćenjem postupaka predmetnog pronalaska eksprimuje delimično funkcionalan ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein iz jednog alela, pri čemu delimično funkcionalanABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, or SYNGAP1 protein može biti uzrokovan mutacijom pomeranja okvira čitanja, besmislenom (nonsense) mutacijom, mutacijom sa pogrešnim kodirajućim značenjem (missense) ili delimičnom delecijom gena. U nekim slučajevima, subjekt koji se leči korišćenjem postupaka prema pronalasku eksprimuje nefunkcionalnost ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina iz jednog alela, pri čemu nefunkcionalnost ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina može biti uzrokovana mutacijom pomeranja okvira čitanja, besmislenom (nonsense) mutacijom, mutacijom sa pogrešnim kodirajućim značenjem (missense), delimičnom delecijom gena, u jednom alelu. U nekim slučajevima, subjekt lečen postupcima prema pronalasku ima deleciju čitavog gena ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 u jednom alelu.
Uključivanje eksona
Kako se ovde koristi, „mRNK koja sadrži NIE” je pre-mRNK transkript koji sadrži najmanje jedan pseudo-ekson. Alternativno ili aberantno splajsovanje može dovesti do uključivanja najmanje jednog pseudo-eksona u zrele transkripte mRNK. Izrazi „zrela mRNK” i „potpuno splajsovana mRNK” koriste se naizmenično ovde kako bi opisali potpuno obrađenu mRNK. Uključivanje najmanje jednog pseudo-eksona može biti neproduktivna mRNK i voditi do NMD zrele mRNK. Zrela mRNK koja sadrži NIE može ponekad voditi do aberantne ekspresije proteina.
U nekim slučajevima, uključeni pseudo-ekson je najzastupljeniji pseudo-ekson u populaciji premRNK koje sadrže NIE transkribovanoj iz gena koji kodira ciljni protein u ćeliji. U nekim slučajevima, uključeni pseudo-ekson je najzastupljeniji pseudo-ekson u populaciji pre-mRNK koje sadrže NIE transkribovanoj iz gena koji kodira ciljni protein u ćeliji, pri čemu populacija premRNK koje sadrže NIE sadrže dva ili više uključenih pseudo-eksona. U nekim slučajevima, antisens oligomer usmeren na najzastupljeniji pseudo-ekson u populaciji pre-mRNK koje sadrže NIE koje kodiraju ciljni protein indukuje preskakanje eksona jednog ili dva ili više pseudoeksona u populaciji, uključujući pseudo-ekson na koji je usmeren antisens oligomer ili za koga se vezuje. U nekim slučajevima, ciljni region je pseudo-ekson odnosno najprisutniji pseudoekson u mRNK koja sadrži NIE koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein.
Stepen uključenosti eksona se može eksprimovati kao procenat uključenosti eksona, npr. procenat transkripata u kojima je uključen dati pseudo-ekson. Ukratko, procenat uključenosti eksona može se izračunati kao procenat količine transkripata RNK sa uključivanjem eksona, preko zbira proseka količine transkripata RNK sa uključivanjem eksona plus prosek količine transkripata RNK sa isključenjem egzona.
U slučajevima, uključeni pseudo-ekson je ekson koji je identifikovan kao uključeni pseudoekson na osnovu određivanja najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45% ili najmanje oko 50%, uključenosti. U slučajevima, uključeni pseudoekson je ekson koji je identifikovan kao uključeni pseudo-ekson na osnovu određivanja od oko 5% do oko 100%, oko 5% do oko 95%, oko 5% do oko 90%, oko 5% do oko 85%, oko 5% do oko 80%, oko 5% do oko 75%, oko 5% do oko 70%, oko 5% do oko 65%, oko 5% do oko 60%, oko 5% do oko 55%, oko 5% do oko 50%, oko 5% do oko 45%, oko 5% do oko 40%, oko 5% do oko 35%, oko 5% do oko 30%, oko 5% do oko 25%, oko 5% do oko 20%, oko 5% do oko 15%, oko 10% do oko 100%, oko 10% do oko 95%, oko 10% do oko 90%, oko 10% do oko 85%, oko 10% do oko 80%, oko 10% do oko 75%, oko 10% do oko 70%, oko 10% do oko 65%, oko 10% do oko 60%, oko 10% do oko 55%, oko 10% do oko 50%, oko 10% do oko 45%, oko 10% do oko 40%, oko 10% do oko 35%, oko 10% do oko 30%, oko 10% do oko 25%, oko 10% do oko 20%, oko 15% do oko 100%, oko 15% do oko 95%, oko 15% do oko 90%, oko 15% do oko 85%, oko 15% do oko 80%, oko 15% do oko 75%, oko 15% do oko 70%, oko 15% do oko 65%, oko 15% do oko 60%, oko 15% do oko 55%, oko 15% do oko 50%, oko 15% do oko 45%, oko 15% do oko 40%, oko 15% do oko 35%, oko 15% do oko 30%, oko 15% do oko 25%, oko 20% do oko 100%, oko 20% do oko 95%, oko 20% do oko 90%, oko 20% do oko 85%, oko 20% do oko 80%, oko 20% do oko 75%, oko 20% do oko 70%, oko 20% do oko 65%, oko 20% do oko 60%, oko 20% do oko 55%, oko 20% do oko 50%, oko 20% do oko 45%, oko 20% do oko 40%, oko 20% do oko 35%, oko 20% do oko 30%, oko 25% do oko 100%, oko 25% do oko 95%, oko 25% do oko 90%, oko 25% do oko 85%, oko 25% do oko 80%, oko 25% do oko 75%, oko 25% do oko 70%, oko 25% do oko 65%, oko 25% do oko 60%, oko 25% do oko 55%, oko 25% do oko 50%, oko 25% do oko 45%, oko 25% do oko 40% ili oko 25% do oko 35%, uključenosti. Podaci ENCODE (opisani u npr. Tilgner, et al., 2012, “Deep sequencing of subcellular RNA fractions shows splicing to be predominantly co-transcriptional in the human genome but inefficient for lncRNAs,” Genome Research 22(9):1616-25) mogu se koristiti kao pomoć u identifikovanju uključenosti eksona.
U nekim slučajevima, kontaktiranje ćelija sa ASO koji je komplementaran ciljnom delu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 transkriptima pre-mRNK rezultira u povećanju količine ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina proizvedenog za najmanje 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 ili 1000%, u poređenju sa količinom proteina koga proizvodi ćelija u odsustvu ASO / odsustvu lečenja. U nekim slučajevima, ukupna količina ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2, ili SYNGAP1 proteina proizvedenog od strane ćelije sa kojom je antisens oligomer u kontaktu je povećan oko 20% do oko 300%, oko 50% do oko 300%, oko 100% do oko 300%, oko 150% do oko 300%, oko 20% do oko 50%, oko 20% do oko 100%, oko 20% do oko 150%, oko 20% do oko 200%, oko 20% do oko 250%, oko 50% do oko 100%, oko 50% do oko 150%, oko 50% do oko 200%, oko 50% do oko 250%, oko 100% do oko 150%, oko 100% do oko 200%, oko 100% do oko 250%, oko 150% do oko 200%, oko 150% do oko 250%, oko 200% do oko 250%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 50%, najmanje oko 100%, najmanje oko 150%, najmanje oko 200%, najmanje oko 250% ili najmanje oko 300%, u poređenju sa količinom ciljnog proteina proizvedenom od strane kontrolnog jedinjenja. U nekim slučajevima, ukupna količina ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina proizvedenog od strane ćelije sa kojom je antisens oligomer u kontaktu je povećan oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta, u poređenju sa količinom ciljnog proteina proizvedenom od strane kontrolnog jedinjenja. Kontrolno jedinjenje može biti, na primer, oligonukleotid koji nije komplementaran ciljnom delu pre-mRNK.
U nekim slučajevima, kontakt ćelije sa ASO koji je komplementaran sa ciljnim delovima ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 transkripta pre-mRNK ima za rezultat povećanje mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1, uključujući zreli mRNK koji kodira ciljni protein. U nekim slučajevima, količina mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, ili zrele mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, povećana je za najmanje 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 ili 1000%, u poređenju sa količinom proteina koji proizvodi ćelija u odsustvu ASO / odsustvu lečenja. U nekim slučajevima, ukupna količina mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein, ili zrele mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein proizveden u ćeliji koja je dovedena u kontakt sa antisens oligomerom je povećana oko 20% do oko 300%, oko 50% do oko 300%, oko 100% do oko 300%, oko 150% do oko 300%, oko 20% do oko 50%, oko 20% do oko 100%, oko 20% do oko 150%, oko 20% do oko 200%, oko 20% do oko 250%, oko 50% do oko 100%, oko 50% do oko 150%, oko 50% do oko 200%, oko 50% do oko 250%, oko 100% do oko 150%, oko 100% do oko 200%, oko 100% do oko 250%, oko 150% do oko 200%, oko 150% do oko 250%, oko 200% do oko 250%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 50%, najmanje oko 100%, najmanje oko 150%, najmanje oko 200%, najmanje oko 250% ili najmanje oko 300%, u poređenju sa količinom zrele RNK proizvedene u netretiranoj ćeliji, npr. netretiranoj ćeliji ili ćeliji tretiranoj kontrolnim jedinjenjem. U nekim slučajevima, ukupna količina mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein ili zrele mRNK koja kodira ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein protein proizveden u ćeliji koja je dovedena u kontakt sa antisens oligomerom je povećana oko 1,1 do oko 10 puta, oko 1,5 do oko 10 puta, oko 2 do oko 10 puta, oko 3 do oko 10 puta, oko 4 do oko 10 puta, oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,1 do oko 6 puta, oko 1,1 do oko 7 puta, oko 1,1 do oko 8 puta, oko 1,1 do oko 9 puta, oko 2 do oko 5 puta, oko 2 do oko 6 puta, oko 2 do oko 7 puta, oko 2 do oko 8 puta, oko 2 do oko 9 puta, oko 3 do oko 6 puta, oko 3 do oko 7 puta, oko 3 do oko 8 puta, oko 3 do oko 9 puta, oko 4 do oko 7 puta, oko 4 do oko 8 puta, oko 4 do oko 9 puta, najmanje oko 1,1 puta, najmanje oko 1,5 puta, najmanje oko 2 puta, najmanje oko 2,5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 3,5 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta ili najmanje oko 10 puta u poređenju sa količinom zrele RNK proizvedene u netretiranoj ćeliji, npr. netretiranoj ćeliji ili ćeliji tretiranoj kontrolnim jedinjenjem. Kontrolno jedinjenje može biti, na primer, oligonukleotid koji nije komplementaran ciljanom delu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koji sadrži NIE.
NIE može biti bilo koje dužine. U nekim slučajevima, NIE sadrži punu sekvencu introna, što se može nazvati zadržavanjem introna. U nekim slučajevima, NIE može biti deo introna. U nekim slučajevima, NIE može biti 5’ krajnji deo introna koji uključuje 5’ss sekvencu. U nekim slučajevima, NIE može biti 3’ krajnji deo introna koji uključuje 3’ss sekvencu. U nekim slučajevima, NIE može biti deo unutar introna bez uključivanja 5’ss sekvence. U nekim slučajevima, NIE može biti deo unutar introna bez uključivanja 3’ss sekvence. U nekim slučajevima, NIE može biti deo unutar introna bez uključivanja bilo 5’ss ili 3’ss sekvence. U nekim slučajevima, NIE može biti od 5 nukleotida do 10 nukleotida dug, od 10 nukleotida do 15 nukleotida dug, od 15 nukleotida do 20 nukleotida dug, od 20 nukleotida do 25 nukleotida dug, od 25 nukleotida do 30 nukleotida dug, od 30 nukleotida do 35 nukleotida dug, od 35 nukleotida do 40 nukleotida dug, od 40 nukleotida do 45 nukleotida dug, od 45 nukleotida do 50 nukleotida dug, od 50 nukleotida do 55 nukleotida dug, od 55 nukleotida do 60 nukleotida dug, od 60 nukleotida do 65 nukleotida dug, od 65 nukleotida do 70 nukleotida dug, od 70 nukleotida do 75 nukleotida dug, od 75 nukleotida do 80 nukleotida dug, od 80 nukleotida do 85 nukleotida dug, od 85 nukleotida do 90 nukleotida dug, od 90 nukleotida do 95 nukleotida dug ili od 95 nukleotida do 100 nukleotida dug. U nekim slučajevima, NIE može biti najmanje 10 nukleotida, najmanje 20 nukleotida, najmanje 30 nukleotida, najmanje 40 nukleotida, najmanje 50 nukleotida, najmanje 60 nukleotida, najmanje 70 nukleotida, najmanje 80 nukleotidadug, najmanje 90 nukleotida ili najmanje 100 nukleotida dug. U nekim slučajevima, NIE može biti od 100 do 200 nukleotida dug, od 200 do 300 nukleotida dug, od 300 do 400 nukleotida dug, od 400 do 500 nukleotida dug, od 500 do 600 nukleotida dug, od 600 do 700 nukleotida dug, od 700 do 800 nukleotida dug, od 800 do 900 nukleotida dug, od 900 do 1.000 nukleotida dug. U nekim slučajevima, NIE može biti duži od 1.000 nukleotida.
Uključivanje pseudo-eksona može dovesti do pomeranja okvira i uvođenja prevremenog terminacionog kodona (PIC) u zreli transkript mRNK, što transkript čini metom NMD. Zreli transkript mRNK koji sadrži NIE može biti neproduktivni transkript mRNK koji ne dovodi do ekspresije proteina. PIC može biti prisutan na bilo kojoj poziciji nizvodno od NIE. U nekim slučajevima, PIC može biti prisutan u bilo kom eksonu nizvodno od NIE. U nekim slučajevima, PIC može biti prisutan unutar NIE. Na primer, uključivanje eksona 8x kod ABCB4, eksona 9x kod ASS1, eksona 16x kod ATP8B1, eksona 1x kod BAG3, eksona 31x kod CACNA1A, eksona 36x kod CACNA1A, eksona 37x kod CACNA1A, eksona 3x kod CBS, eksona 12x kod CBS, eksona 1x kod CD55, eksona 16x kod CDKL5, eksona 3x kod CFH, eksona 30x kod CHD2, eksona 4x kod CHRNA7, eksona 1x kod CISD2, eksona 15x kod CLN3, eksona 11x kod COL4A3, eksona 41x kod COL4A3, eksona 22x kod COL4A4, eksona 44x kod COL4A4, eksona 20x kod DEPDC5, eksona 2x kod DHDDS, eksona 3x kod ELOVL4, eksona 5x kod FAH, eksona 4x kod FXN, eksona 4x kod GALE, eksona 3x kod GBE1, eksona 11x kod GRIN2A, eksona 1x kod GRN, eksona 2x kod HEXA, eksona 2x kod KANSL1, eksona 1x kod KCNQ2, eksona 50x kod KMT2D, eksona 8x kod MAPK3, eksona 13x kod MBD5, eksona 2x kod MECP2, eksona 11x kod MUT, eksona 31x kod NF1, eksona 7x kod NIPBL, eksona 38x kod NIPBL, eksona 11x kod NSD1, eksona 6x kod OPA1, eksona 28x kod OPA1, eksona 1x kod OPTN, eksona 1x kod PCCA, eksona 5x kod PCCB, eksona 6x kod PCCB, eksona 4x kod PKP2, eksona 23x kod PLCB1, eksona 3x kod PRPF3, eksona 9x kod PRPF31, eksona 1x kod RAI1, eksona 5x kod RBFOX2, eksona 13x kod SCN2A, eksona 6x kod SCN3A, eksona 7x kod SCN3A, eksona 4x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN8A, eksona 20x kod SCN8A, eksona 6x kod SCN9A, eksona 24x kod SHANK3, eksona 3x kod SLC25A13, eksona 6x kod SLC25A13, eksona 9x kod SLC25A13, eksona 11x kod SLC25A13, eksona 13x kod SLC25A13, eksona 1x kod SLC6A1, eksona 12x kod SPTAN1, eksona 10x kod TEK, eksona 15x kod TEK, eksona 1x kod TOPORS, eksona 11x kod TSC2, eksona 30x kod TSC2, eksona 1x kod UBE3A ili eksona 7x kod VCAN u transkriptu mRNK kodiranom ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ili VCAN genom može da indukuje PIC u transkriptu mRNK. Na primer, uključivanje eksona (GRCh38/ hg38: chr1243564285 243564388) kod AKT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr191323644913236618) kod CACNA1A; ekson (GRCh38/ hg38: chr214305973043060012) kod CBS; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 207775610207775745) kod CD46; ekson (GRCh38/ hg38: chr1196675450196675529) kod CFH; ekson (GRCh38/ hg38: chr159299814992998261) kod CHD2; ekson (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) kod CLN3; ekson (GRCh38/ hg38: chr63318363433183698) kod COL11A2; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526) kod COL4A3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227015283 227015360) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848) kod CR1; ekson (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) kod CRX; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 5990436659904516) kod CYP2J2; ekson (GRCh38/ hg38: chr12644233526442372) kod DHDDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ) kod DNAJC8; ekson (GRCh38/ hg38: chr28858275588582824) kod EIF2AK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1764102673 64102804) kod ERN1; ekson (GRCh38/ hg38: chr12379831123798484) kod GALE; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chr157236237672362466) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr157234567772345776) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) kod MAPK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787) kod MBD5; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148505761148505830) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr649436522 49436597) kod MUT; ekson (GRCh38/ hg38: chr195023082550230999) kod MYH14; ekson (GRCh38/ hg38: chr67586743175867523) kod MYO6; ekson (GRCh38/ hg38: chr17 3124995531250125) kod NF1; ekson (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) kod NF2; ekson (GRCh38/ hg38: chr53704812737048354) kod NIPBL; ekson (GRCh38/ hg38: chr12 100499841100500024) kod NR1H4; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193628509193628616) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr13100305751 100305834) kod PCCA; ekson (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) kod PKP2; ekson (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) kod PPARA; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 150327557150327652) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202) kod SCN2A; ekson (GRCh38/ hg38: chr125168875851688849) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr1251780202 51780271) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329) kod SCN9A; ekson (GRCh38/ hg38: chr78079485480794957) kod SEMA3C; ekson (GRCh38/ hg38: chr7 8505949885059541) kod SEMA3D; ekson (GRCh38/ hg38: chr11225673226081) kod SIRT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1912162681216398) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr19 12216211221846) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr63344878933448868) kod SYNGAP1; ekson (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) kod TOPORS; ekson (GRCh38/ hg38: chr58354496583545070) kod VCAN u transkriptu mRNK kodiranom AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ili VCAN.
Terapeutska sredstva
U različitim slučajevima predmetnog pronalaska, kompozicije i postupci koji sadrže terapeutsko sredstvo su obezbeđeni za modulaciju nivoa ekspresije proteina ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1. U nekim slučajevima, ovde su obezbeđene kompozicije i postupci za modulaciju alternativnog splajsovanja ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK. U nekim slučajevima, ovde su obezbeđene kompozicije i postupci za indukovanje preskakanja eksona u splajsovanju ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK, npr. da bi se izazavalo preskakanje pseudo-eksona tokom splajsovanja ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK. U drugim slučajevima, terapeutska sredstva se mogu koristiti da indukuju uključivanje eksona da bi se smanjio nivo ekspresije proteina.
Terapeutsko sredstvo ovde opisano može biti represorsko sredstvo za NIE. Terapeutsko sredstvo može da sadrži polimer polinukleinske kiseline.
Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, ovde je dat postupak lečenja ili prevencije stanja ili bolesti povezanih sa deficitom funkcionalnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, koji obuhvata davanje represorskog sredstva za NIE subjektu da bi se povećali nivoi functionalnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, pri čemu se sredstvo vezuje za region transkripta pre-mRNK da bi smanjilo uključivanje NIE u zreli transkript. Ovde je obezbeđen postupak lečenja ili prevencije stanja povezanog sa deficitom funkcionalnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ili VCAN proteina, koji obuhvata davanje represorskog sredstva za NIE subjektu da bi se povećali nivoi funkcionalnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A ili VCAN proteina, pri čemu se sredstvo vezuje za region introna koji sadrži NIE (npr. ekson 8x kod ABCB4, ekson 9x kod ASS1, ekson 16x kod ATP8B1, ekson 1x kod BAG3, ekson 31x kod CACNA1A, ekson 36x kod CACNA1A, ekson 37x kod CACNA1A, ekson 3x kod CBS, ekson 12x kod CBS, ekson 1x kod CD55, ekson 16x kod CDKL5, ekson 3x kod CFH, ekson 30x kod CHD2, ekson 4x kod CHRNA7, ekson 1x kod CISD2, ekson 15x kod CLN3, ekson 11x kod COL4A3, ekson 41x kod COL4A3, ekson 22x kod COL4A4, ekson 44x kod COL4A4, ekson 20x kod DEPDC5, ekson 2x kod DHDDS, ekson 3x kod ELOVL4, ekson 5x kod FAH, ekson 4x kod FXN, ekson 4x kod GALE, ekson 3x kod GBE1, ekson 11x kod GRIN2A, ekson 1x kod GRN, ekson 2x kod HEXA, ekson 2x kod KANSL1, ekson 1x kod KCNQ2, ekson 50x kod KMT2D, ekson 8x kod MAPK3, ekson 13x kod MBD5, ekson 2x kod MECP2, ekson 11x kod MUT, ekson 31x kod NF1, ekson 7x kod NIPBL, ekson 38x kod NIPBL, ekson 11x kod NSD1, ekson 6x kod OPA1, ekson 28x kod OPA1, ekson 1x kod OPTN, ekson 1x kod PCCA, ekson 5x kod PCCB, ekson 6x kod PCCB, ekson 4x kod PKP2, ekson 23x kod PLCB1, ekson 3x kod PRPF3, ekson 9x kod PRPF31, ekson 1x kod RAI1, ekson 5x kod RBFOX2, ekson 13x kod SCN2A, ekson 6x kod SCN3A, ekson 7x kod SCN3A, ekson 4x kod SCN8A, ekson 6x kod SCN8A, ekson 20x kod SCN8A, ekson 6x kod SCN9A, ekson 24x kod SHANK3, ekson 3x kod SLC25A13, ekson 6x kod SLC25A13, ekson 9x kod SLC25A13, ekson 11x kod SLC25A13, ekson 13x kod SLC25A13, ekson 1x kod SLC6A1, ekson 12x kod SPTAN1, ekson 10x kod TEK, ekson 15x kod TEK, ekson 1x kod TOPORS, ekson 11x kod TSC2, ekson 30x kod TSC2, ekson 1x kod UBE3A ili ekson 7x kod VCAN) kod transkripta pre-mRNK ili za regulatornu sekvencu za aktiviranje NIE u istom intronu. Na primer, ovde je obezbeđen postupak lečenja ili prevencije stanja povezanog sa deficitom funkcionalnog AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ili VCAN proteina, koji obuhvata davanje represorskog sredstva za NIE subjektu da bi se povećali nivoi funkcionalnog AKT3, CACNA1A, CBS, CD46, CFH, CHD2, CLN3, COL11A2, COL4A3, COL4A4, COL4A4, CR1, CRX, CYP2J2, DHDDS, DNAJC8, EIF2AK3, ERN1, GALE, GUCY2F, GUCY2F, HEXA, HEXA, MAPK3, MBD5, MBD5, MBD5, MUT, MYH14, MYO6, NF1, NF2, NIPBL, NR1H4, NSD1, NSD1, NSD1, NSD1, OPA1, OPA1, PCCA, PKP2, PPARA, PRPF3, PRPF3, SCN2A, SCN8A, SCN8A, SCN9A, SEMA3C, SEMA3D, SIRT3, STK11, STK11, SYNGAP1, TOPORS ili VCAN proteina, pri čemu se sredstvo vezuje za region introna koji sadrži NIE (npr. ekson (GRCh38/ hg38: chr1 243564285243564388) kod AKT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr191323644913236618) kod CACNA1A; ekson (GRCh38/ hg38: chr214305973043060012) kod CBS; ekson (GRCh38/ hg38: chr1207775610207775745) kod CD46; ekson (GRCh38/ hg38: chr1196675450 196675529) kod CFH; ekson (GRCh38/ hg38: chr159299814992998261) kod CHD2; ekson (GRCh38/ hg38: chr162847964428479765) kod CLN3; ekson (GRCh38/ hg38: chr633183634 33183698) kod COL11A2; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227296487227296526) kod COL4A3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2227144653227144833) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr2 227015283227015360) kod COL4A4; ekson (GRCh38/ hg38: chr1207637688207637848) kod CR1; ekson (GRCh38/ hg38: chr194783540347835579) kod CRX; ekson (GRCh38/ hg38: chr15990436659904516) kod CYP2J2; ekson (GRCh38/ hg38: chr12644233526442372) kod DHDDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr12823013128230252 ) kod DNAJC8; ekson (GRCh38/ hg38: chr28858275588582824) kod EIF2AK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1764102673 64102804) kod ERN1; ekson (GRCh38/ hg38: chr12379831123798484) kod GALE; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109383365109383446) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chrX 109439038109439175) kod GUCY2F; ekson (GRCh38/ hg38: chr157236237672362466) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr157234567772345776) kod HEXA; ekson (GRCh38/ hg38: chr163011559530115645) kod MAPK3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148460219148460304) kod MBD5; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148490695148490787) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr2148505761148505830) kod MBDS; ekson (GRCh38/ hg38: chr649436522 49436597) kod MUT; ekson (GRCh38/ hg38: chr195023082550230999) kod MYH14; ekson (GRCh38/ hg38: chr67586743175867523) kod MYO6; ekson (GRCh38/ hg38: chr17 3124995531250125) kod NF1; ekson (GRCh38/ hg38: chr222962865829628773) kod NF2; ekson (GRCh38/ hg38: chr53704812737048354) kod NIPBL; ekson (GRCh38/ hg38: chr12 100499841100500024) kod NR1H4; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177169394177169559) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177200761177200783) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177247924177248079) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr5177275947177276101) kod NSD1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193628509193628616) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr3193603500193603557) kod OPA1; ekson (GRCh38/ hg38: chr13100305751 100305834) kod PCCA; ekson (GRCh38/ hg38: chr123289451632894778) kod PKP2; ekson (GRCh38/ hg38: chr224620357546203752) kod PPARA; ekson (GRCh38/ hg38: chr1 150327557150327652) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1150330401150330498) kod PRPF3; ekson (GRCh38/ hg38: chr2165327155165327202) kod SCN2A; ekson (GRCh38/ hg38: chr125168875851688849) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr1251780202 51780271) kod SCN8A; ekson (GRCh38/ hg38: chr2166304238166304329) kod SCN9A; ekson (GRCh38/ hg38: chr78079485480794957) kod SEMA3C; ekson (GRCh38/ hg38: chr7 8505949885059541) kod SEMA3D; ekson (GRCh38/ hg38: chr11225673226081) kod SIRT3; ekson (GRCh38/ hg38: chr1912162681216398) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr19 12216211221846) kod STK11; ekson (GRCh38/ hg38: chr63344878933448868) kod SYNGAP1; ekson (GRCh38/ hg38: chr93255136532551469) kod TOPORS; ekson (GRCh38/ hg38: chr58354496583545070) kod VCAN) kod transkripta pre-mRNK ili za regulatornu sekvencu za aktiviranje NIE u istom intronu.
Tamo gde se upućuje na smanjenje uključivanja NIE u zrelu mRNK, redukcija može biti potpuna, npr.100%, ili može biti delimična. Redukcija može biti klinički značajna.
Redukcija/korekcija može biti u odnosu na nivo uključenosti NIE kod subjekta bez lečenja, ili u odnosu na količinu uključenosti NIE u populaciji sličnih subjekata. Redukcija/korekcija može biti najmanje 10% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Redukcija/korekcija može biti najmanje 20% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Redukcija/korekcija može biti najmanje 40% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Redukcija/korekcija može biti najmanje 50% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Redukcija/korekcija može biti najmanje 60% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Redukcija/korekcija može biti najmanje 80% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Redukcija/korekcija može biti najmanje 90% manje uključenosti NIE u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Gde se upućuje na povećanje nivoa aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina, povećanje može da bude klinički značajno. Povećanje može da bude u odnosu na aktivni ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 protein kod subjekta bez lečenja, ili u odnosu na količinu aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina kod populacije sličnih subjekata.
Povećanje može da bude od najmanje 10% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Povećanje može da bude od najmanje 20% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Povećanje može da bude od najmanje 40% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Povećanje može da bude od najmanje 50% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Povećanje može da bude od najmanje 80% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Povećanje može da bude od najmanje 100% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja. Povećanje može da bude od najmanje 200% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja.Povećanje može da bude od najmanje 500% više aktivnog ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 proteina u odnosu na prosečnog subjekta ili subjekta pre lečenja.
U slučajevima kada represorsko sredstvo za NIE sadrži polimer polinukleinske kiseline, polimer polinukleinske kiseline može biti oko 50 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 45 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 40 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 35 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 30 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 24 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 25 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 20 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 19 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 18 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 17 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 16 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 15 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 14 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 13 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 12 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 11 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti oko 10 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 50 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 45 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 40 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 35 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 30 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 25 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 10 i oko 20 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 15 i oko 25 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 15 i oko 30 nukleotida dug. Polimer polinukleinske kiseline može biti između oko 12 i oko 30 nukleotida dug.
Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može biti najmanje 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 99.5% komplementarna sa ciljnom sekvencom transkripta mRNK, npr. delimično obrađenog transkripta mRNK. Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može biti 100% komplementarna ciljnoj sekvenci transkripta pre-mRNK.
Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može da ima 4 ili manje odstupanja u odnosu na ciljnu sekvencu transkripta pre-mRNK. Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može da ima 3 ili manje odstupanja u odnosu na ciljnu sekvencu transkripta pre-mRNK. Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može da ima 2 ili manje odstupanja u odnosu na ciljnu sekvencu transkripta pre-mRNK. Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može da ima 1 ili manje odstupanja u odnosu na ciljnu sekvencu transkripta pre-mRNK. Sekvenca polimera polinukleinske kiseline može da nema odstupanja u odnosu na ciljnu sekvencu transkripta premRNK.
Polimer polinukleinske kiseline može specifično da se hibridizuje sa ciljnom sekvencom transkripta pre-mRNK.Na primer, polimer polinukleinske kiseline može da ima 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ili 100% komplementarnosti sekvence sa ciljnom sekvencom transkripta pre-mRNK.Hibridizacija može biti pod veoma strogim uslovima hibridizacije.
Polimer polinukleinske kiseline koji sadrži sekvencu sa najmanje 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 99,5% identiteta sekvence sa sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NOs: 60-191. Polimer polinukleinske kiseline koji sadrži sekvencu sa 100% identiteta sekvence sa sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NOs: 60-191.
Kada se upućuje na sekvencu polimera polinukleinske kiseline, stručnjak u tehnici će razumeti da se jedna ili više supstitucija mogu tolerisati, opciono se mogu tolerisati dve supstitucije u sekvenci, tako da se održava sposobnost hibridizacije sa ciljnom sekvencom; ili gde je supstitucija u ciljnoj sekvenci, sposobnost da se prepozna kao ciljna sekvenca. Reference na identitet sekvence mogu se odrediti pomoću BLAST poravnanja sekvenci korišćenjem standardnih/podrazumevanih parametara. Na primer, sekvenca može da ima 99% identiteta i da i dalje funkcioniše u skladu sa predmetnim pronalaskom. U drugim slučajevima, sekvenca može da ima 98% identiteta i da i dalje funkcioniše u skladu sa predmetnim pronalaskom. U još jednom slučaju, sekvenca može da ima 95% identiteta i da i dalje funkcioniše u skladu sa predmetnim pronalaskom. U još jednom slučaju, sekvenca može da ima 90% identiteta i da i dalje funkcioniše u skladu sa predmetnim pronalaskom.
Antisens oligomeri
Ovde je obezbeđena kompozicija koja sadrži antisens oligomer koji indukuje preskakanje eksona vezivanjem za ciljni deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE. Kako se ovde koriste, izrazi „ASO“ i „antisens oligomer“ se koriste naizmenično i odnose se na oligomer kao što je polinukleotid, koji sadrži nukleobaze koje se hibridizuju sa ciljnom sekvencom nukleinske kiseline (npr. ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 mRNK koja sadrži NIE) po Watson-Crick bazi uparivanja ili uparivanju kolebljive osnove (G-U). ASO može imati tačnu sekvencu komplementarnu ciljnoj sekvenci ili blisku komplementarnost (npr. dovoljnu komplementarnost za vezivanje ciljne sekvence i poboljšanje splajsovanja na mestu splajsovanja). ASO su dizajnirani tako da se vezuju (hibridizuju) za ciljnu nukleinsku kiselinu (npr. ciljani deo pre-mRNK transkripta) i ostaju hibridizovani u fiziološkim uslovima. Obično, ako se hibridizuju sa mestom koje nije predviđena (ciljna) sekvenca nukleinske kiseline, oni hibridizuju sa ograničenim brojem sekvenci koje nisu ciljna nukleinska kiselina (na nekoliko mesta osim ciljne nukleinske kiseline). Dizajn ASO može uzeti u obzir pojavu sekvence nukleinske kiseline ciljnog dela transkripta pre-mRNK ili dovoljno slične sekvence nukleinske kiseline na drugim lokacijama u genomu ili ćelijskoj pre-mRNK ili transkriptomu, tako da je verovatnoća da će ASO vezati druga mesta i izazvati efekte „van cilja“ ograničena. Bilo koji antisens oligomeri poznati u tehnici, na primer u PCT prijavi br. PCT/US2014/054151, objavljenoj kao WO 2015/035091, pod nazivom „Reducing Nonsense-Mediated mRNA Decay,” mogu se koristiti za praktikovanje postupaka ovde opisanih.
U nekim slučajevima, ASO se „specifično hibridizuju“ ili su „specifični“ za ciljnu nukleinsku kiselinu ili ciljni deo pre-mRNK koja sadrži NIE. Obično se takva hibridizacija dešava sa Tmznačajno većim od 37 °C, poželjno najmanje 50 °C, a obično između 60 °C do približno 90 °C. Takva hibridizacija poželjno odgovara strogim uslovima hibridizacije. Pri datoj jonskoj jačini i pH, Tmje temperatura na kojoj se 50% ciljne sekvence hibridizuje sa komplementarnim oligonukleotidom.
Oligomeri, kao što su oligonukleotidi, su „komplementarni“ jedan drugom kada se hibridizacija odvija u antiparalelnoj konfiguraciji između dva jednolančana polinukleotida. Dvolančani polinukleotid može biti „komplementaran“ drugom polinukleotidu, ako može doći do hibridizacije između jednog od lanaca prvog i drugog polinukleotida. Komplementarnost (stepen u kom je jedan polinukleotid komplementaran drugom) može se kvantifikovati u smislu proporcije (npr. procenta) baza u suprotnim lancima za koje se očekuje da formiraju vodonične veze jedna sa drugom, prema opšte prihvaćenim pravilima uparivanja baza. Sekvenca antisens oligomera (ASO) ne mora biti 100% komplementarna sekvenci njegove ciljne nukleinske kiseline da bi se hibridizovala. U određenim slučajevima, ASO mogu sadržati najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98% ili najmanje 99% komplementarnosti sekvence ciljnom regionu unutar ciljne sekvence nukleinske kiseline na koju su ciljane. Na primer, ASO u kome je 18 od 20 nukleobaza oligomernog jedinjenja komplementarno ciljnom regionu, i stoga bi se specifično hibridizovao, predstavljao bi 90 procenata komplementarnosti. U ovom primeru, preostale nekomplementarne nukleobaze mogu biti grupisane zajedno ili ispresecane komplementarnim nukleobazama i ne moraju da budu međusobno povezane ili sa komplementarnim nukleobazama. Procenat komplementarnosti ASO sa regionom ciljne nukleinske kiseline može se rutinski odrediti korišćenjem BLAST programa (osnovni alati za pretragu lokalnog poravnanja) i PowerBLAST programa poznatih u tehnici (Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656).
ASO ne mora da se hibridizuje sa svim nukleobazama u ciljnoj sekvenci i nukleobaze sa kojima se hibridizuje mogu biti susedne ili nesusedne. ASO se mogu hibridizovati preko jednog ili više segmenata transkripta pre-mRNK, tako da intervenišući ili susedni segmenti nisu uključeni u događaj hibridizacije (npr. može se formirati struktura petlje ili struktura ukosnice). U određenim slučajevima, ASO se hibridizuje sa nesusednim nukleobazama u ciljnom transkriptu pre-mRNK. Na primer, ASO može da se hibridizuje sa nukleobazama u transkriptu pre-mRNK koje su odvojene jednom ili više nukleobaza sa kojima ASO ne hibridizuje.
Ovde opisani ASO obuhvataju nukleobaze koje su komplementarne nukleobazama prisutnim u ciljnom delu pre-mRNK koja sadrži NIE. Izraz ASO obuhvata oligonukleotide i bilo koji drugi oligomerni molekul koji sadrži nukleobaze sposobne da se hibridizuju sa komplementarnom nukleobazom na ciljnoj mRNK, ali ne sadrži šećerni deo, kao što je peptidna nukleinska kiselina (PNA). ASO mogu da sadrže nukleotide koji se javljaju u prirodi, analoge nukleotida, modifikovane nukleotide ili bilo koju kombinaciju dva ili tri prethodna. Izraz „nukleotidi koji se javljaju u prirodi“ uključuje dezoksiribonukleotide i ribonukleotide. Izraz „modifikovani nukleotidi“ uključuje nukleotide sa modifikovanim ili supstituisanim šećernim delovima i/ili koji imaju modifikovanu kičmu. U nekim slučajevima, svi nukleotidi ASO su modifikovani nukleotidi.
Hemijske modifikacije ASO ili komponenti ASO koje su kompatibilne sa postupcima i kompozicijama koje su ovde opisane biće očigledne stručnjaku u tehnici i mogu se naći, na primer, u patentu SAD br.8,258,109 B2, patentu SAD br. 5,656,612, patentu SAD br.
2012/0190728, i kod Dias and Stein, Mol. Cancer Ther.2002, 347-355.
Jedna ili više nukleobaza ASO može biti bilo koja prirodna, nemodifikovana nukleobaza kao što je adenin, gvanin, citozin, timin i uracil, ili bilo koja sintetička ili modifikovana nukleobaza koja je dovoljno slična nemodifikovanoj nukleobazi tako da je sposobna za vodoničnu vezu sa nukleobazom prisutnom na ciljnom mRNK. Primeri modifikovanih nukleobaza uključuju hipoksantin, ksantin, 7-metilgvanin, 5,6-dihidrouracil, 5-metilcitozin i 5-hidroksimetoilcitozin. Ovde opisani ASO takođe sadrže strukturu kičme koja povezuje komponente oligomera. Izrazi „struktura kičme“ i „oligomerne veze“ mogu se koristiti naizmenično i odnose se na vezu između monomera ASO. U prirodnim oligonukleotidima, kičma sadrži 3'-5' fosfodiestarsku vezu koja povezuje šećerne delove oligomera. Struktura kičme ili oligomerne veze ASO opisanih ovde mogu uključivati (ali nisu ograničene na) fosforotioat, fosforoditioat, fosforselenoat, fosforodiselenoat, fosforoanilotioat, fosfororaniladat, fosforamidat i slično. Videti, npr.
LaPlanche, et al., Nucleic Acids Res.14:9081 (1986); Stec, et al., J. Am. Chem. Soc.106:6077 (1984), Stein, et al., Nucleic Acids Res.16:3209 (1988), Zon, et al., Anti-Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon, et al., Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp.87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec, et al., U.S. Pat. No.
5,151,510; Uhlmann and Peyman, Chemical Reviews 90:543 (1990). U nekim slučajevima, struktura kičme ASO ne sadrži fosfor, već sadrži peptidne veze, na primer u peptidnoj nukleinskoj kiselini (PNA), ili vezujuće grupe uključujući karbamat, amide i linearne i ciklične ugljovodonične grupe. U nekim slučajevima, modifikacija kičme je fosfotioatna veza. U nekim slučajevima, modifikacija kičme je fosforamidatna veza.
U nekim slučajevima, stereohemija na svakoj od fosfornih internukleotidnih veza ASO kičme je nasumična. U nekim slučajevima, stereohemija na svakoj od fosfornih internukleotidnih veza ASO kičme je kontrolisana i nije nasumična. Na primer, američka patentna publikacija br.
2014/0194610, “Methods for the Synthesis of Functionalized Nucleic Acids,” opisuje postupke za nezavisno biranje stepena hiralnosti na svakom atomu fosfora u oligomeru nukleinske kiseline. U nekim slučajevima, ASO koji se koristi u postupcima pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bilo koji od ASO navedenih ovde u Tabelama 5 i 6, sadrži ASO koji ima fosforne internukleotidne veze koje nisu nasumične. U nekim slučajevima, kompozicija korišćena u postupcima opisanim u pronalasku sadrži čist dijaizostereomerni ASO. U nekim slučajevima, kompozicija koja se koristi u postupcima prema pronalasku sadrži ASO koji ima dijastereoizomerijsku čistoću od najmanje oko 90%, najmanje oko 91%, najmanje oko 92%, najmanje oko 93%, najmanje oko 94%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, oko 100%, oko 90% do oko 100%, oko 91% do oko 100%, oko 92% do oko 100%, oko 93% do oko 100%, oko 94% do oko 100%, oko 95% do oko 100%, oko 96% do oko 100%, oko 97% do oko 100%, oko 98% do oko 100% ili oko 99% do oko 100%.
U nekim slučajevima, ASO ima neslučajnu mešavinu Rp i Sp konfiguracija na svojim fosfornim internukleotidnim vezama. Na primer, sugerisano je da je mešavina Rp i Sp potrebna u antisens oligonukleotidima da bi se postigao balans između dobre aktivnosti i stabilnosti nukleaze (Wan, et al., 2014, “Synthesis, biophysical properties and biological activity of second generation antisense oligonucleotides containing chiral phosphorothioate linkages,” Nucleic Acids Research 42(22): 13456-13468). U nekim slučajevima, ASO koji se koristi u postupcima pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bilo koji od ASO navedenih ovde u SEQ ID NOs: 60-191, obuhvata oko 5-100% Rp, najmanje oko 5% Rp, najmanje oko 10% Rp, najmanje oko 15% Rp, najmanje oko 20% Rp, najmanje oko 25% Rp, najmanje oko 30% Rp, najmanje oko 35% Rp, najmanje oko 40% Rp, najmanje oko 45% Rp, najmanje oko 50% Rp, najmanje oko 55% Rp, najmanje oko 60% Rp, najmanje oko 65% Rp, najmanje oko 70% Rp, najmanje oko 75% Rp, najmanje oko 80% Rp, najmanje oko 85% Rp, najmanje oko 90% Rp ili najmanje oko 95% Rp, sa ostatkom Sp, ili oko 100% Rp. U nekim slučajevima, ASO koji se koristi u postupacima pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bilo koji od ASO ovde navedenih, obuhvata sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identiteta sekvence sa regionom koji sadrži najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina bilo koje od SEQ ID NOs: 60-191, sadrži oko 10% do oko 100% Rp, oko 15% do oko 100% Rp, oko 20% do oko 100% Rp, oko 25% do oko 100% Rp, oko 30% do oko 100% Rp, oko 35% do oko 100% Rp, oko 40% do oko 100% Rp, oko 45% do oko 100% Rp, oko 50% do oko 100% Rp, oko 55% do oko 100% Rp, oko 60% do oko 100% Rp, oko 65% do oko 100% Rp, oko 70% do oko 100% Rp, oko 75% do oko 100% Rp, oko 80% do oko 100% Rp, oko 85% do oko 100% Rp, oko 90% do oko 100% Rp, or oko 95% do oko 100% Rp, oko 20% do oko 80% Rp, oko 25% do oko 75% Rp, oko 30% do oko 70% Rp, oko 40% do oko 60% Rp ili oko 45% do oko 55% Rp, sa ostatkom Sp.
U nekim slučajevima, ASO koji se koristi u postupacima pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bilo koji od ASO ovde navedenih, obuhvata sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ili 100% identiteta sekvence sa regionom koji sadrži najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina bilo koje od SEQ ID NOs: 60-191, sadrži oko 5-100% Sp, najmanje oko 5% Sp, najmanje oko 10% Sp, najmanje oko 15% Sp, najmanje oko 20% Sp, najmanje oko 25% Sp, najmanje oko 30% Sp, najmanje oko 35% Sp, najmanje oko 40% Sp, najmanje oko 45% Sp, najmanje oko 50% Sp, najmanje oko 55% Sp, najmanje oko 60% Sp, najmanje oko 65% Sp, najmanje oko 70% Sp, najmanje oko 75% Sp, najmanje oko 80% Sp, najmanje oko 85% Sp, najmanje oko 90% Sp ili najmanje oko 95% Sp, sa ostatkom Rp, ili oko 100% Sp. U nekim slučajevima, ASO koji se koristi u postupacima pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bilo koji od ASO ovde navedenih, obuhvata sekvencu sa najmanje oko 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, or 100% identiteta sekvence sa regionom koji sadrži najmanje 8 susednih nukleinskih kiselina bilo koje od SEQ ID NOs: 60-191, sadrži oko 10% do oko 100% Sp, oko 15% do oko 100% Sp, oko 20% do oko 100% Sp, oko 25% do oko 100% Sp, oko 30% do oko 100% Sp, oko 35% do oko 100% Sp, oko 40% do oko 100% Sp, oko 45% do oko 100% Sp, oko 50% do oko 100% Sp, oko 55% do oko 100% Sp, oko 60% do oko 100% Sp, oko 65% do oko 100% Sp, oko 70% do oko 100% Sp, oko 75% do oko 100% Sp, oko 80% do oko 100% Sp, oko 85% do oko 100% Sp, oko 90% do oko 100% Sp ili oko 95% do oko 100% Sp, oko 20% do oko 80% Sp, oko 25% do oko 75% Sp, oko 30% do oko 70% Sp, oko 40% do oko 60% Sp ili oko 45% do oko 55% Sp, sa ostatkom Rp.
Bilo koji od ASO opisanih ovde može da sadrži deo šećera koji sadrži ribozu ili dezoksiribozu, prisutne u prirodnim nukleotidima, ili modifikovani šećerni deo ili analog šećera, uključujući morfolinski prsten. Neograničavajući primeri modifikovanih delova šećera uključuju 2’ supstitucije kao što su 2’-O-metil (2’-O-Me), 2’-O-metoksietil (2’MOE), 2’-O-aminoetil, 2’F; N3’->P5’ fosforamidat, 2’dimetilaminooksietoksi, 2’dimetilaminoetoksietoksi, 2’-gvanidinidijum, 2’-O-gvanidinijum etil, karbamatom modifikovani šećeri i biciklični modifikovani šećeri. U nekim slučajevima, modifikacija dela šećera se bira između 2’-O-Me, 2’F i 2’MOE. U nekim slučajevima, modifikacija dela šećera je dodatna veza mosta, kao što je zaključana nukleinska kiselina (LNA). U nekim slučajevima analog šećera sadrži morfolinski prsten, kao što je fosforodiamidat morfolino (PMO). U nekim slučajevima, šećerni deo sadrži ribofuranzil ili 2'deoksiribofuransil modifikaciju. U nekim slučajevima, šećerni deo sadrži 2'4'-ograničene 2'O-metiloksietil (cMOE) modifikacije. U nekim slučajevima, šećerni deo sadrži cEt 2', 4' ograničene 2'-O etil BNA modifikacije. U nekim slučajevima, šećerni deo sadrži tricikloDNK (tcDNK) modifikacije. U nekim slučajevima, šećerni deo sadrži modifikacije etilen nukleinske kiseline (ENK). U nekim slučajevima, šećerni deo sadrži MCE modifikacije. Modifikacije su poznate u tehnici i opisane u literaturi, npr. kod Jarver, et al., 2014, “A Chemical View of Oligonucleotides for Exon Skipping and Related Drug Applications,” Nucleic Acid Therapeutics 24(1): 37-47. U nekim slučajevima, svaki monomer ASO je modifikovan na isti način, na primer svaka veza ASO kičme sadrži fosforotioatnu vezu ili svaki ostatak riboznog šećera sadrži 2'O-metil modifikaciju. Takve modifikacije koje su prisutne na svakoj od monomernih komponenti ASO se nazivaju „uniformne modifikacije“. U nekim primerima, kombinacija različitih modifikacija može biti poželjna, na primer, ASO može da sadrži kombinaciju fosforodiamidatnih veza i šećernih delova koji sadrže morfolinske prstenove (morfolino). Kombinacije različitih modifikacija ASO se nazivaju „mešovite modifikacije“ ili „mešovite hemije“.
U nekim slučajevima, ASO sadrži jednu ili više modifikacija kičme. U nekim slučajevima, ASO sadrži jednu ili više modifikacija dela šećera. U nekim slučajevima, ASO sadrži jednu ili više modifikacija kičme i jednu ili više modifikacija dela šećera. U nekim slučajevima, ASO sadrži 2'MOE modifikaciju i fosforotioatnu kičmu. U nekim slučajevima, ASO sadrži fosforodiamidat morfolino (PMO). U nekim slučajevima, ASO sadrži peptidnu nukleinsku kiselinu (PNK). Bilo koji od ASO ili bilo koja komponenta ASO (npr., nukleobaza, šećerni deo, kičma) opisana ovde može biti modifikovana da bi se postigla željena svojstva ili aktivnosti ASO ili smanjila neželjena svojstva ili aktivnosti ASO. Na primer, ASO ili jedna ili više komponenti bilo kog ASO mogu biti modifikovani da bi se poboljšao afinitet vezivanja za ciljnu sekvencu na transkriptu pre-mRNK; smanjilo vezivanje za bilo koju neciljnu sekvencu; smanjila degradacija ćelijskim nukleazama (tj. RNaza H); poboljšao unos ASO u ćeliju i/ili u jezgro ćelije; menjala farmakokinetika ili farmakodinamika ASO; i/ili modulirao poluživot ASO.
U nekim slučajevima, ASO se sastoje od 2'-O-(2-metoksietil) (MOE) fosforotioatom modifikovanih nukleotida. ASO koji se sastoje od takvih nukleotida posebno su pogodni za postupke koji su ovde stavljeni na uvid javnosti; pokazalo se da oligomeri koji imaju takve modifikacije imaju značajno povećanu otpornost na degradaciju nukleaze i povećanu biodostupnost, što ih čini pogodnim, na primer, za oralnu isporuku u nekim ovde opisanim slučajevima. Videti, npr. Geary, et al., J Pharmacol Exp Ther.2001; 296(3):890-7; Geary, et al., J Pharmacol Exp Ther.2001; 296(3):898-904.
Postupci sinteze ASO će biti poznati stručnjaku u tehnici. Alternativno ili kao dodatak, ASO se mogu dobiti iz komercijalnog izvora.
Osim ako nije drugačije naznačeno, levi kraj jednolančanih sekvenci nukleinske kiseline (npr. transkript pre-mRNK, oligonukleotid, ASO, itd.) je 5' kraj, a levi smer jednolančanih ili dvolančanih sekvenci nukleinske kiseline se naziva 5' smer. Slično, desni kraj ili pravac sekvence nukleinske kiseline (jednostruki ili dvolančani) je 3' kraj ili smer. Generalno, region ili sekvenca koja je 5' do referentne tačke u nukleinskoj kiselini se naziva „uzvodno”, a region ili sekvenca koja je 3' do referentne tačke u nukleinskoj kiselini se naziva „nizvodno”. Generalno, 5' smer ili kraj mRNK je mesto gde se nalazi inicijacioni ili početni kodon, dok je 3' kraj ili smer gde se nalazi terminacioni kodon. U nekim aspektima, nukleotidi koji su uzvodno od referentne tačke u nukleinskoj kiselini mogu biti označeni negativnim brojem, dok nukleotidi koji se nalaze nizvodno od referentne tačke mogu biti označeni pozitivnim brojem. Na primer, referentna tačka (npr. ekson-ekzon spoj u mRNK) može biti označena kao „nulto” mesto, a nukleotid koji je direktno susedan i uzvodno od referentne tačke je označen kao „minus jedan”, npr. „-1”, dok je nukleotid koji je direktno susedan i nizvodno od referentne tačke „+1.”
U nekim slučajevima, ASO su komplementarni (i vezuju se za) ciljni deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE nizvodno (u 3’ smeru) od 5’ mesta splajsovanja (ili 3’ kraja NIE) uključenog eksona u ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE (na primer, u smeru označenom pozitivnim brojevima u odnosu na mesto splajsovanja 5’). U nekim slučajevima, ASO su komplementarni ciljnom delu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji se nalazi u regionu oko 1 do oko 500 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (ili 3’ kraj) uključenog eksona. U nekim slučajevima ASO mogu biti komplementarni ciljnim delovima ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE koji je unutar regiona između nukleotida 6 i 40,000 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (ili 3’ kraj) uključenog eksona. U nekim aspektima, ASO su komplementarni ciljnom delu koji se nalazi u regionu oko 1 do oko 40,000, oko 1 do oko 30,000, oko 1 do oko 20,000, oko 1 do oko 15,000, oko 1 do oko 10,000, oko 1 do oko 5,000, oko 1 do oko 4,000, oko 1 do oko 3,000, oko 1 do oko 2,000, oko 1 do oko 1,000, oko 1 do oko 500, oko 1 do oko 490, oko 1 do oko 480, oko 1 do oko 470, oko 1 do oko 460, oko 1 do oko 450, oko 1 do oko 440, oko 1 do oko 430, oko 1 do oko 420, oko 1 do oko 410, oko 1 do oko 400, oko 1 do oko +390, oko 1 do oko 380, oko 1 do oko 370, oko 1 do oko 360, oko 1 do oko 350, oko 1 do oko 340, oko 1 do oko 330, oko 1 do oko 320, oko 1 do oko 310, oko 1 do oko 300, oko 1 do oko 290, oko 1 do oko 280, oko 1 do oko 270, oko 1 do oko 260, oko 1 do oko 250, oko 1 do oko 240, oko 1 do oko 230, oko 1 do oko 220, oko 1 do oko 210, oko 1 do oko 200, oko 1 do oko 190, oko 1 do oko 180, oko 1 do oko 170, oko 1 do oko 160, oko 1 do oko 150, oko 1 do oko 140, oko 1 do oko 130, oko 1 do oko 120, oko 1 do oko 110, oko 1 do oko 100, oko 1 do oko 90, oko 1 do oko 80, oko 1 do oko 70, oko 1 do oko 60, oko 1 do oko 50, oko 1 do oko 40, oko 1 do oko 30, or oko 1 do oko 20 u odnosu na 5' mesto splajsovanja (ili 3' kraj) uključenog eksona. U nekim aspektima, ASO su komplementarni ciljnom delu koji je unutar regiona od oko 1 do oko 100, od oko 100 do oko 200, od oko 200 do oko 300, od oko 300 do oko 400, ili od oko 400 do oko 500 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (ili 3’ kraj) uključenog eksona.
U nekim slučajevima, ASO su komplementarni (i vezuju se za) ciljni deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE uzvodno (u 5’ smeru) od 5’ mesta splajsovanja (ili 3’ kraja) uključenog eksona u ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE (npr. u pravcu označenom negativnim brojevima u odnosu na 5’ mesto splasovanja). U nekim slučajevima, ASO su komplementarni ciljnim delovima ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE unutar regiona oko -4 do oko -270 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (ili 3’ kraj) uključenog eksona. U nekim slučajevima, ASO mogu biti komplementarni ciljnim delovima ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE unutar regiona između nukleotida -1 i -40,000 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (ili 3’ kraj) uključenog eksona. U nekim slučajevima, ASO su komplementarni ciljnom delu koji je unutar regiona oko -1 do oko -40,000, oko -1 do oko -30,000, oko -1 do oko -20,000, oko -1 do oko -15,000, oko -1 do oko -10,000, oko -1 do oko -5,000, oko -1 do oko -4,000, oko -1 do oko -3,000, oko -1 do oko -2,000, oko -1 do oko -1,000, oko -1 do oko -500, oko -1 do oko -490, oko -1 do oko -480, oko -1 do oko -470, oko -1 do oko -460, oko -1 do oko -450, oko -1 do oko -440, oko -1 do oko -430, oko -1 do oko -420, oko -1 do oko -410, oko -1 do oko -400, oko -1 do oko -390, oko -1 do oko -380, oko -1 do oko -370, oko -1 do oko -360, oko -1 do oko -350, oko -1 do oko -340, oko -1 do oko -330, oko -1 do oko -320, oko -1 do oko -310, oko -1 do oko -300, oko -1 do oko -290, oko -1 do oko -280, oko -1 do oko -270, oko -1 do oko -260, oko -1 do oko -250, oko -1 do oko -240, oko -1 do oko -230, oko -1 do oko -220, oko -1 do oko -210, oko -1 do oko -200, oko -1 do oko -190, oko -1 do oko -180, oko -1 do oko -170, oko -1 do oko -160, oko -1 do oko -150, oko -1 do oko -140, oko -1 do oko -130, oko -1 do oko -120, oko -1 do oko -110, oko -1 do oko -100, oko -1 do oko -90, oko -1 do oko -80, oko -1 do oko -70, oko -1 do oko -60, oko -1 do oko -50, oko -1 do oko -40, oko -1 do oko -30 ili oko -1 do oko -20 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (ili 3’ kraj) uključenog eksona.
U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom regionu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE uzvodno (u 5’ smeru) 3’ mesta splajsovanja (ili 5’ kraja) uključenog eksona u ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE (npr. u smeru označenom negativnim brojevima). U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom delu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE u regionu oko -1 do oko -500 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja (ili 5’ kraj) uključenog eksona. U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom delu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE u regionu oko -1 do oko -40.000 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja uključenog eksona. U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom delu koji je unutar regiona oko -1 do oko -40,000, oko -1 do oko -30,000, -1 do oko -20,000, oko -1 do oko -15,000, oko -1 do oko -10,000, oko -1 do oko -5,000, oko -1 do oko -4,000, oko -1 do oko -3,000, oko -1 do oko -2,000, oko -1 do oko -1,000, oko -1 do oko -500, oko -1 do oko -490, oko -1 do oko -480, oko -1 do oko -470, oko -1 do oko -460, oko -1 do oko -450, oko -1 do oko -440, oko -1 do oko -430, oko -1 do oko -420, oko -1 do oko -410, oko -1 do oko -400, oko -1 do oko -390, oko -1 do oko -380, oko -1 do oko -370, oko -1 do oko -360, oko -1 do oko -350, oko -1 do oko -340, oko -1 do oko -330, oko -1 do oko -320, oko -1 do oko -310, oko -1 do oko -300, oko -1 do oko -290, oko -1 do oko -280, oko -1 do oko -270, oko -1 do oko -260, oko -1 do oko -250, oko -1 do oko -240, oko -1 do oko -230, oko -1 do oko -220, oko -1 do oko -210, oko -1 do oko -200, oko -1 do oko -190, oko -1 do oko -180, oko -1 do oko -170, oko -1 do oko -160, oko -1 do oko -150, oko -1 do oko -140, oko -1 do oko -130, oko -1 do oko -120, oko -1 do oko -110, oko -1 do oko -100, oko -1 do oko -90, oko -1 do oko -80, oko -1 do oko -70, oko -1 do oko -60, oko -1 do oko -50, oko -1 do oko -40, oko -1 do oko -30 ili oko -1 do oko -20 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja uključenog eksona. U nekim aspektima, ASO su komplementarni ciljanom delu koji je unutar regiona od oko -1 do oko -100, od oko -100 do oko -200, od oko -200 do oko -300, od oko -300 do oko -400, ili od oko -400 do oko -500 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja uključenog eksona.
U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom regionu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE nizvodno (u 3’ smeru) 3’ mesta splajsovanja (5’ kraja) uključenog eksona u ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE (npr. u pravcu označenom pozitivnim brojevima). U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom delu ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE unutar regiona od oko 1 do oko 40,000 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja uključenog eksona. U nekim slučajevima ASO su komplementarni ciljnom delu unutar regiona oko 1 do oko 40,000, oko 1 do oko 30,000, oko 1 do oko 20,000, oko 1 do oko 15,000, oko 1 do oko 10,000, oko 1 do oko 5,000, oko 1 do oko 4,000, oko 1 do oko 3,000, oko 1 do oko 2,000, oko 1 do oko 1,000, oko 1 do oko 500, oko 1 do oko 490, oko 1 do oko 480, oko 1 do oko 470, oko 1 do oko 460, oko 1 do oko 450, oko 1 do oko 440, oko 1 do oko 430, oko 1 do oko 420, oko 1 do oko 410, oko 1 do oko 400, oko 1 do oko 390, oko 1 do oko 380, oko 1 do oko 370, oko 1 do oko 360, oko 1 do oko 350, oko +1 do oko 340, oko 1 do oko 330, oko 1 do oko 320, oko 1 do oko 310, oko 1 do oko 300, oko 1 do oko 290, oko 1 do oko 280, oko 1 do oko 270, oko 1 do oko 260, oko 1 do oko 250, oko 1 do oko 240, oko 1 do oko 230, oko 1 do oko 220, oko 1 do oko 210, oko 1 do oko 200, oko 1 do oko 190, oko 1 do oko 180, oko 1 do oko 170, oko 1 do oko 160, oko 1 do oko 150, oko 1 do oko 140, oko 1 do oko 130, oko 1 do oko 120, oko 1 do oko 110, oko 1 do oko 100, oko 1 do oko 90, oko 1 do oko 80, oko 1 do oko 70, oko 1 do oko 60, oko 1 do oko 50, oko 1 do oko 40, oko 1 do oko 30, or oko 1 do oko 20 ili oko 1 do oko 10 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja uključenog eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE je unutar regiona 100 u odnosu na 5’ mesto splajsovanja (3’ kraj) uključenog eksona do -100 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja (5’ kraj) uključenog eksona. U nekim slučajevima, ciljni deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE je unutar NIE. U nekim slučajevima, ciljni deo ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE csadrži granicu pseudo-eksona i introna.
ASO može biti bilo koje dužine pogodne za specifično vezivanje i efektivno poboljšavanje splajsovanja. U nekim slučajevima, ASO se sastoji od 8 do 50 nukleobaza. ASO može biti 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 ili 50 nukleobaza dug. U nekim slučajevima, ASO se sastoji od više od 50 nukleobaza. U nekim slučajevima, ASO je od 8 do 50 nukleobaza, 8 do 40 nukleobaza, 8 do 35 nukleobaza, 8 do 30 nukleobaza, 8 do 25 nukleobaza, 8 do 20 nukleobaza, 8 do 15 nukleobaza, 9 do 50 nukleobaza, 9 do 40 nukleobaza, 9 do 35 nukleobaza, 9 do 30 nukleobaza, 9 do 25 nukleobaza, 9 do 20 nukleobaza, 9 do 15 nukleobaza, 10 do 50 nukleobaza, 10 do 40 nukleobaza, 10 do 35 nukleobaza, 10 do 30 nukleobaza, 10 do 25 nukleobaza, 10 do 20 nukleobaza, 10 do 15 nukleobaza, 11 do 50 nukleobaza, 11 do 40 nukleobaza, 11 do 35 nukleobaza, 11 do 30 nukleobaza, 11 do 25 nukleobaza, 11 do 20 nukleobaza, 11 do 15 nukleobaza, 12 do 50 nukleobaza, 12 do 40 nukleobaza, 12 do 35 nukleobaza, 12 do 30 nukleobaza, 12 do 25 nukleobaza, 12 do 20 nukleobaza, 12 do 15 nukleobaza, 13 do 50 nukleobaza, 13 do 40 nukleobaza, 13 do 35 nukleobaza, 13 do 30 nukleobaza, 13 do 25 nukleobaza, 13 do 20 nukleobaza, 14 do 50 nukleobaza, 14 do 40 nukleobaza, 14 do 35 nukleobaza, 14 do 30 nukleobaza, 14 do 25 nukleobaza, 14 do 20 nukleobaza, 15 do 50 nukleobaza, 15 do 40 nukleobaza, 15 do 35 nukleobaza, 15 do 30 nukleobaza, 15 do 25 nukleobaza, 15 do 20 nukleobaza, 20 do 50 nukleobaza, 20 do 40 nukleobaza, 20 do 35 nukleobaza, 20 do 30 nukleobaza, 20 do 25 nukleobaza, 25 do 50 nukleobaza, 25 do 40 nukleobaza, 25 do 35 nukleobaza ili 25 do 30 nukleobaza dug. U nekim slučajevima, ASO su 18 nukleotida dugi. U nekim slučajevima, ASO su 15 nukleotida dugi. U nekim slučajevima, ASO su 25 nukleotida dugi.
U nekim slučajevima, koriste se dva ili više ASO sa različitim hemijama, ali komplementarni istom ciljanom delu pre-mRNK koja sadrži NIE. U nekim slučajevima se koriste dva ili više ASO-a koji su komplementarni različitim ciljanim delovima pre-mRNK koja sadrži NIE.
U nekim slučajevima, antisens oligonukleotidi prema pronalasku su hemijski vezani za jedan ili više delova ili konjugata, npr. ciljni deo ili drugi konjugat koji pojačava aktivnost ili ćelijsko preuzimanje oligonukleotida. Takvi delovi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, lipidni deo, npr. kao deo holesterola, deo holesterila, alifatični lanac, npr. dodekandiol ili undecil deo, poliaminski ili polietilen glikolni lanac acetinske kiseline, ili lanac adamantan sirćetne kiseline.
Oligonukleotidi koji sadrže lipofilne delove i postupci pripreme opisani su u objavljenoj literaturi. U slučajevima, antisens oligonukleotid je konjugovan sa delom koji uključuje, ali nije ograničen na, abazični nukleotid, polietar, poliamin, poliamid, peptide, ugljene hidrate, npr. N-acetilgalaktozamin (GalNAc), N-Ac-glukozamin (GluNAc) ili manozu (npr. manoza-6-fosfat), lipid ili jedinjenje poliugljovodonika. Konjugati mogu biti vezani za jedan ili više bilo kojih nukleotida koji sadrže antisens oligonukleotid na bilo kojoj od nekoliko pozicija na šećernom, baznom ili fosfatnom delu, kako je poznato u tehnici i opisano u literaturi, na primer, korišćenjem linkera. Linkeri mogu da uključuju bivalentni ili trovalentni razgranati linker. U slučajevima, konjugat je vezan za 3' kraj antisens oligonukleotida. Postupci dobijanja oligonukleotidnih konjugata su opisani, npr., u američkoj patentnoj prijavi br.8,450,467, „Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides,”.
U nekim slučajevima, nukleinska kiselina koju cilja ASO jeABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE eksprimovana u ćeliji, kao što je eukariotska ćelija. U nekim slučajevima, izraz „ćelija” se može odnositi na ćelijsku populaciju. U nekim slučajevima, ćelija je u subjektu. U nekim slučajevima, ćelija je izolovana iz subjekta. U nekim slučajevima, ćelija je ex vivo. U nekim slučajevima, ćelija je ćelija relevantna za stanje ili oboljenje ili je ćelijska linija. U nekim slučajevima, ćelija je in vitro (npr. u ćelijskoj kulturi).
Farmaceutske kompozicije
Farmaceutske kompozicije ili formulacije koje sadrže sredstvo, npr. antisens oligonukleotid, opisanih kompozicija i za upotrebu u bilo kom od opisanih postupaka mogu se pripremiti prema konvencionalnim tehnikama dobro poznatim u farmaceutskoj industriji i opisanim u objavljenoj literaturi. U slučajevima, farmaceutska kompozicija ili formulacija za lečenje subjekta sadrži efikasnu količinu bilo kog antisens oligomera kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili estar. Farmaceutska formulacija koja sadrži antisens oligomer može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač.
Farmaceutski prihvatljive soli su pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, itd., i srazmerne su razumnom odnosu korist/rizik. (Videti, npr. S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojeno reakcijom oblika slobodne baze sa odgovarajućom organskom kiselinom. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselinskih adicijskih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jantarna kiselina ili malonatna kiselina ili korišćenjem drugih dokumentovanih metodologija kao što je jonska razmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pktinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sultat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valarantne soli i sl. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično. Dalje farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je prikladno, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i aminske katjone formirane korišćenjem kontrajona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
U nekim slučajevima, kompozicije su formulisane u bilo koji od mnogih mogućih doznih oblika, kao što su, ali bez ograničenja, tablete, kapsule, gel kapsule, tečni sirupi, meki gelovi, supozitorije i klistir. U slučajevima, kompozicije su formulisane kao suspenzije u vodenim, nevodenim ili mešanim medijumima. Vodene suspenzije mogu dalje da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije uključujući, na primer, natrijum karboksimetilcelulozu, sorbitol i/ili dekstran. Suspenzija može da sadrži i stabilizatore. U slučajevima, farmaceutska formulacija ili kompozicija predmetnog pronalaska uključuje, ali nije ograničena na, rastvor, emulziju, mikroemulziju, penu ili formulaciju koja sadrži lipozome (npr. katjonske ili nekatjonske lipozome).
Farmaceutska kompozicija ili formulacija koja je ovde opisana može da sadrži jedan ili više pojačivača penetracije, nosača, ekscipijenasa ili drugih aktivnih ili neaktivnih sastojaka prema potrebi i dobro poznatim stručnjacima ili opisanim u objavljenoj literaturi. U slučajevima, lipozomi takođe uključuju sterično stabilizovane lipozome, na primer, lipozome koji sadrže jedan ili više specijalizovanih lipida. Ovi specijalizovani lipidi rezultiraju lipozomima sa produženim životnim vekom cirkulacije. U slučajevima, sterično stabilizovani lipozom sadrži jedan ili više glikolipida ili je derivatizovan sa jednim ili više hidrofilnih polimera, kao što je polietilen glikolni (PEG) deo. U nekim slučajevima, surfaktant je uključen u farmaceutsku formulaciju ili kompozicije. Upotreba surfaktanata u lekovitim proizvodima, formulacijama i emulzijama je dobro poznata u tehnici. U slučajevima, predmetni pronalazak koristi pojačivač penetracije da utiče na efikasnu isporuku antisens oligonukleotida, na primer, da pomogne difuziju kroz ćelijske membrane i/ili poboljša permeabilnost lipofilnog leka. U nekim slučajevima, pojačivači penetracije su surfaktant, masna kiselina, žučna so, helatno sredstvo ili nehelatni nesurfaktant.
U nekim slučajevima, farmaceutska formulacija sadrži više antisens oligonukleotida. U slučajevima, antisens oligonukleotid se primenjuje u kombinaciji sa drugim lekom ili terapeutskim sredstvom.
Kombinovane terapije
U nekim slučajevima, ASO stavljeni na uvid javnosti u predmetnom pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U nekim slučajevima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu da sadrže mali molekul. Na primer, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava mogu da sadrže mali molekul opisan uWO2016128343A1, WO2017053982A1, WO2016196386A1, WO201428459A1, WO201524876A2, WO2013119916A2 i WO2014209841A2. U nekim slučajevima, jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava sadrže ASO koji se može koristiti za korekciju zadržavanja introna. Lečenje subjekata
Bilo koja od ovde datih kompozicija može se davati pojedincu. „Pojedinac“ se može koristiti naizmenično sa „subjekt“ ili „pacijent“. Pojedinac može biti sisar, na primer čovek ili životinja kao što je primat koji nije čovek, glodar, zec, pacov, miš, konj, magarac, koza, mačka, pas, krava, svinja ili ovca. U slučajevima, pojedinac je čovek. U slučajevima, pojedinac je fetus, embrion ili dete. U drugim slučajevima, pojedinac može biti drugi eukariotski organizam, kao što je biljka. U nekim slučajevima, ovde date kompozicije se daju u ćeliju ex vivo.
U nekim slučajevima, ovde obezbeđene kompozicije se daju pojedincu kao postupak lečenja bolesti ili poremećaja. U nekim slučajevima, pojedinac ima genetsku bolest, kao što je bilo koja od bolesti opisanih ovde. U nekim slučajevima, pojedinac je u opasnosti od bolesti, kao što je bilo koja od bolesti opisanih ovde. U nekim slučajevima, pojedinac je pod povećanim rizikom od bolesti ili poremećaja uzrokovanih nedovoljnom količinom proteina ili nedovoljnom aktivnošću proteina. Ako je pojedinac „pod povećanim rizikom“ da ima bolest ili poremećaj izazvan nedovoljnom količinom proteina ili nedovoljnom aktivnošću proteina, postupak uključuje preventivni ili profilaktički tretman. Na primer, pojedinac može biti izložen povećanom riziku od takve bolesti ili poremećaja zbog porodične istorije bolesti. Obično, pojedinci sa povećanim rizikom od takve bolesti ili poremećaja imaju koristi od profilaktičkog lečenja (npr. sprečavanjem ili odlaganjem početka ili progresije bolesti ili poremećaja). U slučajevima, fetus se leči in utero, na primer, davanjem ASO kompozicije fetusu direktno ili indirektno (npr. preko majke).
Pogodni putevi za primenu ASO prema predmetnom pronalasku mogu da variraju u zavisnosti od tipa ćelije u koju se želi isporuka ASO. Dravetov sindrom pogađa više tkiva i organa, pri čemu je mozak najznačajnije pogođeno tkivo. ASO prema predmetnom pronalasku mogu se davati pacijentima parenteralno, na primer, intratekalnom injekcijom, intracerebroventrikularnom injekcijom, intraperitonealnom injekcijom, intramuskularnom injekcijom, supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom.
U slučajevima, antisens oligonukleotid se primenjuje sa jednim ili više sredstava koja mogu da pospeše penetraciju predmetnog antisens oligonukleotida preko krvno-moždane barijere bilo kojim potupkom poznatim u tehnici. Na primer, isporuka sredstava primenom adenovirusnog vektora na motorne neurone u mišićnom tkivu je opisana u patentu SAD br.6,632,427, „Adenoviral-vector-mediated gene transfer into medullary motor neurons,”. Dostavljanje vektora direktno u mozak, npr., strijatum, talamus, hipokampus ili supstanciju nigra, opisano je, npr. u patentu SAD br.6,756,523, „Adenovirus vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system particularly in brain,”.
U nekim slučajevima, antisens oligonukleotidi su povezani ili konjugovani sa sredstvima koja obezbeđuju poželjna farmaceutska ili farmakodinamička svojstva. U slučajevima, antisens oligonukleotid je spojen sa supstancom, poznatom u tehnici da pospešuje penetraciju ili transport kroz krvno-moždanu barijeru, npr. antitelo na receptor transferina. U slučajevima, antisens oligonukleotid je povezan sa virusnim vektorom, na primer, da bi se antisens jedinjenje učinio efikasnijim ili povećao transport kroz krvno-moždanu barijeru. U slučajevima, poremećaj osmotske krvno-moždane barijere je potpomognut infuzijom šećera, npr. mezoeritritola, ksilitola, D(+) galaktoze, D(+) laktoze, D(+) ksiloze, dulcitola, mio-inozitola, D(-) manitola, D(+) glukoze, D(+) arabinoze, D(-) arabinoze, celobioze, D(+) maltoze, D(+) rafinoze, L(+) ramnoze, D(+) melibioe, D(-) riboze, adonitola, D(+) arabitola, L(-) arabitola, D(+) fukoze, L(-) fukoze, D(-) liksoze, L(+) liksoze, and L(-) liksoze, ili amino-kiseline, na primer, glutamina, lizina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutaminske kiseline, glicina, histidina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirozina, valina i taurina. ostupci i materijali za poboljšanje penetracije krvno-moždane barijere su opisani, npr. patentu SAD br.9,193,969, „Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types,” patentu SAD br.4,866,042, „Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier,” patentu SAD br.6,294,520, „Material for passage through the bloodbrain barrier,” i patentu SAD br.6,936,589, „Parenteral delivery systems,”.
U nekim slučajevima, ASO iz pronalaska je kuplovan sa inhibitorom ponovnog preuzimanja dopamina (DRI), selektivnim inhibitorom ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitorom ponovnog preuzimanja noradrenalina (NRI), inhibitorom ponovnog preuzimanja norepinefrinadopamina (NDRI) i inhibitorom ponovnog preuzimanja serotonin-norepinefrin-dopamina, opisanim u npr. patentu SAD br.9,193,969.
U nekim slučajevima, subjekti koji se leče korišćenjem postupaka i kompozicija se procenjuju za poboljšanje stanja korišćenjem bilo kog postupka poznatog i opisanog u tehnici.
Postupci za identifikovanje dodatnih ASO koji uzrokuju preskakanje eksona
Takođe, u okviru predmetnog pronalaska su postupci za identifikaciju ili određivanje ASO koji indukuju preskakanje eksona ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE. Na primer, postupak može da obuhvata identifikovanje ili utvrđivanje ASO koji infukuju preskakanje pseudo-eksona kod ABCB4, ASS1, ATP8B1, BAG3, CACNA1A, CBS, CD55, CDKL5, CFH, CHD2, CHRNA7, CISD2, CLN3, COL4A3, COL4A4, DEPDC5, DHDDS, ELOVL4, FAH, FXN, GALE, GBE1, GRIN2A, GRN, HEXA, KANSL1, KCNQ2, KMT2D, MAPK3, MBD5, MECP2, MUT, NF1, NIPBL, NSD1, OPA1, OPTN, PCCA, PCCB, PKP2, PLCB1, PRPF3, PRPF31, RAI1, RBFOX2, SCN2A, SCN3A, SCN8A, SCN9A, SHANK3, SLC25A13, SLC6A1, SPTAN1, TEK, TOPORS, TSC2, UBE3A, VCAN, AKT3, CD46, COL11A2, CR1, CRX, DNAJC8, MYH14, MYO6, NF2, SEMA3C, SEMA3D, EIF2AK3, ERN1, GUCY2F, SIRT3, NR1H4, STK11, PPARA, CYP2J2 ili SYNGAP1 pre-mRNK koja sadrži NIE. ASO koji se specifično hibridizuju sa različitim nukleotidima unutar ciljnog regiona pre-mRNK mogu se pregledati da bi se identifikovali ili odredili ASO koji poboljšavaju brzinu i/ili obim splajsovanja ciljnog introna. U nekim slučajevima, ASO može blokirati ili ometati mesto(a) vezivanja represor(a)/prigušivača splajsovanja. Bilo koji postupak poznat u tehnici može da se koristi za identifikaciju (određivanje) ASO koji kada se hibridizuje sa ciljnim regionom eksona rezultira željenim efektom (npr. preskakanjem pseudo-eksona, proizvodnjom proteina ili funkcionalne RNK). Ovi postupci se takođe mogu koristiti za identifikaciju ASO koji indukuju preskakanje eksona uključenog eksona vezivanjem za ciljni region u intronu koji okružuje uključeni ekson, ili u neuključenom eksonu. Primer postupka koji se može koristiti je dat u nastavku.
Krug skrininga, koji se naziva ASO „obilazak/šetnja” može da se izvede korišćenjem ASO koji su dizajnirani da se hibridizuju sa ciljnim regionom pre-mRNK. Na primer, ASO koji se koriste u ASO obilasku mogu se popločati na svakih 5 nukleotida od približno 100 nukleotida uzvodno od 3' mesta splajsovanja uključenog eksona (npr. deo sekvence eksona koji se nalazi uzvodno od cilja/uključenog eksona) do približno 100 nukleotida koji se nalaze nizvodno od 3’ mesta splajsovanja ciljnog/uključenog eksona i/ili od približno 100 nukleotida uzvodno od 5’ mesta splajsovanja uključenog eksona do oko 100 nukleotida nizvodno od 5’ mesta splajsovanja ciljnog/uključenog eksona (npr. deo sekvence eksona lociran nizvodno od ciljnog/uključenog eksona). Na primer, prvi ASO od 15 nukleotida dužine može biti dizajniran tako da se specifično hibridizuje sa nukleotidima 6 do 20 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja ciljnog/uključenog eksona. Drugi ASO može biti dizajniran da se specifično hibridizuje sa nukleotidima 11 do 25 u odnosu na 3’ mesto splajsovanja ciljnog/uključenog eksona. ASO su dizajnirani kao takvi da obuhvataju ciljni region pre-mRNK. U slučajevima, ASO se mogu bliže popločati, na primer, svakih 1, 2, 3 ili 4 nukleotida. Dalje, ASO mogu biti postavljeni od 100 nukleotida nizvodno od 5’ mesta splajsovanja, do 100 nukleotida uzvodno od 3’ mesta splajsovanja. U nekim slučajevima, ASO se mogu postaviti od oko 1.160 nukleotida uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, do oko 500 nukleotida nizvodno od 5’ mesta splajsovanja. U nekim slučajevima, ASO se mogu postaviti od oko 500 nukleotida uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, do oko 1.920 nukleotida nizvodno od 3’ mesta splajsovanja.
Jedan ili više ASO, ili kontrolni ASO (ASO sa skremblovanom sekvencom, sekvencom za koju se ne očekuje da će se hibridizovati sa ciljnim regionom) se isporučuju, na primer transfekcijom, u ćelijsku liniju relevantnu za bolest koja eksprimuje ciljnu pre-mRNA (npr. pre-mRNK koja sadrži NIE opisanu ovde). Efekti preskakanja eksona svakog od ASO mogu se proceniti bilo kojim postupkom poznatim u tehnici, na primer, pomoću reverzne transkriptaze (RT)-PCR korišćenjem prajmera koji obuhvataju spoj splajsovanja, kao što je opisano u Primeru 4.
Redukcija ili odsustvo dužeg RT-PCR proizvoda proizvedenog korišćenjem prajmera koji obuhvata region koji sadrži uključeni ekson (npr. koji uključuje bočne eksone NIE) u ćelijama tretiranim ASO u poređenju sa kontrolnim ćelijama tretiranim ASO ukazuje da je splajsovanje ciljnog NIE poboljšano. U nekim slučajevima, efikasnost preskakanja eksona (ili efikasnost splajsovanja introna koji sadrži NIE), odnos splajsovane i nesplajsovane pre-mRNK, brzina splajsovanja ili obim splajsovanja mogu se poboljšati korišćenjem ASO ovde opisanih. Količina proteina ili funkcionalne RNK koja je kodirana ciljnom pre-mRNK takođe se može proceniti da bi se utvrdilo da li je svaki ASO postigao željeni efekat (npr. poboljšana proizvodnja funkcionalnog proteina). Može se koristiti bilo koji postupak poznat u tehnici za procenu i/ili kvantifikaciju proizvodnje proteina, kao što je Western blot, protočna citometrija, imunofluorescentna mikroskopija i ELISA.
Drugi krug skrininga, koji se naziva ASO „mikrošetnja” može da se izvede korišćenjem ASO koji su dizajnirani da hibridizuju sa ciljnim regionom pre-mRNK. ASO koji se koriste u ASO mikrošetnji su popločani svaki 1 nukleotid da bi se dalje precizirala sekvenca nukleotidne kiseline pre-mRNK koja kada se hibridizuje sa ASO dovodi do preskakanja eksona (ili poboljšanog splajsovanja NIE).
Regioni definisani ASO koji pospešuju spajanje ciljnog introna se istražuju detaljnije pomoću ASO „mikrošetnje”, uključujući ASO raspoređene u koracima od 1 nt, kao i duže ASO, obično 18-25 nt.
Kao što je gore opisano za ASO obilaženje, ASO mikrošetnja se izvodi isporukom jednog ili više ASO, ili kontrolnog ASO (ASO sa skremblovanom sekvencom, sekvencom za koju se ne očekuje da će se hibridizovati sa ciljnim regionom), na primer transfekcijom, u ćelijsku liniju relevantnu za bolest koja eksprimuje ciljnu pre-mRNK. Efekti svakog od ASO koji izazivaju splajsovanje mogu se proceniti bilo kojim postupkom poznatim u tehnici, na primer pomoću reverzne transkriptaze (RT)-PCR korišćenjem prajmera koji obuhvataju NIE, kao što je ovde opisano (videti, npr. Primer 4). Redukcija ili odsustvo dužeg RT-PCR proizvoda proizvedenog korišćenjem prajmera koji obuhvata NIE u ćelijama tretiranim ASO u poređenju sa kontrolnim ćelijama tretiranim ASO ukazuje da je preskakanje eksona (ili splajsovanje ciljnog introna koji sadrži NIE) poboljšano. U nekim slučajevima, efikasnost preskakanja eksona (ili efikasnost splajsovanja introna koji sadrži NIE), odnos splajsovane i nesplajsovane pre-mRNK, brzina splajsovanja ili obim splajsovanja mogu se poboljšati korišćenjem ASO opisanih ovde. Količina proteina ili funkcionalne RNK koja je kodirana ciljnom pre-mRNK takođe se može proceniti da bi se utvrdilo da li je svaki ASO postigao željeni efekat (npr. poboljšana proizvodnja funkcionalnog proteina). Može se koristiti bilo koji postupak poznat u tehnici za procenu i/ili kvantifikaciju proizvodnje proteina, kao što je Western blot, protočna citometrija, imunofluorescentna mikroskopija i ELISA.
ASO koji kada se hibridizuju sa regionom pre-mRNK dovode do preskakanja eksona (ili poboljšanog splajsovanja introna koji sadrži NIE) i povećane proizvodnje proteina mogu se testirati in vivo korišćenjem životinjskih modela, na primer transgenih mišjih modela u kojima je humani gen pune dužine ubačen ili u modelu bolesti kod humanizovanog miša. Pogodni putevi za davanje ASO-a mogu da variraju u zavisnosti od bolesti i/ili tipova ćelija kojima je poželjna isporuka ASO. ASO se mogu davati, na primer, intratekalnom injekcijom, intracerebroventrikularnom injekcijom, intraperitonealnom injekcijom, intramuskularnom injekcijom, supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom. Posle davanja, ćelije, tkiva i/ili organi modelnih životinja mogu se proceniti da bi se odredio efekat ASO tretmana, na primer, procenom splajsovanja (npr. efikasnost, brzina, obim) i proizvodnje proteina postupcima poznatim u tehnici i ovde opisanim. Životinjski modeli mogu, takođe, biti bilo koji fenotipski ili bihevioralni pokazatelj bolesti ili težine bolesti.
Takođe u okviru predmetnog pronalaska je postupak za identifikaciju ili validaciju eksona koji indukuje NMD u prisustvu inhibitora NMD, na primer, cikloheksimida. Primer postupaka je dat u Primeru 2.
PRIMERI
Predmetni pronalazak će biti konkretnije prikazan sledećim Primerima. Primeri koji su ovde stavljeni na uvid javnosti a koji ne spadaju u obim priloženih patentnih zahteva su za pomoć stručnjaku u razumevanju i primeni opisanog pronalaska.
Primer 1: Identifikacija događaja uključivanja eksona koji indukuju NMD u transkriptima pomoću RNKseq korišćenjem sekvenciranja sledeće generacije
Sekvenciranje celog transkriptoma se sprovodi korišćenjem sekvenciranja sledeće generacije da bi se otkrio snimak transkripata proizvedenih od strane gena opisanih ovde da bi se identifikovali događaji uključivanja NIE. U tu svrhu, izoluje se poliA+ RNK iz nuklearnih i citoplazmatskih frakcija humanih ćelija i konstruišu se biblioteke cDNK korišćenjem Illumina TruSeq Stranded mRNK biblioteke za pripremu. Biblioteke su sekvencionirane po parovima, što rezultira čitanjima od 100 nukleotida koja su mapirana u ljudski genom (febr.2009, GRCh37/hg19 sklop). Slike 2-58 prikazuju identifikaciju različitih eksona koji izazivaju besmisleno posredovanje propadanjamRNK (NMD) u različitim genima.
Primeri gena i intronskih sekvenci su rezimirani u Tabeli 1 i Tabeli 2 (SEQ ID NO označavaju odgovarajuće nukleotidne sekvence predstavljene genskim ID brojevima). Sekvenca za svaki intron je sažeta u Tabeli 3 i Tabeli 4.
Tabela 1. Lista primera sekvenci ciljnih gena.
Tabela 2 Lista primera sekvenci ciljnih gena.
Tabela 3. Sekvence primera ciljnih introna u transkriptima pre-mRNK.
Tabela 4.Primer sekvenci introna ciljnog gena
Primer 2: Potvrda NIE putem tretmana cikloheksimidom
RT-PCR analiza korišćenjem citoplazmatske RNK iz humanih ćelija tretiranih DMSO ili puromicinom ili cikloheksimidom i prajmera u eksonima može potvrditi prisustvo trake koja odgovara eksonu koji indukuje NMD. Identifikacija proizvoda je potvrđena sekvencioniranjem. Denzitometrijska analiza traka je izvedena da bi se izračunao procenat uključivanja NMD eksona ukupnog transkripta. Tretman ćelija cikloheksimidom ili puromicinom za inhibiciju NMD može dovesti do povećanja proizvoda koji odgovara eksonu koji indukuje NMD u citoplazmatskoj frakciji. Slike 59, 62, 65, 69, 72 i 75 prikazuju potvrdu primera NIE eksona u različitim genskim transkriptima korišćenjem tretmana cikloheksimidom ili puromicinom, redom.
Primer 3: ASO obilaženje regiona NMD eksona
ASO obilaženje (šetnja) se izvodi za sekvence koje ciljaju region NMD eksona neposredno uzvodno od 3’ mesta splajsovanja, preko 3’ mesta splajsovanja, NMD eksona, preko 5’ mesta splajsovanja i nizvodno od 5’ mesta splajsovanja koristeći 2’-MOE ASO, PS kičmu. ASO su dizajnirani da pokriju ove regione pomeranjem 5 nukleotida u isto vreme. Slike 60, 63, 66, 70, 73 i 76 prikazuju ASO obilaženje za različite primere regiona NIE eksona, redom.
Primer 4: ASO obilaženje regiona NMD eksona procenjena pomoću RT-PCR Sekvence ASO obilaženja mogu se proceniti na primer pomoću RT-PCR. PAGE se može koristiti za prikazivanje SYBR-bezbedno obojenih RT-PCR proizvoda lažno tretiranih (Sham), SMN-kontrolisanih ASO tretiranih (SMN) ili tretiranih sa 2’-MOE ASO koji cilja na regione NMD eksona kao što je ovde opisano u koncentraciji od 20 µM u humanim ćelijama gimnotskim unosom. Proizvodi koji odgovaraju uključivanju NMD eksona i punoj dužini su kvantifikovani i procenat uključenja NMD eksona je ucrtan. Proizvodi pune dužine se mogu normalizovati na internu kontrolu RPL32 i može se isrctati promena u broju puta u odnosu na Sham. Slike 71 i 78 prikazuju procenu putem RT-PCR različitih primera ASO obilaženja duž primera regiona NIE eksona, redom.
Primer 5: ASO šetnja regiona NMD eksona procenjena pomoću RT-qPCR.
Rezultati SYBR-zelene RT-qPCR amplifikacije normalizovani na RPL32, mogu se dobiti korišćenjem istog eksperimenta apsorpcije ASO koji se može proceniti pomoću SYBR-bezbednog RT-PCR, i mogu se iscrtati kao promena u broju puta u odnosu na Sham da bi se potvrdili SYBR-bezbedni RT-PCR rezultati. Slike 61, 64, 67, 68, 71, 74, 77 i 78 prikazuju procenu putem RT-qPCR različitih primera ASO obilaženja duž primera regiona NIE eksona, redom.
Primer 6: Efekat zavisan od doze izabranog ASO u ćelijama tretiranim sa CXH.
PAGE se može koristiti da prikaže SYBR-bezbedno obojene RT-PCR proizvode lažno tretiranih (Sham, RNAiMAX samo), ili tretiranih sa 2’-MOE ASO koji ciljaju NMD eksone u 30 nM, 80 nM i 200 nM koncentracijama u mišjim ili humanim ćelijama putem RNAiMAX transfekcija. Proizvodi koji odgovaraju uključivanju NMD eksona i punoj dužini su kvantifikovani i procenat uključenosti NMD eksona se može prikazati. Proizvodi pune dužine se, takođe, mogu normalizovati na HPRT internu kontrolu i može se iscrtati promena u broju puta u odnosu na Sham.
Primer 7: Intravitrealna (IVT) injekcija odabranih ASO.
PAGE SYBR-bezbedno obojenih RT-PCR mišjih proizvoda iz PBS-injektiranih (1 µL) (-) ili ASO ili Cep290 (negativna kontrola ASO; Gerard et al, Mol. Ther. Nuc. Ac., 2015) 2ʹ-MOE ASOubrizgana (1 μL) (+) u 10 mM koncentraciji. Proizvodi koji odgovaraju uključivanju NMD eksona i punoj dužini kvantifikovani su i može se iscrtati procenat uključivanja NMD eksona. Proizvodi pune dužine se mogu normalizovati na internu kontrolu GAPDH i može se iscrtati promena u broju puta kod ubrizganog ASO u odnosu na ubrizgani PBS.
Primer 8: Intracerebroventrikularna (ICV) injekcija odabranih ASO.
PAGEs SYBR-bezbedno obojenih RT-PCR mišjih proizvoda od neinjektiranih (-, bez ASO kontrole) ili 300 µg Cep290 (negativna kontrola ASO; Gerard et al, Mol. Ther. Nuc. Ac., 2015), 2'-MOE ASO-injektiranog mozga. Proizvodi koji odgovaraju uključivanju NMD eksona i punoj dužini mogu se kvantifikovati i može se iscrtati procenat uključenosti NMD eksona. Taqman PCR se može izvesti korišćenjem dve različite probe koje obuhvataju NMD eksonske spojeve i proizvodi se mogu normalizovati na GAPDH internu kontrolu i može se iscrtati promena u broju puta kod ubrizganog ASO u odnosu na mozak sa ubrizganim Cep290.
Dok su poželjni slučajevi predmetnog pronalaska prikazani i opisani ovde, stručnjacima u tehnici će biti očigledno da su takvi slučajevi dati samo kao primer. Stručnjacima u tehnici će sada biti jasne brojne varijacije, promene i zamene. Podrazumeva se da različite alternative za slučajeve prema pronalasku opisane ovde mogu biti korišćene u praksi pronalaska. Namera je da sledeći patentni zahtevi definišu obim pronalaska.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži antisens oligomer i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu se antisens oligomer hibridizuje sa ciljnim delom pre-mRNK koji sadrži ekson koji indukuje besmisleno posredovanje raspadanja mRNK (NMD ekson) i koji kodira ciljni protein, pri čemu je NMD ekson definisan genomskim lokacijama GRCh38/hg38: chr3193628509 i GRCh38/hg38: chr3193628616, pri čemu antisens oligomer pospešuje isključenje NMD eksona iz pre-mRNK, čime se povećava nivo obrađene mRNK koja kodira ciljni protein i povećava ekspresija ciljnog proteina u ćeliji koja sadrži pre-mRNK, pri čemu je ciljni protein OPA1, i pri čemu je ciljni deo pre-mRNK: (a) unutar NMD eksona; ili (b) sadrži 5’ NMD ekson-intron spoj ili 3’ NMD ekson-intron spoj kod NMD eksona, i pri čemu se antisens oligomer sastoji od 16 do 50 nukleotida, i najmanje 90% je komplementaran sa SEQ ID NO: 173.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 za upotrebu kao lek.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je bolest ili stanje povezano sa manjkom količine ili aktivnosti ciljnog proteina kodiranog genom kod subjekta.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je bolest ili stanje povezano sa haploinsuficijencijom gena koji kodira ciljni protein, i pri čemu subjekt ima prvi alel koji kodira funkcionalni ciljni protein, i drugi alel iz kojeg se ciljni protein ne proizvodi ili se proizvodi na smanjenom nivou, ili drugi alel koji kodira nefunkcionalni ciljni protein ili delimično funkcionalni ciljni protein.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 3 ili 4, pri čemu je bolest ili stanje optička atrofija tipa 1.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, pri čemu je ciljni deo unutar NMD eksona.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 -5, pri čemu ciljni deo pre-mRNK sadrži 5’ NMD ekson-intron spoj.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, pri čemu ciljni deo pre-mRNK sadrži 3’ NMD ekson-intron spoj.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, pri čemu ciljni deo pre-mRNK sadrži 3’ mesto splajsovanja NMD eksona.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, pri čemu ciljni deo pre-mRNK sadrži 5’ mesto splajsovanja NMD eksona.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 ili 6-10, -10, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-10, pri čemu je antisens oligomer 100% komplementaran sekvenci SEQ ID NO: 173.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 ili 6-11, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-11, pri čemu je antisens oligomer najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99% komplementaran ciljnom delu pre-mRNK.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 ili 6-12, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-12, pri čemu je antisens oligomer 100% komplementaran ciljnom delu pre-mRNK.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 ili 6-13, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-13, pri čemu antisens oligomer sadrži modifikaciju kičme koja sadrži fosfortioatnu vezu ili fosfordiamidatnu vezu.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 ili 6-14, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-14, pri čemu antisens oligomer sadrži fosfordiamidatni morfolino, zaključanu nukleinsku kiselinu, peptidnu nukleinsku kiselinu, 2'-O-metilni, 2'-Fluoro ili 2'-O-metoksietilni deo.
16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 ili 6-15, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-15, pri čemu antisens oligomer sadrži najmanje jedan modifikovani šećerni deo.
RS20250313A 2017-10-23 2018-10-23 Antisens oligomeri za lečenje bolesti i stanja na bazi besmisleno posredovanog raspadanja rnk RS66633B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762575924P 2017-10-23 2017-10-23
US201862667200P 2018-05-04 2018-05-04
PCT/US2018/057165 WO2019084050A1 (en) 2017-10-23 2018-10-23 ANTISENSE OLIGOMERS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AND DISEASES BASED ON THE DECLINE OF NON-SENSE MEDIATED MRNA
EP18871437.2A EP3700570B1 (en) 2017-10-23 2018-10-23 Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66633B1 true RS66633B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=66247689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250313A RS66633B1 (sr) 2017-10-23 2018-10-23 Antisens oligomeri za lečenje bolesti i stanja na bazi besmisleno posredovanog raspadanja rnk

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20210268667A1 (sr)
EP (2) EP3700570B1 (sr)
JP (2) JP7475272B2 (sr)
KR (2) KR102774070B1 (sr)
CN (2) CN111936163B (sr)
AU (2) AU2018355237B2 (sr)
BR (1) BR112020007881A2 (sr)
CA (1) CA3079729A1 (sr)
DK (1) DK3700570T3 (sr)
ES (1) ES3015767T3 (sr)
FI (1) FI3700570T3 (sr)
GB (2) GB2584204B (sr)
HR (1) HRP20250322T1 (sr)
HU (1) HUE070436T2 (sr)
IL (1) IL274023A (sr)
LT (1) LT3700570T (sr)
PL (1) PL3700570T3 (sr)
PT (1) PT3700570T (sr)
RS (1) RS66633B1 (sr)
SG (1) SG11202003692YA (sr)
SI (1) SI3700570T1 (sr)
SM (1) SMT202500127T1 (sr)
WO (1) WO2019084050A1 (sr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3597741A1 (en) 2012-04-27 2020-01-22 Duke University Genetic correction of mutated genes
US9828582B2 (en) 2013-03-19 2017-11-28 Duke University Compositions and methods for the induction and tuning of gene expression
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
AU2015327836B2 (en) 2014-10-03 2021-07-01 Cold Spring Harbor Laboratory Targeted augmentation of nuclear gene output
JP6929791B2 (ja) 2015-02-09 2021-09-01 デューク ユニバーシティ エピゲノム編集のための組成物および方法
CN108603230A (zh) 2015-10-09 2018-09-28 南安普敦大学 基因表达的调节与蛋白质表达失调的筛选
US11970710B2 (en) 2015-10-13 2024-04-30 Duke University Genome engineering with Type I CRISPR systems in eukaryotic cells
KR102787119B1 (ko) 2015-11-30 2025-03-27 듀크 유니버시티 유전자 편집에 의한 인간 디스트로핀 유전자의 교정을 위한 치료용 표적 및 사용 방법
EP3390636B1 (en) 2015-12-14 2021-05-19 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
US20190127713A1 (en) 2016-04-13 2019-05-02 Duke University Crispr/cas9-based repressors for silencing gene targets in vivo and methods of use
US11198867B2 (en) 2016-06-16 2021-12-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Combinations for the modulation of SMN expression
EP4275747A3 (en) 2016-07-19 2024-01-24 Duke University Therapeutic applications of cpf1-based genome editing
EP3673080B1 (en) 2017-08-25 2023-10-18 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
US12509492B2 (en) 2018-01-19 2025-12-30 Duke University Genome engineering with CRISPR-Cas systems in eukaryotes
JP2021523227A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 ストーク セラピューティクス，インク． コレステリルエステル蓄積症の処置のための方法及び組成物
CN109593771B (zh) * 2018-07-27 2022-03-29 四川大学华西医院 一种人类map2k5第1100位碱基突变基因及其检测试剂盒
CN113748209A (zh) 2019-02-27 2021-12-03 斯托克制药公司 用于治疗病况和疾病的反义寡聚体
EP3942049A4 (en) 2019-03-20 2023-10-18 President And Fellows Of Harvard College ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE BASED PROGRANULIN AUGMENTATION THERAPY FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES
MD3947684T2 (ro) 2019-03-29 2025-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuși și metode pentru modularea UBE3A-ATS
KR20220104677A (ko) * 2019-08-19 2022-07-26 스톡 테라퓨틱스, 인크. 스플라이싱 및 단백질 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법
US11618900B2 (en) * 2019-11-01 2023-04-04 The Johns Hopkins University Modulating SYNGAP
EP4069256A4 (en) * 2019-12-06 2023-10-18 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
CN120505310A (zh) * 2020-02-28 2025-08-19 Ionis制药公司 用于调节smn2的化合物和方法
US20230124616A1 (en) * 2020-03-06 2023-04-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating kcnq2
WO2021222328A1 (en) * 2020-04-27 2021-11-04 Duke University Targeted genomic integration to restore neurofibromin coding sequence in neurofibromatosis type 1 (nf1)
AU2021270720A1 (en) 2020-05-11 2022-12-08 Stoke Therapeutics, Inc. OPA1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
WO2021226663A1 (en) * 2020-05-11 2021-11-18 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Compositions and methods for treating disorders associated with loss-of-function mutations in syngap1
US20230272387A1 (en) * 2020-07-22 2023-08-31 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Compositions and methods for treating disorders associated with loss-of-function mutations in scn2a
PE20231567A1 (es) * 2020-08-07 2023-10-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular el scn2a
AU2021354152A1 (en) * 2020-10-02 2023-06-01 PYC Therapeutics Limited Treatment of optic atrophy
US20240018522A1 (en) * 2020-10-26 2024-01-18 Remix Therapeutics Inc. Oligonucleotides useful for modulation of splicing
BR112023015636A2 (pt) * 2021-02-03 2024-01-02 Stoke Therapeutics Inc Composições para tratamento de condições e doenças associadas à expressão de policistina
US20220370487A1 (en) * 2021-05-10 2022-11-24 Q-State Biosciences, Inc. Compositions targeting sodium channel 1.6
WO2022251687A2 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Beam Therapeutics Inc. Compositions and methods for the self-inactivation of base editors
WO2022271699A2 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
CN113584082B (zh) * 2021-06-22 2023-07-25 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 CRISPR/Cas9基因编辑系统及其在制备治疗遗传性感音神经性聋的药物中的应用
CN113584038B (zh) * 2021-09-09 2023-11-14 深圳雅济科技有限公司 一种治疗视网膜疾病的反义寡核苷酸组合及其应用
US20240425882A1 (en) * 2021-10-18 2024-12-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions useful in treatment of cdkl5 deficiency disorder (cdd)
EP4429714A2 (en) * 2021-11-09 2024-09-18 Stoke Therapeutics, Inc. Opa1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
CN114032323B (zh) * 2021-11-17 2023-08-08 云南省烟草农业科学研究院 一种与雪茄烟抗黑胫病基因紧密连锁的共显性ssr标记及其应用
WO2023102548A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Quralis Corporation Treatment of neurological diseases using modulators of kcnq2 gene transcripts
CA3248981A1 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 PYC Therapeutics Limited METHOD FOR TREATMENT OF OPTICAL ATROPHY
CA3252931A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Quiver Holdings Inc. THERAPEUTIC AGENTS FOR HAPLOINS SUFFICIENCY OF SYNGAP
CN116083427B (zh) * 2022-04-22 2025-10-03 齐齐哈尔大学 大豆高温诱导型启动子及其应用
CN115029347B (zh) * 2022-05-11 2024-02-20 珠海中科先进技术研究院有限公司 识别和调控肝肾细胞纤维化的分子监测序列、重组质粒、抑制病毒
WO2023235509A2 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
AU2023285630A1 (en) * 2022-06-07 2024-11-14 PYC Therapeutics Limited Compositions and methods for treatment of monogenic neurodevelopmental disorder
US20250368991A1 (en) * 2022-06-28 2025-12-04 Agency For Science, Technology And Research Oligonucleotides
CN115725738A (zh) * 2022-08-17 2023-03-03 深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院 一种长链非编码rna分子标志物组合及其应用
CN116735729B (zh) * 2023-01-07 2025-12-16 武汉瀚海新酶生物科技有限公司 mRNA、加帽酶活性检测试剂盒及检测系统和检测方法、应用
EP4677091A2 (en) * 2023-03-09 2026-01-14 Leal Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating grin2a
KR20240139000A (ko) * 2023-03-09 2024-09-20 고려대학교 산학협력단 L1td1 단백질을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2024221049A1 (en) * 2023-04-28 2024-10-31 PYC Therapeutics Limited Agents and method of treatment for optic conditions
CN121335978A (zh) * 2023-06-16 2026-01-13 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种人源MeCp2启动子及其用途
WO2025043278A1 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 PYC Therapeutics Limited Gene-mediated conditions
WO2025091028A1 (en) * 2023-10-27 2025-05-01 The Regents Of The University Of Michigan Compounds and methods for modulating cln3 expression
CN117511947B (zh) * 2024-01-08 2024-03-29 艾斯拓康医药科技(北京)有限公司 一种优化的5`utr序列及其应用
CN117904327B (zh) * 2024-03-19 2024-07-30 浙江百迪生物科技有限公司 特异性检测人源基因的生物标志物、引物对、试剂盒及其应用
WO2025255491A1 (en) * 2024-06-06 2025-12-11 The Regents Of The University Of California Gene therapy for treatment of syngap1-related intellectual disability
CN118421801B (zh) * 2024-07-03 2024-11-22 深圳市艾斯基因科技有限公司 结直肠癌高甲基化靶标及其应用
CN119060981B (zh) * 2024-09-04 2025-07-22 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Perk蛋白突变体及其在预防uvb诱发皮肤光损伤反应中的应用
CN119552958A (zh) * 2024-11-29 2025-03-04 福州福瑞医学检验实验室有限公司 检测歌舞伎综合征kmt2d基因变异位点的多重荧光定量pcr引物、探针及试剂盒

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4866042A (en) 1987-11-18 1989-09-12 Neuwelt Edward A Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier
US6294520B1 (en) 1989-03-27 2001-09-25 Albert T. Naito Material for passage through the blood-brain barrier
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
CA2145535C (en) 1992-09-25 2007-07-17 Axel Kahn Adenovirus vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system, particularly in brain
US5656612A (en) 1994-05-31 1997-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
FR2727867B1 (fr) 1994-12-13 1997-01-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Transfert de genes dans les motoneurones medullaires au moyen de vecteurs adenoviraux
US6187586B1 (en) 1999-12-29 2001-02-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of AKT-3 expression
US6809194B1 (en) * 2000-05-10 2004-10-26 Chiron Corporation Akt3 inhibitors
US20040078837A1 (en) 2001-08-02 2004-04-22 Shannon Mark E. Four human zinc-finger-containing proteins: MDZ3, MDZ4, MDZ7 and MDZ12
US6936589B2 (en) 2001-09-28 2005-08-30 Albert T. Naito Parenteral delivery systems
AU2003225410A1 (en) 2003-03-21 2004-10-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
US7374927B2 (en) * 2004-05-03 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of degraded nucleic acid samples
US8258109B2 (en) 2005-10-20 2012-09-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of LMNA expression
US8178503B2 (en) * 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
US20100209436A1 (en) * 2007-07-03 2010-08-19 Andreas Reichert Method for treating diseases related to mitochondrial dysfunction
CA2910760C (en) 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
JP5409658B2 (ja) * 2008-03-13 2014-02-05 セレラ コーポレーション 静脈血栓症に関連した遺伝子多型、その検出方法および使用
CA2735129C (en) * 2008-11-07 2012-06-26 Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine Syngap1 dysfunctions and uses thereof in diagnostic and therapeutic applications for mental retardation
PT3449926T (pt) 2009-06-17 2019-11-12 Cold Spring Harbor Laboratory Composições e métodos de modulação de excisões de smn2 em um sujeito
KR20130103662A (ko) 2010-04-19 2013-09-24 엔라이프 떼라퓨틱스, 에스.엘. 올리고뉴클레오티드 분자들의 특정 뉴런 유형들로의 선택적인 전달을 위한 조성물들 및 방법
WO2012138487A2 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligonucleotide modulation of splicing
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
JP6092897B2 (ja) 2012-02-10 2017-03-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
CA2873801A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics Inc. Compositions and methods for modulating apoa1 and abca1 expression
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
UA116639C2 (uk) * 2012-10-09 2018-04-25 Рег'Юлес Терап'Ютікс Інк. Способи лікування синдрому альпорта
RU2673542C2 (ru) 2013-06-25 2018-11-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
CN105392790B (zh) 2013-08-19 2019-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物制备用于预防或治疗癌症的药物的用途
DK3041958T3 (da) * 2013-09-04 2020-03-09 Cold Spring Harbor Laboratory Reducering af nonsense-medieret mrna-degradering
US20180085391A1 (en) * 2014-08-08 2018-03-29 Modernatx, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic diseases and conditions
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
EP4249472A3 (en) 2015-05-30 2023-12-13 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
JP6586165B2 (ja) 2015-07-03 2019-10-02 株式会社Ｆｕｊｉ 印刷装置
JPWO2017006370A1 (ja) 2015-07-07 2018-04-19 オリンパス株式会社 デジタルホログラフィック撮影装置
CA3000660A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Triptycene derivatives for nucleic acid junction stabilization
JP2019500345A (ja) * 2015-12-14 2019-01-10 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 肝臓病の処置のための組成物および方法
JP7036723B2 (ja) * 2015-12-14 2022-03-15 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 眼疾患の処置のための組成物および方法
CA3005246A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Cold Spring Harbor Laboratory Compositions and methods for treatment of central nervous system diseases
EP3390636B1 (en) * 2015-12-14 2021-05-19 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of dravet syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
EP3700570A1 (en) 2020-09-02
JP7783920B2 (ja) 2025-12-10
EP4494706A2 (en) 2025-01-22
HUE070436T2 (hu) 2025-06-28
GB2584204B (en) 2023-06-28
GB2610100A (en) 2023-02-22
ES3015767T3 (en) 2025-05-07
AU2018355237B2 (en) 2025-09-25
GB2584204A (en) 2020-11-25
SMT202500127T1 (it) 2025-05-12
BR112020007881A2 (pt) 2020-12-22
LT3700570T (lt) 2025-04-10
AU2025287361A1 (en) 2026-01-22
CN111936163B (zh) 2025-04-04
US20240033378A1 (en) 2024-02-01
SG11202003692YA (en) 2020-05-28
GB202006322D0 (en) 2020-06-17
WO2019084050A1 (en) 2019-05-02
JP2021500041A (ja) 2021-01-07
EP3700570B1 (en) 2025-01-08
SI3700570T1 (sl) 2025-04-30
PT3700570T (pt) 2025-04-02
IL274023A (en) 2020-06-30
EP3700570A4 (en) 2021-08-04
KR20200070367A (ko) 2020-06-17
KR20250025519A (ko) 2025-02-21
CN111936163A (zh) 2020-11-13
GB2610100B (en) 2023-08-16
AU2018355237A1 (en) 2020-05-21
PL3700570T3 (pl) 2025-05-05
DK3700570T3 (da) 2025-03-31
FI3700570T3 (fi) 2025-03-31
CN120290560A (zh) 2025-07-11
JP2024056778A (ja) 2024-04-23
GB202216904D0 (en) 2022-12-28
US20210268667A1 (en) 2021-09-02
EP4494706A3 (en) 2025-06-04
JP7475272B2 (ja) 2024-04-26
KR102774070B1 (ko) 2025-02-27
CA3079729A1 (en) 2019-05-02
HRP20250322T1 (hr) 2025-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3700570B1 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
JP7420679B2 (ja) 状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー
JP7660515B2 (ja) 病態及び疾患の治療用アンチセンスオリゴマー
EP4359538A2 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
EP4532723A2 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
JP2024507717A (ja) ポリシスチン発現に関連する状態及び疾患の治療のための組成物
HK40038008A (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
HK40038008B (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
HK40122411A (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
WO2024097138A1 (en) Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases
HK40105710A (en) Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases