PT953564E - Processo para a preparacao de composto 2- cianobifenilo - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 2-CIANOBIFENILO"
ANTECEDENTES DO INVENTO
Campo do invento O presente invento relaciona-se com um processo para preparação de um composto 2-cianobifenilo. Mais particularmente, o presente invento relaciona-se com um processo para preparação de um composto 2-cianobifenilo que é útil como um intermediário de medicamentos tais como antihipertensivos.
Discussão da Técnica Relacionada
Convencionalmente, têm existido processos conhecidos para preparação de compostos 2-cianobifenilo, incluindo (A) um método de reacção de um composto halogeneto de fenilmagnésio com um 2-halobenzonitrilo na presença de um halogeneto de manganês (II) (Patente Japonesa Aberta ao Público N° Hei 6-9536); e (B) um método de reacção de um composto halogeneto de fenilmagnésio com um 2-halobenzonitrilo na presença de manganês metálico e trimetilclorosilano (Patente Japonesa Laid-Open N° Hei 8-109143).
No processo (A), contudo, visto que o halogeneto de manganês (II) tem propriedades higroscópicas, surge um problema que é o de ser necessário muito cuidado no manuseamento.
I - 2 -
No processo (Β), visto que é necessário adicionar uma quantidade equimolar de manganês metálico ao 2-halobenzonitrilo, o metal manganês tem de ser tratado após terminar a reacção, pelo que se geram resíduos industriais. Portanto, este método não é industrialmente vantajoso.
Além disso, têm existido processos conhecidos para preparação do 4'-metil-2-cianobifenilo, que é um dos compostos 2-cianobifenilo, incluindo (C) um processo para preparação do 4'-metil-2-cianobifenilo compreendendo o tratamento de um halogeneto de 4-metilfenilmagnésio e um 2-halobenzonitrilo com um catalisador de Ni na presença de um halogeneto de zinco e de um composto amina (Patente Japonesa Laid-Open N° Hei 8-231454); e (D) um processo de preparação do 4'-metil-2-cianobifenilo compreendendo a reacção de um halogeneto de fenilmagnésio com um halogeneto de zinco, e tratamento do produto resultante com 4-bromobenzonitrilo na presença de um catalisador de Ni (J. Org. Chem., 42,1821 (1977)).
Contudo, no processo (C), uma amina terciária cara tem de ser usada como um composto amina de modo a dar um rendimento de reacção de pelo menos 80%, e portanto surgem desvantagens económicas.
Além disso, no processo (D), um brometo ou iodeto caro tem de ser usado como um halogeneto, que é um substrato da reacção, e portanto surgem desvantagens económicas como no processo (C).
Em vista dos problemas na arte anterior mencionados acima, um objectivo do presente invento é o de fornecer um método de preparação industrial de um composto 2-cianobifenilo económico, vantajoso e simples.
SUMÁRIO DO INVENTO
Em resumo, o presente invento refere-se ao seguinte.
Um processo de preparação de um composto 2-cianobifenilo representado pela fórmula (II):
(II) em que R1 é um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou átomo de hidrogénio, compreendendo os passos de: reacção de um composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I):
(I) em que R1 é como definido acima, com Zn CI2; e reagir o produto resultante com o-clorobenzonitrilo na presença de um solvente polar aprótico seleccionado de um grupo consistindo de dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidina, dimetilsulfóxido e misturas daqueles e um catalisador de Ni em que a quantidade de solvente polar aprótico é de 0,1 a 3 mol por mol de o-clorobenzonitrilo.
No processo de acordo com o invento, o composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) é usado como material de partida. - 4 -
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νΐ R1 na fórmula (I) acima é um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou átomo de hidrogénio.
Os grupos alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono mencionados acima incluem, por exemplo, grupos alquilo lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos concretos de grupos alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono incluem grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo, etc. Quando R1 é grupo metilo, 4'-metil-2-cianobifenilo, o qual é útil como um intermediário para medicamentos como hipertensivos, pode ser preparado.
Exemplos concretos de grupos alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo n-butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo pentiloxilo, grupo hexiloxilo, etc.
Exemplos concretos do composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) incluem, por exemplo cloreto de fenilmagnésio, cloreto de o-metilfenilmagnésio, cloreto de m-metilfenilmagnésio, cloreto de p-metilfenilmagnésio, cloreto de o-etilfenilmagnésio, cloreto de m-etilfenil-magnésio, cloreto de p-etilfenilmagnésio, cloreto de o-n-propilfenilmagnésio, cloreto de m-n-propilfenilmagnésio, cloreto de p-n-propilfenilmagnésio, cloreto de o-isopropilfenilmagnésio, cloreto de m-isopropilfenilmagnésio, cloreto de p-isopropilfenilmagnésio, cloreto de o-n-butilfenilmagnésio, cloreto de m-n-butil-fenilmagnésio, cloreto de p-n-butilfenilmagnésio, cloreto de o-isobutilfenil-magnésio, cloreto de m-isobutilfenilmagnésio, cloreto de p-isobutilfenilmagnésio, r. $
_ /'iJí í?.=,. if àf!“i ι *"A - 5 - /<$Λ * cloreto de o-sec-butilfenilmagnésio, cloreto de m-sec-butilfenilmagnésio, cloreto de p-sec-butilfenilmagnésio, cloreto de o-terc-butilfenilmagnésio, cloreto de m-terc-butilfenilmagnésio, cloreto de p-terc-butilfenilmagnésio, cloreto de o- pentilfenilmagnésio, cloreto de m-pentilfenilmagnésio, cloreto de p- pentilfenilmagnésio, cloreto de o-hexilfenilmagnésio, cloreto de m- hexilfenilmagnésio, cloreto de p-hexilfenilmagnésio, cloreto de 0- metoxifenilmagnésio, cloreto de m-metoxifenilmagnésio, cloreto de p- metoxifenilmagnésio, cloreto de o-etoxifenilmagnésio, cloreto de m- etoxifenilmagnésio, cloreto de p-etoxifenilmagnésio, cloreto de 0- propoxifenilmagnésio, cloreto de m-propoxifenilmagnésio, cloreto de p-propo-xifenilmagnésio, cloreto de o-isopropoxifenilmagnésio, cloreto de m-isopropoxi-fenilmagnésio, cloreto de p-isopropoxifenilmagnésio, cloreto de o-n-butoxifenil-magnésio, cloreto de m-n-butoxifenilmagnésio, cloreto de p-n-butoxifenilmagné-sio, cloreto de o-isobutoxifenilmagnésio, cloreto de m-isobutoxifenilmagnésio, cloreto de p-isobutoxifenilmagnésio, cloreto de o-sec-butoxifenilmagnésio, cloreto de m-sec-butoxifenilmagnésio, cloreto de p-sec-butoxifenilmagnésio, cloreto de o-terc-butoxifenilmagnésio, cloreto de m-terc-butoxifenilmagnésio, cloreto de p-terc-butoxifenilmagnésio, cloreto de o-pentiloxifenilmagnésio, cloreto de m-pentiloxifenilmagnésio, cloreto de p-pentiloxifenilmagnésio, cloreto de o-hexiloxifenilmagnésio, cloreto de m-hexiloxifenilmagnésio, cloreto de p-hexilfenilmagnésio, etc.
Dentre os compostos cloreto de fenilmagnésio acima, quando o cloreto de p-metilfenilmagnésio é usado, pode ser preparado 4'-metil-2-cianobifenilo, o qual é útil como intermediário para medicamentos tais como hipertensivos. Assim, o uso do cloreto de p-metilfenilmagnésio pode ser particularmente vantajoso.
No processo de acordo como o invento, o cloreto de fenilmagnésio - 6 -
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representado pela fórmula (I) é usado como material de partida, para dar um composto 2-cianobifenilo representado pela forma (II). No processo de acordo com o invento, dado que o composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) se faz reagir com ZnCl2, e o produto resultante se faz então reagir com o-clorobenzonitrilo na presença de um solvente aprótico polar seleccionado a partir do grupo consistindo de dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, dime-tilsulfóxido, e misturas daqueles e de um catalisador de Ni em que a quantidade de solvente aprótico polar é de 0,1 a 3 mol por mole de o-clorobenzonitrilo, efeitos excelentes em que o composto 2-cianobifenilo representado pelas fórmula (II) pode ser inesperadamente obtido numa eficiência muito alta.
No processo de acordo com o invento, o composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) faz-se primeiro reagir com ZnCl2.
Quando a reacção do composto cloreto de fenilmagnésio com ZnCl2 é levada a cabo, um solvente orgânico tipo éter pode ser usado como solvente. O solvente orgânico tipo éter pode ser quer um éter sozinho ou um solvente misto composto de um éter e de outros solventes orgânicos. Desejavelmente o solvente orgânico tipo éter é substancialmente composto de éter. Outros solventes orgânicos podem ser adicionados numa quantidade que é tal de modo a não comprometer o objectivo do presente invento. Exemplos de éteres incluem tetrahidrofurano, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico usados sozinhos ou em combinação. De preferência o éter é tetrahidrofurano. A quantidade de solvente orgânico tipo éter não é particularmente limitada, e é desejável que a quantidade de solvente orgânico de tipo éter seja desde mais ou menos 100 a 1000 partes por peso, baseada em 100 partes por peso do composto cloreto de fenilmagnésio. - 7 -
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Incidentalmente, o composto cloreto de fenilmagnésio pode ser previamente dissolvido no solvente orgânico de tipo éter. r E desejável que a quantidade de ZnCl2 seja de mais ou menos 0,9 a 1,2 mol por mole de composto cloreto de fenilmagnésio do ponto de vista dos aspectos económicos e de reactividade.
Incidentalmente, é desejável que a atmosfera durante a reacção do composto cloreto de fenilmagnésio com ZnCl2 seja um gás inerte, tal como azoto ou árgon. Adicionalmente, a pressão da atmosfera não é particularmente limitada, e é desejável que a pressão seja usualmente a pressão atmosférica.
Adicionalmente, é desejável que a temperatura da reacção seja mais ou menos de 0o C a 70° C. O tempo de reacção não pode ser absolutamente determinado porque o tempo de reacção pode diferir dependendo da temperatura de reacção, etc. O tempo de reacção é usualmente de 0,5 a 10 horas mais ou menos.
No processo de acordo com o invento, após a reacção ter terminado, a mistura de reacção pode ser directamente usada para reagir com o o-clorobenzonitrilo sem retirar o produto resultante da reacção da mistura de reacção.
Uma das maiores características do processo de acordo com o invento reside no uso de um solvente aprótico polar durante a reacção do produto da reacção acima com o-clorobenzonitrilo. O solvente aprótico polar, que é usado é um composto extraordinariamente barato, e facilmente disponível. Além disso, quando o solvente aprótico polar é usado, o composto 2-cianobifenilo, que é um composto desejado no presente invento, pode ser obtido vantajosamente em rendimento elevado.
Os solventes apróticos polares incluem dimetilformamida, dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido. Aqueles solventes apróticos polares podem ser usados sozinhos ou em misturas daqueles. Do ponto de vista de rendimentos elevados e vantagens económicas, é desejável que a quantidade de solvente polar aprótico, seja de 0,1 a 3 mol, de preferência 0,5 a 2 mol, por mol de o-clorobenzonitrilo.
Uma outra característica do processo de acordo com o invento reside no uso de um catalisador de Ni.
Exemplos concretos de catalisadores de Ni incluem, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfma) níquel (II), dibromobis(trifenilfosfina) níquel (II) etc. È desejável que a quantidade de catalisador de Ni seja de 0,01 a 0,3 mol, de preferência de 0,02 a 0,2 mol, por mol de clorobenzonitrilo.
Neste caso, a quantidade de solvente orgânico tipo éter não está particularmente limitada, e é desejável que a quantidade de solvente orgânico tipo éter seja pelo menos 100 partes por peso, de preferência de 200 a 2500 partes por peso, baseada em 100 partes por peso de o-clorobenzonitrilo.
Adicionalmente ao o-clorobenzonitrilo, o solvente aprótico polar e o catalisador de Ni podem também ser dissolvidos no solvente orgânico tipo éter antes da reacção. - 9 -
ν>· A reacção do produto resultante da reacção com o-clorobenzonitrilo pode ser levada a cabo, por exemplo, por um processo compreendendo, dissolução do o-clorobenzonitrilo, um solvente aprótico polar e um catalisador de Ni num solvente orgânico tipo éter para dar uma mistura, e adição gota à gota da mistura da reacção contendo o produto da reacção acima à mistura resultante. É desejável que a quantidade de composto cloreto de fenilmagné-sio, que é um material de partida do produto da reacção, seja de 1 a 3 mol mais ou menos, de preferência de 1 a 2 mol mais ou menos, por mol de o-clorobenzonitrilo.
Incidentalmente, é desejável que a atmosfera durante a reacção seja um gás inerte, tal como azoto, ou árgon. Adicionalmente, a pressão da atmosfera não está particularmente limitada, e é desejável que a pressão seja usualmente a pressão atmosférica. E desejável que o limite mais baixo da temperatura de reacção durante a reacção do composto cloreto de fenilmagnésio com o-clorobenzonitrilo seja pelo menos -5 °C, de preferência pelo menos 20 °C, com maior preferência pelo menos 40 °C, e o limite superior da temperatura de reacção seja quando muito 80 °C, de preferência quando muito 60 °C. O tempo de reacção não pode ser absolutamente determinado porque o tempo de reacção pode diferir dependendo da temperatura de reacção, etc. O tempo de reacção é usualmente de 0,5 a 10 horas mais ou menos. Assim, o composto 2-cianobifenilo representado pela fórmula (II), que é um composto desejado no presente invento, pode ser obtido. De modo a aumentar a pureza do composto 2-cianobifenilo, a fase orgânica pode ser separada da mistura da reacção usando ácido clorídrico etc e lavado com água e sal. Depois disso, a fase orgânica resultante pode ser isolada por destilação para purificar. Também, o composto 2-cianobifenilo purificado por destilação pode ser ainda tratado com carvão activado, silica gel, ou alumina, para aumentar ainda mais a sua pureza. O composto 2-cianobifenilo preparado pelo processo de acordo com o invento pode ser usado na preparação de intermediários para medicamentos tais como hipertensivos.
EXEMPLO O presente invento será mais especificamente descrito pelo seguinte exemplo.
Exemplo
Um frasco de um litro foi carregado com 65,4 g (0,48 mol) de ZnCl2 e 325 g de tetrahidrofurano. Depois disso, 360 g de uma solução em tetrahidrofurano de cloreto de p-metilfenilmagnésio (concentração de cloreto de p-metilfenilmagnésio: 20,1% por peso; e teor de cloreto de p-metilfenilmagnésio 0,48 mol) foi adicionada gota à gota ao frasco a uma temperatura de 30 0 a 40°C durante um período de 30 minutos, e a mistura foi mantida a essa temperatura durante uma hora, para dar uma suspensão de um composto de p-metilfenilzinco em tetrahidrofurano.
Por outro lado, separadamente, um frasco de dois litros foi carregado com 7,85 g (0,012 mol) de diclorobis(trifenilfosfina) níquel (II) como catalisador de Ni, 41,8 g (0,48 mol) de dimetialacetamida como um solvente aprótico polar, 206 g de tetrahidrofurano como um solvente tipo éter, e 41,3 g -11- -11- ¥' C* 4 ia*.r (0,3 mol) de o-clorobenzonitrilo, e a mistura resultante foi aquecida a uma temperatura de 45° a 50°C.
Em seguida, a suspensão do composto p-metilfenilzinco em tetrahidrofurano preparada acima foi adicionada gota à gota ao frasco de dois litros a uma temperatura de 45° a 50°C durante um período de três horas, e a mistura foi mantida a essa temperatura para reagir.
Após a reacção ter terminado, 400 ml de ácido clorídrico aquoso a 3% em peso foi deitada no frasco, e a mistura foi deixada em repouso durante 30 minutos. Depois disso, a fase orgânica foi separada e lavada com 400 ml de água e sal 15% em peso.
Em seguida, o solvente contido na fase orgânica resultante foi destilado, para dar 70,8 g de 4'-metil-2-cianobifenilo bruto. O 4'-metil-2-cianobifenilo bruto resultante foi sujeito a análise por HPLC. Como resultado, foi encontrada uma pureza de 69,5% em peso para o 4’-metil-2-cianobifenilo, e o rendimento da reacção foi de 84,9% por mol.
Subsequentemente, 70,8 g do 4'-metil-2-cianobifenilo bruto resultante foi purificado por destilação. Em resultado disso, 41,5g de 4'-metil-2-cianobifenilo tendo uma pureza de 97,5% em peso foi obtida. 41,5 g de 4'-metil-2-cianobifenilo purificado por destilação foi dissolvido em 200 g de n-heptano. Dois gramas de alumina foram adicionados à mistura acima, e a mistura resultante foi aquecida de 50° a 60°C durante 30 minutos com agitação. -12-
Depois disso, a alumina foi filtrada, e os cristais foram então precipitados por arrefecimento da mistura. Os cristais foram filtrados, e os cristais obtidos foram lavados com n-heptano, para dar 36,0 g de 4'-metil-2-cianobifenilo tendo uma pureza de 99,8% em peso. O produto resultante tinha um ponto de fusão de 52,9° a 53,5°C.
Como é claro dos resultados acima, o composto 2-cianobifenilo pode ser preparado de uma maneira simples em rendimentos elevados de acordo com o processo descrito no Exemplo.
De acordo com o processo do presente invento, o composto 2-cianobifenilo pode ser preparado de uma forma económica, simples, industrial e vantajosa.
Lisboa, 22 de Junho de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto 2-cianobifenilo representado pela fórmula (II): R CM(II) em que R1 é um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou átomo de hidrogénio, compreendendo os passos de: reacção de um composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I):(I) em que R1 é como definido acima, com Zn Cl2; e reacção do produto resultante com o-clorobenzonitrilo na presença de um solvente polar aprótico seleccionado de um grupo consistindo de dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidina, dimetilsulfóxido e misturas daqueles e um catalisador de Ni em que a quantidade de solvente polar aprótico é de 0,1 a 3 mol por mol de o-clorobenzonitrilo.
- 2. O processo para preparar o composto 2-cianobifenilo de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 é um grupo metilo.
- 3. O processo para preparar o composto 2-cianobifenilo de -2- acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade do composto cloreto de fenilmagnésio é de 1 a 3 mol por mol de o-clorobenzonitrilo.
- 4. O processo para preparar o composto 2-cianobifenilo de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade de ZnCl2 é de 0,9 a 1,2 mol por mol do composto cloreto de fenilmagnésio.
- 5. O processo para preparar o composto 2-cianobifenilo de acordo com a Reivindicação 1, em que o referido catalisador de Ni é diclorobis(trifenilfosfina)níquel (II) ou dibromobis(trifenilfosfina)níquel (II). Lisboa, 22 de Junho de 2001 Ih i ^ ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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