PT854135E - Processo para preparar um composto 2-cianobifenilico - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO 2-CIANOBIFENÍLICO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para preparar um composto 2-cianobifenílico. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com um processo para preparar um composto 2-cianobifenílico, que é útil como intermediário de produtos farmacêuticos tais como anti-hipertensores.
Discussão do Técnica Relacionada
Convencionalmente, têm sido divulgados processos de preparação de compostos 2-cianobifenilo, incluindo (A) um método para fazer reagir um halogeneto de fenilmagnésio com um 2-halobenzonitrilo na presença de um halogeneto de manganês(II) (Patente Japonesa Aberta ao Público No. Hei 6-9536), e (B) um método para fazer reagir um halogeneto de fenilmagnésio com um 2-halobenzonitrilo na presença de manganês matálico e trimetilclorossilano) (Patente Japonesa Aberta ao Público No. Hei 8-109143).
No processo (A), contudo, uma vez que o halogeneto de manganês(II) tem propriedades higroscópicas, surgem dificuldades que requerem extremo cuidado no seu manuseamento. -2-
No processo (Β), uma vez que é necessário adicionar uma quantidade equimolar de manganês metálico ao 2-halobenzonitrilo, o manganês metálico tem de ser tratado após terminar a reacção, pelo que são gerados resíduos industriais. Por conseguinte, este método não é industrialmente vantajoso.
Além disso, tem havido processos conhecidos para preparar 4'-metil-2-cianobifenilo, que é um dos compostos 2-cianobifenilo, incluindo (C) um processo para preparar 4'-metil-2-cianobifenilo compreendendo o tratamento de halogeneto de 4-metilfenilmagnésio e 2-halobenzonitrilo com um catalisador de Ni na presença de halogeneto de zinco e de um composto amina (Patente Japonesa Aberta ao Público No. Hei 8-231454); e (D) um processo para preparar 4'-metil-2-cianobifenilo compreendendo a reacção de halogeneto de fenilmagnésio com halogeneto de zinco, e tratamento do produto resultante com 4-bromobenzonitrilo na presença de um catalisador de Ni (/. Org. Chem., 42, 1821 (1977)).
Contudo, no processo (C ), tem de ser usada uma amina terciária dispendiosa como composto amina de modo a produzir um rendimento de reacção de pelo menos 80%, surgindo consequentemente desvantagens económicas.
Além disso, no processo (D), um brometo ou iodeto dispendioso que é um substrato da reacção, tem de ser usado como halogeneto, havendo consequentemente desvantagens económicas tal como no processo (C).
Tendo em vista os problemas mencionados anteriormente no estado da arte, um objectivo da presente invenção é fornecer um método para preparar o -3- composto 2-cianobifenílico de forma simples e vantajosa economica e industrialmente.
Estes e outros objectivos da presente invenção serão aparentes da descrição seguinte.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em resumo, a presente invenção diz respeito ao seguinte:
Um processo para apreparação do composto 2-cianobifenílico representado pela fórmula (II):
CN (II) /V / em que R1 é um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um átomo de hidrogénio, compreendendo os passos de: adição de dióxido de manganês e de trimetilclorossilano a um solvente orgânico à base de éter; e reacção de um composto de cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I): (I) -4-
em que R1 é como definido acima, com o-clorobenzonitrilo no solvente orgânico à base de éter.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
No processo de acordo com a invenção, o composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) é usado como material de partida. R1 na fórmula (I) acima é um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou 'qatomo de hidrogénio.
Os grupos alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono mencionados acima incluem, por exemplo, grupos alquilo lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos concretos dos grupos alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono incluem o grupo metilo, o grupo etilo, o grupo «-propilo, o grupo isopropilo, o grupo «-butilo, o grupo isobutilo, sec-butilo, o grupo terobutilo, o grupo pentilo, o grupo hexilo e semelhantes. Quando R1 é um grupo metilo, pode ser preparado o composto 4'-metil-2-cianobifenilo que é útil como um intermediário para produtos farmacêuticos como anti-hipertensores.
Exemplos concretos de grupos alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono incluem, por exemplo, o grupo metoxilo, o grupo etoxilo, o grupo n-propoxilo, o grupo isopropoxilo, o grupo «-butoxilo, o grupo isobutoxilo, sec- butoxilo, o grupo terc-butoxilo, o grupo pentiloxilo, o grupo hexiloxilo e semelhantes.
Exemplos concretos do composto cloreto de fenilmagnésio representados pela fórmula (I) incluem, por exemplo, cloreto de fenilmagnésio, cloreto de o-metilfenilmagnésio, cloreto de m-metilfenilmagnésio, cloreto de p-metilfenilmagnésio, cloreto de o-etilfenilmagnésio, cloreto de m-etilfenilmagné-sio, cloreto de p-etilfenilmagnésio, cloreto de o-rt-propilfenilmagnésio, cloreto de w-n-propilfenilmagnésio, cloreto de p-«-propilfenilmagnésio, cloreto de o-iso-propilfenilmagnésio, cloreto de w-isopropilfenilmagnésio, cloreto de /7-isopro-pilfenilmagnésio, cloreto de o-n-butilfenilmagnésio, cloreto de m-w-butilfenil-magnésio, cloreto de /?-«-butilfenilmagnésio, cloreto de ο-ζ'50-butilfenilmagnésio, cloreto de m-wo-butifenilmagnésio, cloreto de p-wo-butilfenilmagnésio, cloreto de o-sec-butilfenilmagnésio, cloreto de m-seobutifenilmagnésio, cloreto de p-sec-butilfenilmagnésio, cloreto de /wso-butilfenilmagnésio, cloreto de o-terc-butilfenilmagnésio, cloreto de m-íerc-butifenilmagnésio, cloreto de p-terc-bu-tilfenilmagnésio, cloreto de o-pentilfenilmagnésio, cloreto de m-pentilfenil-magnésio, cloreto de p-pentilfenilmagnésio, cloreto de o-hexilfenilmagnésio, cloreto de w-hexilfenilmagnésio, cloreto de /7-hexilfenilmagnésio, cloreto de o-metoxifenilmagnésio, cloreto de m-metoxifenilmagnésio, cloreto de p-metoxi-fenilmagnésio, cloreto de o-etoxifenilmagnésio, cloreto de m-etoxi fenilmagnésio, cloreto de /j-etoxifenilmagnésio, cloreto de o-n-propoxifenilmagnésio, cloreto de m-n-propoxifenilmagnésio, cloreto de p-n-propoxifenilmagnésio, cloreto de o-isopropoxifenilmagnésio, cloreto de /n-isopropoxifenilmagnésio, cloreto de p-isopropoxifenilmagnésio, cloreto de o-w-butoxifenilmagnésio, cloreto de m-n-butoxifenilmagnésio, cloreto de /?-n-butoxifenilmagnésio, cloreto de o-zso-buto-xifenilmagnésio, cloreto de m-zío-butoxifenilmagnésio, cloreto de p-wobutoxi-fenilmagnésio, cloreto de o-sec-butoxifenilmagnésio, cloreto de m-sec-butoxife-nilmagnésio, cloreto de p-sec-butoxifenilmagnésio, cloreto de jp-zso-butoxifenil- -6- magnésio, cloreto de o-terc-butoxifenilmagnésio, cloreto de w-íerc-butoxifenil-magnésio, cloreto de p-terc-butoxifenilmagnésio, cloreto de o-pentoxifenil-magnésio, cloreto de m-pentoxifenilmagnésio, cloreto de /?-pentoxifenilmagnésio, cloreto de o-hexiloxifenilmagnésio, cloreto de w-hexiloxifenilmagnésio, cloreto de p-hexiloxifenilmagnésio, cloreto de p-hexilfenilmagnésio e semelhantes.
Entre os compostos de cloreto de fenilmagnésio acima descritos, quando é utilizado o cloreto de p-metilfenilmagnésio, pode ser preparado o 4'-metil-2-cianobifenilo, um intermediário para produtos farmacêuticos tais como anti-hipertensores. Consequentemente, o cloreto de />-metilfenilmagnésio pode ser usado vantajosamente.
No processo de acordo com a invenção, o cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) é usado como material de partida, para dar composto 2-cianobifenílico representado pela fórmula (II).
No processo de acordo com a invenção, dióxido de manganês e triclorometilsilano são primeiramente adicionados a um solvente à base de éter.
Aqui, o solvente orgânico à base de éter pode ser um solvente de éter apenas ou mistura de um éter e outros solventes orgânicos. Na presente invenção, é desejado que o solvente orgânico à base de éter seja substancialmente composto pelo éter. Os outros solventes orgânicos podem ser adicionados numa quantidade de tal modo que não comprometa o objectivo da presente invenção.
Exemplos concretos de éteres incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter di-isopropílico, éter fórobutilmetílico, e semelhantes. O éter pode ser usado isolado ou em combinação. É dada preferência ao tetra-hidrofurano. -7-
Os outros solvenets orgânicos podem ser quaisquer solventes orgânicos que sejam não reactivos com reagentes de Grignard, e exemplos concretos resultantes incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e xileno. r E desejado que a quantidade de solvente orgânico baseado em éter seja de pelo menos 100 partes por peso, preferencialmente desde 200 a 2500 partes por peso, baseada em 100 partes por peso de o-clorobenzonitrilo descrito abaixo.
Uma das características do processo de acordo com a invenção está no uso do dióxido de manganês. O dióxido de manganês tem méritos vantajosos pelo facto de o dióxido de manganês ter propriedades higroscópicas menores e poder consequentemente ser facilmente manuseado. A quantidade de dióxido de manganês pode ser uma quantidade catalítica para o o-clorobenzonitrilo descrita abaixo.
Por outras palavras, do ponto de vista dos aspectos de vantagens económicas e reactividade, é desejado que a quantidade de dióxido de manganês seja desde 0,01 a 0,3 mol, preferencialmente desde 0,02 a 0,2 mol, por mol de o-clorobenzonitrilo. É desejado que a quantidade de triclorometilsilano seja de 0,01 a 1 mol, preferencialmente de 0,02 0 0,5 mol, por mol de o-clorobenzonitrilo do ponto de vista dos aspectos de vantagens económicas e reactividade. -8-
Após serem adicionados o dióxido de manganês e triclorometilsilano ao solvente à base de éter, o composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I) faz-se reagir com o-clorobenzonitrilo no solvente orgânico à base de éter. É desejado que a quantidade de composto cloreto de fenilmagnésio seja desde 1 a 3 mol, preferencialmente desde 1 a 2 mol, por mol de o-clorobenzonitrilo edo ponto de vista dos aspetos de vantagens económicas e reactividade. É desejado que o limite mais baixo da temperatura de reacção durante a reacção do composto cloreto de fenilmagnésio com o o-clorobenzonitrilo seja pelo menos de -40°C, preferencialmente de pelo menos -20°C, e o limite superior da temperatura de reacção seja no máximo de 50°C, preferencialmente 30°C no máximo, mais preferencialmente 10°C no máximo. A atmosfera durante a reacção não é particularmetne limitada, e é desejado que a atmosfera seja uma atmosfera de um gás inerte, tal como de gás azoto. O tempo de reacção não pode ser absolutamente determinado porque o tempo de reacção pode diferir dependendo da temperatura de reacção, e a gosto. O tempo de reacção é habitualmente de 2 a 10 horas ou equivalente.
De acordo com o método acima descrito, pode ser preparado o composto 2-cianobifenílico representado pela fórmula (II), que é o composto desejado na presente invenção.
Incidentalmente, após ter terminado a reacção, o composto 2- -9- cianobifenílico pode ser isolado por procedimentos convencionais de filtração, lavagem, extracção, concentração, destilação, e cristalização. O composto 2-cianobifenílico preparado pelo processo de acordo com a invenção pode ser usado na preparação de intermediários para produtos farmacêuticos tais como anti-hipertensores.
EXEMPLOS A presente invenção será descrita mais especificamente pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Um balão de fundo redondo de um litro foi carregado com 2,09 g (0,024 mol) de dióxido de manganês, 10,4 g (0,096 mol) de trimetilclorossilano, e 206 g de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante três horas a uma temperatura desde 40°C a 45°C. De seguida, 41,3 g (0,3 mol) de o-clorobenzonitrilo foi adicionado à mistura acima, e a mistura resultante foi arrefecida até uma temperatura de 0o a 5°C.
Subsequentemente, 400 g de uma solução em tetra-hidrofurano de cloreto de /?-metilfenilmagnésio (concentração de cloreto de p-metilfenil-magnésio: 19,8% por peso; e teor de de cloreto de /7-metilfenilmagnésio: 0,52 mol) foi adicionado gota a gota ao balão a uma temperatura de 0 a 5°C durante um período de seis horas, e a mistura foi conservada àquela temperatura durante uma hora para reagir. - 10-
Após ter terminado a reacção, 100 mL de ácido clorídrico a 12% em peso foi despejado num balão, e deixou-se a mistura em repouso durante 30 minutos. De seguida, a camada orgânica foi separada e lavada com 100 mL de solução a 15% de cloreto de sódio.
Depois, o solvente contido na camada orgânica resultante foi separado por destilação, para dar 73,1 g (0,249 mol) de 4'-metil-2-cianobifenilo crú. O 4'-metil-2-cianobifenilo crú resultante foi sujeiro a análise por cromatografía liquida de alta eficiência (análise de HPLC). Como resultado, verificou-se que a pureza do 4'-metil-2-cianobifenilo era de 65,9% por peso, e o rendimento foi de 83,1% por mol.
Subsequentemente, 73,1 g do 4'-metil-2-cianobifenilo crú resultante foi purificado por destilação. Como resultado, foi obtido de 4'-metil-2-cianobifenilo tendo um grau de pureza de 98,4% por peso.
Posteriormente, 40,2 g do resultante de 4'-metil-2-cianobifenilo purificado por destilação foi recristalizado de 200 g de n-heptano, para dar 36,2 g de 4'-metil-2-cianobifenilo com pureza de 99,2% por peso. O composto obtido foi identificado como 4'-metil-2-cianobifenilo pelas seguintes propriedades: (1) Ponto de Fusão: 52,1°-53,2°C. (2) ]H-RMN (DMSO-dé) δ (ppm): 7,95 (d, 1H, J = 8Hz), 7,78 (t, 1H, J = 8Hz), 7,69-7,32 (m, 6H), 2,39 (s, 3H). - 11 -
Exemplo 2
Procedimentos semelhantes aos do Exemplo 1 foram realizados excepto para adição gota a gota de 280g de uma solução de cloreto de p-metilfenilmagnésio em tetra-hidrofurano (concentração de cloreto de p-metilfenilmagnésio: 20,2 % por peso; e teor de cloreto de p-metilfenilmagnésio: 0,375 mol) a uma temperatura de -35°C a -30°C durante um período de cinco horas para obter uma camada orgânica separada. O solvente da camada orgânica resultante foi separado por destilação, para dar 59,4 g (0,257 mol) de 4'-metil-2-cianobifenilo. A pureza do produto crú resultante determinada por HPLC foi de 83,6 % por peso, e o rendimento foi de 85,8 % por mol.
Subsequentemente, 59,4 g do 4'-metil-2-cianobifenilo crú resultante foi purificado por destilação. Como resultado, foi obtido 46,0 g de 4'-metil-2-cianobifenilo tendo pureza de 98,0 % por peso.
Foi dissolvido 46,0 g metil-2-cianobifenilo purificado por destilação em 220 g de n-heptano. Foi adicionado 2,2 g de alumina à mistura acima, e a mistura resultante foi aquecida entre 50° a 60°C durante 30 minutos com agitação.
De seguida, a alumina foi filtrada e os cristais foram então precipitados por arrefecimento da mistura. Os cristais foram filtrados, e os cristais obtidos foram lavados com w-heptano, para dar 40,0 g de 4'-metil-2-cianobifenilo tendo uma pureza de 99,3 % por peso. O produto resultante tinha um ponto de fusão de 52,9° a 53,5°C. - 12-
Exemplo 3
Um balão de dois litros foi carregado com 4,73 g (0,0544 mol) de dióxido de manganês, 23,64 g (0,2176 mol) de trimetilclorossilano, e 956 g de tetra-hidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante três horas a uma temperatura desde 40° a 45°C. De seguida, 18,72 g (0,136 mol) de o-cloro-benzonitrilo foi adicionado à mistura acima, e a mistura resultante foi arrefecida a -30°C.
Subsequentemente, 428 g de uma solução em tetra-hidrofurano de cloreto de p-metilfenilmagnésio (concentração de cloreto de p-metilfenilmagné-sio: 30,0 % por peso; e teor de cloreto de /?-metilfenilmagnésio: 0,85 mol) e uma solução mista de 74,88 g (0,544 mol) de o-clorobenzonitrilo e 29,21 g de tetra-hidrofurano foram adicionados simultaneamente gota a gota ao balão a uma temperatura de -35° a -30°C durante um período de 6,5 horas, e a mistura foi conservada àquela temperatura durante uma hora para reagir.
Após ter terminado a reacção, 200 mL de ácido clorídrico aquoso a 12% em peso foi despejado no balão, e a mistura foi deixada em repouso durante 30 minutos. De seguida, a camada orgânica foi separada e lavada com 100 mL de solução a 15% de cloreto de sódio.
Depois, o solvente contido na camada orgânica resultante foi separado por destilação, para dar 132,6 g (0,566 mol) de 4'-metil-2-cianobifenilo crú.
Também, o 4'-metil-2-cianobifenilo crú resultante foi sujeito a análise por cromatografia liquida de alta eficiência (análise de HPLC). Como - 13- resultado, verificou-se que a pureza do 4'-metil-2-cianobifenilo era de 82,5 % por peso, e o rendimento foi de 83,3 % por mol.
Como é evidente dos resultados acima descritos, o composto 2-cianobifenílico pode ser preparado de uma maneira simples em rendimentos elevados de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1 a 3.
De acordo com o processo da presente invenção, o composto 2-cianobifenílico pode ser preparado por um processo simples e vantajoso do ponto de vista económico e industrial.
Lisboa, 22 de Março de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto 2-cianobifenílico representado pela fórmula (II): CN r1^! /Λ / (II) em que R1 é um grupo alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou átomo de hidrogénio, compreendendo os passos de: adicionar dióxido de manganês e trimetilclorossilano a um solvente orgânico baseado em éter; e fazer reagir um composto cloreto de fenilmagnésio representado pela fórmula (I): 4. //-MgCI (I) A.JT em que R1 é como definido acima, com o-clorobenzonitrilo no solvente orgânico à base de éter.
- 2. O processo para preparar um composto 2-cianobifenílico da Reivindicação 1, em que R1 é um grupo metilo. -2-
- 3. O processo para preparar um composto 2-cianobifenílico da Reivindicação 1, em que o dito solvente orgânico à base de éter é tetra-hidrofurano.
- 4. O processo para preparar um composto 2-cianobifenílico da Reivindicação 1, em que a quantidade de dióxido de manganês é de 0,01 a 0,3 mol por mol de o-clorobenzonitrilo.
- 5. O processo para preparar um composto 2-cianobifenílico da Reivindicação 1, em que a quantidade de trimetilclorossilano é de 0,01 a 1 mol por mol de o-clorobenzonitrilo.
- 6. O processo para preparar um composto 2-cianobifenílico da Reivindicação 1, em que a quantidade de composto cloreto de fenilmagnésio é de 1 a 3 mol por mol de o-clorobenzonitrilo. Lisboa, 22 de Março de 2000Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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