PT87647B

PT87647B - Processo para a preparacao de resinas permutadors de ioes carregadas com derivados de acidos quinolonocarboxilicos e de composicoes veterinarias para o tratamento de mastites, que as contem

Info

Publication number: PT87647B
Application number: PT87647A
Authority: PT
Inventors: Peter Michael Lange; Alfred Mitschker; Arundev Haribahai Naik; Hubert Rast; Martin Scheer; Herbert Voege
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-06-13
Filing date: 1988-06-03
Publication date: 1992-09-30
Also published as: NZ224975A; CN1081951C; CN1054040C; HU199824B; PL155652B1; CN1108968A; CZ279867B6; IE881757L; AR243084A1; EP0295495A1; ZA884154B; JPS644625A; GR3002988T3; FI90494C; PL273001A1; FI90494B; HUT48234A; FI882747A; IE60209B1; ATE68694T1

Description

A presente invenção refere-se a resinas permuta-

tadoras de iões que são carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos, ao processo para a sua preparação e à sua utilização.

Já são de há muito conhecidas substâncias activas farmacêuticas ligadas a resinas permutadoras de iões para tornar utilizáveis, por exemplo, substâncias activas com odores próprios muito pronunciados (CH-PS 383552). São também conhecidas substâncias activas farmacêuticas ligadas a resinas permutadoras de iões para permitir uma libertação gradual da substância activa durante um período de tempo relativamente longo (EP-OS 42818).

São ainda conhecidas substâncias activas antelmínticas ligadas a resinas permutadoras de iões para melhorar o paladar de substâncias activas (DE-OS 3028082).

Não são todavia conhecidos até ao presente ácidos quinolonocarboxílicos e os seus derivados ligados a resinas permutadoras de iões.

Os objectivos da presente invenção são:

12. - Resinas permutadoras de iões que estão carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I)

R·

X

R·

(I) na qual

R^ representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclc propilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoretilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fe-

nilo, 4-flu.orfenilo, 2,4-difluorfenilo,

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)~metilo,

R^ representa metilo ou um grupo amino cíclico, tal como

em que

R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, GFGl^-S-, GFC^-SC^-, ΟΗβΟ-ΟΟ-S-, benzilo, 4-aminobenzilo ou o radical

oh₂-,

0’

R5 representa hidrogénio, metilo,

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, benziloximetilo,

R? representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroxi, hidroximetilo,

O

R representa hidrogénio, metilo, etilo, ou cloro,

X representa fluor, cloro ou nitro e

A representa azoto ou C-R^ em que

R^ representa hidrogénio, halogéneos como fluor ou cloro, metilo ou nitro, ou também em conjunto com R¹ pode formar uma ponte de estrutura

-o-ch₂-gh-ch₃, -s-ch₂-çh-ch₃ ou -CH_n~CH_o-CH-CH-.

processo para a preparação de resinas permutadoras de iões que estão carregadas com derivados de ácido quinolonocarboxílico de fórmula (I), no qual se tratam resinas permutadoras de iões com soluções ou suspensões de derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I), em água ou em dissolventes polares.

A utilização de resinas permutadoras de iões que estão carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I) para o melhoramento do paladar, bem como para uma administração retardada, de derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I).

Medicamentos, incluindo medicamentos para forragens de animais, que contêm as resinas permutadoras de iões i

que estão carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I).

5². - Medicamentos sólidos aplicáveis oralmente, bem como forragens, que contêm resinas permutadoras de iões que estão carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I),

Gomo resinas permutadoras de iões interessam tanto resinas do tipo catiónico como também do tipo aniónico, podendo a sua matriz ser gelatinosa ou macroporosa. Como moJ nómeros básicos para a resina permutadora de iões interessam monómeros polimerizáveis que através de uma correspondente funcionalização possam ser transformados em resinas permutadoras de catioes ou de aniões. Como monómeros mencionam-se, por exemplo, acrilatos e metacrilatos, acrilonitrilo e metacrilonitrilo, assim como derivados de estireno. Como outros comonómeros são incorporados, na preparação dos polímeros básicos, compostos de polivinilo, como por exemplo, divinilbenzeno, dimetacrilato de etilenoglicol, ou metileno-bis-acrilamida. Também são apropriadas resinas de condensação que conduzam a permutadores de catiões ou aniões, como por exemplo as resinas formadas por reacção de fenol, formaldeído com poliamidas, para utilização como suportes para os derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I).

Os permutadores de iões utilizáveis não são novos. A preparação destas resinas está descrita por exemplo em Ullmanns Enzyklopâdie der Techn. Chemie, volume 13, pp299-3O5 4^g edição. As resinas macroporosas preferidas podem possuir diversos volumes de poros. 0 grau de reticulação das resinas permutadoras de iões apropriadas deve ascender de preferência até 20 % e mais preferivelmente ainda até 12 %. As resinas artificiais apresentam-se em tamanhos de partículas de 5θ até 1300 yum, de preferência de 100 até 300 ^um.

Ε de salientar a utilização de resinas permutadoras de iões moídas. A moenda pode neste caso ser realizada antes ou depois de serem carregadas com os ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (i).

As resinas permutadoras de iões comerciais que (R) (r) (Ê podem ser utilizadas são Lewatit ^k , Amberlite ^{k 7}, Dowex'· .

Os ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I) e a sua preparação já são conhecidos (DE-OS 3 033 157).

São preferidos como substâncias activas ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (II) em que representa

COOH (II)

A C £

A, R , R , R têm os significados indicados acima.

São especialmente preferidos como substâncias activas ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (II), em que R^ representa

representa hidrogénio, metilo ou etilo, z

R representa hidrogénio ou metilo,

R representa hidrogénio ou metilo, e

A tem o significado indicado acima.

Em particular mencionam-se como substâncias activas os seguintes ácidos quinolonocarboxilicos e os seus derivados:

ácidos l-ciclopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil ou 4-metil- ou 4-etil-1-piperazinil)-quinolono-3-carboxílico , 1-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil)-quinolono-3-carboxílico, l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-quinolono-3-carboxílico, l-etil-6-f1uo r-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperaz inil)-1,8-naft iridino-3-carboxilico, 9-f1uor-3-met il-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7»4-piridio2*I, 2,4-de7-l,4-benzoxazino-6-carboxílico, assim como os ésteres metílicos e etílico destes compostos. Citam-se como particularmente preferidos a ciprofloxazina e a enrofloxazina.

grau de carga das resinas permutadoras de iões com os derivados de ácido quinolonocarboxilicos, em função do tipo da resina, estâ compreendido entre 10 e 150 % em peso do permutador de iões seco.

Ensaios de libertação mostram que em líquidos com valores de pH desde 1 até 3 a substância activa é libertada de forma particularmente vantajosa.

Α preparação das resinas permutadoras de iões que estão carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxilicos de fórmula (I) é realizada em água ou em dissolventes orgânicos polares, como por exemplo álcoois, tais como metanol ou etanol, cetonas como acetona, ou misturas dos mesmos. $ particularmente preferida a água. 0 permutador de iões e a substância activa são neste caso agitados em água à temperatura ambiente até que a substância activa esteja completamente ligada (por exemplo durante 5 a 24 horas).

Como já se mencionou anteriormente, os permutadojres de iões que estão carregados com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I) prestam-se para a preparação de medicamentos. Nesta qualidade são preferidos os medicamentos para animais.

As composições farmacêuticas apropriadas para animais são por exemplo aquelas em que o melhoramento do paladar desempenha um papel especial na sua tomada, ou em que está indicada uma libertação retardada da substância activa depois da aplicação.

Tal é o caso, por exemplo, de composições sólidas tais como pós, pré-misturas ou concentrados, granulados, pele tes, comprimidos, esférulas, cápculas,’ ou suspensões que são administradas, por exemplo, por via oral ou cutânea. São preparadas pondo-se em suspensão a resina carregada com a substância activa num líquido veicular, eventualmente com adição de outras substâncias auxiliares tais como humectantes, corantes, substâncias que promovem a resorpção, conservantes, antioxidantes ou agentes de protecçâo contra a luz solar.

Por adição de substâncias que aumentam a viscosidade estas suspensões podem também ser administradas na forma das chamadas composições semi-sólidas, como por exemplo pomadas. Em particular as formulações deste tipo podem ser utilizadas no tratamento de doenças do úbere (mastites) ou podem

ser utilisadas como pastas orais para gatos cães e cavalos.

Para a preparação de composições sólidas a resina carregada com a aubstância activa é misturada com substâncias veiculares apropriadas, eventualmente com adição de substâncias auxiliares, e é aplicada na forma pretendida.

Como substâncias de suporte citam-se todas as substâncias inertes sólidas fisiologicamente inócuas. Nesta qualidade servem substâncias orgânicas e inorgânicas. As substâncias inorgânicas são por exemplo cloreto de sódio, carbonatos tais como carbonato de cálcio, hidrogenocarbonatos, alumina, sílica, argilas, silica precipitada ou coloidal, ou fos fatos.

As substâncias orgânicas são por exemplo açúcares celulose, substâncias nutrientes e para rações tais còmo leite em pó, farinha animal, farinhas e farelos de cereais, ou amidos.

As substâncias auxiliares são os conservantes, antioxidantes e corantes, que já foram mencionados anteriormente .

Outras substâncias auxiliares apropriadas são lubrificantes, tais como por exemplo estearato de magnésio, áci do esteárico, talco, bentonite, substâncias que favoreçam a desagregação como amidas ou polivinilpirioLidona reticulada, aglutinantes como por exemplo amidos, gelatina ou polivinilpirrolidona linear, bem como aglutinantes secos, como celulose microcristalina.

Para a preparação de suspensões as resinas carregadas com a substância activa são distribuídas o mais homogeniamente possível num meio veicular, eventualmente com a absorção adicional de outras substâncias auxilares como humectantes, conservantes ou substâncias para aumento da viscosidade .

Como líquidos veiculares mencionam-se todos os dissolventes e misturas de dissolventes homogéneos, mas em

particular a água.

Como humectantes (dispersantes) citam-se:

12. - meios tensioactivos de anião activo, incluindo emulsio nantes, como laurilsulfato de sddio, éteresulfatos de álcool gordo, éter-ortofosfatos de mono/dialquilpoliglicol na forma de sais de monoetanolamina, linhinosul fonatos ou sulfosucoinato de dioetilo,

22. - meios tensioactivos de catião activo, incluindo emulsionantes, como cloreto de cetiltrimetilamónio,

32. - meios tensioactivos anfólitos, incluindo emulsionantes tais como N-lauril- (9-iminodipropionato disódico, ou lecitina,

42. - meios tensioactivos não inogéneos, incluindo emulsionantes, tais como óleo de rícino polioxietilado, monooleato de sorbitano polioxietilado, monoestrarato de sorbitano, álcool etílico, mono estearato de glicerina estearato de polioxietileno, éter alquilfenolpoliglicólico, Pluronic

São particularmente preferidos os meios tensioactivos não iónicos.

Outras substâncias auxiliares são por exemplo: corantes, isto é, todos os corantes permitidos para utilização em animais, que possam ser dissolvidos ou postos em suspensão ;

Antioxidantes como por exemplo sulfitos ou metabisulfitos como metabisulfito de potásio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol;

Espessantes ou substâncias que aumentam a viscosidade, como por exemplo espessantes inorgânicos tais como bentonite, sílica coloidal, monoestearato de alumínio, espessantes orgânicos como derivados de celulose, álcool poliviní-

lico ou os seus copolímeros, acrilatos e metacrilatos, alginatos, gelatina, poliviníLpirrolidona, polietilenoglicóis, ceras, goma arábica e goma de xantano, ou misturas das substâncias referidas.

As resinas permutadoras de iões carregadas com a substância activa podem ser utilizadas adicionadas às rações tal qual, ou na forma de pré-misturas ou concentrados para rações.

As pré-misturas e os concentrados para rações são misturas da substância activa com uma substância de suporte apropriadas.

Entre as substâncias de suporte contam-se constituintes de forragens individuais ou as suas misturas, assim como outras substâncias veiculares inertes já referidas acima

Podem ainda conter outras substâncias auxiliares, como por exemplo substâncias que regulam a fluidez e a miscibilidade, como por exemplo silica, bentonite, lenhinosulfonatos. Além disso podem ser incorporados antioxidantes como BHT ou conservantes como ácido sórbico ou propionato de cálcio. Além disso as pré-misturas podem ser adicionadas a líquidos absorventes de pós, como óleo de parafina, óleos vegetais ou propilenoglicóis.

As resinas carregadas com substâncias activas podem estar presentes nas formulações isoladamente ou em mistura com outras substâncias activas, sais minerais, oligoelementos, vitaminas, proteínas, corantes, gorduras ou apalatantes.

Outras substâncias activas podem ser por exemplo penicilina, os seus sais e derivados, como por exemplo o sal de procaína da penicilina-G, ou derivados dos mesmos como oxacilina ou cloxacilina.

A administração das resinas permutadoras de iões carregadas com a substância activa é realizada de preferência em combinação com as rações.

Para rações enumeram-se constituintes de forragens individuais de origem vegetal, como feno, cenouras, cereais, sub-produtos de cereais, constituintes de rações de origem animal como carne, gorduras, produtos lácticos, farinha de ossos, produtos de origem em pescado, e também outros constituintes como vitaminas, proteinas, aminoácidos, por exemplo Dl-metionina, sais como carbonato de cálcio e cloreto de sádio. Entre as forragens contam-se também complementos de rações, rações prontas e mistas. Estes constituintes das rajções são utilizadas numa composição que garanta uma alimentaI ção equilibrada no que se refere ao fornecimento de energia e de proteínas, assim como ao fornecimento de vitaminas, sais minerais e oligoelementos.

A concentração das resinas permutadoras de iões nas rações está compreendida normalmente entre aproximadamente 0,01 e 500 ppm, de preferência 10 a 200 ppm.

Exemplos de preparação

Exemplo__1

100 ml de suspensão de 5 g de enrofloxacina em (R) água desmineralizada são agitados com 35 ml de lewatit ^k ’ S

I J

100 forma H até que a fase aquosa se apresente límpida. Seguidamente repete-se este processo até que depois de 24 h de agitação já não se obtenha uma fase aquosa límpida. Depois da separação da resina calcula-se, por diferença de pesagem da resina seca antes e depois de carregada, a quantidade absorvida de enrofloxacina. Neste ensaio são ligados 7,7 g de enrofloxacina.

Exemplo__2

2714 ml de lewatit SPG 108 na forma H⁺ são agitados conjuntamente com 5000 ml de água desmineralizada e 782 g de enrofloxacina durante uma noite. A resina é isolada da fase aquosa límpida e ê lavada 2 vezes utilizando-se de cada vez um volume de água do leito. Após 48 horas de secagem numa estufa de secagem por vácuo a 6020 obtiveram-se assim 1496 g do preparado de acordo com a invenção.

Exemplo__3 ml de lewatit CNP forma H⁺ são agitados conjuntamente com 500 ml de água desmineralizada e 8 g de enrofloxacina, à temperatura ambiente. Após 3 h de agitação a fase aquosa torna-se límpida. 0 permutador de iões tem a subs tância activa ligada.

Exemplos de formulação

42. - Premix para medicamentos de forragem

Permutador de iões com enrofloxacina 4,85 Kg de acordo com 0 exemplo 2 (4,85 g correspondem a 2,5 g de enrofloxacina) farinha de trigo 95,15 Kg

100,00 Kg

Preparação:

As substâncias sao misturadas homogeneamente num misturador.

52. - Permutador de iões -enrofloxacina 9,7 kg de acordo com 0 exemplo 2

(9,7 g correspondem a 5,0 g de enrofloxacina) óleo vegetal farinha de calcário

4,0 kg 86,3 kg

100,0 kg

A farinha de calcário é misturada previamente com o óleo vegetal e incorpora-se nesta homogeneamente a resina com a substância activa.

62. - Composição de uma pasta oral (por exemplo para oães e gatos) permutador de iões -enrofloxacina de acordo com o exemplo 2 (1,88 g correspondem a 1 g de enrofloxacina) granulometria -valor médio 0,1 mm glicerina álcool benzílico aroma gel de metilhidroxipropiloelulose a 2% até

1,88 kg

10,00 g 1,00 g 0,20 g

100 ml

Preparação:

Prepara-se de forma corrente um gel a 2 % de metilhidro xipropilcelulose. Neste dissolvem-se o áloool benzílico e o aroma e põe-se em suspensão a substância activa de acordo com a invenção.

7⁹. - Composição para um granulado

1. Permutador de iões-enrofloxacina 18,8 g de acordo com o exemplo 2 (18,8 g correspondem a 10,0 g de enrofloxacina)

2. Lactose

50,0 g

3. fécula de milho 29,2 g

4. gelatina 2,0 g

100,0 g

Misturara-se as substâncias 1,2 e 3· A partir da substância 4 prepara-se uma solução de gelatina com 22,0 g de água. Com esta humedece-se a mistura. A pasta sólida é desfei ta com uma espátula e seca-se, e em seguida cliva-se até à obtenção da granulometria pretendida.

Mistura
permutador de iões-enrofloxacina	12,5	kg
de acordo com o exemplo 2
farinha de calcário	86,	kg
óleo de rícino polioxietilado	1,5	kg
	100	kg

A farinha de calcário é misturada previamente com o óleo de ríoino polioxietilado e seguidamente adiciona-se-Ihe a substância activa e mistura-se homogeneamente.

Exemplos de aplicação

A. Determinação da concentração da substância activa no soro sanguíneo de porcos aos quais foi administrado permutador de iões carregado com a substância activa conjuntamente com a ração.

Leitões com um peso médio de 14,8 kg receberam 2 vezes por dia, de cada vez, 0,3 kg de uma ração para criação de leitões, que foi misturada com a quantidade indicada de enrofloxacina. Em cada caso, passada uma hora depois da alimentação retirou-se sangue e determinou-se o teor da substância activa no soro.

Eoram obtidos os seguintes valores:

teor de substância activa ppm

100

200

400 nível de substância activa 1 h. após a lã. 1 h. após a 2â administração administração

0,3 0,5 0,6 0,6

1,1 1,0

B. Determinação da aceitação de rações medicamentadas por porcos, leitões com um peso médio de 14,8 kg receberam 2 vezes por dia 0,3 kg de uma ração para criação de leitões, que estava misturada com a substância activa enrofloxacina, pura, assim como com uma resina permutadora de iões que estava carregada com a mesma substância activa. Depois do tempo indicado determinou-se o resto de ração no comedouro. Foram obtidos neste caso os seguintes valores:

Teor de subst. activa ppm

N². de animais

Resto de ração em % após

30 60 min.

0 0

Substância activa pura 400 12 substância activa ligada à resina permutadora de iões 400 11

70 70

Claims

REIVINDICAÇÕES;

lâ. - Processo para a preparação de resinas permu tadoras de iões, carregadas com derivados de ácidos quinolo nocarboxílicos, com efeito curativo de mastites, de fórmula (I) (I) na qual

Ί

R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo,
2-hidroxietilo, 2-fluoretilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluor fenilo ou 2,4-difluorfenilo5 p

S. representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo;

R^ representa metilo ou um grupo amino cíclico, tal como

N-,

R-,

N-,

HO \ 4 /-<

R-, R -R R-, >-\

R-> r⁴-n^V^Jn-, r⁴-n

R^Rz^R-

R-,

- 18 em. que

R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxohutilo, fenacilo, formilo, CEClg-S-, CFClg-SOg- CH^O—CO-jS, benzilo, 4-aminobenzilo ou um radical da fórmula ch₂-,

R-? representa hidrogénio ou metilo,

R⁶ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, fenilo, benziloximetilo,

R? representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo,

Q

R representa hidrogénio, metilo, etilo ou cloro;

X representa flúor, cloro ou nitro e Q o

A representa azoto ou C-R , em que R^y representa hidrogénio halogéneo como flúor ou cloro, metilo ou nitro, ou também pode formar, conjuntamente com R^, uma ponte de estrutura

-o-ch₂-ch-ch₃,

-ch₂-ch-₂-ch-ch₃

-s-ch₂-ch-ch.

ou caracterizado pelo facto de, à temperatura ambiente, se tra tarem resinas permutadoras de-iões com soluções ou suspensões de derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula (I), em água ou em dissolventes polares, de maneira que o grau de carregamento da resina esteja de preferência compreendido entre cerca de 10 por cento e cerca de 150% em p_e so em relação ao peso de resina permutadora seca.

- 19 2δ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como dissolvente polar, se empregar metanol, etanol, acetona ou suas misturas com água.
3â. - Processo para a preparação de composições ve terinárias para administração por via oral ou para mistura com rações, para o tratamento de mastites, contendo resinas permutadoras de iões carregadas com derivados de ácidos quinolonocarboxílicos de fórmula I, caracterizado pelo facto de se misturar, pelo menos, uma resina permutadora de iões, car regada com um derivado de ácido quinolonocarboxílico de fórmula (I)

E¹ representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoretilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluorfenilo ou 2,4-difluorfenilo;

E representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo;

3 /

E representa metilo ou um grupo amino cíclico, tal como

-N V NI \ J

Ε -N em que zi . _t

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, CJC^-S-, GEOlg-SOg- OH^O-00-S, benzilo, 4-aminobenzilo ou um radical da fÓrmula

5 z

R representa hidrogénio ou metilo,

Κθ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, fenilo, benziloximetilo,

R? representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, hidróxi ou hidroximetilo,

Q

R° representa hidrogénio, metilo, etilo ou cloro;

X representa flúor, cloro ou nitro e

Â representa azoto ou 0-R^, em que R^ representa hidrogénio, halogéneo como flúor ou cloro, metilo ou nitro, ou taabên pode formar, conjuntamente com r\ uma ponte de estrutura

-o-oh₂-oh-ch₅, -s-gh₂-ch-oh₅ ou -ch₂-ch₂-ch-oh₅, com as substâncias veiculares e auxiliares aceitáveis do pon to de vista veterinário, cLe modo a obter-se uma composição

21 de paladar agradável e de libertação retardada.

43. - Processo para o tratamento de mastites em arrimais do sexo faminino, caracterizado pelo facto de se administrar aos animais que precisam esse tratamento uma quantidade tal de uma composição veterinária de acordo com a reivindicação 3 que os alimentos ingeridos contenham de preferência cerca de 10 a 200 ppm de uma resina permutadora de iões carregada com derivados de ácidos quinolonocarboxílico s de fórmula (i) na qual

R^ representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoretilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluorfenilo ou 2,4-difluorfenilo;

p

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou (5-iaetil-2-oxo-l,3-cLioxo 1-4-il)-metilo;

R^ representa metilo ou um grupo amino cíclico, tal como

R /

/ \

R⁴-N em que

R⁴ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo, 5-oxobutilo, fenacilo, formilo, CEClg-S-, CEClg-SOg- OH^O-00-S, benzilo, 4-aminobenzilo ou um radical da fórmula

R^ representa hidrogénio ou metilo,

Ρθ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, fenilo, benziloximetilo,

7 »

R' representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, ami· nometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo, representa hidrogénio, metilo, etilo ou cloro;

representa flúor, cloro ou nitro e representa azoto ou Ο-Ρθ, em que R^ representa hidrogénio, halogêneo como flúor ou cloro, metilo ou nitro, ou também pode formar, conjuntamente com R¹, uma ponte de estrutura

-O-OH₉-OH-OH_X, -S-CH_o-CH-CH, ou 2 j 3’ 2 , 3

-CH₂~0H₂-GH-CH₅.