FI90494C - Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia - Google Patents

Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI90494C
FI90494C FI882747A FI882747A FI90494C FI 90494 C FI90494 C FI 90494C FI 882747 A FI882747 A FI 882747A FI 882747 A FI882747 A FI 882747A FI 90494 C FI90494 C FI 90494C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ion exchange
exchange resins
preparation
carboxylic acid
resin
Prior art date
Application number
FI882747A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90494B (fi
FI882747A0 (fi
FI882747A (fi
Inventor
Peter Michael Lange
Alfred Mitschker
Arundev Haribahai Naik
Hubert Rast
Martin Scheer
Herbert Voege
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI882747A0 publication Critical patent/FI882747A0/fi
Publication of FI882747A publication Critical patent/FI882747A/fi
Publication of FI90494B publication Critical patent/FI90494B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90494C publication Critical patent/FI90494C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C08J5/20—Manufacture of shaped structures of ion-exchange resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/04—Coating
    • C08J7/06—Coating with compositions not containing macromolecular substances

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

1 90494
Menetelmå ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia
Kyseesså oleva keksinto koskee menetelmåå ionin-5 vaihtohartsien valmistamiseksi, joihin on sidottu kinoion ikarboksyy1ihappoj ohdanna is ia.
Farmaseuttisten vaikuttavien aineiden sitominen ioninvaihtohartseihin on jo kauan ollut tunnettua esim. selvan ominaishajun omaavien vaikuttavien aineiden kaytto-10 kelpoisuuden parantamiseksi (CH-PS 383 552). On myoskin tunnettua farmaseuttisten vaikuttavien aineiden sitominen ioninvaihtohartsiin vaikuttavan aineen tasaisen vapautumi-sen aikaansaamiseksi pidemmalla aikavålillå (EP-OS 42 818).
15 Lisaksi on tunnettua matolaåkkeinå kåytettåvien vaikuttavien aineiden sitominen ioninvaihtohartsiin, jol-loin vaikutetaan vaikuttavien aineiden makuun (DE-OS 3 028 082).
Ioninvaihtohartseihin sidotut kinolonikarboksyyli-20 hapot ja niiden johdannaiset eivat viela toistaiseksi ole olleet tunnettuja.
Kyseesså olevan keksinnon kohteena on menetelmå ioninvaihtohartsien valmistamiseksi, jotka pohjautuvat heikosti happamiin kationisiin ioninvaihtohartseihin, joi-25 hin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia, joil-la on kaava (I) 0 FVTVv^oor2 ITT (I) 30 R1 jossa R1 on syklopropyyli, R2 on vety, 35 R3 on 2 90494 R*_ R4-N N-.
Jr' 5 jossa R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety ja R6 on vety.
10 Keksinnon mukaiselle menetelmalle on tunnusoroaista, ettå heikosti happamia kationisia ioninvaihtohartseja kå-sitellaan kaavan (I) mukaisten kinolonikarboksyylihappo-johdannaisten liuoksilla tai suspensioilla vedesså tai polaarisissa liuottimissa.
15 Ioninvaihtohartseina tulevat kysymykseen sekå ka- tioniset etta anioniset tyypit, jolloin niiden matriisi voi olla geelimainen tai makrohuokoinen. Perusmonomeereina ioninvaihtimia vårten tulevat kysymykseen polymeroitavissa olevat monomeerit, jotka vastaavaa funktionalisointia 20 kayttåen voidaan muuttaa kationintai anioninvaihtohart-seiksi. Monomeereina mainittakoon esimerkiksi metakryyli-happoesteri, metakryylinitriili sekå styreenijohdannaiset. Muina komonomeereina peruspolymeerien valmistukseen kayte-taan polyvinyyliyhdisteitå, kuten esimerkiksi divinyyli-25 bentseenia, etyleeniglykolidimetyyliakrylaattia tai mety- leenibisakryyliamidia. Myos kondensaatiohartsit, jotka johtavat kationintai anioninvaihtajiin, kuten esimerkiksi fenolin, formaldehydin reaktiossa polyamiinien kanssa muo-dostuvat hartsit, ovat sopivia kaavan (I) mukaisten kino-30 lonikarbksyylihappojohdannaisten kantajiksi.
Kåyttokelpoiset ioninvaihtohartsit eivåt ole uusia. Nåiden hartsien valmistus on kuvattu esimerkiksi Ullmannin teknisen kemian ensyklopediassa, osa 13, ss. 299-305, 4. painos. Edullisilla makrohuokoisilla hartseilla voi olla 35 eri huokoskokoja. Soveltuvien ioninvaihtohartsien ris- 3 90494 tisidosasteen tulisi olla edullisesti 20 % ja erityisen edullisesti 12 %. Keinohartsien raekoot ovat 50-1300 μτη, edullisesti 100-300 μιη.
Erityisesti mainittakoon hienonnettujen ioninvaih-5 tohartsien kåytto. Hienontaminen voi talloin tapahtua en-nen tai jålkeen kaavan (I) mukaisten kinolonikarboksyyli-happojen sitomisen.
Kaupallisia ioninvaihtohartseja, joita voidaan é) /6) (g) kåyttåå, ovat Lewatit™ Amberiite^ ja Dowex™ 10 Kaavan (I) mukaiset kinolonikarboksyylihapot ja niiden valmistus ovat tunnettuja (DE-OS 3 03 3 157) .
Erityisesti mainittakoon vaikuttavina aineina seu-raavat kinolonikarboksyylihapot: l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1-15 piperatsinyyli tai 4-metyyli- tai 4-etyyli-l-piperatsinyy- li)kinoloni-3-karboksyylihappo.
Aivan erityisen edullisina mainittakoon siproflok-sasiini ja enrofloksasiini.
20 CH,CH, ^ Ό ? • ' .. .
• enrofloksasiini
. - ' 2 5 COOH
: o : : Ioninvaihtohartsien sitomisaste (Beladungsgrad) :V: kinolonikarboksyylihappojohdannaisilla on hartsityypistå 30 riippuen valillå 10 ja 150 painoprosenttia kuivatusta ioninvaihtohartsista.
Antokokeet osoittavat, ettå nesteissa, joiden pH-arvot ovat valillå 1-3, vapautuu vaikuttava aine erityisen hyvin.
4 90494
Kaavan (I) mukaisia kinolonikarboksyylihappojohdan-naisia sisaltavien ioninvaihtohartsien valmistus tapahtuu vedessa tai polaarisissa orgaanisissa liuottimissa, kuten esim. alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ke-5 toneissa, kuten asetonissa tai niiden seoksissa. Erityisen edullinen on vesi. Ioninvaihtohartsia ja vaikuttavaa ai-netta sekoitetaan talloin esim niin kauan (esim. 5-24 tun-tia) vedessa huoneen lampotilassa tai kohotetussa låmpoti-lassa, kunnes vaikuttava aine on sitoutunut taydellisesti. 10 Kuten jo on mainittu, ioninvaihtohartseja, joihin on sidottu kaavan (I) mukaisia kinolonikarboksyylihappo-johdannaisia, on mahdollista kåyttåå lååkeaineiden valmis-tukseen. Sellaisina mainittakoon edullisesti elaintenlåa-keaineet.
15 Elaimille soveltuvia lååkeainevalmisteita ovat esim. sellaiset, joiden yhteydessa maun parantamisella on merkitysta annon yhteydessa tai joiden yhteydessa pyritaan hidastuneeseen vaikuttavan aineen vapautumiseen annon jal-keen.
20 Naita ovat esim. kiinteåt valmisteet, kuten pulve- rit, esiseokset tai tiivisteet, rakeet, pelletit, table-tit, kerta-annokset, kapselit; suspensiot, joita kåytetaan esim. oraalisesti tai iholle. Ne valmistetaan suspendoi-malla vaikuttavaa ainetta sisaltåva hartsi kantajanestee-25 seen mahdollisesti lisaten muita apuaineita, kuten kostut-teita, variaineita, imeytymista ediståviå aineita, sailon-tåaineita, antioksidantteja, valolta suojaavia aineita.
Lisaamalla aineita, jotka lisaavat viskositeettia, voidaan naita suspensioita antaa myos niin sanottuina 30 "puolikiinteina” valmisteina, kuten esim. salvoina. Eri-tyisesti voidaan taman kaltaisia valmisteita kayttaa uta-resairauksien (mastitis) hoitoon tai oraalisina pastoina kissoille, koirille ja hevosille.
Kiinteiden valmisteiden valmistamiseksi vaikuttavaa 35 ainetta sisaltåva hartsi sekoitetaan sopivien kantaja-ai- i, 5 90494 neiden kanssa lisåten apuaineita ja saatetaan haluttuun muotoon.
Kantaja-aineina mainittakoon kaikki fysiologisesti siedetyt kiinteåt inertit aineet. Sellaisina toimivat epå-5 orgaaniset ja orgaaniset aineet. Epaorgaanisia aineita ovat esim. keittosuola, karbonaatit, kuten kalsiumkar-bonaatti, vetykarbonaatti, alumiinioksidit, piihapot, sa-vimaat, saostettu tai kolloidinen piidioksidi, fosfaatit. Orgaanisia aineita ovat esim. sokeri, selluloosa, ravinto-10 ja rehuaineet, kuten maitopulveri, elåinjauhot, vilja- jauhot ja -rouheet, tSrkkelykset.
Apuaineita ovat såilontåaineet, antioksidantit, variaineet, jotka on jo esitetty aikaisemmin edella.
Muita soveltuvia apuaineita ovat voitelu- ja liukuaineet, 15 kuten esim. magnesiumstearaatti, steariinihappo, talkki, bentoniitti, hajoamista edistavMt aineet, kuten tårkkelys tai ristisidoksellinen polyvinyylipyrrolidoni, sidosai-neet, kuten esim. tarkkelys, gelatiini, suoraketjuinen polyvinyylipyrrolidoni seka kuivat sidosaineet, kuten mik-20 rokiteinen selluloosa.
Suspensioiden valmistamiseksi sekoitetaan vaikutta-vaa ainetta sisaltavat hartsit kantaja-aineeseen mahdolli-simman homogeenisesti, mahdollisesti kayttaen lisaapuna * muita apuaineita, kuten kostutteita, sailontaaineita tai • 25 viskositeettia lisSaviM aineita.
: ·' Kantajanesteina mainittakoon kaikki homogeeniset liuottimet ja liuotinseokset, erityisesti kuitenkin vesi. Kostutteina (dispergointiaineina) mainittakoon: 1. anioniaktiiviset tensidit mukaanluettuna emulgaattorit, 30 kuten Na-lauryylisulfaatti, rasva-alkoholieetterisulfaa- :.-. tit,mono/dialkyylipolyglykolieetteriortofosforihappoeste- ri-monoetanoliamiinisuola, ligniinisulfonaatit tai diok-tyylisulfosukkinaatti, 2. kationiaktiiviset tensidit, mukaanluettuna emulgaatto- 35 rit, kuten setyylitrimetyyliammoniumkloridi, 6 90494 3. amfolyyttiset tensidit, mukaanluettuna emulgaattorit, kuten di-Na-N-lauryyli-8-iminodipropionaatti tai lesitii-ni, 4. ei-ionogeeniset tensidit, mukaanluettuna emulgaattorit, 5 kuten polyoksietyloitu risiinioljy, polyoksietyloitu sor- bitaanimonoleaatti, sorbitaanimonostearaatti, etyylialko-holi, glyseriinimonostearaatti, polyoksietyleenistearaat-ti, alkyylifenolipolyglykolieetteri, Pluronic.
Erityisen edullisia ovat ei-ioniset tensidit.
10 Muita apuaineita ovat esim.:
Variaineet, ts. kaikki elaimille kaytettaviksi sallitut variaineet, jotka voidaan liuottaa tai suspendoi-da.
Antioksidantit, kuten esim. sulfiitit tai metabi-15 sulfiitit, kuten kaliummetabisulfiitti, askorbiinihappo, butyylihydroksitolueeni, butyylihydroksianisoli, tokofero- li.
Sakeuttamisaineet esim. viskositeettia lisaavSt aineet, esim. epaorgaaniset sakeuttamisaineet, kuten ben-20 toniitti, kolloidinen piihappo, alumiinimonostearaatti, orgaaniset sakeuttamisaineet, kuten selluloosajohdannai-set, polyvinyylialkoholit ja niiden kopolymeerit, akrylaa-tit ja metakrylaatit, alginaatit, gelatiini, polyvinyyli-pyrrolidoni, polyetyleeniglykolit, vahat, arabikumi ja 25 ksantaanikumi tai mainittujenaineiden seokset.
Ioninvaihtohartsit, joihin on sidottu vaikuttavia aineita, voidaan lisata sellaisinaan tai esiseosten tai ravintotiivisteiden muodossa ravintoon.
Esiseokset tai ravintotiivisteet ovat vaikuttavan 30 aineen seoksia soveltuvan kantaja-aineen kanssa.
Kantaja-aineiksi katsotaan yksittaiset ravintoai-neet tai niiden seokset, sekå aikaisemmin edellå mainitut inertit kantaja-aineet.
Ne voivat sisåltåa edelleen muita apuaineita, kuten 35 esim. - aineita, jotka saatelevat juoksevuutta ja sekoit- I: 7 90494 tuvuutta, kuten esim. piihappoja, bentoniittia, ligniini-sulfonaatteja. Edelleen voidaan lisata antioksidantteja, kuten BHT:ta tai såilontaaineita, kuten sorbiinihappoa tai kalsiumpropionaattia. Lisåksi esisekoitteisiin voidaan 5 lisatS polyn sitoxniseksi nesteita, kuten parafiinioljya, kasvioljya, propyleeniglykoleja.
Hartsit, joihin on sidottu vaikuttavaa ainetta, voivat olla valmisteissa yksin tai seoksena muiden vaikut-tavien aineiden, mineraalisuolojen, hivenaineiden, vita-10 miinien, valkuaisaineiden, variaineiden, rasvojen tai ma-kuaineiden kanssa.
Muita vaikuttavia aineita voivat olla esim. pe-nisilliinit, niiden suolat ja johdannaiset, kuten esim. penisilliini G:n prokaiinisuola, tai sen johdannaiset, 15 kuten oksasilliini tai kloksasilliini.
Vaikuttavaa ainetta sisaltSvien ioninvaihtohartsien anto tapahtuu edullisesti yhdessS ravinnon kanssa.
Ravinnoksi katsotaan kasviperaiset yksittaiset ra-vintoaineet, kuten heina, juurikkaat, vilja, viljan sivu-20 tuotteet, elainperaiset yksittaiset ravintoaineet, kuten liha, rasvat, maitotuotteet, luujauho, kalatuotteet, edelleen yksittaiset ravintoaineet, kuten vitamiinit, prote-.. iinit, aminohapot, esim. DL-metioniini, suolat, kuten kal- kki ja keittosuola. Ravinnoksi katsotaan myos lisa-, val-25 mis- ja seosrehuaineet. Nama sisaltavat yksittaisia ravin-; · toaineita koostumuksena, joka varmistaa tasapainotetun ·. -! ravitsemuksen energian- ja proteiinien saannin suhteen sekS vitamiinien, mineraalisuolojen ja hivenaineiden saan-•V: nin.
30 Ioninvaihtimien pitoisuus ravinnossa on normaalisti noin 0,01-500 ppm, edullisesti 10-200 ppm.
Valmistusesimerkke'ia
Esimerkki 1 100 ml suspensiota, jossa on 5 g enrofloksasiinia 35 demineralisoidussa vedessS, sekoitetaan 35 ml:n kanssa • ^ i » · 8 90494 (S)
Lewatit^ S 100:aa H+ -muodossa, kunnes vesifaasi kirkas-tuu. Sen jalkeen toistetaan tåmå toimenpide, kunnes myos 24-tuntisen sekoituksen jålkeenmitåån kirkasta vesifaasia ei ole. Hartsin erottamisen jalkeen maåritetåån kiinnitty-5 neen enrofloksasiinin måårå kayttåen kuivatun hartsin ero-tuspunnitusta ennen ja jalkeen kiinnittåmisen. Tasså ko-keessa sitoutuu 7,7 g enrofloksasiinia.
Esimerkki 2 (g) 2714 ml Lewatit** SPC 108:aa H+-muodossa sekoitetaan 10 yhdessa 5000 ml:n kanssa demineralisoitua vettå ja 782 g:n kanssa enrofloksasiinia yli yon. Hartsi erotetaan kirkkaa-sta vesifaasista ja pestaan kaksi kertaa kulloinkin hartsin tilavuuden suuruisella måårållå vetta. 48-tuntisen kuivauksen jalkeen vakuumikuivauskaapissa 60 °C:ssa saa-15 daan taten 1496 g keksinnon mukaista valmistetta. Esimerkki 3 (6) 80 ml:aa Lewatit^ CNPrta H+-muodossa sekoitetaan yhdessa 500 ml:n kanssa demineralisoitua vetta ja 8 g:n kanssa enrofloksasiinia 60 °C:ssa. Kolmituntisen sekoituk-20 sen jalkeen vesifaasi on kirkas. Ioninvaihtaja on sitonut kaiken vaikuttavan aineen.
Valmiste-esimerkkeia 4. Esisekoite ruokintalaåkeainetta vårten esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini-25 ioninvaihtajaa 4,85 kg (4,85 g vastaa 2,5 g enrofloksasiinia) vehnajauhoa 95.15 ka 100.00 kg
Valmistus: 30 Aineet sekoitetaan sekoittajassa homogeeniseksi.
5. esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini- ioninvaihtajaa 9,7 kg (9,7 g vastaa 5,0 g enrofloksasiinia) kasvioljya 4,0 kg 35 kalkkikivijauhoa 86,3 kg 100.00 kg li 9 90494
Kalkkijauho esisekoitetaan kasvioljyn kanssa ja siihen sekoitetaan homogeenisesti vaikuttava-ainehartsi.
6. Oraalisen pastan koostumus (esim. koirille ja kis-soille) 5 esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini- ioninvaihtajaa 1,88 kg (1,88 g vastaa 1 g enrofloksasiinia) raekoon keskiarvo 0,1 mm glyseriiniå 10,00 g 10 bentsyylialkoholia 1,00 g aromiaineita 0,20 g metyylihydroksipropyyliselluloosageeliå 2 % ad 100 ml
Valmistus:
Kaksiprosenttinen metyy1ihydroksipropyyliselluloo-15 sageeli valmistetaan tavalliseen tapaan. Siihen liuotetaan bentsyylialkoholi ja aromiaineet ja suspendoidaan keksin-ηδη mukainen vaikuttava aine.
7. Rakeisen aineen koostumus 1. esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini- 20 ioninvaihtajaa 18,8 g (18,8 g vastaa 10,0 g enrofloksasiinia) 2. maitosokeria 50,0 g 3. maissitårkkelystå 29,2 g 4. gelatiinia 2.0 α 25 100,00 g
Aineet l, 2 ja 3 sekoitetaan. Neljånnestå valmistetaan gelatiiniliuos, jossa on 22,0 g vetta. Sen avulla seos taikinoidaan. Kiinteå taikina hienonnetaan raspilla ja kuivataan ja seulotaan sen jalkeen halutun koon saami- ‘ : 30 seksi.
8. Seos esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini-ioninvaihtajaa 12,5 kg kalkkikivijauhoa 86 kg • : 35 polyoksietyloitua risiinioljya 1.5 kg 100,00 kg 10 90494
Kalkkikivijauho esisekoitetaan polyoksietyloidun ri-siinioljyn kanssa ja lisataan sitten vaikuttava aine ja sekoitetaan homogeeniseksi.
Kavttoes imerkkei a 5 A. Vaikuttavan aineen konsentraation maåritys veren seerumista sioilla, jotka saivat ioninvaihtohartseja, joi-hin oli sidottu vaikuttavaa ainetta, rehussa annettuna.
Porsaat, joiden keskimååråinen paino oli 14,8 kg, saivat kaksikertaa paivittain kulloinkin 0,3 kg porsaan-10 kasvatusrehua, johon oli sekoitettu annettu måårå enro-floksasiinia. Kulloinkin 1 tunti ruokinnan jålkeen otet-tiin verta ja mååritettiin vaikuttavan aineen pitoisuus seerumissa. Saatiin seuraavat arvot: 15 vaikuttavan aineen måårå Mg/ml vaikuttavan ai- 1 h 1. ruokinnan 1 h 2. ruokinnan neen pitoisuus jålkeen jålkeen ppm 100 0,3 0,5 20 200 0,6 0,6 400 1,1 1,0 B. Lååkettå sisåltåvån rehun sietokyvyn måaritys sioilla.
25 Porsaat, joiden keskimååråinen paino oli 14,8 kg, saivat kaksi kertaa påivittåin 0,3 kg porsaankasvatusre-hua, johon oli lisåtty puhdasta vaikuttavaa ainetta, enro-floksasiinia, sekå ioninvaihtohartsia, johon oli sidottu vaikuttavaa ainetta. Annettujen aikojen kuluttua mååritet-30 tiin jåånnosrehu kaukalossa. Tålloin saatiin seuraavia arvoja: 11 90494 jaånnosrehu % vaikuttavan ai- elainmåara 15 min. 30 min. 60 min.
neen pitoisuus kuluttua kuluttua kuluttua ppm 5 0 9 5 0 0 400 (puhdasta vai- 12 80 7 0 7 0 kuttavaa ainetta) 400 (vaikuttava 11 10 0 0 aine sidottuna 10 ioninvaihtajaan)

Claims (4)

12 90494 Patenttivaatimus Menetelma ioninvaihtohartsien valmistamiseksi, jot-ka pohjautuvat heikosti happamiin kationisiin ioninvaihto-5 hartseihin, joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojoh-dannaisia, joilla on kaava (I) 0 F\^NT^l\^C00R2 10 rsAAJ (I' R1 jossa R1 on syklopropyyli,
15 R2 on vety, R3 on R6 R4-N N-, 20. jossa R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety ja R6 on vety, tunnettu siita, etta heikosti 25 happamia kationisia ioninvaihtohartseja kåsitellaan kaavan (I) mukaisten kinolonikarboksyylihappojohdannaisten liuok-silla tai suspensioilla vedessa tai polaarisissa liuottimissa. 13 90494 Forfarande for framstållning av jonbytarharts, vil-ka baserar sig på svagt sura katjoniska jonbytarharts, 5 till vilka bundits kinolonkarboxylsyraderivat med formeln (I) (I)
10 I, R1 vari R1 år cyklopropyl, R2 år våte, R3 år
15 R6 r4-n n-, R^ ' 20 vari R4 år våte, metyl eller etyl, R5 år våte och R6 år våte, kånnetecknat dårav att svagt sura katjoniska jonbytarharts behandlas med losningar eller suspensioner av kinolonkarboxylsyraderivat med formeln (I) 25 i vatten eller i polåra losningsmedel.
FI882747A 1987-06-13 1988-06-09 Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia FI90494C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3719764 1987-06-13
DE19873719764 DE3719764A1 (de) 1987-06-13 1987-06-13 Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882747A0 FI882747A0 (fi) 1988-06-09
FI882747A FI882747A (fi) 1988-12-14
FI90494B FI90494B (fi) 1993-11-15
FI90494C true FI90494C (fi) 1994-02-25

Family

ID=6329624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882747A FI90494C (fi) 1987-06-13 1988-06-09 Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5152986A (fi)
EP (1) EP0295495B1 (fi)
JP (1) JP2572815B2 (fi)
KR (1) KR950014238B1 (fi)
CN (2) CN1054040C (fi)
AR (1) AR243084A1 (fi)
AT (1) ATE68694T1 (fi)
AU (1) AU599239B2 (fi)
BR (1) BR8802853A (fi)
CA (1) CA1318078C (fi)
CZ (1) CZ279867B6 (fi)
DD (1) DD271061A5 (fi)
DE (2) DE3719764A1 (fi)
DK (1) DK170573B1 (fi)
ES (1) ES2040290T3 (fi)
FI (1) FI90494C (fi)
GR (1) GR3002988T3 (fi)
HU (1) HU199824B (fi)
IE (1) IE60209B1 (fi)
IL (1) IL86697A (fi)
MX (1) MX168987B (fi)
NZ (1) NZ224975A (fi)
PL (1) PL155652B1 (fi)
PT (1) PT87647B (fi)
RU (1) RU1828394C (fi)
SK (1) SK278495B6 (fi)
ZA (1) ZA884154B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8902315D0 (sv) * 1989-06-27 1989-06-27 Pharmacia Ab Anjonbytare
SE9004129D0 (sv) * 1990-12-21 1990-12-21 Pharmacia Lkb Biotech Anion exchanger
ATE162081T1 (de) * 1991-09-17 1998-01-15 Alcon Lab Inc Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen
ES2100806B1 (es) * 1994-07-27 1998-02-16 Gentec S A Procedimiento de obtencion de particulas de 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-acido quinolin carboxilico recubiertas.
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
IN186245B (fi) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
HN1999000174A (es) * 1998-10-30 1999-10-13 Bayer Ag Formulacion medicamentosa acuisa para administracion oral.
MXPA02000501A (es) * 1999-07-14 2002-07-02 Schering Plough Ltd Enmascaramiento del sabor de preparaciones liquidas de quinolona orales usando resinas de intercambio ionico.
US6514492B1 (en) * 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
US20020122824A1 (en) 2001-01-24 2002-09-05 Francisco Cabrera Solid phase dispersion of quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids
KR100388501B1 (ko) * 2001-05-24 2003-06-25 주식회사 한국미생물연구소 엔로플록사신의 쓴맛이 개선된 사료첨가제 조성물 및 그제조방법
DE10134719A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze
US7052712B2 (en) 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
US6866862B2 (en) 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
CN100337630C (zh) * 2002-03-12 2007-09-19 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可口的口服悬浮液及其制备方法
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
DE10328666A1 (de) * 2003-06-26 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Tabletten enthaltend Geschmacks-und/oder Aromastoffe
AU2004272414B2 (en) 2003-09-10 2009-05-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
WO2006081518A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
JP2012139673A (ja) * 2010-12-29 2012-07-26 Dow Global Technologies Llc アニオン交換樹脂におけるニトロソアミン形成を抑制する方法
JP5599381B2 (ja) * 2010-12-29 2014-10-01 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー アニオン交換樹脂におけるニトロソアミン形成を抑制する方法
JP2012140596A (ja) * 2010-12-29 2012-07-26 Dow Global Technologies Llc ニトロソアミン形成が制御されたアニオン交換樹脂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB857193A (en) * 1957-03-14 1960-12-29 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
US3051623A (en) * 1959-04-24 1962-08-28 Wallace & Tiernan Inc Codeine and 2-methyl-3-o-tolyl-4-quin-azolone analgesic composition
US3317388A (en) * 1964-11-20 1967-05-02 Wallace & Tiernan Inc Methods for treating pain
HU178455B (en) * 1979-07-17 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives
AU5957480A (en) * 1979-07-26 1981-01-29 American Cyanamid Company Diethyl carbamazine resinate
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4369175A (en) * 1981-07-27 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of prolonged action vincamine preparations, the vincamine preparations so obtained, and medicaments containing them
US4762709A (en) * 1983-09-16 1988-08-09 Pennwalt Corporation Liquid prolonged release pharmaceutical formulations containing ionic constituents
IT1175814B (it) * 1984-03-09 1987-07-15 Luso Farmaco Inst Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
CA1236023A (en) * 1984-07-18 1988-05-03 Yegnaswami Raghunathan Controlled release pharmaceutical preparations
DE3517535A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-aryl-4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
EP0540508B1 (en) * 1985-07-31 1996-03-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Imide hardeners and their preparation
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3541972A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Immanuel Jeschke Transportleitung fuer gas oder fluessigkeiten
DE3542972A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Merck Patent Gmbh Pharmakadepot
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
AR243084A1 (es) 1993-07-30
KR950014238B1 (ko) 1995-11-23
AU1764388A (en) 1988-12-15
PL155652B1 (en) 1991-12-31
EP0295495B1 (de) 1991-10-23
DE3865748D1 (de) 1991-11-28
CN1054040C (zh) 2000-07-05
SK409688A3 (en) 1997-07-09
CN1108968A (zh) 1995-09-27
JPS644625A (en) 1989-01-09
IL86697A0 (en) 1988-11-30
DK316888A (da) 1988-12-14
ZA884154B (en) 1989-03-29
HU199824B (en) 1990-03-28
PT87647B (pt) 1992-09-30
JP2572815B2 (ja) 1997-01-16
PL273001A1 (en) 1989-07-24
KR890000564A (ko) 1989-03-15
GR3002988T3 (en) 1993-01-25
HUT48234A (en) 1989-05-29
US5152986A (en) 1992-10-06
PT87647A (pt) 1988-07-01
CZ409688A3 (en) 1994-12-15
DK170573B1 (da) 1995-10-30
IL86697A (en) 1992-07-15
CN88103473A (zh) 1988-12-28
FI90494B (fi) 1993-11-15
ES2040290T3 (es) 1995-04-01
SK278495B6 (en) 1997-07-09
AU599239B2 (en) 1990-07-12
EP0295495A1 (de) 1988-12-21
ATE68694T1 (de) 1991-11-15
CZ279867B6 (cs) 1995-07-12
FI882747A0 (fi) 1988-06-09
NZ224975A (en) 1990-07-26
CN1081951C (zh) 2002-04-03
DD271061A5 (de) 1989-08-23
IE60209B1 (en) 1994-06-15
IE881757L (en) 1988-12-13
DE3719764A1 (de) 1988-12-22
CA1318078C (en) 1993-05-18
RU1828394C (ru) 1993-07-15
BR8802853A (pt) 1989-01-03
FI882747A (fi) 1988-12-14
DK316888D0 (da) 1988-06-10
MX168987B (es) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90494C (fi) Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia
US4320116A (en) Foodstuffs, animal feeding stuffs and pharmaceutical preparations containing an antibacterial system
CA2190357C (en) Chewable flubendazole tablets for companion animals
US4283400A (en) Medicated animal feed based on liver meal
US2893914A (en) Thiadicarbocyanine anthelmintic compositions and methods of using them
AU2002345086B2 (en) Pharmaceutical preparations containing ion exchange resins charged with fluoroquinolone
US3903275A (en) Medicated fish feeds and the treatment of fish diseases caused by bacteria
JPH0441127B2 (fi)
FI84175C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett preparat, som innehaoller dammfri 3-/n-(2-hydroxietyl)karbamoyl/-2-metylkinoxalin-1,4-di-n-oxid, saodant preparat och dess anvaendning foer framstaellning av djurfoder.
RU2096970C1 (ru) Премикс для свиней "айболит"
FI74614B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning med antibakterisk effekt.
JPS6038373A (ja) 安定化された２‐［ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐カルバミル］‐３‐メチル‐キノキサリン１，４‐ｎ‐ジオキシド
AU623927B2 (en) Synergistically active compositions and process for preparing the same
WO2005097092A1 (en) Compound with vitamin k activity, particularly as additive for feeds, and preparation of the compound
RU689011C (ru) Кормовой препарат витамина РР дл животных
HU203040B (en) Process for producing weight-increasing composition containing 1-(3,5-dihydroxy-phenyl)-2-(terc-butyl-amino)-ethanol

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT