FI90494B - Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia - Google Patents

Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI90494B
FI90494B FI882747A FI882747A FI90494B FI 90494 B FI90494 B FI 90494B FI 882747 A FI882747 A FI 882747A FI 882747 A FI882747 A FI 882747A FI 90494 B FI90494 B FI 90494B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ion exchange
exchange resins
carboxylic acid
quinolone carboxylic
preparation
Prior art date
Application number
FI882747A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882747A (fi
FI90494C (fi
FI882747A0 (fi
Inventor
Peter Michael Lange
Alfred Mitschker
Arundev Haribahai Naik
Hubert Rast
Martin Scheer
Herbert Voege
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI882747A0 publication Critical patent/FI882747A0/fi
Publication of FI882747A publication Critical patent/FI882747A/fi
Publication of FI90494B publication Critical patent/FI90494B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90494C publication Critical patent/FI90494C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C08J5/20—Manufacture of shaped structures of ion-exchange resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/04—Coating
    • C08J7/06—Coating with compositions not containing macromolecular substances

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 90494
Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia
Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää ionin-5 vaihtohartsien valmistamiseksi, joihin on sidottu kino-lon ikarboksyy1ihappoj ohdanna is ia.
Farmaseuttisten vaikuttavien aineiden sitominen ioninvaihtohartseihin on jo kauan ollut tunnettua esim. selvän ominaishajun omaavien vaikuttavien aineiden käyttö-10 kelpoisuuden parantamiseksi (CH-PS 383 552). On myöskin tunnettua farmaseuttisten vaikuttavien aineiden sitominen ioninvaihtohartsiin vaikuttavan aineen tasaisen vapautumisen aikaansaamiseksi pidemmällä aikavälillä (EP-OS 42 818).
15 Lisäksi on tunnettua matolääkkeinä käytettävien vaikuttavien aineiden sitominen ioninvaihtohartsiin, jolloin vaikutetaan vaikuttavien aineiden makuun (DE-OS 3 028 082).
Ioninvaihtohartseihin sidotut kinolonikarboksyyli-20 hapot ja niiden johdannaiset eivät vielä toistaiseksi ole olleet tunnettuja.
Kyseessä olevan keksinnön kohteena on menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi, jotka pohjautuvat heikosti happamiin kationisiin ioninvaihtohartseihin, joi-25 hin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia, joilla on kaava (I) 0 FVTVv^oor2 lii (I) - 30 R1 jossa R1 on syklopropyyli, R2 on vety, 35 R3 on 2 90494 R*_ R4-N M-, 5 jossa R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety ja R6 on vety.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että heikosti happamia kationisia ioninvaihtohartseja käsitellään kaavan (I) mukaisten kinolonikarboksyylihappo-johdannaisten liuoksilla tai suspensioilla vedessä tai polaarisissa liuottimissa.
15 Ioninvaihtohartseina tulevat kysymykseen sekä ka- tioniset että anioniset tyypit, jolloin niiden matriisi voi olla geelimäinen tai makrohuokoinen. Perusmonomeereinä ioninvaihtimia varten tulevat kysymykseen polymeroitavissa olevat monomeerit, jotka vastaavaa funktionalisointia 20 käyttäen voidaan muuttaa kationintai anioninvaihtohart-seiksi. Monomeereina mainittakoon esimerkiksi metakryyli-happoesteri, metakryylinitriili sekä styreenijohdannaiset. Muina komonomeereina peruspolymeerien valmistukseen käytetään polyvinyyliyhdisteitä, kuten esimerkiksi divinyyli-25 bentseeniä, etyleeniglykolidimetyyliakrylaattia tai mety- leenibisakryyliamidia. Myös kondensaatiohartsit, jotka johtavat kationintai anioninvaihtajiin, kuten esimerkiksi fenolin, formaldehydin reaktiossa polyamiinien kanssa muodostuvat hartsit, ovat sopivia kaavan (I) mukaisten kino-30 lonikarbksyylihappojohdannaisten kantajiksi.
Käyttökelpoiset ioninvaihtohartsit eivät ole uusia. Näiden hartsien valmistus on kuvattu esimerkiksi Ullmannin teknisen kemian ensyklopediassa, osa 13, ss. 299-305, 4. painos. Edullisilla makrohuokoisilla hartseilla voi olla 35 eri huokoskokoja. Soveltuvien ioninvaihtohartsien ris- 3 90494 tisidosasteen tulisi olla edullisesti 20 % ja erityisen edullisesti 12 %. Keinohartsien raekoot ovat 50-1300 μτη, edullisesti 100-300 μιη.
Erityisesti mainittakoon hienonnettujen ioninvaih-5 tohartsien käyttö. Hienontaminen voi tällöin tapahtua ennen tai jälkeen kaavan (I) mukaisten kinolonikarboksyyli-happojen sitomisen.
Kaupallisia ioninvaihtohartseja, joita voidaan ώ (6) (g) käyttää, ovat Lewatit™ Amber li te'** ja Dowex™ 10 Kaavan (I) mukaiset kinolonikarboksyylihapot ja niiden valmistus ovat tunnettuja (DE-OS 3 03 3 157) .
Erityisesti mainittakoon vaikuttavina aineina seu-raavat kinolonikarboksyylihapot: l-syklopropyyli-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-7- (1-15 piperatsinyyli tai 4-metyyli- tai 4-etyyli-l-piperatsinyy-li)kinoloni-3-karboksyylihappo.
Aivan erityisen edullisina mainittakoon siproflok-sasiini ja enrofloksasiini.
20 CH,CH, ^ O t • ' .. .
- enrofloksasiini
. - ' 2 5 COOH
: o : : Ioninvaihtohartsien sitomisaste (Beladungsgrad) kinolonikarboksyylihappojohdannaisilla on hartsityypistä 30 riippuen välillä 10 ja 150 painoprosenttia kuivatusta ioninvaihtohartsista.
Antokokeet osoittavat, että nesteissä, joiden pH-arvot ovat välillä 1-3, vapautuu vaikuttava aine erityisen hyvin.
4 90494
Kaavan (I) mukaisia kinolonikarboksyylihappojohdannaisia sisältävien ioninvaihtohartsien valmistus tapahtuu vedessä tai polaarisissa orgaanisissa liuottimissa, kuten esim. alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ke-5 toneissa, kuten asetonissa tai niiden seoksissa. Erityisen edullinen on vesi. Ioninvaihtohartsia ja vaikuttavaa ainetta sekoitetaan tällöin esim niin kauan (esim. 5-24 tuntia) vedessä huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, kunnes vaikuttava aine on sitoutunut täydellisesti. 10 Kuten jo on mainittu, ioninvaihtohartseja, joihin on sidottu kaavan (I) mukaisia kinolonikarboksyylihappo-johdannaisia, on mahdollista käyttää lääkeaineiden valmistukseen. Sellaisina mainittakoon edullisesti eläintenlää-keaineet.
15 Eläimille soveltuvia lääkeainevalmisteita ovat esim. sellaiset, joiden yhteydessä maun parantamisella on merkitystä annon yhteydessä tai joiden yhteydessä pyritään hidastuneeseen vaikuttavan aineen vapautumiseen annon jälkeen.
20 Näitä ovat esim. kiinteät valmisteet, kuten pulve rit, esiseokset tai tiivisteet, rakeet, pelletit, tabletit, kerta-annokset, kapselit; suspensiot, joita käytetään esim. oraalisesti tai iholle. Ne valmistetaan suspendoi-malla vaikuttavaa ainetta sisältävä hartsi kantajanestee-25 seen mahdollisesti lisäten muita apuaineita, kuten kostut-teita, väriaineita, imeytymistä edistäviä aineita, säilöntäaineita, antioksidantteja, valolta suojaavia aineita.
Lisäämällä aineita, jotka lisäävät viskositeettia, voidaan näitä suspensioita antaa myös niin sanottuina 30 "puolikiinteinä" valmisteina, kuten esim. salvoina. Erityisesti voidaan tämän kaltaisia valmisteita käyttää uta-resairauksien (mastitis) hoitoon tai oraalisina pastoina kissoille, koirille ja hevosille.
Kiinteiden valmisteiden valmistamiseksi vaikuttavaa 35 ainetta sisältävä hartsi sekoitetaan sopivien kantaja-ai- i, 5 90494 neiden kanssa lisäten apuaineita ja saatetaan haluttuun muotoon.
Kantaja-aineina mainittakoon kaikki fysiologisesti siedetyt kiinteät inertit aineet. Sellaisina toimivat epä-5 orgaaniset ja orgaaniset aineet. Epäorgaanisia aineita ovat esim. keittosuola, karbonaatit, kuten kalsiumkar-bonaatti, vetykarbonaatti, alumiinioksidit, piihapot, savimaat, saostettu tai kolloidinen piidioksidi, fosfaatit. Orgaanisia aineita ovat esim. sokeri, selluloosa, ravinto-10 ja rehuaineet, kuten maitopulveri, eläinjauhot, vilja-jauhot ja -rouheet, tärkkelykset.
Apuaineita ovat säilöntäaineet, antioksidantit, väriaineet, jotka on jo esitetty aikaisemmin edellä.
Muita soveltuvia apuaineita ovat voitelu- ja liukuaineet, 15 kuten esim. magnesiumstearaatti, steariinihappo, talkki, bentoniitti, hajoamista edistävät aineet, kuten tärkkelys tai ristisidoksellinen polyvinyylipyrrolidoni, sidosai-neet, kuten esim. tärkkelys, gelatiini, suoraketjuinen polyvinyylipyrrolidoni sekä kuivat sidosaineet, kuten mik-20 rokiteinen selluloosa.
Suspensioiden valmistamiseksi sekoitetaan vaikuttavaa ainetta sisältävät hartsit kantaja-aineeseen mahdollisimman homogeenisesti, mahdollisesti käyttäen lisäapuna * muita apuaineita, kuten kostutteita, säilöntäaineita tai • 25 viskositeettia lisääviä aineita.
: ·' Kantajanesteinä mainittakoon kaikki homogeeniset liuottimet ja liuotinseokset, erityisesti kuitenkin vesi. Kostutteina (dispergointiaineina) mainittakoon: 1. anioniaktiiviset tensidit mukaanluettuna emulgaattorit, 30 kuten Na-lauryylisulfaatti, rasva-alkoholieetterisulfaa- tit, mono/dialkyylipolyglykolieetteriortofosforihappoeste-ri-monoetanoliamiinisuola, ligniinisulfonaatit tai diok-tyylisulfosukkinaatti, 2. kationiaktiiviset tensidit, mukaanluettuna emulgaatto- 35 rit, kuten setyylitrimetyyliammoniumkloridi, 6 90494 3. amfolyyttiset tensidit, mukaanluettuna emulgaattorit, kuten di-Na-N-lauryyli-8-iminodipropionaatti tai lesitiini, 4. ei-ionogeeniset tensidit, mukaanluettuna emulgaattorit, 5 kuten polyoksietyloitu risiiniöljy, polyoksietyloitu sor- bitaanimonoleaatti, sorbitaanimonostearaatti, etyylialkoholi, glyseriinimonostearaatti, polyoksietyleenistearaat- ¢0 ti, alkyylifenolipolyglykolieetteri, Pluronic.
Erityisen edullisia ovat ei-ioniset tensidit.
10 Muita apuaineita ovat esim.: Väriaineet, ts. kaikki eläimille käytettäviksi sallitut väriaineet, jotka voidaan liuottaa tai suspendoida .
Antioksidantit, kuten esim. sulfiitit tai metabi-15 sulfiitit, kuten kaliummetabisulfiitti, askorbiinihappo, butyylihydroksitolueeni, butyylihydroksianisoli, tokofero-li.
Sakeuttamisaineet esim. viskositeettia lisäävät aineet, esim. epäorgaaniset sakeuttamisaineet, kuten ben-20 toniitti, kolloidinen piihappo, alumiinimonostearaatti, orgaaniset sakeuttamisaineet, kuten selluloosajohdannaiset, polyvinyylialkoholit ja niiden kopolymeerit, akrylaa-tit ja metakrylaatit, alginaatit, gelatiini, polyvinyyli-pyrrolidoni, polyetyleeniglykolit, vahat, arabikumi ja 25 ksantaanikumi tai mainittujenaineiden seokset.
Ioninvaihtohartsit, joihin on sidottu vaikuttavia aineita, voidaan lisätä sellaisinaan tai esiseosten tai ravintotiivisteiden muodossa ravintoon.
Esiseokset tai ravintotiivisteet ovat vaikuttavan 30 aineen seoksia soveltuvan kantaja-aineen kanssa.
Kantaja-aineiksi katsotaan yksittäiset ravintoaineet tai niiden seokset, sekä aikaisemmin edellä mainitut inertit kantaja-aineet.
Ne voivat sisältää edelleen muita apuaineita, kuten 35 esim. - aineita, jotka säätelevät juoksevuutta ja sekoit- I: 7 90494 tuvuutta, kuten esim. piihappoja, bentoniittia, ligniini-sulfonaatteja. Edelleen voidaan lisätä antioksidantteja, kuten BHT:tä tai säilöntäaineita, kuten sorbiinihappoa tai kalsiumpropionaattia. Lisäksi esisekoitteisiin voidaan 5 lisätä pölyn sitomiseksi nesteitä, kuten parafiiniöljyä, kasviöljyä, propyleeniglykoleja.
Hartsit, joihin on sidottu vaikuttavaa ainetta, voivat olla valmisteissa yksin tai seoksena muiden vaikuttavien aineiden, mineraalisuolojen, hivenaineiden, vita-10 miinien, valkuaisaineiden, väriaineiden, rasvojen tai makuaineiden kanssa.
Muita vaikuttavia aineita voivat olla esim. penisilliinit, niiden suolat ja johdannaiset, kuten esim. penisilliini G:n prokaiinisuola, tai sen johdannaiset, 15 kuten oksasilliini tai kloksasilliini.
Vaikuttavaa ainetta sisältävien ioninvaihtohartsien anto tapahtuu edullisesti yhdessä ravinnon kanssa.
Ravinnoksi katsotaan kasviperäiset yksittäiset ravintoaineet, kuten heinä, juurikkaat, vilja, viljan sivu-20 tuotteet, eläinperäiset yksittäiset ravintoaineet, kuten liha, rasvat, maitotuotteet, luujauho, kalatuotteet, edelleen yksittäiset ravintoaineet, kuten vitamiinit, prote-.. iinit, aminohapot, esim. DL-metioniini, suolat, kuten kal kki ja keittosuola. Ravinnoksi katsotaan myös lisä-, val-25 mis- ja seosrehuaineet. Nämä sisältävät yksittäisiä ravin-; · toaineita koostumuksena, joka varmistaa tasapainotetun ravitsemuksen energian- ja proteiinien saannin suhteen sekä vitamiinien, mineraalisuolojen ja hivenaineiden saan-•V: nin.
30 Ioninvaihtimien pitoisuus ravinnossa on normaalisti noin 0,01-500 ppm, edullisesti 10-200 ppm.
Valmistusesimerkkeiä
Esimerkki 1 100 ml suspensiota, jossa on 5 g enrofloksasiinia 35 demineralisoidussa vedessä, sekoitetaan 35 ml:n kanssa • * i » · 8 90494 (S)
Lewatit^ S 100:aa H+ -muodossa, kunnes vesifaasi kirkastuu. Sen jälkeen toistetaan tämä toimenpide, kunnes myös 24-tuntisen sekoituksen jälkeenmitään kirkasta vesifaasia ei ole. Hartsin erottamisen jälkeen määritetään kiinnitty-5 neen enrofloksasiinin määrä käyttäen kuivatun hartsin ero-tuspunnitusta ennen ja jälkeen kiinnittämisen. Tässä kokeessa sitoutuu 7,7 g enrofloksasiinia.
Esimerkki 2 (g) 2714 ml Lewatit**SPC 108:aa H+-muodossa sekoitetaan 10 yhdessä 5000 ml:n kanssa demineralisoitua vettä ja 782 g:n kanssa enrofloksasiinia yli yön. Hartsi erotetaan kirkkaasta vesifaasista ja pestään kaksi kertaa kulloinkin hartsin tilavuuden suuruisella määrällä vettä. 48-tuntisen kuivauksen jälkeen vakuumikuivauskaapissa 60 °C:ssa saa-15 daan täten 1496 g keksinnön mukaista valmistetta. Esimerkki 3 (6) 80 ml:aa Lewatit0^ CNP:tä H+-muodossa sekoitetaan yhdessä 500 ml:n kanssa demineralisoitua vettä ja 8 g:n kanssa enrofloksasiinia 60 °C:ssa. Kolmituntisen sekoituk-20 sen jälkeen vesifaasi on kirkas. Ioninvaihtaja on sitonut kaiken vaikuttavan aineen.
Valmiste-esimerkkeiä 4. Esisekoite ruokintalääkeainetta varten esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini-25 ioninvaihtajaa 4,85 kg (4,85 g vastaa 2,5 g enrofloksasiinia) vehnäjauhoa 95.15 ka 100.00 kg
Valmistus: 30 Aineet sekoitetaan sekoittajassa homogeeniseksi.
5. esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini- ioninvaihtajaa 9,7 kg (9,7 g vastaa 5,0 g enrofloksasiinia) kasviöljyä 4,0 kg 35 kalkkikivijauhoa 86,3 kg 100.00 kg li 9 90494
Kalkkijauho esisekoitetaan kasviöljyn kanssa ja siihen sekoitetaan homogeenisesti vaikuttava-ainehartsi.
6. Oraalisen pastan koostumus (esim. koirille ja kissoille) 5 esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini- ioninvaihtajaa 1,88 kg (1,88 g vastaa 1 g enrofloksasiiniä) raekoon keskiarvo 0,1 mm glyseriiniä 10,00 g 10 bentsyylialkoholia 1,00 g aromiaineita 0,20 g metyylihydroksipropyyliselluloosageeliä 2 % ad 100 ml
Valmistus:
Kaks iprosenttinen metyy1ihydroks ipropyy1ise1luloo-15 sageeli valmistetaan tavalliseen tapaan. Siihen liuotetaan bentsyylialkoholi ja aromiaineet ja suspendoidaan keksinnön mukainen vaikuttava aine.
7. Rakeisen aineen koostumus 1. esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini- 20 ioninvaihtajaa 18,8 g (18,8 g vastaa 10,0 g enrofloksasiinia) 2. maitosokeria 50,0 g 3. maissitärkkelystä 29,2 g 4. gelatiinia 2.0 a 25 100,00 g
Aineet l, 2 ja 3 sekoitetaan. Neljännestä valmistetaan gelatiiniliuos, jossa on 22,0 g vettä. Sen avulla seos taikinoidaan. Kiinteä taikina hienonnetaan raspilla ja kuivataan ja seulotaan sen jälkeen halutun koon saami- ‘ : 30 seksi.
8. Seos esimerkin 2 mukaista enrofloksasiini-ioninvaihtajaa 12,5 kg kalkkikivijauhoa 86 kg 35 polyoksietyloitua risiiniöljyä 1.5 kg 100,00 kg 1° 90494
Kalkkikivijauho esisekoitetaan polyoksietyloidun risiiniöljyn kanssa ja lisätään sitten vaikuttava aine ja sekoitetaan homogeeniseksi.
Kävttöes imerkkei ä 5 A. Vaikuttavan aineen konsentraation määritys veren seerumista sioilla, jotka saivat ioninvaihtohartseja, joihin oli sidottu vaikuttavaa ainetta, rehussa annettuna.
Porsaat, joiden keskimääräinen paino oli 14,8 kg, saivat kaksikertaa päivittäin kulloinkin 0,3 kg porsaan-10 kasvatusrehua, johon oli sekoitettu annettu määrä enro-floksasiinia. Kulloinkin 1 tunti ruokinnan jälkeen otettiin verta ja määritettiin vaikuttavan aineen pitoisuus seerumissa. Saatiin seuraavat arvot: 15 vaikuttavan aineen määrä Mg/ml vaikuttavan ai- 1 h 1. ruokinnan 1 h 2. ruokinnan neen pitoisuus jälkeen jälkeen ppm 100 0,3 0,5 20 200 0,6 0,6 400 1,1 1,0 B. Lääkettä sisältävän rehun sietokyvyn määritys sioilla.
25 Porsaat, joiden keskimääräinen paino oli 14,8 kg, saivat kaksi kertaa päivittäin 0,3 kg porsaankasvatusre-hua, johon oli lisätty puhdasta vaikuttavaa ainetta, enro-floksasiinia, sekä ioninvaihtohartsia, johon oli sidottu vaikuttavaa ainetta. Annettujen aikojen kuluttua määritet-30 tiin jäännösrehu kaukalossa. Tällöin saatiin seuraavia arvoja: Γ 11 90494 jäännösrehu % vaikuttavan ai- eläinmäärä 15 min. 30 min. 60 min.
neen pitoisuus kuluttua kuluttua kuluttua ppm 5 0 9 5 0 0 400 (puhdasta vai- 12 80 7 0 7 0 kuttavaa ainetta) 400 (vaikuttava 11 10 0 0 aine sidottuna 10 ioninvaihtajaan)

Claims (4)

12 90494 Patenttivaatimus Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi, jotka pohjautuvat heikosti happamiin kationisiin ioninvaihto-5 hartseihin, joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia, joilla on kaava (I) O F\^NT^l\^C00R2 10 «sAAJ (i> R1 jossa R1 on syklopropyyli,
15 R2 on vety, R3 on R6 R4-N N-, 20. jossa R4 on vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety ja R6 on vety, tunnettu siitä, että heikosti 25 happamia kationisia ioninvaihtohartseja käsitellään kaavan (I) mukaisten kinolonikarboksyylihappojohdannaisten liuoksilla tai suspensioilla vedessä tai polaarisissa liuottimissa. 13 90494 Förfarande för framställning av jonbytarharts, vil-ka baserar sig pä svagt sura katjoniska jonbytarharts, 5 tili vilka bundits kinolonkarboxylsyraderivat med formeln (I) (I)
10 I, R1 väri R1 är cyklopropyl, R2 är väte, R3 är
15 R6 r4-n n-, 20 väri R4 är väte, metyl eller etyl, R5 är väte och R6 är väte, kännetecknat därav att svagt sura katjoniska jonbytarharts behandlas med lösningar eller suspensioner av kinolonkarboxylsyraderivat med formeln (I) 25 i vatten eller i polära lösningsmedel.
FI882747A 1987-06-13 1988-06-09 Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia FI90494C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3719764 1987-06-13
DE19873719764 DE3719764A1 (de) 1987-06-13 1987-06-13 Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882747A0 FI882747A0 (fi) 1988-06-09
FI882747A FI882747A (fi) 1988-12-14
FI90494B true FI90494B (fi) 1993-11-15
FI90494C FI90494C (fi) 1994-02-25

Family

ID=6329624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882747A FI90494C (fi) 1987-06-13 1988-06-09 Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5152986A (fi)
EP (1) EP0295495B1 (fi)
JP (1) JP2572815B2 (fi)
KR (1) KR950014238B1 (fi)
CN (2) CN1054040C (fi)
AR (1) AR243084A1 (fi)
AT (1) ATE68694T1 (fi)
AU (1) AU599239B2 (fi)
BR (1) BR8802853A (fi)
CA (1) CA1318078C (fi)
CZ (1) CZ279867B6 (fi)
DD (1) DD271061A5 (fi)
DE (2) DE3719764A1 (fi)
DK (1) DK170573B1 (fi)
ES (1) ES2040290T3 (fi)
FI (1) FI90494C (fi)
GR (1) GR3002988T3 (fi)
HU (1) HU199824B (fi)
IE (1) IE60209B1 (fi)
IL (1) IL86697A (fi)
MX (1) MX168987B (fi)
NZ (1) NZ224975A (fi)
PL (1) PL155652B1 (fi)
PT (1) PT87647B (fi)
RU (1) RU1828394C (fi)
SK (1) SK409688A3 (fi)
ZA (1) ZA884154B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8902315D0 (sv) * 1989-06-27 1989-06-27 Pharmacia Ab Anjonbytare
SE9004129D0 (sv) * 1990-12-21 1990-12-21 Pharmacia Lkb Biotech Anion exchanger
DE69224071T2 (de) * 1991-09-17 1998-05-07 Alcon Lab Inc Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen
ES2100806B1 (es) * 1994-07-27 1998-02-16 Gentec S A Procedimiento de obtencion de particulas de 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-acido quinolin carboxilico recubiertas.
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
IN186245B (fi) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
HN1999000174A (es) * 1998-10-30 1999-10-13 Bayer Ag Formulacion medicamentosa acuisa para administracion oral.
EP1200129B1 (en) * 1999-07-14 2008-10-15 Schering-Plough Ltd. Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
US6514492B1 (en) * 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
US20020122824A1 (en) 2001-01-24 2002-09-05 Francisco Cabrera Solid phase dispersion of quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids
KR100388501B1 (ko) * 2001-05-24 2003-06-25 주식회사 한국미생물연구소 엔로플록사신의 쓴맛이 개선된 사료첨가제 조성물 및 그제조방법
DE10134719A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze
US7052712B2 (en) 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6866862B2 (en) 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
WO2003077842A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Palatable oral suspension and method
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
DE10328666A1 (de) * 2003-06-26 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Tabletten enthaltend Geschmacks-und/oder Aromastoffe
PL1666477T3 (pl) 2003-09-10 2013-11-29 Kyorin Seiyaku Kk Pochodna kwasu 7-(4-podstawionego-3-cyklopropyloaminometylo-1- pirolidynylo)chinolonokarboksylowego
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US20070036843A1 (en) * 2005-01-28 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
JP2012139673A (ja) * 2010-12-29 2012-07-26 Dow Global Technologies Llc アニオン交換樹脂におけるニトロソアミン形成を抑制する方法
JP5599381B2 (ja) * 2010-12-29 2014-10-01 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー アニオン交換樹脂におけるニトロソアミン形成を抑制する方法
JP2012140596A (ja) * 2010-12-29 2012-07-26 Dow Global Technologies Llc ニトロソアミン形成が制御されたアニオン交換樹脂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB857193A (en) * 1957-03-14 1960-12-29 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
US3051623A (en) * 1959-04-24 1962-08-28 Wallace & Tiernan Inc Codeine and 2-methyl-3-o-tolyl-4-quin-azolone analgesic composition
US3317388A (en) * 1964-11-20 1967-05-02 Wallace & Tiernan Inc Methods for treating pain
HU178455B (en) * 1979-07-17 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives
AU5957480A (en) * 1979-07-26 1981-01-29 American Cyanamid Company Diethyl carbamazine resinate
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4369175A (en) * 1981-07-27 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of prolonged action vincamine preparations, the vincamine preparations so obtained, and medicaments containing them
US4762709A (en) * 1983-09-16 1988-08-09 Pennwalt Corporation Liquid prolonged release pharmaceutical formulations containing ionic constituents
IT1175814B (it) * 1984-03-09 1987-07-15 Luso Farmaco Inst Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
CA1236023A (en) * 1984-07-18 1988-05-03 Yegnaswami Raghunathan Controlled release pharmaceutical preparations
DE3517535A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-aryl-4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
DE3689061T2 (de) * 1985-07-31 1994-03-10 Sumitomo Chemical Co Verwendung von Imiden als Härter für Epoxydharze und Epoxydharzzusammensetzungen, die diese Imide enthalten.
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3541972A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Immanuel Jeschke Transportleitung fuer gas oder fluessigkeiten
DE3542972A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Merck Patent Gmbh Pharmakadepot
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK170573B1 (da) 1995-10-30
PL273001A1 (en) 1989-07-24
FI882747A (fi) 1988-12-14
DK316888A (da) 1988-12-14
IL86697A0 (en) 1988-11-30
CN1081951C (zh) 2002-04-03
KR950014238B1 (ko) 1995-11-23
RU1828394C (ru) 1993-07-15
IE60209B1 (en) 1994-06-15
SK278495B6 (en) 1997-07-09
KR890000564A (ko) 1989-03-15
PT87647A (pt) 1988-07-01
NZ224975A (en) 1990-07-26
ATE68694T1 (de) 1991-11-15
IE881757L (en) 1988-12-13
CN1054040C (zh) 2000-07-05
AU1764388A (en) 1988-12-15
HU199824B (en) 1990-03-28
SK409688A3 (en) 1997-07-09
BR8802853A (pt) 1989-01-03
AR243084A1 (es) 1993-07-30
AU599239B2 (en) 1990-07-12
CN88103473A (zh) 1988-12-28
MX168987B (es) 1993-06-16
CZ279867B6 (cs) 1995-07-12
ZA884154B (en) 1989-03-29
CA1318078C (en) 1993-05-18
PL155652B1 (en) 1991-12-31
JP2572815B2 (ja) 1997-01-16
CZ409688A3 (en) 1994-12-15
HUT48234A (en) 1989-05-29
IL86697A (en) 1992-07-15
EP0295495A1 (de) 1988-12-21
GR3002988T3 (en) 1993-01-25
CN1108968A (zh) 1995-09-27
DK316888D0 (da) 1988-06-10
FI90494C (fi) 1994-02-25
ES2040290T3 (es) 1995-04-01
DE3719764A1 (de) 1988-12-22
DE3865748D1 (de) 1991-11-28
DD271061A5 (de) 1989-08-23
PT87647B (pt) 1992-09-30
US5152986A (en) 1992-10-06
JPS644625A (en) 1989-01-09
FI882747A0 (fi) 1988-06-09
EP0295495B1 (de) 1991-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90494B (fi) Menetelmä ioninvaihtohartsien valmistamiseksi joihin on sidottu kinolonikarboksyylihappojohdannaisia
CA2190357C (en) Chewable flubendazole tablets for companion animals
IE45119B1 (en) Antibacterial pharmaceutical and feedstuff compositons
US4283400A (en) Medicated animal feed based on liver meal
KR101258373B1 (ko) 유효 성분을 충전시킨 이온 교환 수지 및 증점제로서 의가소성 겔 형성제를 함유하는 경구 투여용 제약 제제
AU2002345086B2 (en) Pharmaceutical preparations containing ion exchange resins charged with fluoroquinolone
US2893914A (en) Thiadicarbocyanine anthelmintic compositions and methods of using them
JPS6043097B2 (ja) 飼料利用効率改善剤
KR910000665B1 (ko) 분진을 생성하지 않는 퀴녹살린 1,4-디-n-옥사이드의 제조방법
FI74614B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning med antibakterisk effekt.
JPS6038373A (ja) 安定化された２‐［ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐カルバミル］‐３‐メチル‐キノキサリン１，４‐ｎ‐ジオキシド
JPS62230731A (ja) 動物用医薬品組成物
HU203040B (en) Process for producing weight-increasing composition containing 1-(3,5-dihydroxy-phenyl)-2-(terc-butyl-amino)-ethanol

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT