HU199824B - Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid linked with ion-changing resins and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid linked with ion-changing resins and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199824B
HU199824B HU883023A HU302388A HU199824B HU 199824 B HU199824 B HU 199824B HU 883023 A HU883023 A HU 883023A HU 302388 A HU302388 A HU 302388A HU 199824 B HU199824 B HU 199824B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ion exchange
feed
exchange resin
formula
resin
Prior art date
Application number
HU883023A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48234A (en
Inventor
Peter M Lange
Alfred Mitschker
Arundev H Naik
Hubert Rast
Martin Scheer
Herbert Voege
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT48234A publication Critical patent/HUT48234A/hu
Publication of HU199824B publication Critical patent/HU199824B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C08J5/20—Manufacture of shaped structures of ion-exchange resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/04—Coating
    • C08J7/06—Coating with compositions not containing macromolecular substances

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány ioncserélő gyantákhoz kötött kinolinkarbonsavszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Régóta ismert, hogy gyógyhatású anyagokat ioncsrélő gyantákhoz kötnek, például azért, hogy a hatóanyagok jellegzetes szaguk ellenére felhasználhatók legyenek (C 383 552 számú svájci szabadalmi leírás) vagy azért, hogy a hatóanyagok egyenletes felszabadulását hosszabb időintervallumon keresztül is biztosítsák (42 818 számú európai nyilvánosságrahozatali irat).
Ismeretes továbbá, hogy ismert féregirtószereket ioncserélő gyantákhoz kötnek, hogy ízüket befolyásolják (3 028 082 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat).
A kinolinkarbonsavak és azok származékainak ioncserélő gyantákhoz való kötéséről eddig azonban sehol sem tettek említést.
Ennek alapján találmányunk tárgya eljárás ioncserélő gyantához kötött (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok előállítására - a képletben
R3 jelentése (d) általános képletű ciklusos csoport, amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő (I) általános képletnek megfelelő vegyület pl. az enrofloxacin (1- ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)6-fluor-l,4 dihidro-4-oxo-3- kinolinkarbonsav) vagy a ciprofloxacin (l-ciklopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav.
A talámány tárgya eljárás során az ioncserélő gyantát az (I) általános képletű vegyületek vizes vagy poláros oldószeres oldatával vagy szuszpenziójával kezeljük.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti ioncserélő gyantához kötött kinolinkarbonsavszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is, amely gyógyszerkészítmények lehetnek tápadalékként alkalmazható, szilárd, orális adagolásra alkalmas készítmények is.
A találmány értelmében kationos vagy anionos típusú ioncserélő gyanták egyaránt alkalmazhatók, és ezek szerkezete lehet gélformájú vagy makroporozus. Az ioncserélő gyanták alapmonomerje bármely polimerizálható monomer lehet, amelyek a megfelelő csoportok bevitelével kation- vagy anioncserélő gyantákká alakíthatók. Ilyenek például a következők: (met)-akrilsav-észter, (met)-akrilnitril valamint sztirolszármazékok. További komonomerként például a következők alkalmazhatók: polivinil- vegyületek, így például divinil-benzol, etilénglikoldimetakrilát, vagy metilén-biszakrilamid. Kondenzációs gyanták, amelyek kation- vagy anioncserélőként felhasználhatók, így például fenol, formaldehid és poliaminok kondenzációjával nyert gyanták, amelyek anion- vagy kationcserélőként felhasználhatók az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak hordozójaként.
A találmány értelmében felhasználható ioncserélő gyanták ismertek. Ilyen gyanták előállítását írja le például az Ulmann lexikon (Ulmanns Enzyklopádie dér tech. Chemie, 13. kötet, 299- 305, 4. kiadás). Az előnyösen alkalmazható makroporozus gyanták különböző porustérfogatúak lehetnek, és a térhálósítás mértéke előnyösen max. 20 %, még előnyösebben max. 12 %. A műgyanták szemcsemérete 50-1300 pm, előnyösen 100-300 pm között van.
Különösen előnyösen alkalmazhatók az őrölt ioncserélő gyanták, amelyek őrlését végezhetjük a kinolinkaibonsav-származékok felvitele előtt vagy után.
A kereskedelmi forgalomban lévő ioncserélő gyanták közül alkalmasak például a következők: Lewatit®, Amberlite®, Dowex®.
Az (I) általános képletű kinolinkarbonsavakat a technika állása szerint ismert eljárások szerint állítjuk elő (pl. 3 033 157 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat).
Az ioncserélő gyanta hordozóra felvitt kinolinkarbonsav-mennyiség függ a felhasznált gyanta típusától, értéke általában 10 és 150 tömeg % közötti a száraz ioncserélő gyanta mannyiségére számolva.
A kísérletek azt mutatják, hogy a folyadékokban a hatóanyag felszabadulása különösen jó.
A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak felvitelét az ioncserélőgyantára vízben vagy poláros oldószerben végezzük. Poláros oldószerként alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, ketonokat így például acetont vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Előnyösen víz jelenlétében dolgozunk, és az ioncserélő gyantát és a hatóanyagot szobahőmérsékleten addig érintkeztetjük, amíg a hatóanyag teljesen megkötődik. Ez az idő általában 5-24 óra.
A találmány szerinti, ioncserélő gyanta hordozós (I) általános képletű kinolinkarbonsavak előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények, különösen előnyösen állatgyógyászati készítmények előállításához.
Az állatgyógyászati készítményeknél ugyanis különös jelentősége van az olyan készítményeknek, amelyeknél ízjavítást - esetünkben az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak keserű ízének megszüntetését - vagy késleltetett felszabadulását lehet biztosítani. Az (I) általános képletű kinolinkarbonsavak antibakteriális hatását pl. a 187 580 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetik.
A találmány szerinti eljárással nyert készítmények például a következők: szilárd készítmények, így például porok, premixek, koncentrátumok, granulátumok, pelletek, tabletták, boluszkészítmények, kapszulák, továbbá orális vagy kután adagolásra alkalmas szuszpenziók, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot tartalmazó gyantát szilárd vagy folyékony hordozóanyagban adott esetben további segédanyagok, így például nedvesítőanyagok, színezőanyagok, felszívódását elősegítő anyagok, antioxidánsok vagy fényvédő hatású anyagok jelenlétében elkeverjük és adagolásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Szilárd hordozóanyagként bármely ismert fiziológiásán elfogadható szilárd szerves vagy szervetlen anyag alkalmazható, így például szervetlen anyagként konyhasó, karbonátok, például kalcium- karbonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxid, szilikagél, agyagok, kicsapott vagy kolloid-eloszlású szilíciumdioxid, foszfátok, szervetlen anyagként például cukor, cellulóz, különböző takarmányok, így például tejpor, állati eredetű őrlemények, gabonaőrlemények és gabonalisztek, keményítők.
Segédanyagként például konzerválószereket, antioxidánsokat, színezőanyagokat, továbbá például kenó-2I
HU 199824 Β és csusztatóanyagokat, így például magnézium-sztcarátot, sztearinsavat, talkumot, bentonitot, szétesést elősegítő anyagokat, így például keményítőt, térhálósított poli(vinil-pirrolidont), kötőanyagokat, így például keményítőt, zselatint vagy lineáris poli(vinil-pirrolidont) valamint száraz kötőanyagokat, így például mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
A szuszpenziók előállításánál a hatóanyagot tartalmazó gyantát a hordozó közegben homogénen elkeverjük, adott esetben egyéb segédanyagok, így például nedvesítőszerek, konzerválószerek vagy viszkozitásnövelő anyagok jelenlétében.
Folyékony hordozóanyagként bármely homogén oldószer vagy oldószerkeverék alkalmazható, előnyösen vizet alkalmazunk.
Nedvesítőszerként (diszpergálószerként) például a következő anyagokat alkalmazhatjuk:
1) aninonaktív tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például Na-lauril-szulfát, zsfralkoholéter-szulfátok, mono/dialkil-poliglikoléter-orto-foszforsav-észtermonoetanol- amin-só, lignin-szulfonát vagy dioktil-szulfoszukcinát,
2) kationaktív tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például cetil-trimetil-ammónium-klorid,
3) amfolitikus tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például dinátrium-N-lauril-p-imino-dipropionát vagy lecitin,
4) nemionos tenzidek, beleértve az emulgeátorokat is, így például polietoxilezett ricinusolaj, polietoxilezett szorbitán- monooleát, szorbitán-monooleát, szorbitán-monosztearát, etil- alkohol, glicerin-monoszteraát, poli(etilén-oxi)-sztearát, alkil- fenil-poliglikoléter, Pluronic®. Különösen előnyösek a nemionos tenzidek.
További segédanyagok például a következők:
- különböző, az állatoknál megengedett, oldható vagy szuszpendálható szinezékanyagok,
- antioxidánsok, így például szulfitok vagy hidrogénszulfitok, így például kálium-hidrogénszulfit, aszkorbinsav, butil-hidroxi- toluol, butil-hidroxianizol, tokoferol,
- sűrítőanyagok vagy viszkozitásnövelő anyagok, így például szervetlen sűrítőanyagok, például bentonit, kolloidális kovasav, alumínium-monosztearát, szerves sűrítőanyagok, így például cellulóz-származékok, polivinil- alkoholok és ezek kopolimerjei, akrilátok és metakrilátok, alginátok, zselatin, poli(vinil- pirrolidon), polietilénglikolok, viaszok, gumi-arábikum, xantángumi vagy mindezek keveréke.
A találmány szerinti ioncserélő gyanta-hordozós hatóanyagból alkalmas hordozóanyagokkal premixeket és tápanyagkoncentrátumokat is előállíthatunk. Erre a célra alkalmas hordozóanyagok a fentiekben megnevezett hordozókon kívül még az egyes takarmányfélék vagy azok keveréke. Ezek a premixek vagy koncentrátumok ezen kívül tartalmazhatnak még egyéb segédanyagokat is, így például a folyékonyságot vagy bekeverhetőséget elősegítő anyagot, így például kovasavat, bentonitot, lignin-szulfonátot, továbbá antioxidánsokat, így például BHT-t vagy konzerválószereket, így például szorbinsavat vagy kalciumpropinátot. A premixek tartalmazhatnak még porzáselleni szerként paraffinolajat, növényi olajakat, propilénglikolt is.
A találmány szeinti eljárással nyert készítmények tartalmazhatnak még további hatóanyagokat, ásványi sókat, nyomelemeket, vitaminokat, fehérjéket, színezőanyagokat, zsírokat és ízanyagokat is.
Máa hatóanyagként alkalmazhatók például a következő: penicillin- származékok, azok sói, így például penicillin-G-pzokain-só vagy ennek származékai, így például oxacillin vagy kloxacillin. A találmány szerinti ioncserélő gyanta-hordozós hatóanyagot előnyösen a takarmánnyal együtt adagoljuk.
Takarmánykomponensként például a következő anyagokat említjük: növényi eredetű anyagok, így például széna, répa, gabona, gabonatermékek, állati eredetű tápok, így például húsok, zsírok, tejtermékek, csontőrlemények, haltermékek, továbbá egyéb tápanyagok, így például vitaminok, fehérjék, aminosavak, például DL-metionin, különböző sók, így például kréta vagy konyhasó, továbbá különböző kiegészítő-, kész- és keverék takarmányok, amelyek olyan összetételűek, hogy a takarmány mellett még a megfelelő fehérje- és tápanyag - valamint energiaellátás érdekében vitaminokat, ásványi sókat és nyomelemeket is tartalmaznak.
A találmány szerinti ioncserélő gyanta-hordozós hatóanyag mennyisége a takarmányban általában 0,01500 ppm, előnyösen 10-200 ppm.
Előállítási példák
1. példa
100 ml, 5 g enrofloxacint tartalmazó vizes szuszpenziót 35 ml lewatit® S gyantával (H+ forma) addig keverünk, amíg a vizes fázis kitisztul, majd ezt a műveletet addig ismételjük, amíg 24 órás keverés után tiszta vizes fázist már nem kapunk. A gyanta elválasztása után a száraz gyantát visszamérjük, és a kezelés előtti és utáni tömegkülönbség alapján meghatározzuk a felvett enrofloxacin mennyiségét. Ez példánkban 7,7 g.
2. példa
2714 ml Lewatit® SPC 108 (H+ forma) gyantát 5000 ml ionmentesített vízzel és 782 g enrofloxacinnal együtt egy éjszakán át keverünk, majd a gyantát a tiszta vizes fázistól elválasztjuk, és kétszer, a gyantatérfogatnak megfelelő mennyiségű vízzel mossuk, majd vákumszárítószekrényben 60 ’C-on szárítjuk. Ily módon 1496 g találmány szerinti készítményt nyerünk.
3. példa ml Lewatit® CNP (H+ forma) gyantát 500 ml ionmentesített vízzel és 8 g enrofloxacinnal 60 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ily módon tiszta vizes fázist nyerünk és a gyanta a hatóanyag teljes mennyiségét megkötötte.
4. példa
A kísérleteknél Lewatit CNP LF típusú, enyhén savanyú kémhatású, mikroporózus szerkezetű ioncserélő gyantát alkalmazunk, amelyet széleskörűen alkalmaznak ivóvíztisztításra és az élelmiszeriparban.
A gyanta poliakrilsav-bázisú funkcionális csoportként karbonsavcsoportokat tartalmaz, szemcsefmomsága 0,1-1,3 mm közötti.
Ciprofloxacin (Bétáin szerű belső só) kötése őrölt Lewatit CNP LF gyantához 20 C-on
Az 1. táblázat szerinti mennyiségekben az őrölt 3
HU 199824 Β ioncserélő gyantát (50 % < 130 μπι és ennek 90 %-a 250 pm alatti), ciprofloxacint és vizet összekeverjük és 24 órán át keverjük. Ezen idő alatt a gyanta 28,6 % ciprofloxacint köt meg (1. minta).
Az eredeti szuszpenzió kitisztul, ami a ciprofloxacin 5 teljes megkötődését jelenti.
Sem a szőriét sem az elválasztott, szárított, ciprofloxacinnal telített gyanú keserű ízt nem muut, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag teljes mennyisége megkötődött 10
Ciprofloxacin (Bétáin szerű belső só) kötése őröletlen Lewatit CNP LF gyantához 60 C-on
A hatóanyag gyantához való kötése magasabb hőmérsékleten gyorsabban és nagyobb koncentrációban megy végbe, a megkötött mennyiség 37,5 %, A 15 60 °C hőmérsékleten végzett kötés a gyanta gyorsabb telítését eredményezi, ami a hatóanyag emelt hőmérsékleten muutott jobb oldhatóságára vezetheő vissza.
A telítési érték a 20 ’C hőmérsékleten mutatott
28,7-37,5 %-os értékkel szemben 37,5-44 %. 20
5. példa
A kísérletnél Lewatit OC 1050 típusú gyengén savanyú kémhatású, nagy porozitású kationcserélő gyantát alkalmazunk, szemcsemérete 0,1-0,5 mm kö- 25 zötti, polimetakrilsav felépítésű, R-CH2-COOH funkciós csoportokkal, felhasználásra H3 H+ formában kerül.
Ciprofloxacin (Bétáin szerű belső só) kötése Lewatit OC 1050 gyantához 30
Az előző példában leírtak szerint járunk el, különböző hatóanyag/ioncserélő gyanta arányokat és 20 ill. 60 °C hőmérsékleteket alkalmazva. A 60 ’C hőmérsékleten végzett kísérleteknél kétszeres vízmennyiséget alkalmaztunk, hogy a szuszpenzió kel- 35 lóképpen híg legyen. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Ciprofloxacin kötése Lewatit CNP LF gyantához 40
Lewatit CNP
Lewatit CNP LF típus
LF/őrölt Lewatit CNP LF/ őröletlen
Reakcióhőmérséklet 20 ’C 60’C 45
minta száma 1 9 10
Ciprofloxacin 20 g 20 g 30 g
Lewatit 50 g 50 g 50 g
Víz (sótalanított) 500 g 800 g 800 g
Elméleti telítési érték 28,6 % 28,6 % 37,5 % 50
teljes kötés esetén (a száraz ioncserélő gyanta-ciprofloxacirí komplex-re számolva) Megjegyzés...óra után 24 h 2h 6h 55
pH érték 24 óra után 4,4 7,0 7,0
Nedv. Tart. szárítás után 0,6% 0,3% 0,7%
2. táblázat
Ciprofloxacin kötése Lewatit OC 1050 gyantához 60
Reakciókeverék száma 1 2 3
Komponensek: Ciprofloxacin 10 g 20 g 20 g
Lewatit 50 g 50 g 50 g
Víz 500 g 500 g lOOOg 65
Elméleti telítési érték 16,7 % 28,6 % 28,6 % (a száraz gyanta-ciprofloxacin komplex-re számolva)
Reakcióhőmérséklet 20 ’C 20 ’C 60 ’C Megjelenés 48 óra után tiszU tiszU tiszta pH 48 óra után 6,2 6,2 6,2
Gyógyszerkészítmény előállítási példák
6. példa
Premix előállítása takarmányhoz Összetétel:
2. példa szerinti ioncserélő gyanU-hordozós enrofloxacin (4,85 g megfelel 2,5 g enrofloxacinnak) 4,85 kg
Búzaliszt 95,15 kg
100,00 kg
A fenti összetételnek megfelelő anyagokat egy keverőben homogén keverékké alakítjuk.
7. példa Összetétel:
2. példa szerinti ioncserélő gyanta-hordozós enrofloxacin (9,7 g megfelel g enrofloxacinnak) 9,7 kg
Növényi olaj 4,0 kg
Mészkőliszt 86,3 kg
100,0 kg
A mészkőlisztet a növényi olajjal elkeverjük, majd a hatóanyag- gyanú kombinációval homogenizáljuk.
8. példa
Orális pasztakészítmény (pl. kutyák és macskák részére)
Összetétel:
2. példa szerinti ioncserélő gyanta-hordozós enrofloxacin (1,88 g megfelel 1 g enrofloxacinnak, közepes szemcseméret 0,1 mm) 1,88 g
Glicerin 10,00 g
Benzil-alkohol 1,00 g
Aromaanyag 0,20 g
Metil-hidroxi-propilcellulóz-gél 2 %-os 100 ml-ig
A 2 %-os metil-hidroxi-propil-cellulóz gélt ismert módon előállítjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, a glicerint és az aromaanyagot, majd a kapott oldatban a hatóanyag-kombinációt szuszpendáljuk.
9. példa
Granulátumkészítmény
Összetétel:
2. példa szerinti enrofloxacin-ioncserélő gyanta keverék (18,8 g megfelel 10,0 g enrofloxacinnak) 18,8 g
Tejcukor 50,0 g
Kukoricakeményítő 29,2 g
Zselatin 2,0 g
100,00 g
A hatóanyagot a tejcukorral és a keményítővel elkeverjük, hozzáadjuk a megadott mennyiségű zselatinból és 22 g vízből nyert oldatot, a keveréket jól
HU 199824 Β összegyúrjuk, majd a kapott masszát reszelő segítségével aprítjuk, szárítjuk és a kívánt szemcseméretre szitálással beállítjuk.
10. példa
Keverék
Összetétel:
2. példa szerinti enrofloxacin-gyanta kombináció 12,5 kg
Mészkóliszt 86,0 kg
Polietoxilezett ricinusolaj 1,5 kg
100,0 kg
A mészkőlisztet a ricinusolajjal elkeverjük, majd a hatóanyaggal homogén keverékké alakítjuk.
Alkalmazási példák
A) Sertések vérszérumában található hatóanyag koncentrációjának meghatározása a találmány szerinti gyanta-hordozós hatóanyag takarmánnyal való beadagolása után
Malacokat (átlagtömeg 14,8 kg) 8 órás időkülönbséggel kétszer 0,3 kg, malactáppal etettük, amely az alábbiakban megadott mennyiségi hatóanyagot tartalmazott a találmány szerinti formában. 1 órával a takarmány beadagolása után vért vettünk és meghatároztuk a szérumban lévő hatóanyag mennyiségét A kapott eredményeket a következő táblázatban fog-
laljuk össze.
Hatóanyagtartalom Hatóanyag a vérben gg/ml
ppm 1 órával az 1 órával a
1. etetés után 2. etetés után
100 0,3 0,5
200 0,6 0,6
400 1,1 1,0
B) A hatóanyagot tartalmazó takarmány elfogadása sertések esetében
14,8 kg átlagtömegű malacokat 8 órás időkülönbséggel kétszer, 0,3 kg, tiszta enrofloxacint és ioncserélő gyanta-hordozós enrofloxacint tartalmazó malactáppal etettük. A megadott idők eltelte után meghatároztuk a vályúban visszamaradt takarmány mennyiségét A kapott eredményeket a következő táblázat foglalja össze:
Hatóanyagtartalom Állatok Megmaradt
ppm száma takarmány %-ban
15 30 perc után 60
0 9 5 0 0
400 (tiszta hatóanyag) 12 80 70 70
400 (találmány szerinti) 11 10 0 0
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás ioncserélő gyanta hordozóhoz kötött, ismert
módon nyert (I) általános képletű kinolin-karbon-

Claims (2)

  1. Hatóanyagtartalom Állatok Megmaradt
    ppm száma takarmány %-ban 15 30 perc után 60 0 9 5 0 0 400 (tiszta hatóanyag) 12 80 70 70 400 (találmány szerinti) 11 10 0 0 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás ioncserélő gyanta hordozóhoz kötött, ismert
    módon nyert (I) általános képletű kinolin-karbonsav-származékok - a képletben R3 jelentése (d) általános képletű ciklusos csoport, amelyekben
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására azzal jellemezve, hogy egy ioncserélő gyantát egy (I) általános képletű kinolinkarbonsavszármazék vizes vagy poláros oldószeres oldatával vagy szuszpenziójával kezelünk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények és takarmányhoz keverhető premixek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint nyert ioncserélő gyanta hordozóhoz kötött (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben R3 jelentése az
    1. igénypont szeinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy takarmánnyal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé vagy takarmányhoz keverhető premixszé alakítjuk.
HU883023A 1987-06-13 1988-06-10 Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid linked with ion-changing resins and medical compositions containing them HU199824B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873719764 DE3719764A1 (de) 1987-06-13 1987-06-13 Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48234A HUT48234A (en) 1989-05-29
HU199824B true HU199824B (en) 1990-03-28

Family

ID=6329624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883023A HU199824B (en) 1987-06-13 1988-06-10 Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid linked with ion-changing resins and medical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5152986A (hu)
EP (1) EP0295495B1 (hu)
JP (1) JP2572815B2 (hu)
KR (1) KR950014238B1 (hu)
CN (2) CN1054040C (hu)
AR (1) AR243084A1 (hu)
AT (1) ATE68694T1 (hu)
AU (1) AU599239B2 (hu)
BR (1) BR8802853A (hu)
CA (1) CA1318078C (hu)
CZ (1) CZ279867B6 (hu)
DD (1) DD271061A5 (hu)
DE (2) DE3719764A1 (hu)
DK (1) DK170573B1 (hu)
ES (1) ES2040290T3 (hu)
FI (1) FI90494C (hu)
GR (1) GR3002988T3 (hu)
HU (1) HU199824B (hu)
IE (1) IE60209B1 (hu)
IL (1) IL86697A (hu)
MX (1) MX168987B (hu)
NZ (1) NZ224975A (hu)
PL (1) PL155652B1 (hu)
PT (1) PT87647B (hu)
RU (1) RU1828394C (hu)
SK (1) SK278495B6 (hu)
ZA (1) ZA884154B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8902315D0 (sv) * 1989-06-27 1989-06-27 Pharmacia Ab Anjonbytare
SE9004129D0 (sv) * 1990-12-21 1990-12-21 Pharmacia Lkb Biotech Anion exchanger
DK0604570T3 (da) * 1991-09-17 1998-09-14 Alcon Lab Inc Præparater, der indeholder quinolon-antibiotika og sulfonat af polystyren
ES2100806B1 (es) * 1994-07-27 1998-02-16 Gentec S A Procedimiento de obtencion de particulas de 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-acido quinolin carboxilico recubiertas.
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
IN186245B (hu) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
HN1999000174A (es) * 1998-10-30 1999-10-13 Bayer Ag Formulacion medicamentosa acuisa para administracion oral.
SI1200129T1 (sl) * 1999-07-14 2009-06-30 Schering Plough Ltd maskiranje okusa oralnih kinolonskih tekočih pripravkov z uporabo ionskih izmenjevalnih smol
US6514492B1 (en) * 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
US20020122824A1 (en) 2001-01-24 2002-09-05 Francisco Cabrera Solid phase dispersion of quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids
KR100388501B1 (ko) * 2001-05-24 2003-06-25 주식회사 한국미생물연구소 엔로플록사신의 쓴맛이 개선된 사료첨가제 조성물 및 그제조방법
DE10134719A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze
US7052712B2 (en) 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6866862B2 (en) 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
JP4619658B2 (ja) * 2002-03-12 2011-01-26 富山化学工業株式会社 快い味の経口懸濁液および方法
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
DE10328666A1 (de) * 2003-06-26 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Tabletten enthaltend Geschmacks-und/oder Aromastoffe
JP4639149B2 (ja) 2003-09-10 2011-02-23 杏林製薬株式会社 ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US20070036843A1 (en) * 2005-01-28 2007-02-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
JP2012140596A (ja) * 2010-12-29 2012-07-26 Dow Global Technologies Llc ニトロソアミン形成が制御されたアニオン交換樹脂
JP5599381B2 (ja) * 2010-12-29 2014-10-01 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー アニオン交換樹脂におけるニトロソアミン形成を抑制する方法
JP2012139673A (ja) * 2010-12-29 2012-07-26 Dow Global Technologies Llc アニオン交換樹脂におけるニトロソアミン形成を抑制する方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB857193A (en) * 1957-03-14 1960-12-29 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
US3051623A (en) * 1959-04-24 1962-08-28 Wallace & Tiernan Inc Codeine and 2-methyl-3-o-tolyl-4-quin-azolone analgesic composition
US3317388A (en) * 1964-11-20 1967-05-02 Wallace & Tiernan Inc Methods for treating pain
HU178455B (en) * 1979-07-17 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1-substituted-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidine-2,5-dione derivatives
AU5957480A (en) * 1979-07-26 1981-01-29 American Cyanamid Company Diethyl carbamazine resinate
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4369175A (en) * 1981-07-27 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of prolonged action vincamine preparations, the vincamine preparations so obtained, and medicaments containing them
US4762709A (en) * 1983-09-16 1988-08-09 Pennwalt Corporation Liquid prolonged release pharmaceutical formulations containing ionic constituents
IT1175814B (it) * 1984-03-09 1987-07-15 Luso Farmaco Inst Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
CA1236023A (en) * 1984-07-18 1988-05-03 Yegnaswami Raghunathan Controlled release pharmaceutical preparations
DE3517535A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-aryl-4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
EP0540508B1 (en) * 1985-07-31 1996-03-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Imide hardeners and their preparation
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3541972A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Immanuel Jeschke Transportleitung fuer gas oder fluessigkeiten
DE3542972A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Merck Patent Gmbh Pharmakadepot
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK316888D0 (da) 1988-06-10
KR890000564A (ko) 1989-03-15
PL273001A1 (en) 1989-07-24
ZA884154B (en) 1989-03-29
CN1081951C (zh) 2002-04-03
PT87647B (pt) 1992-09-30
PT87647A (pt) 1988-07-01
GR3002988T3 (en) 1993-01-25
FI882747A (fi) 1988-12-14
SK409688A3 (en) 1997-07-09
BR8802853A (pt) 1989-01-03
IE60209B1 (en) 1994-06-15
DE3719764A1 (de) 1988-12-22
AU1764388A (en) 1988-12-15
KR950014238B1 (ko) 1995-11-23
JPS644625A (en) 1989-01-09
AU599239B2 (en) 1990-07-12
CN1108968A (zh) 1995-09-27
CN88103473A (zh) 1988-12-28
HUT48234A (en) 1989-05-29
EP0295495B1 (de) 1991-10-23
CZ279867B6 (cs) 1995-07-12
DE3865748D1 (de) 1991-11-28
IL86697A0 (en) 1988-11-30
CN1054040C (zh) 2000-07-05
IE881757L (en) 1988-12-13
PL155652B1 (en) 1991-12-31
EP0295495A1 (de) 1988-12-21
DK316888A (da) 1988-12-14
AR243084A1 (es) 1993-07-30
ATE68694T1 (de) 1991-11-15
NZ224975A (en) 1990-07-26
CZ409688A3 (en) 1994-12-15
RU1828394C (ru) 1993-07-15
JP2572815B2 (ja) 1997-01-16
MX168987B (es) 1993-06-16
FI90494C (fi) 1994-02-25
FI882747A0 (fi) 1988-06-09
SK278495B6 (en) 1997-07-09
US5152986A (en) 1992-10-06
IL86697A (en) 1992-07-15
ES2040290T3 (es) 1995-04-01
CA1318078C (en) 1993-05-18
DK170573B1 (da) 1995-10-30
DD271061A5 (de) 1989-08-23
FI90494B (fi) 1993-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199824B (en) Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid linked with ion-changing resins and medical compositions containing them
US3655864A (en) Glyceryl tristerate and higher fatty acid mixture for improving digestive absorption
US4283400A (en) Medicated animal feed based on liver meal
EP0336713B1 (en) Oral compositions for ruminants
CZ333596A3 (en) Anthelmintic preparation, process of its preparation and use
EP2460415A1 (en) Coated preparation
CS261791A3 (en) Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure
AU2002345086B2 (en) Pharmaceutical preparations containing ion exchange resins charged with fluoroquinolone
TW201343163A (zh) 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物
JPS6043097B2 (ja) 飼料利用効率改善剤
JP2019023246A (ja) 有効成分の放出性が向上した医薬調製物における賦形剤としての炭酸水酸化マグネシウム
JP5399395B2 (ja) カワラヨモギを含有する家畜の産乳量増加用組成物
CN111494327B (zh) 甲苯咪唑咀嚼片的制备方法
US4012516A (en) Pharmacologically active compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628