PT86314B - Processo para a preparacao de derivados de antraciclina citostaticamente activos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória Descritiva

A presente invenção refere-se a novos derivados de antraciclina citostaticamente activos, ao processo para a sua preparação, assim como à sua utilização na preparação de composições farmacêuticas.

A classe de substâncias das antraciclinas é já conhecida desde há muito tempo. Desde a determinação da estrutura das rodomicinas, da adriamicina e da daunomicina e da divulgação da actividade citostática de alguns membros

da olasse de antraciclinas, isolou-se um grande número de antraciclinas, obtidas por meios biológicos, a partir de espécies membros da classe dos antinomioetas conhecidos como Spreptomyces e realizaram-se inúmeros trabalhos de investigação sobre a sua actividade.

Sabe-se que algumas antraciclinas como, por exemplo, adriamicina, daunomicina, aclacinomicina, 4’-epi-adriamieina, 4’-metóxi-adriamicina e 4'-desoxi-adriamicina já são utilizadas para a terapia de tumores. E comum a estes compostos possuirem na posição 7 da respectiva aglicona o açúcar ^-L-daunosamina (por exemplo, nas antraciclinas adriamicina, daunomicina e 4-demetoxi-adriamicina) ou o açúcar O--L-rodosamina (por exemplo, nas antraciclinas Ν,Ν-dimetil-daunomicina, aclavina ou 6 -rodomioina I). São ainda conhecidas antraciclinas que, na posição 7 da respectiva aglicona, possuem o elemento de cc-L-daunosamina substituída no grupo de 3'-amino (por exemplo, nas antraciclinas N-trifluoracetil-adriamicina, N- benzil-adriamicina, Ν,Ν-dibenzil-adriamicina, morfolino-daunomicina, cianomorfolino-daunomicina ou cianomorfolino-adriamicina).

São também ainda conhecidas antraciclinas que, na posição 7 da aglicona, possuem uma unidade de trissacarido como, por exemplo, aclacinomicina A, bem assim como antraciclinas que, além de uma unidade de trissacarido na posição 7 da aglicona, possuem também uma unidade de monossacarido ou de trissacarido na posição 10 da aglicona, como, por exemplo, cito-rodina S ou cito-rodina p.

E comum a estes compostos o facto de que a unidade de açúcar que se encontra ligada na posição 7 da aglicona ou na posição 10 da aglicona já seja ^v-I-rodosamina.

Finalmente, por meio da Patente Norte-Americana Número 4 591 637, são ainda conhecidos compostos com a seguinte fórmula I, em que R¹ = H, R² = H, OH ou i

-och₅,

hidroximetilcarbonilo, alquil-hidróxi ou alquil-di-hidróxi,

8

R = H e R é um grupo cianometilo.

Na utilização destas antraciclinas conhecidas no tratamento vterapeutico de tumores, surge um problema fundamental que reside no facto de, juntamente com a sua actividade iitostátiea pretendida, apresentarem actividades indesejáveis como, por exemplo, uma toxicidade hematológica ou cardíaca.

Partindo deste estado da técnica, é um objectivo da presente invenção proporcionar novos derivados de antraciclina que se caracterizam o mais possível por não apresentarem uma resistência cruzada contra a adriamicina e que se caracteriza por um novo espectro de actividade e uma muito menor toxicidade em eomparação com a adriamicina e, portanto, podem ser utilizados vantajosamente na terapia de tumores.

Este objectivo de acordo com a presente invenção é atingido com novos derivados da antraciclina citostaticamente activos que correspondem à seguinte fórmula geral (I)

que, eventualmente, podem encontrar-se também sob a forma de sal dum ácido inorgânico ou orgânico, e na qual os símbolos tem as seguintes significações}

R¹ significa hidrogénio ou um grupo hidróxi;

R significa hidrogénio, um grupo hidróxi ou um grupo metóxi;

R' significa hidrogénio ou um grupo hidróxi;

R^ significa hidrogénio ou um grupo hidróxi;

R^ significa hidrogénio, um grupo hidróxi, metoxicarbonilo ou um radical da fórmula geral II

8a em que R tem as mesmas significações que se indicam t.8 para R , ou um radical da fórmula III

R significa etilo, metilearbonilo, hidroximetilcarbonilo, alquil-hidroxi ou alquil-di-hidróxi;

R sivnifica hidrogénio ou um radical da fórmula geral IV

R significa hidrogénio ou um grupo cianometilo ou um substituínte da fórmula geral OOR^ ou ΟΗρΗ^θ, em que Q c- 1Q

R sfeiifica hidrogénio, CH^, ou 001^ e R significa um grupo alquilo em até Οθ, alquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído, com excepção do composto da fórmula I, em que R =H, R² = OH, R⁵ = H, R⁴ - OH, R⁵ = COOCH3, R⁶ = CH2CH₃ e

assim como ainda, no caso cie R ser um grupo cianometilo, os

2 compostos da fórmula I em que R - H, R tem a mesma signifiη λ e (Z cação, R OH, R « OH, R = H, R tem a mesma significação e R⁷ = H.

Os substituintes do radical fenilo podem encontrar-se na posição orto, na posição meta ou na posição para e, como exemplos, podem mencionar-se os substituintes metilo, etilo, hidroxi, metóxi, etóxi, nitro, ciano, flúor, cloro ou bromo.

Nos derivados da aglicona especialmente preferidos de acordo com a presente invenção, os substituintes da fórmula acima mencionada possuem as seguintes significações:

2 3 46

R , R , R , R e R tem as significações ,, acima mencionadas, R significa hidrogénio, um grupo hidroxi z8 ou um grupo metoxicarbonilo, R significa hidrogénio e R significa hidrogénio, cianometilo ou um substituinte da fórmu99 , la geral OOR , em que R e igual a H, CH_q, CF_q ou OCl-, ou um substituinte da fórmula geral CH₂R , era que R é alquilo em Cj^ ate Οθ, alquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído, que se encontra substituído na posição orto, na posição meta ou na posição para por metilo, etilo, hidroxi, metóxi, etóxi, nitro, ciano, fluor, cloro ou bromo.

O_utros derivados da antraciclina especialmente preferidos são os que se indicam nas reivindicações secundárias 3 a 20, que, eventualmente, podem também existir sob a forma de sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis.

processo de acordo com a presente invenção para a preparação dos novos derivados de antraciclina citostaticamente activos parte dos derivados de antraciclina que se podem obter por via biológica (T. Oki, em Antracycline Antibiótica, H. S, EI Khadem ed., Academic Press, 1982, página 75), que se obtêm directamente, sob a forma de derivado de rodosa- 6 mina ou se obtem de maneira fácil por Ν,Ν-dimetilação da correspondente daunosamil-antraciclinona (Tong e col., J. Med. C^em· (1979), 22, 912), ou também por reacção entre o correspondente composto de antraciclinona e rodosamina, 0 acoplamento entre uma antraciclinona obtida por via biológica e a rodosamina pode fazer-se de acordo com o processo descrito por Essery e Doyle (Can. J. Chem. (1980), 58, 1869. Nesse caso, o radical de rodosaminilo fica ligado na posição 7 da antraciclinona.

Também já se conhece a daunomicina (7-0-a-L-daunosaminil-daonomicinona) ou a adriamicina (7-0-α-L-daunosaminil-adrimicinona) que se decompõe fotoliticamente por acção da luz (T_avoloni e col., <T. Pharmacol. (1980), 32, 860), formando manifestamente polímeros (Williams & Tritton, Photochem. Photobiol. (1981), 34, 131).

Por outro lado, sabe-se que também a aclacinomicina A, uma antraciclina, em que, na posição 7 da aglicona aclavinona, se encontra ligado o trissacarído /~L-cinerulose A__7-cc-(l —> 4)-/~2-desóxi-L-flucose_7-a-(1 4)-/ a-L-rodõsaraina_7, igualmente tem como base uma decomposição fotolítica em pequena proporção. Como produtos da decomposição, isolam-se na mistura final a aclacinomicina A 3’-Ν-monodesmetilada com um rendimento de 3,5 % e a aclacinomicina A 3'-N-didesmetilada com rendimento de 5,5%, em que, no primeiro caso, se utilizou éter etílico e, no último caso, clorofórmio como dissolvente (Oki e col., J. Antibiotics (1979), 32, 801).

P_or hidrólise com ácido fraco, obtem-se seguidamente a 3'-N-metil-daunosaminil-aclavinona, que é o composto da fórmula I ate agora descrito, em que R^{1 a} H, R² = OH, R³ = H, R⁴ = OH, R⁵ « OOOCH-, R⁶ = CH_OCH_O e R^? = o O Z O = R = H.

A partir do artigo de Tanaka e col., J.

A_ntibiotics (1982), 35, 312, sabe-se também que a antraciclina.

em que a cadeia do trissacarido anteriormente referida está ligada na posição 7 da aglicona daunomicinona, se baseia numa decomposição fotolítica por acção da luz do sol. Como produto da decomposição, isolaram-se, com pequenos rendimentos, antraciclina 3‘,Ν-monodesmetilada (com rendimento de 15%) e a antraciclina 3’-Ν-didesmetilada (com rendimento de 8%), em que a reacção de decomposição fotolítica se realizou no seio de clorofórmio, como dissolvente.

Surpreendentemente, descobriu-se então que, ao contrário das indicações conhecidas da litératura, se obtinham compostos de 7-0-a-L-rodosaminil-antraciclinona / 1 2 3 4 6 da formula I, em que R , R , R , R e R têm as significações mencionadas, R^ e hidrogénio ou um grupo hidróxi ou metoxicarbonilo, R é hidrogénio e R° é um grupo metilo e, com bons rendimentos, se podem transformar nos seus correspondentes análogos 3‘-N-monodesmetilados sem que se tenha observado uma didesmetilação numa proporção digna de nota.

Abre-se dessa forma uma possibilidade boa e simples de se obter uma nova classe de compostos das 7-0-(3’-N-metil-a-L-daunosaminil)-antraciclinona, que não se pode obter por intermédio da alquilação redutora com aldeído fórmico e com cianorboro-hidreto de sódio, como se mencionou no exemplo da daunomicina e adriamicina (Tong e col., J. Med. Chem., (1979), 22, 912).

Ainda se verificou surpreendentemente também que as antraciclinas que possuem na posição 10 da aglicona um radical α-L-rodosaminilo e na posição 7 um radical α-L-rodosaminilo, em que R é um radical da fórmula geral IV e, dom bons rendimentos, se podem desmetilar de maneira a obterem-se as correspondentes antraciclinas que, na posição 10 da aglicona, possuem um radical 3'-N-metil-a-L-daunosaminilo.

Ainda se verificou que se obtem antraciclinas que possuem tanto na posição 7 como também na posição

da aglicona o radical de açúcar da rodosamina e se podem desmetilar.com bons rendimentos, de maneira a obterem-se as correspondentes antraciclinas, que possuem o radical de 3’-N-metil- -daunosamina tanto na posição 7 como também na posição 10.

Finalmente, nestes ensaios, que se obtem descobriu-se também que se obtem antraciclinas que na posição 7 da aglicona possuem o açúcar rodosamina em que R³ (na posição 10 da aglicona) é um radical com a estrutura da fórmula III e, igualmente, se podem desmetilar estes compostos com bom rendimento, de maneira a obterem-se as correspondentes antraciclinas, que, na posição 7 da aglicona, possuem o radical de 3’-N-metil- £t--L-daunosamina.

Ainda se descobriu que todas estas 3'-N-metil-daunosaminil-antraciolinonas, obtidas por desmetilação fotolítica de rodosaminil-antraciclinona, podem modificar-se ou substituir-se selectivamente de maneira simples e em si conhecida na sua função de metilamino, por meio do que se podem obter inúmeras outras antraciclinas novas oitostaticamente activas.

Surpreendentemente, descobriu-se também que a desmetilação fotolíticas de 7-0- o^-L-rodosaminil-antraciclinonas podem ser transformadas em compostos de fórmula I por meio de uma reaoção secundária, nos quais R¹, R², R^, R⁴ _{e r}6 tem _ag significações mencionadas, R^ é *7 hidrogénio ou um grupo hidróxi ou metóxicarbonilo, R é

O hidrogénio e R é um grupo formilo.

A partir destas constatações, o processo de acordo com a presente invenção para a preparação dos novos derivados de antraciclina oitostaticamente activos de acordo com a presente invenção caraoteriza-se pelo facto de, num composto da fórmula I em que os radicais tem as seguintes significações:

R é hidrogénio ou um grupo hidróxi;

R é hidrogénio, um grupo hidroxi ou metóxi;

R é hidrogénio ou um grupo hidréxi;

R^ é hidrogénio ou um grupo hidréxi;

R é hidrogénio, um grupo hidréxi ou um grupo metoxicarC? o bonilo ou um grupo da fórmula geral II, em que R tém as significações abaixo mencionadas para R ou um radical com a fórmula de estrutura III;

R é etilo, metilcarbonilo, hidroximetil-carbonilo, alquil· -hidróxi ou alquil-di-hidróxi;

R é hidrogénio ou um radical da fórmula geral IV; e

Q

R é um radical metilo;

a) se eliminar um grupo metilo ligado ao átomo de carbono por via fotolítica em presença duma mistura de dissolventes constituida por alcano halogenado e um álcool, sob a acção da luz; e

b) eventvalmente, se fazer reagir o derivado de 3’-N-metilamino formado na fase a), com acetonitrilo activado ou, eventualmente,

c) se fazer reagir o derivado de 3’-N-metilamino formado na fase a) com um composto de acilo activado ou, eventualmente

d) se fazer reagir o derivado de 3 ’-N-metilatnino formado na fase a) com um aldeído ou, eventualmente

e) se fazer reagir o derivado de 3’-N-metilamino formado na fase a) com um composto alifático de iodo, tosilo ou trifluormetano-sulfonilo eventualmente substituído e, eventualmente _ 10 f)

se transformar o produto da reacção das fases a), b),

c), d) ou e) no sal dum ácido inorgânico oujorgânico de maneira em si conhecida.

Verificou-se ser especialmente vantajoso, em especial em relação à obtenção de bons rendimentos, que a eliminação fotolítica do grupo metilo se fizesse em presença de uma mistura de dissolventês constituida por 10 a 30 partes em volume de clorofórmio e uma parte em volume de álcool, numa concentração com preendida entre 0,1 e 1 milimole por litro, a uma temperatura compreendida entre 0 e a temperatura de eluição da mistura de dissolventes,sob acção de um feixe luminoso intenso. Obtem-se também bons resultados se se utilizar tetracloreto de carbono em vez de clorofórmio. Obtem-se resultados especialmente bons se, como álcool, se empregar álcool metílico.

Para a reacgão de desmetilação fotolítica, verificou-se ser especialmente vantajoso que a mistura de dissolventes possuísse uma superfície o mais possível grande com o composto de antraciclina assim obtido, o que, por exemplo, se pode conseguir colocando a solução em recipientes de paredes espessas, ou em aparelhos com pulverização para que então se possa expor â luz do sol ou a uma fonte luminosa artificial, de preferência, à luz visível de uma lâmpada de incandescência, por exemplo, uma lâmpada de fotografia ou um radiador de 500 watt, com um pequeno afastamento de, por exemplo, 20 ate 30 centímetros, em que a luz, para aumentar o rendimento fotolítico, convenientemente e reflectida por uma folha de alumínio.

No processo fotolítico de acordo com a presente invenção obtem-se um composto da fórmula I em que

2 3 4 5 6 7

R,R,R,R,R,R eR tem as significações acima meneio8 / nadas e R e hidrogénio.

Isola-se o composto por eliminação do dissolvente e por extraeção remetida várias vezes por sacu- 11 -

dimento com uma solução aquosa ácida por exemplo, uma solução que contenha ácido clorídrico de pH 2 ate 4, com um dissolvente orgânico apropriado por exemplo bom clorofórmio e liofiliza-se a fase aquosa para se isolar o correspondente composto de adição de ácido ou regula-se a fase aquosa, por exemplo, com hidrogenocarbonato de sódio ate à neutralidade ou até reacção básica, por exemplo, a pH 8 é extrai-se de novo com um dissolvente orgânico apropriado, por exemplo, com clorofórmio, em que o composto de 3’-N-metilamino formado passa para a fase orgânica, a partir da qual se isola sob forma pura, depois de se eliminar o dissolvente eventualmente depois de outro processo de purificação em si conhecido, por exemplo, depois de cromatografia em gel de sílica.

O composto da fórmula I obtido dessa

2 3 4 5 6 7 maneira, em que R,R,R,R,R,R eR tem as significa8 ções acima mencionadas e R ê hidrogénio, pode ser de novo derivatizado procedendo de maneira apropriada e em si conhecida no grupo metilamino. Isto pode, por exemplo, realizar-se por reacção com iodo-acetonitrilo ou bromo-acetonitrilo, no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo, dimetil-formamida, em presença de uma base apropriada como, por exemplo, trietilamina, obtendo-se então um composto da fórmula I, em que

a) no caso de R no composto de partida significar hidrogénio ou um grupo hidróxi ou um grupo metoxicarbonilo e R⁷ significar hidrogénio, r\ R², R^, R⁴ e R⁶ têm as ,

significações acima mencionadas, R significa hidrogénio ou um grupo hidróxi ou um grupo metoxicarbonilo, R e hidrogénio e R é cianometilo, ou

b) no caso em que R , no composto de partida, significa um radical α-L-rodosaminilo e R⁷ e hidrogénio, R¹, R²,

4 6

R , R e R tem as significações acima mencionadas, 5

R significa um radical com a fórmula de estrutura II 83 7 8 com R * cianometilo, R é hidrogénio e R e cianometilo, ou

c) no caso em que R _t no composto de partida, e um radical α-L-rodosaminilo e R tem a fórmula de estrutura IV,

2 3 4 6

R , R , R , R e R tem as significações acima menc cionadas, R significa um radical com a fórmula de es8a 7 trutura II com R = cianometilo, R significa um radi, 8 cal com a formula de estrutura IV e R significa um grupo metilo, ou

d) no caso em que R , no composto de partida, significa um radical da fórmula III e R significa hidrogénio,

2 3 4 6

R,R,R,R eR tem as significações acima mencionadas, r5 representa um grupo com a fórmula de estrutura III, R? é hidrogénio e R⁸ é cianometilo.

Por reacção com um agente de acilação, por exemplo, com anidrido acético ou com cloreto de acetilo ou com anidrido trifluoracético ou com o anidrido misto de ácido fiórmico e ácido acético, num dissolvente apropriado, por exemplo, em metanol, obtem-se um composto da fórmula I, em que,

Q Qnos casos acima referidos a), b), c) e d), R ou R em vez do grupo cianometilo é um substituinte da fórmula geral COR⁸, em g que R pode ser hidrogénio, CH^, CF 3 ou CCl^.

P_or reacção com um aldeído alifático ou aromático de fórmula R^°CHO que, eventualmente, pode ser substituído da maneira apropriada, em que o substituinte deve ser escolhido de modo que seja inerte em relação à função aldeído, como, por exemplo, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, flúor, cloro ou bromo, em presença dum agente redutor apropriado como, por exemplo, cianoboro-bidreto de sódio, obtem-se um composto da fórmula I, em que, nos casos a), b),

c) e d) acima mencionados, R ou R em vez do grupo cianometilo são um substituinte da fórmula geral CH^¹⁰, em que R¹⁰ é definida pela estrutura do aldeído empregado.

. P_or reacção com um derivado de iodo, tosilo ou trifluormetano-sulfonilo alifático ou alifático substitui- 13 -

do, eventualmente em adição de uma base apropriada, por exemplo, trietilamina, obtem-se um composto da fórmula I, em que

Q nos casos a), b), c), e d) anteriormente mencionados , R 8a ou R em vez do grupo cianometilo são um substituinte da fórmula geral CHgR^, em que é definido pela estrutura do iodeto, tosilato ou trifluormetano-sulfonato empregado.

Os novos derivados de antraciclina obtidos de acordo com o processo da presente invenção earaoteriza-se por possuírem actividade citostática e podem, portanto, ser processados conjuntamente com as substâncias veiculares e/ou diluentes farmacêuticas usuais de maneira a obterem-se composições farmacêuticas as quais se podem utilizar na terapia do cancro. A maneira de doseamento e de utilização correspondem essencialmente às maneiras conhecidas para as substâncias conhecidas adriamicina, daunomicina, aclacinomicina, 4'-epi-adriamicina, 4’-metóxi-adriamicina ou 4’-desóxi-adriamicina.

As composições farmacêuticas preparadas dessa maneira podem, adicionalmente, conter ainda outras substâncias activas, desde que estas não originem quaisquer acções indesejadas em conjunto com os compostos de acordo com a presente invenção.

A actividade citostática dos compostos de acordo com a presente invenção foi ensaiada por meio de células de leucemia 11210 de rato, Para esse efeito, determinou-se a formação de colónias de células de leucémia 11210 em placas de agar. Este método serve para estudar a influência das substâncias a ensaiar sobre o comportamento ao crescimento das células durante uma hora ou ao longo de várias gerações. Com um tempo de ciclo das células de 10 - 12 horas, durante o tempo de ensaio de sete dias, observam-se cerca de catorze gerações que se sucedem umas às outras. As substâncias activas citostáticas de acordo com a presente invenção actuam neste teste provocando uma redução do número de colónias observadas em comparação com uma amos- 14 -

tra de controlo não tratada.

Indicam-se pormenores do processo de ensaio na seguinte maneira de proceder para a determinação da formação das colónias.

Maneira de Proceder para a Determinação da Formação de Colónias de Células de leucemia 11210 eta Agar Macio

Incubaram-Be quinhentas células de leucemia por placa com diferentes concentrações da substância a ensaiar, durante uma hora a 37°C. Em seguida, lavaram-se as células duas vezes com meio de McCoy 5A e, por fim, despejaram-se em cápsulas de Petri, depois da adição de 0,3 % de agar. Os controlos foram incubados somente com meio fresco. Em vez da incubação durante uma hora, em muitos casos, misturaram-se diferentes concentrações e substâncias de ensaio à camada superior de agar para se atingir uma exposição contínua das células durante todo o tempo de incubação. Depois de o agar solidificar, incubaram-se as placas em estufa de desenvolvimento, durante sete dias, a 37°C (5% em volume de C0₂; 95% de humidade relativa do ar). Em seguida, contou-se o número de colónias obtidas com diâmetro maior do que 60 um. Os resultados foram indicados como número de colónias nas placas de agar tratadas em percentagem em relação aos controlos não tratados. A partir da curva de acção da dose assim obtida, determinou-se ο ΟΙ^θ que constitui uma medida da actividade da substância. Na seguinte Tabela D, reunem-se os resultados para os compostos descritos em comparação com adriamicina.

Tabela I^a). parte 1

Comp.osto de fórmula I _ , , _Λ

Substancia

R¹ R² R⁵ R^& R⁷ R^8a R⁸ 'No.

(Exemplo)

Adriamycin

H	OH	OH	ch2ch3	H	-	Η	(1)
H	OH	OH	CH2CH3	- Η	-	Η	(2)
OH	OH	OH	ch2ch3	H		Η	(3)
OH	OH	OH	ch2ch3	Η		Η	(4)
OH	OH	COOCH,	ch2ch3	Η		Η	(5)
H	OH	O.H	ch2ch3	Η		' CHO	(6)
H	OH	OH	CH2CH3	Η		CH2CN	(7)
OH	OH	OH	CH2CH3	Η		ch2c:n	(8)
H	OH	OH	ch2ch3	Η		Benzilo	(9)
OH	OH	OH	ch 2 CH3	Η		Benzilo	(10)
H	OH	OH	ch2ch3	Η		ch2ch3	(11)
H	OH	OH	ch2ch3	Η		Prop ilo	(12)
H	OH	OH	CH2 CH3	Η		Butilo	(13)
OH	OH	COOCH3	CH2CH3	Η	-	coch3	(14)
H	OH	II	ch2ch3	Η	Η	H	(15)
H	OH	II	CH2CH3	IV	Η	CHS	(16)
H	OH	III	ch2ch3	Η	-	E	(17)

a) - para os compostos mencionados, verifica-se que R^ = = R⁴ = OH,

Tabela 1 ), parte 2;

„1	„2	5	„6	R a	8	Substância
R	R	R	R	R°	R	ns
						(Exemplo)
H	OH	OH	CH?CHX		Pentilo	(18)
H	OH	OH	CH?CH^	-	Hexilo	(19)
H	OH	OH	CH2CH3		Heptilo	(20)
H	OH	OH	CH2CH3		Octilo	(21)
H	OH	OH	ch7ch	—	4-Clorcbenzilo	(22)
H	OH	OH	CH?CH,		4-Bromcbenzilo	(23)
H	OH	OH	ch7ch^		4-Nitrcbenzilo	(24)
H	OH	OH	ch7ch^		4-Ciancbenzilo	(25)
H	OH	OH	ch2ch3		Ciclohexilmetilo	(26)
OH	OH	OH	CH?CH^		Pentilo	(27)
H	OH	II	ch7ch3	Benzilo	Benzilo	(28)
H	OH	II	ch7ch^	Pentilo	Pentilo	(29)
H	OH	II	ch2ch3	Cianometilo Cienometilo	(30)
H	OCH3	H	coch3	-	Η	(31)
H	och3	H	chohch3	-	H	(32)

a) Para os compostos mencionados, verifica-se que R⁵ = R⁴ = OH e R⁷ = H.

Tabela 1, parte 3:

Substância Valores de

N2 (Exemplo)

Rp a)

Agente eluente

Incubação prolongada

Incubação durante 1 hora

Cl ₅₀ (Mg/ml) ^gi ₅₀ CMg/ml) ,02 0 Ό4

(1)	0 ,.86	0,60	0,29	0 ,02	0Ό38
(2)	0 »86	0,60	-	0,02	0Ό26
(3)	0 ,78	0,48		0,11 .	0,13
(4)	0?78	0 ,48	0,1	0 ,1 1	0 »13
(5)	0,87	0,20	0, 13	0,28	> 1
(6)	θ',88	0 ,65	0,66	0,044	0,15
(7)	0 ,82	0,68	0,53	0 ,013	0,021
(8)	0 ,83	0 ,69	0,48	0 ,042	O,2
(9)	0 ,78	0 ,50	0,46	0 ,028	0 ,32
(10)	0 ,78	0,49	0,45
(11)	0 ,53	0 ,30	0,.09	0,007	0 ,GS
(12)	0 65	0',38	0,18	0,026	V
(13)	0 75	0 ,45	0,29	0 018 »	0 125 »
(14)				> 1
(15)	0,43	0,20	0,13	> 1	> 1
(16)	0 ,52b)			0 ,0033	0 ,.025
(17)	0 ,38b)			0,0024	0,06

Tabela 1,	parte 4:
Substância	Valores de	Incubação	Incubação du-
N8	Rf a)	prolongada	rante 1 hora
(Exemplo)	Agente eluente
	12 3	CI50(ug/ml)	CI50 ( ug/ml)

(18)	0,78	0,52	0,30	0,075	0,48
(19)	0,81	0,59	0,32	0,13	1,2
(20)	0,68	0,48	0,31	0,38	1,9
(21)	0,65	0,49	0,28	0,46	2,8
(22)	0,67	0,41	0,61	0,026	0,95
(23)	0,74	0,47	0,70	0,08	> 1
(24)	0,69	0,52	0,83	0,16	2,5
(25)	0,66	0,49	0,81	0,11	>1
(26)	0,73	0,48	0,39
(27)	0,68	0,45	0,20	0,06	>1
(28)	0,60	0,40	0,40	0,0065	1,12
(29)	0,57	0,36	0,08	0,1	0,6
(30)	0,79	0,68	0,51
(31)	0,50	0,29	0,01
(32)	0,35	0,16	0,009	0,5	1,3

)

Notas em relação à Tabela 1

a) Agente eluente 1 : clorofórmio/metanol/ácido acético/ água/tffietilamina (80/20/10/4/0,2)

Agente eluente 2 : agente eluente 1/diclorometano (2/1)

Agente eluente 3 í diclorometano/metanol (9/1).

b) Clorofórmio/metanol/ácido acático/água (8/1/1/0,2).

No caso das indicações numéricas acima referidas, trata-se de proporções em volume.

Para esclarecimento do processo de preparação de acordo com a presente invenção, apresentam-se, em seguida, os Exemplos 1 até 32, nos quais se prepararam os compostos de acordo com a presente invenção preferidos segundo os processos reivindicados.

A estrutura de cada composto preparado foi determinada por meio de ressonância magnética nuclear protónica e de C, assim como por espectroscopia de massa. 0 avanço das reacções, assim como a pureza dos compostos resultantes, foram ensaiados por cromatografia em camada fina ou com a técnica de cromatografia em fase líquida sob alta pressão.

O ensaio de cromatografia em camada fina realizou-se, sempre que não se indicam outras condições, em placas prontas com gel de sílica, usando como agente eluente 1 a mistura : metanol (20 partes)/clorofórmio (80 partes)/ácido acético (10 partes)/água (4 partes)/trietilamina (0,2 parte^ A cromatografia em coluna realizou-se, sempre que não se indicam outras condições diferentes, sobre gel de sílica 60 com o diâmetro de 20 - 45 μιπι ou de 0,063 - 0,200 mm. A_s partes

atrás indicadas são partes em volume. Os rendimentos não foram optimizados.

Exemplo 1

7-0- (3 '-N-metil-íX-L-daunosaminil) -β-rodomicinona (Composto 1)

2 3 4 5 (Composto da fórmula I, com R » H, R = R = R « R = OH, R⁶ = CH_OCH_O e R⁷ * R⁸ = H).

3

Dfstribuiu-se uma solução de 500 mg » 0,92 mole de 7-0-a-L-rodosaminil-p-rodomicinona, que foi obtida de acordo com um processo conhecido, por exemplo, Yoshimoto e col., 1984, J. Antibiotics (1984) 37, 920, fórmio (1200 ml) e de metanol (50 ml) por oito cápsulas de Petr com o diâmetro de 19 centímetros e irradiou-se durante cinco numa mistura de cloro1 horas submetendo-se à iluminação com dois irradiadores de

500 Watt, colocados a uma distância de cerca de 25 centímetros, sob ligeira agitação sobre uma base reflectora, seguindo o avanço da reacção por cromatografia em camada fina.

Em seguida, reuniranv-se as soluções e elirahou-se o dissolvente em evaporador de rotação. Dissolveu-se o resíduo na quantidade mínima possível de metanol, misturou-se com água, regulou-se a pH 4 com ácido clorídrico a 1% e extraíu-se várias vezes com clorofórmio, mantendo-se o produto pretendido na fase aquosa. Concentrou-se esta fase clorofórmica I e processou-se como se descreveu no Exemplo 6. Regulou-se a fase aquosa a pH 7 - 8 com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extraíu-se o produto pretendido com clorofórmio,

Rendimento : 264 mg (0,50 milimole) » 54%.

Exemplo 2

Cloridrato de 7-0- (3 ^N-rr.etil-a-L-daonosaminil) -g-rodomicinona (Composto 2)

2 3 (Aducto de HC1 dum composto de fórmula I com R =» H. R = R = r⁴ . R⁵ « OH, R⁶ = CH₂CH₃ e R⁷ = R⁸ = H).

Desmetil aram-se 500 mg de 7-0-cc-L-rodosaminil-p-rodomicinona procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e processou-se a mistura reaccional assim obtida. Liofilizou-se a solução aquosa depois de regulada a pH 4 com ácido clorídrico a 1% depois de extracção repetida várias vezes com clorofórmio.

Rendimento : 282 mg (0,50 milimole) = 54%.

Exemplo 3

7-0- (3 ‘-N-metil-q-L-daunosaminll) -β-iso-rodornicipona (Composto 3)

Ι λ q a e e (Composto da fórmula I com R =* R = R = R = R = OH, R * » GH₂CH₃ e R⁷ = R⁸ = H).

Em 60 ml de metanol dissolveram-se 280 mg (0,50 milimoles de 7-0-oc-L-rodosaminil-p-iso-rodomicinona_< que foi preparada por hidrólise em meio ligeiramente ácido da beta-iso-rodomicina-ll, conhecida da literatura (Brockmann e col., Tetrahedron Letters, 1969, 415), procedendo de maneira análoga à preparação de 7-0-<x-L-rodosaminil-p-rodomicinona a partir de β-rodomicina-II, misturou-se com 1000 ml de clorofórmio e irradiou-se durante noventa minutos, como se descrever no Exemplo 1, .Em seguida, eliminou-se o dissolvente em evaporador rotativo, retomou-se o resíduo num pequeno volume de me- 22 -

tanol, regulou-se a pH 1 com ácido clorídrico a 1%, diluiu-se com água até cerca de 400 ml < extraíu-se várias vezes com clorofórmio, tendo o produto pretendido ficado na fase aquosa. Finalmente, regulou-se a pH 7 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonat© de sódio e extraíu-se o produto pretendido com clorofórmio.

Rendimento : 234 mg (0,43 mmole) 86%).

Eventualmente, pode purificar-se o produto por cromatografia numa coluna contendo gel de sílica 60, usando como agente eluente diclorometano/metanol (4/1).

Exemplo 4

Cloridrato de 7-0- (3 ^N-metil-g-L-daunosaminill-g-iso-rodomicinona (Composto 4)

3 (Aducto de HC1 dum composto da fórmula I com R = R = R= R⁴ « R⁵ = OH, R⁶ « GH₂CH₃ e R⁷ = R⁸ = H).

Desmetilaram-se 50 mg (0,09 milimole) de 7-0-a-L-rodosaminil-p-iso-rodomicinona, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3 e processou-se a mistura reaccional. Liofilizou-se a solução aquosa acidulada com ácido clorídrico a 1% depois de se extrair por várias vezes com clorofórmio.

Rendimento : 41 mg (0,07 milimole) =» 78%.

Exemplo 5

7-0- (3 ‘-N-Metil-cc-L-daunosaminil)-B-iso-rodomicinona (Composto 5)

(Composto da fórmula I, com R^3, = R² ® R³ ® R⁴ « OH, R⁸ ® = COOCH-, R⁶ CH_CH_ e R^? = R⁸ = H).

2 3

Desmetilaram-se 62 mg (0,10 milimole) de 7-0-a-L-rodosaminil-p-iso-rodomicinona procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e realizou-se a reacção seguida por cromatografia em camada fina. Depois de se ter consumido todo o composto de partida, eliminou-se o dissolvente em evaporador de rotação e tratou-se o produto da reacção repetidamente por cromatografia em coluna (10 gramas de gel de sílica 60 para cromatografia em fase líquida sob alta pressão, 25-40 um, Merck; agente eluente t diclorometano / / metanol / água (80/8/1)), para se eliminarem os restos de gel de sílica, extraíu-se o produto sólido purificado várias vezes com clorofórmio e recuperou-se a partir das fases clorofórmicas depois de reunidas.

Rendimento t 27 mg (não optimizado).

pico molar do espectro de massas Fab (M + H⁺ * 588) está em concordância com a massa molar calculada de 587,6 (C^gH^NO.^).

Exemplo.....6

7-0-(3‘-N-formil-S^l-N-metil-ft-L-daunosaminil)-B-rod0micinona (Composto 6) (Composto da fórmula I com R¹ = H, R² = R³ = R⁴ = R⁵ = OH, R⁶ => CH₂CH₃, R⁷ = e R⁸ = CHO).

Reuniram-se diversas misturas de produtos dafase clorofórmica 1“ obtidas de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 (390 mg) e separaram-se por meio de uma coluna contendo gel de sílica (diâmetro 3,5 cm; altura do enchimento 10 cm; agente eluente s diclorometano/metanol (19/1)) sob ligeira pressão (obtida com o auxílio de ar comprimido)·

I

Reuniram-se as fracções com a substância pura de R_f 0, 29 em diclorometano/metanol (19/1).

Rendimento s 80 mg.

pico molar do espectro de massas Fab (M + H⁺ « 588) está em concordância com a massa molecular calculada de 557,5 Í^C28^H31^NO11^*

Exemplo 7

7-0- (3 *-N-C-{anometil-3 ‘-N-metil-cc-L-daunosaminil) -β-rodomicinona (Composto 7) ζ 1 2 3 4 5 (C₀mposto da formula I com R = H, R = R = R = R » OH, R⁶ « CH2CH3. R⁷ · H e R⁸ = CH2CN).

A uma solução de 7-0-(3'-N-metil-oc-L-daunosaminiD-p-iso-rodomicinona (200 mg =0,38 milimole) e trietilamina (1,14 milimoles) em 10 ml de dimetil-formamida isenta de água, adicionaram-se 630 mg de (3,8 milimoles) = 10 equivalentes) de iodo-acetonitrilo e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, concentrou-se até a secura em evaporador rotativo. Retomou-se o resíduo em clorofórmio, extraíu-se a solução três vezes com água, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente. S_eparou-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica com diclorometano/metanol (95/5) (Rp, 0,28).

Rendimento : 105 mg (0,18 milimoles) = 47%.

Exemplo 8

7-0- (3 ^N-Cianometil-S ^N-metil-cc-L-daunosaminil)-6-iso-rodo~ micinona (Composto 8) —

(Composto de fórmula I com = R² =« R³ = R⁴ = R.⁸ = OH,

R⁶ « CH2^GH3' ^R? = ^{H e} R⁸ = CH2CN).

Fizeram-se reagir 30 mg de 7-0-(3’-N-metil-«-L-daunosaminil)-p-iso-rodomicinona com iodo-acetonitrilo, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 7 e processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica 60 com agente eluente diclorometano/metanol (99/1).

Rendimento : 8 mg.

Exemplo 9

7-0- (3 *-N-Benzil-3 ^l-N-metil-oc-L-daunosaminil)-B-rodomicinona (C₀mposto 9) (Composto da fórmula I com R¹ - H, R² « R³ « R⁴ - R⁵ » OH, R⁶ · R⁷ = H e R⁸ = benzilo).

Misturou-se uma solução de 52 mg (0,09 milimole) de 7-0- (3 ’-N-metil-a-J>daunosaminil)-|3-rodomicinona e 190 /11 (1,8 mmoles » 2Ό equivalentes) de benzaldeído em 3 ml de acetonitrilo/água (3/1) com 6 >ul (0,1 milimole) de ácido acético glacial. D_epois de quatro horas, adicionou-se uma solução de 20 mg (0,6 milimole) de cianoboro-hidreto de sódio em 900 _zul de acetonitrilo/água (3/1) e agitou-se durante três dias no escuro.

Em seguida, misturou-se com 15 ml de água e extraíu-se a solução três vezes com 20 ml de clorofórmio de cada vez. A_s fases clorofórmicas, depois de reunidas, foram sucessivamente extraídas com água e solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, o dissolvente eliminado e o produto assim obtido cromatografado numa coluna contendo gel de sílica 60 com agente eluente constituído por diclorometano/ /metanol (99/1).

Rendimento : 30 mg (0#05 milimole) = 56%.

Exemplo 10

7-0-(3‘-N-Benzil-3 '-N-metil-cc-L-daunosaminil) -B-iso-rodomicinona (Composto 10) (Composto da fórmula I com R¹ = R² = R³ = R⁴ = R^{5 β} OH#

R⁶ - ^CH2^CH3* ^R? “ ^{H e r8 β}

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, fizeram-se reagir 30 mg de 7-0-(3·-N-metil-a-L-daunosaminiD-p-iso-rodomicinona com benzaldeído e processóu-se a mistura reacional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica# usando como eluente diclorometano/ /metanol (99/1) ·

Rendimento í 5 mg

Exemplo 11

7-0- (3 ‘-N-Etil-3 ^l-N-metil-cc-daunosaminil)-£,-rodpmicinona (Composto 11) (Composto de fórmula I com R¹ = H# R² = R³ = R⁴ = R³ = OH#

R⁶ « CH₂ ^CH3* ^{r? a H}' ^{e r8 e CH}2^Cíi3**

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9# fizeram-se reagir 52 mg de 7-Ο-(3·-Ν-metil-a-L-daunosaminil)-£-rodomicinona com acetaldeído e processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílida, usando eluente constituído por um gradiente de diclorometano/metanol (99/1) até (8/2).

Rendimento : 14 mg.

7-0- (3 *-N-Metil-3 ^N-propil-g-daunosaminil)-β-rodornicinona (Composto 12)

Ί p o 4 c (Composto da fórmula I com R =H, R = R = R = R ® OH, R⁶ CH₂ ^CH3' ^{R? 3 H e} R⁸ = propilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9_t fizeram-se reagir 52 mg dé 7-0-(3‘-N-metil-<x-L-daunosaminil)-p-rodinicinona com aldeído propiónico e processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica_t usando como agente eluente um gradiente de diclorometano/metanol (99/1) até (9/1).

Rendimento í 18 mg.

Exemplo 13

7-0-(3 *-N-Butil-3/“N-metil-g-L-daunosaminilj-B-rodomicinona (Composto 13) (Composto da fórmula I com R^b = H, R^ = = OH,

R⁶ = CH2^CH3, R⁷=*H e R⁸ = butilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, fizeram-se reagir 52 mg de 7-O-(3’-N-metil-a-L-daunosaminil)-p-rodomicinona com aldeído butírico e processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica com agente eluente constituido por um gradiente de diclorometano/metanol (99/1) até (9/1).

Rendimento í 20 mg.

Exempla 14

7—Ο—(3 *—N—Acetil—3 ¹ —N—metil—cc—L—daunosaminil) — -iso-rodomicinona (Composto 14) 1934 c (Composto da formula I com R^x » R^z » R° = r* = OH, R³ » « cooch3, r⁶ = ch2^ch3* ^R? = ^{H e r8} = coch₃).

N-acetilaram-se 15 mg de 7-0- (3'»N-metil-α-L-daunosaminil)- é -iso-rodomicinona em 3 ml de metanol cóm 100 microlitros de anidrido acético. Em seguida, concentrou-se até à secura em evaporador de rotação, retomou-se com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extrairam-se o produto da reacção com clorofórmio.

Rendimento : 11 mg.

Exemplo 15

7_y10-0-Bis-(3^l-metil-ft-L-daunosaminil)-B-rodomicinona (Composto 15) (C_oraposto da fórmula I com R¹ = H, R² = R³ = R⁴ = OH, R⁵ = * estrutura da fórmula II com R^8a « H, R⁶ CH₂CH₃ e R⁷ = R⁸ = « H).

S_ubmeteram-se a irradiação durante três horas, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, 120 mg de 7, lO-O-a-L-rodosaminil-^-rodomicinona (Pedido de Patente Australiaria 84/30823). Em seguida, eliminou-se o dissolvente em evaporador de rotação. Retomou-se o resíduo num pequeno volume de metanol, tratou-se com água e extraíu-se sucessivamente a pH 2, 4, e 8 com clorofórmio. Croma tografou-se o produto dos estractos clorofórmios a pH 6 e 8 numa coluna contendo gel de sílica com agente eluente 1, que foi misturado na proporção de 1 s 1 com diclorometano e depois de nova extracção com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso/

/clorofórmio, se isolou sob a forma pura.

Rendimento í 66 mg.

Exemplo 16

Citorrodina S monodesmetilada (Composto 16) (Composto da fórmula I com R¹ = H, R² = R³ = R⁴ = OH, . 8a 6 7

R = estrutura da formula II com R = H, R = CH₉CH_, R « o

* grupo com a estrutura da fórmula IV e R =» CH3) ·

Fotolisaran>-3e 400 mg (0,425 milimole) de citorrodina S (de acordo com a patente Austríaca AU 84/ /30823), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Como variante, introduziu-se'a solução num aparelho de vidro de fotólise Duran-50 com camisa de arrefecimento e agitador mergulhado. A iluminação realizou-se com uma lâmpada mergulhada, durante o intervalo de tempo de três horas, controlando-se por meio de cromatografia em camada fina o decurso do processo reaccional. Depois de a reacção ter terminado, separou-se a substancia do dissolvente e secou-se.

Separaram-se 100 mg do produto da reacção em 18 gramas de gel de sílica com uma mistura eluente cons· tituida por clorofórmio/metanol/ácido acético a 99%/água (8/1/1/0, 2.

Rendimento s 47,5 mg.

Exemplo 17

Cltorrodina T monodesmetilada (Composto 17)

(Composto da fórmula I com » H, R² = R⁸ = R⁴ - OH, /67 R= grupo com a estrutura da fórmula III, R = CHgCH^, e R e R⁸ = H).

Fotolisou-se citorrodina T (de acordo com a Patente Austríaca AU 84/30823), procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1. Como variante, introduziram-se 50 mg (0,053 mmole) de citorrodina T em 5 ml de clorofórmio e deixou-se repousar à temperatura ambiente sob a influência da luz do dia. Seguiu-3e o decorrer da reacção por cromatografia em camada fina. Depois de sete dias, eliminoi-se o dissolvente e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em camada fina preparativa com um sistema formado por clorofórmio/metanol/ácido acético a 99%/água = 8/1/1/0, 2.

Rendimento : 16 mg.

Exemplo 18

7-0- (3 ^l-N-?4etil-3 ‘-N-pentil-g-L-daunosaminil) -β-rodomicinona (Composto 18) (Composto da fórmula I com R¹ = H, R² = R³ = R⁴ = R⁸ = OH,

7 8

R - CH2CH3, R H e R = pentilo).

Fizeram-se reagir 52 mg de 7-0-(3’-N-metil-a-Ii-daunosaminil)-p-rodomicinona procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 9, com pentanol e processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica como o agente eluente diclorometano/metanol (95/5).

Rendimento t 25 mg (48%).

Exemplo 19

7-0-(3 ’-Ν-Ηβχί.Ι-^ '-N-metil-uú-L-daunosaminil)-g-rodomicinona (Composto 19)

2 3 4 5 (Composto da fórmula I com R^x = H, R = R = R = R = OH; R⁶ » CH₂CH₃> ^R? = ^{H e r8} = hexilo).

Fizeram-se reagir 52 mg de 7-O-(3’-N-metil-a-I/~daunosaminil)-£-rodomicinona com hexanal, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Sxemplo 9, processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica, usando como eluente diclorometano/metanol (9/1).

Rendimento : 25 mg (48%)

Exemplo 20

7-0- (3 '-N-H^ptil-S '-N-metil-oc-Lr-daunosaminil)-8-rodomicinona (Composto 20) > / 12 3 4 5 (Composto da formula I com R = H, R = R = R = R = OH, R⁶ « CH₂®3# R⁷ « H e R⁸ * heptilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, fizeram-se reagir 58 mg de 7-0-(3’-N-metil-a-L-daonosaminil)-p-rodomicinona com heptanal e processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica, usando como eluente diclorometano/metanol (9/1).

Rendimento : 34 mg (59%).

Exemplo 21

7-0- (3 '-N-Octil-S '-N-metil-g-L-daunosaminiD-S-rodomicinona (Composto 21) , t 1 2 3 4 5 (Composto da formula I com R = H, R = R = R = R = OH,

R⁸ = C^CH^, R? « H e R⁸ =* octilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, fizeram-se reagir 58 mg de 7-0-(3'-N-metil-α-L-daunosaminil)-β-rodomicinona com octanal# processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica# usando como eluente diclorometano/ /metanol (9/1).

Rendimento : 40 mg (69%).

Exemplo 22

7-0-/^ 3 (4-clorobenzil) -3 * -N-metil-a-L-daunosaminilT-S-rodomi cinona (Composto 22) (Composto da fórmula I com R¹ - H# R² = R³ = R⁴ = R⁵ = OH,

R⁶ = CH₂CH₃, R⁷ = H e R⁸ = 4-clorobenzilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, fizeram-se reagir 52 mg de 7—0—(3·— -N-meti1-a-L-daunosaminil)-β-rodomicinona com 4-clorobenzaldeído# processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica# usando como eluente diclorometa·· no/metanol (975/25)

Rendimento : 31 mg (60%).

Exemplo 23

7-O-/3 *-N- (4-Bromobenzil)-3 ^l-N-metil-C£-L-daunos_aminil7-8-rodomi cinona (Composto 23) (Composto da fórmula I com R¹ =» H# R² = R³ = p? = / = oh,

R⁸ = CH₂CH₃# R⁷ = H e R⁸ = 4-bromobenzilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu noExemplo 9, fizeram-se reagir 52 mg de 7-O-(3’-N33

-metil-a-L-daunosamilil)-p-rodomicinona com 4-bromobenzaldeído, processou-se a mistura reaccional e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica, usando como eluente diclorometano/ /metanol (95/5).

Rendimento : 30 mg (58%).

Exemplo 24

7-0-/“3'-N-(4-Nitrobenzil)-3 ^N-metil-a-L-daunosaminilZ-g-rodomicinona (Composto 24)

2 3 4* 5 (Composto da fórmula I com R = H, R = R = R = R = OH, R⁶ - CH₂CH₃, R⁷ - H e R⁸ - 4,nitrobenzilo).

P_rocedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exenplo 9, fizeram-se reagir 58 mg de 7-0-(3¹-N-metil-a-I/-daunosaminil)-p_rodamicinona com 4-nitrobenzaldeído e processou-se a mistura reacccional e, em seguida, purificou-se numa coluna contendo gel de sílica, usando como eluente tolueno/etanol (965/35).

Rendimento t 30 mg (52%).

Exemplo 25

7-O-/~3 *-N- (4-C-í anobenzil) -3 ^^6^1-3-1^-^^10331^117-6-rodomiçinona (Composto 25) (Composto da fórmula I com R¹ = H, R² = R⁸ = R⁴ = = oh,

R^ = CfigCHg, R⁷ = H e R⁸ = 4, cianobenzilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no E_xemplo 9, fizeram-se reagir 58 mg de 7-O-(3'-N-metil-a-L-daunosaminil)-p-rodomicinona com 4-cianobenzaldeído

contendo gel de sílica, usando como eluente diclorometano/ betanol (975/25).

Rendimento : 49 mg (84%).

Exemplo 26

7-0-(3^l-N~Ciclo-hexil-metil-3'-N-metil-g-L-daunosaminil)-8

-rodomicinona (Composto 26)

2 3 4 5 (Composto da formula I com R = H, R = R = R = R « OH, r6 « Cí^CHg, R⁷ = H e r8 = ciclo-hexil-metilo)

No seio de uma mistura dissolvente constituida por acetonitrilo/água (4/1), agitaram-se, à tem peratura ambiente, durante dez minutos, 20 mg de 7-O-(3‘-N-metil-a_ L-daunosaminil)-p-rodomicinona em presença de 4,6-microlitos de ácido acético com 170 mg ido (184 microlitros = 40 equivalentes), ram-se novamente mais 4,6 microlitros de

ciclo-hexano-alde-

agitou-se a mistura reaccional ate ao õhsaparecimento de composto de partida. Então, despejou-se a solução reacional em ácido clorídrico 0,1 N, lavou-se duas vezes com n-hexano, regulou-se a pH 11 a fase aquosa com hidrogeno-carbonato de sódio sólido, extraiu-se o produto da reacção com clorofórmio e purificou-se numa coluna contendo gel de sílica, usando como agen te eluente uma mistura que consistia em agente eluente 1 e diclorometano, na proporção de 1/2, Eliminou-se a parte restante de ácido acético mediante nova extracção com clorofórmio / solução de hidrogeno-carbonato de sódio.

Rendimento » 11 mg (47%).

Exemplo 27 = 35 -

7-0-(3 '-N-Metil--3 '-N-pentil-CC-L-daunosaminil)-β-iso-rodomicinona (Composto 27) . 1 2 3 4 5 (Composto da formula I com R - R = R - R = R » OH, R⁶ = CH₂CH₃, R⁷ = H e R⁸ = pentilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9, fizeram-se reagir 20 mg de 7-O-(3’-N-metil-a_L-daunosamini.l)-p-iso-rodomicinona com pentanal e processou-se a mistura reaccional e puirificou-se sobre uma coluna contendo gel de sílica, usando como agente eluente diclorometano/metanol (9/1).

Rendimento í 6 mg (30%).

Exemplo 28

7.10- 0-Bis-(3/-N-benzil-S ^>-N~metil-g-L-daunosaminil)-β-rodomicinona (Composto 28)

2 3 4 5 (Composto da fórmula I com R = H. R = R = R = OH, R « 8a 6 grupo com a estrutura da fórmula II com R = benzilo, R « CH₂CH₃, R⁷ = H e R⁸ = benzilo).

No seio de acetonitrilo/água (3/1) (8 ml), agitaram-se durante a noite 122 mg (0,18 milimole) de

7.10- 0-bis-(3'-N-metil-a-L-daunosaminil)-β-rodomicinona (Composto 15) com 1,01 gramas (9,5 milimoles) de benzaldeído em presença de 22 mg de ácido acético e de 288 mg de cianoboro-hidreto de sódio. E_m seguida, misturou-se com 40 ml de água, acidulou-se a pH igual a 1 com ácido clorídrico e lavou-se com clorofórmio. Alcalinizou-se a pH 8 a fase aquosa com solução saturada de hidrogénio-carbonato de sódio e extraíu-se com clorofórmio. A mistura extraída (110 mg) foi separada numa coluna contendo 20 gramas de gel de sílica, usando como

agente eluente eluente 1/diclorometano (1/1) (rendimento ; 24 mg) e purificou-se seguidamente sobre uma coluna contendo 5 gramas de gel de sílica usando como agente eluente diclorometano/metanol (20/1).

Rendimento : 13 mg.

Exemplo 29

7,10-0—Bis- (3 *-N-metil-3 '-N-pentil-tX-L-daunosaminil) - B-rodomicinona (Composto 29) (Composto da fórmula I com H, R² » R⁸ R⁴ m OH, ^β « grupo com a estrutura da fórmula II com R^8a « pentilo# R⁸ » CH₂CH₃, R⁷ · H e R⁸ = pentilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 29# fizeram-se reagir# no seio de acetonitrilo/água (3/1) (3 ml), 61 mg (0#08 milimole) de 7#10-0-bis-(3 ’-Ν-metil-a-L-daunosaminil)-β-rodomicinona (Composto 15) com 288 mg (3,34 milimoles) de aldeído valárico em presença de 11 mg de ácido acético e 144 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Depois de uma hora# misturou-se com 50 ml de agua e extraíu-se várias vezes com cloroformio. Separou-se a mistura dos produtos extraídos sobre uma coluna contendo 10 gramas de gel de sílica usando agente eluente 2 e extraíu-se o produto pxetendido com diclorometano em presença de uma solução aquosa de hidrogénio-carbonato de sódio.

Rendimento » 27 mg (37%).

Exemplo 30

Ί, 10-0—Bis·? (3 '-N-cianometil-S '-N-metil-cc-L-daunosaminil) -β-rodomicinona (Composto 30)

2 3 4 5 (Composto da formula I com R = H, R » R = R » OH, R = =» grupo com a estrutura da fórmula II com R » cianometilo. R⁶ « OHgCHy R⁷ - H e R⁸ « cianometilo).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 7, fizeram-se reagir 84 mg (0,125 milimole) de 7,10-0-bis-(3 *-N-metil-a-L-daunosaminil)-β-rodamicinona (Composto 15) e 175 microlitros (2,5 milimoles) de iodo-acetonitrilo, no seio de dimetil-formamida isenta de água (5 ml), em presença de 400 microlitros de trietilamina e processou-se a mistura reaccional, A mistura de produtos assim obtida foi eluída numa coluna contendo 30 gramas de gel de sílica, primeiramente com clorofórmio e, em seguida, com uma mistura de cloro fórmio/metanol (9/1).

Rendimento : 49 mg (52%).

Exemplo 31 ^>-N-Metil-daunomicina (Composto 31)

3 4 (Composto da fórmula I com R = H. R e OCH_a, R = R == OH,

6 7 8 ⁰

R « H, R - COCHg e R = R * H).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, desmetilaram~se 95 mg (0,17 milimole) de N, N-dimetil-daunomicinà'. (Tong e col., J. Med. Chem. (1979), 22, 912) e processou-se a mistura reaccional.

Rendimento t 29 mg (31%).

Exemplo 32

3*-N-Metil-13-di-hidro-dâunorrubicina (Composto 32)

3 4 (Composto da fórmula I com R =H, R » OCH_, R = R = OH,

6 7 8

R « H, R = CHOHCH₃e R = R H).

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, desmetilaram-se 50 mg (0,09 milimole) de N,N-dimetil-13-di-hidro-daunorrubicina (Tong e col., J. Med. Che. (1979), 22, 912), e processou-se a mistura reaccional.

Rendimento : 6,5 mg (13%).

Na Tabela 2 seguinte, reunem-se os dados do espectro de ressonância magnética nuclear dos novos compostos 1 até 17, anteriormente descritos e, na Tabela 3, estão reunidos os dados dos espectros de ressonância magnética nuclear dos novos compostos 18 a 32, anteriormente descritos.

Tabela 2

Dados dos Espectros de Ressonância Magnética Nuclear Protónica a 400 MHz de Diversos Compostos daFórmula I

Os números das substâncias indicadas na primeira coluna correspondem aos respectivos números dos Exemplos; os índices a) até u) servem para melhor caracterização:

Abreviaturas:

s : singlete d : dublete

t) : triplete q : quartete dd : dublete de um dublete bs : singlete largo

a)

b)

c)

Espectro determinado em CDC1₃/Dg-DMSO contra TMS

Espectro a 300 MHz.

Espectro determinado em CDCl^ em relação a TMS.

d) e)	Observam-se sinais isolados para os dois rotâmeros. CHO í 8,12 s; 8,01 s
f)	NCH2CN : 3.59 dd
g)	NCH2Ph í β : 3,62 d; 3,40 d
h)	Valor em CD^OD
i)	Não nitidamente identificável.
k)	A ordenação dos grupos OH não é nítida.
1)	Dados dum outro espectro.
m)	Espectro a 270 MHz; COOCH3 s 3,72 s.
n)	NCOCH3 » 2,04 s COOCH3 í 3,71 s.
o)	NCH2CN · 3,60 dd.
p)	Butilo-CH3 : 0,87 t.
q)	NCH2Ph : β í 3,66 d; ct : 3,45 d.
r)	N-Etil-CH3 x 1,04 t.
s)	N-Propil-CH3 í 0,84 t.
t)	Não aparecem nas condições de realização do ensaio.
u)	Espectro a 270 MHz, determinado com adição de D20 e

Na₂co₃.

₂a)

Tabela 2, Parte 1

Substância

N2

Protão

1^a) ₄a) ₅m)

H-1	7, 90 d	7 ,87
H-2	7,73 t	7,79
H-3	7,35 d	7,35
H-7	5,12 m	5 ,00
H-8ct	2,20 m	1*9-
Η-8β		2,18
H-10	4,81 s .	4,72
H-13a	1,7-2,0 m	1 ,70
Η-13β		1 J6
h3-14	1 ,10 t	1 ,05
-H-1 ’	5 ,43 bs	5 ,43
H2-2’	1,7-2^0 m	í,9-
H-3’	2 ,67 m	3,,49
H-4’	3 ,88 bs	3,86
H-5’	4,10 q	4,18
H3-6’	1.,35 d	1.,27
n-ch3	2,33 s	2,51
OH-1	-	-
OH-4	-	12.12 5
OH-6	-	12 88 j
OH-11	-	13 -69
OH-9	3 ,85 s	3 ,63

d	-		—
t	7,35 s	7	, 30	s
d
.d	5,.01 d	5	.25	d
!, 2 m	1,.85-2, 14 ui
dd	2,19 dd
s	4,73 s	4	,28	s
m	1 ^69 m
m	1 |77 ui
t	1 ,.06 t	1	,13	t
bs	5-44 d	5	,49	d
, 2 ui	1 85-2 ,14 Ul
h) m J	7 i)	2		bd
bs	3,86 bs
q	4,18 q	4	,10	q
d	1 ,28 d	1	,3 7	d
s	2 ,52 t	2	,39	bs
bs1)	12,28 s
bs1’	12 ,99k)
bs1’	13 ,03k)
s	3 ,84 s

- 41 Tabela 2, Parte, 2.:

Substância ^^s ₆c, d,e)

Protão

H-1	7,.88	d;	7,.85	d	7, 88	dd		-		7	,87
H-2	7, 72	t;	7,69	t	7, 71	t	7	,28	s	7	,71
H-3	7,33	d;	7,27	d	7,.31	dd				7	,32
H-7	5, 15	m;	5,12	m	5,,14	m	5	,.13	m	5	,17
H-8a	2, o-;	?,6	m		2, 12	dd	2	,12	dd	2	,13
Η-8β					2,25	d	2	,.25	d	2	,28
H-10	4,92	d;	4.;90 d		4, 94	d	4	,94	s	4	,92
H-13a		m			1,77	m	1	,77	m	1	,79
H-13B	1 ,86	m			í, 79·	-1,, 94m	1	,80-	-1,94m	1	,87
H,-14	1,12	t			1 2	t	1	,13	t	1	,14
H-1 ’	5,55	s;	5,.54	s	5,52	d	5	,52	d	5	,54
H2-2’	2.,0-í		m		1,79·	-1,t94m	1	,.80-	-1,94m	1
H-3’	3,56	bd	; 2„o-	2, 6m	2 ,.66	m	2	,68	m	2	6 0
H-4’	3.86	d;	3,70	d	3,70	bs	3	,71	bs	3	j82
H-5’	4,4 q;	4,2 q		4,16	q	4	,17	q	4	,13
H3“6’	1 ,32	d;	1 ,30	d	1,39	d	1	,.39	d	1
n-ch3	3,00	s;	2 ?92	s	2*42	s	2	,42	s	2	,09
OH-1					-		12	,26	bs		—
OH-4	2-,08	s;	12^06	s	12,10	s			. *	1 2	. 11
OH-6	12 ,85	s;	12 ,82	s	12,85	s	12	,87	bs	1 2	.82
OH-11	1 3 ,58	s;	13 ?52	s	13 ,59	s	1 2	,.93	bs	1 3	.62
OH-9	3^75	s;	3,66	s	3^77	s	3	,78	s

c d t

c d π

c d c

c

Π

Π t

t s

Π

c.t t s c

c.

c t s t s ts

Tab ela 2, Parte 3:

Substância

Protão ’ ₁₀ ^c,q) ^ε,τ)

3^C’P)

H-1	7,87 dd	7,,87	dd	7,88 dd
H-2			7, 71	t	7,71	t	7, 71 t
H-3			7, 32,	dd	7,31	dd	7,32 dd
H-7	5 19	m	5,15	m	5,14	m	5,15 m
H-8oí	i)		2,12	dd	2,12	dd	2,12 dd
Η-8β	2 28		2,25	d	2,25	d	2,-25 d
H-10	4 93		4,90	d	4,90	s	4,.91 s
H-13oc	i)		1,7-1	, 93 m	1 ,7-	2 ,0 m	1.7-2 0 m
H-13E
•H3“14	1 *13	t	1 ,12	t	1 ,12	t	1 ,.1 2t
H-1 ’	5,;55	bs	5 53	bd	5 ,5 2	bd	5,..,52 d
H-2’	i)		i)		i)		1,7-2 0 m
H-3’	2,65	m	2 .6-2	.8 m	2,59	m	i)
H-4’	3 ,84	bs	3,81	bs	3,77	bs	3,76 bs.
H-5’	4,12	Q	4,,09	q	4,09	q	4, 09 q
H3-6’	1 ,43	d	1 ,39	d	1 ,,4 0	d	1,40 d
N-CH3	2,.13	s	2’34	s	2,29	s	2,29 s
OH-1	12,35	bs	-		-		·' -
OH-4		t)		t)		12 12 bs ?
OH-6	12.98	bs	t)		t)		12 82 bs
OH-11		t)		t)		13 58 bs j
OH-9	i)		t)		t)		i)

Tabela 2, Parte 4:

Substância

-N2 ₁₄C,J1)

Protão ¹⁴

H-1	-		7,.91	dd
H-2	7,.31	t	7,72	t
H-3			7,.32	dd
H-7	5/4	bs	5,51	m
H-8a	2,.1-:	2„4 m	2’25	m
H-8B
H-10	4,,30	s	4,99	s
H-13a	1,47	m	1 ,63	m
Η-13β	1,84	m	1/4	m
H,-14	ψ 3	t	1 ,12	t
H-1 ’	5 55	bs	5 ,44d; 5,41 d
H-2’	z		1,85	m
H-3’			2,71	m; 2,.68 m
H-4’	3.81 *	bs	3 ,60	bs; 3,,57 bs
H-5’		q	4,07	q; 3,93 q
H3-6’	1,.28	d	1 ,39	d; 1 ,33 d
N-CH-	2,,99	s	2,34	s; 2 ,33 s
3 OH-1	12,31		t)	t)
OH-4	12,34	k,bs
OH-6	12,.84	bs	t)	t)
OH-11	13,00	bs	t)	t)
OH-9			3,65	bs

7 ,89	d	7,92	d
7,72	t	7,72	t
7 ,3 2	d	7 ,31	t
5,18	m	5/9	m
i)		i)
i)		i)
4,98	s	5 .02 j	s
i)		i)
i)		i)
i)		i)
5 ,41		5/3
i)		i)
i)		i)
3,76	bs	3 .71 9	bs
3,93	q	3 88 9	q
i)		i)
2,>3 2	s	2 ,31	s
tr	··	t)
t)		t)
t)		t)
t)		t)

Tabela 3

Dados dos Espectros de Ressonância -Magnética Nuclear PrQtónica a 400 MHz de Diversos Compostos da Formula I, Utilizando Tg>trametil-silano como Padrão Interno

Os números das substâncias da primeira coluna correspondem aos respectivos números dos Exemplos; os índices a) ate p) servem para melhor caracterização.

Abreviaturas x s : singlete

d) x dublete t x triplete q s quartete dd x dublete dum dublete bs x singlete largo

a) N~pentil-CH₃ x 0,84 t

b) N-hexil-CH₃ t 0,83 t

c) N-heptil-CH₃ í 0,84 t

d) N-octil-CH₃ x 0,84 t

e) NCH₂PhCl s β : 3,58 d: (X : 3,38 dx Ph x 7, 24 d (2H);

7,14 d (2H)x

f) NCH₂PhBr : β x 3.56 dx α : 3.36 dx Ph x 7,39 d (2H);

7,08 d (2H)

g) NCH₂PhNO₂ x β x 3.70 dx U x 3.56 d; Ph : 8,14 d (2H)x

7,40 d (2H)

h) NCH₂PhCN x β x 3.66 d; α x 3.49 d

i) Extraído com hidrogeno-carbonato de sódio/diclorometano

k) Pentil-CH₃ x 0,84 t

l) Ph-CH₂ x β x 3,65 d, 3,64 d; Ph-CH₂ x α : 3,45 d, 3,42 <1

m) Pentil-CH₃ x 0.84 t; 0.80 t

n) NCH₂CN x 3.51

o) OCH* x 4.07 s (3H)

p) Mistura dos epímeros 13; os valores indicados referem-se ao epímero principalmente formado

q) 14-H₃ do epímero 13 em excesso; 1,28 d

Tabela 3, Parte 1

Substância

Protão ’^{δΒ) 1£|b) 2}°^{C) 2,d)}

H-1	7,87 dd	7, 86 dd	7, 88 dd	7, 8 7 dd
H-2	7, 71 t	7, 70 t	7,71 t	7, 71 t
H-3	7,32 dd	7,31 dd	7 32 dd	7, 32 dd
H-7	5,14 m	5, 13 m	5,14 m	5,14 m
H-8a	2,11 dd	2,41 dd	. 2,13 dd	2,11 dd
Η-8β	2,26 d	2r 26 d	2,26 d	2,26 d
H-10	4,90 s	4,90 s	4,91 s	4,90 s
H-13a	1 ,72-1 ,94	m 1 ,72-1,94	m 1,72-1,94	m 1,72-1 ,!
H-13B
H3-14	1 ,12 t	1, 12 t	1,12 t	1 ,12 t
H-1 ’	5 ,50 d	5,49 bs	5,50 bs	5,50 bs
Ή-2’	1,72-1,94	m 1 72-1,94	m 1 ,72-1 , 94 m	1,72-1 í
H-3’
H-4’	3,71 bs	3,67 bs	3,67 bs	3,67 bs
H-5*	4,08 q	4,07 q	4,07 q	4,07 q
H3-6’	1 ,40 d	1 ,41 d	1 ,41 d	1 ,41 d
N-CH,	2,23 S	2,18 s	2,18 s	2 ,18 s
OH-4	12?18 bs		12,13 bs	12,1 bs
OH-6	12^81 bs		12,8 bs	12,8 bs
OH-11			13,6 bs	13,5 bs
OH-9 .	4,01 bs	4.,05 s	4,05 s	4,05 s

Tabela 3, Parte 2

Substância

N® 22^e)

Protão

24^g)

H-1	7,87 dd	7,87 dd	7,88 dd	7,89 dd
H-2	7, 71 t	7,71 t	7,72 dd	7,72 t
H-3	7,32 dd	7,32 dd	7,32 dd	7,33 d
H-7	5,16 m	5, 16 m	5,17 m	5,17 m
H-8a	2,13 dd	2, 13 -dd	2,13 dd	2,14 dd
Η-8β	2,27 d	2,27 d	2,27 d	2,26 d
H-10	4,92 s	4,92 s	4,92 s	4,92 s
H-13a	1,31 m	1,79 m	1,79 m	1 ,79 m
H-13E	1,84-1,98	m 1, 85-1,95	m 1, 84-1 ,98	m 1 , 84-1, 98 m
H3-14	1,13 t	1 ,13 t	1 ,13 t	1,.13 t
H-1 ’	5,53 m	5 ,53 m	5,55 bs	5 ,54 bs
H-2’	1,84-1,98	m 1,85-1 ,95	m 1, 84-1,98	m 1, 84-1, 98 m
H-3’	2,60 dt	2 ,59 dt	2,65 dt	2,63 dt
H-4’	3,80 bs	3 ,80 bs	3,82 bs	3,80 bs
H-5 ’	4,12 q	' 4,12 q	4,14 q	4,13 q
H3-6’	1 ,42 d	1,42 d	1 ,42 d	1 ,42 d
n-ch3	2,08 s	‘ 2.,07 s	2,12 S	2,10 s
OH-4	12, 10 bs	12,-10 bs	12,10 bs	12,12 bs
OH-6	12,82 bs	12,82 bs	12,83 bs	12,85 bs
OH-11	13,60 bs	13 ,60 bs	13,60 bs	13‘61 bs
OH-9	4,01 bs	4,01 s	3 ,98 s	3,98 s

Tab ela 3, Parte 3:

Substân:iaN2 26) 27^i,k^ 28¹^

Protão _2gni)

H-1	7,87 d	7,91 dd	7,91 dd
H-2	7,.71 t	7, 32 s	7,71 t	7,72 t
H-3	7,32 d		7,31 dd	7,32 dd
H-7	5,14 m	5, 16 m	5,19 m	5,15 m
H-8a
Η-8β
H-10	4,90 s	4,91 s	5, 03 s	5,00 s
H-13a			1,.74 m
Η-13β			1,80-1 94 m
VA	1 ,12 t	1,12 t	1, 13 t	1,12 t
H-1 ’	5-50 bs	5,52 d	5, 54 bs; 5,,50 d	5,48 bs;	5 44d
H-2’			1, 80-1 >,94 m
H-3’			2,58—2,70 m
H-4’	3,66 bs	3,,73 bs	3,81 bs; 3 ,7õbs	3^66bs;	3„-60bs
H-5’	4,07 q	4,07 q	4,10 q; 3,94 q	4,04 q;	3,90q
H3-6’	1,41 d	1,40 q	1,43 d; 1,36 d	1,39 d;	U.35d
n-ch3	2,13 S	2,25 ,bs	2,13 s; 2,10 s	2^17 s;	2,1 6s
OH-1		12,,32 bs
OH-4	12,13 bs		12,12 bs	12,14. bs
OH-6	12^81 bs	12,.92 bs	12,90 bs	12,89 bs
OH-11	1'3-59 bs	13,74 bs	13,71 bs
OH-9	4,06			3,66 bs

- 48 4 f

Tabela 3, Parte 4s	Ju... «
31o’	32o’P’
Substância N° Protão	30 n)
H-1	7,90 dd	8 ,02 d	8, 02 d
H-2	7,71 t	7,77 t	7, 76 t
H-3	7> 32 dd	7,38 d	7, 37 t
H-7	5,16 m	5,29 m	5,.28 s
H-8oí
Η-8β
H-10	5,01 s	3,22 d (10β)	3,19 d (10β)
H-13a		2,97 d (10a)
Η-13β
H3-u	1,,12 t	2,41 s	1,32dq)
H-1’	5,,49 bd; 5,46 bd 5,50 bs	5,51 bd
H-2’
H-3’		2 ,73 m
H-4’		3 ,62 bs	3,61 bs
H-5’	4,10 q; 3,96 q		3,69 q
H3-6*	1 ,37 d; 1 ,34 d	1.,β7 d	1,37 d
n-ch3	2 ,40 s; 2 ,36 s	2,36 s	2 „34 s
OH-4	12 ,14 bs		,·
OH-6	12,89 bs
OH-11	13 ,75 bs
- 49 -

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - I^a Processo para a preparação de derivados de antraciclina citostaticamente activos da fórmula geral I, que eventualmente podem encontrar·se sob a forma de sais dum ácido inorgânico ou dum ácido orgânico, na qual os símbolos têm as seguintes significações

   R^ é hidrogénio ou um grupo hidroxi

   R β hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo metóxi

   R é hidrogénio ou um grupo hidroxi,

   R⁴ e hidrogénio ou um grupo hidroxi,

   R é hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo metoxicarbonilo ou um radical da fórmula geral II

   - 50 em que R tem as significações ou um radical da fórmula III fMNMMI indicadas mais abaixo para R ,

   CH₃

   R -é etilo, metilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, alquil-hidróxi ou alquil-di-hidróxi,

   R é hidrogénio ou um radical da fórmula IV

   R é hidrogénio ou um grupo cianometilo ou um substituinte da formula geral 00 ou CHgR , em que R e hidrogénio, CH₃, CFθ ou CC1₃ e R¹⁰ á alquilo em C-^ até C_Q, alquilo substituído, fenilo ou fenilo substituido, com excepção do composto da fórmula em que R = H, R » = OH, R³ = H, R⁴ = OH, R⁵ = COOCH-, R⁶ = CH„CH„ e R⁷ =

   8 3
2. 2 3 = R — H, assim como ainda no caso de R significar um grupo,

   1 2 aqueles compostos em que R - H, R tem a significação mencionada, R³ = OH, R⁴ = OH, R⁸ - H, R⁸ tem as signifi- 51 <r

   a)

   b)

   c)

   d)

   e)

   f) cações e R = H, caracterizado por, num composto da fórmula I, em que os Σ /7 radicais R até R tem as significações acima mencionadas e R⁸ e/ou R^8a significam um radical metilo, se eliminar um dos dois grupos metilo ligados ao átomo de azoto mediante acção da luz em presença duma mistura dissolvente constituída por um alcano halogenado e alcanol e eventualmente se fazer reagir o derivado de 3’-N-metilamino assim obtido com acetonitrilo activado, ou eventualmente se fazer reagir o derivado de na fase a) com um composto de mente
3. 3‘-N-metilamino obtido acrilo activado ou eventual se fazer reagir o derivado de 3‘-N-metilamino obtido na fase a) com um aldeído ou eventualmente se fazer reagir o derivado de 3’-Ν-metilamino obtido na fase a) com um composto alifático eventualmente substituído de iodometanossulfonilo, tosilmetanossulfóiiilo ou trifluormetanossulfònilo e eventualmente se transformar o produto da reacção das fases a), b),

   c), d) ou e) no sal dum ácido orgânico ou inorgânico.

   - 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a eliminação fotolítica do grupo metilo se fazer em presença duma mistura de dissolventes constituída por 10 até 30 partes em volume de clorofórmio e 1 parte em volume de álcool, numa concentração compreendida entre 0,1 e 1 milimole/litro, a uma temperatura compreendida entre 0 e a temperatura de ebulição da mistura dissolvente sob a acção de luz intensa.

   - 52 a ί

   - 3® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a eliminação fotolítica do grupo metilo se fazer em presença duma mistura de dissolvenfees constituída por 10 até 30 partes em volume de clorofórmio e 1 parte em volume de metanol, numa concentração compreendida entre 0,1 e 1 milimole/litro, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura dissolvente, sob a acção de luz intensa.

   _ 4a _

   Processo para a preparação de composiçQes farmacêuticas, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se incorporar um derivado de antraciclina,quando preparado de acordo com a reivindicação 1, numa mistura de substâncias veiculares e/ou auxiliares farmacologicamente aceitáveis.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 8 de Dezembro de 1986, sob ο η®. P 36 41 833.1.

   Lisboa, 7 de Dezembro de 1987 “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ANIRACICLINA CITOS

   TATIGAMENTE ACTIVOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTE

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de antraciclina citostaticamente activos da fórmula geral I# que eventualmente podem encontrar-se sob a forma de sais dum ácido inorgânico ou dum ácido orgânico# | que compreende num composto da fórmula I, em que os radicais

   1/7 g

   R ate R tem as significações acima mencionadas e R e/ou 8a

   R significam um radical metilo#

   a) se eliminar um dos dois grupos metilo ligados ao átomo de azoto mediante acção da luz em presença duma mistura dissolvente constituída por um alcano halogenado e alcanol e

   b) eventualmente se fazer reagir o derivado de 3‘-N-metilamino assim obtido com acetonitrilo activado# ou eventualmente

   c) se fazer reagir o derivado de 3'-N-metilamino obtido na fase a) com um composto de acrilo activado ou eventual- • mente τ ι

   d) se fazer reagir o derivado de 3‘-N-metilamino obtido na fase a) com um aldeído ou eventualmente

   e) se fazer reagir o derivado de 3'-N-metilamino obtido na fase a) com um composto alifático eventualmente substituído de iodometanossulfonilo, tosilmetanossulfonilo ou trifluormetanossulfonilo e eventualmente

   f) se transformar o produto da reacção das fases a), b), c),

   d) ou e) no sal dum ácido orgânico ou inorgânico.