FI84483C - Foerfarande foer framstaellning av diels- alder-adduktsprodukter av streptazolin och naftokinoner samt deras oxidationsprodukter, vilka produkter aer terapeutiskt anvaendbara. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av diels- alder-adduktsprodukter av streptazolin och naftokinoner samt deras oxidationsprodukter, vilka produkter aer terapeutiskt anvaendbara. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84483C FI84483C FI872094A FI872094A FI84483C FI 84483 C FI84483 C FI 84483C FI 872094 A FI872094 A FI 872094A FI 872094 A FI872094 A FI 872094A FI 84483 C FI84483 C FI 84483C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- products
- general formula
- diels
- formula
- Prior art date
Links
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 title claims description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 title claims description 8
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N Pramiconazole Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(CO3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RQNVIKXOOKXAJQ-UHFFFAOYSA-N naphthazarin Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C(O)=CC=C2O RQNVIKXOOKXAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 84483
Menetelmä streptatsoliinin ja naftokinonien Diels-Alder-adduktituotteiden ja niiden hapettumistuotteiden valmistamiseksi, jotka tuotteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia 5
Keksinnön kohteena on menetelmä streptatsoliinin ja naftokinonien Diels-Alder-adduktituotteiden ja näiden ha-petustuotteiden valmistamiseksi, jotka tuotteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia ja joilla on yleinen kaava I,
10 II tai III
r2 0 0 20 R1 0 (VyV-t3 vvvV\ r2 ° ^ o
30 R1 O
C0wi'°R
r2 ° TJQ
o 2 84483 jolloin "o":11a merkityssä asemassa voivat esiintyä molemmat epimeerit ja R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi, metoksi, O-asetyyli tai O-bentsyyli ja R3 on vety, asetyyli, trimetyylisilyyli, dimetyyli-tert-butyyli-5 silyyli tai glukosyyli.
Syöpäsairaudet ovat nykyisin eräs lääketieteen suurimmista haasteista. Kirurgis-operatiiviset toimenpiteet tai sädehoito eivät enää riitä enemmistölle syöpäpotilaita, koska etäispesäkkeiden muodostumisen vuoksi kasvainten 10 paikallinen hoitaminen on hyödytöntä. Sairauden tässä vai heessa vain syöpäkemoterapia tarjoaa vielä mahdollisuuden parantumiseen. Tästä johtuu lisääntynyt mielenkiinto sellaisia uusia, sopivia yhdisteitä kohtaan, joilla on mahdollisimman vähäisiä sivuvaikutuksia. Erään National Can-15 cer Institute'n, USA, tekemän yhteenvedon mukaan nykyään on noin 50 luonnonainetta tai luonnonainejohdannaista kliinisessä käytössä syöpäkemoterapiassa ja lisäksi noin 100 luonnonainetta tai luonnonainejohdannaista on kliinisen kehitystyön eri vaiheissa. Erityisen mielenkiinnon 20 kohteina ovat tällöin antrasykliinit, joita on tutkittu niiden sytotoksisen vaikutuksen suhteen systeemisesti 25 vuoden ajan.
Zähner et ai. [Helv. Chim. Acta 64 (1981), s.
1 752] eristivät streptatsoliinin 25 ^ .»OH
0 30 Streptomyces viridochromogeneksen sekundäärisenä metabo- liittina ja Keller-Schierlein et ai. [Helv. Chim. Acta 65 (1982), s. 1 432] selvittivät sen rakenteen. Streptatsoliinin kokonaissynteesin kuvasivat Kozikowski et ai. [JACS 107 (1984), s. 1 763].
35 Streptatsoliini on vain heikko antibiootti, eikä sillä ole sytotoksista vaikutusta. Saattamalla ko. yhdiste tai sen kaavaa vastaavat johdannaiset reagoimaan naftoki- 3 84483 nonien kanssa, muodostuu tuotteita, jotka voidaan edelleen hapettaa 1,4-dihydroantrakinoni- tai antrakinonijohdannaisiksi. Sekä Diels-Alder-adduktituotteilla että myös niiden hapettumistuotteilla on sytotoksisia ja mikrobien vastai-5 siä ominaisuuksia ja ne vaikuttavat alkueläimiä vastaan.
Keksinnön mukaisesti saatavilla, yleisten kaavojen I ja/tai II ja/tai lii mukaisilla yhdisteillä on siten käyttöä sytotoksisesti vaikuttavina aineina tai mikrobien vastaisina ja alkueläimiä vastaan vaikuttavina aineina.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais
ten Diels-Alder-adduktituotteiden ja näiden kaavan II tai III mukaisten hapetustuotteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava IV
15 λ_,-R3
r*~A
20 0
jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, ja yhdiste, jolla on yleinen kaava V
25 R1 °
W
R2 O 30 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava I, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yleisen kaavan I mukainen 35 yhdiste mahdollisesti hapetetaan, jolloin saadaan yleisen kaavan II tai III mukainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
4 84483
Streptatsoliinia (kaava IV; R3 = H) voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä Streptomyces-lajeista. Tämä yhdiste ja sen johdannaiset, jotka on kuvattu yleisellä kaavalla IV, yhdistetään konjugoituna dieeninä 5 Diels-Alder-reaktiolla yleisen kaavan V mukaisen dieeno- fiilin kanssa. Reaktio tapahtuu suljetussa astiassa kohotetussa lämpötilassa, noin 60 - 140 °C:ssa, ja se on päättynyt 4-15 tunnin kuluttua. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi tolueeni, nitrotolueeni, ksyleeni, bentseeni, 10 tetrahydrofuraani tai kloroformi. Erityisen hyviä tuloksia saavutetaan, kun reaktio-osapuolten annetaan reagoida 100 - 120 °C:ssa tolueenissa.
Vaihtoehtoisesti voidaan reaktioon osaaottavat yhdisteet IV ja V saattaa reagoimaan myöskin metyleeniklori-15 dissa tai kloroformissa, kun lisätään Lewis-happoja, kuten esimerkiksi alumiinitrikloridia tai titäänitetrakloridia, lämpötilan ollessa -20 °C:n ja +10 °C:n välillä, siinä tapauksessa, että R1 ja R2 eivät ole hydroksyyli tai R3 ei ole vety. Reaktioseos vapautetaan sitten käytetyistä 20 liuottimista ja katalysaattoreista. Yhdiste I voidaan puhdistaa kromatografisten menetelmien avulla.
Yleisen kaavan I mukainen yhdiste toimii välituotteena yleisten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden valmistuksessa. Nämä saadaan hapettamalla yleisen kaavan I 25 mukainen regio- tai diastereomeerinen yhdiste veden ja (Ci-C*)-alkoholien aikalisissä seoksissa. Erityisen edullisesti hapettuminen tapahtuu yleisesti ottaen ilman hapen vaikutuksesta 10 - 40 °C:n lämpötiloissa veden ja metano-lin seoksessa, sekoitussuhteen ollessa 20:1 - 1:20. Emäk-30 sellä, erityisesti natriumhydroksidilla, kaliumhydroksi-dilla ja karbonaattiliuoksilla, pyridiinillä tai ammoniakilla säädetään pH arvoon, joka on 9 - 14. Herkästi hydrolysoituvien yhdisteiden I (esim. R1 * R2 = O-asetyyli, ja R3 * asetyyli) ollessa kyseessä, voi hapettuminen tapahtua 35 myös vedettömässä metanolissa pyridiinin ja puhtaan hapen avulla.
5 84483
Kuvatuissa olosuhteissa muodostuu ensisijaisesti, kuten NOE-mittauksilla voitiin osoittaa, yhdistettä II kuvatussa konfiguraatiossa, jolloin "o":11a merkityssä asemassa voivat esiintyä molemmat epimeerit.
5 Voitiin osoittaa, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste ei ole välituote valmistettaessa yleisen kaavan III mukaista yhdistettä, sillä yhdistettä III ei ole mahdollista valmistaa yhdisteestä II käyttäen edellä kuvattuja hapettavia olosuhteita uudelleen.
10 Yleisten kaavojen I, II ja III mukaisilla yhdis teillä on sytotoksinen vaikutus, erityisesti leukemiaso-luihin. Ko. yhdisteillä on lisäksi mikrobien vastainen, erityisesti sienten vastainen vaikutus, joka on erityisen edullinen Candida albicans'ia vastaan, sekä vaikutus alku-15 eläimiä, erityisesti Trichomonas vaginalis'ta vastaan.
Seuraavissa esimerkeissä valaistaan keksintöä yksityiskohtaisesti. Prosenttiarvot ovat painoprosentteja.
Esimerkki 1
Streptatsoliinin ja naftatsariinin Diels-Alder-20 adduktit (kaava I) 400 mg streptatsoliinia (kaava IV; R3 = H) (1,93 mmol) ja 367 mg naftatsariinia (kaava V; R1 = R2 * OH) 100 ml:ssa tolueenia sekoitetaan 10 - 12 tuntia 100 - 120 °C:ssa suljetussa astiassa. Sen jälkeen reaktioseoksesta 25 poistetaan liuotin vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageeli 60:tä käyttäen (Merck) kloroformi/metanolilla (95:5). Reagoimatta jääneen streptatsoliinin ja naftatsariinin ohella saadaan 500 mg väritöntä ja 366 nm:ssä voimakkaasti fluoresoivaa Dlels-Alder-adduktituotteiden seos-30 ta. Reaktio voidaan saattaa loppuun, kun dieenofiiliä lisätään kaksinkertainen ylimäärä.
Esimerkki 2
Streptatsoliinin ja naftokinonin Diels-Alder- adduktit (kaava I) 35 Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, naftatsariinin sijasta lisätään kuitenkin naftokinonia (kaava V; R1 = R2 - H). Vastaavien Diels-Alder-adduktituotteiden saannot ovat analogisia.
6 84483
Esimerkki 3
Streptatsoliinin ja naftatsarllnln Diels-Alder-adduktien hapetustuotteet (kaavat II ja III) Esimerkin 1 mukaisesti saatuja Diels-Alder-addukti-5 tuotteita sekoitetaan 10 - 15 minuuttia ilman läsnäollessa huoneen lämpötilassa seoksessa, jossa on 20 ml vettä, 60 ml metanolia ja 20 ml 2 N natriumhydroksidia. Sen jälkeen tämän liuoksen pH säädetään arvoon 1 vesipitoisella suolahapolla ja uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Orgaaninen 10 faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa.
Saadaan 450 mg (59 % streptatsoliinin perusteella laskettuna) kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R1 ja R2 ovat hydroksi ja R3 on vety, ja 30 mg (4 % streptatsolii-15 nin perusteella laskettuna) kaavan III mukaista yhdistet tä, jossa R1:llä, R2:lla ja R3:lla on edellä mainittu merkitys .
Kuvio 1 esittää ^-NMR-spektriä yhdisteelle, jolla on kaava II, jossa R1 = R2 = hydroksi, ja R3 = vety.
20 Esimerkki 4
Streptatsoliinin ja naftokinonin Dlels-Alder-adduktlen hapetustuotteet (kaavat II ja III) Menetellään esimerkin 3 mukaisesti; käytetään kuitenkin esimerkissä 2 saatuja Diels-Alder-adduktituotteita. 25 Saadaan 233 mg (31 % streptatsoliinin perusteella lasket tuna) kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, ja 149 mg (20 % streptatsoliinin perusteella laskettuna) kaavan III mukaista yhdistettä, jossa R1;llä, R2:lla ja R3:lla on edellä mainittu merkitys.
30 Kuviot 2 ja 3 esittävät mainittujen yhdisteiden 1H-NMR-spektrej ä.
Esimerkki 5
Streptatsoliinidimetyyli-tert-butyylisilyylieette-rin ja 1,4-naftokinonin Dlels-Alder-adduktit 35 (kaava I) 400 mg streptatsoliinidimetyyli-tert-butyylisilyy-lieetteriä (1,24 mmol) ja 196,11 mg (1,24 mmol) 1,4-nafto- 7 84483 kinonia ja 163,34 mg AlCl3:a sekoitetaan 30 minuuttia suljetussa astiassa 40 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa. Sitten reaktioseoksen annetaan jakautua veden ja metylee-nikloridin kesken ja orgaaninen faasi kuivataan natrium-5 sulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu vakuu-missa, kromatografoidaan jäännös silikageeli 60:tä käyttäen kloroformi/metanolilla (95:5). Saadaan 535 mg Diels-Alder-adduktituotteita (90 % streptatsoliinidimetyyli-tert-butyylisilyylieetterin perusteella).
10 Esimerkki 6
Streptatsoliinidimetyyli-tert-butyylisilyylieette-rin ja 1,4-naftokinonln Dlels-Alder-adduktien hapetus tuotteet (kaava III)
Esimerkin 5 mukaisesti saatuja Diels-Alder-addukti-15 tuotteita sekoitetaan 15 minuutin ajan ilman läsnäollessa seoksessa, jossa on 200 ml metanolia ja 15 ml 2 N natrium-hydroksidia, huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tämän liuoksen pH säädetään vesipitoisella suolahapolla arvoon 3 ja uutetaan 3 kertaa kloroformilla. Na2S03:lla kuivaamisen 20 jälkeen seuraa kromatografointi silikageeli 60:tä käyttäen kloroformi/metanolilla (95:5).
Saadaan 477 mg yhdistettä, jolla on kaava III (Rl = R2 = H, R3 = dimetyyli-tert-butyylisilyyli; 90 % lisätyn Diels-Alder-adduktituotteen perusteella laskettuna).
25 Esimerkki 7
Sytotoksisen vaikutuksen osoittaminen Yhdisteiden sytotoksinen vaikutus voidaan osoittaa erilaisilla koejärjestelyillä, kuten esim. soft-agar-pesä-ketestillä in vitro hiiren leukemiasoluja käyttäen.
30 L1210-leukemiasolujen pesäkerouodostus soft-agarissa Tätä menetelmää käytetään testattavan aineen vaikutuksen osoittamiseksi solujen kasvukäyttäytymiseen useamman generaation aikana (solusyklin keston ollessa 10 - 12 tuntia seurataan 7 päivän koeaikana n. 14 toisiaan seuraa-35 vaa generaatiota). Sytostaattisesti vaikuttavat aineet 8 84483 saavat aikaan tässä kokeessa pesäkkeiden lukumäärän vähenemisen verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin. Yksityiskohdittain koe tehtiin seuraavasti: 500 L1210-leukemiasolua maljaa kohti inkuboidaan 37 5 °C:ssa tunnin ajan käyttäen esimerkin 3 mukaisesti saatua kaavan II mukaista yhdistettä testattavana aineena eri konsentraatioissa. Sen jälkeen solut pestään 2 kertaa McCoy-5A-mediumilla ja kaadetaan lopuksi Petri-maljoihin 0,3-%:isen agarin lisäämisen jälkeen. Kontrollit inkuboi-10 daan käyttäen ainoastaan tuoretta mediumia. 1 tunnin inku- baation sijasta sekoitetaan lisäksi eri konsentraatioita testattavaa ainetta ylempään agar-kerrokseen, jotta soluille saadaan jatkuva altistus koko inkubaation ajaksi. Agarin jähmetyttyä inkuboidaan maljoja inkubaatiokaapissa 15 7 päivän ajan 37 °C:ssa (5-%:inen C02; ilman suhteellinen kosteus 95 %). Sen jälkeen lasketaan niiden muodostuneiden pesäkkeiden lukumäärä, joiden halkaisija on > 60 μ. Tulos ilmoitetaan käsiteltyjen agar-maljojen pesäkkeiden lukumäärien ja käsittelemättömien kontrollien pesäkkeiden lu-20 kumäärien suhteena. Täten saadun annos/vaikutus-käyrän perusteella ilmoitettiin IC50 mittana testattavan aineen tehokkuudelle. Vertailuaineena tässä kokeessa oli sytostaattina tunnettu adriamysiini. Tulokset on koottu seu-raavaan taulukkoon.
25
Aine Kantasoluassay pit. Kantasoluassay 1 h IC50 (pg/ml) IC50 (pg/ml)
Testattava aine 0,04 0,26 30 Streptatsoli 10 10
Adriamysiini_0,02_0,04_
Johtopäätös:
Kuten taulukko osoittaa, on esimerkin 3 mukaisesti 35 saatu kaavan II mukainen yhdiste sytotoksisuuteensa nähden verrattavissa adriamysiiniin, kun taas streptatsoli (lähtöaine) ei osoita mainittavaa sytotoksisuutta.
Claims (5)
1. Menetelmä streptatsoliinin ja naftokinonien Diels-Alder-adduktituotteiden ja näiden hapetustuotteiden 5 valmistamiseksi, jotka tuotteet ovat terapeuttisesti käyt tökelpoisia ja joilla on yleinen kaava I, II tai III R1 0 10 (T^ jT jT 1’ (I) R2 ° O 15 R1 O 4o*OR3 fji Til (II) 20 R2 0 0 25 r1 0 3 (III)
30 R2 ° U^Y 0 jolloin "o" :11a merkityssä asemassa voivat esiintyä molemmat epimeerit ja R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, 35 hydroksi, metoksi, O-asetyyli tai O-bentsyyli ja R3 on vety, asetyyli, trimetyylisilyyli, dimetyyli-tert-butyyli-silyyli tai glukosyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava IV ίο 84483 - o jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, ja yhdiste, jolla on 10 yleinen kaava V R1 0 ¢0 - R2 O jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan keskenään, jolloin saadaan yhdiste, jolla on 20 yleinen kaava I, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti hapetetaan, jolloin saadaan yleisen kaavan II tai III mukainen yhdiste, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan toluee-nissa 100 - 120 °C:ssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan Lewis- 30 happojen läsnäollessa -20 °C:n ja +10 °C:n välisessä lämpötilassa metyleenikloridissa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettaminen suoritetaan ilman hapen avulla veden ja (Cx-C4)-alkoholin seoksessa pH- 35 arvon ollessa 9-14.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettaminen tapahtuu vedettömässä metanolissa pyridiinin ja puhtaan hapen avulla. 11 84483
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863616180 DE3616180A1 (de) | 1986-05-14 | 1986-05-14 | Oxidierte diels-alder-addukte mit cytotoxischen eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung aus streptazolin und naphtochinonen und ihre verwendung |
| DE3616180 | 1986-05-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872094A0 FI872094A0 (fi) | 1987-05-12 |
| FI872094A FI872094A (fi) | 1987-11-15 |
| FI84483B FI84483B (fi) | 1991-08-30 |
| FI84483C true FI84483C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=6300783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872094A FI84483C (fi) | 1986-05-14 | 1987-05-12 | Foerfarande foer framstaellning av diels- alder-adduktsprodukter av streptazolin och naftokinoner samt deras oxidationsprodukter, vilka produkter aer terapeutiskt anvaendbara. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849409A (fi) |
| EP (1) | EP0245831A3 (fi) |
| JP (1) | JPS62273984A (fi) |
| CN (1) | CN87103516A (fi) |
| AT (1) | AT392277B (fi) |
| AU (1) | AU594764B2 (fi) |
| CA (1) | CA1286288C (fi) |
| DE (1) | DE3616180A1 (fi) |
| DK (1) | DK243687A (fi) |
| FI (1) | FI84483C (fi) |
| IL (1) | IL82502A (fi) |
| PT (1) | PT84861B (fi) |
| ZA (1) | ZA873426B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT407636B (de) * | 1999-07-09 | 2001-05-25 | Martin Dr Kratzel | Diels-alder-produkte von tetrahydropyridin-dienen mit naphthochinonen und deren oxidationsprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2634605C3 (de) * | 1976-07-31 | 1980-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Anthrachinon |
-
1986
- 1986-05-14 DE DE19863616180 patent/DE3616180A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-05-12 EP EP87106832A patent/EP0245831A3/de not_active Withdrawn
- 1987-05-12 IL IL82502A patent/IL82502A/xx unknown
- 1987-05-12 US US07/048,954 patent/US4849409A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-12 FI FI872094A patent/FI84483C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-13 CA CA000536966A patent/CA1286288C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-13 DK DK243687A patent/DK243687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-13 AU AU72787/87A patent/AU594764B2/en not_active Ceased
- 1987-05-13 JP JP62114911A patent/JPS62273984A/ja active Pending
- 1987-05-13 ZA ZA873426A patent/ZA873426B/xx unknown
- 1987-05-13 PT PT84861A patent/PT84861B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 CN CN198787103516A patent/CN87103516A/zh active Pending
- 1987-10-08 AT AT2578/87A patent/AT392277B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1286288C (en) | 1991-07-16 |
| JPS62273984A (ja) | 1987-11-28 |
| AU7278787A (en) | 1987-11-19 |
| PT84861B (pt) | 1990-02-08 |
| IL82502A0 (en) | 1987-11-30 |
| EP0245831A2 (de) | 1987-11-19 |
| ATA257887A (de) | 1990-08-15 |
| DE3616180A1 (de) | 1987-11-19 |
| US4849409A (en) | 1989-07-18 |
| DK243687D0 (da) | 1987-05-13 |
| EP0245831A3 (de) | 1989-07-26 |
| FI84483B (fi) | 1991-08-30 |
| CN87103516A (zh) | 1987-12-30 |
| FI872094A0 (fi) | 1987-05-12 |
| IL82502A (en) | 1991-09-16 |
| DK243687A (da) | 1987-11-15 |
| PT84861A (de) | 1987-06-01 |
| AT392277B (de) | 1991-02-25 |
| AU594764B2 (en) | 1990-03-15 |
| ZA873426B (en) | 1987-11-03 |
| FI872094A (fi) | 1987-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0149493B1 (ko) | 항종양 항생물질인 ll-e33288의 n-아실 유도체와 그의 제조 방법 및 그의 사용 | |
| Arcamone et al. | Synthesis and antitumour activity of new daunorubicin and adriamycin analogues | |
| Ireland et al. | Diterpenes from Dolabella californica | |
| DK3007557T3 (en) | PREPARATION OF (S, S) -SECOISOLARICIRESINOLDIGLUCOSIDE AND (R, R) - SECOISOLARICIRESINOLDIGLUCOSIDE | |
| Kitanov et al. | Benzophenone O-glucoside, a biogenic precursor of 1, 3, 7-trioxygenated xanthones in Hypericum annulatum | |
| Ciminiello et al. | Clathridine and its zinc complex, novel metabolites from the marine sponge Clathrina clathrus | |
| Schroeder et al. | Inhibition of aflatoxin production and tentative identification of an aflatoxin intermediate “versiconal acetate” from treatment with dichlorvos | |
| López-Herrera et al. | Condensation of D-mannosaldehyde derivatives with ethyl diazoacetate. An easy and stereoselective chain elongation methodology for carbohydrates: Application to new syntheses for KDO and 2-deoxy-β-KDO | |
| IE65053B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
| FI84483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av diels- alder-adduktsprodukter av streptazolin och naftokinoner samt deras oxidationsprodukter, vilka produkter aer terapeutiskt anvaendbara. | |
| US4360471A (en) | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 | |
| Kakuda et al. | Studies on the constituents of Gentiana species. II. A new triterpenoid, and (S)-(+)-and (R)-(−)-gentiolactones from Gentiana lutea | |
| Kuo et al. | Triterpenes from Diospyros maritima | |
| Esquivel et al. | Salvigenane and isosalvipuberulan diterpenoids from Salvia leucantha. | |
| Formánek et al. | Synthesis and migrastatic activity of cytochalasin analogues lacking a macrocyclic moiety | |
| AU622869B2 (en) | 4'deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use | |
| FI88168B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'-demetoxiepipodofyllotoxinglukosidderivat | |
| UHR et al. | The Structure of Acetomycin Spectroscopic Characterization and X-Ray Analysis of a Bromo Derivative | |
| EP0687673A1 (en) | Oxazole derivatives as antitumoral agents | |
| Fardella et al. | Phenylthio-derivatives of α-methylene-γ-lactones as pro-drugs of cytotoxic agents | |
| Okano et al. | Antitumor agents. 43. Conversion of bruceoside-A into bruceantin | |
| Schloerke et al. | Structure and biosynthesis of cetoniacytone A, a cytotoxic aminocarba sugar produced by an endosymbiontic Actinomyces | |
| Johnson et al. | Thermorubin 1. structure studies | |
| RU2523284C9 (ru) | Способ модификации макролидного антибиотика олигомицина а с помощью реакции [3+2]-диполярного циклоприсоединения азида и алкинов. 33-дезокис-33-(триазол-1-ил)-олигомицины а и их биологическая активность | |
| RU2772691C1 (ru) | Фотосенсибилизатор и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |