PT84861B - Processo para a preparacao de aductos de diels-alder a partir de estreptazolina e de naftaquinonas e dos seus produtos de oxidacao, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente à patente, de invenção de. HOECHST AKTIENGESELLSCWT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6250 Frankfurt/Main 80, República Fe deral Alemã, (inventores: Dr. Hans-Ulrich Hoppe, Dr. Susanne Grabley, Dr. Hartmut Voelskow, Dr. Marten Schlingmann, Dr.Hans Deter Kraemer, Dr, Mathhias Wiesner e Prof. Dr, Joachim Thiem, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ADUCTOS DE DIEDS-ALDER A PARTIR DE ESTREPTAZOLINA- E DE NAFTAQUINONAS E DOS SEUS PRODUTOS DE OXIDAÇÃO, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».
AM
Memória descritiva
As doenças cancerosas constituem um dos maiores desafios actuais à medicina. Os tratamentos cirurgico-operatórios ou a terapia por radiações- já não são suficientes na maior parte dos doentes de cancro, uma vez que, devido, ã formação de metastases, um tratamento local dos tumores não tem significado. SÓ a quimioterapia do cancro oferece ainda neste estado da doença uma possibilidade, de cura. Daí 0 interesse crescente em novos compostos apropriados com 0 menor número possível de efeitos secundários. Segundo uma compilação do National Câncer Institute” dos Estados Unidos da Amá-1-
ou seus derivados para a quimioterapia do cancro em ensaios clínicos e cerca de 100 outros nas várias fases de desenvolvi mento clínico. De entre eles, as antracilinas suscitam um in_ teresse muito especial, e têm sido sistemáticamente investiga das desde há cerca de 25 anos, com vista ás suas propriedades citotóxicas.
Na presente invenção descrevem-se compos_ tos com propriedades citotóxicas, que se preparam por deriva__ tização da estreptazolina.
A estreptazolina (composto de fórmula IV, s h) foi isolada por Zahner et al. //Helv. Chim. Acta 64, 1752 (1981)/ como metabolito secundário do Streptomyces viri__ dochromogenes e a sua estrutura estabelecida por Keller-Schi_ erlein et al. /~Helv. Chim. Acta 65, 1432 (1982]/. A síntese total da estreptazolina foi descrita por Kozikowski et al. £JACS 107, 1763, (1984)7·
A estreptazolina é apenas um antibiótico muito fraco e não possui qualquer efeito citotóxico. Por reac ção deste composto ou dos seus derivados, de acordo com a fór mula, com naftaquinonas, obtêm-se produtos que se podem oxi_ dar posteriormente para se obterem derivados da l,4-dihidro_ antraquinona ou da antraquinona. Tanto os aductos de Diels-Alder como os seus produtos de oxidação possuem propriedades citotóxicas e antimicrobianas ou um efeito contra protozoários.
A presente invenção refere-se por isso a :
1. Composto de fórmula geral I, i
na qual ei/, independentemente entre si, significam hidrogénio, hidroxilo, metoxi, 0-acetilo ou 0-benzilo e r3 significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou glucosilo·
2. Composto de fórmula geral II,
epímeros possíveis e na qual e , independentemente entre si, significam hidrogénio, hidroxilo, metoxi, O-acetilo ou 0-benzilo e significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-tilsililo ou glucosilo.
3. Composto de fórmula geral III,
-3ί »
na qual fi^e fi2 , independentemente entre si, significam hidrogénio, hidroxilo, metoxi, 0-acetilo ou 0-benzilo e significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou glucosilo.
4. Processo para a preparação do composto de férmula geral I, caracterizado por se fazer reagir 0 composto de férmula IV,
o em que R significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dime til-ter-bertilsililo ou glucosilo, com 0 composto de férmula geral V,
ί Τ
em que e R? , incLepèriàentémente entre sí, significam hidro_ génio, hidroxilo, metoxi, 0-acetilo ou 0-benzilo.
5. Processo para a preparação dos compostos de fórmulas gerais: II e III, caracterizado por se oxidar o composto de fórmula geral I.
6. Utilização do composto de fórmula geral I e/ou II e/ou III como agente de acção citotóxica.
7. Utilização do composto de fórmula geral I e/ou II e/ou III
como agente de acção antimicrobiana e contra protozoários.
6. 0 composto de fórmula geral I e/ou II e/ou III para se uti lizar como medicamento.
A estreptazolina (R^ = H) pode obter-se a partir de estreptomicetes por métodos em si conhecidos. Este composto e os seus derivados, representados pela fórmula geral IV, adicionam-se cotno dieno conjugado, numa reacção de Diels-Alder, ao dienófilo de fórmula geral V. A reacção ocorre num recipiente fechado, a temperaturas elevadas de cerca de 60 a 140°G, em solventes inertes, e completa-se decorridas 4 a 15 horas. Solventes apropriados são por exemplo tolueno, nitro to_ lueno, xileno, benzeno, tetrahidrofurano ou clorofórmio. Obtêm· -se resultados particularmente bons quando se fazem reagir os reagentes a 100-120°C em tolueno. Em alternativa, podem também fazer-se reagir os reagentes IV e V em cloreto de metileno ou clorofórmio na presença de ácidos de Lewis como por exemplo tricloreto de alumínio ou tetracloreto de titânio, a tempera_ turas entre -20 e +10°C, no caso de R^- e R2 não serem hidroxi_
lo ou não ser hidrogénio. Das misturas reaccionais, remo_ vem-se em seguida, os solventes e catalisadores utilizados.
composto de fórmula I pode purificar-se por meio de métodos cromatográficos.
composto de fórmula geral I serve como produto intermediário para a preparação dos compostos de fórmulas gerais II e III. Estes obtêm-se por oxidação do compoS— to regio-ou diastereomérico de fórmula geral I, em misturas alcalinas de álcoois-(Cp-C^) e água. De preferência, a oxidação processa-se em geral com oxigénio do ar, a temperaturas de 10 a 40 °C, numa solução de água e metanol cujas proporções de mistura se situam na gama 20:1 a 1:20. Gom um hidróxido, especialmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e com soluções de carbonatos, piridina ou amónia, ajusta-se o pH a um valor entre 9 θ 14. No caso de compostos de fórmula I sensíveis à hidrólise (por exemplo R^· = = 0-acetilo e r3 Zace tilo) a oxidação pode ainda processar-se em metanol anidro com piridina e oxigénio puro.
Nas condições descritas forma-se de preferência, como se pode verificar por medidas-NOE, o composto de fórmula II na configuração representada, em que, na posição assinalada com won, ambos os epímeros podem ocorrer.
PÔde verificar-se que o composto de fórmu_ la geral II não é um produto intermediário na preparação do composto de fórmula geral III, uma vez que o composto de fórmula III não se pode preparar a partir do composto II por no_ va reacção nas condições oxidantes acima descritas.
Os compostos de fórmulas gerais I,II e III possuem um efeito citotóxico, em especial contra células leu_ -6c *
cómicas. Os compostos apresentam ainda um efeito antimicrobia_ no e, em particular, antifdngico, especialmente contra Candi_ da albicans, bem como um efeito contra protozoários, especial mente contra Trichomonas Vaginalis.
Nos exemplos seguintes esclarece-se deta_ lhadamente a invenção. Os dados porcentuais são ponderais.
Exemplo 1
Agitam-se 400 mg de estreptazolina (R^sH) (1,93 mMole) e 367 mg de naftazarina (R^=R^«OH)(1,93 mMole) / em 100 ml de tolueno, durante 10 a 12 horas a 100 a 120°C, num recipiente fechado. Em seguida, remove-se o solvente da mistura reaccional em vácuo e cromatografa-se o resíduo em sílica gel 60 f Firma Merck ) em clorofórmio/metanol (95/5).
Para além da estreptazolina e da naftazarina não transformada obtêm-se 500 mg da mistura dos aductos de Diels-Alder, incolo res e fortemente fluorescentes a 366 nm. A reacção pode ser total, quando o dienófilo é utilizado num excesso do dobroo
Exemplo 2
Procede-se de acordo com o exemplo 1, utili
2 zando contudo naftaquinona (R =R -H) em vez de naftazarina.
Obtêm-se os aductos de Diels-Alder correspondentes com rendi_ mentos análogos.
Exemplo 3
Agitam-se os aductos de Diels-Alder obtidos no exemplo 1 numa mistura de 20 ml de água, 60 ml de metanol e 20 ml de hidróxido de sódio 2N, durante 10 a 15 minutos, ao ar e à temperatura ambiente. Em seguida, ajusta-se o pH desta
solução ao valor :‘de 1 * com ácido clorídrico aquoso e extrai-se três vezes com clorqfórmio. Seca-se a fase orgânica sobre sul fato de sódio e remove-se o solvente em vácuo.
Obtêm-se 450 mg (59 / em relação à estrepts. zolina) do composto de fórmula II, em que R·^ e R^ significam hidroxilo e R^ significa hidrogénio, e 300 mg ( 4 % em relaçãc à estreptazolina) do composto de fórmula III, em que Rx , R e possuem os significados mencionados.
A Figura 1 apresenta o espectro de H-NMR
3 do composto de fórmula II com fí - R =hidroxilo e Br =hidrogénio.
Exemplo 4
Procede-se de acordo com o exemplo 3, utilizando contudo os aductos de Diels-Alder obtidos no exemplo 1. Obtêm-se 233 mg (31 % em relação à estreptazolina) do com_ posto de fórmula II, em que r\ e B? significam hidrogénio, e 149 mg (20 / em relação à estreptazolina) do composto de fór mula III, em que R·*· , e r3 possuem os significados mencicns. dos. As Figuras 2 e 3 apresentam os espectros de ^H-NMR dos compostos referidos·
Exemplo 5
Agitam-se 400 mg de estreptazolinodimetil-ter-butilsilileter (1,24 mMole) e 196,11 mg (1,24 mMole) de 1,4-naftaquinona e 165,34 mg de AlClg em 40 ml de cloreto de metileno, a 0°C, durante 30 minutos num recipiente fechado. Em seguida, distribui-se a mistura reaccional em e cloretc de metileno e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Após remover o solvente em vácuo, cromatografa-se o resíduo
em sílica gel 60 com clorofórmio/metanol (95:5)· Obtêm-se 535 mg de aductos de Diels-Alder (90 % em relação ao estrepta zolino-dimetil-ter-tertilsililéter)·
Exemplo 6
Agitam-se os aductos de Diels-Alder, obti_ dos de acordo com o exemplo 5, numa mistura de 200 ml de meta nol e 15 ml de hidróxido de sódio 2N, durante 15 minutos, ao ar e h temperatura ambiente. Em seguida, ajusta-se o pH desta solução a 3 com ácido clorídrico aquoso e extrai-se três vezes com clorofórmio. Após secagem sobre segue-se a cromato__ grafia em sílica gel 60 com clorofórmio/metanol (95:5)· Obtêm-se 477 mg de composto de fórmula III (R^- R2 - Ή, R^ -dime_ til-ter-butilsililo, 90 % em relação aos aductos de Diels-Al_ der utilizados)·
Exemplo 7
Comprovação do efeito citotóxico:
efeito citotóxico dos compostos pode ve_ rificar-se por meio de vários sistemas-teste, como por exemplo no teste de colónias em Soft-Agar com cálulas leucámicas do rato, in vitro.
Formação de colónias de células leucámicas L1210 em Soft-Agarj
Este método serve para verificar a influên cia das substâncias a testar no comportamento de crescimento das células através de várias gerações (para um tempo de ciclo celular de 10-12 h oras, observam-se no tempo de teste de 7 dias, cerca de 14 gerações sucessivas). As substâncias com acção citoatática provocam neste teste urna redução do número
-9i τ *
teste efectuou-se, em pormenor, como se segue:
Incubaram-se 500 células leucémicas L1210 por placa com várias concentrações dos compostos de fórmula II, obtidos de acordo com o exemplo 3, como substância a testar, durante 1 hora a 37°C. Em seguida, lavam-se as células duas vezes com o meio McCoy-5A e, por fim, colocam-se em caixas de Petri após adição de Agar a 0,3 Os controles incubam-se simplesmente com o meio fresco. Durante a incubação de 1 hora misturam-se ainda várias concentrações da substância a testar h camada superior de agar, de modo a obter-se uma exposição contínua das células durante o tempo total de incubação. Após coagulação do agar ir. cubam-se as placas numa incubadora durante 7 dias a 37°C (5% de COg, 95 % de humidade atmosférica relativa). Em seguida cor ta-se o número de colónias desenvolvidas com um diâmetro supe_ rior a 60 p. Os resultados exprimem-se como o quociente do número de colónias nas placas de agar tratadas e do número de colónias nos controles não tratados. A partir da curva dose-efeito assim obtida calculou-se o valor de IC^0 como medida do efeito da substância a testar. Como substância de comparação utilizou-se neste teste o citostático adriamicina. Os resultados apresentam-se na tabela seguinte
Tabela
Substância
Amostra de células Amostra de células (cont.) (lh)
IC50 (Mg/ml) IC50 (Jfe/ml)
| Substância a testar | 0,04 | 0,26 |
| Estreptazolina | 10 | 10 |
| Adriamicina | 0,02 | 0,04 |
Verificação?
Como a tabela mostra, o composto de fórmu_ la II obtido de acordo com o exemplo 3, é comparável com a adriamicina no que diz respeito à sua citotoxicidade, enquan_ to que a estreptazolina, o composto de partida, não apresenta qualquer citotoxicidade apreciável.
Claims (1)
- Processo para a preparação do composto de fórmula geral I,Ma qualRl e R2 significam independentemente hidrogénio, hidroxilo,114 <metoxi, 0-acetilo ou 0-benzilo e significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou glucosilo, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula IVIV na qual possui os significados anteriormente mencionados, com um composto de fórmula geral V, na qual rI e poSSuem os significados anteriormente mencionados..·» 2®1 ··Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se conduzir a reacção em tolueno a uma tem peratura de 100 a 120°C.« 3a «Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se conduzir a reacção na presença de ácidon de Lewis, entre «20 e +10°C, em cloreto de metileno.Processo para a preparação dos compostosIIIII nas quaisR·^· e R2 , independentemente entre si, significam hidrogénio.hidroxilo, metoxi, 0-acetilo ou O-benzilo eB? significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou glucosilo, caracterizado por se oxidar o composto de fórmula geral I, na qualRl, R2 e r3 possuem os significados acima mencionados.- 5a Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se efectuar a oxidação com oxigénio do ar numa mistura de água e de um álcool a valores de pH *•13·· entre 9 e 14.— 6a ·»Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se efectuar a oxidação em metanol anidro com piridina e oxigénio puro.„ 7& Processo para a preparação de um medicamen to de acção citoldgica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, II ou III,II III nas quaisR1 e R2 significam independentemente hidrogénio, hidroxilo, metoxi, O-acetilo ou 0-benzilo eB? significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou glucosilo, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 —14— a 6, com veículos ou suportes farmacêuticos adequados e fisio lógicamente assimiláveis.- ga «Processo para a preparação de um medicamento de acção antimicrobiana e contra protozoários, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I, II ou III,II III nas quais e R2 , independentemente entre si, significam hidrogénio, hidroxilo, metoxi, O-acetilo ou 0-benzilo e significa hidrogénio, acetilo, trimetilsililo, dimetil-ter-butilsililo ou glucosilo, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, com veículos ou suportes farmacêuticos adequados e fisio-15A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã, em14 de Maio de 1986, sob o número P 36 16 180.2* ldgicamente assimiláve is.
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