CN87103516A - 链霉唑啉与萘醌的迪尔斯-阿勒德尔加成物及其氧化产物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
链霉唑啉经迪尔斯—阿勒德尔反应与萘醌反应，然后将此加成物进行氧化，生成的化合物有细胞毒作用，特别是抗白血病细胞，并且有抗微生物作用和抗原虫作用。
Description
癌症是现时医学上最大的问题之一。大多数癌症病人，由于发生转移而没有一个局部位置可控制肿瘤，不适宜进行外科手术和放射治疗。因此，对新的、具有尽可能少副作用的适宜的化合物日益感到兴趣。根据美国国家肿瘤研究所的资料，现在用于临床上的癌化疗药物，大约有50个天然物质或天然物质的衍生物，还有近百个天然物质处于临床试用的各个阶段。其中蒽类化合物尤其重要，这类有细胞毒作用的化合物已系统地研究了大约25年。
本发明的阐述由链霉唑啉（streptazoline）衍生而得的具有细胞毒性质的化合物。
链霉唑啉（式Ⅳ化合物，R3＝H）是策耐尔等（瑞士化学杂志64，1752（1981）从产绿色链霉菌中分离出的，为二级代谢产物，其结构是由科勒-希尔莱因等解折的（瑞士化学杂志65，1432，（1982））。科齐科夫斯基等叙述了链霉唑啉的全合成（美国化学会志107，1763（1984））。
链霉唑啉是非常弱的抗生素，没有细胞毒作用。该化合物或它的相应于式Ⅳ的衍生物与萘醌反应生成的产物，再进一步氧化，生成1，4-二氢蒽醌或蒽醌的衍生物。这类迪尔斯-阿勒德尔加成产物及其氧化产物具有细胞毒作用和抗微生物作用，并有抗原虫作用。
这样，本发明涉及：
1.通式Ⅰ的化合物
式中，R1和R2分别是氢、羟基、甲氧基、O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
2.通式Ⅱ的化合物
式中，在用“O”标出的位置可有两个差向异构体;R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
3.通式Ⅲ的化合物
式中，R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3是氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
4.制备通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物反应，
式中R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基，R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基。
5.制备通式Ⅱ和Ⅲ化合物的方法，该方法包括将通式Ⅰ化合物进行氧化。
6.通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物作为具有细胞毒活性的药物的应用。
7.通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物作为抗微生物或抗原虫药物的应用。
链霉唑啉（Ⅳ，R3＝H）可用已知的方法由链霉菌中获取。该化合物及其衍生物，用通式Ⅳ表示，作为迪尔斯-阿勒德尔反应的共轭双烯，加到通式Ⅴ的亲二烯体分子上。反应是在密闭容器中、惰性溶剂和大约60-140℃下进行，反应于4到15小时完成。适宜的溶剂例如有甲苯，硝基甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃或氯仿。当反应物在甲苯中在100到120℃混合时，得到的结果特别好。另外，若R1和R2不是羟基，R3不是氢时，反应物Ⅳ和Ⅴ也可以在二氯甲烷或氯仿中与加入的路易斯酸在-20到+10℃反应，该路易斯酸例如是三氯化铝或四氯化钛。然后将溶剂及催化剂自反应混合物中除去，化合物Ⅰ可用层析法精制。
通式Ⅰ的化合物是制备通式Ⅱ和Ⅲ的化合物的中间体，通式Ⅱ和Ⅲ的化合物的制备是将通式Ⅰ的区域异构或差向异构化合物在C1-C4醇与水的碱性混合物中经氧化而获得的。一般，氧化作用最好是在温度为10到40℃，在水和甲醇（比例为20∶1到1∶20）的溶液中用空气中氧气进行。调节PH为9到14，所用的碱，以氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸钠溶液，吡啶或氨水为好。在化合物Ⅰ对水解作用敏感时（例如R1＝R2＝O-乙酰基，R3＝乙酰基），该氧化作用可以在无水甲醇中用吡啶和纯氧进行。
在所述的条件下，经核极化效应测定证实，化合物Ⅱ的形成以绘出的构型占优势，在用“O”标出的位置可以有两种差向异构体。
通式Ⅱ的化合物已证明不是合成通式Ⅲ的化合物的中间体，因为用上述氧化条件不可能由Ⅱ制备Ⅲ。
通式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物有细胞毒作用，特别是对白血病细胞。此外，这些化合物还有抗微生物作用，尤其是抗真菌作用，特别是对白色念珠菌，还有抗原虫作用，特别是对阴道毛滴虫。
下面的实例对本发明加以详细说明，百分数值是重量百分数。
实例1
400毫克的链霉唑啉（R3＝H）（1.93毫摩尔）和367毫克的5，8-二羟基萘醌（R1＝R2＝OH）（1.93毫摩尔）于100毫升甲苯中，在100到120℃温度下于密闭容器中搅拌10到12小时。然后，真空蒸除溶剂，残留物于硅胶60（默克）上层析，洗脱剂为氯仿/甲醇（95/5）。除掉未反应的链霉唑啉和5，8-二羟基萘醌，得到500毫克迪尔斯-阿勒德尔加成物，为无色的混合物，产物在366nm处有强荧光。若用两倍过量的亲二烯体，反应则臻于完全。
实例2
过程如实例1所述，但用萘醌（R1＝R2＝H）代替5，8-二羟基萘醌。相应的迪尔斯-阿勒德尔加成物也有类似的产量。
实例3
由实例1得到的迪尔斯-阿勒德尔加成物与20毫升水，60毫升甲醇和20毫升2N氢氧化钠溶液的混合液，室温下空气中搅拌10到15分钟。然后，该溶液用盐酸水溶液调整至PH1，氯仿提取3次，有机层用无水硫酸钠干燥后，真空除去氯仿，得到式Ⅱ的化合物（R1＝R2＝OH，R3＝H）450毫克（按链霉唑啉计，收率59%），式Ⅲ的化合物（R1、R2和R3的含义同上）30毫克（按链霉唑啉计，收率4%）。图1是化合物Ⅱ（R1＝R2＝OH，R3＝H）的1H核磁共振谱。
实例4
过程如实例3所述，但所用的迪尔斯-阿勒德尔加成物是由实例2得到的。得到式Ⅱ的化合物（R1＝R2＝R3＝H）233毫克（按链霉唑啉计，收率31%），和式Ⅲ的化合物（R1＝R2＝R3＝H）149毫克（按链霉唑啉计，收率20%），图2和图3分别是这两个化合物的1H核磁共振谱。
实例5
400毫克链霉唑啉二甲基-叔-丁基硅烷醚（1.24毫摩尔）与196.11毫克（1.24毫摩尔）1，4-萘醌，和165.34毫克三氯化铝，于40毫升二氯甲烷中，0℃下在密闭容器中搅拌30分钟。反应混合物于水及二氯甲烷间分配后，有机相用无水硫酸钠干燥。真空除去二氯甲烷，残留物用硅胶60层析，氯仿/甲醇（95∶5）洗脱，得到迪尔斯-阿勒德尔加成物535毫克（按链霉唑啉二甲基-叔-丁基硅烷醚计，收率90%）。
实例6
由实例5得到的迪尔斯-阿勒德尔加成物在200毫升甲醇和15毫升2N氢氧化钠溶液的混合物中，室温下空气中搅拌15分钟，将此溶液用盐酸水溶液调节至PH3，用氯仿提取3次，无水硫酸钠干燥后，于硅胶60上层析，氯仿/甲醇洗脱（95∶5），得到477毫克的化合物Ⅲ（R1＝R2＝H，R3＝二甲基-叔-丁基硅烷基，按所用的迪尔斯-阿勒德尔加成物计，收率90%）。
实例7
细胞毒作用的实验说明：
化合物的细胞毒作用可在各种试验系统中进行，例如，用小鼠的离体白血病细胞进行软琼脂菌落试验。
在软琼脂上L-1210白血病细胞菌落的形成
这个方法是用来说明受试化合物对数代细胞生长行为的影响（一次细胞周期为10-12小时，7天试验过程可连续观察14代）。在此试验中，有抑制细胞作用的化合物的试验组与对照组比较，可发现菌溶数目的减少。试验的详细方法如下：
受试化合物是由实例3得到的式Ⅱ的化合物，以不同的浓度与每平皿中500个L1210白血病细胞于37℃下温孵4小时。然后用麦克考依5A（MCCOY）媒质将细胞洗涤两次，然后，加入孵0.3%琼脂并倾入到陪替代培养皿中。对照组则仅仅以新媒质温孵。此外，代替1小时温孵的方法，是将不同浓度的受试物质与琼脂上层混合，以便在整个温孵时间内使细胞一直与受试化合物接触。琼脂固化后，平皿置于温箱中于37℃温孵7天（5%二氧化碳，95%相对湿度）。然后，计算直径大于60μ的菌落数。受试组琼脂平皿上的菌落数除以对照组的菌落数的商值表示其结果。受试化合物活性的量度用IC50表示，它是由剂量-效应曲线上得到的。用于本试验的对照化合物是有抑制细胞作用的阿霉素，结果列于表中。
表
物质 干细胞试验浓度 干细胞试验1小时后
IC50（μg/ml） 浓度IC50（μg/ml）
受试物质 0.04 0.26
链霉唑啉 10 10
阿霉素 0.02 0.04
评价
如表所示，由实例3得到的式Ⅱ化合物，其细胞毒作用与阿霉素相当，而起始物质链霉唑啉的细胞毒作用不显著。
Claims (12)
1、式Ⅰ的化合物
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基，R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
2、式Ⅱ的化合物
式中在用“O”标示的位置可以有两个差向异构体，R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
3、式Ⅲ的化合物
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
4、制备式Ⅰ化合物的方法
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基;该方法包括使式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物反应：
式Ⅳ中R3的意义如上所述;式Ⅴ中R1和R2的意义也如上所述。
5、权利要求4所述的方法，该方法的反应是在甲苯中100到120℃下进行。
6、权利要求4所述的方法，该方法的反应是在-20到+10℃温度下，于二氯甲烷中加入路易斯酸进行。
7、制备式Ⅱ和Ⅲ的化合物的方法，
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基，这两类化合物的制备包括氧化式Ⅰ的化合物，
式中R1、R2和R3的含义如前所述。
8、权利要求7所述的方法，该方法的氧化作用是在PH值9到14，于水和C1-C4醇的混合物中，用空气的氧进行。
9、权利要求7所述的方法，该方法的氧化作用是在无水甲醇中用吡啶和纯氧进行。
10、具有细胞毒作用的药物组合物，该组合物包括有效量的通式Ⅰ和/或Ⅱ和/或Ⅲ的化合物和药用载体，
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
11、具有抗微生物作用和抗原虫活性的药物组合物，该组合物包括有效量的通式Ⅰ和/或Ⅱ和/或Ⅲ的化合物和药用载体，
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
12、治疗肿瘤的方法，该方法包括给予有效量的有细胞毒作用的通式Ⅰ和/或Ⅱ和/或Ⅲ的化合物，
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
13、治疗感染性疾病的方法，该方法包括给予有效量的作为抗微生物药物和抗原虫药物的通式Ⅰ和/或Ⅱ和/或Ⅲ的化合物，
式中R1和R2分别是氢，羟基，甲氧基，O-乙酰基或O-苄基;R3为氢，乙酰基，三甲基硅烷基，二甲基-叔-丁基硅烷基或葡糖基。
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