DK170752B1 - Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf - Google Patents
Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK170752B1 DK170752B1 DK640587A DK640587A DK170752B1 DK 170752 B1 DK170752 B1 DK 170752B1 DK 640587 A DK640587 A DK 640587A DK 640587 A DK640587 A DK 640587A DK 170752 B1 DK170752 B1 DK 170752B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alpha
- beta
- methyl
- daunosaminyl
- rhodomycinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Paper (AREA)
- Vibration Dampers (AREA)
Description
DK 170752 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt en anvendelse deraf.
Stofklassen anthracycliner har været kendt i lang 5 tid. Efter kortlægningen af rhodomyciners, adriamycins og daunomycins strukturer, og efter at den cytostatiske aktivitet hos visse repræsentanter for denne anthracyclinklasse er blevet kendt, er der blevet isoleret flere anthracycliner ad den biologiske vej ud fra repræsentanter for Actinomycet-10 slægten Streptomyces, og man har forsket i deres virkning.
Nogle anthracycliner, som f.eks. adriamycin, dauno-mycin, aclacinomycin, 41-epi-adriamycin, 4'-methoxyadriamycin og 4'-desoxyadriamycin anvendes allerede til behandling af tumorer. Det er et fælles træk hos disse forbindelser, at 15 de i 7-stillingen i det pågældende aglycon har enten sukkerforbindelsen alpha-L-daunosamin (f.eks. i anthracyclinerne adriamycin, daunomycin og 4-demethoxyadriamycin) eller sukkerforbindelsen alpha-L-rhodosamin (f.eks. i anthracyclinerne N,N-dimethyldaunomycin, aklavin eller beta-rhodomycin I).
20 Endvidere kendes anthracycliner, som i det pågældende agly-cons 7-stilling har en i 3'-aminogruppen substitueret alpha--L-daunosamin-byggesten (f.eks. i anthracyclinerne N-tri-fluoracetyladriamycin, N-benzyladriamycin, N,N-dibenzyladria-mycin, morpholinodaunomycin, cyanomorpholinodaunomycin og 25 cyanomorpholinoadriamycin.
Der kendes endvidere anthracycliner, som i agly-conets 7-stilling har en trisaccharid-enhed, som f.eks. aclacinomycin A, samt anthracycliner, som foruden en trisaccharid-enhed i aglyconets 7-stilling også har en mono-30 saccharid- eller trisaccharid-enhed i glyconets 10-stilling, som f.eks. cytorhodin S eller cytorhodin P.
Det er et fælles træk hos disse forbindelser, at sukkerenheden, som er bundet i aglyconets 7- eller 10--stilling, altid er alpha-L-rhodosamin.
35 Fra US patentskrift nr. 4.591.637 kendes endvidere forbindelser med formlen 2 DK 170752 B1 O OH 6 CIVWh 5 R2 O OH i| OH 1 CH1 CH.cn 10 1 hvori R2 er H, OH eller -OCH3, og R6 er ethyl, methylcarb-onyl, hydroxymethylcarbonyl, hydroxyalkyl eller dihydroxy-15 alkyl.
Ved en tumorterapeutisk anvendelse af disse kendte anthracycliner er der et væsentligt problem, nemlig at de ved siden af den ønskede cytostatiske aktivitet har uønskede bivirkninger, f.eks. en hæmotologisk eller cardial toksici-20 tet.
Fra Chemical Abstracts, bind 92, nr. 17, 1980, abstract nr. 147142f kendes endelig forbindelsen 3'-N-meth-yldaunomycin, der har fordelagtig cytostatisk virkning.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at 25 tilvejebringe hidtil ukendte anthracyclinderivater, som ikke er krydsresistente overfor adriamycin, og som har en udpræget bedre cytostatisk virkning end forbindelsen 3'-N--methyldaunomycin.
Dette formål opnås ifølge opfindelsen ved til-30 vejebringelse af hidtil ukendte anthracyclinderivater, der er ejendommelige ved, at de er valgt blandt: 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycin, 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomycinon, 7-0-(3'-N-formyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-35 -rhodomycinon, 7-0-(31-N-cyanomethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta- 3 DK 170752 B1 -rhodomycinon, 7-0-(3’-N-cyanomethyl-3’-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--isorhodomycinon, 7-0-(3'-N-benzyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-5 -rhodomycinon, 7-0-(31-N-ethyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo-mycinon, 7-0-(3'-N-methyl-31-N-propyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 10 7-0-(31-N-butyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo- mycinon, 7-0-(3'-N-methyl-3'-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycin, 7-0-(3'-N-(4-brombenzyl)-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-15 -beta-rhodomycinon, 7.10- O-bis-(3'-N-benzyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomycinon, 7.10- bis-(3'-N-methyl-31-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon og 20 deres salte med uorganiske eller organiske syrer.
Til fremstilling af de hidtil ukendte cytostatisk aktive anthracyclinderivater gås der ud fra anthracyclin-forbindelser, som fås ad biologisk vej (T.Oki i Antracycline Antibiotics, H.S.El Khadem udg., Academic Press, 1982, 75), 25 og som enten foreligger direkte i form af rhodosaminderivater eller fås ved N,N-dimethylering af det tilsvarende daunos-aminyl-anthracyclinon (Tong m.fl., J. Med. Chem. 22, 912 (1979)) eller omsætning af den tilsvarende anthracyclinon-forbindelse med rhodosamin på enkel måde. Bindingen mellem 30 en ad den biologiske vej opnået anthracyclinon og rhodos- aminen kan ske ifølge Essery og Doyle's metode, der beskrives i Can. J. Chem. 58, 1869 (1989). Herved bindes rhodosaminyl-gruppen i anthracyclinonens 7-stilling.
Det er i og for sig kendt, at daunomycin (7-0-35 -alpha-L-daunosaminyl-daunomycinon) eller adriamycin (7-0- -alpha-L-daunosaminyl-adriamycinon) kan nedbrydes photolytisk 4 DK 170752 B1 under indvirkning af lys (Tavoloni m.fl., J. Pharmacol. 32, 860 (1980), hvorved der sandsynligvis dannes polymere (Williams & Tritton, Photochem. Photobiol. 34, 131 (1981)).
På den anden side er det kendt, at også aclacino-5 mycin A, et anthracyclin, hvor der i aglyconet aklavinons 7-stilling er bundet trisaccharidet (L-cinerulose A)-alpha-- (1—»4) - (2-desoxy-L-fucose) -alpha (l-»4) - (alpha-L-rhodosamin) , ligeledes i ringe omfang kan udsættes for en photolytisk nedbrydning. Som nedbrydningsprodukter isoleres her i til-10 sigtede mængder det 3'-N-monodemethylerede aklacinomycin A i et udbytte på 3,5% og det 3'-N-didemethylerede aklacinomycin A i et udbytte på 5,5%, idet der for den førstnævnte forbindelses vedkommende anvendes ethylether og den sidstnævnte forbindelses vedkommende chloroform som opløsningsmid-15 del (Oki m.fl., J. Antibiotics 32, 801 (1979)).
Ved mild syrehydrolyse er det desuden lykkedes at fremstille 31-N-methyl-daunosaminyl-aklavinon.
Endvidere ved man fra Tanaka m.fl., J. Antibiotics 35. 312 (1982), at også anthracyclinet, hvor den ovennævnte 20 trisaccharid-kæde er bundet i aglyconet daunomycinons 7-stilling, kan underkastes photolytisk nedbrydning ved hjælp af sollys. Som nedbrydningsprodukter isoleres i ringe udbytter 3'-N-monodemethyleret anthracyclin (i et udbytte på 15%) og det 31-N-didemethylerede anthracyclin (i et udbytte på 8%), 25 idet den photolytiske nedbrydningsreaktion sker i chloroform som opløsningsmiddel.
Det har nu overraskende vist sig, at 7-O-alpha-L--rhodosaminyl-anthracyclinon-forbindelserne i modsætning til det i litteraturen konstaterede kan fås og med godt 30 udbytte kan overføres til deres tilsvarende 3'-N-monodemethylerede analoge forbindelser ved photolytisk fraspaltning af den ene methylgruppe i en opløsningsmiddelblanding af halogeneret alkan og alkohol, uden at didemethyleringen i nævneværdigt omfang tages i betragtning.
35 Herved åbner der sig en god og nem adgang til den nye forbindelsesklasse 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosamin- 5 DK 170752 B1 yl)-anthracyclinonerne, som ikke er tilgængelige ad den reduktive alkyleringsvej med formaldehyd og natriumcyanobor-hydrid, som det har været vist i eksemplet med daunomycin og adriamycin (Tong m.fl., J. Med. Chem. 22, 912 (1979)).
5 Endvidere har det overraskende vist sig, at oså anthracycliner, som i aglyconets 10-stilling har en alpha--L-rhodosaminylgruppe og i 7-stillingen en alpha-L-rhodos-aminylgruppe direkte og med godt udbytte kan demethyleres til de tilsvarende anthracycliner, som i aglyconets 10-stil-10 ling har en 31-N-methyl-alpha-L-daunosaminylgruppe.
Det er endvidere blevet konstateret, at anthracycliner, som både i aglyconets 7-stilling og 10-stilling har sukkergruppen rhodosamin, kan fås og med godt udbytte kan demethyleres til de tilsvarende anthracycliner, som 15 både i aglyconets 7-stilling og 10-stilling har gruppen 3'-N-methyl-alpha-L-daunosamin.
Endelig har undersøgelser vist, at anthracycliner, som i aglyconets 7-stilling har sukkerforbindelsen rhodosamin, direkte og ligeledes med godt udbytte kan demethyleres 20 til de tilsvarende anthracycliner, som i aglyconets 7-stilling bærer gruppen 3'-N-methyl-alpha-L-daunosamin.
Det har endvidere vist sig, at alle disse ved photolytisk demethylering af rhodosaminyl-anthracyclinoner opnåede 3'-N-methyl-daunosaminyl-anthracycliner på enkel og 25 i og for sig kendt måde kan modificeres eller substitueres selektivt i deres methylamino-funktion, hvorved der fås talrige yderligere hidtil ukendte cytostatisk aktive anthracycliner .
Anthracyclinderivaterne ifølge opfindelsen udmærker 30 sig ved cytostatisk aktivitet, og de kan derfor forarbejdes sammen med gængse pharmaceutiske tilberednings- og/eller fortyndingsmidler til lægemidler, som finder anvendelse inden for kræftterapien. Doserings- og anvendelsesmåden svarer i det væsentlige til den, der anvendes med de kendte 35 stoffer adriamycin, daunomycin, aclacinomycin, 4'-epi-adria-mycin, 4'-methoxyadriamycin eller 4'-desoxyadriamycin.
6 DK 170752 B1
De således fremstillede lægemidler kan herudover indeholde andre aktive forbindelser, for så vidt disse ikke sammen med forbindelserne ifølge opfindelsen udviser uønskede bivirkninger.
5 Den cytostatiske aktivitet hos forbindelserne ifølge opfindelsen afprøves ved hjælp af 1.1210 .leukæmiceller fra mus. Hertil anvendes kolonidannelsen af L1210 leukæmiceller på agarplader. Denne metode tjener til påvisning af prøvestoffernes indflydelse på cellernes vækst i løbet af 10 en time eller i løbet af flere generationer. Ved en cel- lecycklustid på 10-12 timer iagttages således i løbet af en prøvetid på 7 dage ca. 14 på hinanden følgende generationer. De cytostatiske aktive stoffer ifølge opfindelsen fremkalder ved denne prøve en reduktion af det iagttagne koloniantal i 15 forhold til en ubehandlet koloniprøve.
Enkeltheder ved afprøvningsmetoden fremgår af den nedenstående fremgangsmåde til opnåelse af kolonidannelsen.
20 Fremgangsmåde til opnåelse af kolonidannelse af L1210 leukæmiceller i blød agar 500 leukæmiceller pr. plade inkuberes med forskellige koncentrationer af prøvestoffet i én time ved 37°C. Derpå vaskes cellerne to gange med McCoy5A-medium og hæl-25 des til sidst i petriskåle efter tilsætning af 0,3% agar. Kontroller inkuberes udelukkende med frisk medium. I stedet for inkubation i én time iblandes i mange tilfælde forskellige koncentrationer og prøvestoffer i det øverste agarlag, for således at opnå en kontinuerlig eksposi-30 tion af cellerne i løbet af hele inkubationstiden. Efter at agaren er stivnet,inkuberes pladerne i inkubationsskabet ved 37°C i 7 dage (5 vol.% C02, 95% relativ luftfugtighed) . Derpå opgøres antallet af opståede kolonier med en diameter på mere end 60^um. Resultaterne anfø-35 res som antal kolonier i behandlede agarplader i procent af de ubehandlede kontroller. Af den således fremstil- 0 7 DK 170752 B1 lede dosis-virkningskurve fås IC,-0 som et udtryk for stoffets aktivitet. Resultaterne for de her beskrevne forbindelser sammenlignet med adriamycin og den i det følgende angiv-5 ne forbindelse (31), 3'-N-methyl-daunomycin, der er kendt fra Chemical Abstracts, 92, nr. 17, 147.142f (1980), er opført i den følgende tabel I.
10 15 20 25 30 35 8 DK 170752 B1
Tabel I al stof Rp-værdi J . Langtidsinku- 1 times in- nr> Eluer.middel bation kubation (Eks.) 1 2 3 *^50 (Mg/ml) ^50 CMg/®13
Adriamycin 0;02 0,04 (1) 0,86 0,60 0,29 0,02 0,038 (2) 0,86 0,60 0,02 0;026 (3) 0.78 0;48 0,11 0,13 (4) 0,78 0,48 0,1 0,11 0,13 (6) 0,88 0,65 0,66 0,044 0,15 (7) 0,82 0,68 0,53 0,013 0,021 (8) 0,83 0,69 0,48 0,042 0,2 (9) 0,78 0,50 0,46 0,028 0,32 (11) 0.53 0,30 0,09 0,007 0,08 (12) 0,65 0,38 0,18 0,026 0,1 (13) 0,75 0,45 0,29 0,01 8 0 f125 (17) 0,38b) 0,0024 0,06 DK 170752 B1
Tabel I
9
Fortsat g.£0f Rp-Værdi Langtidsin- ^ t;^-mes ^η_ nr> Bluer.middel kubation kubation (eks‘) 1 2 3 IC50 (Mg/ml) IC50 (Hg/*1) (22) 0,67 0.41 0,61 0^026 0,9$ (27) 0,68 0,45 0,20 0,06 > 1 (28) 0,60 0,40 0,40 0,0065 0,12 3'-N-methyl-daunomycin 0,065 0,22
Bemærkninger til tabel I: (a) Elueringsmiddel 1: chloroform/methanol/eddikesvre/ vand/triethylamin = 80:20:10:4:0,2 Elueringsmiddel 2: Bluer.-middel 1/dichlormethan = 2:1 Elueringsmiddel 3: Dichlormethan/methanol = 9:1 (b) Chloroform/methanol/eddikesyre/vand = 8:1:1:0,2
Ved talangivelserne drejer det sig om volumenforhold 10 DK 170752 B1
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Den fremstillede forbindelses struktur fås ved hjælp af '•H- og 13C-NMR samt MS-spektroskopi. Reaktionernes 5 forløb samt de opnåede forbindelser undersøges ved tyndtlags-chromatografi samt ved hjælp af HPLC-teknik.
Tyndtlagschromatografi sker, for så vidt andet ikke er anført, på kiselgel-færdigplader i elueringsmiddel 1, jfr. bemærkningerne til tabel I. Søjlechromatografi sker, 10 for så vidt andet ikke er bemærket, over kiselgel 60 med en diameter på 20-40 μπι eller 0,063-0,200 mm. Udbytterne er ikke optimerede.
Eksempel 1 15 7-0-(3'-N-Methvl-alpha-L-daunosaminvl)-beta-rhodomvcin
En opløsning af 500 mg (0,92 mmol) 7-O-alpha--L-rhodosaminyl-beta-rhodomycinon, som fås ved hjælp af 20 kendte metoder, f.eks. Yoshimoto m.fl., J. Antibiot. 37, 920 (1984) , i en blanding af 1200 ml chloroform og 50 ml methanol fordeles i 8 petriskåle med en diameter på 19 cm og bestråles på et reflekterende underlag under let omrøring i en afstand på ca. 25 cm med to 500 Watt emitte-25 re, idet reaktionen følges tyndtlagschromatografisk.
Så forenes opløsningerne, og opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i så lidt methanol som muligt, der tilsættes vand, pH justeres med 1% saltsyre til 4, og der ekstraheres flere 30 gange med chloroform, idet det ønskede produkt forbliver i vandig fase. Denne "chloroform-fase I" inddampes og videreforarbejdes som beskrevet i eksempel 6. Den vandige fase justeres med en mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning til pH 7-8, og det ønskede produkt eks-35 11 DK 170752 B1 o traheres med chloroform. Udbytte: 264 mg (0,50 mmol) = 54%
Eksempel 2 5 7-0-(31-N-Methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon- -hydrochlorid 500 mg 7-0-alpha-L-rhodosaminy1-beta-rhodomy-cinon demethyleres og oparbejdes analogt med eksempel 1.
10 Den med 1% saltsyre til pH 4 indstillede vandige opløsning lyophiliseres efter flere gange ekstraktion med chloroform. Udbytte: 282 mg (0,50 mmol) = 54%.
Eksempel 3 15 7-0-(3'-N-Methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomy- cinon 280 mg (0,50 mmol) 7-O-alpha-L-rhodosaminyl-be-ta-isorhodomycinon, der fås ved mild syrehydrolyse af den 20 kendte beta-isorhodomycin II (Brockmann m.fl., Tetrahedron Letters 1969, 415) i analogi med fremstillingen af 7-0--alpha-L-rhodosaminyl-beta-rhodomycinon af beta-rhodomy-cin II, opløses i 60 ml methanol, der tilsættes 1000 ml chloroform, og blandingen bestråles i 90 minutter som an-25 ført i eksempel 1. Derpå fjernes opløsningsmidlet på rotationsfordamper, remanensen tages op i lidt methanol, justeres med 1% saltsyre til pH 1, fortyndes med vand til ca. 400 ml og ekstraheres flere gange med chloroform, hvorved det ønskede produkt forbliver i vandig fase. En-30 delig justeres der med en mættet vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning til pH 7, og det ønskede produkt ekstraheres med chloroform. Udbytte: 234 mg (0,43 mmol) = 86%.
Eventuelt kan produktet renses chromatografisk i elueringsmidlet dichlormethan/methanol = 4:1 over en 35 kiselgel 60-kolonne.
0 12 DK 170752 B1
Eksempel 4 7-0-(3'-N-Methy1-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomyci-non-hydrochlorid 5 50 mg (0,09 mmol) 7-0-alpha-L-rhodosaminyl-be- ta-isorhodomycinon demethyleres og oparbejdes analogt med eksempel 3. Den med 1%'s saltsyre syrnede vandige opløsning lyophiliseres efter flere gange ekstraktion med chloroform. Udbytte: 41 mg (0,07 mmol) = 78%.
10
Eksempel 6 7-0-(31-N-Formyl-31-N-methy1-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 15
Forskellige produktblandinger af "chloroform fase I" udvundet analogt med eksempel 1 slås sammen (390 mg) og adskilles over en kiselgelkolonne (diameter 3,5 cm, fyldningshøjde 10 cm, elueringsmiddel: dichlormethan/ 20 methanol = 19:1) under ringe tryk (ved hjælp af trykluft). Fraktionerne med det rene stof med R„ 0,29 i dichlormethan/ Γ methanol = 19:1 samles. Udbytte: 80 mg.
Fab-massespektrets molspids (M+H+ = 588) stemmer overens med den beregnede molmasse på 557,5 25 (C28H31N011>·
Eksempel 7 7-0-(31-N-Cyanomethyl-31-N-methy1-alpha-L-daunosaminyl)- beta-rhodomycinon 30
Til en opløsning af 200 mg (0,38 mmol) 7-0- -methyl-alpha-L-daunosaminvl)-beta-rhodomycinon og 1,14 mmol triethylamin i 10 ml tør dimethylformamid sættes 630 mg (3,8 mmol = 10 ækv.) iodacetonitril, og der omrøres 35 natten over ved stuetemperatur. Derpå inddampes på rotationsfordamper. Remanensen tages op i chloroform, opløsningen ekstraheres tre gange med vand, tørres med na- 0 13 DK 170752 B1 triumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen fraskilles over en kiselgelsøjle med dichlor-methan/methanol = 95:5 (R„ 0,28). Udbytte: 105 mg (0,18 Γ mmol) = 47%.
5
Eksempel 8 7-0-(31-N-cyanomethyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-isorhodomycinon 10 30 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-be ta-isorhodomycinon omsættes analogt med eksempel 7 med iodacetonitril og oparbejdes og renses over en kiselgel 60-kolonne med elueringsmiddel dichlormethan/methanol - 99:1. Udbytte: 8 mg.
15
Eksempel 9 7-0-(31-N-Benzyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 20
Til en opløsning af 52 mg (0,09 mmol) 7-0-(3'-N--methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon og 190^uli-ter (1,8 mmol = 20 ækv.) benzaldehyd i 3 ml acetonitril/ vand = 3:1 sættes 6^,uliter (0,1 mmol) iseddike. Efter 4 25 timer tilsættes en opløsning af 20 mg (0,6 mmol) natrium-cyanoborhydrid i 900yUliter acetonitril/vand = 3:1, og der omrøres i mørke i 3 dage. Derpå tilsættes der 15 ml vand, og opløsningen udrystes tre gange hver med 20 ml chloroform. De forenede chloroformfaser tilbageekstraheres 30 først med vand og så med mættet natriumhydrogencarbonatop-løsning, opløsningsmidlet fjernes, og det opnåede produkt chromatograferes over en kiselgel 60-kolonne med elueringsmiddel dichlormethan/methanol = 99:1. Udbytte: 30 mg (0,05 mmol) = 56%.
35 14 DK 170752 B1
Eksempel 11 7-0- (3 1 -N-Ethvl-3 ' -N-methvl-alpha-L-daunosaminvl) -beta-rhodo-mvcinon 5 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)- -beta-rhodomycinon omsættes analogt med eksempel 9 med acetaldehyd og oparbejdes og renses over en kiselgelko-lonne med elueringsmiddelgradienter dichlormethan/methan-ol = 99:1 til 8:2. Udbytte: 14 mg.
10
Eksempel 12 7-0-(3'-N-Methyl-31-N-propyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 15 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)- -beta-rhodomycinon omsættes ^ied propionaldehyd og oparbejdes analogt med eksempel 9 og renses over en kiselgelko-lonne med elueringsmiddelgradienter dichlormethan/methan-ol = 99:1 til 9:1. Udbytte: 18 mg.
20
Eksempel 13 7-0-(31-N-Butyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 25 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)- -beta-rhodomycinon omsættes med butyraldehyd og oparbejdes analogt med eksempel 9 og renses over en kiselgelkolon-ne med elueringsmiddelgradienter dichlormethan/methanol = 99:1 til 9:1. Udbytte: 20 mg.
30
Eksempel 17 7-0-(31-N-Methyl-31-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycin 35 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-be ta-rhodomycinon omsættes analogt med eksempel 9 med pen-tanal og oparbejdes og renses over en kiselgelkolonne i elueringsmidlet dichlormethan/methanol = 95:5. Udbytte: 25 mg (48%).
15 DK 170752 B1
Eksempel 22 7-0-(31-N-(4-Brombenzyl)-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomycinon 5 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon omsættes med 4-brombenzaldehyd og oparbejdes analogt med eksempel 9 og renses over en kiselgelko-lonne i elueringsmidlet dichlormethan/methanol = 95:5. Udbytte: 30 mg (58%) .
10
Eksempel 27 7.10- O-Bis-(31-N-benzyl-3 *-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomycinon 15 122 mg (0,18 mmol) 7,10-O-bis-(3'-N-methyl-al-pha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon omrøres natten over med 1,01 g (9,5 mmol) benzaldehyd i nærvær af 22 mg eddike-20 syre og 288 mg natriumcyanoborhydrid i 8 ml acetonitril/vand = 3:1. Derpå tilsættes 40 ml vand, der justeres til pH = 1 med saltsyre og udvaskes med chloroform. Den vandige fase justeres med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning til pH =8, og der ekstraheres med chloroform. Den ekstraherede 25 produktblanding (110 mg) opdeles over en 20 g kiselgelkolonne med elueringsmiddel l/dichlormethan = 1:1 (udbytte: 24 mg) og efterrenses over en 5 g kiselgelkolonne med elueringsmiddel dichlormethan/methanol = 20:1. Udbytte: 13 mg.
30 Eksempel 28 7.10- Q-Bis-(31-N-Methvl-31-N-pentvl-alpha-L-daunosaminvl)--beta-rhodomvcinon 61 mg (0,09 mmol) 7,10-O-bis-(3'-N-methyl-alpha-35 -L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon omsættes med 288 mg (3,34 mmol) valeraldehyd i nærvær af 11 mg eddikesyre og 114 mg 16 DK 170752 B1 natriumcyanoborhydrid i 3 ml acetonitril/vand = 3:1 analogt med eksempel 9. Efter 1 time tilsættes 50 ml vand, og der ekstraheres flere gange med chloroform. Den ekstraherede produktblanding opdeles over en 10 g kiselgelkolonne med 5 elueringsmiddel 2, og det ønskede produkt udrystes med di-chlormethan mod en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Udbytte: 27 mg (37%).
0 17 DK 170752 B1
Tabel II
400 MHz ^H-NMR-data for forbindelserne 1-4, 6-9, 11-13 og 17 Forbindelsesnumrene i den første linie svarer til de pågældende eksempelnumre; indekserne a)-u) tjener 5 til nærmere karakterisering.
Forkortelser: s: singlet d: dublet t: triplet q: kvartet 10 dd: dublet af en dublet bs: bred singlet
(a) Spektrum målt i CDCl^Dg-DMSO mod TMS
(b) 300 MHz-spektrum
(c) Spektrum målt i CDCl^ mod TMS
15 (d) For begge rotamere iagttages isolerede signaler (e) CHO: 8,12 s, 8,01 s.
(f) NCH2CN: 3,59 dd.
(g) NCH^Ph: beta: 3,62 d, alpha: 3,40 d.
(h) Værdi i CD3OD.
20 (i) Ikke éntydigt identificerbar.
(k) OH-gruppernes tilknytning ikke éntydig.
(l) Data taget fra et andet spektrum.
(m) 270 MHz-spektrum? COOCH3: 3,72 s.
(n) NCOCH3: 2,04 s. COOCH3: 3,71 s.
25 (o) NCH2CN: 3,60 dd.
(p) Butyl-CH3: 0,87 t.
(q) NCH2Ph; beta: 3,66 d, alpha: 3,45 d.
(r) N-Ethyl-CH3: 1,04 t.
(s) N-Propyl-CH3: 0,84 t.
30 (t) Optræder ikke under målebetingelserne.
(u) 270 MHz-spektrum, målt under tilsætning af D20 og Na2C03· 35
Tabel II
18 DK 170752 B1
Forb.
nr. 1a) 2a^ 4a^
Proton H-1 7,90 d 7,87 d ti-2 7,73 t 7,79 t 7^5 g H-3 7,35 d 7,35 d H-7 5,12 m 5,00.d 5,01 d H-8a ? 70 m 1,9-2,2 m 1,85-2,14 m Η-8β ; 2,18 dd 2,19 dd H-10 4,81 s 4,72 s 4,73 s H-13a i 7 - n m 1 ,70 m 1,69 m H-13B } 1 ,76 m 1 ,77 m H3-14 1,10 t 1 ,05 t 1,06 t H-1’ 5,43 bs 5,43 bs 5,44 d H2-2’ 1,7-2,0 m 1,9-2,2 m 1,85-2,14 m H-3’ 2,67 m 3,49 mh) i) H-4’ 3,88 bs 3,86 bs 3,86 bs H-5’ 4,10 q 4,18 q 4,18 q
Hj-6’ 1 ,35 d 1,27 d 1 ,28 d N-CH3 2,33 s 2,51 s 2,52 t 0H_1 " " , 12,28 s OH-4 - 12,12 bs1'1 OH-6 - 12,88 bs1) 12.99k) OH-11 - 13,69 bs1) 13,03k5 OH-9 3,85 s 3,63 s 3.84 s 19 DK 170752 B1
Tabel II fortsat Forb.
illT. gC ) d ) 6 ) yC (f ) » o) > 8 )
Proton H-1 7,88 d; 7,85 d 7,88 dd - 7 ?87 dd H-2 7.72 t; 7,69 t 7,71 t 7 28 s 7,71 1 H-3 7,33 d; 7,27 d 7,31 dd ? 7,32 dd H-7 5,15 m; 5,12 m 5,14 m 5.13 m 5,17 m H-8a 7 n , , m 2,12 dd 2'12 dd 2?13 dd Η-8β 1 2,25 d 2,25 d 2,28 d H-10 4,92 d;4,90 d 4,94 d 4,94 s 4,92 s H-13a 1,76 m 1,77 m 1,77 m 1,79 m H-13β 1,86 τη 1 ,79-1 ,94m 1,80-1,94m 1r87 m H3-14 1,12 t 1,12 t 1,13 t 1,14t .H-1’ 5,55 s; 5,54 s 5,52 d 5,52 d 5,54 bs H2-2’ 2,0-2,6 m 1.79-1,94m 1,80-1,94m 1T 91 m H-3’ 3,56 bd; 2,0-2,6m 2,66 m 2,68 m 2,60 dt H-4’ 3,86 d; 3,70 d 3,70 bs 3,71 bs 3,82 bs H-5’ 4,4 q; 4,2 q 4f16 q 4,17q 4,13 q H3-6’ 1,32 d; 1,30 d 1,39 d 1,39 d 1,43 d N-CH3 3.00 s; 2,92 s 2,42 s 2,42 s 2,09 s 0H"1 ’ ' 12,26 bs OH-4 2,08 s; 12,06 s 12,10 s ' ·' 12,11 bs OH-6 12,85 s; 12,82 s 12,85 s 12,87 bs 12,82 bs OH-11 13 P 5 8 s; 13,52 s 13,59 s 12,93 bs 13,62 bs OH-9 3,75 s; 3r66 s 3,77 s 3,78 s 20 DK 170752 B1
Tabel II fortsat Forb.
nr. 11C’r) 12C,S) 13C,p)
Proton H-1 7,87 dd 7 T 87 dd 7,88 dd H-2 7,71 t 7,71 t 7 f 71 t H-3 7,32 dd 7.31 dd 7.32 dd H-7 5,15 m 5,14 m 5.15 m H-8a 2,12 dd 2,12 dd 2,12 dd Η-8β 2,25 d 2,25 d 2,25 d H-1 0 4.(90 d 4,90 s 4,91 s H"13a 1,7-1.93 m 1,7-2,0 m 1.7-2,0 m H-1 3β .H3-14 1 ,12 t 1 ,12 t 1 ,12t H-1 ’ 5,53 bd 5,52 bd 5,52 d H-2’ i) i) 1 -7-2,0 m H-3’ 2,6-2,8 m 2,59 m i) H-4* 3,81 bs 3,77 bs 3,76 bs H-5 ’ 4.09 q 4,09 q 4,09 q H3-6’ 1,39 d 1,40 d 1,40 d N-CH3 2.34 s 2,29 s 2,29 s OH-1 OH-4 t) t) 12.,12 bs OH-6 t) t) 12,82 bs OH-11 t) t) 13;58 bs OH-9 t) t) i) DK 170752 Bl 21
Tabel II fortsat Forb.
nr. 17C^
Proton H-1 7,92 d H-2 7,72 t H-3 7,31 t H-7 5 j09 m H-8a i 3 Η-8β i) H-10 5,02 s H-13a i) H-13B i) H3-14 i) H-1’ 5;43 H-2’ i) H-3’ i) H-4’ 3 r 71 bs H-5’ 3,88 q H3-6’ i) N-CH3 2.31 s OH -1 OH-4 t) OH-6 t) OH-11 t) OH-9 t) 0 22 DK 170752 B1
Tabel III
400 MHz ^H-NMR-data for forbindelserne 22 og 27-28 mod tetramethylsilan som intern standard Forkortelser: jfr. tabel II.
5 (a) N-Pentyl-CH3: 0,84 t.
(b) N-Hexyl-CH3: 0,83 t.
(c) N-Heptyl-CH3: 0,84 t.
(d) N-0ctyl-CH3: 0,84 t.
(e) NCH2PhCl: beta: 3,58 d, alpha: 3,38 d, Ph: 10 7,24 d (2H), 7,14 d (2H).
(f) NCI^PhBr: beta: 3,56 d, alpha: 3,36 d, Ph: 7,39 d (2H), 7,08 d (2H).
(g) NCH2PhN02: beta: 3,70 d, alpha: 3,56 d, Ph: 8,14 d (2H), 7,40 d (2H).
15 (h) NCH2PhCN: beta: 3,66 d, alpha: 3,49 d.
(i) Udrystet med natriumhydrogencarbonat/dichlor-methan.
(k) Pentyl-CH3: 0,84 t.
(l) Ph-CH2beta: 3,65 d, 3,64 d, Ph-CH2alpha: 3,45 d, 20 3,42 d.
(m) Pentyl-CH3: 0,84 t, 0,80 t.
(n) NCH0CN: 3,51.
(o) OCH3 : 4,07 s (3H) .
(p) 13-epimerblanding; de anførte data refererer 25 til den overvejende dannede epimer.
(q) af 13-epimeren i underskud: 1,28 d.
30 35 23 DK 170752 B1
Tabel III Forb.
o o S ) nr.. 22
Proton H-1 7,87 dd H-2 7,71 t H-3 7.32 dd H-7 5.16 m H-8a 2,13 dd H-8B 2,27 d H-1 0 4,92 s H-13a 1,81 m H-13β 1,84-1.,98 m H3-14 1,13 t H-1’ 5.53 m ' H-2’ 1 ,84-1r 9 8 m H-3’ 2.60 dt H-4 ’ 3,80 bs H-5 ’ 4,12 q H3-6’ 1,42 d
N-CH3 2,08 S
OH-4 12,10 bs OH-6 12.82 bs / OH-11 13,60 bs OH-9 4,01 bs 24 DK 170752 B1
Tabel III fortsat Forb.
nr. 271,1°
Proton H-1 H‘2 7.32 s H-3 H-7 5,16 m H-8a Η-8β H-10 4 r 91 s H-1 3a
H-13B
H3-14 1 ,12 t H-1 ’ 5,52 d H-2 ’ H-3’ H-4’ 3.73 bs H-5 ’ 4 j 07 q H3-6* 1.40 q N-CH3 2.25 bs OH-1 12,32 bs OH-4 0H"6 12.92 bs OH-11 ' OH-9
Claims (3)
1. Anthracyclinderivater, kendetegnet ved, at de er valgt blandt 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycin, 5 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomycinon, 7-0-(31-N-formyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 7-0-(3'-N-cyanomethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 10 7-0-(3'-N-cyanomethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta- -isorhodomycinon, 7-0-(3'-N-benzyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 7-0-(3'-N-ethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo-15 mycinon, 7-0-(3'-N-methyl-3'-N-propyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 7-0-(3'-N-butyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo-mycinon, 20 7-0-(3'-N-methyl-3'-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta- -rhodomycin, 7-0-(3'-N-(4-brombenzyl)-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomyc inon, 7.10- 0-bis-(3'-N-benzyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-25 -beta-rhodomycinon, 7.10- bis-(3'-N-methyl-31-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon og deres salte med uorganiske eller organiske syrer.
2. Anthracyclinderivat ifølge krav 1 til brug som 30 lægemiddel.
3. Anvendelse af et anthracyclinderivat ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med cytostatisk virkning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863641833 DE3641833A1 (de) | 1986-12-08 | 1986-12-08 | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3641833 | 1986-12-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK640587D0 DK640587D0 (da) | 1987-12-07 |
| DK640587A DK640587A (da) | 1988-06-09 |
| DK170752B1 true DK170752B1 (da) | 1996-01-08 |
Family
ID=6315675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK640587A DK170752B1 (da) | 1986-12-08 | 1987-12-07 | Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4948880A (da) |
| EP (1) | EP0270992B1 (da) |
| JP (1) | JP2579654B2 (da) |
| AT (1) | ATE106890T1 (da) |
| AU (1) | AU613327B2 (da) |
| CA (1) | CA1340422C (da) |
| DE (2) | DE3641833A1 (da) |
| DK (1) | DK170752B1 (da) |
| ES (1) | ES2056808T3 (da) |
| FI (1) | FI89495C (da) |
| PT (1) | PT86314B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0822869B2 (ja) * | 1986-06-25 | 1996-03-06 | ヘキストジヤパン株式会社 | サイトロジンｓ誘導体およびそれを含有する抗癌剤 |
| DE3706175A1 (de) * | 1987-02-26 | 1988-09-08 | Behringwerke Ag | Verwendung von lipophilen anthracyclinen zur behandlung "sekundaer" anthracyclin-resistenter tumoren, mittel enthaltend ein lipophiles anthracyclin und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3712350A1 (de) | 1987-04-11 | 1988-10-20 | Behringwerke Ag | Semisynthetische rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
| DE3733885A1 (de) * | 1987-10-07 | 1989-04-27 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3819092A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-14 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3822220A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Behringwerke Ag | Modifizierte rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3836122A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-05-31 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von 4-0-alkyl-rhodomycinen |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
| JP2779652B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1998-07-23 | 武田薬品工業株式会社 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
| DE4036155A1 (de) * | 1990-11-14 | 1992-05-21 | Behringwerke Ag | Semisynthetische diastereomerenreine n-glycidyl-anthracycline, verfahren zu ihrer stereoselektiven herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US6677309B1 (en) | 1997-04-11 | 2004-01-13 | University Technology Corporation | Anti-cancer drug aldehyde conjugate drugs with enhanced cytotoxicity compounds, compositions and methods |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| SE0401066D0 (sv) * | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Stefan Sjoeberg | Chemical Derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH637160A5 (fr) * | 1976-10-05 | 1983-07-15 | Microbial Chem Res Found | Procede de fabrication de glucosides anthracyclines. |
| JPS54141759A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivative |
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS57176995A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Sanraku Inc | Novel anthracyclinone glycoside and its preparation |
| DE3325957A1 (de) * | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| JPS62207293A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Sapporo Breweries Ltd | 新規アンスラサイクリン抗生物質とその製造法 |
-
1986
- 1986-12-08 DE DE19863641833 patent/DE3641833A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-03 EP EP87117853A patent/EP0270992B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 AT AT87117853T patent/ATE106890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 ES ES87117853T patent/ES2056808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DE DE3750025T patent/DE3750025D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-04 US US07/129,006 patent/US4948880A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-04 FI FI875353A patent/FI89495C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 JP JP62307782A patent/JP2579654B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-07 AU AU82134/87A patent/AU613327B2/en not_active Expired
- 1987-12-07 CA CA000553622A patent/CA1340422C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-07 PT PT86314A patent/PT86314B/pt unknown
- 1987-12-07 DK DK640587A patent/DK170752B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1340422C (en) | 1999-03-09 |
| EP0270992A3 (en) | 1988-10-12 |
| FI89495C (fi) | 1993-10-11 |
| FI875353A0 (fi) | 1987-12-04 |
| FI89495B (fi) | 1993-06-30 |
| US4948880A (en) | 1990-08-14 |
| AU8213487A (en) | 1988-06-09 |
| PT86314A (de) | 1988-01-01 |
| ATE106890T1 (de) | 1994-06-15 |
| PT86314B (pt) | 1990-11-07 |
| ES2056808T3 (es) | 1994-10-16 |
| FI875353A (fi) | 1988-06-09 |
| EP0270992B1 (de) | 1994-06-08 |
| DE3750025D1 (de) | 1994-07-14 |
| DK640587A (da) | 1988-06-09 |
| DK640587D0 (da) | 1987-12-07 |
| EP0270992A2 (de) | 1988-06-15 |
| AU613327B2 (en) | 1991-08-01 |
| DE3641833A1 (de) | 1988-06-09 |
| JPS63145295A (ja) | 1988-06-17 |
| JP2579654B2 (ja) | 1997-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170752B1 (da) | Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf | |
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| US4067969A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation and use | |
| US4987126A (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| CS270585B2 (en) | Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production | |
| CZ415191A3 (en) | Anthracyclin glycoside | |
| US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
| JPS63227599A (ja) | アンスラサイクリン化合物およびその用途 | |
| US4418192A (en) | Anthracyclinone trisaccharide compounds | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US4254110A (en) | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| JPS6134437B2 (da) | ||
| JPS61227589A (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| US4265885A (en) | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars | |
| Suarato | Antitumour anthracyclines | |
| GB2215332A (en) | 4-Demethyl-4-0-(p-fluorobenzensulfonyl) anthracycline glycosides | |
| US4914191A (en) | Anthracycline derivatives having cytostatic activity | |
| KR840000153B1 (ko) | 안트라사이클린유도체의 제조방법 | |
| US5229371A (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups | |
| JPH03193798A (ja) | アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医薬 | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |