DK170752B1 - Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf - Google Patents
Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK170752B1 DK170752B1 DK640587A DK640587A DK170752B1 DK 170752 B1 DK170752 B1 DK 170752B1 DK 640587 A DK640587 A DK 640587A DK 640587 A DK640587 A DK 640587A DK 170752 B1 DK170752 B1 DK 170752B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alpha
- beta
- methyl
- daunosaminyl
- rhodomycinone
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 8
- XGUMQVUWZOLAQN-UHFFFAOYSA-N alpha-Rhodomycinone Natural products O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O XGUMQVUWZOLAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VPAITWKEDLFJMU-UHFFFAOYSA-N beta-rhodomycinone Natural products O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(CC)C(O)C1=C2O VPAITWKEDLFJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical group O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 5
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ITSGNOIFAJAQHJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(=O)CO)CC1OC1CC(N)CC(C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KWUILDUBUNHRBD-UHFFFAOYSA-N beta-isorhodomycinone Natural products CCC1CC(O)c2c(O)c3C(=O)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c3c(O)c2C1O KWUILDUBUNHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HTTPDXWOJNATIS-SMVOTLQJSA-N (3R)-4-[(2S,3S,4S,6R)-6-[[(1S,3S)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1H-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@](O)(C[C@H](O[C@H]5C[C@@H]([C@H](O)[C@H](C)O5)N5CCOC[C@H]5C#N)c4c(O)c3C(=O)c12)C(C)=O HTTPDXWOJNATIS-SMVOTLQJSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N (3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- MNZPHZWBCGOICS-OTNVPBFQSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@H]([C@@H](O)[C@@H](C)O5)N(C)C)c4c(O)c3C(=O)c12)C(C)=O MNZPHZWBCGOICS-OTNVPBFQSA-N 0.000 description 1
- NWPIUETWDSWOKV-ZUOHIMJMSA-N (7s,9r,10r)-7,10-bis[[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy]-9-ethyl-4,6,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C1)N(C)C)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 NWPIUETWDSWOKV-ZUOHIMJMSA-N 0.000 description 1
- CHGJHKQZZYYATJ-MGUWIHFFSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-hydroxy-6-methyl-5-[(2r,6s)-6-methyl-5-oxooxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-1,4,6,9,10,11-hexahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 CHGJHKQZZYYATJ-MGUWIHFFSA-N 0.000 description 1
- XGUMQVUWZOLAQN-RNFJLKLCSA-N (7s,9r,10r)-9-ethyl-4,6,7,9,10,11-hexahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](CC)(O)[C@H](O)C1=C2O XGUMQVUWZOLAQN-RNFJLKLCSA-N 0.000 description 1
- XMCYNHRPENWNFK-LKFFLYECSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(benzylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N([C@H]1C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]1O)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)CC1=CC=CC=C1 XMCYNHRPENWNFK-LKFFLYECSA-N 0.000 description 1
- XVXGYZFARCOVHS-BINOZUKVSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 XVXGYZFARCOVHS-BINOZUKVSA-N 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGPVVUTUMQJKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethyl thiocyanate Chemical compound CCCCOCCOCCSC#N JVGPVVUTUMQJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanone Chemical group OC[C]=O JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical group OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIWRKOSDGPKFD-NMOJSDROSA-N 9-acetyl-6,9,11-trihydroxy-7-[(2r,4s,5r)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](OC(C)[C@@H]2O)OC2CC(O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(C)=O)CCOCC1 OYIWRKOSDGPKFD-NMOJSDROSA-N 0.000 description 1
- PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N Islandicin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FHFHNVHRVKQQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194692 Rhodomycin Natural products 0.000 description 1
- HINUXGZHCXYZMB-UHFFFAOYSA-N Rhodomycin B Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 HINUXGZHCXYZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- RACGRCLGVYXIAO-YOKWENHESA-N aklavinone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](CC)(O)[C@H](C(=O)OC)C1=C2 RACGRCLGVYXIAO-YOKWENHESA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HINUXGZHCXYZMB-DJNFHWKQSA-N beta-Rhodomycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 HINUXGZHCXYZMB-DJNFHWKQSA-N 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- RQIOYWADAKTIJC-XUKKXQNXSA-N n-trifluoroacetyladriamycin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 RQIOYWADAKTIJC-XUKKXQNXSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Vibration Dampers (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Paper (AREA)
Description
DK 170752 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt en anvendelse deraf.
Stofklassen anthracycliner har været kendt i lang 5 tid. Efter kortlægningen af rhodomyciners, adriamycins og daunomycins strukturer, og efter at den cytostatiske aktivitet hos visse repræsentanter for denne anthracyclinklasse er blevet kendt, er der blevet isoleret flere anthracycliner ad den biologiske vej ud fra repræsentanter for Actinomycet-10 slægten Streptomyces, og man har forsket i deres virkning.
Nogle anthracycliner, som f.eks. adriamycin, dauno-mycin, aclacinomycin, 41-epi-adriamycin, 4'-methoxyadriamycin og 4'-desoxyadriamycin anvendes allerede til behandling af tumorer. Det er et fælles træk hos disse forbindelser, at 15 de i 7-stillingen i det pågældende aglycon har enten sukkerforbindelsen alpha-L-daunosamin (f.eks. i anthracyclinerne adriamycin, daunomycin og 4-demethoxyadriamycin) eller sukkerforbindelsen alpha-L-rhodosamin (f.eks. i anthracyclinerne N,N-dimethyldaunomycin, aklavin eller beta-rhodomycin I).
20 Endvidere kendes anthracycliner, som i det pågældende agly-cons 7-stilling har en i 3'-aminogruppen substitueret alpha--L-daunosamin-byggesten (f.eks. i anthracyclinerne N-tri-fluoracetyladriamycin, N-benzyladriamycin, N,N-dibenzyladria-mycin, morpholinodaunomycin, cyanomorpholinodaunomycin og 25 cyanomorpholinoadriamycin.
Der kendes endvidere anthracycliner, som i agly-conets 7-stilling har en trisaccharid-enhed, som f.eks. aclacinomycin A, samt anthracycliner, som foruden en trisaccharid-enhed i aglyconets 7-stilling også har en mono-30 saccharid- eller trisaccharid-enhed i glyconets 10-stilling, som f.eks. cytorhodin S eller cytorhodin P.
Det er et fælles træk hos disse forbindelser, at sukkerenheden, som er bundet i aglyconets 7- eller 10--stilling, altid er alpha-L-rhodosamin.
35 Fra US patentskrift nr. 4.591.637 kendes endvidere forbindelser med formlen 2 DK 170752 B1 O OH 6 CIVWh 5 R2 O OH i| OH 1 CH1 CH.cn 10 1 hvori R2 er H, OH eller -OCH3, og R6 er ethyl, methylcarb-onyl, hydroxymethylcarbonyl, hydroxyalkyl eller dihydroxy-15 alkyl.
Ved en tumorterapeutisk anvendelse af disse kendte anthracycliner er der et væsentligt problem, nemlig at de ved siden af den ønskede cytostatiske aktivitet har uønskede bivirkninger, f.eks. en hæmotologisk eller cardial toksici-20 tet.
Fra Chemical Abstracts, bind 92, nr. 17, 1980, abstract nr. 147142f kendes endelig forbindelsen 3'-N-meth-yldaunomycin, der har fordelagtig cytostatisk virkning.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at 25 tilvejebringe hidtil ukendte anthracyclinderivater, som ikke er krydsresistente overfor adriamycin, og som har en udpræget bedre cytostatisk virkning end forbindelsen 3'-N--methyldaunomycin.
Dette formål opnås ifølge opfindelsen ved til-30 vejebringelse af hidtil ukendte anthracyclinderivater, der er ejendommelige ved, at de er valgt blandt: 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycin, 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomycinon, 7-0-(3'-N-formyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-35 -rhodomycinon, 7-0-(31-N-cyanomethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta- 3 DK 170752 B1 -rhodomycinon, 7-0-(3’-N-cyanomethyl-3’-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--isorhodomycinon, 7-0-(3'-N-benzyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-5 -rhodomycinon, 7-0-(31-N-ethyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo-mycinon, 7-0-(3'-N-methyl-31-N-propyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 10 7-0-(31-N-butyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo- mycinon, 7-0-(3'-N-methyl-3'-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycin, 7-0-(3'-N-(4-brombenzyl)-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-15 -beta-rhodomycinon, 7.10- O-bis-(3'-N-benzyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomycinon, 7.10- bis-(3'-N-methyl-31-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon og 20 deres salte med uorganiske eller organiske syrer.
Til fremstilling af de hidtil ukendte cytostatisk aktive anthracyclinderivater gås der ud fra anthracyclin-forbindelser, som fås ad biologisk vej (T.Oki i Antracycline Antibiotics, H.S.El Khadem udg., Academic Press, 1982, 75), 25 og som enten foreligger direkte i form af rhodosaminderivater eller fås ved N,N-dimethylering af det tilsvarende daunos-aminyl-anthracyclinon (Tong m.fl., J. Med. Chem. 22, 912 (1979)) eller omsætning af den tilsvarende anthracyclinon-forbindelse med rhodosamin på enkel måde. Bindingen mellem 30 en ad den biologiske vej opnået anthracyclinon og rhodos- aminen kan ske ifølge Essery og Doyle's metode, der beskrives i Can. J. Chem. 58, 1869 (1989). Herved bindes rhodosaminyl-gruppen i anthracyclinonens 7-stilling.
Det er i og for sig kendt, at daunomycin (7-0-35 -alpha-L-daunosaminyl-daunomycinon) eller adriamycin (7-0- -alpha-L-daunosaminyl-adriamycinon) kan nedbrydes photolytisk 4 DK 170752 B1 under indvirkning af lys (Tavoloni m.fl., J. Pharmacol. 32, 860 (1980), hvorved der sandsynligvis dannes polymere (Williams & Tritton, Photochem. Photobiol. 34, 131 (1981)).
På den anden side er det kendt, at også aclacino-5 mycin A, et anthracyclin, hvor der i aglyconet aklavinons 7-stilling er bundet trisaccharidet (L-cinerulose A)-alpha-- (1—»4) - (2-desoxy-L-fucose) -alpha (l-»4) - (alpha-L-rhodosamin) , ligeledes i ringe omfang kan udsættes for en photolytisk nedbrydning. Som nedbrydningsprodukter isoleres her i til-10 sigtede mængder det 3'-N-monodemethylerede aklacinomycin A i et udbytte på 3,5% og det 3'-N-didemethylerede aklacinomycin A i et udbytte på 5,5%, idet der for den førstnævnte forbindelses vedkommende anvendes ethylether og den sidstnævnte forbindelses vedkommende chloroform som opløsningsmid-15 del (Oki m.fl., J. Antibiotics 32, 801 (1979)).
Ved mild syrehydrolyse er det desuden lykkedes at fremstille 31-N-methyl-daunosaminyl-aklavinon.
Endvidere ved man fra Tanaka m.fl., J. Antibiotics 35. 312 (1982), at også anthracyclinet, hvor den ovennævnte 20 trisaccharid-kæde er bundet i aglyconet daunomycinons 7-stilling, kan underkastes photolytisk nedbrydning ved hjælp af sollys. Som nedbrydningsprodukter isoleres i ringe udbytter 3'-N-monodemethyleret anthracyclin (i et udbytte på 15%) og det 31-N-didemethylerede anthracyclin (i et udbytte på 8%), 25 idet den photolytiske nedbrydningsreaktion sker i chloroform som opløsningsmiddel.
Det har nu overraskende vist sig, at 7-O-alpha-L--rhodosaminyl-anthracyclinon-forbindelserne i modsætning til det i litteraturen konstaterede kan fås og med godt 30 udbytte kan overføres til deres tilsvarende 3'-N-monodemethylerede analoge forbindelser ved photolytisk fraspaltning af den ene methylgruppe i en opløsningsmiddelblanding af halogeneret alkan og alkohol, uden at didemethyleringen i nævneværdigt omfang tages i betragtning.
35 Herved åbner der sig en god og nem adgang til den nye forbindelsesklasse 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosamin- 5 DK 170752 B1 yl)-anthracyclinonerne, som ikke er tilgængelige ad den reduktive alkyleringsvej med formaldehyd og natriumcyanobor-hydrid, som det har været vist i eksemplet med daunomycin og adriamycin (Tong m.fl., J. Med. Chem. 22, 912 (1979)).
5 Endvidere har det overraskende vist sig, at oså anthracycliner, som i aglyconets 10-stilling har en alpha--L-rhodosaminylgruppe og i 7-stillingen en alpha-L-rhodos-aminylgruppe direkte og med godt udbytte kan demethyleres til de tilsvarende anthracycliner, som i aglyconets 10-stil-10 ling har en 31-N-methyl-alpha-L-daunosaminylgruppe.
Det er endvidere blevet konstateret, at anthracycliner, som både i aglyconets 7-stilling og 10-stilling har sukkergruppen rhodosamin, kan fås og med godt udbytte kan demethyleres til de tilsvarende anthracycliner, som 15 både i aglyconets 7-stilling og 10-stilling har gruppen 3'-N-methyl-alpha-L-daunosamin.
Endelig har undersøgelser vist, at anthracycliner, som i aglyconets 7-stilling har sukkerforbindelsen rhodosamin, direkte og ligeledes med godt udbytte kan demethyleres 20 til de tilsvarende anthracycliner, som i aglyconets 7-stilling bærer gruppen 3'-N-methyl-alpha-L-daunosamin.
Det har endvidere vist sig, at alle disse ved photolytisk demethylering af rhodosaminyl-anthracyclinoner opnåede 3'-N-methyl-daunosaminyl-anthracycliner på enkel og 25 i og for sig kendt måde kan modificeres eller substitueres selektivt i deres methylamino-funktion, hvorved der fås talrige yderligere hidtil ukendte cytostatisk aktive anthracycliner .
Anthracyclinderivaterne ifølge opfindelsen udmærker 30 sig ved cytostatisk aktivitet, og de kan derfor forarbejdes sammen med gængse pharmaceutiske tilberednings- og/eller fortyndingsmidler til lægemidler, som finder anvendelse inden for kræftterapien. Doserings- og anvendelsesmåden svarer i det væsentlige til den, der anvendes med de kendte 35 stoffer adriamycin, daunomycin, aclacinomycin, 4'-epi-adria-mycin, 4'-methoxyadriamycin eller 4'-desoxyadriamycin.
6 DK 170752 B1
De således fremstillede lægemidler kan herudover indeholde andre aktive forbindelser, for så vidt disse ikke sammen med forbindelserne ifølge opfindelsen udviser uønskede bivirkninger.
5 Den cytostatiske aktivitet hos forbindelserne ifølge opfindelsen afprøves ved hjælp af 1.1210 .leukæmiceller fra mus. Hertil anvendes kolonidannelsen af L1210 leukæmiceller på agarplader. Denne metode tjener til påvisning af prøvestoffernes indflydelse på cellernes vækst i løbet af 10 en time eller i løbet af flere generationer. Ved en cel- lecycklustid på 10-12 timer iagttages således i løbet af en prøvetid på 7 dage ca. 14 på hinanden følgende generationer. De cytostatiske aktive stoffer ifølge opfindelsen fremkalder ved denne prøve en reduktion af det iagttagne koloniantal i 15 forhold til en ubehandlet koloniprøve.
Enkeltheder ved afprøvningsmetoden fremgår af den nedenstående fremgangsmåde til opnåelse af kolonidannelsen.
20 Fremgangsmåde til opnåelse af kolonidannelse af L1210 leukæmiceller i blød agar 500 leukæmiceller pr. plade inkuberes med forskellige koncentrationer af prøvestoffet i én time ved 37°C. Derpå vaskes cellerne to gange med McCoy5A-medium og hæl-25 des til sidst i petriskåle efter tilsætning af 0,3% agar. Kontroller inkuberes udelukkende med frisk medium. I stedet for inkubation i én time iblandes i mange tilfælde forskellige koncentrationer og prøvestoffer i det øverste agarlag, for således at opnå en kontinuerlig eksposi-30 tion af cellerne i løbet af hele inkubationstiden. Efter at agaren er stivnet,inkuberes pladerne i inkubationsskabet ved 37°C i 7 dage (5 vol.% C02, 95% relativ luftfugtighed) . Derpå opgøres antallet af opståede kolonier med en diameter på mere end 60^um. Resultaterne anfø-35 res som antal kolonier i behandlede agarplader i procent af de ubehandlede kontroller. Af den således fremstil- 0 7 DK 170752 B1 lede dosis-virkningskurve fås IC,-0 som et udtryk for stoffets aktivitet. Resultaterne for de her beskrevne forbindelser sammenlignet med adriamycin og den i det følgende angiv-5 ne forbindelse (31), 3'-N-methyl-daunomycin, der er kendt fra Chemical Abstracts, 92, nr. 17, 147.142f (1980), er opført i den følgende tabel I.
10 15 20 25 30 35 8 DK 170752 B1
Tabel I al stof Rp-værdi J . Langtidsinku- 1 times in- nr> Eluer.middel bation kubation (Eks.) 1 2 3 *^50 (Mg/ml) ^50 CMg/®13
Adriamycin 0;02 0,04 (1) 0,86 0,60 0,29 0,02 0,038 (2) 0,86 0,60 0,02 0;026 (3) 0.78 0;48 0,11 0,13 (4) 0,78 0,48 0,1 0,11 0,13 (6) 0,88 0,65 0,66 0,044 0,15 (7) 0,82 0,68 0,53 0,013 0,021 (8) 0,83 0,69 0,48 0,042 0,2 (9) 0,78 0,50 0,46 0,028 0,32 (11) 0.53 0,30 0,09 0,007 0,08 (12) 0,65 0,38 0,18 0,026 0,1 (13) 0,75 0,45 0,29 0,01 8 0 f125 (17) 0,38b) 0,0024 0,06 DK 170752 B1
Tabel I
9
Fortsat g.£0f Rp-Værdi Langtidsin- ^ t;^-mes ^η_ nr> Bluer.middel kubation kubation (eks‘) 1 2 3 IC50 (Mg/ml) IC50 (Hg/*1) (22) 0,67 0.41 0,61 0^026 0,9$ (27) 0,68 0,45 0,20 0,06 > 1 (28) 0,60 0,40 0,40 0,0065 0,12 3'-N-methyl-daunomycin 0,065 0,22
Bemærkninger til tabel I: (a) Elueringsmiddel 1: chloroform/methanol/eddikesvre/ vand/triethylamin = 80:20:10:4:0,2 Elueringsmiddel 2: Bluer.-middel 1/dichlormethan = 2:1 Elueringsmiddel 3: Dichlormethan/methanol = 9:1 (b) Chloroform/methanol/eddikesyre/vand = 8:1:1:0,2
Ved talangivelserne drejer det sig om volumenforhold 10 DK 170752 B1
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Den fremstillede forbindelses struktur fås ved hjælp af '•H- og 13C-NMR samt MS-spektroskopi. Reaktionernes 5 forløb samt de opnåede forbindelser undersøges ved tyndtlags-chromatografi samt ved hjælp af HPLC-teknik.
Tyndtlagschromatografi sker, for så vidt andet ikke er anført, på kiselgel-færdigplader i elueringsmiddel 1, jfr. bemærkningerne til tabel I. Søjlechromatografi sker, 10 for så vidt andet ikke er bemærket, over kiselgel 60 med en diameter på 20-40 μπι eller 0,063-0,200 mm. Udbytterne er ikke optimerede.
Eksempel 1 15 7-0-(3'-N-Methvl-alpha-L-daunosaminvl)-beta-rhodomvcin
En opløsning af 500 mg (0,92 mmol) 7-O-alpha--L-rhodosaminyl-beta-rhodomycinon, som fås ved hjælp af 20 kendte metoder, f.eks. Yoshimoto m.fl., J. Antibiot. 37, 920 (1984) , i en blanding af 1200 ml chloroform og 50 ml methanol fordeles i 8 petriskåle med en diameter på 19 cm og bestråles på et reflekterende underlag under let omrøring i en afstand på ca. 25 cm med to 500 Watt emitte-25 re, idet reaktionen følges tyndtlagschromatografisk.
Så forenes opløsningerne, og opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i så lidt methanol som muligt, der tilsættes vand, pH justeres med 1% saltsyre til 4, og der ekstraheres flere 30 gange med chloroform, idet det ønskede produkt forbliver i vandig fase. Denne "chloroform-fase I" inddampes og videreforarbejdes som beskrevet i eksempel 6. Den vandige fase justeres med en mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning til pH 7-8, og det ønskede produkt eks-35 11 DK 170752 B1 o traheres med chloroform. Udbytte: 264 mg (0,50 mmol) = 54%
Eksempel 2 5 7-0-(31-N-Methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon- -hydrochlorid 500 mg 7-0-alpha-L-rhodosaminy1-beta-rhodomy-cinon demethyleres og oparbejdes analogt med eksempel 1.
10 Den med 1% saltsyre til pH 4 indstillede vandige opløsning lyophiliseres efter flere gange ekstraktion med chloroform. Udbytte: 282 mg (0,50 mmol) = 54%.
Eksempel 3 15 7-0-(3'-N-Methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomy- cinon 280 mg (0,50 mmol) 7-O-alpha-L-rhodosaminyl-be-ta-isorhodomycinon, der fås ved mild syrehydrolyse af den 20 kendte beta-isorhodomycin II (Brockmann m.fl., Tetrahedron Letters 1969, 415) i analogi med fremstillingen af 7-0--alpha-L-rhodosaminyl-beta-rhodomycinon af beta-rhodomy-cin II, opløses i 60 ml methanol, der tilsættes 1000 ml chloroform, og blandingen bestråles i 90 minutter som an-25 ført i eksempel 1. Derpå fjernes opløsningsmidlet på rotationsfordamper, remanensen tages op i lidt methanol, justeres med 1% saltsyre til pH 1, fortyndes med vand til ca. 400 ml og ekstraheres flere gange med chloroform, hvorved det ønskede produkt forbliver i vandig fase. En-30 delig justeres der med en mættet vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning til pH 7, og det ønskede produkt ekstraheres med chloroform. Udbytte: 234 mg (0,43 mmol) = 86%.
Eventuelt kan produktet renses chromatografisk i elueringsmidlet dichlormethan/methanol = 4:1 over en 35 kiselgel 60-kolonne.
0 12 DK 170752 B1
Eksempel 4 7-0-(3'-N-Methy1-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomyci-non-hydrochlorid 5 50 mg (0,09 mmol) 7-0-alpha-L-rhodosaminyl-be- ta-isorhodomycinon demethyleres og oparbejdes analogt med eksempel 3. Den med 1%'s saltsyre syrnede vandige opløsning lyophiliseres efter flere gange ekstraktion med chloroform. Udbytte: 41 mg (0,07 mmol) = 78%.
10
Eksempel 6 7-0-(31-N-Formyl-31-N-methy1-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 15
Forskellige produktblandinger af "chloroform fase I" udvundet analogt med eksempel 1 slås sammen (390 mg) og adskilles over en kiselgelkolonne (diameter 3,5 cm, fyldningshøjde 10 cm, elueringsmiddel: dichlormethan/ 20 methanol = 19:1) under ringe tryk (ved hjælp af trykluft). Fraktionerne med det rene stof med R„ 0,29 i dichlormethan/ Γ methanol = 19:1 samles. Udbytte: 80 mg.
Fab-massespektrets molspids (M+H+ = 588) stemmer overens med den beregnede molmasse på 557,5 25 (C28H31N011>·
Eksempel 7 7-0-(31-N-Cyanomethyl-31-N-methy1-alpha-L-daunosaminyl)- beta-rhodomycinon 30
Til en opløsning af 200 mg (0,38 mmol) 7-0- -methyl-alpha-L-daunosaminvl)-beta-rhodomycinon og 1,14 mmol triethylamin i 10 ml tør dimethylformamid sættes 630 mg (3,8 mmol = 10 ækv.) iodacetonitril, og der omrøres 35 natten over ved stuetemperatur. Derpå inddampes på rotationsfordamper. Remanensen tages op i chloroform, opløsningen ekstraheres tre gange med vand, tørres med na- 0 13 DK 170752 B1 triumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen fraskilles over en kiselgelsøjle med dichlor-methan/methanol = 95:5 (R„ 0,28). Udbytte: 105 mg (0,18 Γ mmol) = 47%.
5
Eksempel 8 7-0-(31-N-cyanomethyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-isorhodomycinon 10 30 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-be ta-isorhodomycinon omsættes analogt med eksempel 7 med iodacetonitril og oparbejdes og renses over en kiselgel 60-kolonne med elueringsmiddel dichlormethan/methanol - 99:1. Udbytte: 8 mg.
15
Eksempel 9 7-0-(31-N-Benzyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 20
Til en opløsning af 52 mg (0,09 mmol) 7-0-(3'-N--methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon og 190^uli-ter (1,8 mmol = 20 ækv.) benzaldehyd i 3 ml acetonitril/ vand = 3:1 sættes 6^,uliter (0,1 mmol) iseddike. Efter 4 25 timer tilsættes en opløsning af 20 mg (0,6 mmol) natrium-cyanoborhydrid i 900yUliter acetonitril/vand = 3:1, og der omrøres i mørke i 3 dage. Derpå tilsættes der 15 ml vand, og opløsningen udrystes tre gange hver med 20 ml chloroform. De forenede chloroformfaser tilbageekstraheres 30 først med vand og så med mættet natriumhydrogencarbonatop-løsning, opløsningsmidlet fjernes, og det opnåede produkt chromatograferes over en kiselgel 60-kolonne med elueringsmiddel dichlormethan/methanol = 99:1. Udbytte: 30 mg (0,05 mmol) = 56%.
35 14 DK 170752 B1
Eksempel 11 7-0- (3 1 -N-Ethvl-3 ' -N-methvl-alpha-L-daunosaminvl) -beta-rhodo-mvcinon 5 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)- -beta-rhodomycinon omsættes analogt med eksempel 9 med acetaldehyd og oparbejdes og renses over en kiselgelko-lonne med elueringsmiddelgradienter dichlormethan/methan-ol = 99:1 til 8:2. Udbytte: 14 mg.
10
Eksempel 12 7-0-(3'-N-Methyl-31-N-propyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 15 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)- -beta-rhodomycinon omsættes ^ied propionaldehyd og oparbejdes analogt med eksempel 9 og renses over en kiselgelko-lonne med elueringsmiddelgradienter dichlormethan/methan-ol = 99:1 til 9:1. Udbytte: 18 mg.
20
Eksempel 13 7-0-(31-N-Butyl-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon 25 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)- -beta-rhodomycinon omsættes med butyraldehyd og oparbejdes analogt med eksempel 9 og renses over en kiselgelkolon-ne med elueringsmiddelgradienter dichlormethan/methanol = 99:1 til 9:1. Udbytte: 20 mg.
30
Eksempel 17 7-0-(31-N-Methyl-31-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycin 35 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-be ta-rhodomycinon omsættes analogt med eksempel 9 med pen-tanal og oparbejdes og renses over en kiselgelkolonne i elueringsmidlet dichlormethan/methanol = 95:5. Udbytte: 25 mg (48%).
15 DK 170752 B1
Eksempel 22 7-0-(31-N-(4-Brombenzyl)-31-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomycinon 5 52 mg 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon omsættes med 4-brombenzaldehyd og oparbejdes analogt med eksempel 9 og renses over en kiselgelko-lonne i elueringsmidlet dichlormethan/methanol = 95:5. Udbytte: 30 mg (58%) .
10
Eksempel 27 7.10- O-Bis-(31-N-benzyl-3 *-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomycinon 15 122 mg (0,18 mmol) 7,10-O-bis-(3'-N-methyl-al-pha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon omrøres natten over med 1,01 g (9,5 mmol) benzaldehyd i nærvær af 22 mg eddike-20 syre og 288 mg natriumcyanoborhydrid i 8 ml acetonitril/vand = 3:1. Derpå tilsættes 40 ml vand, der justeres til pH = 1 med saltsyre og udvaskes med chloroform. Den vandige fase justeres med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning til pH =8, og der ekstraheres med chloroform. Den ekstraherede 25 produktblanding (110 mg) opdeles over en 20 g kiselgelkolonne med elueringsmiddel l/dichlormethan = 1:1 (udbytte: 24 mg) og efterrenses over en 5 g kiselgelkolonne med elueringsmiddel dichlormethan/methanol = 20:1. Udbytte: 13 mg.
30 Eksempel 28 7.10- Q-Bis-(31-N-Methvl-31-N-pentvl-alpha-L-daunosaminvl)--beta-rhodomvcinon 61 mg (0,09 mmol) 7,10-O-bis-(3'-N-methyl-alpha-35 -L-daunosaminyl)-beta-rhodomycinon omsættes med 288 mg (3,34 mmol) valeraldehyd i nærvær af 11 mg eddikesyre og 114 mg 16 DK 170752 B1 natriumcyanoborhydrid i 3 ml acetonitril/vand = 3:1 analogt med eksempel 9. Efter 1 time tilsættes 50 ml vand, og der ekstraheres flere gange med chloroform. Den ekstraherede produktblanding opdeles over en 10 g kiselgelkolonne med 5 elueringsmiddel 2, og det ønskede produkt udrystes med di-chlormethan mod en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Udbytte: 27 mg (37%).
0 17 DK 170752 B1
Tabel II
400 MHz ^H-NMR-data for forbindelserne 1-4, 6-9, 11-13 og 17 Forbindelsesnumrene i den første linie svarer til de pågældende eksempelnumre; indekserne a)-u) tjener 5 til nærmere karakterisering.
Forkortelser: s: singlet d: dublet t: triplet q: kvartet 10 dd: dublet af en dublet bs: bred singlet
(a) Spektrum målt i CDCl^Dg-DMSO mod TMS
(b) 300 MHz-spektrum
(c) Spektrum målt i CDCl^ mod TMS
15 (d) For begge rotamere iagttages isolerede signaler (e) CHO: 8,12 s, 8,01 s.
(f) NCH2CN: 3,59 dd.
(g) NCH^Ph: beta: 3,62 d, alpha: 3,40 d.
(h) Værdi i CD3OD.
20 (i) Ikke éntydigt identificerbar.
(k) OH-gruppernes tilknytning ikke éntydig.
(l) Data taget fra et andet spektrum.
(m) 270 MHz-spektrum? COOCH3: 3,72 s.
(n) NCOCH3: 2,04 s. COOCH3: 3,71 s.
25 (o) NCH2CN: 3,60 dd.
(p) Butyl-CH3: 0,87 t.
(q) NCH2Ph; beta: 3,66 d, alpha: 3,45 d.
(r) N-Ethyl-CH3: 1,04 t.
(s) N-Propyl-CH3: 0,84 t.
30 (t) Optræder ikke under målebetingelserne.
(u) 270 MHz-spektrum, målt under tilsætning af D20 og Na2C03· 35
Tabel II
18 DK 170752 B1
Forb.
nr. 1a) 2a^ 4a^
Proton H-1 7,90 d 7,87 d ti-2 7,73 t 7,79 t 7^5 g H-3 7,35 d 7,35 d H-7 5,12 m 5,00.d 5,01 d H-8a ? 70 m 1,9-2,2 m 1,85-2,14 m Η-8β ; 2,18 dd 2,19 dd H-10 4,81 s 4,72 s 4,73 s H-13a i 7 - n m 1 ,70 m 1,69 m H-13B } 1 ,76 m 1 ,77 m H3-14 1,10 t 1 ,05 t 1,06 t H-1’ 5,43 bs 5,43 bs 5,44 d H2-2’ 1,7-2,0 m 1,9-2,2 m 1,85-2,14 m H-3’ 2,67 m 3,49 mh) i) H-4’ 3,88 bs 3,86 bs 3,86 bs H-5’ 4,10 q 4,18 q 4,18 q
Hj-6’ 1 ,35 d 1,27 d 1 ,28 d N-CH3 2,33 s 2,51 s 2,52 t 0H_1 " " , 12,28 s OH-4 - 12,12 bs1'1 OH-6 - 12,88 bs1) 12.99k) OH-11 - 13,69 bs1) 13,03k5 OH-9 3,85 s 3,63 s 3.84 s 19 DK 170752 B1
Tabel II fortsat Forb.
illT. gC ) d ) 6 ) yC (f ) » o) > 8 )
Proton H-1 7,88 d; 7,85 d 7,88 dd - 7 ?87 dd H-2 7.72 t; 7,69 t 7,71 t 7 28 s 7,71 1 H-3 7,33 d; 7,27 d 7,31 dd ? 7,32 dd H-7 5,15 m; 5,12 m 5,14 m 5.13 m 5,17 m H-8a 7 n , , m 2,12 dd 2'12 dd 2?13 dd Η-8β 1 2,25 d 2,25 d 2,28 d H-10 4,92 d;4,90 d 4,94 d 4,94 s 4,92 s H-13a 1,76 m 1,77 m 1,77 m 1,79 m H-13β 1,86 τη 1 ,79-1 ,94m 1,80-1,94m 1r87 m H3-14 1,12 t 1,12 t 1,13 t 1,14t .H-1’ 5,55 s; 5,54 s 5,52 d 5,52 d 5,54 bs H2-2’ 2,0-2,6 m 1.79-1,94m 1,80-1,94m 1T 91 m H-3’ 3,56 bd; 2,0-2,6m 2,66 m 2,68 m 2,60 dt H-4’ 3,86 d; 3,70 d 3,70 bs 3,71 bs 3,82 bs H-5’ 4,4 q; 4,2 q 4f16 q 4,17q 4,13 q H3-6’ 1,32 d; 1,30 d 1,39 d 1,39 d 1,43 d N-CH3 3.00 s; 2,92 s 2,42 s 2,42 s 2,09 s 0H"1 ’ ' 12,26 bs OH-4 2,08 s; 12,06 s 12,10 s ' ·' 12,11 bs OH-6 12,85 s; 12,82 s 12,85 s 12,87 bs 12,82 bs OH-11 13 P 5 8 s; 13,52 s 13,59 s 12,93 bs 13,62 bs OH-9 3,75 s; 3r66 s 3,77 s 3,78 s 20 DK 170752 B1
Tabel II fortsat Forb.
nr. 11C’r) 12C,S) 13C,p)
Proton H-1 7,87 dd 7 T 87 dd 7,88 dd H-2 7,71 t 7,71 t 7 f 71 t H-3 7,32 dd 7.31 dd 7.32 dd H-7 5,15 m 5,14 m 5.15 m H-8a 2,12 dd 2,12 dd 2,12 dd Η-8β 2,25 d 2,25 d 2,25 d H-1 0 4.(90 d 4,90 s 4,91 s H"13a 1,7-1.93 m 1,7-2,0 m 1.7-2,0 m H-1 3β .H3-14 1 ,12 t 1 ,12 t 1 ,12t H-1 ’ 5,53 bd 5,52 bd 5,52 d H-2’ i) i) 1 -7-2,0 m H-3’ 2,6-2,8 m 2,59 m i) H-4* 3,81 bs 3,77 bs 3,76 bs H-5 ’ 4.09 q 4,09 q 4,09 q H3-6’ 1,39 d 1,40 d 1,40 d N-CH3 2.34 s 2,29 s 2,29 s OH-1 OH-4 t) t) 12.,12 bs OH-6 t) t) 12,82 bs OH-11 t) t) 13;58 bs OH-9 t) t) i) DK 170752 Bl 21
Tabel II fortsat Forb.
nr. 17C^
Proton H-1 7,92 d H-2 7,72 t H-3 7,31 t H-7 5 j09 m H-8a i 3 Η-8β i) H-10 5,02 s H-13a i) H-13B i) H3-14 i) H-1’ 5;43 H-2’ i) H-3’ i) H-4’ 3 r 71 bs H-5’ 3,88 q H3-6’ i) N-CH3 2.31 s OH -1 OH-4 t) OH-6 t) OH-11 t) OH-9 t) 0 22 DK 170752 B1
Tabel III
400 MHz ^H-NMR-data for forbindelserne 22 og 27-28 mod tetramethylsilan som intern standard Forkortelser: jfr. tabel II.
5 (a) N-Pentyl-CH3: 0,84 t.
(b) N-Hexyl-CH3: 0,83 t.
(c) N-Heptyl-CH3: 0,84 t.
(d) N-0ctyl-CH3: 0,84 t.
(e) NCH2PhCl: beta: 3,58 d, alpha: 3,38 d, Ph: 10 7,24 d (2H), 7,14 d (2H).
(f) NCI^PhBr: beta: 3,56 d, alpha: 3,36 d, Ph: 7,39 d (2H), 7,08 d (2H).
(g) NCH2PhN02: beta: 3,70 d, alpha: 3,56 d, Ph: 8,14 d (2H), 7,40 d (2H).
15 (h) NCH2PhCN: beta: 3,66 d, alpha: 3,49 d.
(i) Udrystet med natriumhydrogencarbonat/dichlor-methan.
(k) Pentyl-CH3: 0,84 t.
(l) Ph-CH2beta: 3,65 d, 3,64 d, Ph-CH2alpha: 3,45 d, 20 3,42 d.
(m) Pentyl-CH3: 0,84 t, 0,80 t.
(n) NCH0CN: 3,51.
(o) OCH3 : 4,07 s (3H) .
(p) 13-epimerblanding; de anførte data refererer 25 til den overvejende dannede epimer.
(q) af 13-epimeren i underskud: 1,28 d.
30 35 23 DK 170752 B1
Tabel III Forb.
o o S ) nr.. 22
Proton H-1 7,87 dd H-2 7,71 t H-3 7.32 dd H-7 5.16 m H-8a 2,13 dd H-8B 2,27 d H-1 0 4,92 s H-13a 1,81 m H-13β 1,84-1.,98 m H3-14 1,13 t H-1’ 5.53 m ' H-2’ 1 ,84-1r 9 8 m H-3’ 2.60 dt H-4 ’ 3,80 bs H-5 ’ 4,12 q H3-6’ 1,42 d
N-CH3 2,08 S
OH-4 12,10 bs OH-6 12.82 bs / OH-11 13,60 bs OH-9 4,01 bs 24 DK 170752 B1
Tabel III fortsat Forb.
nr. 271,1°
Proton H-1 H‘2 7.32 s H-3 H-7 5,16 m H-8a Η-8β H-10 4 r 91 s H-1 3a
H-13B
H3-14 1 ,12 t H-1 ’ 5,52 d H-2 ’ H-3’ H-4’ 3.73 bs H-5 ’ 4 j 07 q H3-6* 1.40 q N-CH3 2.25 bs OH-1 12,32 bs OH-4 0H"6 12.92 bs OH-11 ' OH-9
Claims (3)
1. Anthracyclinderivater, kendetegnet ved, at de er valgt blandt 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodomycin, 5 7-0-(3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-isorhodomycinon, 7-0-(31-N-formyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 7-0-(3'-N-cyanomethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 10 7-0-(3'-N-cyanomethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta- -isorhodomycinon, 7-0-(3'-N-benzyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 7-0-(3'-N-ethyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo-15 mycinon, 7-0-(3'-N-methyl-3'-N-propyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon, 7-0-(3'-N-butyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta-rhodo-mycinon, 20 7-0-(3'-N-methyl-3'-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta- -rhodomycin, 7-0-(3'-N-(4-brombenzyl)-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)--beta-rhodomyc inon, 7.10- 0-bis-(3'-N-benzyl-3'-N-methyl-alpha-L-daunosaminyl)-25 -beta-rhodomycinon, 7.10- bis-(3'-N-methyl-31-N-pentyl-alpha-L-daunosaminyl)-beta--rhodomycinon og deres salte med uorganiske eller organiske syrer.
2. Anthracyclinderivat ifølge krav 1 til brug som 30 lægemiddel.
3. Anvendelse af et anthracyclinderivat ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel med cytostatisk virkning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863641833 DE3641833A1 (de) | 1986-12-08 | 1986-12-08 | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3641833 | 1986-12-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK640587D0 DK640587D0 (da) | 1987-12-07 |
| DK640587A DK640587A (da) | 1988-06-09 |
| DK170752B1 true DK170752B1 (da) | 1996-01-08 |
Family
ID=6315675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK640587A DK170752B1 (da) | 1986-12-08 | 1987-12-07 | Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4948880A (da) |
| EP (1) | EP0270992B1 (da) |
| JP (1) | JP2579654B2 (da) |
| AT (1) | ATE106890T1 (da) |
| AU (1) | AU613327B2 (da) |
| CA (1) | CA1340422C (da) |
| DE (2) | DE3641833A1 (da) |
| DK (1) | DK170752B1 (da) |
| ES (1) | ES2056808T3 (da) |
| FI (1) | FI89495C (da) |
| PT (1) | PT86314B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0822869B2 (ja) * | 1986-06-25 | 1996-03-06 | ヘキストジヤパン株式会社 | サイトロジンｓ誘導体およびそれを含有する抗癌剤 |
| DE3706175A1 (de) * | 1987-02-26 | 1988-09-08 | Behringwerke Ag | Verwendung von lipophilen anthracyclinen zur behandlung "sekundaer" anthracyclin-resistenter tumoren, mittel enthaltend ein lipophiles anthracyclin und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3712350A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-20 | Behringwerke Ag | Semisynthetische rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
| DE3733885A1 (de) * | 1987-10-07 | 1989-04-27 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3819092A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-14 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3822220A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Behringwerke Ag | Modifizierte rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3836122A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-05-31 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von 4-0-alkyl-rhodomycinen |
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
| JP2779652B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1998-07-23 | 武田薬品工業株式会社 | 生理活性物質ｔａｎ―１１２０，その還元体，それらの製造法および用途ならびに微生物 |
| DE4036155A1 (de) * | 1990-11-14 | 1992-05-21 | Behringwerke Ag | Semisynthetische diastereomerenreine n-glycidyl-anthracycline, verfahren zu ihrer stereoselektiven herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
| IT1262565B (it) * | 1993-09-30 | 1996-07-04 | Menarini Farma Ind | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US6677309B1 (en) | 1997-04-11 | 2004-01-13 | University Technology Corporation | Anti-cancer drug aldehyde conjugate drugs with enhanced cytotoxicity compounds, compositions and methods |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| SE0401066D0 (sv) * | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Stefan Sjoeberg | Chemical Derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL176004C (nl) * | 1976-10-05 | 1985-02-01 | Microbial Chem Res Found | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met antitumorwerking op basis van anthracycline glycosiden en werkwijze ter bereiding van daartoe dienende anthracycline glycosiden. |
| JPS54141759A (en) * | 1978-04-24 | 1979-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivative |
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS57176995A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Sanraku Inc | Novel anthracyclinone glycoside and its preparation |
| DE3325957A1 (de) * | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| JPS62207293A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Sapporo Breweries Ltd | 新規アンスラサイクリン抗生物質とその製造法 |
-
1986
- 1986-12-08 DE DE19863641833 patent/DE3641833A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-03 EP EP87117853A patent/EP0270992B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 ES ES87117853T patent/ES2056808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DE DE3750025T patent/DE3750025D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 AT AT87117853T patent/ATE106890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-04 US US07/129,006 patent/US4948880A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-04 FI FI875353A patent/FI89495C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 DK DK640587A patent/DK170752B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 JP JP62307782A patent/JP2579654B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-07 CA CA000553622A patent/CA1340422C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-07 AU AU82134/87A patent/AU613327B2/en not_active Expired
- 1987-12-07 PT PT86314A patent/PT86314B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2579654B2 (ja) | 1997-02-05 |
| PT86314A (de) | 1988-01-01 |
| FI875353A0 (fi) | 1987-12-04 |
| JPS63145295A (ja) | 1988-06-17 |
| EP0270992A2 (de) | 1988-06-15 |
| ES2056808T3 (es) | 1994-10-16 |
| DK640587A (da) | 1988-06-09 |
| FI89495C (fi) | 1993-10-11 |
| PT86314B (pt) | 1990-11-07 |
| DE3641833A1 (de) | 1988-06-09 |
| EP0270992B1 (de) | 1994-06-08 |
| DE3750025D1 (de) | 1994-07-14 |
| AU8213487A (en) | 1988-06-09 |
| ATE106890T1 (de) | 1994-06-15 |
| FI875353A7 (fi) | 1988-06-09 |
| EP0270992A3 (en) | 1988-10-12 |
| CA1340422C (en) | 1999-03-09 |
| FI89495B (fi) | 1993-06-30 |
| AU613327B2 (en) | 1991-08-01 |
| US4948880A (en) | 1990-08-14 |
| DK640587D0 (da) | 1987-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170752B1 (da) | Cytostatisk aktive anthracyclinderivater samt anvendelse deraf | |
| US4112076A (en) | Epi-daunomycin and epi-adriamycin compounds and method of use | |
| US4067969A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation and use | |
| CZ419591A3 (en) | Novel morpholine derivatives of daunorubicine and doxorubicine | |
| US4987126A (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
| JPS63227599A (ja) | アンスラサイクリン化合物およびその用途 | |
| DK160616B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US4360664A (en) | Anthracycline glycoside 14-halo,4'-ether | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| US4183919A (en) | Antitumor glycosides, process for their preparation including intermediates therefor and their use | |
| US4254110A (en) | Pentofuranosyl anthracyclines, intermediates in and method for their preparation and compositions and use thereof | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| US4265885A (en) | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars | |
| Suarato | Antitumour anthracyclines | |
| GB2215332A (en) | 4-Demethyl-4-0-(p-fluorobenzensulfonyl) anthracycline glycosides | |
| US4914191A (en) | Anthracycline derivatives having cytostatic activity | |
| US5229371A (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups | |
| JPH03193798A (ja) | アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医薬 | |
| KR840000153B1 (ko) | 안트라사이클린유도체의 제조방법 | |
| IE921765A1 (en) | Chemical modification of elsamicin a at the 3' and/or 4'oh¹groups | |
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |