PT85188B - Processo para a preparacao de imidazopiridinas e de compostos intermediarios apropriados para essa preparacao - Google Patents

Processo para a preparacao de imidazopiridinas e de compostos intermediarios apropriados para essa preparacao Download PDF

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PT85188B
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Processo para a preparação de imidazouiridinas e de comros· tos intermediários apropriados para essa nrenaração” >.ul processo a preparação de imidazoniridinas de formule em anexo na qual:
o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou. de renresentam, cada um, independentemente um do outro, um atomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alcoxi C^-C^, alquilo símbolos R-, 9
Ο-,-Οβ, o grupo CF.., OH^S, CHpSC^
P.2 representam, cada um, indenendentemente um do um átomo de ’tro, quer hidrogénio, quer um radical alquilo 3-^-0 de oadeia linear ou ramificada, não nodenrto os símbolos e H., (L.
representar simultaneamente átomos de hidrogénio.
Estes comr-ostos encontram-se descritos na patente de invenção europeia n-. CO5O563 da requerente.
o processo de acordo com a presente invenção descri to em anexo, consiste em fazer reagir uma imidazopiridina de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III na presença de um ácido a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C, no seio ae um dissolvente, como ^or exemplo um dissolvente clorado tal como o dicloroetano, ou o diclorometano, ou em um ácido tal como o ácido formico, acético nreferencialmen te, propiónico ou butírico, denois em fazer reagir o comnosto obtido de fórmula geral IV com cloreto de tienilo; cloreto de fosforilo, fosgénio cu cloreto de oxalilo, no seio de um dissolvente tal como o diclorcmetano, o dicloroetano ou qualquer f
/ /' / ' dissolvente clorado e, finalmente, em fazer reagir o conrnosto de fórmula geral V com um agente redutor, tal como NaBH,,
4Zn(Bxí.)z>, KBH., LiBH.,, ditionite ou os seus derivados, ZK/hcl
Z 4 4 de modo a obter-se o composto de fórmula geral I que se rode transformar em sal te obter os processo de acordo com a. mresente invenção nermi comrostos de fórmula geráL Iocnr um excelente rendimento compreendido entre 50 e 955 e com excelentes condições de nureza.
Os oomrostos iniciais de fórmula geral III e inter mediários de fórmulas gerais IV e fazem parte da rresente invenç
Os compostos iniciais de fórmu±a geral IT estão descritos na literatura. Os comncstos iniciais de fórmula ge· derendentemente um do outro, quer um átomo de hidrogénio, quer um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, nao uodendo drogénio, são novos uodem ser
R, representa um radical alquilo ure^arados a r.artir de comuostos corres pondentes de fórmula geral.
na qual R^ tes, mediante reacção com
3em acetonitrilo.
Os compostos intermediários de fórmulas gerais IV e V são obtidos de acordo ecm o rrocesso cujo esquema se dá em anexo.
Exemplo 1. -reparação do comrosto inicial de fórmula geral III s N,K-dimetil-2,2-dimetoxi-aoetamida.
Em um reactor com envólucro du^lo introduz-se 550 ml (5moles) de dimetilamina a 40$ em água e arrefece-se depois o envólucro duplo até cerca de -10°3. Adiciona-se em seguida, gota a gota, no decurso de 4 horas, 192,4 ml (2 moles) de cloreto ce ácido 2,2-dicloro-acético. Controla-se a temperatura, da reacção entre -lu° e 0°G. Uma vez terminada a reacção deixa-se decantar, nc reactoi-, o composto que é mais denso do que a água. Recupera-se este comuosto e extrai -se a fase aquosa com diclorometano. Mistura-se as fases orgânicas, que se lavam para eliminar o ácido.
P.E: 1C9°C sob 15 mmhg.
1.2. N,N-dimetil-2,2-dinetoxi-acetamida.
Em um balão de 5CC ml introduz-se 73,6 g do comros to obtido anteriormente e adiciona-se depois 150 ml de aceto nitrilo (CH,CN). Adiciona-se em seguida, muito rapidamente, 18C ml (2 equivalentes) de metilato de sódio a 29$ em metanol. Aquece-se à temperatura cie refluxo durante 3 horas. Dei. xa-se arrefecer. Filtra-se o cloreto de sédio, evarora-se os cantar.
Evapora-se a fase aquosa até à secura retoma-se dedissolventes e retoma-se derois (3 vezes) com 50 ml de t-butil-metil-éter (TEME) rara eliminar o cloreto de sédio restante. Retcma-se a mistura com 100 ml de água e deixa-se denois com TBME e filtra-se o cloreto de sodio /
L·^ í * . Reúne-se as fases orgânicas e evanora-se -denois os dissolventes. Obtém-se deste modo o cornrostc.
r.E.:101°C (15 mmlíg)
Exemrlc 2. N,K-di-n-nronil-2,2-dinistoi-acetamida.
dir.ronilamina com 40,4 g de cloreto de dicloroacetilo a aOa v em 1C0 ml de diclorometano. Tava-se a solução amarela com 200 ml de água, seca-se e concentra-se. Obtém-se deste modo um óleo que cristaliza.
P.F.: 53°C.
2.2. N,N-di-n-rroril-2,2-dimetoxi-acetamida.
Faz-se reagir 160 g de metilato de sódio com 66,4. g do comnosto obtido anteriormente em 300 ml de acetonitrilo, a 80°C, durante 50 minutos. Arrefece-se e acidifica-se a mistura reaccional com ácido clorídrico, filtra-se os sais, concen tra-se e retoma-se c resíduo com 300 ml de diclorometano·. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se e concentra-se. Obtém -se deste modo um óleo.
P.E.: 140°C (15 mmHg).
Exemple 3. 6-Metil-N,N-dimetil-2-(4-metil-fenil)-imidazo/-1,2-a ./riridina-3-acetamida.
3.1. 6-Metil-N,N-dimetil-2-(4-metil-fenil)- <x -hidroxi-imidazo/1,2-a Jpiridir.a-3-aoetamida (composto de formula geral IV).
Em um reactor de 2 litros, equinado nara a destila ção azeotrónica, introduz-se 93 g do comnosto de formula ge1 ral III na qual os um radical metilo, símbolos ΕΊ, R?
15,8 ml de água, e Ή-. renresentam, cada um,
64,0 ml de ácido acéticu concentrado e 15,8 ml de ácido clorídrico a 37 /
Aquece-se mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 43°
46°C durante 50 minutos.
Ajusta-se então o nH a um valor compreendido entre e 5 com 17 g de acetato
1,2-dicloro-etano e 100 g de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imid zo-)/í,2-a y-niridina.
a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Durante este temrc, elimina-se cerca de 20 ml de água por destilação azeotrórica (temperatura da azeotrc— gota, 25C ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e denois 35 tar o nH a 7.
Elimina-se então o dissolvente mediante destilação, arrefece-se depois a sob vazio
Adiciona-se de hidróxido de sódio sob forma de um solido branco.
vazio na presença de durante 6 horas.
C rendimento e de de fenil)- -a -clcrc— imidazo /3 L
-6C /' * to de fórmula geral V).
Em um reactor de 0,5 litro, introduz-se 40 g do coir.rosto de fórmula geral IV obtido anteriormente e IcO ml de 1,2-dielcroetano.
Aquece-se a mistura reaccional a 50°C e introduz-se, gota a gota, uma solução de 11,2 ml de cloreto de tionilo em 30 ml de 1,2-dicloroetano nc decurso de 1 hora.
A temreratura eleva-se a 60°3.
Aquece-se então a refluxo durante 1 hora e 30 minutos, arrefece-se a cerca de 4O-5O°C e evapora-se sob vazio uma parte do 1,2-diclcroetano rara eliminar o excesso de SOCK.
£
Adiciona-se então 20C ml de éter isorrorílioo, arrefece-se até 10°G e agita-se derois durante 1 hora e 30 minutos.
lava-se o com.rosto sólido com ICO ml de éter isorrorílico e seca-se sob vazio, em estufa, a 50-60 0 durante 6 horas.
rendimento é de 97,6 Ç.
p.F.; 186° u (dec.).
3.3» 6-Metil-N,N-dimet11-2-(4-metil-fenil)-imidazo /*l,2-a_7riridina-3-acetamida e seu semitartarato (comrOs to de fórmula geral I).
3.3·!- Dm um reactor de 1 litro, dissolve-se 50 g do cloridrato obtido em 2 em 250 ml de metanol*
Adiciona-se então rar.idamente, nc decurso de 2-3 minutos, uma solução de 2G g de borohidreto de sódio em 150 ml de água.
Mantém-se a agitação durante 1 nora e 30 minutos.
/ c
Adiciona-se então 150 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio e 250 ml de água rara comrletar a precipitação .
Escorre-se c precipitado castanho-claro, lava-se abundantemente com água e seca-se na estufa durante 18 horas. 0 rendimento é de 62 $.
^.F.: 194-196°0.
3.3.2. Dissolve-se 25 g do composto de fórmula geral I em 16o ml de metanol.
Adiciona-se uma solução de 6,1 g de ácido L(-) tar tárieo em 60 ml de metanol.
Deixa-se cristalizar.
rendimento ó de >·4 f.
^.F.: 197°C.
Exemplo 4« IT,N-di-n-rrcuil-6-cloro-2-(4-olcro-fenil)-imidazo /1,2-a y-riridina-J-acetamida.
4.1. M,K-di-n-rrorsil-6-clcro-2-(4-cloro-fenil)-x-hidroxi-imidazo /~1,2-airi d ina-3-a 0etaraida.
Agita-se uma mistura de 56,5 ml (0,22ó mele) de
coc.nosto de fórmula geral III tf 1 qual os sír fbolos D-, 0 P .. χ'θ—
rresentam radicais : símbolo V» θ V · T» £1 C Λ p fj P
dical metilo, 67 ml de água, 28 ml de ácido acético e b7 ml
de ácido clorídrico concentrado p9Tp. n 50C \ . ..-χ. ; , >V P, durante 20 mi
nutos. Adiciona-se então 83,3 g (1 mele) de acetato de sódio
e agita-se durante 30 minutes. Adiciona-se então 50g (0,19 mole) de 6-cloro-2-(4-cloro-fenil)-imid.azo-/‘1,2-a 7-piridina e agita-se a mistura reaccional a y0u0 durante 2 horas.
Anos arrefecimento a 20uC, precipita-se 0 composto a pH 10 mediante adição de aproximadamente 100 ml de hidroxi do de sódio 10N, anos 16 horas de agitação à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado, lava-se 4 vezes com 100 ml de água e seca-se em estufa sob vazio (?0°C, 20 mbars). 0 rendimento é de 93,8%.
133°O.
4.2. do ri d rato de 6-cloro-N,N-dí-n-nronil-2-(4-cloro-fenil)- « -cloro-/- imidazo-l,2-a y-riridina-3-acetamida.
A uma solução de 21,6 ml (0,3 mole) de cloreto de tionilo em 100 ml de 1,2-diclorcetano adiciona-se uma susren são de 100 g (0,237 mole) do comnosto obtido anteriormente em 340 ml de 1,2-dicloroetano.
Agita-se a mistura reaccional durante 16 noras à temperatura ambiente. Aquece-se então e mantém-se à temperatura de 70uG durante 1 hora até que termine a libertação gasosa.
Elimina-se então 140 ml de dissolvente sob pressão reduzida.
Arrefece-se até 10°C e adiciona-se 340 ml de éter diisopropílico rara comrletar a precipitação.
Após uma hora de agitação a esta temperatura, filtra-se o rrecipitado, lava-se duas vezes com 100 ml de éter diisopropílico e seca-se sob vazio (60°C, 10 mbars) durante 8 horas.
rendimento é de 95 %.
^.F.: 190°C (dec.).
4.3. K,N-di-n-pronil-6-cloro-2-(4-clcro-fenil)~imi dazo /1,2-a j piridina-3-acetamida.
Adiciona-se a uma suspensão -de 5C g (0,105 mole)
Cl /
I do coir.nostc obtido an ormente em 30C ml '.o isorrcrsanol, no decurso de 22 minutos, borohidreto de sódio (KaBH,.) em 4CC ml de água mantendo-se
0-, »
.21, a temperatura próxima
2CJ0, mediante circulação de glicol adiciona-se 300 ml de água, agit ra e filtra-se o ccr.ro stc sólido,
150 ml de água e 3 vezes c de éter <
noras ir.
rendimento é 'i
Cutrc s c orr.ro st o s esq
Os comnostos de fórmulas gerais
T\T Q título de exemples estão representados seguintes:
-10Quaâxo (I)
/
Compo sto R1 R2 *3 P.E. (°c)
1 ch3 ch3 ch3 101 (15 mmHg)
2 b-c3h7 b-C3H7 ch3 140 (15 mmHg)
3 ch3 ch3 c2h5 105 (14 mmHg)
4 n-c3H7 h-C3H7 c2h5 135 (13 mmHg)
I
Quadro (H)
Composto Y X1 x2 Ri *2 P.FZ °C)
1 6-CH3 4-C1 H ch3 CH3 234
2 6-C1 4-C1 H n-C3H7 n-C3H7 130-132
3 8-CH3 4-C1 H ch3 ch3 191-192
4 6-CH3 4-CH3 H ch3 ch3 174-175
5 6-CH3 3-CH3 H ch3 ch3 191-192
Composto Y X1 x2 R1 *2
1 6-CH3 4-CH3 H ch3 ch3 186 (dec.)
2 6-C1 4-C1 H n-c3H7 I1-C3H7 190 (dec.)

Claims (6)

  1. Reivindicações
    1.- Processo para a preparação de imidazopiridinas de fórmula geral na qual
    Y representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical alquilo C^-C^, e X2 rePre“ sentam, cada um independentemente um do outro, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alcoxi C^-C^, alquilo C-^-Cg, ° grupo CF^, CH3S, CH3SO2 ou NC>2 θ Ri e R2 representam,cada um, independentemente um do outro, ou um ãtomo de hidrogénio, ou um radical alquilo C-^-Cg de cadeia linear ou ramificada, não podendo os símbolos R^ e R2 representar simultaneamente ãto mos de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma imidazopiridina de fórmula geral /
    II na qual Y, X definido antes, com um composto de formula geral na qual R têm os
    III significados definidos antes e R^ representa um radical (C^-C^) alquilo, a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C, no seio de um dissolvente clorado ou em um ácido, de se fazer reagir depois o composto de fórmula geral
    IV na qual Y, X^, Rp e R 2 os si9nifica-dos definidos antes, com um composto que liberta cloro, no seio de um dissolvente clorado e, finalmente, de se fazer reagir o composto de fórmula geral na qual Y, X^, 7^, R^ e R2 OS sÍ0nificad°s definidos antes, com um agente redutor para se obter o composto de fórmula geral I que se pode transformar em um sal.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente redutor ser NaBH^, LiBH^, ZníBH^^i um ditionito ou os seus derivados ou a mistura Zn/HCl.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto que liberta cloro ser o cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, o fosgénio ou o cloreto oxalilo.
  4. 4. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    III na qual
    R^ e R2 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, ou um radical alquilo
    £... ·* de cadeia linear ou ramificada, não podendo
    R^ e R2 representar simultaneamente ãtomos de hidrogénio, e representa um radical alquilo C^-C^, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    Cl 0 na qual
    Rj_ e representam, cada um, independentemente um do outro, ou um ãtomo de hidrogénio, ou um radical alquilo C]_“C5 de cadeia linear ou ramificada, não podendo e R2 representar simultaneamente ãtomos de hidrogénio, com um alcanclato de sódio e/ou um alcanol no seio de acetonitrilo.
  5. 5.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual Y representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo C^-C^, X^ e X2 representam, cada um, independentemente um do outro,
    -17um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alcóxi C^-C^, alquilo C^-Cg, ou um grupo CF^, CHgS, CH^SC^ ou N02 e
    Rj_ e R2 representam, cada um, independentemente um do outro, ou um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Cl-C5 cadeia linear ou ramificada, não podendo os símbolos e R2 representar simultaneamente dois átomos de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    II na qual Y, X^ e X2 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    R3O or3
    III
    I R2 na qual R^, R2 e Rg têm os significados definidos antes, a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C, no seio de um dissolvente clorado ou de um ácido.
  6. 6.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral / -18ι * na qual Y representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo C^-C4, X^ e X2 representam, cada um, independentemente um do outro, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alcóxi C^-C^ ou alquilo C-^-Cg ou um 9ruP° CF3' CH^S, CHgSC^ ou· N02 e Rj e R2 representam, cada um, independentemente um do outro, ou um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, não podendo e R2 representar simultaneamente átomos de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    IV na qual R^, R2, X^, X2 e Y têm os significados definidos antes,
    -19com um composto que liberta cloro, no seio de um dissolvente clorado.
    I i
    Lisboa, 26 de Junho de 1987
    0 A9ente Oficia! da Propriedade Industrial
    -20RESUMO
    Processo para a preparação de imidazopiridinas e de compostos intermediários apropriados para essa preparação
    Descreve-se um processo para a preparação de imidazopiridinas de fórmula geral caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma imidazopiridina de fórmula geral
    II com um composto de fórmula geral
    R70
    V
    OR3
    Ro
    III a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C, no seio de um dissolvente clorado ou na presença de um ácido, de se fazer rea-
    -21gir depois o composto de formula geral
    IV com um composto que rado e, finalmente, liberta cloro, no seio de um dissolvente clo de se fazer reagir o composto de fórmula geral
PT85188A 1986-06-27 1987-06-26 Processo para a preparacao de imidazopiridinas e de compostos intermediarios apropriados para essa preparacao PT85188B (pt)

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