SU1247012A1

SU1247012A1 - Замещенные 3-гидразинопропионаты или их фармацевтически пригодные соли,обладающие антиаритмической активностью

Info

Publication number: SU1247012A1
Application number: SU833620453A
Authority: SU
Inventors: Гунар Арвидович Бреманис; Иварс Янович Калвиньш; Ирене Борисовна Анцена; Эдмунд Янович Лукевиц; Марис Маргерович Веверис; Валерьянс Янович Каусс; Петр Теодорович Трапенциер; Эдвардс Эмилович Лиепиньш
Original assignee: Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср
Priority date: 1983-07-13
Filing date: 1983-07-13
Publication date: 1986-07-30
Also published as: CA1249299A; IT8421890A1; DE3425925C2; IT8421890A0; JPS6051155A; GB2144121B; FR2549050B1; FR2549050A1; DE3425925A1; GB8417132D0; US4633014A; IT1175577B; GB2144121A

Abstract

Замещенные 3-гидразинопропиона- ты общей формулы Н5. N-N-CH-CH-RH Вз где R,, Rj - водород, R - CONH,, CONHCHL coNH (CH)3CHj, CONHC HS, или или CONHCgH -H-NH HjCOOCCH CHj NCO N(CHj)., CSNH,,, CSNHCHjj CSNHCH CH CH,j, CSNHC HS CSNHC.H COCH 3 СО(СН,)СНз, CO(CH,),CH,,. CO(CH),CU3, CO(CH,) CUg, СО(СНД, CUj, СО(СН,,)СН„ COCgHg, COCHaCgHg, COCgH F-0, COCgH.Br - n, COCgH - о - CHjjOCOCgH, ,j COGCHjCHjOH, COOCHg, CO(CHj)5CH3, COCH CHjOH, СОСН,СНз, COOCHj, COOCaHj, CONH,, COONa, COOC.H,7, CN, COOK R ,- водород, . СНз, - CONH,, CONHCH., CSNHCK, 2, CSNHC H COCHj i CO(CH2) CR, COCgH,;, COCgK F - 0, - n, R - СООСНз, CONH R - COOCHj, Rj - водород, R - CONHCHj, CONHCgHg, 5 CHj., COCgHg. CSNHCKjCH CONH(9H,)e 9C - NH (CH,)- N - N - (JHCOOCHg, ,CHj СООСНз Rj, - COOCH, при этом Rg, Rg - СНд или их фармацевтически пригодные соли, обладающие антиаритмической активностью. (Л 1C 4ib -ч1 М)

Description

Изобретение относитс к химии, а именно к замещенным гидразинам общей формулы

N-N-CH-CH-Rii Вз

где R., R, - водород,

R, - CONH,, CONHCH

Ъ

CONHCU CUiCU CUj , CONHCg Hr, CONHCg Н-п-NH HgCOOC

NCCH)

CSNH,, CSNHCH

a

CSNHCH,,

3

ли

CSNHCg,Hg,

СО(СН)з CHj, COCHg, COCH CHjCHj, СО(СН,1)цСНз

со(сн,),снз, со(снр сн/

COCgHg, , COCgH E - о, COCgH Br-n, COCgH -oч:н2осос н5 , ,

COOCHj, СО(СН,г)гСНз,

COCH4CH,QH, COCHjCHj, R - COOCUj, , CONH,,

COONa, COOCgH , CN,

COOK,

водород, RI CHj, j Rj- CONHj, CONHCH,

CSNHCH X:H CH2, сзкнс н,

СОСНз, СО(СН,г)СНз, COCgHg, COCgH F-0, COCgH jBr-n,

COOCHj,

CONH

2

ли

COOCHj, Rj- водород, R,- CONHCHg, CONHCgHg, CONH(CHj)g

(СНз),

OCN - N ОС - NH

CH COOCHg, CH COOCHj

CSNHCH2CH CHj

срс,н„

COOCHj, ри этом Rj , Kg, - CHj,

которые обладают антиаритмической активностью.

Целью изобретени вл етс разработка синтеза новых Химических соединений , -в р ду замещенных 3-гидразино- пропионатов, обладающих высокой антиаритмической активностью и низкой токсичностью.

Пример 1. 3-.(2,2-Димeтил-l- кapбaмoилгидpaзинo) метилпропионат (1-1).

10

15

247012 .1

К раствору 0,86 (0,01 моль) тет- раизоцианатосилана в 10 мл абсолютного бензола дабавл ют 2,92 г (0,02 моль) 3-(2,2-диметилгидразино)- 5 метилпропионата и вьщерживают 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь довод т до кипени и по капл м добавл ют 5 мл водного раствора ацетонитрила. Осадок отдел ют , фильтрат упаривают досуха, добавл ют изопропиловый спирт и еще раз упаривают. Остаток перегон ют при 88- С (10 мм рт. ст. ) . Получают 0,75 г (20%) бесцветных кристаллов 3- (2,2-диметил-1 -карбамоилгидразино), метилпропионата (1-1) с т.пл. 63-64 Со Данные элементного анализа и физико- химические и спектральные характеристики приведены в табл. 1-3. 20 Аналогичное получен (1-11) 3-(2,2- диметил-1-карбамоилгидразино)-2- метилметилпропионат.

Пример 2. 3-(2,2-Диметил-1- метилкарбамоилгидразино)-метиппропио- 25 нат (1-2).

К раствору 14,6 г (0,1 моль) 3- (2,2-диметилгидразино)метилпропионата в 10 мл ацетонитрила добавл ют .5,7 г (0,1 моль) метипизоцианата в 30 сухом ацёнонитриле (10 мл) и выдерживают при температуре кипени растворител 6 ч. Растворитель удал ют, и остаток кристаллизуют из изопропило- вого спирта. Получают 11,6 г (57%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диметил- 1-метилкарбамоилгидразино) ме-г-илпро- пионата (1-2) с т.пл. 77-78 С.

Аналогичным способом из соответствующих изо- или изотиоцианатов получены соедицени :

3-(2,2-диметил-1-фенилкарбамоил- . гидразино)метилпропионат (1-3);

3-Г2,2-диметил-1-п-(2-диметилами- но-2-метилпропионато-2 -ил-уреидо-1- д, ил)анш1ийокарбонилгидразино метилпро-; пионат (1-4);

3-(2,2-диметил-1-метилтиокарба- моилгйдразино)метилпропионат (1-5);

3-(2,2-диметил-1-алилтиокарбамоил- гидразино)метилпропионат (1-6);

3-(2,2-диметш1-1-фенилтйокарбамоил- гидразино)метилпропионат (1 - 7);

3-(2,2-диметш1-1-метйлкарбамоил- гидразино)этилпропионат (1-8);

35

40

50

55 3-(2,2тдиметил-1-алилтиокарба- моилгидразиноУэтилпропионат (1-9); 3- (2,2-диметил-1-фенилтиокарба- моилгидразино)этилпропионат (1-10);

3-(2,2-димфтил-1-метилкарбамоил- гидразино)-2 -2-метилметилпропионат (1-12); -

3- (2,2-диметил-1-алилтиокарбамоил гидр азино)-2-метилметш1пропионат (1-13);

3- (2,2-диметил-1-фенилтиокарбамо- Ш1гидразино)метилпропионат (1-14);

3-(2,2-диметил-1-метилкарбамоил- гидразино)пропионитрил (1-21);

3 (2,2-диметил 1 -фенил тиокарбамои гидразино ))пропионитрил (1-22);

3-(2,2 -диметнл-1-фенилтиокар- бамош1гидразино)пролионитрил (1-23);

3-(2,2-диметш1-1-метилкарбамоил - гидразино)-2-метоксикарбонил-метил- пропионат (1-55);

3-(2,2-диметш1-1-фенилкарбамоил- гидразино)-2-метоксикарбонилметшт- пропионат (1-56);

3- 2,2-димeтшI-l-C-(2-димeтил- aминo-2-димeтилcyкцинaтo-2 -илуреидо 1-ил)гексш1карбамош1Гидразино -2- метоксикарбонилметилпропионат (1-57)

3-(2,2-диметил-I-фенилтиокарба- моилгидразино)октилпропионат (1-60);

3-(2,2 диметил-1-фенилтиокарбамо- Ш1гидразино)пропионитрил (1-61) (см. табл. 1 .- 3).

Пример 3. 3-(2,2-диметил- 1-метилкарбамоилгидразино)-пропио- намид (1-15).

К суспензии 20,32 г (0,1 моль) соединени 1-2, полученного как в примере 2, в эталоне (25 мл) добавл ют 85 МП (5,0 моль) жидкого аммиака, и реакционную смесь вьщерживают в автоклаве при комнатной тейпературе 170 ч. Избыток аммиака упаривают: осадок фильтруют и промывают ацетоном . Получают 13,5 г (71 ,7%-1 3-(2,2- диметил-1-метилкарбамоилгидразино) пропионамида (1-15) с т.пл. 173- j 173, (табл. 2 и 3) .

Аналогично получают:

3-(2,2-диметш1амино-1-фенилкар- бамоилгидразино) пропионамид (1 -16J;

3-f2,2-диметиламино-1-метилтио- карбамоилгидразино) пропионамид (1-17)

3-(2,2-диметил-1-амилтиокарба- моилгидразино)пропионамид (1-18);

3- (2,2-диметил-1 -фенилти-окарба- моилгидразино) пропионамид (1-19);

3- (2,2-диметил-1-фенилтиокарбамо- илгидразино) -2-метил-пропионамид v(l-20) .

Из соответствующих ацилгидразинов по этой методике получают также:

to

20

25

-

o

30

40

45

5

3-(2,2-диметил-1-ацетилгидразино) пропионамид (1-47);

3- (2,2-диметил-1 -бутирипгидразд - но)пропионамид (1-48);

3-(2,2-диметил-1-гексаноилгидра- зино)пропионамид (1-49);

3-(2,2-диметил-1-октадеканоилгид- разино)пропионамид (1-50);

3-(2,2-диметил-1-бензоилг1едрази- но)пропионамид (1-51);

3- (2,2-диметил-1 - -оксипропаноил- гидразино)пропионамид (1-52);

3-(2,2-диметш1-1-метоксикарбонип- гидразино)пропионамид (1-53).

Пример 4. 3-(2,2-Диметш1- 1 -адетилгидразино). метилпропионат (1-24).

К раствору 7,85 г (0,1 моль) ацетила хлористого в 25 мл сухого ме- тилэтилкетона при -40°С по капл м добавл ют раствор 15,6 г (0,1 моль) 3-(2,2-диметилгидразино)метш1пропио- ната в 30 мл сухого метилэтилкетона и 10,12 г (0,1 моль) тризтиламина. Перемешивают 2 ч при -40°С, потом в течение 2 ч температуру повьшают до комнатной и перемешивают 12 ч. Осадок фильтруют, к фильтрату добав-j л ют воду и четыреххлористый углерод. Водный слой отдел ют и несколько раз зкстрагируют четыреххлористым углеродом (в сумме 250 мл). Раствор че- тыреххлористого углерода, сушат безводным сульфатом натри , и растворитель удал ют. Остаток перегон ют при 74°С (710 мм рт.ст.) и получают 10,4 г (55%) 3-(2,2-диметил-1-аце- тилгидразино)метилпропионата (1-24).

Аналогично получают:

3-(2,2-диметш1-1-бутирилгидразино метилпропионат (I-25);

,3-(2,2-диметил-1-гексаноилгидрази- но)метилпропионат (1-26);

3-(2,2-диметш1-I-гексадеканоил- гидразино)метилпропионат (1-27);

3-(2,2-диметил-1-октадеканоилгид- разино)метилпропионат (1-28);

3-(2,2-диметил-1-бензоилгидразино метилпропнонат (1-29);

3-(2,2-диметил-1-бензилкарбонил- гидразино)метилпропионат (1-30);

,2-диметил-1 -(2 -фторфенилкар- бонил) гир.разин.о 1 метилпропионат (1-31) ;

,2-диметил-1-(4 -бромфенилкар- бонил)гидразино} метилпропионат (1-32);

,2-диметш1-I-(2-бензоилоксиме- тил)бензоилгидразино метилпропионат П-33);

3-(2,2-диметил-1-акроилгидразино метилпропионат (1-34);

3-(2,2-диметш1-1-метоксикарбонил гидразино)метилпропионат (1-36);

3- (2,2-диметил-1 -ацетилгидрази - но)-2-метилметилпрО11Ионат ();

3-(2,2-диметил-1-гексаноилгидра- зино)-2-метилметш1пропионат (1-38);

3-(2,2-диметш1-1-бензоилгидрази- но)-2-метилметилпропионат (1-39);

3-(2,2-диметил-1-2 -фторбензоил- гидразино)-2-метилметш1пропионат (1-40);

3-(2,2-диметил-1-4 -бромбензоил- гидразино)-2-метилметилпропионат

(1-41);

3-(2,2-диметш1-1-ацетилгидразино) этилпропионат (1-42);

3-(2,2-димётил-1-гексаноилгидразино ) этилпропионат (1-43);

3-(2,2-диметил-1-бензоилгидрази- но)этилпропионат (1-44);

3-(2,2-диметил-1-(2 -фторбензоил) гидразино этилпропионат (1-45);

дируют в растворе 3,15 г карбоната натри в 30 МП воды и перемешивают в течение 48 ч. Добавл ют 15 мл эта- нола и перемешивают 12ч, осадок от5 фильтровывают, добавл ют изопропило- вый спирт и этанол и фильтруют повторно . Маточник упаривают досуха и получают 2,69 г (39,5%) натриевой соли 3-(2,2-диметил-1-метилтиокарба10 моилгидразино)пропионата (1-59). Пример 7. Калиева соль 3-(2,2-диметил-1-фенилкарбамоилгид- . разинр)метилпропионата (1-64), Суспензию 4,78 г (0,018 моль)

15 3-(2,2-диметш1-1-фенилкарбамоилгид- разино)метршпропионатаС1-3) в растворе 1,01 г (0,018 моль) iкалиевой щелочи в 20 мл воды перемешивают при нагревании до. полного растворени ,

20 Раствор упаривают на ротационном испарителе, остаток раствор ют в изопропиловом спирте, упаривают (дл удалени остатков воды), раствор ют в ацетонитриле и добавл ют эфир до

.,2-диметил-1-(4 -бромбензоил) 25 помутнени . Выпавшие при сто нии гидразино |этилпропионат (1-46); „ бесцветные кристаллы фильтруют. Про- 3-(2,2-диметш1-1 бензоилгидрази- мывают эфиром и сушат в вакууме при

но)пропионитрил (l-54)j

3-(2,2-диметил-1-бензоилгидрази- но)-3-метоксикарбонш1 метилпропионат (1-58);

3-(2,2-диметш1-l-пpoпиoнилгидpa- зингo)пpoпиoнитpил (1-62);

3-(2,2-диметил-1-2 -фторбензоил- гидразино)пропионитрил (1-63),

комнатной температуре над лучают 3,0 г бесцветного порошка 30 (54,27 от теор,), т,пл. 50-55 0 (растворение в собств,крист.воде),

И Т) и м е о 8. 3-(2,2-диметил-1- карбамоилгидразино)пропионамид (1-66)

К раствору 72,5 г (0,55 моль) 3- 2J (2,2-диметш1Гидразино)прорионамида вводе приливают раствор 4,8 г (0,55 моль) цианата кали в воде. При перемешивании к смеси приливают концентрированную сол ную кислоту до

. Пример 5, 3-(2,2-диметил-1- 3 -оксипропаноилгидразино)метилпропионат (1-35).

К раствору 73,1 г (0,5 моль) 3К раствору 72,5 г (0,55 моль) 3- 2J (2,2-диметш1Гидразино)прорионамида вводе приливают раствор 4,8 г (0,55 моль) цианата кали в воде. При перемешивании к смеси приливают концентрированную сол ную кислоту до

(2,2-диметилгидразино)метилпропиона- Q нейтральной реакции (рН 7-8), Реакци

та в 25 мл абсолютного ацетонитрила при добавл ют 36,03 г (0,5 моль) пропиолактона в 25 мл абсолютного ацетонитрила, В течение 2 ч темпераонную смесь оставл ют при комнатной температуре и упаривают досуха. После обработки изопропиловым спиртом и повторном упаривании получают твертуру повьш1ают до комнатной и переме- дый осадож. Осадок кип т т с этилошивают 12 ч. Выпавший осадок (62,47 г, 57%) фильтруют и кристаллизуют из метанола - ацетона (1:2) с постепенным добавлением ацетона до-начала кристаллизации. Получают бесцветные кристаллы 3-(2,2-диметил- 1-(3-оксипропаноил)гидр азино)метил- пропионата (1-49J с т.пл, 124-126°С ; (табл. 1-3),

Л р и м е р 6. Натриева соль 3-(2,2-диметил-1-метилтиокарбамоилv гидразино)пропионата (1-59).

6,6 г (0,03 моль) соединени 1-5, полученного как в примере 2, суспен50

55

вым спиртом и при упаривании маточни ков получают -40 г(42%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диметил- Ккарбамо- илгидразино)пропионамида с т,ш1, 170 172°С. После перекристаллизации из этанола получают бесцветные кристаллы с т.пл. 171-172°С.

Аналогичным образом из тиоцианата натри получают З-(2,2-диметш1-1- тиокарбамоилгидразино)метилпропионат (1-67)(см. табл. 1 - 3),

Пример 9. 3-(2,2-днметил-1- карбамоилгидразино)пропионова кислота (1-65),

дируют в растворе 3,15 г карбоната натри в 30 МП воды и перемешивают в течение 48 ч. Добавл ют 15 мл эта- нола и перемешивают 12ч, осадок отфильтровывают , добавл ют изопропило- . вый спирт и этанол и фильтруют повторно . Маточник упаривают досуха и получают 2,69 г (39,5%) натриевой соли 3-(2,2-диметил-1-метилтиокарбамоилгидразино )пропионата (1-59). Пример 7. Калиева соль 3-(2,2-диметил-1-фенилкарбамоилгид- разинр)метилпропионата (1-64), Суспензию 4,78 г (0,018 моль)

3-(2,2-диметш1-1-фенилкарбамоилгид- разино)метршпропионатаС1-3) в растворе 1,01 г (0,018 моль) iкалиевой щелочи в 20 мл воды перемешивают при нагревании до. полного растворени ,

Раствор упаривают на ротационном испарителе, остаток раствор ют в изопропиловом спирте, упаривают (дл удалени остатков воды), раствор ют в ацетонитриле и добавл ют эфир до

помутнени . Выпавшие при сто нии бесцветные кристаллы фильтруют. Про- мывают эфиром и сушат в вакууме при

комнатной температуре над лучают 3,0 г бесцветного порошка (54,27 от теор,), т,пл. 50-55 0 (растворение в собств,крист.воде),

И Т) и м е о 8. 3-(2,2-диметил-1- карбамоилгидразино)пропионамид (1-66),

К раствору 72,5 г (0,55 моль) 3- (2,2-диметш1Гидразино)прорионамида вводе приливают раствор 4,8 г (0,55 моль) цианата кали в воде. При перемешивании к смеси приливают концентрированную сол ную кислоту до

онную смесь оставл ют при комнатной температуре и упаривают досуха. После обработки изопропиловым спиртом и повторном упаривании получают твер

вым спиртом и при упаривании маточников получают -40 г(42%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диметил- Ккарбамо- илгидразино)пропионамида с т,ш1, 170- 172°С. После перекристаллизации из этанола получают бесцветные кристаллы с т.пл. 171-172°С.

к раствору 0,95 г (0,005 моль) 3-(2,2-диметил-1-карбамоилгидрази- но)метилпрогаюната/(1-2) в 2 мл воды добавл ют 1 каплю концентрированной сол ной кислоты, рН реакционной смеси 2. Смесь нагревают до получени вискозной массы. Оставл ют при комнатной температуре на 12 ч, обрабатывают изопропиловым спиртом. Посдели аритмии, обусловленной внутривенным введением хлористого кальци . В опытах на белых мьшах обоего пола массой 18-25 г, наркотизированных

5 уретаном (1200 мг/кг внтрибрк пинно, регистрируют ЭКГ во втором стан- , дартном отведении. 2%-ный раствор хлористого кальци ввод т в хвосто-:

. вую вену с посто нной скоростью

ют долю хлористого кальци , вызывающую аритмию, и дозу, привод щую к остановке сердца. В опытных группах за 20-40 мин до начала эксперимента

ле повторного упаривани получают бес-10 (0,01 мл в течение 2с). Определ - цветные кристаллы, которые отфильтровывают и высушивают при . После кристаллизации получают 0,60 г (68%) бесцветных кристаллов 3-(2,2-диме-

тил-1-карбамош1Гидразино)пропионо- 15 внутрибрющинно ввод т исследуемые вой кислоты с т.пл. 171-172 С.

3-метоксикарбонил-3-(2,2-диметил- 1-аллилтиокарбамоилгидразино)-метил- пропионат (1-68) получен аналогично 3-(2,2-диметил-1-метилкарбамоилгид- разино)метилпропионату (-2)(пример 2).

3-(2,2-диметил-1-бутилкарбамоил- гидразино)пропионамид (1-69) получен в реакции аммонолиза аналогично 25 3-(2,2-диметю1-1-метилкарбамоилгидра- зино)-пропионамиду (1-15)(пример 3).

Исследование действи соединений общей формулы на сердечнососудистую систему проведено в опытах на бельпс 1Ф1шах. Изучено их специфическое (антиаритмическое) действие и остра токсичность. Дл сравнени используют известные антиаритмические средства - новокаинамид и хинидин.

Антиаритмическую активность исследуемых соединений изучают на мовещества .

Полученные результаты сведены в табл. 4-5.

. Как следует из приведенных дан- 20 ных, соединени общей формулы облада ют сравнимой антиаритмической активностью с таковой дл высокоэффективных клинических препаратов - хини дина и новокоаинамида.

Острую токсичность соединений этого типа определ ют.на белых мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества ввод т внутрибрюшинно в виде водных растворов или суспензий в твине-80. За подопытными животными наблюдают 10 сут.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Установлено, что соединени общей 25 формулы малотоксичны, по сравнению с хинидином они обладают существенно бо лее низкой токсичностью (табл. 6).

30

Т а с л м ц Физико-химические константы соединений общей формулы

1 2

HjCOOCCHjCH-NCO

NCCH,),

247012-8

дели аритмии, обусловленной внутривенным введением хлористого кальци . В опытах на белых мьшах обоего пола массой 18-25 г, наркотизированных

. вую вену с посто нной скоростью

(0,01 мл в течение 2с). Определ -

внутрибрющинно ввод т исследуемые

вещества.

Полученные результаты сведены в табл. 4-5.

. Как следует из приведенных дан- ных, соединени общей формулы обладают сравнимой антиаритмической активностью с таковой дл высокоэффективных клинических препаратов - хини- дина и новокоаинамида.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Установлено, что соединени общей формулы малотоксичны, по сравнению с хинидином они обладают существенно бо лее низкой токсичностью (табл. 6).

1

Продолжение табл.I

m

n) tf S Ч Ю

) н

I

58- I

/Л

Я

и I

о

vO

о

л

. Г5

и о

i

и

vD

1Л

ю

г

Ю

(N

t

}

vO -d«N

CM

r

vO

t O

fO

0-

m

tB

иHI

V- QJ

-in

-fO

IXl

о

/

.CM

CM

oo

CM

oo

en

u n и

о

Д

о

5

ч.-

чО

«ъ

оо

о

«

(

in

s

r-v

CO

Ч

r

u-| CO

oo o

(M

in

CN

CM

Cvl

1Л CO

CM

00 in

CM

in

CM

-d- in

CM

00

M

4D

S

CO

Ч

p

r

M

in

s in

«I

ЧО

s (vO

ГО

s

к

ч

in

О

Ч

r

оч

f

r

«sT

CN

IN

Ch

r.

-dcsl

CM

r

vO

CTi vO

.m

CO

00 vO

Оч

чО

eg

oo in

CO

I-I

о

чО CM

r

CM

00

vo

r

«i vD

CO

tn

cvi

n

CM

ЧО«on m

CM

rO

m

CTi M

vO - CO in

CvJ

CM

CVI

(M

,-. CO

r IT)

CO

CM

vO

CO

о 1

t CO

о

CM-

- , CSl

CO

ЧО

о

CO

« CM

00 in

CM

о

00

ем

со

- r r -

а о

о

1

CO

со

и о и

о д о

и о и

о

о о

сч со

со

см

со

Я CJ

CN

щ u

ю

00

Ч

чО

CN

«t

tn

CN

«I. ГО

sjvo

en

fO

да о

& о

vO

СМ

« vO

№ и II

8

г

ч

.

ш ш

«I

ш

д : о

.L

о

см

f4

го

ш

г

см

VO

см

00 со

Ti vO

го

со

о о

sr со

in

со

I

t

vO

о

v

vO

t

vo

О -

A k

00 in

s о о

k «t

a in

s о CM

M A

CO in

о

10

«i CM

оч

-

ts

ОЧ

t

4tCM

f

.o -

N

(N

CM

r

vo

00 VO

CO

rn

CO

го

Г-

со

fk CM

л г

го

g

„

о

О

К

о

со см

ж о

N../

vo

S

см

CM

со-

со

rs. ,-

см ш

Г го Cv| in

о -

-3- vO

го

со со

со го

го го

о о о

о

8

о

8

Г-

со

I

00

со

I

o

ГО

I

t

1Л

n

in

N Г-«Ч

in

: s

in

n

vO

О

vO

м CNJ

О V

ч CvJ

ю

« о-

X

м f

О

U

8

39

Антиарнтмическа активность соединений общей формулы на модели аритмии, обусловленной введением хлористого кальци (антагонизм к кальцию) в опытах на тшшах

1247012

40 Таблица 4

43

1247012

44 Продолжение табл.4

49

1247012

50 Продолжение табл.4

Антиаритмическа активность исследованных соединений на модели аритмии, обусловленной введением хлористого кальци , в опытах на белых мьша5с

Остра токсичность исследованных соединений общей формулы при внутрибрюшинном введении белым мьшам, мг/кг

55124701256

Продолжение табл.6

57

124701258

Продолжение табл.6

Claims

Замещенные 3-гидразинопропионаты общей формулы

00ΝΗ0₆Η,-Η-ΝΗ н,сооссн снЛгсо

ί г 21

И(СНД

С8Ж,, С8ЫНСН₃;

СЗЫНСН^СН = СН₂, СЗИНС_ен₅СЗИНС₆Н₅, С0СН₃, ’

С0(СНД СН₃, СО(СН₂) СН₃. со(сн₂)_14|си₃, со(сндси₃, со(сн_г)_1г, си₃, со(сн_азсн„ СОС^Н₅, С0СН_гС₆Н₅, СОСеН^Р-О, СОС_бН^Вг - п, С0С₆Н_А - о - СН_а0С0С_еНг, сосн=сн_а СООСН₂СН₂ОН, соосн₃, со(сн_г)₂сн₃, _й

сосн_гсн_гон, сосн_гсн₃, $

к,- С00СН₃, С00С₂Н'₅, 00ΝΗ , СООИа, С00С.Н₁₇, СИ, соок

или

или

Κδ I I

_о ^Ν-Ν-СН-СН-Н^ ^1,6 Вз

<снд

К,- водород, · к₂- СН₃,

ϊζ- СОИН_г, СОЫНСН·,

С8ЫНСЕ_гСН=СН₂, СЗИНСН,, ·

: сосн_3? со(снд си,

С0С₆Н₅, С0С₆Ь\Р - О, СОС^Н^Вг - п,

- С00СН₃, СОИН_гК₁ - СООСН₃, к_г - водород,

К₃ - СОИНСН , С0ИНС₆Н₅,

С8ИНСК₂СН = сн₂., СОС_сН₆. СОЫН(9Н₂)₆

<?С - ΝΗ

N - N - 9НС00СН_э,

_;СН₂СООСН₃

ЗЦ. ...4247012

где К^,, К_г - водород,

К₃ - ΟΟΝΗ,, СОИНСН,. 00ΝΉ (СН₄)₃ СН ₃, С0№НС₆ Н_?,

Εχ, - С00СН₃, при этом К₅, К₆ - СН₃или их фармацевтически пригодные

активностью.

соли, обладающие антиаритмической

1 1247012 1