PT1888582E - Imidazo- e triazolopiridinas como inibidores da 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase de tipo i - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "IMIDAZO- E TRIAZOLOPIRIDINAS COMO INIBIDORES DA 11-BETA HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE DE TIPO I"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hormona esteróide cortisol é um regulador chave de muitos processos fisiológicos. No entanto, um excesso de cortisol, como acontece na doença de Cushing, provoca anomalias metabólicas graves que incluem: diabetes de tipo 2, doença cardiovascular, obesidade e osteoporose. No entanto, muitos doentes que padecem estas doenças não apresentam aumentos significativos nos níveis de cortisol no plasma. Além do cortisol no plasma, os tecidos individuais podem regular o seu sinal glicocorticóide mediante a conversão in situ de cortisona inactiva para a hormona activa cortisol. De facto, a concentração no plasma normalmente alta de cortisona proporciona um fornecimento de precursor preparado para a conversão de cortisol mediante a enzima intracelular 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I (llbeta-HSDl). A llbeta-HSDl é um membro da super-família de enzimas desidrogenases de cadeia curta. Catalisando a conversão de cortisona para cortisol, a llbeta-HSDl controla o sinal glicocorticóide intracelular de acordo com a sua expressão e níveis de actividade. Deste modo, a llbeta-HSDl pode determinar o estado metabólico global do órgão. A llbeta-HSDl expressa-se a níveis altos no fígado e a níveis mais baixos em muitos tecidos metabolicamente activos incluindo o adiposo, o SNC, o pâncreas e a pituitária. Tomando o exemplo do fígado, prediz-se que os elevados níveis de actividade da llbeta-HSDl estimularão a gluconeogénese e a produção de glicose total. Ao contrário, a redução da actividade da llbeta-HSDl regulará negativamente a gluconeogénese dando como resultado níveis de glicose no plasma mais baixos.

Realizaram-se diversos estudos que apoiam esta hipótese. Por exemplo, ratos transgénicos que expressam 2 x o nível normal 2 da llbeta-HSDl somente no tecido adiposo apresentam obesidade abdominal, hiperglicemia e resistência à insulina. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome, Science 294: 2166-2170 (2001). Ao contrário, quando o gene de llbeta-HSDl se elimina por recombinação homóloga, os ratos resultantes são resistentes à obesidade induzida pela dieta e a desregulação do metabolismo da glicose que a acompanha (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in Ιΐβ-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice. Diabetes 53: 931-938 (2004) . Além disso, o tratamento de modelos genéticos de ratos de obesidade e diabetes (ratos ob/ob, db/db e KKAy) com um inibidor especifico da llbeta-HSDl provoca uma diminuição na produção de glicose do figado e um aumento total na sensibilidade à insulina (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of Ιΐβ-Hydroxys-teroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensuitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)). Adicionalmente, demonstrou-se que os inibidores da llbeta-HSDl são eficazes no tratamento do sindrome metabólica e da aterosclerose em ratos alimentados com abundantes gorduras (Hermanowoki-Vosetka et al, J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527). Com base, em parte, nestes estudos, pensa-se que o controlo local dos níveis de cortisol é importante em doenças metabólicas nestes sistemas modelo. Por outro lado, os resultados destes estudos também sugerem que a inibição da llbeta-HSDl seria uma estratégia viável para tratar doenças metabólicas como a diabetes de tipo 2, obesidade e a sindrome metabólica.

Apoiando mais esta ideia, existem resultados de diferentes 3 estudos clínicos preliminares. Por exemplo, vários relatórios demonstraram que o tecido adiposo de indivíduos obesos tem níveis elevados de actividade llbeta-HSDl. Também, estudos realizados com carbenoxolona, um produto natural derivado do alcaçuz que inibe tanto a llbeta-HSDl como a llbeta-HSD2 (que converte o cortisol para cortisona no rim) demonstraram resultados promissores. Um estudo cruzado, controlado por placebo, de dupla ocultação, de sete dias, realizado com carbenoxolona em indivíduos, com ligeiro excesso de peso, que padeciam diabetes de tipo 2 mostrou que os doentes tratados com o inibidor, mas não o grupo placebo, apresentaram uma diminuição na produção de glicose hepática (R. C. Andrews, 0. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 285-291 (2003)).

Esta observação é coerente com a inibição da llbeta-HSDl no fígado. Os resultados destes estudos pré-clínicos e clínicos anteriores apoiam firmemente a ideia de que o tratamento com um inibidor potente e selectivo da llbeta-HSDl será uma terapêutica eficaz em doentes que padecem de diabetes de tipo 2, obesidade e síndrome metabólica. O documento WO 03/104207 revela o composto de fórmula

São inibidores da ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I que são úteis para o tratamento de diabetes, como diabetes Mellitus de tipo 2 não insulino-dependente (DMNID), resistência à insulina, obesidade e distúrbios lipídicos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos arilo, heteroarilo e relacionados que têm a estrutura geral de fórmula I: 4

(D em que W, L, R3, R3â, R3b e R4 definem-se de seguida.

Os compostos da presente invenção inibem a actividade da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças ou distúrbios múltiplos associados com a 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I, como a diabetes e as patologias relacionadas, complicações micro-vasculares associadas com a diabetes, complicações macro-vasculares associadas com a diabetes, doenças cardiovasculares, sindrome metabólica e as suas patologias integrantes, doenças inflamatórias e outras doenças. Os exemplos de doenças ou distúrbios associados com a actividade da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I que podem prevenir-se, inibir-se ou tratar-se de acordo com a presente invenção incluem, mas sem limitação, diabetes, hiperglicemia, tolerância alterada à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização tardia, aterosclerose e as suas sequelas (sindrome coronária aguda, enfarte de miocárdio, angina de peito, doença vascular periférica, claudicação intermitente), função cardíaca anómala, isquemia de miocárdio, ictus, sindrome metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não cardíaca, infecção, cancro, reestenose vascular, pancreatite, doença neuro-degenerativa, alterações lipídicas, deterioração cognitiva e demência, doença óssea, lipodistrofia associada à protease do VIH, glaucoma e doenças inflamatórias, como artrite reumatóide e osteoartrite. 5

Também descrevem-se inibidores da llbeta-HSDl na Pedido de

Patente dos Estados Unidos de N° Série _, de titulo "Inibidores Biciclicos da 11-Beta-Hidroxiesteróide Desidrogenase de Tipo I ", que tem o mesmo cessionário que a presente invenção e apresenta-se juntamente com esta. A presente invenção proporciona compostos de fórmula I e composições farmacêuticas que utilizam esses compostos. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que consiste numa quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, em solitário ou em combinação com um veiculo farmacologicamente aceitável.

Os compostos da invenção podem ser utilizados em solitário, em combinação com outros compostos da presente invenção ou em combinação com um ou mais agentes diferentes.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, proporcionam-se compostos de fórmula I

<l)

Enantiómeros, diastereo-isómeros, solvatos ou sais dos mesmos, em que: W é arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com Ri,

Rlaf Rlbf Rlc ® Rld/

Ri, Ria, Rib, Rlc e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilo amino, arilo, heteroarilo ou 6 heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou como alternativa dois Rlf Rla, Rlb, Rlc e Rid quaisquer podem ser unidos para formar um anel arilo, heteroarilo ou heterociclilo condensado ou um anel espiro-heterociclilo; L é uma ligação, 0, S, S0, S02, alcenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, OCR2R2â, 0CR2R2aCR2bR2c, CR2R2â0, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN (R5) , SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aS0, CR2R2aS02, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, C0NR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cS02, com a condição de que L não seja uma ligação quando W é fenilo; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; ou como alternativa dois R2, R2a, R2b e R2c quaisquer podem ser unidos com o átomo a que estão unidos para formar um anel cicloalquilo, cicloalquilo substituído com halogéneo ou heterociclilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -S0R2a, -S02R2a, - NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -nr5so2r6, -cor6, -co2r6, -C02H, - OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou 7 biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, —C02H, —OCONR2R2a, —CONR2R2a, —NR5C02Rg, —S02R5, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R71 R7 ar R7b θ R7c; R5, em cada caso, é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, C02R2a, S02NR2R2a ou S02R2a / R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

Noutra realização, os compostos de fórmula I são aqueles em que W é arilo, que está opcionalmente substituído com Rlr Rla, Rlbf R10 ® Rld ·

Noutra realização, os compostos de fórmula I são aqueles em que W é fenilo, que está opcionalmente substituído com R2, Rla,

Rlbr Rio e Rld· 8

Noutra realização, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é arilo, cicloalquilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com Fq, Rla, Rlb, Rl0 e Rid;

Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; L é uma ligação, 0, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, 0CR2R2a, CR2R2a0, SCR2R2a, CR2R2aS, S0CR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2o, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2o, S02NR2CR2aR2b ou CONR5CR2aR2b; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -S0R2a, -S02R2a, - NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -ocor6, -cn, -nr5cor6, -nr5so2r6, -cor6, -co2r6, -C02H, - OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7g; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou 9 biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, —C02H, —OCONR2R2a, —CONR2R2a7 — NR5C02R67 — S02Rg, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R5, em cada caso, é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a ou C02R2a; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, ~CN ou tiol.

Noutra realização, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é arilo, cicloalquilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com Rb, Ria, Rib, Rlc e Rid;

Rlí Ria t Rlb / Rlc Θ Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, 10 haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; L é uma liqação, O, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2âS02CR2bR2c ou S02NR2CR2aR2b; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3â e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, —CN, N02, —C02R2a, —CONR2R2a, —S02NR2R2a, — SOR2â, -S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7g; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -OR6, -SR6, -0C0R6, -CN, -C0R6, -COzR6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R5, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, - 11 CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, ^7aí ^7b Θ R7C/ R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

Noutra realização mais, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é arilo ou heteroarilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com R2, Ria, Rib, Rio e Rid;

Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar 0 arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com Rv, RVâ, R7b e R7o; L é uma ligação, 0, S, SO, S02, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b ou CR2R2a0CR2bR2c; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -C0NR2R2a, -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo 12 estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2â, -CONR2R2â, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2â, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a? R7b Θ R7c/ R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, 13 alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

Noutra realização, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é arilo ou heteroarilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com Rlf Rla, Rlb, Rlo e Rid;

Rj, Rja, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; L é uma ligação, 0, S, SO, S02, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2aí R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, —C02R2at alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a? R7b S R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2ar -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, RVa, RVb e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, - CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo 14

ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7af R7b Θ R7c/ OU R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, RVb e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

Noutra realização mais, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é arilo, que está opcionalmente substituído com Rj, Rla, Rlb, Rlc ® Rldf

Ri, Rla, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; L é uma ligação, 0, S, SO, S02, CR2R2a, 0CR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2âR2b ou CR2R2a0CR2bR2c; R2, R2a, R2b e R2g são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; 15 R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2â, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02h, - CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b Θ fyc/ R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7â, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

Numa realização, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é arilo, que está opcionalmente substituído com R2, Rla, Rib, 16

Rio e Rld/

Ri, Ria, Rib, Ric θ Rld são hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; L é uma ligação, 0, S, CR2R2a, 0CR2R2a, CR2R2âO ou CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com Rv, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, RVb e R7o; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo ; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, 17 cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

Noutra realização mais, os compostos de fórmula I são aqueles em que: W é fenilo, que está opcionalmente substituído com Rlf Rla,

Rlb, Rlc ^ Rldf

Ri, Ria, Rib, Ric e Rld são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; L é 0, S, SCH2, 0CH2, CH20 ou CH20CH2; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a r R7b S R7c; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo ; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, alquiltio, arilalquiltio, -N02 ou -CN.

Noutra realização mais, os compostos de fórmula I são 18 aqueles em que L é 0.

Noutra realização mais, os compostos de fórmula I são aqueles em que R4 é biciclo [2,2,2] octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, - C0R6, -C02R6, -C02H, -0C0NR2R2â, -C0NR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b, e R7c.

Noutra realização, os compostos de fórmula I são os compostos que têm a fórmula IA:

em que: L selecciona-se entre 0, S, 0CH2, CH20CH2 e S02NHCH2; e R3, R3a e R3b seleccionam-se independentemente entre hidrogénio, halogéneo, CF3, 0CF3, alquilo ou alcoxi.

Noutra realização, os compostos de fórmula I são os compostos que têm a fórmula IA em que:

Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcenilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; L é 0; R3, R3a e R3b seleccionam-se independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; e R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, OH, ON, 0C0R6, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo; e R6 é alquilo, ou cicloalquilo. 19

Noutra realização, os compostos de fórmula I são os compostos que têm a fórmula IA em que: L selecciona-se entre 0, 0CH2 e CH20CH2; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -C0NR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, RVa, RVb e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2â, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b, e R7c; e R6, em cada caso, é independentemente alquilo ou cicloalquilo.

Noutra realização, os compostos de fórmula I são os compostos que têm a fórmula IA em que: L selecciona-se entre 0, 0CH2 e CH2OCH2; R4 é um cicloalquilo condensado ou ligado com efeito de ponte, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5C0R6, -NRsS02R6, -cor6, -co2r6, -co2h, 0C0NR2R2a, -C0NR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; e R6, em cada caso, é independentemente alquilo ou cicloalquilo.

Noutra realização, os compostos da presente invenção 20 seleccionam-se dos compostos representados nos exemplos, como, os Exemplos 9, 11 e 100-113.

Noutra realização, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário ou, opcionalmente, em combinação com um veículo farmacologicamente aceitável e/ou com um ou mais agentes diferentes.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização em métodos de inibição da actividade da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que dele necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de doenças ou distúrbios associados com a actividade da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico. cicatrização tardia,

Os exemplos de doenças ou distúrbios associados com a actividade da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I que podem prevenir-se, inibir-se ou tratar-se de acordo com a presente invenção, incluem, mas sem se limitarem a, diabetes, hiperglicemia, tolerância alterada à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização tardia, aterosclerose, 21 síndrome coronária aguda, enfarte de miocárdio, angina de peito, doença vascular periférica, claudicação intermitente, função cardíaca anómala, isquemia de miocárdio, ictus, síndrome metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, LDL alto, isquemia não cardíaca, infecção, cancro, reestenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, alterações lipídicas, deterioração cognitiva e demência, doença óssea, lipodistrofia associada à protease do VIH, glaucoma, artrite reumatóide e osteoartrite.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensão, deterioração cognitiva, artrite reumatóide, osteoartrite, glaucoma e síndrome metabólica que compreende administrar, a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização adicional, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de diabetes, que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização adicional, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de hiperglicemia que compreende administrar a um paciente mamífero, 22 por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento da obesidade que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Numa realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de dislipidemia que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de hipertensão que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento do 23 deterioração cognitiva que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento da artrite reumatóide que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento da osteoartrite que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento da síndrome metabólica que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente 24 terapêutico.

Noutra realização, a presente invenção refere-se aos compostos da invenção para a sua utilização num método para prevenir, inibir ou tratar a progressão ou aparecimento de glaucoma que compreende administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paciente humano, que necessita da prevenção, inibição ou tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em solitário, ou opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos com outro tipo de agente terapêutico. DEFINIÇÕES

Os compostos descritos no presente documento podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção que contêm um átomo assimetricamente substituído podem isolar-se em formas opticamente activas ou racémicas. Na técnica é sabido como preparar formas opticamente activas, como por resolução de formas racémicas ou por síntese a partir de materiais de início opticamente activos. Também podem estar presentes muitos isómeros geométricos de olefinas, duplas ligações C=N, e semelhantes, nos compostos descritos no presente documento, e todos esses isómeros estáveis consideram-se na presente invenção. Descrevem-se isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção e podem isolar-se em forma de uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Pretendem-se todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas, e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, salvo que se indique especificamente a estereoquímica específica ou forma isomérica. 0 termo "substituído", como é utilizado no presente documento, significa que um ou mais hidrogénios sobre o átomo designado estão substituídos com uma selecção do grupo indicado, com a condição que não ultrapasse a valência normal do átomo designado, e que a substituição dê como resultado um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), então estão substituídos 2 hidrogénios no átomo. 25

Quando qualquer variável (por exemplo, Ra) está presente mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição em cada caso é independente da sua definição em qualquer outro caso. Por isso, por exemplo, se for apresentado um grupo que está substituído com 0-2 Ra, então esse grupo pode estar opcionalmente substituído até com dois grupos Ra e Ra em cada caso selecciona-se independentemente entre a definição de Ra. Além disso, apenas se permitem combinações de substituintes e/ou variáveis se essas combinações derem como resultado compostos estáveis.

Quando se apresente que uma ligação a um substituinte cruza uma ligação que liga dois átomos num anel, então esse substituinte pode estar unido a qualquer átomo do anel. Quando se apresente um substituinte sem indicar o átomo através do qual esse substituinte está unido com o resto do composto de uma fórmula determinada, então esse substituinte pode estar unido através de qualquer átomo desse substituinte. As combinações de substituintes e/ou variáveis apenas se permitem se essas combinações derem como resultado compostos estáveis.

Salvo indicada outra coisa, o termo "alquilo inferior", "alquilo" ou "alq", como é utilizado no presente documento, só ou como parte de outro grupo, inclui hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada, que contêm de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 carbonos, mais preferentemente de 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, e os diversos isómeros de cadeia ramificada dos mesmos.

Salvo indicada outra coisa, o termo "cicloalquilo", como é utilizado no presente documento, só ou como parte de outro grupo, inclui grupos hidrocarbonetos saturados, cíclicos, que contêm de 1 a 3 anéis, incluindo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (ou bicicloalquilo) e alquilo tricíclico, que contêm um total de 3 a 20 carbonos formando o anel, preferentemente de 26 3 a 10 carbonos, formando o anel, o que inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo e ciclododecilo.

Salvo indicada outra coisa, o termo "alcenilo inferior" ou "alcenilo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos, e mais preferentemente de 1 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluem de uma a seis duplas ligações na cadeia normal, o que inclui vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo e semelhantes.

Salvo indicada outra coisa, o termo "alcinilo inferior" ou "alcinilo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente de 2 a 12 carbonos e mais preferentemente de 2 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluem uma tripla ligação na cadeia normal, o que inclui 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3- pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4- heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, e semelhantes.

Quando os grupos alquilo, como foi definido anteriormente, têm ligações simples para a união a outros grupos em dois átomos de carbono diferentes, denominam-se grupos "alquileno" e podem 27 estar opcionalmente substituídos como foi definido anteriormente para "alquilo".

Quando os grupos alcenilo, como foi definido anteriormente, e os grupos alcinilo como foi definido anteriormente, respectivamente, têm ligações simples para a união a dois átomos de carbono diferentes, denominam-se "grupos alcenileno" e "grupos alcinileno", respectivamente, e podem estar opcionalmente substituídos como foi definido anteriormente para "alcenilo" e "alcinilo". 0 termo "halogéneo" ou "halo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo, bem como a CF3, sendo preferível cloro ou flúor.

Salvo indicada outra coisa, o termo "arilo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos aromáticos, monocíclicos e bicíclicos, que contêm de 6 a 10 carbonos na porção de anel (como fenilo ou naftilo, incluindo 1-naftilo e 2-naftilo) e podem incluir opcionalmente de 1 a 3 anéis adicionais condensados com um anel carbocíclico (como grupos arilo).

Salvo indicada outra coisa, o termo "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" ou "aralcoxi", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, inclui qualquer um dos grupos alquilo, aralquilo ou arilo anteriores unido a um átomo de oxigénio.

Salvo indicada outra coisa, o termo "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" ou "aralquiltio", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, inclui qualquer um dos grupos alquilo, aralquilo ou arilo anteriores unido a um átomo de enxofre.

Salvo indicada outra coisa, o termo "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" ou "arilalquilamino", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, qualquer um dos grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a um átomo de azoto. 28

Como é utilizado no presente documento, o termo "heterociclilo" ou "sistema heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, estável, de 4 a 12 elementos, que está saturado, ou parcialmente insaturado, e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo que consiste em N, NH, 0, e S, e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos anteriormente está condensado com um anel de benzeno. Os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados. 0 anel heterocíclico pode estar unido a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que dê como resultado uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos no presente documento podem estar substituídos sobre carbono ou sobre um átomo de azoto se o composto resultante for estável. Se indicado especificamente, um azoto do heterociclo pode estar opcionalmente quaternizado. Prefere-se que quando o número total de átomos de S e 0 no heterociclo ultrapasse 1, estes heteroátomos não sejam adjacentes entre si.

Salvo indicada outra coisa, o termo "heteroarilo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a um anel aromático, de 5 ou 12 elementos, preferentemente um anel aromático, de 5 ou 6 membros, que inclui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos como azoto, oxigénio ou enxofre, e esses anéis condensados com um anel de arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou cicloheteroalquilo (por exemplo, benzo-tiofenilo, indolilo). Os exemplos de grupos heteroarilo incluem os seguintes: 29

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e semelhantes. 0 termo " heterociclilalquilo" ou "heterociclilo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos heterociclilo como foram definidos anteriormente unidos através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia alquilo. 0 termo "heteroarilalquilo" ou "heteroarilalcenilo", como é utilizado no presente documento, por si próprio ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo heteroarilo como foi definido anteriormente unido através de um átomo de C ou heteroátomo a uma cadeia alquilo, alquileno ou alcenileno como foi definido anteriormente. 0 termo "ciano", como é utilizado no presente documento, refere-se a um grupo -CN. 0 termo "nitro", como é utilizado no presente documento, refere-se a um grupo -N02. 0 termo "hidroxi", como é utilizado no presente documento, 30 refere-se a um grupo -OH. A expressão "farmacologicamente aceitável" utiliza-se o presente documento para referir-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que, dentro do âmbito do parecer médico, são adequadas para a sua utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem uma toxicidade, irritação ou resposta alérgica excessivas, ou outro problema ou complicação, em proporção com uma relação benefício/risco razoável.

Como é utilizado no presente documento, "sais farmacologicamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos apresentados nos quais o composto precursor é modificado preparando sais de ácidos ou de bases do mesmo. Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmacologicamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto precursor formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos convencionais incluem os derivados a partir de ácidos inorgânicos, como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico e semelhantes.

Os sais farmacologicamente aceitáveis da presente invenção podem sintetizar-se a partir do composto precurssor que contém uma fracção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em general, esses sais podem preparar-se fazendo reagir as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma 31 quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; em geral, preferem-se meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, encontram-se listas de sais adequados.

Por outro lado, os compostos da fórmula I, após a sua precipitação, preferentemente isolam-se e purificam-se para obter uma composição que contém uma quantidade em peso igual a, ou maior que, 99% do composto de fórmula I (composto I "substancialmente puro"), que depois é utilizado ou se formula como se descreve no presente documento. Esses compostos de fórmula I "substancialmente puros" também se consideram no presente documento como parte da presente invenção.

Consideram-se todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção, em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono, incluindo um qualquer dos substituíntes R e/ou podem mostrar polimorfismo. Por conseguinte, os compostos de fórmula I podem existir em forma enantiométricas ou diastereoméricas, ou misturas das mesmas. Os processos de preparação podem utilizar racematos, enantiómeros ou diastereómeros como materiais de início. Quando se preparam produtos diastereoméricos ou enantioméricos, estes podem separar-se por métodos convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fraccionada. "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reacção, e à formulação num agente terapêutico eficaz. A presente invenção pretende incluir compostos estáveis. "Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção apenas ou uma 32 quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção juntamente com outros princípios activos para inibir llbeta-HSDl ou efectivo para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com llbeta-HSDl.

Como é utilizado no presente documento, "tratar" ou "tratamento" incluem o tratamento de uma patologia num mamífero, particularmente num ser humano, e incluem: (a) prevenir o aparecimento do estado patológico num mamífero, em particular, quando esse mamífero tem tendência para essa patologia mas ainda não tenha sido diagnosticada; (b) inibir a patologia, isto é, deter o seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar a patologia, isto é, causar a regressão da patologia.

SÍNTESE

Os compostos de fórmula I podem preparar-se como é apresentado nos seguintes gráficos de reacção e na descrição dos mesmos, bem como em procedimentos bibliográficos pertinentes que se podem utilizar por um especialista na matéria. Os reactivos e procedimentos exemplares para estas reacções apresentam-se doravante no presente documento e nos Exemplos de trabalho.

GRÁFICO I

0 Gráfico I descreve um método para preparar compostos de fórmula IB (um subconjunto de compostos de fórmula I). Um intermediário de fenol II pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. A formação de um 33 composto IB pode realizar-se a partir de um fenol II e um álcool III utilizando trifenilfosfina e DEAD ou DIAD, conhecida comummente como Reacção de Mitsunobu. Como alternativa, o composto IB pode obtener-se a partir da alquilação de um fenol II com um cloreto IV ou um brometo V na presença de uma base apropriada, como carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou DIEA.

GRÁFICO II

(ID) 0 Gráfico II descreve um método para preparar compostos de fórmula IC e de fórmula ID (subconjuntos de compostos de fórmula I) . Um intermediário de tiofenol VI pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. A formação de um composto IC pode obter-se a partir da alquilação de um tiofenol VI com um cloreto IV ou um brometo V na presença de uma base apropriada, como carbonato de sódio ou DIEA. A oxidação posterior de um composto IC com um reactivo de oxidação apropriado, como mCPBA, Oxone®, perácido p-toluenossulfónico criado in situ (Tetrahedron, 1996, 52, 5773-5787) ou com outros reactivos conhecidos por um perito na especialidade proporciona um composto 1D.

34 GRÁFICO III

O Gráfico III descreve um método para preparar compostos de fórmula IE (um subconjunto de compostos de fórmula I). Um intermediário de cloreto de arilsulfonilo VII pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. A formação de um composto IE pode conseguir-se a partir da reacção de um composto de fórmula VII com uma amina VIII na presença de uma base apropriada, como piridina, DIEA ou outros reactivos conhecidos por um perito na especialidade para proporcionar um composto IE.

GRÁFICO IV

Z = Br, I, Cl ou F

0 Gráfico IV descreve um método para preparar compostos de fórmula IF (um subconjunto de compostos de fórmula I). Um intermediário de fenol II pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. A formação de um composto IF pode conseguir-se a partir do tratamento de um sal de potássio de um fenol II e um intermediário bromo - ou iodo-substituido IX (Z é Br ou I) na presença de pó de cobre ou sal a temperatura elevada, comummente conhecida como a Reacção de 35

Acoplamento de Ullmann (Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456). Como alternativa, um composto IF pode obter-se a partir de uma reacção de SNAr de um fenol II e um intermediário bromo-, cloro-ou fluoro- substituído IX (Z é Br, Cl ou F) na presença de uma base como hidreto de potássio, hidreto de sódio, carbonato de césio ou carbonato de potássio a temperatura elevada. Tanto a reacção de acoplamento de Ullmann como a de SNAr podem realizar-se num procedimento convencional ou num reactor de microondas.

GRÁFICO V

O Gráfico V descreve um método alternativo para preparar de fórmula IF (um subconjunto de compostos de fórmula I). Um intermediário de fenol II ou ácido arilborónico XI pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. A formação de um composto IF pode obter-se a partir de uma síntese de éter arílico promovida por acetato de cobre utilizando um fenol II e ácido arilborónico X ou um fenol XII e um ácido arilborónico XI (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937-2940) . 36

GRÁFICO VI

H

POCIj R4CO2H ou (XV) R4COCI I base (XVI) ou Ph3PC«2ffit3N ou HOAc, PhCF3

retirar o grupo protectos Λ* (PG) se é necessário

(XtX)

0 Gráfico VI descreve um método para preparar compostos de fórmula IA (um subconjunto de compostos de fórmula I). Um intermediário de fluoro-, cloro- ou bromopiridina XIII pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. Pode utilizar-se um grupo protector apropriado (PG) para 0 intermediário XIII (por exemplo, um grupo TBS ou éter como grupo protector para um álcool) para uma melhor compatibilidade da reacção. A reacção de um composto de fórmula XIII com hidrazina realiza-se a uma temperatura elevada para proporcionar um intermediário XIV. A acilação de um intermediário XIV com um ácido XV utilizando um conjunto apropriado de reactivos de acoplamento de amida, tal como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT ou outros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2a Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona um intermediário de hidrazida XVII. Como alternativa, uma hidrazida XVII pode preparar-se a partir da reacção de um composto de fórmula XIV e um cloreto de ácido XVI na presença de uma base apropriada, como 37 DIEA ou TEA. A formação da 1,2,4-triazolopiridina XVIII pode conseguir-se a partir da reacção de XVII com P0C13 a uma temperatura elevada. A formação da 1,2,4-triazolopiridina XVIII também se pode conseguir a partir de XVII na presença de ácido acético a uma temperatura elevada, num procedimento convencional ou num reactor de microondas. Como alternativa, a formação da 1,2,4-triazolopiridina XVIII pode conseguir-se a partir da reacção de XVII com Ph3PCl2 na presença de uma base como TEA ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. 0 grupo protector, se estiver presente, pode extrair-se de um composto de fórmula XVIII para proporcionar um intermediário XIX (para mais exemplos de grupos protectores e condições para a sua extracção, ver 'Protective Groups in Organic Synthesis' Greene et al., John Wiley e Sons Inc., 1991). Como alternativa, os compostos em que L-PG é um grupo funcional adequado, como Br, Cl, F e semelhantes, também podem converter-se na fórmula IA através deste Gráfico VI. A formação de um composto de fórmula IA pode conseguir-se utilizando as reacções descritas nos Gráficos I a V ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade.

GRÁFICO VII

0 Gráfico VII descreve um método alternativo para preparar compostos de fórmula IA (um subconjunto de compostos de fórmula I). Um intermediário de fluoro-, cloro- ou bromopiridina XX pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na 38 especialidade. 0 grupo Lx em XX é um grupo funcional apropriado que pode formar o intermediário XXI através das reacções descritas nos Gráficos I a V ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. A reacção de um composto de fórmula XXI com hidrazina realiza-se a uma temperatura elevada para proporcionar um intermediário XXII. A acilação de um intermediário XXII com um ácido XV utilizando um conjunto apropriado de reactivos de acoplamento de amida, como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT ou outros reactivos descritos em "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2a Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona um intermediário de hidrazida XXIII. Como alternativa, uma hidrazida XXIII pode preparar-se a partir da reacção de um composto de fórmula XXII e um cloreto de ácido XVI na presença de uma base apropriada, como DIEA ou TEA. A formação de 1,2,4-triazolopiridina IA pode conseguir-se a partir da reacção de XXIII com P0C13 a uma temperatura elevada. A formação da 1,2,4-triazolopiridina IA também se pode conseguir a partir de XXIII na presença de ácido acético a temperatura elevada, num procedimento convencional ou num reactor de microondas. Como alternativa, a formação da 1,2,4-triazolopiridina IA pode conseguir-se a partir da reacção de XXIII com Ph3PCl2 na presença de uma base como TEA ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. 39

{XXV)

GRÁFICO VIII

redução (XXVI) (XXIV)

(XXVItt) (XV) R4CQCI J bflçfl (XVI)

(XXK)

0 Gráfico VIII descreve um método para preparar compostos de fórmula IG (um subconjunto de compostos de fórmula I) . Um intermediário de 4-fluoro- ou 4-cloronitrobenzeno XXIV pode obter-se no mercado, preparar-se por métodos conhecidos na bibliografia ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade. Una reacção de SNAr do composto XXIV com o composto 2-fluoro- ou 2-cloro-3-hidroxilpiridina XXV na presença de uma base como carbonato de césio ou carbonato de potássio proporciona o composto XXVI. A redução do grupo nitro do composto XXVI pode conseguir-se em condições de hidrogenação, pó de ferro numa solução aquosa de etanol ou outros métodos conhecidos na bibliografia para proporcionar o intermediário de anilina XXVII. A extracção do grupo amino do composto XXVII pode conseguir-se a partir do tratamento do composto XXVII com ácido clorídrico concentrado e nitrito de sódio seguido de hipofósforo (N. Kornblum, Org. Syn. III 1955, 295-297). Como alternativa, o composto XXVIII pode obter-se a partir da reacção do composto XXVII com nitrito de butilo em DMF (M. Doyle, et al J. Org. 40

Chem. 1977, 42, 3494-3497). A reacção do composto 2-fluoro- ou 2-cloropiridina XXVIII com hidrazina pode realizar-se a uma temperatura elevada para proporcionar um intermediário XXIX. A acilação de um intermediário XXIX com um ácido XV utilizando um conjunto apropriado de reactivos de acoplamento de amida, como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT ou outros reactivos descritos em "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2a Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona um intermediário de hidrazida XXX. Como alternativa, uma hidrazida XXX pode preparar-se a partir da reacção de um composto de fórmula XXIX e um cloreto de ácido XVI na presença de uma base apropriada, como DIEA ou TEA. A formação da 1,2,4-triazolopiridina IG pode conseguir-se a partir da reacção de XXX com P0C13 a uma temperatura elevada. A formação de 1,2,4-triazolopiridina IG também se pode conseguir a partir de XXX na presença de ácido acético a uma temperatura elevada, num procedimento convencional ou num reactor de microondas. Como alternativa, a formação da 1,2,4-triazolopiridina IG pode conseguir-se a partir da reacção de XXX com Ph3PCl2 na presença de uma base como TEA ou por outros métodos conhecidos por um perito na especialidade.

Pode utilizar-se um grupo protector apropriado (PG) para os compostos e/ou grupos funcionais (por exemplo, Ri, Riâ, Rlb, Ricí Ricn R2aí R2bí R2c? R2<v R3 R3aí Rsbí R41 Rs^ Re? L ε L3) descritos nos gráficos anteriores para uma melhor compatibilidade da reacção. O grupo protector, se estiver presente, pode extrair-se para proporcionar o composto pretendido. Para mais exemplos de grupos protectores e condições para a sua reacção, ver "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene e et al., John Wiley e Sons Inc., 1991. UTILIDADES E COMBINAÇÕES A. Utilidades

Os compostos da presente invenção têm actividade como inibidores da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I, e, por isso, podem utilizar-se no tratamento de doenças associadas com a actividade 11-beta-hidroxiesteróide 41 desidrogenase de tipo I. Através da inibição da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I, os compostos da presente invenção podem utilizar-se preferentemente para inibir ou modular a produção de glucocorticoides, por conseguinte interrompendo ou modulando a produção de cortisona ou cortisol.

Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem administrar-se a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para o tratamento de uma diversidade de patologias e distúrbios, que incluem, mas sem limitação, tratar, prevenir ou atrasar a progressão de diabetes e afecções relacionadas, complicações microvasculares associadas com a diabetes, complicações macrovasculares associadas com diabetes, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica e as suas condições de componente, doenças inflamatórias e outras doenças.

Consequentemente, pensa-se que os compostos da presente invenção podem utilizar-se na prevenção, inibição ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância alterada à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização tardia, aterosclerose e as suas sequelas (síndrome coronária aguda, enfarte de miocárdio, angina de peito, doença vascular periférica, claudicação intermitente), função cardíaca anómala, isquemia de miocárdio, ictus, síndrome metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixas, LDL altas, isquemia não cardíaca, infecção, cancro, reestenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, alterações lipídicas, deterioração cognitiva e demência, doença óssea, lipodistrofia associada à protease do VIH, glaucoma e doenças inflamatórias, como, artrite reumatóide e osteoartrite. A síndrome metabólica ou "Síndrome X" descreve-se em Ford, et al, J. Am. Med. Assoe. 2002, 287, 356-359 e Arbeeny, et al, Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24. B. Combinações A presente invenção inclui, dentro do seu âmbito, 42 composições farmacêuticas que compreendem, como um principio activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula I, em solitário ou em combinação com um veículo ou diluente farmacêutico. Opcionalmente, os compostos da presente invenção pode utilizar-se em solitário, em combinação com outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos diferentes, por exemplo, um agente antidiabético ou outro material farmacologicamente activo.

Os compostos da presente invenção podem utilizar-se em combinação com outros inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I ou um ou mais agentes terapêuticos adequados diferentes úteis no tratamento dos distúrbios mencionados anteriormente que incluem: agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglucémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidade, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti-hipertrigliceridémicos, agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-reestenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes redutores de lípidos, inibidores de apetite, agentes potenciadores da memória, agentes estimulantes da cognição e agentes anti-inflamatórios.

Os exemplos de agentes anti-diabéticos adequados para a sua utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem insulina e análogos da insulina: insulina LysPro, formulações inaladas que compreendem insulina; péptidos de tipo glucagon; sulfonilureias e análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas alfa2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; outros secretagogos de insulina: linoglirida, insulinotropina, exendin-4, BTS-67582, A-4166; tiazolidinedionas: ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, 43 rosiglitazona; agonistas de PPAR-gamma; agonistas de PPAR-alfa; agonistas duplos de PPAR alfa/gamma; inibidores de SGLT2; inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP4); agonistas do receptor de péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1); inibidores de aldose reductase; agonistas de RXR: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; inibidores da oxidação de ácidos gordos: clomoxir, etomoxir; inibidores de a-glucosidase: precosa, acarbose, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibose, MDL-73,945; agonistas beta: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; inibidores de fosfodiesterase, tanto de tipo AMPc como GMPc: sildenafilo, L686398: L-386,398; antagonistas de amilina: pramlintida, AC-137; inibidores de lipoxigenase: masoprocal; análogos de somatostatina: BM-23014, seglitida, octreotida; antagonistas do glucagon: BAY 276-9955; agonistas da sinalização de insulina, miméticos de insulina, inibidores de PTPlB: L-783281, TER17411, TER17529; inibidores de gluconeogénese: GP3034; análogos e antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotinico, acipimox, WAG 994; agentes estimulantes do transporte de glicose: BM-130795; inibidores de glicose sintase quinase: cloreto de litio, CT98014, CT98023; e agonistas do receptor de galanina.

Outras tiazolidindionas adequadas incluem MCC-555 de Mitsubishi (revelado na Patente dos Estados Unidos N° 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer), ou darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) ou YM-440 (Yamanouchi).

Os agonistas duplos de PPAR alfa/gamma adequados incluem AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), bem como os revelados por Murakami et ai, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841- 44 1847 (1998) e o documento WO 01/21602, cuja divulgação se incorpora no presente documento por referência, utilizando dosagens como se expõe no mesmo, cujos compostos designados preferidos se preferem para a sua utilização no presente documento.

Os agonistas alfa2 adequados também incluem os apresentados no documento WO 00/59506, utilizando dosagens como se expõe no presente documento.

Os inibidores de SGLT2 adequados incluem T-1095, florizina, WAY-123783 e os descritos no documento WO 01/27128.

Os inibidores de DPP4 adequados incluem saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina e denagliptina.

Os inibidores de aldose reductase adequados incluem os apresentados no documento WO 99/26659.

As meglitinidas adequadas incluem nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/Kissei).

Os exemplos de agonistas do receptor de péptido-1 de tipo glucagn (GLP-1) incluem Exenatide (Byetta™), NN2211 (Liraglutida, Novo Nordisk), AVE0010 (Sanofi-Aventis), R1583 (Roche/lpsen), SUN E7001 (Daiichi/Santory), GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) e Exendin-4 (PC-DAC™) .

Outros agentes anti-diabéticos que se podem utilizar em combinação com compostos da invenção incluem ergoset e D-chiro-inositol.

Os agentes anti-isquémicos adequados incluem, mas sem limitação, os descritos no Physician's Desk Reference e inibidores de NHE, incluindo os apresentados no documento WO 99/43663.

Os exemplos de agentes redutores de lipidos adequados para a sua utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem um ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA reductase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores da absorção de colesterol, inibidores do cotransportador de ácido biliar/Na+ ileal, reguladores positivos 45 da actividade do receptor de LDL, sequestrantes de ácido biliar, inibidores de proteína de transferência de ésteres de colesterol (por exemplo, CP-529414 (Pfizer)) e/ou ácido nicotínico e derivados do mesmo.

Os inibidores de MTP que podem ser utilizados como foi descrito anteriormente incluem os revelados na Patente dos Estados Unidos N° 5.595.872, Patente dos Estados Unidos N° 5.739.135, Patente dos Estados Unidos N° 5.712.279, Patente dos Estados Unidos N° 5.760.246, Patente dos Estados Unidos N° 5.827.875, Patente dos Estados Unidos N° 5.885.983, e Patente dos Estados Unidos N° 5.962.440.

Os inibidores de HMG CoA reductase que podem ser utilizados juntamente com um ou mais compostos de fórmula I incluem mevastatina e compostos relacionados, como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 3.983.140, lovastatina, (mevinolina) e compostos relacionados, como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados, como os revelados na Patente dos Estados Unidos N° 4.346.227, simvastatina e compostos relacionados, como se revela nas

Patentes dos Estados Unidos N° 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA reductase que podem ser utilizados no presente documento incluem, mas sem limitação, fluvastatina, como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 5.354.772; cerivastatina, como se revela nas Patentes dos Estados Unidos N° 5.006.530 e 5,177,080; atorvastatina, como se revela nas

Patentes dos Estados Unidos N° 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104; atavastatina (nisvastatina (NK-104) de

Nissan/Sankyo), como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 5.011.930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)) como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 5.260.440.

Os agentes hipolipidémicos preferidos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e ZD-4522.

Os derivados de ácido fibrico que podem ser utilizados em combinação com ou mais compostos de fórmula I incluem 46 fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e semelhantes, probucol e compostos relacionados, como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 3.674.836, preferindo fenofibrato e gemfibrozil, sequestrantes de ácido biliar, como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), bem como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N substituído), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanil-fosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, cianamida americana CL-277,082 e CL-283, 546 (derivados de ureia di-substituidos), ácido nicotinico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicilico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 4.759.923, aminas quaternárias poli(cloreto de dialildimetilamonio) e ionenos, como se revela na Patente dos Estados Unidos N° 4.027.009 e outros agentes redutores de colesterol do soro.

0 inibidor de ACAT que se pode utilizar em combinação com um ou mais compostos de fórmula I inclui os apresentados em Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith,C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause et al, Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fia.; "ACAT 47 inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chem-tracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.). 0 agente hipolipidémico pode ser um regulador positivo da actividade do receptor de LDL, como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e LY295427 (Eli Lilly).

Os exemplos de inibidores de absorção de colesterol adequados para a sua utilização em combinação com os compostos da invenção incluem ezetimiba (Zetia®) .

Os exemplos de inibidores do cotransportador de ácido biliar/Na+ ileal adequados para a sua utilização em combinação com os compostos da invenção incluem compostos como se revela em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) .

Os inibidores de lipoxigenase que se podem utilizar em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem inibidores de 15-lipoxigenase (15-LO), como derivados de benzimidazol, como se revela no documento WO 97/12615, inibidores de 15-LO, como se revela no documento WO 97/12613, isotiazolonas, como se revela no documento WO 96/38144 e inibidores de 15-LO, como se revela por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199— 1206 e Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Os exemplos de agentes anti-hipertensivos para a sua utilização em combinação com os compostos da presente invenção 48 incluem bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio (de tipo L e de tipo T, por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, muzolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inibidores de renina (por exemplo, aliskireno), inibidores de ACE (por exemplo, captoprilo, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranoprilo, cilazapril, delapril, pentopril, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas do receptor AT-1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antangonistas do receptor ET (por exemplo, sitaxsentan, atresentan e compostos revelados nas Patentes dos Estados Unidos N° 5.612.359 e 6.043.265), antagonistas de ET/AII duais (por exemplo, compostos apresentados no documento WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutral (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores NEP-ACE duais) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat) e nitratos.

Os exemplos de agentes anti-obesidade adequados para a sua utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem um antagonista ou agonista inverso do receptor de canabinoides 1, um agonista beta 3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor da recaptação de serotonina (e dopamina), um fármaco receptor beta tiroideo e/ou um agente inibidor do apetite.

Os antagonistas e agonistas inversos do receptor de canabinoides 1 que se podem utilizar opcionalmente em combinação com compostos da presente invenção incluem rimonabant, SLV 319, CP-945598 (Pfizer), SR-147778 (Sanofi-Aventis), MK0364 (Merck) e os analisados em D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452.

Os agonistas beta 3 adrenérgicos que se podem utilizar opcionalmente em combinação com compostos da presente invenção 49 incluem AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), or CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, como se revela nas Patentes dos Estados Unidos N° 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, preferindo-se AJ9677, L750,355 e CP331648.

Os exemplos de inibidores de lipase que se podem utilizar opcionalmente em combinação com compostos da presente invenção incluem o orlistat ou ATL-962 (Alizyme), preferindo-se o orlistat. O inibidor e/ou modulador da recaptação de serotonina (e dopamina) que se pode utilizar opcionalmente em combinação com um composto de fórmula I pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson), APD-356 (Arena) ou axokina (Regeneron), preferindo-se sibutramina e APD-356.

Os exemplos de compostos de receptor tiroideo beta que se podem utilizar opcionalmente em combinação com compostos da presente invenção incluem ligandos do receptor tiroideo, como os revelados nos documentos W097/21993 (U. Cal SF), W099/00353 (KaroBio) e WO00/039077 (KaroBio), prefirindo-se compostos dos pedidos de KaroBio. O agente inibidor do apetite que se podem utilizar opcionalmente juntamente com compostos da presente invenção inclui dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, preferindo-se dexamfetamina.

Outros compostos que se utilizar em combinação com os compostos da presente invenção incluem agonistas do receptor CCK (por exemplo, SR-27895B); antagonistas de MCHRl (por exemplo, GSK 856464); antagonistas do receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (por exemplo, HP-228); leptina ou miméticos; miméticos de urocortina, antagonistas de CRF e proteínas de união de CRF (por exemplo, RU-486, urocortina).

Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem utilizar-se em combinação com inibidores de protease de VIH incluindo, mas sem limitação, Reyataz® e Kaletra®.

Os exemplos de agentes potenciadores de memória adequados, 50 agentes anti-demência ou agentes estimuladores da cognição para a sua utilização em combinação com compostos da presente invenção incluem, mas sem limitação, donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenilo e fisostigmina.

Os exemplos de agentes anti-inflamatórios adequados para a sua utilização em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas sem limitação, prednisona, acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteróideo, sufentanilo, sunlindaco, interferão alfa, prednisolona, metilprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona e beclometasona.

Os pedidos de patentes e patentes mencionadas anteriormente incorporam-se no presente documento por referência.

Os agentes terapêuticos diferentes anteriores quando se utilizam em combinação com os compostos da presente invenção podem utilizar-se, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physician's Desk Reference, como nas patentes expostas anteriormente ou como se determina de outro modo por um perito habitual na especialidade.

Os compostos de fórmula I podem administrar-se para qualquer uma das utilizações descritos no presente documento por qualquer meio adequado, por exemplo, por via oral, como em forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; por via sublingual; bucal; parentérica, como por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões estéreis injectáveis aquosas ou não aquosas); por via nasal, incluindo administração às membranas nasais, como por pulverizador de inalação; por via tópica, como em forma de creme ou pomada ou por via rectal, como em supositórios; em formulações unitárias de dosagem que contêm diluintes ou veiculos farmacologicamente aceitáveis não tóxicos.

Na realização do método para tratar diabetes e doenças relacionadas, utilizar-se-á uma composição farmacêutica que 51 contém os compostos de fórmula I, com ou sem agente ou agentes antidiabéticos e/ou agente ou agentes antihiperlipidémicos diferentes e/ou outro tipo de agentes terapêuticos em associação com um diluente ou veiculo farmacêutico. A composição farmacêutica pode formular-se utilizando diluentes ou veículos sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para a forma de administração pretendida, como agentes de união, excipientes, veículos farmacologicamente aceitáveis e semelhantes. Os compostos podem ser administrados a um paciente mamífero, incluindo seres humanos, macacos, cães, etc. por via oral, por exemplo, em forma de comprimidos, cápsulas, pérolas, grânulos ou pós. A dose para adultos preferentemente está entre 1 a 2.000 mg por dia, que se podem administrar numa dose individual ou em forma de doses individuais de 1-4 vezes por dia.

Uma cápsula típica para administração oral contém compostos de estrutura I (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg) . A mistura passa-se através de um filtro de malha 60 e introduz-se numa cápsula de gelatina N° 1.

Uma preparação injectável típica produz-se colocando assepticamente 250 mg de compostos de estrutura I num frasco, mediante liofilização e selagem asséptica. Para a sua utilização, os conteúdos do frasco misturam-se com 2 ml de soro fisiológico para produzir uma preparação injectável.

ENSAIO OU ENSAIOS PARA ACTIVIDADE DA 11-BETA-HIDROXI ESTEROIDE DESIDROGENASE A inibição in vitro da llbeta-HSDl recombinante humana determinou-se da seguinte forma. A llbeta-HSDl recombinante humana expressou-se estavelmente em células HEK 293 EBNA. As células cultivaram-se em DMEM (glicose alta) que continha aminoácidos não essenciais MEM, L-glutamina, higromicina B (200 μg/ml) e G418 (200 μg/ml). Os sedimentos celulares homogeneizaram-se e a fracção microssomal obteve-se por centrifugação diferencial. Os microssomas com llbeta-HSDl sobre-expressada utilizaram-se como a fonte 52 enzimática para o ensaio de proximidade de cintilação (SPA). Os compostos de ensaio à concentração pretendida incubaram-se a temperatura ambiente com 12,5 μς de enzima microssomal, [3H] — cortisona 250 nM, NADPH 500 μΜ, MES 50 mM, pH 6,5 e EDTA 5 mM em OptiPlates de 96 cavidades. A reacção deteve-se com a adição de ácido 18p-glicerréntico 1 mM. Adicionou-se a mistura de reactivos de SPA (YSi anti-IgG de coelho, anticorpo anti-cortisol em Tris 50 mM, pH 8,0 que continha CHAPS a 1% e glicerol a 1%) e a reacção incubou-se adicionalmente a temperatura ambiente durante uma noite e recontou-se em TopCount. Determinou-se a CI50 (concentração de composto requerida para 50% de inibição de formação de cortisol) utilizando XLfit.

Em geral, identificou-se que os compostos preferidos da presente invenção, como compostos particulares revelados nos seguintes exemplos, inibem a actividade catalítica da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I as concentrações equivalentes a, ou mais potentes que, 10 μΜ, preferentemente 5 μΜ, mais preferentemente 3 μΜ, demonstrando por isso compostos da presente invenção como inibidores especialmente eficazes da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo I. As potências podem ser calculadas e expressadas como constantes de inibição (valores Ki) ou como valores de CI50 (50% de concentração de inibição) e referem-se à actividade medida utilizando o sistema de ensaio descrito anteriormente.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos de trabalho servem para representar melhor, mas sem limitação, algumas das realizações preferidas da presente invenção.

GERAL O termo HPLC refere-se a uma cromatografia líquida de alta resolução Shimadzu com um dos seguintes métodos: Método A: coluna YMC ou Phenomenex C18 de 5 micrómetros e 4,6 x 50 mm utilizando um gradiente de 4 minutos de 0-100% de solvente B [90% de MeOH:10% de H2O:0,2% de H3P04] e 100- 53 0% de solvente A [10% de MeOH:90% de H2O:0,2% de H3P04] com um caudal de 4 ml/min e uma pausa de 1 min, um detector ultravioleta (UV) ajustado a 220 nm. Método B: coluna Phenomenex S5 ODS de 4,6 x 30 mm, gradiente de eluição B a 0-100%/A durante 2 min (solvente A = 10% de MeOH/HzO que contém TF A a 0,1%, solvente B = 90% de Me0H/H20 que contém TFA a 0,1%), caudal 5 ml/min, detecção UV a 220 nm. Método C: coluna YMC S7 ODS de 3,0 x 50 mm, gradiente de eluição B a 0-100%/A durante 2 min (solvente A =10% de Me0H/H20 que contém TFA a 0,1%, solvente B = 90% de

Me0H/H20 que contém TFA a 0,1%), caudal 5 ml/min, detecção UV a 220 nm. 0 termo HPLC prep. Refere-se a um sistema de HPLC automatizado Shimadzu que utiliza uma mistura de solvente A (10% de MeOH/90% de HzO/0,2% de TFA) e solvente B (90% de MeOH/10% de H2O/0,2% de TFA). As colunas preparativas carregaram-se com resina YMC ou Phenomenex ODS C18 de 5 micrómetros ou equivalente.

ABREVIATURAS

Nos exemplos e em qualquer outra parte do presente documento utilizam-se as seguintes abreviaturas:

Ph = fenilo Bn = benzilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bu = butilo AIBN = 2,2'-Azobisisobutironitrilo Boc ou BOC = terc-butoxicarbonilo

Cbz = carbobenziloxi ou carbobenzoxi ou benziloxicarbonilo DCM = diclorometano DEAD = Azodicarboxilato de dietilo DIAD = Azodicarboxilato de diisopropilo 54 DIEA = N,N-diisopropiletilamina DMA = N,N-dimetilacetilamida DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etilo EDAC = cloridrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (ou cloridrato de 1— [ (3— (dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida) FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo HOAc ou AcOH = ácido acético HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT = 1-hidroxibenzotriazol LAH = hidreto de litio e alumínio mCPBA = Ácido 3-cloroperoxibenzoico NMM = N-metilmorfolina NBS = N-Bromosuccinimida n-BuLi = n-butil litio

Oxone® = Monopersulfato

Pd/C = paládio sobre carbono

Pt02 = óxido de platino reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi- tripirrolidinfosfonio SOCl2 = cloreto de tionilo TBAF = fluoreto de tetrabutilamonio TBS = terc-Butildimetilsililo TMS = trimetilsililo TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano equiv = equivalente(s) min = minuto(s) h = hora(s) 1 = litro ml = mililitro μΐ = microlitro 55 g = grama(s) mg = miligrama(s) mol = mol mmol = milimol mequiv. = miliequivalentes TA = temperatura ambiente sat. = saturado aq. = aquoso TLC = cromatografia de camada fina HPLC = cromatografia liquida de alta resolução

Tr de HPLC = tempo de retenção de HPLC CL/EM = cromatografia líquida de alta resolução/espectrometria de massas EM ou Espec. de Massas = espectrometria de massas RMN = ressonância magnética nuclear p.f. = ponto de fusão EXEMPLO 1 3-Cicloheptil-8-((2,6-diclorofenoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina

Cl

Composto IA. 1-(3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)hidrazina nhnh2

A uma solução de (2-cloropiridin-3-il)metanol (3,4 g, 23,7 mmol) em 50 ml de diclorometano adicionaram-se imidazol (2,4 g, 35,3 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsililo (4,3 g, 28,5 mmol) a TA. A mistura foi agitada a TA durante 60 min e depois foi diluída com 100 ml de hexanos. O sólido branco retirou-se 56 por filtragem e a filtragem concentrou-se a pressão reduzida. Retirou-se mais quantidade de sólido por trituração com acetato de etilo a 5% em hexanos, proporcionando um óleo amarelo pálido. 0 óleo amarelo pálido dissolveu-se em 40 ml de dioxano e depois se adicionou hidrazina (7,5 ml, 238,7 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 36 h. Após este tempo, a mistura arrefeceu-se até TA e o solvente retirou-se ao vácuo, proporcionando um residuo. O residuose dilui-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se a pressão reduzida, dando o composto do titulo (4,7 g, 78%) em forma de um óleo castanho. Tr de HPLC (método A): 2,42 min. CL/EM (m/z) = 254 (M+H)+.

Composto 1B. N'-3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)piridin-2- il)cicloheptano-carbohidrazida

A uma solução de ácido cicloheptanocarboxílico (2,69 g, 18,9 mmol) em 20 ml de THF anidro adicionou-se NMM (2,8 ml, 25,2 mmol) seguido de cloroformiato de iso-butilo (2,5 ml, 18,9 mmol) a 0°C numa atmosfera de azoto. A reacção agitou-se a 0°C durante 30 min. Adicionou-se uma solução do composto IA (1,6 g, 6,3 mmol) em 15 ml de THF e a agitação continuou-se a 0°C a TA durante 3 h. A reacção inactivou-se com água e o solvente foi retirado ao vácuo, proporcionando um resíduo. O resíduo diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando o material em bruto. O material em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 10-30% em hexanos), proporcionando o composto do titulo (810 mg, 34%) em forma de um óleo. Tr de HPLC (método A): 3,30 min. CL/EM (m/z) = 378 (M+H)+.

Composto 1C. 8-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-3-cicloheptil- 57 [1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina

A uma solução do composto 1B (810 mg, 2,15 mmol) em 15 ml de THF anidro adicionou-se DIEA (3 ml, 17,2 mmol) a -78°C. A mistura de reacção foi agitada durante 15 min. Depois, foi adicionado diclorotrifenilfosforano (2,15 g, 6,45 mmol) a -78°C numa atmosfera de azoto e a mistura de reacção agitou-se a TA durante uma noite, proporcionando um sólido. O sólido retirou-se por filtragem, lavou-se com THF e a filtragem combinada concentrou-se ao vácuo, proporcionando um resíduo. O resíduo dilui-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando o material em bruto. O material em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 10-30% em hexanos), proporcionando o composto do título (601 mg, 78%) em forma de um óleo amarelo. Tr de HPLC (Procedimento A): 4,05 min. CL/EM (m/z) = 360 (M+H)+. Composto 1D. (3-Cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8- il)metanol

A uma solução do composto 1C (601 mg, 1,67 mmol) em 5 ml de THF anidro adicionou-se uma solução de TBAF (3,4 ml, 3,4 mmol, 1 M em THF) a TA. A mistura de reacção agitou-se a TA durante 1 h. Após este tempo, o solvente retirou-se. O resíduo resultante diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando o material em bruto. O material em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (metanol a 5-10% em acetato de etilo), proporcionando o composto do título (389 mg, 95%) em forma de uma escama branca. Tr de HPLC (método A): 1,80 min. CL/EM (m/z) = 246 (M+H)+. 58

Exemplo 1 A uma solução do composto 1D (30 mg, 0,12 mmol) em 5 ml de THF anidro adicionaram-se 2,6-diclorofenol (30 mg, 0,18 mmol), trifenilfosfina (48 mg, 0,18 mmol) e DIAD (37 mg, 0,18 mmol) a TA. A mistura de reacção agitou-se a TA durante lhe depois se concentrou ao vácuo, proporcionando um resíduo. O resíduo diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando o produto em bruto. O produto em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 20-30% em hexanos), proporcionando o Exemplo 1 em forma de um sólido branco (42 mg, 89%). Tr de HPLC (método A): 3,69 min. CL/EM (m/z) = 390 (M+H) + . RMN ΧΗ: □ 7,79 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8 Hz, 2H), 6, 96-7,00 (m, 1H), 6,84 (t, J= 7 Hz, 1H) , 5,47 (s, 2H), 3,16-3,29 (m, 1H) , 1,92-2,12 (m, 4H) , 1,76-1, 82 (m, 2H) , 1,51-1, 70 (m, 6H) . EXEMPLO 2 3-Cicloheptil-8-((2,6-diclorofeniltio)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

Uma solução do composto 1D (140 mg, 0,57 mmol) em 15 ml de diclorometano tratou-se com S0C12 (0,166 ml, 2,28 mmol) a TA. A mistura de reacção agitou-se durante 2 h a TA. Após este tempo, o solvente evaporou-se a pressão reduzida, proporcionando um pó branco. O pó branco foi suspenso em 20 ml de diclorometano, tratou-se com DIEA (0,478 ml, 2,85 mmol) seguido de 2,6-diclorobencenotiol (0,206 g, 1,15 mmol) a TA e depois se agitou durante 2 h a TA. A mistura resultante concentrou-se e purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo al 20-50% em hexanos), proporcionando o Exemplo 2 em forma de um óleo incolor (212 mg, 91%). Tr de HPLC (método A): 3,44 min. CL/EM (m/z) = 406 (M+H)+. RMN □ 7,69 (d, J= 7 Hz, 1H), 59 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7 Hz, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,12-3,24 (m, 1H), 1,92-2,10 (m, 4H), 1,72-1,89 (m, 2H), 1,48-1,72 (m, 6H). EXEMPLO 3 3-Cicloheptil-8-((2,6-diclorofenilsulfonil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

Uma solução do exemplo 2 (110 mg, 0,271 mmol) em 20 ml de diclorometano tratou-se com mCPBA (390 mg, 1,35 mmol) a TA durante 4 h. Após este tempo, a mistura de reacção analisou-se por CLEM, que indicou a presença de sulfóxido. Adicionou-se mais quantidade de mCPBA (156 mg, 0,542 mmol). Após a adição completa, a mistura de reacção agitou-se durante mais 2 h. Na conclusão dste periodo, a mistura de reacção diluiu-se com diclorometano, lavou-se com NaOH 1 N, salmoura e água, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se, proporcionando o produto em bruto. O produto em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 50% em hexanos), proporcionando o Exemplo 3 em forma de um óleo espesso castanho claro (57,5 mg, 48%). Tr de HPLC (método A): 2,99 min. CL/EM (m/z) = 438 (M+H)+. RMN :H: □ 7,78 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H) , 6,78 (t, J= 7 Hz, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 3,07-3,17 (m, 1H) , 1, 92-2, 02 (m, 4H), 1, 72-1, 82 (m, 2H), 1,42-1,72 (m, 6H). EXEMPLO 4 8-((2,6-Diclorobenciloxi)metil)-3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina 60

A uma solução do composto 1D (50 mg, 0,204 mmol) em 1 ml de DMF adicionou-se hidreto de sódio (8,2 mg, 0,204 mmol, a 60% em óleo mineral) a TA. Depois de agitar durante 15 min a TA, a mistura de reacção arrefeceu-se até 0°C e adicionou-se brometo de 2,6-diclorobenzilo (49 mg, 0,204 mmol). Após a adição completa, a mistura de reacção agitou-se de 0°C a TA durante 1,5 h, inactivou-se com água e depois se extraiu com acetato de etilo, proporcionando o produto em bruto. O produto em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 30-50% em hexanos), proporcionando o Exemplo 4 em forma de um óleo amarelo (46 mg, 56%). Tr de HPLC (método A): 3,53 min. CL/EM (m/z) = 404 (M+H)+. RMN □ 7,81 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,83 (t, J= 7 Hz, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 3,20-3,35 (m, 1H) , 2,01-2,21 (m, 4H), 1, 84-2, 00 (m, 2H), 1,58- 1,82 (m, 6H). EXEMPLO 5 3-Cloro-N- ((3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil)-2-metilbencenosulfonamida

Composto 5A. (3-Cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metanamina

61 A uma solução do composto 1D (150 mg, 0,611 mmol) em 10 ml de diclorometano adicionaram-se DIEA (0,425 ml, 3,055 mmol) e cloreto de metanosulfonilo (140 mg, 1,22 mmol) a 0°C. A mistura de reacção agitou-se a 0°C a TA durante 2 h. Após este tempo, a mistura de reacção diluiu-se com diclorometano, lavou-se com salmoura e água, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se a pressão reduzida, proporcionando um resíduo. O resíduo dissolveu-se em 5 ml de DMF e depois se adicionou azida de sódio (60 mg, 0,817 mmol) . A mistura resultante aqueceu-se a 50°C durante 1 h. Após este tempo, a mistura de reacção diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com salmoura e água, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se, proporcionando o intermediário de azido. O intermediário de azido dissolveu-se em 15 ml de THF e 3 ml de água. Adicionou-se PPh3 unido a polímero (3 mmol/g, 500 mg, 1,53 mmol) e a mistura resultante aqueceu-se a 50°C durante 1 h. O sólido resultante retirou-se por filtragem e o solvente retirou-se da filtragem, proporcionando o composto do título (120 mg, 80%) em forma de um óleo amarelo. Tr de HPLC (método A): 1,58 min. CL/EM (m/z) = 245 (M+H)+:

Exemplo 5 A uma solução do composto 5A (35 mg, 0,143 mmol) em 3 ml de diclorometano adicionaram-se TEA (0,1 ml, 0,715 mmol) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenceno-l-sulfonilo (96,8 mg, 0,430 mmol) a TA. A mistura de reacção agitou-se durante 2 h a TA. Na conclusão deste período, a mistura de reacção concentrou-se, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com NaOH 1 N, salmoura e água, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se, proporcionando o produto em bruto. O produto em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 20-100% em hexanos, proporcionando o Exemplo 5 em forma de um pó amarelo claro (21,4 mg, 35%). Tr de HPLC (método A) : 3,31 min. CL/EM (m/z) = 433 (M+H)+. RMN □ 7, 82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,51-6,72 (m, 2H), 4,54 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,1-3 ,3 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H), 1,52-2,22 (m, 12H) . 62 EXEMPLO 6 3-(Azepan-l-il)-8-((2,6-diclorofenoxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

Composto 6A. Cloreto de azepano-l-carbonilo X___J Cl A uma solução de azepano (2 g, 20,2 mmol) em 30 ml de tolueno anidro adicionaram-se DIEA (3,5 ml, 20,0 mmol) e piridina (1,63 ml, 20,2 mmol). A mistura arrefeceu-se a -10°C numa atmosfera de azoto. Quando se atingiu a temperatura estabelecida, se aplicou gás dióxido de carbono através da solução durante 30 min e depois se adicionou uma solução de cloreto de tionilo (1,74 ml, 24,0 mmol) em 10 ml de tolueno a -10°C. Após a adição completa, a mistura de reacção agitou-se durante 1 h enquanto a temperatura se mantinha sob 10°C. Depois, a mistura de reacção diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução fria 0,5 N de HC1 e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, dando o composto do título (2,76 g, 85%) em forma de um óleo amarelo pálido.

Composto 6B. W'-(3-((fcerc-Butildimetilsililoxi)metil)piridin-2- il)azepan-l-carbohidrazida

A uma solução do composto IA (1,7 g, 6,7 mmol) em 10 ml de diclorometano adicionaram-se DIEA (2,33 ml, 13,4 mmol) e o 63 composto 6A (1,3 g, 8,0 mmol) a TA. A mistura de reacção foi aquecida a 45°C durante 6 h, foi arrefecida até TA e inactivou-se com água. Após retirado o diclorometano com um evaporador rotatório, a mistura de reacção diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando um residuo. O residuo triturou-se em acetato de etilo e hexanos, dando o composto do titulo (2,1 g, 83%) em forma de um sólido branco. Tr de HPLC (método A): 2,98 min. CL/EM (m/z) = 379 (M+H)+.

Composto 6C. 3-(Azepan-l-il)-8-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-ajpiridina

A uma solução do composto 6B (1,5 g, 4,0 mmol) em 10 ml de tolueno anidro adicionou-se P0C13 (0,73 ml, 8,0 mmol) a TA. A mistura de reacção foi aquecida a 70°C durante 2 h, foi arrefecida até TA e depois se inactivou com água. A mistura de reacção diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando o material em bruto. O material em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 50-100% em hexanos), proporcionando o composto do título (307 mg, 29%) em forma de um sólido amarelo pálido. Tr de HPLC (método A): 1,98 min. CL/EM (m/z) = 265 (M+H)+.

Exemplo 6 A uma solução de 2,6-diclorofenol (107 mg, 0,66 mmol) em 3 ml de acetona anidra adicionaram-se carbonato de potássio (114 mg, 0,82 mmol) e o composto 6C (145 mg, 0,55 mmol) a TA. Após a adição completa, a mistura de reacção foi aquecida a 60°C durante 2 h, foi arrefecida a TA e depois se inactivou com água. A acetona retirou-se ao vácuo e a mistura de reacção diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se, proporcionando o produto em bruto. O produto em 64 bruto purificou-se por cromatografia sobre silica gel (acetato de etilo a 50% em hexanos), proporcionando o Exemplo 6 em forma de um sólido branco (185 mg, 86%) . Tr de HPLC (método A) : 3,35 min. CL/EM (m/z) = 391 (M+H)+ . RMN 'H: □ 7,77 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7, 60 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7, 31 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,81 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H) , 3,49 (t, J= 6 Hz, 4H), 1,83-1,91 (m, 4H), 1,71-1,78 (m, 4H). EXEMPLO 7 8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-3-cicloheptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Composto 7A. 3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-2-fluoropiridina

Combinaram-se ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (2 g, 11,74 mmol), 2-fluoro-3-hidroxipiridina (663 mg, 5,87 mmol), acetato de cobre (1,1 g, 5,87 mmol), piridina (2,4 ml, 29,35 mmol) e crivos moleculares de 4 Ã recém activados (7 g) em 100 ml de diclorometano num balão de fundo redondo equipado com um tubo secante (ligado ao ar). A mistura de reacção agitou-se a TA durante uma noite. Na conclusão deste período, o sólido retirou-se por filtragem e a filtragem concentrou-se a pressão reduzida, proporcionando o material em bruto. O material em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 5-10% em hexanos), proporcionando o composto 7A (1,08 g, 77%) em forma de um pó branco. Tr de HPLC: 3,61 min, CL/EM (m/z) = 238 (M+H)\

Composto 7B. l-(3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il)hidrazina 65

A uma solução do composto 7A (500 mg, 2,1 mmol) em 15 ml de dioxano adicionou-se hidrazina anidra (0,529 ml, 16,8 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 3 h. Após este tempo, a mistura de reacção analisou-se por CL/EM, que mostrou que a reacção não se tinha acabado. Adicionou-se mais quantidade de hidrazina (0,529 ml, 16,8 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante uma noite. Na conclusão deste período, o solvente concentrou-se a pressão reduzida, proporcionando o composto 7B (700 mg, 100%) em forma de um sólido branco. Tr de HPLC: 1,89 min, CL/EM (m/z) = 250 (M+H)+.

Composto 7C. Ν' -(3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2- il)cicloheptano-carbohidrazida

A uma solução de cicloheptil ácido carboxílico (896 mg, 6,3 mmol) em 40 ml de THF anidro adicionaram-se NMM (0, 693 ml, 6,3 mmol) e cloroformiato de isobutilo (0,83 ml, 6,3 mmol) a 0°C. A mistura de reacção agitou-se a 0°C durante 30 min e a suspensão resultante verteu-se numa solução do composto 7B (524 mg, 2,1 mmol) em 20 ml de THF a 0°C. A mistura resultante agitou-se a 0°C durante 1 h e o sólido resultante retirou-se por filtragem. A filtragem concentrou-se a pressão reduzida, proporcionando o material em bruto. O material em bruto purificou-se por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 5-20% em hexanos), proporcionando o composto do título (800 mg, 92%) em forma de um pó blanco. Tr de HPLC (método A): 2,98 min. CL/EM 66 (m/z) = 374 (M+H)\

Exemplo 7 A uma solução do composto 7C (700 mg, 1,87 mmol) em 20 ml de THF anidro adicionou-se DIEA (2,6 ml, 15 mmol) a -78°C. A mistura de reacção agitou-se a -78°C durante 30 min e depois se adicionou diclorotrifenilfosforano (2,06 g, 6,18 mmol). A mistura resultante agitou-se a -78°C a TA durante uma noite. Após este tempo, o sólido branco resultante retirou-se por filtragem e a filtragem concentrou-se a pressão reduzida, proporcionando o produto em bruto. A purificação por cromatografia sobre silica gel (acetato de etilo a 0-30% em hexanos) proporcionou o Exemplo 7 em forma de um pó branco (630 mg, 94%). Tr de HPLC (método A): 3,63 min. CL/EM (m/z) = 356 (M+H)+. RMN ΧΗ: □ 7,64 (d, J= 7 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,63 (t, J = 7

Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3,13-3,30 (m, 1H) , 1,42.2,33 (m, 12H). EXEMPLO 8 8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-3-(4-metoxibiciclo[2.2.2]octan-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Composto 8A. N'-{3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il)-4- metoxibiciclo[2.2.2]octano-l-carbohidrazida

A uma solução agitada de ácido 4- metoxibiciclo[2.2.2]octano-l-carboxílico (590 mg, 3,2 mmol; ver 67

Adcock e Abeywickrema, J. Org. Chem. 1982, 47, 2951-2957) em 8 ml de THF anidro adicionaram-se NMM (0,423 ml, 3,8 mmol) e cloroformiato de isobutilo (0,50 ml, 3,8 mmol) a 0°C. A reacção agitou-se a 0°C durante 30 min e depois se adicionou o composto 7B (800 mg, 3,2 mmol) a 0°C. A mistura resultante agitou-se a 0°C durante 10 min seguido de 90 min a TA antes de ser inactivado com água. A mistura de reacção concentrou-se a pressão reduzida. O resíduo dissolveu-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 30-60% em hexanos) proporcionou o composto 8A em forma de um sólido espumoso amarelo pálido (840 mg, 63%). Tr de HPLC (método A): 2,56 min. CL/EM (m/z) = 415 (M+H)+.

Exemplo 8 A uma suspensão do composto 8A (420 mg, 1,0 mmol) em 5 ml de tolueno anidro adicionou-se P0C13 (0,275 ml, 3,0 mmol) a TA. A solução resultante foi aquecida a 110°C durante 3 h, foi arrefecida a temperatura ambiente e depois se inactivou com água. Após acertar o pH para que fose básico com NaOH, a mistura extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos combinados secaram-se sobre Na2S04 e concentraram-se. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 20-50% em hexanos) proporcionou o Exemplo 8 em forma de um sólido branco (250 mg, 63%). Tr de HPLC (método A): 3,32 min. CL/EM (m/z) = 398 (M+H)+. RMN ΧΗ (CDC13) : □ 7,89 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 2,31 (t, J= 8,0 Hz, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 1,86 (t, J = 8, 0 Hz, 6H) . EXEMPLOS 9 E 10 4-(8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2.2.2]octan-l-ol e acetato de 4-(8-(3-Cloro-2-metilfenoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2.2.2]octan-l-ilo, respectivamente 68

A uma suspensão do Exemplo 8 (290 mg, 0,73 mmol) em anidrido acético anidro (1 ml, 10,6 mmol) adicionou-se lentamente uma solução aquosa a 48% de HBr (0,7 ml, 6,2 mmol). A reacção foi aquecida a 100°C durante 20 h e foi arrefecida até TA. Diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com uma solução 1 N de NaOH, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A purificação por HPLC prep. deu o Exemplo 9 (220 mg, 61%) e o Exemplo 10 (9 mg, 3%), os dois em forma de sal tfa. Exemplo 9: Tr de HPLC (método A): 3,07 min. CL/EM (m/z) = 384 (M+H) + . RMN ΧΗ (CDC13) : □ 7,97 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,18 (t, J= 8,3

Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 2,32 (t, J = 7,9 Hz, 6H) , 2,25 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7,9 Hz, 6H). Exemplo 10: Tr de HPLC (método A): 3,57 min. CL/EM (m/z) = 426 (M+H) + . RMN :Η (CDC13) : Π 8,16 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,19 (t, J= 7,9

Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,42 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 2,29-2,35 (m, 6H), 2,24 (s, 3H) , 2,18-2,22 (m, 6H), 2,00 (s, 3H). EXEMPLO 11 4-(8-(2-Cloro-5-metilfenoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2.2.1]heptan-l-ol

Composto 11A. 3-Bromo-2-hidrazinilpiridina 69

A uma solução de 2-cloro-3-bromopiridina (14,5 g, 75,1 mmol) em 100 ml de dioxano adicionou-se hidrazina anidra (35,4 ml, 1127 mmol) a TA. A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 15-h e depois foi arrefecida até TA. Após retirar a maior parte do solvente a pressão reduzida, o residuo diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A recristalização em acetato de etilo e hexanos deu o composto 11A (12,9 g, 91%) em forma de um sólido. CL/EM (m/z) =188 (M+H)+.

Composto 11B. Ν'-(3-Bromopiridin-2-il)-4- metoxibiciclo[2.2.1]heptano-l-carbohidrazida

A uma solução agitada de ácido 4-metoxibiciclo[2,2,1]heptano-l-carboxilico (4,7 g, 27,6 mmol; ver Adcock, Abeywickrema e Kok, J. Org. Chem. 1984, 49, 1387-1397) em 90 ml de THF anidro adicionaram-se NMM (3,6 ml, 32,7 mmol) e cloroformiato de isobutilo (4,3 ml, 32,7 mmol) a 0°C. A reacção agitou-se a 0°C durante 30 min e depois se adicionou o composto 11A (5,2 g, 27,7 mmol) a 0°C. A mistura resultante agitou-se a 0°C durante 30 min seguido de 5 h a TA antes de ser inactivado com água. A mistura de reacção concentrou-se a pressão reduzida. O residuo dissolveu-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A purificação por cromatografia sobre silica gel (acetato de etilo a 10-50% em hexanos) proporcionou o composto 11B em forma de um sólido espumoso amarelo pálido (7,0 g, 75%). Tr de HPLC (método A): 70 1,25 min. CL/EM (m/z) = 340 (M+H)+.

Composto 11C. 8-Bromo-3-(4-metoxibiciclo[2.2.1]heptan-l-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Ao composto 11B (700 mg, 2,1 mmol) em 14 ml de trifluorotolueno anidro adicionou-se ácido acético glacial (3 ml, 52,5 mmol) a TA. A reacção realizou-se num reactor de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 200°C durante 30 min. Repetiram-se um total de 7 g do composto 11B em 10 execuções. As misturas de reacção combinaram-se e concentraram-se a pressão reduzida. O resíduo dissolveu-se em acetato de etilo, lavou-se com NaOH 1 N e água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (acetato de etilo a 20-80% em hexanos) proporcionou o composto 11C em forma de um sólido branco (5,7 g, 86%). Tr de HPLC (método A): 2,07 min. CL/EM (m/z) = 323 (M+H)+.

Composto 11D. 4-(8-Bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin—3- il)biciclo[2.2.1]heptan-l-ol

O composto 11C (500,0 mg, 1,55 mmol) dissolveu-se lentamente numa solução aquosa a 48% de HBr (8 ml, 70,7 mmol), seguido da adição de anidrido acético (3,4 ml, 36 mmol). A reacção foi aquecida a 120°C durante 14 h, foi arrefecida TA e concentrou-se a pressão reduzida. Diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com NaOH 1 N e água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (de acetato de etilo a 100% a metanol a 5% em acetato de etilo) proporcionou o composto 11D (445 mg, 93%) em forma de um sólido 71 branco. Tr de HPLC (método A): 1,59 min. CL/EM (m/z) = 308 (M+H).

Exemplo 11 A uma solução do composto 11D (30 mg, 0, 097 mmol) em DMF anidra (0,5 ml) adicionaram-se 2-cloro-5-metilfenol (69 mg, 0,49 mmol) e pó de Cs2C03 anidro (159 mg, 0,49 mmol). A reacção realizou-se num reactor de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 180°C durante 3,4 h. Adicionou-se mais quantidade de 2-cloro-5-metilfenol (69 mg, 0,49 mmol) e pó de Cs2C03 anidro (159 mg, 0,49 mmol) e a reacção realizou-se a 180°C durante 3 h mais. A mistura de reacção diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com NaOH 1 N e água, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se. A purificação por HPLC prep. proporcionou o Exemplo 11 em forma de um sólido branco (31 mg, 66%) em forma do sal TFA. Tr de HPLC (método A): 2,90 min. CL/EM (m/z) = 370 (M+H)+. RMN XH (CDC13) : □ 7,84 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H) , 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 2,28-2,40 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 1,86-2,03 (m, 4H). EXEMPLOS 12 A 183

Os Exemplos 12 a 183 da Quadro 1 sintetizaram-se de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 11, os gráficos, ou por outros métodos semelhantes conhecidos por um perito na especialidade, com outros reactivos apropriados. 72 QUADRO 1

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 12 392 96 13 408 95 14 Ij. N-N α 376 98 15 308 98 16 φ^ο 390 98 17 1 N~N 374 98 18 391 98 19 éç°'~T5L° 376 98 73 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 20 362 95 21 'M-o 393 98 22 453 95 23 406 97 24 438 95 25 Wo 350 95 26 407 98 27 ÒCÓ^O 376 98 28 439 97 74 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 29 390 95 30 404 97 31 439 95 32 445 98 33 444 95 34 444 98 35 0^λ_Ο 340 84, 9 36 358 95, 9 37 9i$o 356 87,0 75 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 38 \ ct 390 98,1 39 424 100,0 40 336 100,0 41 *¥? 364 100,0 42 βχ$Ό 356 97, 6 43 390 100,0 44 340 87, 9 45 ^\βΌ 356 94,4 76 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 46 370 89,1 47 390 100,0 48 \ 372 80,5 49 373 82,3 50 370 100,0 51 ρ··^Γ^ 406 100,0 52 \ 373 89,5 53 374 100,0 77 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 54 ^vO 360 89, 0 55 378 97,8 56 396 100,0 57 394 100,0 58 428 100,0 59 462 100,0 60 428 96,7 61 M,<r° 390 100,0 78 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 62 428 96, 4 63 374 100,0 64 402 100,0 65 H,<T 388 100,0 66 378 97,2 67 394 100,0 68 390 100,0 69 428 100,0 79 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 70 378 100,0 71 394 100,0 72 408 97,4 73 390 100,0 74 428 100,0 75 374 100,0 76 410 100,0 77 %^0 410 93,7 80 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 78 361 93,2 79 412 100,0 80 412 100,0 81 412 100,0 82 412 100,0 83 ^Òr^Oo 412 100,0 84 408 100,0 85 444 100,0 81 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 86 411 100,0 87 412 100,0 88 364 98 89 345 96 90 344 96 91 399 97 92 435 97 93 386 98 94 C^IVo. xru ^ 359 96 82 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 95 372 95 96 418 98 97 "6r°^Oc; 378 98 98 386 96 99 341 96 100 jrâ^· 350 99 101 370 99 102 0rx5^O- 322 96 103 350 99 104 358 94 83 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 105 370 99 106 336 99 107 350 98 108 370 95 109 370 99 110 cW?^ 340 96 111 336 96 112 *τ5ο^β- 404 98 113 356 97 114 °^5^κ 400 96 84 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 115 396 95 116 α CU -s. .D. Jl 396 97 117 377 95 118 380 97 119 378 97 120 <3 {^'Xph~& 408 97 121 446 95 85 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 122 402 95 123 Ç]^0a 447 95 124 CCXK>~ 370 100 125 404 100 126 390 95 127 384 90 128 òc^o-gu 384 97 129 354 97 130 oc^&- 370 97 86 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 131 398 95 132 368 95 133 384 95 134 370 94 135 406 97 136 340 96 137 356 97 138 350 97 139 350 98 140 ό*χ5^ 370 95 87 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 141 386 96 142 Ç^-xT-e- 420 95 143 434 96 144 384 99 145 άύ 390 95 146 F 428 96 147 354 98 148 353 97 149 347 95 150 384 99 88 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 151 370 99 152 383 97 153 446 99 154 398 99 155 481 97 156 l7n5 461 95 157 365 98 158 383 98 159 (Sr“x5^'” 351 98 160 èç&Q” 372 95 161 337 97 89 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 162 354 97 163 364 98 164 440 90 165 438 95 166 396 95 167 412 96 168 384 95 169 398 95 170 412 96 171 412 95 90 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 172 412 95 173 398 96 174 354 95 175 *τ5ίΛ*· 396 97 176 PS -Çr&h 388 95 177 ^râb 388 96 178 j* 424 97 179 410 95 180 372 97 91 (continuação)

Exemplo Estrutura CL/EM Massa (M+H) Pureza por HPLC (%) 181 404 97 182 368 97 183 336 98 92

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição

wo 03104207 A • US 5273995 A US 5594016 A • US 5385929 A wo 0121602 A • US 5686104 A wo 0059506 A • US 5011930 A wo 0127128 A • US 5260440 A wo 9926659 A • US 3674836 A wo 9943663 A • US 4759923 A US 5595872 A • US 4027009 A US 5739135 A • wo 9712615 A US 5712279 A • wo 9712613 A US 5760246 A • wo 9638144 A US 5827875 A • US 5612359 A US 5885983 A • US 6043265 A US 5962440 A • wo 0001389 A US 3983140 A • US 5541204 A US 4231938 A • US 5770615 A US 4346227 A • US 5491134 A US 4448784 A • US 5776983 A US 4450171 A • US 5488064 A US 5354772 A • wo 9721993 A US 5006530 A • wo 9900353 A US 5177080 A • wo 0003907 7 A

• US 4681893 A 93

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Current Pharmaceutical Design, 1999, vol. 5, 11-20 • D.L. Hertzog. Expert Opin. Ther. Patents, 2004, vol. 14, 1435-1452 • Adcock ; Abeywickrema. J. Org. Chem., 1982, vol. 47, 2951-2957 • Adcock ; Abeywickrema ; Kok. J. Org. Chem., 1984, vol. 49, 1387-1397

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (1)

Enantiómeros, diastereo-isómeros, solvatos ou sais dos mesmos, em que: W é arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com Rlf Ria? Rib? Ric e Rid? Ri, Ru, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, - SOR2a, -S02R2â, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7? R7a, R7b © R7c; ou como alternativa quaisquer dois de Ri, Ria, Rib, Ric e Rid podem ser unidos para formar um anel arilo, heteroarilo ou heterociclilo condensado ou um anel espiro- heterociclilo; L é uma ligação, 0, S, SO, S02, alcenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2â, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, 0CR2R2â, 0CR2R2aCR2bR2c? CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aS02, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2a0CR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2âS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, C0CR2R2a CR2R2aC0, C0NR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cS02, com a condição de que L não seja uma ligação quando W é fenilo; R2? R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, 2 halogéneo, alquilo ou haloalquilo; ou como alternativa quaisquer dois de R2, R2a, R2b e R2c podem ser unidos ao átomo a que estão unidos para formar um anel cicloalquilo, cicloalquilo substituído com halogéneo ou heterociclilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2â, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2â, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - sr6, -ocor6, -cn, -nr5cor6, -nrsso2r6, -cor6, -co2r6, -co2h, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, - NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7o; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, - NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, - NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, 3 heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R5, em cada caso, é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, C02R2a, S02NR2R2a ou S02R2a; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

2. 0 composto da reivindicação 1, em que: W é arilo, cicloalquilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com Rb, Rba, Rbb, R7c e Rid; Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, - S0R2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7 r R-lar R?b 6 R7c,‘ L é uma ligação, 0, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, OCR2R2a, CR2R2a0, SCR2R2a, CR2R2aS, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2a0CR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c> CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b ou CONR5CR2aR2b; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, 4 halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -ocor6, -CN, -NR5COR6, -nr5so2r6, -cor6, -co2r6, -co2h, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5CORb, - NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -C0NR2R2a, NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, - NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R5, em cada caso, é independentemente hidrogénio, alquilo, 5 cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a ou C02R2a; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

3. 0 composto da reivindicação 1, em que: W é arilo, cicloalquilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R2, Rla, Rlb, Rlc e Rid; Ri, Ria, R7b, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, - SOR2a, -S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7a» R7b Θ R7 cf L é uma ligação, 0, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, 0CR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2Cf CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2G ou S02NR2CR2aR2b; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, —CN, —N02, —C02R2a, —C0NR2R2a, —S02NR2R2a, —S0R2a, —S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, 6 heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7f R7ac R7b Θ R7 cr R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -OCORe, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7/ R7aj R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, 7 alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

4. 0 composto da reivindicação 1, em que: W é arilo ou heteroarilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com R2, Rla, Rlb, Rlc e Rid; Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b Θ R7c,‘ L é uma ligação, 0, S, SO, S02, CR2R2a, 0CR2R2â, CR2R2a0, S02NR2CR2aR2b ou CR2R2âOCR2bR2c; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2â, -C0NR2R2a, -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b Θ R7C,· R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -0C0R6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -0C0NR2R2a, -C0NR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7í R?a r R7b Θ R7C/' OU R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente 8 substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -0C0NR2R2a, -C0NR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; Re? em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

5. 0 composto da reivindicação 1, em que: W é arilo ou heteroarilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com R:, Rla, Rlb, Rlc e Rid; Ri, Riâ, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e 9 H7 G f L é uma ligação, 0, S, S0, S02, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b ou CR2R2a0CR2bR2c; R2, R2a, R2b e R2o são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7g; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -C0NR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é heterociclilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; 10 R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

6. O composto da reivindicação 1, em que: W é arilo, que está opcionalmente substituído com R7, Ria, Rlbf Rlc Θ Rld/ Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, _N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7â, R7b e R7 cr L é uma ligação, O, S, SO, S02, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7? R7aí R7b s R7c; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo 11 estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7â, R7b e R7o; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b e R7c; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

7. 0 composto da reivindicação 1, em que: W é arilo, que está opcionalmente substituído com R7, Rlâ, Rlbf Rlc ® Rid; R7, Rla, Rlb, Ric e Rld são hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar o arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente 12 substituído com R7, R7a, R7b e R7c; L é uma ligação, 0, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO ou CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2ar R2b e R2c são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, podendo estar 0 arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e Ryc; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7Í R?a t R?b s R7c; R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alcenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, 13 alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN ou tiol.

8. 0 composto da reivindicação 1, em que: W é fenilo, que está opcionalmente substituído com R2, Rla, Rlb, Rlc e Rldf Ri, Ria, Rib, Rlc e Rid são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; L é 0, S, SCH2, 0CH2, CH20 ou CH2OCH2; R3, R3a e R3b são independentemente hidrogénio, halogéneo, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar todos eles opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - SR6, -CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7ar R?b Θ R7c,‘ R6, em cada caso, é independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; e R7, R7a, R7b e R7c, em cada caso, são independentemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, alquiltio, arilalquiltio, -N02 ou -CN.

9. 0 composto da reivindicação 1 que têm a fórmula IA: 14

(ΙΑ) em que : L selecciona-se entre 0, S, 0CH2, CH2OCH2 e S02NHCH2; e R3, R3a e R3b seleccionam-se independentemente entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, 0CF3, alquilo ou alcoxilo; ou em que: Ri, Ria, Rib, Rio e R2d são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; L é 0; R3, R3a e R3b seleccionam-se independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; R4 es biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -0C0R6, haloalquilo, haloalcoxi, arilo ou heterociclilo; e R6, em cada caso, é independentemente alquilo, ou cicloalquilo; ou em que: L selecciona-se entre 0, 0CH2 e CH20CH2; R4 é biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, podendo estar os dois opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - sr6, -ocor6, -cn, -nr5cor6, -nr5so2r6, -cor6, -co2r6, -co2h, - OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7o; ou R4 é cicloalquilo, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou 15 biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, - NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2â, NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; e R6, em cada caso, é independentemente alquilo ou cicloalquilo; ou em que: L selecciona-se entre 0, 0CH2 e CH2OCH2; R4 é um cicloalquilo condensado ou ligado por uma ponte, diferente de biciclo[2,2,2]octilo ou biciclo[2,2,1]heptilo, que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados entre halogéneo, -OH, -0R6, - sr6, -ocor6, -cn, -nr5cor6, -nr5so2r6, -cor6, -co2r6, -co2h, -0C0NR2R2a, -C0NR2R2â, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo ou heteroarilo, podendo estar o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo ou heterociclilo opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b e R7c; e R6, em cada caso, é independentemente alquilo ou cicloalquilo.

10. Um composto da reivindicação 1 que tem a seguinte fórmula 16

17

18

OH

11. Um composto da reivindicação 10 que tem a seguinte fórmula:

12. Um composto da reivindicação 10 que tem a seguinte fórmula:

13. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 12. 19

14. Uma composição farmacêutica da reivindicação 13 que compreende adicionalmente pelo menos outro tipo diferente de agente terapêutico.

15. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a sua utilização num procedimento para tratar, prevenir ou atrasar a progressão de uma doença que necessita de terapêutica com um inibidor de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I.

16. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a sua utilização num procedimento para tratar, prevenir ou atrasar a progressão da diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensão, deterioração cognitiva, artrite reumatóide, osteoartrite, glaucoma e Sindrome Metabólica.

17. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 12 para a sua utilização num método para inibir a enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo I. Lisboa, 07/01/2011.