JP2008543776A - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤としてのイミダゾおよびトリアゾロピリジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
ステロイドホルモンであるコルチゾールは、多くの生理学的過程の重要な調節因子である。しかし、クッシング病に見られるような過剰なコルチゾールは、2型糖尿病、心血管疾患、肥満、および骨粗鬆症を含む重篤な代謝異常を引き起こす。しかし、これらの疾患を持つ多くの患者は、血漿コルチゾールレベルに有意な増加を示さない。血漿コルチゾールだけでなく、個々の組織も、不活性なコルチゾンを活性ホルモンであるコルチゾールにその場で変換することにより、そのグルココルチコイドトーンを調節することができる。実際、正常高血漿濃度のコルチゾンは、細胞内酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型(11β-HSD1)によってコルチゾールに変換される前駆体の、良い供給源になる。
本発明によれば、式I:
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか2つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり(ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではない);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか2つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグが提供される。
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2bまたはCONR5CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2aまたはCO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR2CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、O、S、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはいずれも、、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、または-CNであるような化合物である。
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)である化合物である。
Lが、O、S、OCH2、CH2OCH2およびSO2NHCH2から選択され; および
R3、R3aおよびR3bが、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、アルキルまたはアルコキシルから独立して選択される]
である化合物である。
[式中、
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、Oであり;
R3、R3aおよびR3bが、水素またはハロゲンから独立して選択され; および
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、OH、OR6、OCOR6、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり; および
R6が、アルキルまたはシクロアルキルである]
である化合物である。
[式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルである]
である化合物である。
[式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外の縮合または架橋シクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい); および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルである]
である化合物である。
本明細書に記載する化合物は不斉中心を持ちうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型として、またはラセミ型として、単離することができる。例えばラセミ型の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、光学活性型を製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィン、C=N二重結合などの、多くの幾何異性体も存在することができ、それらの安定な異性体は、全て、本発明に包含される。本発明化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体は異性体の混合物として、または分離された異性体型として、記述され、単離されうる。特定の立体化学または異性体型を具体的に示さない限り、その構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型、および全ての幾何異性体型が意図される。
a)Camille G. Wermuthら著「The Practice of Medicinal Chemistry」第31章(Academic Press, 1996);
b)H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」(Elsevier, 1985);
c)P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編「A Textbook of Drug Design and Development」第5章, 113-191頁(Harwood Academic Publishers, 1991);および
d)Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer著「Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism」(Wiley-VCH, 2003)。
上記の参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。
式Iの化合物は、以下の反応スキームとその説明ならびに当業者が使用しうる関連文献法に示されるように製造することができる。これらの反応に用いる典型的な試薬および手法を以下の説明および実施例に示す。
A.有用性
本発明の化合物は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としての活性を持つので、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型活性に関連する疾患の処置に使用しうる。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害により、グルココルチコイド産生を抑制または調整し、その結果としてコルチゾンまたはコルチゾール産生を中断または調整するために、本発明の化合物を好ましく使用することができる。
本発明は、活性成分として治療有効量の少なくとも一つの式Iの化合物を単独でまたは薬学的担体または希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物を、その範囲に包含する。本発明の化合物は、適宜、単独で使用するか、本発明の他の化合物と組み合わせて使用するか、または一つ以上の他の治療剤、例えば抗糖尿病剤もしくは他の薬学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
組換えヒト11β-HSD1のインビトロ阻害を以下のように決定した。
HPLCという用語は、以下に挙げる方法の一つによる島津高速液体クロマトグラフィーを指す:
方法A:YMCまたはPhenomenex C18 5ミクロン 4.6×50mmカラム、0-100%溶媒B[90%MeOH:10%H2O:0.2%H3PO4]および100-0%溶媒A[10%MeOH:90%H2O:0.2%H3PO4]の4分間勾配を使用、流速は4mL/分で1分間保持、紫外線(UV)検出器を220nmに設定。
方法B:Phenomenex S5 ODS 4.6×30mmカラム、2分間で0-100%B/Aの勾配溶出(溶媒A=0.1%TFAを含有する10%MeOH/H2O、溶媒B=0.1%TFAを含有する90%MeOH/H2O)、流速5mL/分、220nmでUV検出。
方法C:YMC S7 ODS 3.0×50mmカラム、2分間で0-100%B/Aの勾配溶出(溶媒A=0.1%TFAを含有する10%MeOH/H2O、溶媒B=0.1%TFAを含有する90%MeOH/H2O)、流速5mL/分、220nmでUV検出。
本明細書の実施例および他の項では以下の略語を使用する:
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
i-Bu=イソブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Bu=ブチル
AIBN=2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
BocまたはBOC=tert-ブトキシカルボニル
Cbz=カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N-ジメチルアセチルアミド
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
EDAC=3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩(または1-[(3-(ジメチル)アミノ)プロピル])-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)
FMOC=フルオレニルメトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH=酢酸
HOAT=1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=水素化アルミニウムリチウム
mCPBA=3-クロロペルオキシ安息香酸
NMM=N-メチルモルホリン
NBS=N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi=n-ブチルリチウム
Oxone(登録商標)=モノ過硫酸塩
Pd/C=パラジウム炭素
PtO2=酸化白金
PyBOP試薬=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノホスホニウム=ヘキサフルオロホスフェート
SOCl2=塩化チオニル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS=tert-ブチルジメチルシリル
TMS=トリメチルシリル
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
equiv=当量
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RT=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HPLC Rt=HPLC保持時間
LC/MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
化合物1D (30 mg、0.12 mmol)の無水THF(5 mL)溶液中に、2,6-ジクロロフェノール (30 mg、0.18 mmol)、トリフェニルホスフィン (48 mg、0.18 mmol)およびDIAD (37 mg、0.18 mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し残渣を得た。該残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20-30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、実施例1(42 mg、89%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 3.69分。LC/MS (m/z) = 390 (M+H)+。1H NMR: δ 7.79 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8 Hz、2H)、6.96-7.00 (m、1H)、6.84 (t、J = 7 Hz、1H)、5.47 (s、2H)、3.16-3.29 (m、1H)、1.92-2.12 (m、4H)、1.76-1.82 (m、2H)、1.51-1.70 (m、6H)。
3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェニルチオ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェニルスルホニル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
8-((2,6-ジクロロベンジルオキシ)メチル)-3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
3-クロロ-N-((3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)メチル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
化合物5A (35 mg、0.143 mmol)のジクロロメタン(3 mL)の溶液中に、TEA (0.1 mL、0.715 mmol)および3-クロロ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド (96.8 mg、0.430 mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で2時間攪拌した。この間の最後に、該反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1 N NaOH、ブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を20-100% 酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例5(21.4 mg、35%)を薄黄色粉末として得た。HPLC Rt (方法A): 3.31分。LC/MS (m/z) = 433 (M+H)+。1H NMR: δ 7.82 (d、J = 8 Hz、1H)、7.71 (d、J = 7 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8 Hz、1H)、7.10 (t、J = 8 Hz、1H)、6.93 (d、J = 7 Hz、1H)、6.51-6.72 (m、2H)、4.54 (d、J = 6 Hz、2H)、3.1-3.3 (m、1H)、2.52 (s、3H)、1.52-2.22 (m、12H)。
3-(アゼパン-1-イル)-8-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
2,6-ジクロロフェノール (107 mg、0.66 mmol)の無水アセトン(3 mL)溶液中に炭酸カリウム (114 mg、0.82 mmol)および化合物6C (145 mg、0.55 mmol) を室温で加えた。添加完了後、該反応混合物を60℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、その後水でクエンチした。該アセトンを減圧下で除去し、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、実施例6(185 mg、86%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 3.35分. LC/MS (m/z) = 391 (M+H)+。1H NMR: δ 7.77 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8 Hz、2H)、7.03 (t、J = 8 Hz、1H)、6.81 (t、J = 7 Hz、1H)、5.47 (s、2H)、3.49 (t、J = 6 Hz、4H)、1.83-1.91 (m、4H)、1.71-1.78 (m、4H)。
8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
化合物7C (700 mg、1.87 mmol)の無水THF(20 mL)溶液中にDIEA (2.6 mL、15 mmol)を-78 ℃で加えた。該反応混合物を-78 ℃で30分間攪拌し、その後ジクロロトリフェニルホスホラン (2.06 g、6.18 mmol)を加えた。生じた混合物を-78℃から室温で一晩攪拌した。その後、生じた白色固体をろ去し、該ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0-30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、実施例7(630 mg、94%)を白色粉末として得た。HPLC Rt (方法A): 3.63分. LC/MS (m/z) = 356 (M+H)+。1H NMR: δ 7.64 (d、J = 7 Hz、1H)、7.22 (d、J = 8 Hz、1H)、7.11 (t、J = 8 Hz、1H)、6.95 (d、J = 8 Hz、1H)、6.63 (t、J = 7 Hz、1H)、6.09 (d、J = 7 Hz、1H)、3.13-3.30 (m、1H)、1.42-2.33 (m、12H)。
8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-3-(4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
化合物8A (420 mg、1.0 mmol)の無水トルエン(5 mL)中懸濁液に、POCl3 (0.275 mL、3.0 mmol)を室温で加えた。生じた溶液を110 ℃で3時間加熱し、室温に冷却し、その後水でクエンチした。pHをNaOHで塩基性に調節した後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該混合抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20-50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、実施例8(250 mg、63%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 3.32分. LC/MS (m/z) = 398 (M+H)+。1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.16 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.01 (d、J = 7.5 Hz、1H)、6.58 (t、J = 7.5 Hz、1H)、6.12 (d、J = 7.5 Hz、1H)、3.23 (s、3H)、2.31 (t、J = 8.0 Hz、6H)、2.27 (s、3H)、1.86 (t、J = 8.0 Hz、6H)。
それぞれ、4-(8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール、および4-(8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルアセテート
4-(8-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール
化合物11D (30 mg、0.097 mmol)の無水DMF (0.5 mL)溶液中に2-クロロ-5-メチルフェノール (69 mg、0.49 mmol)および無水Cs2CO3粉末(159 mg、0.49 mmol)を加えた。該反応をマイクロ波反応装置 (Emrys Optimizer、Personal Chemistry、Biotage)中、180 ℃で3.4時間行った。さらに2-クロロ-5-メチルフェノール (69 mg、0.49 mmol) および無水Cs2CO3粉末(159 mg、0.49 mmol)を加え、該反応を180 ℃でさらに3時間行った。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。分取HPLCで精製し、実施例11 (31 mg、66%)を、白色固体、TFA塩として得た。HPLC Rt (方法A): 2.90分. LC/MS (m/z) = 370 (M+H)+。1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.36 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.06 (s、1H)、7.05 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.75 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.30 (d、J = 7.2 Hz、1H)、2.28-2.40 (m、2H)、2.33 (s、3H)、2.23 (s、2H)、2.12-2.22 (m、2H)、1.86-2.03 (m、4H)。
Claims (13)
- 式(I):
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか2つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である(ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではない);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか2つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグ。 - Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2bまたはCONR5CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2aまたはCO2R2aであり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR2CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、アリールまたはヘテロアリール(これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
Lが、結合、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか;または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。 - Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、O、S、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり;
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、または-CNである、請求項1の化合物。 - 式IA:
Lが、O、S、OCH2、CH2OCH2およびSO2NHCH2から選択され; および
R3、R3aおよびR3bが、水素、ハロゲン、-CF3、OCF3、アルキルまたはアルコキシルから独立して選択されるか; または
式中、
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、Oであり;
R3、R3aおよびR3bが、水素またはハロゲンから独立して選択され;
R4がビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-OCOR6、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立してアルキル、またはシクロアルキルであるか; または
式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであるか; または
式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4がビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外の縮合または架橋シクロアルキル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルである]
である、請求項1の化合物。 - 請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I:
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか2つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり(ただし、Wがアリールである場合、Lは結合ではない);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか2つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル、(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2aまたはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを特徴とする、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるための方法。 - 処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか2つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり(ただし、Wがアリールである場合、Lは結合ではない);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
あるいは、いずれか2つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、
-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル、(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ヘテロシクリル、(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2aまたはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、および代謝症候群を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるための方法。 - 処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I:
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい)であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であるか;
あるいは、いずれか2つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり(ただし、Wがアリールである場合、Lは結合ではない);
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;
あるいは、いずれか2つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル(これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル、(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であるか; または
R4は、ヘテロシクリル(これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール(この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい)であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2aまたはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい)であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを特徴とする、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型を阻害する方法。
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