PT1885350E - Formulações e métodos para o tratamento da amiloidose - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

FORMULAÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DA AMILOIDOSE ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A amiloidose é o termo genérico para uma série de doenças relacionadas com a deposição extracelular de proteínas fibrilares insolúveis (amiloides) em órgãos específicos, o que leva eventualmente à falha dos órgãos envolvidos. R.H. Falk et ai., The Systemic Amyloidosis, 337 N ENGL J MED 898-909 (1997), P.N. Hawkins,

Amyloidosis, 9 BLOOD REV 135-42 (1995), J.D. Sipe,

Amyloidosis, 31 CR REV CLIN LAB SCI 325-54 (1994), A.S. Cohen, Amyloidosis, 40 (2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991). Os depósitos de amiloide podem ficar limitados a um órgão (amiloidose localizada) ou podem ser mais amplamente distribuídos (amiloidose sistémica). A amiloidose sistémica é classificada geralmente em quatro tipos com base na natureza dos depósitos fibrilares: (i.) amiloidose idiopática ou primária (amiloidose AL) ; (ii.) amiloidose (AA) secundária, reativa ou amiloide A; (iii.) polineuropatia amiloidótica familiar; e (iv.) amiloidose associada à diálise. Embora diversificados na sua ocorrência, todos os depósitos amiloides têm propriedades morfológicas comuns, coram com corantes específicos (por exemplo, vermelho Congo), e têm uma aparência de birrefringência característica em luz polarizada após a coloração. Também partilham características ultraestruturais comuns e espectros de difração de raios-X e de infravermelho comuns. A amiloidose AA é pensada estar relacionada com a proteína amiloide A (AA) formada a partir do soro de precursor amiloide A (SAA) , uma proteína de fase aguda produzida e segregada pelos hepatócitos em resposta à inflamação. A amiloidose AA está associada com condições

inflamatórias crónicas (por exemplo, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença inflamatória intestinal, etc.), infeções crónicas (por exemplo, tuberculose, osteomielite, etc.), e febres hereditárias, por exemplo, Febre Mediterrânica familiar (R.H. Falk et al., 337 N ENGL

J MED 898-909 (1997), A.S. Cohen, 40 (2) BULL RHEUM

DISEASES 1-12 (1991), G. Grateau, 12 CURRENT OPINION IN RHEUMATOL 61-64 (2000)) . A artrite reumatoide é a principal causa de amiloidose AA na Europa Ocidental e na América do Norte (M. Skinner Amyloidosis, CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A. Gertz, Secondary amyloidosis, 232 J INT MED 517-18 (1992)). A amiloidose AA afeta principalmente órgãos parenquimatosos, tais como os rins, o baço, o fígado e as glândulas suprarrenais. A característica clínica mais comum da amiloidose AA é a disfunção renal que se manifesta como proteinúria nefrótica ou insuficiência renal no momento do diagnóstico. A insuficiência renal terminal é a causa de morte em 40 - 60 % dos casos (M. Skinner Amyloidosis, CURRENT THERAPHY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A. Gertz, 232 J INT MED 517-18 (1992), M.A. Gertz e R. A. Kyle, 70 MEDICINE 246-256 (1991)). Também é frequente o envolvimento gastrointestinal e manifesta-se geralmente como diarreia crónica, perda de peso corporal e má absorção. Também pode ocorrer em alguns sujeitos o alargamento do fígado e do baço. O envolvimento cardíaco é raro e ocorre numa fase final da doença. O tempo médio de sobrevivência desde o diagnóstico varia de 2 até 8 anos, dependendo do estádio da doença no momento do diagnóstico (M.A. Gertz e R.A. Kyle, 70 MEDICINE 246-256 (1991)). A amiloidose AA é geralmente vista associada à infeção crónica (tal como a tuberculose) ou à inflamação crónica (tal como a artrite reumatoide ou as febres hereditárias). Uma forma familiar de amiloidose AA é vista na Febre Mediterrânica familiar (FMF). Este tipo familiar de amiloidose é herdada geneticamente e é encontrada em grupos específicos da população. Tanto na amiloidose AL como AA, os depósitos são encontrados em vários órgãos e são, portanto, consideradas doenças amiloides sistémicas.

As "amiloidoses localizadas" são aquelas que tendem a envolver um sistema de um único órgão. As amiloides diferentes são também caracterizadas pelo tipo de proteína presente no depósito. Por exemplo, as doenças neurodegenerativas tais como o tremor epizoótico, a encefalite espongiforme bovina, a doença de Creutzfeldt-Jakob e semelhantes, são caracterizadas pelo aparecimento e a acumulação no sistema nervoso central de uma forma resistente à protease de uma proteína prião (referida como AScr ou PrP-27) . Da mesma forma, a doença de Alzheimer, outra doença neurodegenerativa, é caracterizada por placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares. Neste caso, as placas amiloides encontradas no parênquima e no vaso sanguíneo são formadas pela deposição de proteína amiloide Αβ fibrilar. Outras doenças, tais como a diabetes na idade adulta (diabetes do tipo II) são caracterizadas pela acumulação localizada de fibrilhas amiloides no pâncreas.

Uma vez que estes amiloides se tenham formado, não existe uma terapia ou tratamento conhecido, amplamente aceite, que dissolva significativamente os depósitos amiloides in situ, impeça a continuação da deposição de amiloides ou impeça o inicio da deposição de amiloide.

Cada proteína amiloidogénica tem a capacidade de sofrer uma alteração de conformação e de se organizar em folhas β, e de formar fibrilhas insolúveis que podem ser depositadas no meio intracelular ou extracelular. Cada proteína amiloidogénica, embora diferente na sequência de aminoácidos, tem a mesma propriedade de formar fibrilhas e de se ligar a outros elementos, tais como os proteoglicanos, a amiloide P e o componente do complemento. Para além disso, cada proteína amiloidogénica tem sequências de aminoácidos que, embora diferentes, mostram semelhanças, tais como as regiões com a capacidade de se ligar à porção de glicosaminoglicano (GAG) dos proteoglicanos (referido como o local de ligação ao GAG), bem como outras regiões que promovem a formação de folha β. Os proteoglicanos são macromoléculas de vários tamanhos e estruturas que estão distribuídos em quase todo o corpo. Podem ser encontrados no compartimento intracelular, na superfície de células, e como parte da matriz extracelular. A estrutura de base de todos os proteoglicanos é composta por uma proteína de núcleo e pelo menos uma, mas frequentemente mais, cadeias de polissacáridos (GAG) ligadas à proteína de núcleo. Foram descobertos muitos GAG diferentes, incluindo o sulfato de condroitina, o sulfato de dermatano, o sulfato de queratano, a heparina, e o hialuronano.

Alguns miméticos de GAG são conhecidos por serem úteis para inibir a deposição de amiloide e/ou o tratamento de algumas formas de amiloidose. Veja-se WO 94/22437, WO 96/28187 e WO 00/64420.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO O objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a composição farmacêutica referida o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma doença relacionada com a amiloide num sujeito, em que o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado numa dosagem de cerca de 1200 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina > 80 ml/min, uma dosagem de cerca de 800 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina de entre cerca de 30 e 80 ml/min, ou uma dosagem de cerca de 400 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina de entre cerca de 20 e 30 ml/min.

De acordo com a presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser o sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico.

De acordo com a presente invenção, a composição pode ainda compreender um transportador farmaceuticamente aceitável.

De acordo com a presente invenção, a doença relacionada com a amiloide pode ser a amiloidose AA.

De acordo com a presente invenção, a formulação farmacêutica pode ser administrada sem alimentos. A administração sem alimentos pode resultar num aumento na biodisponibilidade de cerca de 25 % ou mais em comparação com a administração com alimentos. Por exemplo, a formulação pode ser administrada pelo menos 1 ou 2 horas antes ou depois de qualquer refeição. Em particular, a formulação pode ser administrada pelo menos 1 ou 2 horas antes ou depois de qualquer refeição.

Numa forma de realização, a aplicação diz respeito a um método de tratamento ou de prevenção de amiloidose AA num sujeito alvo, por administração ao sujeito alvo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula: Y-(CH2)n-[CH2Y]m (I) em que Y é S03X ou 0S03X escolhidos independentemente para cada ocorrência; X é um grupo catiónico escolhido independentemente para cada ocorrência; n é 1, 2, 3 ou 4; e m é 1 ou 2, de tal modo que a amiloidose AA é tratada ou prevenida, mantendo ao mesmo tempo um índice de tolerância aceitável (ATI) para um parâmetro associado com a insuficiência renal (PRI). Para além disso, nesta forma de realização, o sujeito alvo está a ser tratado de amiloidose AA e tem ou é suscetível a um parâmetro associado com a insuficiência renal. Numa outra forma de realização o composto com a fórmula (I) é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico.

Numa outra forma de realização, a invenção inclui um método de tratamento ou de prevenção de amiloidose AA num sujeito alvo, por administração ao sujeito alvo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a amiloidose AA é tratada ou prevenida, mantendo ao mesmo tempo um índice de tolerância aceitável (ATI) para um parâmetro associado com a insuficiência gastrointestinal (PGI). Para além disso, nesta forma de realização, o sujeito alvo está a ser tratado de amiloidose AA e tem ou é suscetível a um parâmetro associado com a insuficiência gastrointestinal.

Numa outra forma de realização adicional, a invenção também se refere a um método de tratamento ou de prevenção de uma doença relacionada com a amiloide num sujeito, por administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, a uma dosagem selecionada com base na taxa de remoção de creatinina, de tal modo que a doença relacionada com a amiloide é tratada ou prevenida. A invenção refere-se também, pelo menos em parte, a um método para tratar ou prevenir a amiloidose AA num sujeito, pela administração ao sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, que é administrada numa dosagem, de tal modo que é proporcionada uma exposição efetiva num sujeito, por exemplo, tal como medida por, por exemplo, AUC, Cmax, AUCSS, Css, Tmax, etc.

Para além disso, a invenção também se refere a um método de estabilização ou melhoria da função renal e/ou gastrointestinal num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um método de tratamento ou de prevenção de amiloidose AA num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um segundo agente, de tal modo que a amiloidose AA é tratada ou prevenida.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método de aumentar a biodisponibilidade oral de um composto num sujeito, por administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, numa composição farmacêutica sem alimentos, de tal modo que é aumentada a biodisponibilidade oral do composto no sujeito. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um método de tratamento de uma doença inflamatória num sujeito, pela administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um segundo agente, de tal modo que é tratada a doença inflamatória referida no sujeito. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um método de tratamento de uma febre hereditária num sujeito, por administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um segundo agente, de tal modo que é tratada a febre hereditária referida no sujeito. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um método para o tratamento de artrite reumatoide num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um segundo agente.

Para além disso, a invenção também inclui um método de o tratamento de uma neoplasia maligna num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um segundo agente, de tal modo que é tratada a neoplasia maligna no sujeito.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método de tratamento de uma infeção crónica, por exemplo, microbiana ou virai, num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um segundo agente, de tal modo que é tratada a infeção crónica no sujeito.

Numa outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, ao método de estabilização ou de melhoria da função renal ou de atrasar a progressão da doença renal num sujeito com um distúrbio inflamatório, uma neoplasia maligna, uma infeção crónica ou uma febre hereditária. 0 método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de tal modo que a função renal é estabilizada ou melhorada ou a progressão da doença renal é atrasada.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para prevenir ou atrasar a progressão de ESRD / diálise num sujeito com amiloidose AA. 0 método inclui a administração ao sujeito, por exemplo, um sujeito que tem amiloidose AA, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a progressão para ESRD / diálise é atrasada ou evitada.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para prevenir ou atrasar o tempo para a duplicação da creatinina sérica num sujeito com amiloidose AA. 0 método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que o tempo para a duplicação da creatinina sérica é atrasado ou evitado.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para prevenir ou atrasar o tempo de uma redução de pelo menos 50 % na remoção de creatinina num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que o tempo de uma redução de pelo menos 50 % na remoção de creatinina é atrasado ou evitado.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para diminuir o tempo para pelo menos um aumento de 50 % na remoção de creatinina num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que é diminuído o tempo para o aumento de pelo menos 50 % na remoção de creatinina.

Em ainda outra forma de realização, a invenção inclui um método para reduzir a taxa de progressão da doença renal, medida pelo declive da remoção de creatinina num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3- propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que é reduzida a taxa de progressão da doença renal.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para estabilizar ou reduzir a proteinúria num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a proteinúria é estabilizada ou reduzida no sujeito referido.

Em ainda outra forma de realização, a invenção inclui um método para a estabilização da função renal ou o atraso da progressão da doença renal num sujeito com amiloidose AA. 0 método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a função renal é estabilizada ou a progressão da doença renal é atrasada. Num aspeto, a progressão da doença renal pode ser medida por uma diminuição de 50 % na remoção de creatinina (CICr), duplicação de creatinina sérica (SCr), e/ou progressão para ESRD.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para o tratamento de insuficiência renal num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a insuficiência renal é tratada. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, e um segundo agente.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica embalada. A composição farmacêutica embalada inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (1), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, embalada em combinação com um rótulo ou inserto aconselhando para que a composição seja administrada em combinação com um segundo agente.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica embalada, que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente embalada em combinação com um rótulo ou inserto aconselhando para que a composição seja administrada em combinação com um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica embalada, que inclui um recipiente que contem uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, em combinação com um rótulo ou inserto aconselhando para que a composição seja administrada sem alimentos.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica para o tratamento da amiloidose AA. Compreendendo a formulação uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, numa formulação, em que a formulação possui pelo menos uma propriedade biológica favorável (FBP) aquando da administração ao sujeito. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um agente antiamiloidogénico numa formulação, em que a formulação que contém o agente antiamiloidogénico é equivalente a uma formulação padrão predeterminada para ter, pelo menos, uma propriedade biológica favorável aquando da administração a um sujeito, de tal modo que é uma formulação biologicamente favorável.

Numa outra forma de realização, a invenção também inclui uma formulação farmacêutica, que compreende um composto com a fórmula (I), e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Nesta forma de realização, a formulação farmacêutica, quando administrada uma vez a um sujeito em necessidade da mesma, proporciona uma Cmax de cerca de 200 até cerca de 2000 ng/ml.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz também respeito a uma formulação farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (I), e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Nesta forma de realização, a formulação farmacêutica, quando administrada a um sujeito em necessidade da mesma, proporciona uma AUCt de cerca de 2.000 até cerca de 44.000 ng/ml. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um método de administração de um composto a um sujeito em necessidade do mesmo. O método inclui a administração de um composto com a fórmula (I) ao sujeito numa quantidade suficiente para atingir uma Cmax de cerca de 200 até cerca de 3.400 ng/ml. A Cmax pode ocorrer desde cerca de 0,25 até cerca de 9,00 horas após a administração.

Numa outra forma de realização, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um método de administração de um composto com a fórmula (I) a um sujeito com essa necessidade. O método inclui a administração de um composto com a fórmula (I) ao sujeito numa quantidade suficiente para atingir uma AUCt de cerca de 2.000 até cerca de 44.000 ng/ml.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende um ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. A formulação farmacêutica fornece uma Cmax de cerca de 200 até cerca de 2 000 ng/ml, quando administrada uma vez a um sujeito em necessidade da mesma.

Em ainda outra forma de realização, a invenção também inclui uma formulação farmacêutica, que compreende o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. A formulação farmacêutica proporciona uma AUC~ de cerca de 2.000 até cerca de 44.000 ng/ml, quando administrada a um sujeito em necessidade da mesma.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz também respeito a um método de administração de ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito com essa necessidade. O método inclui a administração de ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito numa quantidade suficiente para atingir uma Cmax de cerca de 200 até cerca de 3.400 ng/ml, cerca de 0,25 até cerca de 9,00 horas após a administração.

Numa outra forma de realização, a invenção diz também respeito a um método de administração de ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito em necessidade do mesmo, através da administração de ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao sujeito numa quantidade suficiente para atingir uma AUCh de cerca de 2.000 até cerca de 44.000 ng/ml.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica. A formulação farmacêutica compreende um agente ativo (por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico, o sal disódico (também referido como PDS), numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 2900 até cerca de 9000 ngHh/ml ±20 % e uma Cmax média de cerca de 450 até cerca de 2150 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a formulações farmacêuticas, que compreendem um agente ativo (por exemplo, PDS) numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC» média de cerca de 2.900 até cerca de 9.000 ngHh/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, PDS) numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma Cmax média de cerca de 450 até cerca de 2150 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito tendo amiloidose AA: numa dose de 400 mg do agente ativo a um sujeito possuindo uma taxa de remoção de creatinina inferior a cerca de 30 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 10.000 12.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax de cerca de 800 - 900 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina de cerca de 30 até cerca de 80 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 9.000 - 10.500 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 750 - 875 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina superior a cerca de 80 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 5.000 - 6.000 ngEh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 925 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende 800 mg de um agente ativo (por exemplo, PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito: quando o sujeito referido é saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 4.000 - 6.000 ngEh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.200 - 1.300 ng/ml ± 20 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal ligeira, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 12.000 - 14.000 ng0h/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.500 - 3.500 ng/ml ± 20 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal moderada, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 9.000 - 11.000 ngEh/ml ± 2 0 %, e uma Cmax média de cerca de 2.000 - 2.200 ng/ml ± 2 0 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal grave, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 40.000 46.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.100 - 2.300 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito com amiloidose AA durante vinte e quatro meses: numa dose de 400 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 25.000 26.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.000 - 2.300 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 20.000 - 22.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.600 - 2.000 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCd média de cerca de 8.000 - 10.000 ngHh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 1.000 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a sujeitos saudáveis do sexo masculino, durante sete dias: numa dose de 400 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCd média de cerca de 10.000 11.500 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 900 - 1100 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 19.000 - 21.000 ngHh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.600 - 1.800 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1600 mg TID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 25.000 - 27.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 4.000 - 6.000 ng/ml ± 2 0 %; ou numa dose de 1600 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 23.000 - 25.500 ngHh/ml ± 20 %, e uma

Cmax média de cerca de 4.500 - 6.500 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz também respeito a um método de estabilização ou melhoria da função renal ou atraso da progressão da doença renal num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração oral de uma formulação que compreende o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade determinada de acordo com a taxa de remoção de creatinina do sujeito. Por exemplo, quando a formulação é administrada numa dose de 400 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma de ácido 1,3-propanodisulfónico tendo uma AUCd média de cerca de 10.000 - 12.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 900 ng/ml ± 20 %; ou quando a formulação é administrada numa dose de 800 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCb média de cerca de 9.000 - 10.500 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 750 - 875 ng/ml ± 20 %; ou quando a formulação é administrada numa dose de 1200 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 5.000 - 6.000 ngHh/ml ± 2 0 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 925 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Para além disso, quando esta formulação é administrada oralmente a um sujeito com amiloidose AA: numa dose de 400 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina inferior a cerca de 30 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCd média de cerca de 6.000 - 17.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 500 - 1200 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina de desde cerca de 30 até cerca de 80 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCd média de cerca de 3000 - 20000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 300 - 1200 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina superior a cerca de 80 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 2.000 - 11.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 400 - 1500 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um método de estabilização ou de melhoria da função renal ou de atraso da progressão da doença renal num sujeito com amiloidose AA, que compreende a administração oral de uma formulação que compreende o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade determinada de acordo com a taxa de remoção de creatinina do sujeito. Para além disso, quando a formulação é administrada numa dose de 400 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma de ácido 1,3-propanodisulfónico tendo uma AUCt média de cerca de 6.000 - 17.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 500 -1200 ng/ml ± 20 %; ou quando a formulação é administrada numa dose de 800 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 3000 - 20000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 300 - 1200 ng/ml ± 20 %; ou quando a formulação é administrada numa dose de 1200 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 2.000 - 11.000 ngHh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 400 - 1500 ng/ml ± 20 %.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico que representa uma curva de

Kaplan-Meier para o tempo do primeiro "pior" evento de sujeitos aos quais se administrou PDS versus um placebo. A figura 2 é um gráfico de linhas que mostra o declive da remoção de creatinina de sujeitos aos quais se administrou PDS versus um placebo. A figura 3 é um gráfico que representa uma curva de

Kaplan-Meier para o tempo de uma redução de 50 % na remoção de creatinina de sujeitos aos quais se administrou PDS versus um placebo. A figura 4 é um gráfico que representa uma curva de

Kaplan-Meier para o tempo de ESRD / diálise de sujeitos aos quais se administrou PDS versus um placebo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A. Métodos de tratamento de um sujeito alvo

Numa forma de realização, a aplicação diz respeito, pelo menos em parte, a um método de tratamento ou de prevenção de amiloidose AA num sujeito alvo que está a ser tratado para a amiloidose AA, e tem ou é suscetível a um parâmetro associado com insuficiência renal. O método inclui a administração a um sujeito alvo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula: Y-(CH2)n-[CH2Y]m (I) em que Y é SO3X ou OSO3X escolhidos independentemente para cada ocorrência; X é um grupo catiónico escolhido independentemente para cada ocorrência; n é 1, 2, 3 ou 4; e m é 1 ou 2, de tal modo que a amiloidose AA é tratada ou prevenida, mantendo ao mesmo tempo um índice de tolerância aceitável (ATI) para um parâmetro associado com a insuficiência renal (PRI).

Numa outra forma de realização, a invenção inclui um método de tratamento ou de prevenção de amiloidose AA num sujeito alvo, que está a ser tratado de amiloidose AA, e tem ou é suscetível a um distúrbio secundário ou estado associado com a insuficiência gastrointestinal. 0 método inclui a administração ao sujeito alvo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), mantendo ao mesmo tempo um índice de tolerância aceitável (ATI) para um parâmetro associado com a insuficiência gastrointestinal (PGI).

De um modo geral, a amiloidose AA é uma manifestação de uma série de doenças que provocam uma resposta de fase aguda sustentada. Ditas doenças incluem os distúrbios inflamatórios crónicos, as infeções microbianas locais ou sistémicas crónicas e as neoplasias malignas. A forma mais comum de amiloidose (AA) reativa ou secundária é vista como o resultado de condições inflamatórias de longa data. Por exemplo, os sujeitos com artrite reumatoide ou Febre Mediterrânica familiar (que é uma doença genética) podem desenvolver amiloidose AA. Os termos "amiloidose AA", "amiloidose secundária" e "amiloidose (AA) secundária" são utilizados alternadamente.

As fibrilhas AA são compostas normalmente de fragmentos 8.000 Dalton (péptido ou proteína AA) formados pela clivagem proteolítica da proteína amiloide A sérica (ApoSAA), uma apolipoproteína circulante que é sintetizada principalmente em hepatócitos em resposta a citoquinas tais como IL-1, IL-6 e TNF. Uma vez segregada, a ApoSAA é complexada com HDL. A deposição de fibrilhas AA pode ser difundida no corpo, com uma preferência para os órgãos parenquimatosos. Os rins são geralmente um local de deposição, e também pode ser afetados o fígado e o baço. A deposição é também vista no coração, no trato gastrointestinal, e na pele.

As doenças de base que podem conduzir ao desenvolvimento de amiloidose AA incluem, mas não estão limitadas a, doenças inflamatórias, tais como a doença inflamatória crónica, a artrite reumatoide, a espondilite anquilosante, a psoríase, a artropatia psoriática, o síndrome de Reiter, a doença de Adult Still, o síndrome de Behcet, a febre Mediterrânica familiar, a doença inflamatória intestinal, as febres periódicas hereditárias, a artrite crónica juvenil, a artrite reumatoide juvenil, a colite ulcerativa, as febres crónicas, a bronquiostasis, a malária, a vasculite, o uso IV de drogas, a artrite psoriática, a artrite eritematosa de lúpus, a periartrite nodosa, a granulomatose de Wegner, o síndrome de Muckle-Wells e a doença de Crohn. Os depósitos de AA também são produzidos como um resultado de infeções crónicas, por exemplo, o SIDA, o VIH, a hepatite B, a hepatite C, as infeções microbianas crónicas, por exemplo, a lepra, a tuberculose, a bronquiectasia, as úlceras de decúbito, a pielonefrite, a osteomielite, o acne conglobata, a imunodeficiência variável comum, a hipolagamaglobulinemia, a fibrose cística, a tuberculose pulmonar, a(s) infeção (infeções) pulmonar(es), os abcessos recorrentes, a doença de Behcet, e a doença de Whipple. Certas neoplasias malignas também podem resultar em depósitos de fibrilhas amiloides AA. Estas incluem condições tais como o linfoma de Hodgkin, o carcinoma renal, os carcinomas de intestino, pulmão e do trato urogenital, o carcinoma basocelular, o hepatoma, a doença de Castleman, o síndrome de Schnitzler, a doença de Waldenstrom, e a leucemia de células pilosas. 0 termo "sujeito" inclui organismos vivos nos quais a amiloidose AA ou uma doença relacionada com a amiloide podem ocorrer, ou que são suscetíveis a amiloidose AA ou a doenças relacionadas com a amiloide. 0 termo "sujeito" inclui animais (por exemplo, mamíferos, por exemplo, gatos, cães, cavalos, porcos, vacas, cabras, ovelhas, roedores, por exemplo, ratinhos ou ratos, coelhos, esquilos, ursos, primatas (por exemplo, chimpanzés, macacos, gorilas, e seres humanos)), bem como galinhas, patos, patos de peking, gansos, e espécies transgénicas dos mesmos. 0 termo "sujeito alvo" refere-se a um sujeito, por exemplo, um ser humano, escolhido especificamente para receber as composições ou os compostos com a fórmula (I) . Por conseguinte, em algumas formas de realização, os sujeitos alvo incluem sujeitos que estão em risco de ou que tenham sido diagnosticados com uma doença relacionada com amiloide AA, por exemplo, amiloidose AA. Os sujeitos em risco de desenvolvimento de amiloidose AA incluem aqueles com uma doença subjacente, tais como uma doença inflamatória, infeção, febre hereditária ou neoplasia. Em outras modalidades, os sujeitos alvo incluem sujeitos que tenham, ou sejam suscetíveis a um parâmetro associado com insuficiência renal e/ou insuficiência gastrointestinal. Os sujeitos alvo podem também incluir sujeitos que foram diagnosticados tanto com uma doença relacionada com amiloide AA e são conhecidos por terem um parâmetro associado com insuficiência renal e/ou insuficiência gastrointestinal. 0 sujeito alvo preferido é um ser humano.

Os termos "índice de tolerância aceitável" e "ATI" são utilizados indiferentemente para se referirem a um nível de doença num sujeito que é considerado satisfatório para um dado ponto no tempo na doença ou distúrbio que afeta o sujeito. Em algumas formas de realização, um ATI é uma melhoria ou estabilização da doença num sujeito, tal como é aqui descrito. Em outras formas de realização, um ATI é um menor agravamento de uma doença num sujeito, em relação a um ponto anterior no tempo, por exemplo, quando um sujeito está a passar por um rápido aumento nos níveis de creatinina no soro, um ATI pode ser um aumento mais lento nos níveis de creatinina no soro. Por conseguinte, numa forma de realização, um ATI é um menor agravamento num sujeito de pelo menos um dos parâmetros associados com insuficiência renal ou insuficiência gastrointestinal. Numa outra forma de realização, um ATI é um menor agravamento num sujeito de pelo menos dois dos parâmetros associados com a insuficiência renal e/ou insuficiência gastrointestinal. Em ainda outra forma de realização, um ATI é um menor agravamento num sujeito de pelo menos três, quatro ou cinco dos parâmetros associados com a insuficiência renal e/ou insuficiência gastrointestinal.

Os termos "parâmetro associado com a insuficiência renal" e "PRI" são utilizados indiferentemente para incluir parâmetros geralmente associados com a função renal anormal, tais como, mas não limitados a, diminuição da remoção da creatinina, aumento dos níveis de creatinina no soro, proteinúria, progressão para diálise / Doença Renal de Fase Terminal (ESRD), hipoalbuminemia, e/ou edema. Em algumas formas de realização, o parâmetro associado com a insuficiência renal, é provocado, pelo menos em parte, por amiloidose AA ou a presença da proteína amiloide A no corpo.

Os termos "parâmetro associado com a insuficiência gastrointestinal" e "PGI" incluem parâmetros associados normalmente com a função gastrointestinal anormal, tal como, mas não se limitando a, diarreia crónica e/ou perda de peso corporal. Em algumas formas de realização, o parâmetro associado com a insuficiência gastrointestinal é provocado, pelo menos em parte, por amiloidose AA ou a presença de proteína amiloide A no corpo.

Os termos "tratamento" ou "tratar" de um sujeito incluem a aplicação ou a administração de um composto com a fórmula (I) a um sujeito (ou a aplicação ou a administração de um composto com a fórmula (I) a uma célula ou tecido de um sujeito) , com a finalidade de estabilizar, curar, atenuar, aliviar, alterar, remediar, diminuir o agravamento, melhorar, ou afetar a doença ou a condição, o sintoma da doença ou a condição, ou o risco de (ou a suscetibilidade a) doença ou condição. 0 termo "tratar" refere-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhoria de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tal como abatimento, remissão, diminuição da taxa de agravamento, estabilização, diminuição de sintomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o sujeito, redução na taxa de degeneração ou declínio, tornar o ponto final de degeneração menos debilitante, ou melhorar o bem-estar físico ou mental de um sujeito. Numa forma de realização, o termo "tratar" pode incluir o aumento da expectativa de vida de um sujeito. 0 termo "remissão de diarreia crónica" refere-se à ausência de episódios de diarreia crónica e sem uso crónico de agentes antidiarreicos por pelo menos quatro meses consecutivos.

Numa forma de realização, a progressão para a diálise é atrasada ou impedida num sujeito, por exemplo, um sujeito com amiloidose AA. Por exemplo, a progressão de um sujeito para diálise pode ser atrasada por 1 mês ou mais, 2 meses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 10 meses ou mais, 11 meses ou mais, 1 ano ou mais, 1,5 anos ou mais, 2 anos ou mais, 3 anos ou mais, 4 anos ou mais, 5 anos ou mais, 7,5 anos ou mais, 10 anos ou mais, 15 anos ou mais, ou 20 anos ou mais. Numa forma de realização particular, é atrasada por cerca de 6 meses.

Numa outra forma de realização, o termo "tratamento" inclui a diminuição do risco de qualquer "pior" evento do declínio da função renal (veja-se o exemplo 3) ou por todas as causas de mortalidade por, pelo menos 5 % ou maior, pelo menos 10 % ou maior, pelo menos 15 % ou maior, pelo menos 20 % ou maior, pelo menos 30 % ou maior, pelo menos 40 % ou maior, pelo menos 50 % ou maior, pelo menos 60 % ou maior, ou pelo menos 63 % ou maior. Numa outra forma de realização, o risco de qualquer evento "pior" do declínio da função renal ou de todas as causas de mortalidade é diminuído de 7 % - 63 %.

Numa outra forma de realização, o termo "tratamento" também inclui o aumento do tempo médio para o primeiro "pior" evento. O aumento pode ser de cerca de 0,5 meses ou mais, cerca de 1 mês ou mais, cerca de 2 meses ou mais, cerca de 3 meses ou mais, cerca de 4 meses ou mais, cerca de 5 meses ou mais, cerca de 6 meses ou mais, cerca de 7 meses ou mais, cerca de 8 meses ou mais, cerca de 9 meses ou mais, cerca de 10 meses ou mais, ou cerca de 11 meses ou mais. Numa outra forma de realização, o tempo é aumentado em cerca de: 2,8 meses ± 7,5 meses mais em sujeitos tratados com PDS.

Numa outra forma de realização, a taxa de remoção de creatinina do sujeito é estabilizada ou melhorada. Por exemplo, a taxa de remoção de creatinina do sujeito pode ser aumentada em cerca de 10 % ou mais, em cerca de 20 % ou mais, em cerca de 30 % ou mais, em cerca de 40 % ou mais, em cerca de 50 % ou mais, em cerca de 60 % ou mais, em cerca de 70 % ou mais, em cerca de 80 % ou mais, em cerca de 90 % ou mais ou em cerca de 100 % ou mais em relação ao nível do sujeito antes do tratamento com os compostos com a fórmula (I).

Numa outra forma de realização, o risco de uma diminuição de 50 % ou mais na remoção de creatinina é reduzido pelo menos cerca de 5 % ou mais, pelo menos cerca de 10 % ou mais, pelo menos cerca de 15 % ou mais, ou pelo menos cerca de 18 % ou mais. Numa outra forma de realização, o risco de uma diminuição de 50 % ou mais na remoção de creatinina é reduzido cerca de 18 % a 72 %.

Numa outra forma de realização, a creatinina no soro de um sujeito, os níveis de albumina no soro, e/ou os níveis de fosfatase alcalina no soro são estabilizados ou melhorados. Por exemplo, a creatinina no soro de um sujeito, os níveis de albumina no soro, e/ou os níveis de fosfatase alcalina podem ser aumentados em cerca de 10 % ou mais, em cerca de 20 % ou mais, em cerca de 30 % ou mais, em cerca de 40 % ou mais, em cerca de 50 % ou mais, em cerca de 60 % ou mais, em cerca de 70 % ou mais, em cerca de 80 % ou mais, em cerca de 90 % ou mais, ou em cerca de 100 % ou mais em relação ao nível do sujeito antes do tratamento com os compostos com a fórmula (I).

Numa outra forma de realização, o risco da duplicação de creatinina no soro é reduzido em pelo menos 5 % ou mais, pelo menos 10 % ou mais, pelo menos 11 % ou mais, pelo menos 12 % ou mais, pelo menos 13 % ou mais, ou pelo menos 14 % ou mais. Numa outra forma de realização, o risco de um sujeito ter a sua creatinina no soro duplicada é reduzido desde cerca de 14 % até cerca de 81 %.

Numa outra forma de realização, o termo "tratamento" também inclui o aumento do tempo médio para a duplicação da creatinina no soro. O aumento pode ser de cerca de 0,5 meses ou mais, cerca de 1 mês ou mais, cerca de 2 meses ou mais, cerca de 3 meses ou mais, cerca de 4 meses ou mais, cerca de 5 meses ou mais, cerca de 6 meses ou mais, cerca de 7 meses ou mais, cerca de 8 meses ou mais, cerca de 9 meses ou mais, cerca de 10 meses ou mais, cerca de 11 meses ou mais, ou cerca de um ano ou mais.

Numa outra forma de realização, os níveis de proteinúria de um sujeito, a carga amiloide visceral, e/ou o teor de amiloide no tecido adiposo aspirado são estabilizados ou melhorados. Por exemplo, os níveis de proteinúria de um sujeito, a carga amiloide visceral, e/ou o teor de amiloide no tecido adiposo aspirado podem ser reduzidos em cerca de 10 % ou mais, em cerca de 20 % ou mais, em cerca de 30 % ou mais, em cerca de 40 % ou mais, em cerca de 50 % ou mais, em cerca de 60 % ou mais, em cerca de 70 % ou mais, em cerca de 80 % ou mais, em cerca de 90 % ou mais, ou em cerca de 100 % ou mais em relação ao nível do sujeito antes do tratamento com os compostos com a fórmula (I).

Numa outra forma de realização, a carga amiloide visceral de um sujeito é reduzida ou estabilizada. A carga amiloide visceral de um sujeito pode ser avaliada, por exemplo, usando cintilografia de componente amiloide P do soro (SAP) radiomarcado com 123I. O SAP liga-se especificamente às fibrilhas de amiloide e é mantido em depósitos amiloides de tecidos durante períodos prolongados, aparentemente protegido do catabolismo rápido normal a que se encontra sujeito na circulação. A imagiologia de cintilografia com SAP radiomarcado foi desenvolvida como um método não invasivo específico para avaliar a carga amiloide visceral (Hawkins PN et ai., N Engl J Med 1990; 323: 508-13) . A carga amiloide visceral pode ser quantificada, por exemplo, por avaliação visual da cintilografias do corpo inteiro obtidas 24 horas após a injeção do radionuclídeo.

Numa outra forma de realização, o teor de amiloide de um sujeito no tecido adiposo aspirado é reduzido ou estabilizado. O termo "teor de amiloide no tecido adiposo aspirado" refere-se ao teor de amiloide A no tecido adiposo aspirado. As mudanças no teor de amiloide A no tecido adiposo aspirado podem ser medidas de forma semiquantitativa por coloração de vermelho Congo. 0 teor de amiloide A em tecido adiposo pode ser medido quantitativamente, por exemplo, usando um ensaio ELISA com base em anticorpo monoclonal utilizando tecido adiposo recolhido de um sujeito. (Hazenberg B et al., Ann Rheum Dis, 1999; 58: 96-102). O termo "hipotensão ortostática" refere-se a uma queda súbita da pressão arterial que ocorre quando uma pessoa assume uma posição ereta. Os sintomas, que ocorrem normalmente após assumir uma posição ereta súbita, incluem tonturas, vertigens, visão turva, e sincope (perda temporária da consciência). O sistema nervoso autónomo (ANS) é por vezes afetado na amiloidose AA. Uma diminuição da pressão arterial postural (por exemplo, uma queda da posição deitada para a posição ereta de > 20 mm de Hg na pressão arterial sistólica ou de 10 mm de Hg na pressão arterial diastólica prolongada por pelo menos 3 minutos) é um sinal de disfunção do ANS.

Numa outra forma de realização, a perda de peso corporal de um sujeito é melhorada, ou estabilizada, ou o sujeito ganha peso. Por exemplo, um sujeito pode ganhar 5 % ou mais, cerca de 10 % ou mais, cerca de 20 % ou mais, cerca de 30 % ou mais, cerca de 40 % ou mais, cerca de 50 % ou mais, ou cerca de 60 % ou mais do seu peso corporal antes do tratamento com os compostos com a fórmula (I).

Numa outra forma de realização, o sindrome nefrótico de um sujeito pode ser estabilizado ou entrar em remissão. Numa outra forma de realização, o edema de um sujeito pode ser solucionado ou atenuado. Numa outra forma de realização, pode ocorrer a estabilização, melhoria, cura, ou a remissão de diarreia num sujeito. Em ainda outra forma de realização, pode haver estabilização ou redução de hipotensão ortostática, esplenomegalia, e/ou hepatomegalia num sujeito.

Numa forma de realização, a remissão do sindrome nefrótico inclui uma redução na proteinúria para dig/ 24h e quer um aumento de albumina no soro superior a 3,4 g/dl ou a resolução de um edema e/ou descontinuação de diuréticos em resposta à melhoria do edema. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto que é eficaz para tratar um sujeito, por exemplo, tratar um sujeito para amiloidose AA ou uma doença relacionada com a amiloide, ou tratar um sujeito com uma doença subjacente, tal como, mas não se limitando a, um distúrbio inflamatório, um neoplasma maligno ou uma infeção microbiana crónica. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com o(s) distúrbio(s) particular(es) do(s) qual (quais) o sujeito está a sofrer, da idade, do peso, e do estilo de vida de um sujeito em particular. Para além disso, a quantidade terapeuticamente eficaz pode depender da gravidade do estado da doença, da função do órgão, da função renal ou da doença subjacente (por exemplo, o sujeito pode estar a sofrer de uma doença inflamatória, um neoplasma maligno, uma infeção crónica). Numa forma de realização, o sujeito está nefrótico. Numa outra forma de realização, o sujeito está não nefrótico. 0 termo "nefrótico" refere-se a um sujeito que sofre de sindrome nefrótico. 0 sindrome nefrótico é definido normalmente como proteinúria pesada (por exemplo, proteína urinária > 3 g / 24 h) em combinação com as duas características extrarrenais que se seguem 1) hipoalbuminemia (por exemplo, albumina no soro < 3,4 g/dl); e 2) um edema periférico por exame físico e/ou a utilização de diuréticos para o tratamento de edema. 0 termo "não nefrótico" refere-se a um sujeito que ainda não avançou para o sindrome nefrótico ou que está em remissão do síndrome nefrótico. A remissão do sindrome nefrótico é uma diminuição da proteinúria para < 1 g / 24 h e uma melhoria em uma das duas caracteristicas extrarrenais que se seguem: 1) aumento da albumina no soro para h 3,4 g/dl, ou 2) resolução de edema e/ou suspensão de diuréticos em resposta à melhoria do edema. A progressão para o sindrome nefrótico é um aumento da proteinúria para >3g/24hea ocorrência das duas caracteristicas extrarrenais que se seguem: 1) hipoalbuminemia (albumina no soro < 3,4 g/dl), e 2) o edema e/ou a utilização de diuréticos para o tratamento de edema.

Numa outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito a um método de tratamento ou de prevenção de doença relacionada com a amiloide num sujeito por administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), a uma dosagem selecionada com base na taxa de remoção de creatinina do sujeito, o nível de proteinúria e/ou os níveis de albumina no soro. 0 termo "remoção de creatinina" é reconhecido na tecnologia e refere-se à taxa à qual os rins removem a creatinina a partir do sangue. A creatinina é uma substância que é facilmente excretada pelo rim em sujeitos saudáveis. A remoção de creatinina compara normalmente o nível de creatinina na urina com o nível de creatinina no sangue. A remoção é medida frequentemente como milímetros / minuto (ml/min).

De acordo com a presente invenção, a dosagem a ser administrada da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 é selecionada com base na taxa de remoção de creatinina. De acordo com a invenção, a dosagem do ácido 1,3-propanodisulfónico ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionada para ser cerca de 1200 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina > 80 ml/min. Para uma taxa de remoção de creatinina de entre cerca de 30 e 80 ml/min, a dosagem do ácido 1,3-propanodisulfónico ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionada para ser cerca de 800 mg duas vezes por dia. Para uma taxa de remoção de creatinina de entre cerca de 20 e 30 ml/min, a dosagem do ácido 1,3-propanodisulfónico ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionada para ser cerca de 400 mg duas vezes por dia. Para além disso, a dosagem também pode ser ajustada com base nas mudanças das taxas de remoção de creatinina no sujeito.

Numa forma de realização, a dosagem pode ser selecionada de tal modo que são obtidos parâmetros farmacocinéticos desejados e/ou parâmetros biologicamente favoráveis após a administração ao sujeito do composto com a fórmula (I). Numa forma de realização, a dosagem é selecionada de tal modo que, uma vez administrada ao sujeito, a AUCSS média no sujeito é de cerca de 7.000 até cerca de 26.000 ng.h/ml, e a concentração média no estado estacionário é de cerca de 500 até cerca de 1200 ng/ml. Numa outra forma de realização, a dosagem é selecionada de tal modo que uma vez administrada ao sujeito, a Cmax no sujeito é de cerca de 1.200 até cerca de 3.100 ng/ml e a AUC~ é de cerca de 5.000 até cerca de 43.000 ng.h/ml. Em sujeitos com insuficiência renal, as dosagens necessárias para alcançar umas AUCSS, AUC~, Cmax, e concentração média no estado estacionário específicas, podem necessitar de ser ajustadas.

Numa outra forma de realização, a Cmax, AUC0-tiastr e/ou a AUC~ podem variar para um sujeito em particular, em cerca de ± 10 %, em cerca de ± 20 %, em cerca de ± 30 %, ou em cerca de ± 40 % em comparação com os valores apresentados na tabela 1. A expressão "doença relacionada com a amiloide" refere-se a uma condição patológica caracterizada pela presença de fibras de amiloide. "Amiloide" é um termo genérico que se refere a um grupo de depósitos de proteínas (intracelulares ou extracelulares) diversos mas específicos, que são vistos numa série de doenças diferentes. Embora diversificados na sua ocorrência, todos os depósitos amiloides têm propriedades morfológicas comuns, coram com corantes específicos (por exemplo, vermelho Congo), e têm uma aparência característica de dois índices refrativos diferentes vermelho - verde na luz polarizada após a coloração. Também partilham características ultraestruturais comuns e espectros de difração de raios-X e infravermelho comuns. A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a um outro método para o tratamento ou a prevenção de amiloidose AA num sujeito. Este método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), que é administrado numa dosagem tal que é fornecida uma exposição sistémica eficaz num sujeito, por exemplo, tal como medido por, por exemplo, AUC, Cmax, AUCSS, Css, Tmax, etc. 0 termo "concentração no plasma alvo" refere-se a uma gama de concentrações no sujeito do composto com a fórmula (I) que resultam no tratamento do sujeito para a amiloidose AA. Numa forma de realização, o sujeito mantém uma concentração no estado estacionário (Css) de cerca de 500 até cerca de 1200 ng/ml. Em outra forma de realização, o sujeito mantém uma AUCSS de cerca de 7000 até cerca de 26.000 ng.h/ml. Por exemplo, o sujeito pode manter uma concentração no estado estacionário de cerca de 600 até cerca de 700 ng/ml, ou de cerca de 900 até cerca de 1100 ng/ml e/ou uma AUCSS de cerca de 8000 até cerca de 9000 ng.h/ml, ou de cerca de 11.000 até cerca de 13.000 ng.h/ml, ou de cerca de 23.000 até cerca de 26.000 ng.h/ml, ou de cerca de 15.500 até cerca de 16.500 ng.h/ml. Numa outra forma de realização, a AUCSS ou a concentração no estado estacionário estão dentro de ± 20 % destes valores.

Para além disso, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método de estabilização ou de melhoria da função renal e/ou gastrointestinal num sujeito. O método inclui a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I).

Numa outra forma de realização, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica. A formulação compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Para além disso, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 2900 até cerca de 9000 ngeh/ml ± 20 % e uma Cmax média de cerca de 450 até cerca de 2150 ng/ml ±20 %. Na forma de realização alternativa, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 2.900 até cerca de 9.000 ngEh/ml ± 20 %. Numa outra forma de realização alternativa, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma Cmax média de cerca de 450 até cerca de 2150 ng/ml ± 20 %.

Numa outra forma de realização, a invenção diz também respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Nesta forma de realização, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito com amiloidose AA: numa dose de 400 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina inferior a cerca de 30 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 10.000 - 12.000 ngeh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 900 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina de cerca de 30 até cerca de 80 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 9,000 - 10,500 ng0h/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 750 - 875 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo a um sujeito que tem uma taxa de remoção de creatinina superior a cerca de 80 ml/min, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 5.000 - 6.000 ng0h/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 925 ng/ml ± 20 %.

Numa outra forma de realização, esta invenção diz também respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende 800 mg de um agente ativo, o qual é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Para além disso, quando esta formulação é administrada oralmente a um sujeito: quando o sujeito é saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 4.000 - 6.000 ngeh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.200 - 1.300 ng/ml ± 20 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal ligeira, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 12.000 - 14.000 ngEh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.500 - 3.500 ng/ml ± 20 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal moderada, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 9.000 - 11.000 ng0h/ml ± 2 0 %, e uma Cmax média de cerca de 2.000 - 2.200 ng/ml ± 2 0 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal grave, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 40.000 46.000 ng0h/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.100 -2.300 ng/ml ± 20 %.

Numa outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Para além disso, quando esta formulação é administrada oralmente a um sujeito com amiloidose AA durante vinte e quatro meses: numa dose de 400 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 25.000 - 26.000 ngeh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.000 - 2.300 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCA média de cerca de 20.000 - 22.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.600 - 2.000 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 8.000 - 10.000 ngHh/ml ± 2 0 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 1.000 ng/ml + 20 %.

Numa outra forma de realização, a invenção diz também respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Para além disso, em que, quando esta formulação é administrada oralmente a sujeitos do sexo masculino saudáveis durante sete dias: numa dose de 400 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 10.000 11.500 ngih/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 900 -1100 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 19.000 - 21.000 ngHh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.600 - 1.800 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1600 mg TID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCd média de cerca de 25.000 - 27.000 ng[3h/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 4.000 - 6.000 ng/ml ± 2 0 %; ou numa dose de 1600 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCd média de cerca de 23.000 - 25.500 ngHh/ml ± 20 %, e uma

Cmax média de cerca de 4.500 - 6.500 ng/ml ± 20 %.

Numa outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito a um método de estabilização ou de melhoria da função renal ou de atrasar a progressão da doença renal num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração oral de uma formulação que compreende o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade determinada de acordo com a taxa de remoção de creatinina do sujeito. Para além disso, quando a formulação é administrada numa dose de 400 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma de ácido 1,3-propanodisulfónico tendo uma AUCd média de cerca de 10.000 - 12.000 ng«h/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 -900 ng/ml ± 20 %; ou quando a formulação é administrada numa dose de 800 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 9.000 - 10.500 ng0h/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 750 - 875 ng/ml ± 20 %; ou quando a formulação é administrada numa dose de 1200 mg, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 5.000 - 6.000 ngEh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 925 ng/ml ± 20 %.

Numa outra forma de realização, a dose é de 400 mg, quando a taxa de remoção de creatinina do sujeito é inferior a cerca de 30 ml/min, a dose é de 800 mg, quando a taxa de remoção de creatinina do sujeito é a partir de cerca de 30 até cerca de 80 ml/min, e a dose é de 1200 mg, quando a taxa de remoção de creatinina do sujeito é superior a cerca de 80 ml/min. Numa outra forma de realização adicional, a taxa de remoção de creatinina do sujeito é de cerca de 60 até cerca de 90 ml/min e é administrada uma dose de 1200 mg.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de tratamento ou de prevenção de amiloidose AA num sujeito. O método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) em combinação com um segundo agente, de tal modo que a amiloidose AA é tratada ou prevenida. O termo "em combinação com" refere-se à administração concomitante de um composto com a fórmula (I) e um segundo agente; a administração do composto com a fórmula (I) antes da administração do segundo agente; ou a administração do segundo agente antes da administração do composto com a fórmula (I). O termo "segundo agente" inclui os fármacos conhecidos para o tratamento de doenças subjacentes, por exemplo, as doenças inflamatórias (por exemplo, a doença inflamatória crónica, a artrite reumatoide, a artrite crónica juvenil, a espondilite anquilosante, a psoriase, a artropatia psoriática, o sindrome de Reiter, a artrite psoriática, a artrite eritematosa de lúpus, a periartrite nodosa, a granulomatose de Wegner, o sindrome de Muckle-Wells, a doença de Adult Still, o sindrome de Behcet, a Febre Mediterrânica familiar, a doença inflamatória do intestino, as febres periódicas hereditárias, e a doença de Crohn, etc.), as doenças associadas com as infeções crónicas (por exemplo, o SIDA, o VIH, a hepatite B, a hepatite C, etc.), as doenças associadas com as infeções microbianas crónicas (por exemplo, a lepra, a tuberculose, a bronquiectasia, as úlceras de decúbito, a pielonefrite, a osteomielite, a doença de Whipple, a acne conglobata, a imunodeficiência variável comum, a tuberculose pulmonar, a(s) infeção (infeções) pulmonar(es), os abcessos recorrentes, a doença de Behcet, a hipolagamaglobulinemia, a fibrose cística, etc.), ou certos neoplasmas malignos (por exemplo, o linfoma de Hodgkin, o carcinoma renal, os carcinomas do intestino, do pulmão e do trato urogenital, o carcinoma de células basais, a doença de Castleman, o síndrome de Schnitzler, o hepatoma, a doença de Waldenstrom, e a leucemia de células pilosas). 0 termo "segundo agente" também inclui agentes de resgate, agentes quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroides, etc., e antibióticos. Os exemplos de segundos agentes incluem o metotrexato, a colchicina, os anticorpos anti-TNF e os anticorpos anti-interleucina 1 ou 6.

Os exemplos de agentes anti-inflamatórios não esteroides ("NSAID") incluem o ibuprofeno, o naproxeno, o sulindac, e a indometacina. Outros agentes anti-inflamatórios incluem os inibidores COX-2 (tais como Vioxx™ e Celebrex™) , os inibidores de citoquinas (tais como a talidomida divulgada no documento WO 95/04533 e dexanabinol) inibidores de complemento, antagonistas do recetor de leucotrienos e combinações dos mesmos. Os exemplos incluem os derivados de ácido acético, sulindac (Clinoril™, Merck & Co., Inc., Rahway, Nova Jersey), indometacina (Indocin™, Merck & Co., Inc., Rahway, Nova Jersey); etodolac (Lodine™, Wyeth, Madison, Nova Jersey), nabumetone (Relafen™, GlaxoSmithKline, Middlesex,

Inglaterra), tolmetin de sódio (Tolectin™, McNeil Pharmaceuticals, Spring House, Pensilvânia) ; os derivados de ácido antranílico: meclofenamato de sódio (Meclomen™, Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque), ácido mefenâmico (Ponstel™, Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque); os derivados de ácido enólico: piroxicam (Feldene™, Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque), Mobic™ (meloxicam); os derivados do ácido fenilacético: arthrotec (diclofenac / misoprostol), Voltaren™ (diclofenac); os derivados do ácido propiónico: naproxeno de sódio (Anaprox™, Naprosyn™, Hoffinann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, NJ) , flurbiprofeno (Ansaid™, Upjohn, agora Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque), oxaprozina (Daypro™, G.D. Searle, agora Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque); ibuprofeno (Motrin™, Upjohn, agora Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque), fenoprofeno de cálcio (Nalfon™, Dista, Ranbaxy, Princeton, NJ), cetoprofeno (Oruvail™ ou Orudis™, Wyeth, Madison, Nova Jersey), cetorolac de trometamina (Toradol™, Syntex Laboratories, Hoffinann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, NJ) ; o derivado do ácido salicilico: diflunisal (Dolobid™, Merck & Co., Inc., Rahway, Nova Jersey); e inibidores seletivos COX-2: Bextra™ (valdecoxib), Celebrex™ (celecoxib, Pfizer, Nova Iorque, Nova Iorque), e Vioxx™ (rofecoxib, Merck & Co., Inc., Rahway, Nova Jersey) e ciclosporina (Maas BiolAB, Albuquerque, New Mexico). A expressão "agente quimioterapêutico" inclui agentes que inibem o crescimento de células ou tecidos em proliferação, em que o crescimento de ditas células ou tecidos é indesejável, ou de outro modo tratar pelo menos um sintoma resultante de um dito crescimento. Os exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: bleomicina, docetaxel (Taxotere), doxorrubicina, edatrexato, etoposide, finasterida (Prosear), flutamida (Eulexin), gemeitabina (Gemzar), acetato de goserelina (Zoladex), granisetron (Kytril), irinotecano (Campto / Camptosar), ondansetron (Zofran), paclitaxel (Taxol), pegaspargase (Oncaspar), cloridrato de pilocarpina (Salagen), porfimero de sódio (Photofrin), interleucina-2 (Proleukin), rituximab (Rituxan), topotecano (Hycamtin), trastuzumab (Herceptin), tretinoina (RetinA), Triapine, vincristina e tartarato de vinorelbina (Navelbine).

Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem fármacos alquilantes, tais como mostardas de azoto (por exemplo, mecloretamina (HN2) , ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano (L-sarcolisina), Clorambucil, etc.); etileniminas, metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa, etc.), sulfonato de alquilo (por exemplo, bussulfano, etc.), nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), estreptozocina (estreptozotocina), etc.), triazenos (por exemplo, decarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazolecarboxamida)), allcylators (por exemplo, cis-diaminodicloroplatina II (CDDP)), etc.

Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem antimetabolitos, tais como análogos de ácido fólico (por exemplo, metotrexato (ametopterina)); análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracilo ( '5-fluorouracilo; 5-FU); floxuridina (fluorode-oxiuridina) ; FUdR; Citarabina (arabinósido de ciosina), etc.); análogos de purina (por exemplo, Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP); tioguanina (6-tioguanina; TG) ; e Pentostatina (2' — desoxicoformicina)), etc.

Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem também os alcaloides da vinca (por exemplo, vinblastina (VLB) e vincristina); os inibidores da topoisomerase (por exemplo, etoposido, teniposido, camptotecina, topotecan, 9-amino-campototecina CPT-11, etc.); antibióticos (por exemplo, datinomicina (atinomicina D), adriamicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) , mitomicina (mitomicina C), taxol, taxotere, etc.); enzimas (por exemplo, L-asparaginase); e modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferão-α; interleucina 2, etc.). Outros agentes quimioterapêuticos incluem a cis-diaminodicloroplatina II (CDDP); crboplatin; antracendiona (por exemplo, mitoxantrona); hidroxiureia; procarbazina (N-metil-hidrazina); e supressores adrenocortiçais (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida, etc.).

Outros agentes quimioterapêuticos incluem os adrenocorticosteróides (por exemplo, prednisona); as progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona; acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, etc.); os estrogénios (por exemplo, dietilestilbestrol, estradiol etenilo, etc.); os antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, etc.); os androgénios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona, etc.); os antiandrogénios (por exemplo, flutamida) ; e os análogos de hormona libertadora de gonadotropina (por exemplo, leuprolide). 0 termo "agentes antibióticos" incluem antibióticos conhecidos na tecnologia para o tratamento de infeções microbianas. Os exemplos de agentes antibióticos incluem, mas não estão limitados a, amoxicilina, aminoglicósido, análogos de aminoglicósido, beta-lactama, beta-lactamase, análogos de beta-lactamase, clindamicina, cloranfenicol, cefalosporina, análogos de cefalosporina, ciprofloxacina, análogos de ciprofloxacina, eritromicina, fluoroquinolona, análogos de fluoroquinolona, macrolideo, análogos de macrolideo, metronidazole, penicilina, análogos de penicilina, quinolona, análogos de quinolona, rifampicina, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclina, análogos de tetraciclina, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazole e vancomicina. 0 termo "medicação de resgate" refere-se a qualquer medicação iniciada durante o tratamento que tem o potencial para suprimir a doença subjacente, mas que é introduzida com a indicação principal de melhorar caracteristicas de amiloidose AA progressiva. Ditos medicamentos podem incluir, mas não estão limitados a, colchicina, agentes citotóxicos, e agentes anti-TNF.

Os exemplos de agentes anti-TNF incluem os agentes que inibem o TNF, por exemplo, os anticorpos anti-TNF a. Os exemplos de agentes anti-TNF incluem etanercept (Enbrel™, Amgen), infliximab (Remicade™, Johnson and Johnson, veja-se, por exemplo, US 6 790 444), anticorpo monoclonal anti-TNF humano (D2E7/HUMIRA™, Abbott Laboratories), CDP 571 (Celltech), e CDP 870 (Celltech).

Os exemplos de outros segundos agentes incluem os imunossupressores, os corticosteroides (incluindo os corticosteroides administrados sistemicamente), a sulfasalazina, os bloqueadores ou antagonistas do sistema renina - angiotensina, os diuréticos (por exemplo, furosemida), os bloqueadores dos canais de cálcio, os agentes bloqueadores beta, os produtos antirreumáticos, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACEi), os bloqueadores do recetor II da angiotensina (ARB), o ácido acetilsalicilico, a amoxicilina, o cálcio, o carbonato de cálcio, o clorambucil, a colchicina, a ciclofosfamida, o diclofenac, o enalapril, o ácido fólico, o metotrexato, a metilprednisolona, o omeprazol, o paracetamol, a prednisolona, e a prednisona.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método de tratamento de uma doença inflamatória num sujeito. O método inclui a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) em combinação com um segundo agente, de tal modo que a doença inflamatória é tratada no sujeito. Numa outra forma de realização, o segundo agente é um agente anti-inflamatório. 0 termo "doença inflamatória" inclui doenças ou distúrbios que estão associados com a inflamação e podem ser tratados utilizando os compostos com a fórmula (I). A doença inflamatória pode incluir doenças que estão associadas com, causadas por, resultar de, ou de alguma forma relacionadas com a amiloidose, por exemplo, a amiloidose AA. Os exemplos de tais doenças inflamatórias incluem, mas não estão limitados a, doença inflamatória crónica, artrite reumatoide, artrite crónica juvenil, espondilite anquilosante, psoriase, artropatia psoriática, sindrome de Reiter, doença de Adult Still, sindrome de Behcet, Febre Mediterrânica familiar, doença inflamatória do intestino, febres periódicas hereditárias, artrite psoriática, artrite eritematosa de lúpus, periartrite nodosa, granulomatose de Wegner, sindrome de Muckle-Wells e doença de Crohn.

Numa outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é eficaz para tratar, prevenir ou atrasar o aparecimento de amiloidose AA, e o segundo agente é administrado numa quantidade eficaz para tratar o distúrbio subjacente, por exemplo, um distúrbio inflamatório subjacente.

Em ainda outra forma de realização, a invenção inclui um método de tratamento da artrite reumatoide num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) em combinação com um segundo agente, de tal modo que a artrite reumatoide é tratada no sujeito. Numa outra forma de realização, o segundo agente é um agente anti-inflamatório. Numa outra forma de realização, o segundo agente é infliximab, que pode ser administrado, por exemplo, pelo processo descrito em US 6 790 444.

Numa outra forma de realização, o segundo agente é um agente que é conhecido para o tratamento de doenças inflamatórias tais como a doença inflamatória crónica, a artrite reumatoide, a artrite crónica juvenil, a espondilite anquilosante, a psoriase, a artropatia psoriática, o sindrome de Reiter, a Febre Mediterrânica familiar, a doença de Adult Still, o sindrome de Behcet, a doença inflamatória do intestino, a artrite psoriática, a artrite eritematosa de lúpus, a periartrite nodosa, a granulomatose de Wegner, o sindrome de Muckle-Wells, as febres periódicas hereditárias, ou a doença de Crohn. Os exemplos de agentes que podem ser administrados ao sujeito incluem, por exemplo, os agentes anti-TNF, o metotrexato, os agentes anti-inflamatórios, e combinações dos mesmos.

Numa outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é eficaz para tratar, prevenir ou atrasar o aparecimento de amiloidose AA, e o segundo agente é administrado numa quantidade eficaz para tratar a artrite reumatoide.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método de tratamento de um neoplasma maligno num sujeito. 0 método inclui a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) em combinação com um segundo agente, de tal modo que o neoplasma maligno é tratado no sujeito. 0 termo "neoplasma maligno" inclui os neoplasmas que podem ser tratados utilizando os compostos com a fórmula (I). Os neoplasmas malignos podem incluir os neoplasmas que estão associados com, causados por, resultar de, ou de alguma forma relacionado com a amiloidose, por exemplo, a amiloidose AA. Os exemplos de tais neoplasmas malignos incluem, mas não estão limitados a, linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinoma do intestino, carcinoma do pulmão, carcinoma do trato urogenital, carcinoma de células basais, hepatoma, doença de Castleman, sindrome de Schnitzler, doença de Waldenstrom, ou leucemia de células pilosas.

Os exemplos de segundos agentes que podem ser úteis para o tratamento de neoplasmas malignos incluem os agentes que são conhecidos para tratar o linfoma de Hodgkin, o carcinoma renal, o carcinoma do intestino, o carcinoma do pulmão, o carcinoma do trato urogenital, o carcinoma de células basais, ou a leucemia de células pilosas. Outros exemplos de segundos agentes que podem ser utilizados incluem os agentes quimioterapêuticos ou citotóxicos.

Numa outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é eficaz para tratar, prevenir ou atrasar o aparecimento de amiloidose AA, e o segundo agente é administrado numa quantidade eficaz para o tratamento de neoplasma maligno.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito a métodos de tratamento de infeções crónicas. Os métodos incluem a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) em combinação com um segundo agente, de tal modo que a infeção crónica é tratada. 0 termo "infeções crónicas" inclui as infeções crónicas virais, bacterianas, fúngicas e microbianas que podem ser tratadas utilizando os compostos com a fórmula (I) . As infeções podem incluir infeções que estão associadas com, causadas por, resultar de, ou de alguma forma relacionadas com a amiloidose, por exemplo, a amiloidose AA. As infeções microbianas podem ser locais ou sistémicas. Os exemplos de tais infeções microbianas incluem, mas não estão limitados a, acne conglobata, imunodeficiência variável comum, hipolagamaglobulinemia, fibrose cística, lepra, tuberculose, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefrite, osteomielite, tuberculose pulmonar, infeção (infeções) pulmonar (es), abscessos recorrentes, doença de Behcet, e doença de Whipple. Outras infeções crónicas incluem o SIDA, o VIH, a hepatite B e a hepatite C.

Os exemplos de segundos agentes que podem ser úteis para o tratamento de infeções incluem os agentes que são conhecidos para tratar o SIDA, o VIH, a hepatite B, a hepatite C, a lepra, a tuberculose, a bronquiectasia, as úlceras de decúbito, a pielonefrite, a osteomielite, a acne conglobata, a imunodeficiência variável comum, a hipolagamaglobulinemia, a fibrose cística, a tuberculose pulmonar, a(s) infeção (infeções) pulmonar(es), os abcessos recorrentes, a doença de Behcet, ou a doença de Whipple. Os exemplos de agentes que podem ser administrados ao sujeito incluem, por exemplo, os agentes anti-inflamatórios e os agentes antibióticos.

Numa outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é eficaz para tratar, prevenir ou atrasar o aparecimento de amiloidose AA e o segundo agente é administrado numa quantidade eficaz para tratar a infeção crónica.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método de aumentar a biodisponibilidade oral de um composto num sujeito, por administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) numa composição farmacêutica sem alimentos, de tal modo que é aumentada a biodisponibilidade oral do composto no sujeito. 0 termo "biodisponibilidade oral" refere-se à quantidade de fármaco que alcança a corrente sanguínea após a administração oral. 0 termo "aumento da biodisponibilidade oral" refere-se a um aumento na biodisponibilidade de cerca de 5 % ou mais, de cerca de 10 % ou mais, de cerca de 15 % ou mais, de cerca de 20 % ou mais, de cerca de 25 % ou mais, de cerca de 30 % ou mais, de cerca de 35 % ou mais, de cerca de 40 % ou mais, de cerca de 50 % ou mais, de cerca de 55 % ou mais, de cerca de 60 % ou mais, de cerca de 65 % ou mais, de cerca de 70 % ou mais, de cerca de 75 % ou mais, de cerca de 80 % ou mais, de cerca de 85 % ou mais, de cerca de 90 % ou mais, de cerca de 95 % ou mais, ou de cerca de 100 % ou mais.

Numa outra forma de realização, a administração do composto com a fórmula (I) sem alimentos resulta num aumento na concentração máxima no plasma (Cmax) e a extensão de absorção (AUC) do composto em comparação com a administração com os alimentos. O aumento da Cmax e/ou a AUC pode ser de cerca de 5 % ou mais, de cerca de 10 % ou mais, de cerca de 15 % ou mais, de cerca de 20 % ou mais, de cerca de 25 % ou mais, de cerca de 30 % ou mais, de cerca de 35 % ou mais, de cerca de 40 % ou mais, de cerca de 50 % ou mais, de cerca de 55 % ou mais, de cerca de 60 % ou mais, de cerca de 65 % ou mais, de cerca de 70 % ou mais, de cerca de 75 % ou mais, de cerca de 80 % ou mais, de cerca de 85 % ou mais, de cerca de 90 % ou mais, de cerca de 95 % ou mais, ou de cerca de 100 % ou mais, em comparação com a administração do composto com os alimentos. Numa outra forma de realização, o sujeito é informado (por exemplo, por instruções por um médico ou um farmacêutico, ou por uma etiqueta ou inserto que acompanha o composto com a fórmula (I)) que a administração resulta num aumento na concentração máxima no plasma (Cmax) e na extensão de absorção (AUC) do composto em comparação com a administração com os alimentos. O termo "sem alimentos" refere-se à administração de um medicamento ou de uma composição que compreende um composto com a fórmula (I) com o estômago substancialmente vazio. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a administração sem alimentos inclui a administração de mais de 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas ou 8 horas após o consumo de alimentos mais recente. Em outras formas de realização, a administração sem alimentos inclui a administração de pelo menos 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas ou 8 horas antes do próximo consumo de alimentos. Numa forma de realização, o termo "sem alimentos" é a administração do composto com a fórmula (I) pelo menos uma hora antes de uma refeição ou pelo menos duas horas após uma refeição. Nesta forma de realização, o termo "cerca de" inclui os valores ± 10 - 20 % do período indicado.

Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para reduzir a taxa de progressão de nefropatia num sujeito com necessidade do mesmo, tal como medido por, por exemplo, a ocorrência de uma duplicação da creatinina no soro, maior do que ou igual a uma diminuição de 50 % na remoção de creatinina, diálise / doença renal em fase terminal, e/ou todas as causas de mortalidade. Podem ter, por exemplo, amiloidose AA, artrite reumatoide, inflamação crónica, infeção crónica, febre hereditária, etc.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método para prevenir ou atrasar a progressão da doença renal de fase terminal (ESRD) e/ou a diálise num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que a progressão para ESRD e/ou diálise é atrasada ou impedida.

Numa outra forma de realização, a progressão para ESRD e/ou diálise é atrasada por 1 mês ou mais, 2 meses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9 meses ou mais, 10 meses ou mais, ou 12 meses ou mais. Em ainda uma outra forma de realização, a diálise e/ou a ESRD é atrasada seis meses em comparação com um sujeito padrão com um distúrbio semelhante que não tenha sido tratado com o composto com a fórmula (I) .

Numa outra forma de realização, o risco de progressão para ESRD, é reduzido em cerca de 0 - 78 %. Numa outra forma de realização, o risco é reduzido em cerca de 5 %, em cerca de 10 %, em cerca de 15 %, em cerca de 20 %, em cerca de 25 %, em cerca de 30 %, em cerca de 35 %, em cerca de 40 %, em cerca de 45 %, em cerca de 50 %, em cerca de 55 %, em cerca de 60 %, em cerca de 65 %, em cerca de 70 %, em cerca de 75 %, ou em cerca de 78 %.

Nesta forma de realização, o termo "cerca de" inclui valores de ± 5 %.

Numa outra forma de realização, o tempo mediano para a diálise é atrasado por pelo menos cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, ou cerca de 9 meses. Nesta forma de realização, o termo "cerca de" inclui a gama de ± 0,5 meses do período indicado. Numa outra forma de realização, o tempo médio para a diálise é de 3,5 meses ± 5,5, ou de até 9 meses a mais em sujeitos com um composto com a fórmula (I), por exemplo, o PDS.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para prevenir ou atrasar o tempo para a duplicação da creatinina no soro num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que o tempo para a duplicação da creatinina no soro é atrasado ou impedido.

Numa outra forma de realização, a invenção inclui um método para prevenir ou atrasar o tempo de pelo menos uma diminuição de 50 % da remoção de creatinina num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de tal modo que o tempo para a redução de pelo menos 50 % na remoção de creatinina seja atrasado ou impedido. Numa outra forma de realização, o tempo mediano para uma diminuição de pelo menos 50 % na remoção de creatinina é de cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11 meses ou cerca de 12 meses em sujeitos tratados com compostos com a fórmula (I), tais como o PDS. Nesta forma de realização, o termo "cerca de" inclui a gama de ± 0,5 meses do período indicado. Numa outra forma de realização, o tempo mediano para uma diminuição de pelo menos 50 % na remoção de creatinina é de até 12 meses a mais em pacientes tratados com o PDS.

Numa outra forma de realização, o tempo de duplicação de creatinina no soro e/ou de diminuição de pelo menos 50 % da remoção de creatinina é atrasado por 1 mês ou mais, 2 meses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9 meses ou mais, 10 meses ou mais, ou 12 meses ou mais. Numa outra forma de realização, a diminuição de 50 % na remoção de creatinina é atrasada de cerca de 3 até cerca de 5 meses, ou cerca de 4 meses. Em ainda uma outra forma de realização, a duplicação da creatinina no soro e/ou a diminuição de pelo menos 50 % na remoção de creatinina é atrasada pelo menos cerca de seis meses, em comparação com sujeitos padrão com um distúrbio semelhante que não tenha sido tratado com o composto com a fórmula (I). Numa outra forma de realização, o tempo para a duplicação da creatinina no soro é atrasado por cerca de 3 meses até cerca de 5 meses, ou cerca de 4 meses.

Em ainda outra forma de realização, a invenção inclui um método para diminuir o tempo de aumento na remoção de creatinina até pelo menos 50 % num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que é diminuído o tempo para o aumento de pelo menos 50 % da remoção de creatinina.

Numa outra forma de realização, o tempo para um aumento de pelo menos 50 % na remoção de creatinina é diminuído por 1 mês ou mais, 2 meses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9 meses ou mais, 10 meses ou mais, ou 12 meses ou mais. Em ainda uma outra forma de realização, o aumento de pelo menos 50 % na remoção de creatinina é diminuído seis meses em comparação com um sujeito padrão com um distúrbio semelhante que não tenha sido tratado com o composto com a fórmula (I).

Em ainda outra forma de realização, a invenção inclui um método para reduzir a taxa de progressão da doença renal, tal como medido pelo declive da remoção de creatinina num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que a taxa de progressão da doença renal é reduzida, tal como medida, por exemplo, por um declínio na taxa de diminuição da remoção de creatinina.

Numa outra forma de realização, o declive da remoção de creatinina é reduzido em cerca de 0 - 10 ml/min / 1,73 m2/ano. Numa ainda outra forma de realização, o declive da remoção de creatinina é reduzido em cerca de 1 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 2 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 3 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 4 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 5 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 6 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 7 ml/min / l,73m2/ano, por cerca de 8 ml/min / 1,73 m2/ano, por cerca de 9 ml/min / 1,73 m2/ano, ou por cerca de 10 ml/min / 1,73 m2/ano.

Numa outra forma de realização, o declive da remoção de creatinina é reduzido em cerca de 4,7 ± 5 ml/min / 1,73 m2/ano. Nesta forma de realização, o termo "cerca de" inclui os valores ±0,5 ml/min / 1,73 m2/ano.

Numa outra forma de realização, a taxa de progressão da doença renal é reduzida em cerca de 10 % ou mais, cerca de 20 % ou mais, cerca de 30 % ou mais, cerca de 40 % ou mais, cerca de 50 % ou mais, ou cerca de 60 % ou mais.

Numa forma de realização particular, a taxa de progressão da doença renal é reduzida em cerca de 30 % até cerca de 40 %. A expressão "taxa de variação da remoção de creatinina" refere-se à taxa de alteração da remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal de um sujeito ao longo do tempo. Por exemplo, a remoção de creatinina de um sujeito pode ser medida através de, por exemplo, uma recolha de urina durante 24 horas em pontos de tempo designados. Esta remoção de creatinina é normalizada para a área de superfície corporal, e a estimativa de mínimos quadrados do declive intrassujeito pode ser calculada utilizando medições de remoção de creatinina disponíveis para esse sujeito. Geralmente, o declive da remoção de creatinina é expresso como uma taxa de variação anual. Uma transformação adequada (isto é, a transformação log) pode ser aplicada, se necessário, antes do cálculo do declive.

Numa outra forma de realização, a taxa de variação da remoção de creatinina de um sujeito é melhorada em cerca de 1 ml/min/ano ou mais; cerca de 2 ml/min/ano ou mais; cerca de 3 ml/min/ano ou mais; cerca de 4 ml/min/ano ou mais; cerca de 5 ml/min/ano ou mais; cerca de 6 ml/min/ano ou mais; cerca de 7 ml/min/ano ou mais; cerca de 8 ml/min/ano ou mais; cerca de 9 ml/min/ano ou mais; ou cerca de 10 ml/min/ano ou mais. Numa outra forma de realização, a diminuição da taxa de remoção de creatinina é diminuída em cerca de 2 até cerca de 5 ml/min/ano.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para estabilizar ou reduzir a proteinúria num sujeito com amiloidose AA. 0 método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que a proteinúria no sujeito é estabilizada ou reduzida. Numa forma de realização, a proteinúria é reduzida em cerca de 0,5 g / 24 horas ou mais; cerca de 1 g / 24 horas; cerca de 1,5 g / 24 horas; ou em cerca de 2 g / 24 horas. Numa forma de realização, a proteinúria é estabilizada abaixo ou igual a 1 g / 24 horas.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para a estabilização da função renal ou o atraso da progressão da doença renal num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que a função renal do sujeito é estabilizada ou a progressão da doença renal é atrasada.

Numa outra forma de realização, a progressão da doença renal é atrasada por 1 mês ou mais, 2 meses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9 meses ou mais, 10 meses ou mais, ou 12 meses ou mais.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método para o tratamento de insuficiência renal num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), de tal modo que a insuficiência renal é tratada.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para prevenir ou atrasar a progressão para o sindrome nefrótico num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3- propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo um sal dissódico, de tal modo que a progressão para o síndrome nefrótico é impedida ou atrasada.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para o tratamento do síndrome nefrótico num sujeito com amiloidose AA. 0 método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3- propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que os parâmetros associados com o síndrome nefrótico são melhorados ou o síndrome nefrótico é remetido.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para manter a remissão do síndrome nefrótico num sujeito com amiloidose AA. 0 método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a remissão do síndrome nefrótico é mantida ao longo de um período de, por exemplo, cerca de 4, 6, 8, 10 ou 12 meses. Numa forma de realização particular, a remissão do síndrome nefrótico é mantida num paciente ao longo de um período de cerca de 6 até cerca de 8 meses.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a um método para estabilizar ou aumentar a GFR num sujeito com amiloidose AA. O método inclui a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal disódico, de tal modo que a GFR é estabilizada ou aumentada. 0 termo "taxa de filtração glomerular" e "GFR" são aqui usados de forma alternada e são um indicador da função renal. Uma medida da GFR de um sujeito, por exemplo, é a taxa de remoção de creatinina. A função renal e/ou a GFR pode ser avaliada utilizando uma série de critérios, tais como, por exemplo: os níveis de creatinina no soro, os níveis de creatinina na urina, os níveis de albumina na urina, os níveis de microproteinas na urina (por exemplo, a proteína de ligação do retinol, a N-acetil-p-D-glucosaminidase, a microalbumina, etc.), a remoção plasmática de inulina, a remoção de creatinina, proteinúria, etc.

Para além disso, um sujeito pode ter insuficiência renal leve, moderada ou grave. Por exemplo, um sujeito saudável tem tipicamente um valor de GFR superior a cerca de 100 ml/min. Um sujeito com insuficiência renal "leve" pode, por exemplo, tem uma GFR de cerca de 50 até cerca de 80 ml/min ou uma GFR de menos do que 100, ou uma taxa de remoção de creatinina de cerca de 60 até cerca de 90 ml/min. Um sujeito com insuficiência renal "moderada" pode, por exemplo, ter uma GFR de cerca de 30 até cerca de 50 ml/min, ou uma taxa de remoção de creatinina de cerca de 30 até cerca de 60 ml/min. Um sujeito com insuficiência renal "grave" pode, por exemplo, ter uma GFR de menos do que cerca de 30 ml/min, ou uma taxa de remoção de creatinina de cerca de 15 até cerca de 30 ml/min. Os sujeitos também podem ser classificados como leves, moderados ou grave, tal como descrito nos exemplos aqui, ou utilizando critérios conhecidos na tecnologia (veja-se, por exemplo, McCullough, P.A., Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4 (suppl. 1) : S2-S6; diretrizes K/DOQI em www.kidney.org/ professionals).

Em outras formas de realização, um sujeito pode ter uma taxa de remoção de creatinina, antes do tratamento (por exemplo, na linha de base) de cerca de 50 até cerca de 120 ml/min, cerca de 60 até cerca de 100 ml/min, cerca de 70 até cerca de 110 ml/min, ou de cerca de 70 até cerca de 100 ml/min.

Numa outra forma de realização, o sujeito é nefrótico. Numa ainda outra forma de realização, o sujeito é não nefrótico. O sujeito pode estar a sofrer de um distúrbio tal como, por exemplo, um distúrbio inflamatório, um neoplasma maligno, ou uma infeção crónica. B. Compostos com a fórmula (I).

Numa forma de realização, o pedido diz respeito a compostos com a fórmula (I): Y-(CH2)n-[CH2Y]m (I) em que Y representa SO3X ou OSO3X escolhidos independentemente para cada ocorrência; X é um grupo catiónico escolhido independentemente para cada ocorrência; n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1 ou 2, desde que quando m é 2, esteja ausente um átomo de hidrogénio do grupo -(CH2)n-. O termo "grupo catiónico" inclui grupos com carga positiva e átomos de hidrogénio. Os exemplos de catiões incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de S03~ ou de 0S03~. Os exemplos de grupos catiónicos incluem os iões de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como o litio, o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio, e o alumínio e outros semelhantes. Numa outra forma de realização, os grupos catiónicos são H+ ou Na+.

Os exemplos de compostos com a fórmula (I) incluem os compostos que se seguem e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

Ácido 1,2-etanodisulfónico H03SCH2CH2S03H

1,2-etanodissulfonato de sódio Na03SCH2CH2S03NA

Ácido 1,3-propanodisulfónico H03SCH2CH2CH2S03H 1,3-propanodisulfonato de sódio NaCpSGH^CIHbCIHbSCdNa (ácido 1,3-propanodisulfónico, sal disódico)

1.2- etanodiol bis (sulfato de HO3SOCH2CH2OSO3H hidrogénio)

Disulfato de 1,2-etanodiol, sal NaCtSOCfhCfhOSCtNa disódico

1.3- propanodiol bis (sulfato de HO3SOCH2CH2CH2OSO3H hidrogénio)

Disulfato de 1,3-propanodiol, sal NaCgSOCfhCfhCfhOSCtNa disódico Ácido 2-sulfometil-1,4- H03SCH2CH2CH (CH2S03H) 2 butanodisuIfónico Ácido 2-sulfometilbutano-1,4- Na03SCH2CH2CH (CH2S03Na) 2 disulfónico, sal trisódico

Numa forma de realização, o composto ou agente ant iamiloidogénico não é o sal disódico do ácido 1,3- propanodisulfónico ou o ácido 1,3-propanodisulfónico. Numa outra forma de realização, o composto ou agente ant iamiloidogénico não é o sal disódico do ácido 1,3- propanodisulfónico. 0 termo "composto" inclui entidades químicas. Os compostos podem estar na fase sólida, líquida ou gasosa. 0 termo composto inclui os compostos com a fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo. Os compostos com a fórmula (I) são aqui identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Sempre que um composto é referido tanto por uma estrutura química e um nome químico, e a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos com a fórmula (I) podem conter um centro quiral e, portanto, podem existir como estereoisómeros. Os compostos, tal como são aqui definidos, podem ser purificados a partir de fontes naturais, adquiridos a partir de fontes comerciais ou sintetizados quimicamente utilizando técnicas reconhecidas na tecnologia.

Para além disso, os compostos com a fórmula (I) podem também existir em formas hidratadas e anidras. Os hidratos do composto com a fórmula (I) são incluídos como compostos com a fórmula (I). Numa outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) é um mono-hidrato. Numa forma de realização, o composto com a fórmula (I) compreende cerca de 10 % ou menos, cerca de 9 % ou menos, cerca de 8 % ou menos, cerca de 7 % ou menos, cerca de 6 % ou menos, cerca de 5 % ou menos, cerca de 4 % ou menos, cerca de 3 % ou menos, cerca de 2 % ou menos, cerca de 1 % ou menos, cerca de 0,5 % ou menos, cerca de 0,1 % ou menos, em peso, de água. Numa outra forma de realização, os compostos com a fórmula (I) compreendem, cerca de 0,1 % ou mais, cerca de 0,5 % ou mais, cerca de 1 % ou mais, cerca de 2 % ou mais, cerca de 3 % ou mais, cerca de 4 % ou mais, cerca de 5 % ou mais, ou cerca de 6 % ou mais, em peso, de água.

Para além disso, os compostos com a fórmula (I) podem também incluir mais de uma forma polimórfica, estados hidratados, etc. Por exemplo, uma forma, a forma I, pode ser preparada por recristalização direta de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o ácido 1,3-propanodisulfónico, sal disódico. O composto é precipitado a partir da solução com 16:1 de etanol : água (v/v) . O produto recristalizado é recuperado como um pó branco fino que é, em seguida, seco a 65 °C durante 16 horas a 4 mm de Hg. A forma não hidratada resultante tem um teor de humidade de 0,2 % e uma densidade aparente de 0,64 g/ml. Numa outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) tem um teor de humidade de cerca de 0,2 %.

Para além disso, uma outra forma, a forma II, pode ser preparada por recristalização direta de um ácido 1,3-propanodisulfónico disponível comercialmente, sal disódico, de uma forma semelhante à forma I. 0 composto é precipitado a partir da solução com 8:1 de etanol : água (v/v). 0 produto recristalizado é recuperado como um sólido branco que é depois seco a 20 - 25 °C durante 16 horas a 4 mm de Hg. A forma mono-hidratada resultante tem um teor de humidade de cerca de 7 % p/p e uma densidade aparente de 0,46 g/ml. Numa outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) tem um teor de humidade de cerca de 7 %. A forma I também pode ser preparada a partir do polimorfo da forma II por aquecimento prolongado a pressões reduzidas. Em primeiro lugar, o polimorfo da forma II (teor de água de 6,8 %) é seco a 65 °C durante 16 horas no vácuo a 4 mm de Hg. Esta secagem inicial reduz o teor de água do polimorfo anteriormente hidratado para 2,3 %. Após mais 24 horas a 65 °C, o teor de humidade do polimorfo anteriormente mono-hidratado é reduzido para 1 %. O composto é completamente convertido para o polimorfo da forma I apenas após um período adicional de 48 horas de secagem a 77 °C.

Os compostos com a fórmula (I) contêm um ou mais grupos funcionais acídicos e, portanto, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes exemplos refere-se aos sais de adição de base relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos de compostos com a fórmula (I) .

Estes sais podem ser igualmente preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos agentes, ou fazendo reagir separadamente o agente purificado na sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável, com amoníaco, ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Os sais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem os sais de litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio e semelhantes. As aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem a etilamina, a dietilamina, a etilenodiamina, a etanolamina, a dietanolamina, a piperazina e semelhantes.

Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" também incluem, por exemplo, os derivados de agentes modificados fazendo sais básicos dos mesmos, tal como descrito mais abaixo e em outros lugares no presente pedido. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como os sulfonatos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternários do agente parental formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Estes sais convencionais não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como o ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, mesilato, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanosulfónico, etano dissulfónico, oxálico, e isetiónico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir do agente parental que contém uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes agentes com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois.

Estão incluídas todas as formas de ácido, sal, base e outras formas iónicas e não iónicas dos compostos descritos. Por exemplo, se um composto é aqui mostrado como um ácido, as formas de sal do composto estão também incluídas. Do mesmo modo, se um composto é apresentado como um sal, as formas de ácido e/ou de base estão igualmente incluídas.

Numa outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) não é o sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico ou o ácido 1,3-propanodisulfónico. C. Formulações que compreendem um composto com a fórmula (I)

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica para o tratamento da amiloidose AA, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) numa formulação, de tal forma que a formulação tem pelo menos uma propriedade biológica favorável (FBP) após a administração a um sujeito. 0 termo "formulação farmacêutica" inclui as composições farmacêuticas tal como descritas em seguida. Numa outra forma de realização, as formulações farmacêuticas são concebidos para terem as propriedades biológicas favoráveis que melhoram a capacidade dos compostos com a fórmula (I) para tratar a amiloidose AA e/ou as doenças relacionadas com a amiloide. As propriedades biológicas favoráveis da formulação foram descobertas pela administração dos compostos com a fórmula (I) aos indivíduos durante os ensaios clínicos. 0 termo "propriedade biológica favorável" inclui propriedades biológicas que não a capacidade do composto com a fórmula (I) para inibir a amiloidose AA e/ou tratar uma doença relacionada com a amiloide, que aumentam a capacidade do composto com a fórmula (I) para desempenhar a sua função pretendida, por exemplo, o tratamento de amiloidose AA e/ou de uma doença relacionada com a amiloide. Numa forma de realização, as propriedades biológicas favoráveis podem ser um perfil de farmacocinética. Os exemplos de tais parâmetros que podem ser utilizados, incluem, mas não estão limitados a, Cmax, Css, Tmax, AUCo-t, AUCd, e T1/2· Estes parâmetros (Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC~, e T1/2 talvez derivados, por exemplo, por meio de análise não compartimentai usando WinNonlin® (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) ou SAS® para o Windows® (SAS Institute Inc., Cary, NC). Numa outra forma de realização, a propriedade biológica favorável é uma concentração alvo no plasma ou uma exposição sistémica alvo. 0 termo "Cmax" refere-se à concentração máxima observada no plasma do composto com a fórmula (I) num sujeito particular. 0 termo "Css" refere-se à concentração no plasma no estado estacionário do composto com a fórmula (I) num sujeito particular. 0 termo "Tmax" refere-se ao tempo de ocorrência da

Cmax · 0 termo "AUCo-t" refere-se à área sob a curva de concentração no plasma versus o tempo, desde o tempo zero até ao último tempo de amostra, no qual as concentrações foram iguais ou superiores ao limite de quantificação, calculado pela regra trapezoidal linear. 0 termo "AUCV refere-se à área sob a curva de concentração no plasma versus o tempo, desde o tempo zero até ao infinito, calculada a partir de AUC0-t + (Ciast / λζ) , em que a Ciast é a última concentração quant if icável observada e λζ é a constante da taxa terminal aparente. 0 termo "Ti/2" refere-se à semivida terminal aparente, calculada a partir de ln 2λζ. A invenção também inclui formulações e composições que combinam dois ou mais propriedades biológicas favoráveis, tais como parâmetros farmacocinéticos ou combinações dos mesmos. Os exemplos destes parâmetros f armacocinét icos incluem AUC0-t, AUCt, Cmax e/ou Tmax. Por exemplo, as formulações que compreendem um composto com a fórmula (I) podem ser selecionadas de tal modo que, quando administradas a um sujeito saudável (ou um sem insuficiência renal), a formulação selecionada fornece o sujeito com um ou mais dos parâmetros farmacocinéticos desejados. Alternativamente, as formulações que compreendem um composto com a fórmula (I) podem ser selecionadas de tal modo que, quando administradas a um sujeito com insuficiência de função renal e/ou sujeitos com amiloidose AA ou em risco de amiloidose AA, a formulação selecionada fornece o sujeito com um ou mais dos parâmetros farmacocinéticos desejados.

Numa outra forma de realização, a formulação não é como descrita no exemplo 7. Numa ainda outra forma de realização, pelo menos um ingrediente não é um ingrediente descrito no exemplo 7.

Numa outra forma de realização adicional, a formulação tem um diluente que não é mono-hidrato de lactose. Os exemplos de diluentes que não são mono-hidrato de lactose incluem, por exemplo, os açúcares (por exemplo, a glicose, a sacarose, a frutose, etc.), os amidos (por exemplo, o amido de milho, a fécula de batata, etc.), a celulose, os derivados de celulose (por exemplo, a carboximetilcelulose de sódio, a etil celulose, o acetato de celulose, etc.), o tragacanto em pó, o malte, a gelatina, o talco, e misturas dos mesmos. Numa ainda outra forma de realização, a higroscopicidade do diluente e/ou do lubrificante é selecionada de tal modo que as cápsulas resultantes são aceitáveis sob os regulamentos da FDA.

Numa outra forma de realização adicional, a formulação tem um lubrificante que não é o estearato de magnésio. Os exemplos de lubrificantes que não são o estearato de magnésio incluem, por exemplo, o pó de ácido esteárico, o talco, o estearato de cálcio, o polietileno glicol, o lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos.

Numa outra forma de realização, a formulação compreende menos do que cerca de 0,5 % (p/p) de qualquer impureza única conhecida, menos do que cerca de 1,5 % (p/p) de sulfatos totais, menos do que cerca de 0,1 % (p/p) total de impurezas desconhecidas, e menos do que cerca de 5,0 % (p/p) de impurezas totais.

Numa outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) está de acordo com um padrão de referência de espectros IR (infravermelho) e/ou IC (cromatografia iónica) do sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico ou do ácido 1,3-propanodisulfónico. Numa outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) compreende menos do que cerca de 1,0 % p/p de água. Em ainda outra forma de realização, o composto com a fórmula (I) compreende menos do que cerca de 20 ppm de metais pesados e/ou menos do que cerca de 0,5 % p/p do solvente residual.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma formulação biologicamente favorável para o tratamento de amiloidose AA, que compreende um agente antiamiloidogénico numa formulação, de tal forma que a formulação que contém o agente antiamiloidogénico é equivalente a uma formulação padrão predeterminada para ter pelo menos uma propriedade biológica favorável após a administração a um sujeito, de tal modo que é uma formulação biologicamente favorável. O termo "formulação biologicamente favorável" refere-se a uma formulação farmacêutica com pelo menos uma propriedade biológica favorável. Numa outra forma de realização, a formulação tem dois ou mais, três ou mais, ou quatro ou mais propriedades biologicamente favoráveis. Numa forma de realização, a formulação biologicamente favorável é formulada de modo a que é alcançada uma concentração no plasma do composto alvo com a fórmula (I) no sujeito 30 minutos ou menos, uma hora ou menos, duas horas ou menos, ou cinco horas ou menos depois da administração do composto a um sujeito.

Numa forma de realização, a formulação biologicamente favorável é selecionada com base na taxa de remoção de creatinina do sujeito a fim de alcançar uma AUCSS e/ou uma Css particular.

Por exemplo, a propriedade biológica favorável pode ser uma AUCSS de cerca de 5000 ng.h/ml ou superior; cerca de 6000 ng.h/ml ou superior; cerca de 6500 ng.h/ml ou superior; cerca de 7000 ng.h/ml ou superior; cerca de 8000 ng.h/ml ou superior; cerca de 9000 ng.h/ml ou superior; cerca de 10.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 11.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 12.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 13.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 14.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 15.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 16.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 17.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 18.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 19.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 20.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 21.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 22.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 23.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 24.000 ng.h/ml ou superior; ou cerca de 25.000 ng.h/ml ou superior. Numa outra forma de realização, a propriedade biológica favorável é uma AUCSS de cerca de 7000 ng.h/ml; cerca de 8000 ng.h/ml ou menos; cerca de 9000 ng.h/ml ou menos; cerca de 10.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 11.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 12.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 13.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 14.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 15.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 16.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 17.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 18.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 19.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 20.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 21.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 22.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 23.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 24.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 25.000 ng.h/ml ou menos, ou cerca de 26.000 ng.h/ml ou menos. A propriedade biologicamente favorável pode ser uma concentração no estado estacionário desejável (Css) . Por exemplo, a propriedade biológica favorável pode ser uma Css de cerca de 500 ng/ml ou superior; cerca de 600 ng/ml ou superior; cerca de 700 ng/ml ou superior; cerca de 800 ng/ml ou superior; cerca de 900 ng/ml ou superior; cerca de 950 ng/ml ou superior; cerca de 1000 ng/ml ou superior; cerca de 1100 ng/ml ou superior; ou cerca de 1200 ng/ml. Para além disso, a propriedade biologicamente favorável pode ser uma Css de cerca de 1200 ng/ml ou menos; cerca de 1100 ng/ml ou menos; cerca de 1000 ng/ml ou menos; cerca de 900 ng/ml ou menos; cerca de 800 ng/ml ou menos; cerca de 700 ng/ml ou menos; cerca de 600 ng/ml ou menos; ou menos do que cerca de 500 ng/ml.

Numa outra forma de realização, a propriedade biológica favorável pode ser uma Cmax (após uma administração oral única do composto) de cerca de 250 até cerca de 2000 ng/ml. Numa outra forma de realização, a Cmax é de cerca de 250 ng/ml ou superior; cerca de 300 ng/ml ou superior; cerca de 350 ng/ml ou superior; cerca de 400 ng/ml ou superior; cerca de 500 ng/ml ou superior; cerca de 600 ng/ml ou superior; cerca de 700 ng/ml ou superior; cerca de 800 ng/ml ou superior; cerca de 900 ng/ml ou superior; cerca de 1000 ng/ml ou superior; cerca de 1100 ng/ml ou superior; cerca de 1200 ng/ml ou superior; cerca de 1300 ng/ml ou superior; cerca de 1400 ng/ml ou superior; cerca de 1500 ng/ml ou superior; cerca de 1600 ng/ml ou superior; cerca de 1700 ng/ml ou superior; cerca de 1800 ng/ml ou superior; cerca de 1900 ng/ml ou superior; ou cerca de 2000 ng/ml ou superior. O termo "cerca de" nesta forma de realização, inclui valores de ± 50 ng/ml da gama indicada.

Numa outra forma de realização, a Cmax após a administração de uma dose única por via oral é de cerca de 850 ng/ml; cerca de 1700 ng/ml ou menos; cerca de 1600 ng/ml ou menos; cerca de 1500 ng/ml ou menos; cerca de 1400 ng/ml ou menos; cerca de 1300 ng/ml ou menos; cerca de 1200 ng/ml ou menos; cerca de 1000 ng/ml ou menos; cerca de 900 ng/ml ou menos; cerca de 800 ng/ml ou menos; cerca de 700 ou menos; cerca de 700 ng/ml ou menos; cerca de 500 ng/ml ou menos; cerca de 400 ng/ml ou menos; ou cerca de 300 ng/ml ou menos. Numa outra forma de realização, a Cmax é pelo menos 200 ng/ml depois da administração de uma única dose oral do composto. O termo "cerca de" nesta forma de realização, inclui valores de ± 50 ng/ml da gama indicada.

Numa outra forma de realização, a propriedade biológica favorável pode ser uma Cmax (após múltiplas administrações orais do composto) de cerca de 400 até cerca de 3800 ng/ml. Numa outra forma de realização, a Cmax é de cerca de 400 ng/ml ou superior; cerca de 500 ng/ml ou superior; cerca de 600 ng/ml ou superior; cerca de 700 ng/ml ou superior; cerca de 800 ng/ml ou superior; cerca de 900 ng/ml ou superior; cerca de 1000 ng/ml ou superior; cerca de 1100 ng/ml ou superior; cerca de 1200 ng/ml ou superior; cerca de 1300 ng/ml ou superior; cerca de 1400 ng/ml ou superior; cerca de 1500 ng/ml ou superior; cerca de 1600 ng/ml ou superior; cerca de 1700 ng/ml ou superior; cerca de 1800 ng/ml ou superior; cerca de 1900 ng/ml ou superior; cerca de 2000 ng/ml ou superior; cerca de 2100 ng/ml ou superior; cerca de 2200 ou superior; cerca de 2300 ng/ml ou superior; cerca de 2400 ng/ml ou superior; cerca de 2500 ng/ml ou superior; cerca de 2600 ng/ml ou superior; cerca de 2700 ng/ml ou superior; cerca de 2800 ng/ml ou superior; cerca de 2900 ng/ml ou superior; cerca de 3000 ng/ml ou superior; cerca de 3100 ng/ml ou superior; cerca de 3200 ou superior; cerca de 3300 ng/ml ou superior; cerca de 3400 ng/ml ou superior; cerca de 3500 ng/ml ou superior; cerca de 3600 ng/ml ou superior; cerca de 3700 ng/ml ou superior; cerca de 3800 ng/ml ou superior; ou cerca de 3900 ng/ml ou superior. O termo "cerca de" nesta forma de realização, inclui valores de ± 50 ng/ml da gama indicada.

Numa outra forma de realização, a Cmax (após múltiplas administrações orais) é de cerca de 500 até cerca de 3900 ng/ml. Numa outra forma de realização, a Cmax é de cerca de 500 ng/ml ou menos, cerca de 600 ng/ml ou menos; cerca de 700 ng/ml ou menos; cerca de 900 ng/ml ou menos; cerca de 1000 ng/ml ou menos; cerca de 1100 ng/ml ou menos; cerca de 1200 ng/ml; cerca de 1300 ng/ml ou menos; cerca de 1400 ng/ml ou menos; cerca de 1500 ng/ml ou menos; cerca de 1600 ng/ml ou menos; cerca de 1700 ng/ml ou menos; cerca de 1800 ng/ml ou menos; cerca de 1900 ng/ml ou menos; cerca de 2000 ng/ml ou menos; cerca de 2100 ng/ml ou menos; cerca de 2200 ou menos; cerca de 2300 ng/ml ou menos; cerca de 2400 ng/ml ou menos; cerca de 2500 ng/ml ou menos; cerca de 2600 ng/ml ou menos; cerca de 2700 ng/ml ou menos; cerca de 2800 ng/ml ou menos; cerca de 2900 ng/ml ou menos; cerca de 3000 ng/ml ou menos; cerca de 3100 ng/ml ou menos; cerca de 3200 ou menos; cerca de 3300 ng/ml ou menos; cerca de 3400 ng/ml ou menos; cerca de 3500 ng/ml ou menos; cerca de 3600 ng/ml ou menos; cerca de 3700 ng/ml ou menos; cerca de 3800 ng/ml ou menos; ou cerca de 3900 ng/ml ou menos. O termo "cerca de" nesta forma de realização, inclui valores de ± 50 ng/ml da gama indicada.

Por exemplo, a propriedade biológica favorável pode ser uma AUCh de cerca de 2000 ng.h/ml ou superior; cerca de 3000 ng.h/ml ou superior; cerca de 4000 ng.h/ml ou superior; cerca de 5000 ng.h/ml ou superior; cerca de 6000 ng.h/ml ou superior; cerca de 6500 ng.h/ml ou superior; cerca de 7000 ng.h/ml ou superior; cerca de 8000 ng.h/ml ou superior; cerca de 9000 ng.h/ml ou superior; cerca de 10.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 11.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 12.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 13.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 14.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 15.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 16.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 17.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 18.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 19.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 20.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 21.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 22.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 23.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 24.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 25.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 26.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 27.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 28.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 29.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 30.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 31.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 32.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 33.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 34.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 35.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 36.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 37.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 38.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 39.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 40.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 41.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 42.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 43.000 ng.h/ml; cerca de 44.000 ng.h/ml ou superior; cerca de 45.000 ng.h/ml ou superior; ou cerca de 46.000 ng.h/ml. O termo "cerca de" nesta forma de realização, inclui valores de ± 750 ng.h/ml da gama indicada.

Numa outra forma de realização, a propriedade biológica favorável é uma AUCb de cerca de 2000 ng.h/ml; cerca de 3000 ng.h/ml ou menos; cerca de 4000 ng.h/ml ou menos; cerca de 5000 ng.h/ml ou menos; cerca de 5000 ng.h/ml ou menos: cerca de 6000 ng.h/ml ou menos; cerca de 6500 ng.h/ml ou menos; cerca de 7000 ng.h/ml ou menos; cerca de 8000 ng.h/ml ou menos; cerca de 9000 ng.h/ml ou menos; cerca de 10.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 11.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 12.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 13.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 14.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 15.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 16.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 17.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 18.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 19.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 20.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 21.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 22.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 23.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 24.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 25.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 26.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 27.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 28.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 29.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 30.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 31.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 32.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 33.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 34.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 35.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 36.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 37.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 38.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 39.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 40.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 41.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 42.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 43.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 44.000 ng.h/ml ou menos; cerca de 45.000 ng.h/ml ou menos; ou cerca de 46.000 ng.h/ml ou menos. O termo "cerca de" nesta forma de realização, inclui valores de ± 750 ng.h/ml da gama indicada.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica. A formulação farmacêutica compreende um agente ativo (por exemplo, o PDS) numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCh média de cerca de 2900 até cerca de 9000 ngeh/ml ± 20 % e uma Cmax média de cerca de 450 até cerca de 2150 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, o PDS) numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 2.900 até cerca de 9.000 ngeh/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, o PDS) numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a amiloidose AA, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito saudável, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma Cmax média de cerca de 450 até cerca de 2150 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, o PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito com amiloidose AA: numa dose de 400 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCD média de cerca de 10.000 - 12.000 ngeh/ml ± 20 %, e uma e Cmax média de cerca de 800 - 900 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCD média de cerca de 9.000 - 10.500 ng0h/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 750 - 875 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCD média de cerca de 5.000 - 6.000 ng0h/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 925 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito a uma formulação farmacêutica, que compreende 800 mg de um agente ativo (por exemplo, o PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito: quando o referido sujeito é saudável é, alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 4.000 - 6.000 ngih/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.200 - 1.300 ng/ml ± 20 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal leve, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 12.000 - 14.000 ngHh/ml ± 20 %, e uma

Cmax média de cerca de 2.500 - 3.500 ng/ml ± 20 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal moderada, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 9.000 - 11.000 ngEh/ml ± 2 0 %, e uma Cmax média de cerca de 2.000 - 2.200 ng/ml ± 2 0 %; ou quando o sujeito tem insuficiência renal grave, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 40.000 46.000 ngEh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.100 - 2.300 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, o PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a um sujeito com amiloidose AA durante vinte e quatro meses: numa dose de 400 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 25.000 26.000 ngeh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 2.000 - 2.300 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCQ média de cerca de 20.000 - 22.000 ngeh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.600 - 2.000 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1200 mg do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 8.000 - 10.000 ngih/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 800 - 1.000 ng/ml ± 20 %.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo (por exemplo, o PDS), e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que, quando a formulação é administrada oralmente a sujeitos saudáveis do sexo masculino, durante sete dias: numa dose de 400 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 10.000 11.500 ngih/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 900 -1100 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 800 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCt média de cerca de 19.000 - 21.000 ngHh/ml ±20 %, e uma Cmax média de cerca de 1.600 - 1.800 ng/ml ± 20 %; ou numa dose de 1600 mg TID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 25.000 - 27.000 ngEh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 4.000 - 6.000 ng/ml ± 2 0 %; ou numa dose de 1600 mg QID do agente ativo, é alcançado um perfil de concentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCD média de cerca de 23.000 - 25.500 ngHh/ml ± 20 %, e uma Cmax média de cerca de 4.500 - 6.500 ng/ml ± 20 %. O termo "equivalente" refere-se a uma formulação que é considerada uma bioequivalente ou funcionalmente equivalente a uma formulação que compreende um composto com a fórmula (I). Numa outra forma de realização, a formulação é equivalente a uma formulação que compreende o sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico ou o ácido 1.3- propanodisulfónico. Em uma outra forma de realização, o termo inclui formulações que atendem à definição de bioequivalência sob 21 U.S.C. § 255 e/ou 21 CFR § 320. Em outra forma de realização, "equivalente" refere-se a uma formulação que, quando administrada a um sujeito, alcança os parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, Cmax, AUCt, que estão dentro de, por exemplo, ± 10 %, ± 20 %, ± 30 %, ou ± 40 % dos valores aqui divulgados.

Numa outra forma de realização, o termo "equivalente" inclui formulações potencialmente equivalentes, em que a taxa e a extensão de absorção da formulação potencialmente equivalente não mostram uma diferença significativa, por exemplo, dentro de ± 10 %, ± 20 %, ± 30 %, ou ± 40 % da taxa e da extensão da absorção da formulação padrão quando administrada sob condições experimentais semelhantes. Numa outra forma de realização, a extensão da absorção da formulação potencialmente equivalente não mostra uma diferença significativa, por exemplo, dentro de ± 10 %, ± 20 %, ± 30 % ou ± 40 % da taxa e da extensão da absorção da formulação padrão quando administrada em condições experimentais semelhantes, e a diferença da formulação padrão não é essencial para o alcance de concentrações eficazes de fármaco no corpo em uso crónico e/ou é considerada clinicamente insignificante para o fármaco. Num aspeto, pode ser administrada a mesma dose molar. O termo "formulação padrão" refere-se a uma formulação de um composto com a fórmula (I), por exemplo, o sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico ou o ácido 1.3- propanodisulfónico, que tem pelo menos uma propriedade biológica favorável. Em outras formas de realização, a formulação padrão atende ou excede os requisitos das especificações para o fármaco. Numa outra forma de realização, a formulação padrão é a formulação descrita no exemplo 7. 0 termo "especificações do produto de fármaco" refere-se a uma formulação em que a formulação atende às especificações de produtos de fármacos da FDA dos EUA. Numa outra forma de realização, a formulação compreende não mais do que cerca de 0,5 % p/p de qualquer impureza única conhecida, não mais do que cerca de 1,5 % p/p de sulfatos totais, não mais do que 0,1 % p/p de uma única impureza desconhecida, e não mais do que cerca de 5,0 % p/p de impurezas totais. O termo "agente antiamiloidogénico" refere-se a um composto que testa positivo no Ensaio de Ligação de Amiloide AA (AAABA). Numa outra forma de realização, o agente antiamiloidogénico liga-se a AA a uma taxa de 30 % ou superior, 45 % ou superior, 60 % ou superior, 70 % ou superior, 80 % ou superior, ou 90 % ou superior a uma concentração de amiloide AA de 400 μΜ, tal como medida no AAABA. Numa outra forma de realização, o composto antiamiloidogénico liga-se a AA a uma taxa de 30 % ou superior, 45 % ou superior, 60 % ou superior, 70 % ou superior, 80 % ou superior, ou 90 % ou superior a uma concentração de amiloide AA de 200 μΜ, tal como medida no AAABA. O termo "agente antiamiloidogénico" também inclui compostos disulfonatados e compostos de alquilo sulfonado. Numa outra forma de realização, a expressão inclui os compostos que são análogos do ácido 1,3-propanodisulfónico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Numa outra forma de realização, o agente antiamiloidogénico é um composto com a fórmula (I), tal como descrito anteriormente. Os exemplos de agentes antiamiloidogénicos incluem os compostos tais como o ácido 1.2- etanodisulfónico, o 1,2-etanodisulfonato de sódio, 1.2- etanodiol bis (sulfato de hidrogénio), sal disódico de 1.2- etanodiol de dissulfato, 1,3-propanodiol bis (sulfato de hidrogénio), sal disódio de dissulfato de 1,3- propanodiol, ácido 2-sulfometil-1,4-butanodisulfónico, ou sal trisódico do ácido 2-sulfometilbutano-1,4-disulfónico. Numa outra forma de realização, o agente antiamiloidogénico é o ácido 1,3-propanodisulfónico ou o sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico.

Ensaio de Ligação de Amiloide AA (AAABA)

No ensaio de MS para AA, as amostras são preparadas como soluções aquosas (adição de etanol a 20 %, se necessário, para solubilizar em água), 200 μΜ de um composto de teste e 20 μΜ de AA solubilizada, ou 400 μΜ de um composto de teste e 40 μΜ de AA solubilizada. O valor de pH de cada amostra é ajustado a 7,4 (± 0,2) pela adição de 0,1 % de hidróxido de sódio aquoso. As soluções são então analisadas por espectrometria de massa com ionização por electrospray, usando um espectrómetro de massa Waters ZQ 4000. As amostras são introduzidas por infusão direta a uma velocidade de fluxo de 25 μΐ/min dentro do espaço de 2 horas após a preparação da amostra. A temperatura da fonte é mantida a 70 °C e a voltagem do cone é de 20 V para todas as análises. Os dados são processados usando software Masslynx 3.5. O ensaio de MS fornece dados sobre a capacidade dos compostos para se ligarem a AA solúvel. D. Composições farmacêuticas que compreendem os compostos com a fórmula (I) A invenção diz também respeito, pelo menos em parte, a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) e um segundo agente. Numa outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é eficaz para tratar a amiloidose AA.

Numa outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica embalada. A composição farmacêutica embalada inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) embalada em combinação com uma etiqueta ou inserto que recomenda que a composição seja administrada em combinação com um segundo agente. Numa outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é eficaz para tratar a amiloidose AA.

Em ainda outra forma de realização adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica embalada, que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente embalado em combinação com uma etiqueta ou inserto aconselhando que a composição seja administrada em combinação com um composto com a fórmula (I) . 0 termo "rótulo ou inserto" inclui, mas não está limitado a, toda a comunicação escrita, eletrónica ou falada com o sujeito, ou com qualquer pessoa substancialmente responsável pelo cuidado do sujeito, quanto à administração das composições que compreendem um composto com a fórmula (I) . Um inserto pode incluir ainda informações sobre a coadministração das composições que compreendem um composto com a fórmula (I) com outros compostos ou composições, por exemplo, segundo agentes. Para além disso, um inserto pode incluir instruções sobre a administração das composições que compreendem um composto com a fórmula (I) sem alimentos.

Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica embalada, que inclui um recipiente que contém uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) em combinação com um rótulo ou inserto aconselhando que a composição seja administrada sem alimentos.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser fornecidos numa solução com um solvente apropriado ou numa forma livre de solvente (por exemplo, liofilizado) . Num outro aspeto da invenção, os agentes e tampões necessários para efetuar os métodos aqui divulgados podem ser embalados como um kit. 0 kit pode ser utilizado comercialmente de acordo com os métodos aqui descritos e pode incluir instruções para a utilização num método aqui divulgado. Os componentes adicionais do kit podem incluir ácidos, bases, agentes de tamponamento, sais inorgânicos, solventes, antioxidantes, conservantes, ou quelantes de metais. Os componentes adicionais do kit estão presentes na forma de composições puras, ou como soluções aquosas ou orgânicas que incorporam um ou mais componentes adicionais do kit. Qualquer um ou todos os componentes do kit, podem compreender opcionalmente mais tampões.

Os compostos com a fórmula (I) também podem ser administrados parentericamente, intraperitonealmente, intraespinalmente, ou intracerebralmente. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos, e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e de utilização, estas preparações podem conter um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos.

Para se administrar o composto com a fórmula (I) por outra que não a administração parentérica, pode ser necessário revestir o agente com, ou coadministrar o agente com, um material para prevenir a sua inativação. Por exemplo, o composto com a fórmula (I) pode ser administrado a um sujeito num transportador apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções tampão salinas e aquosas. Os lipossomas incluem emulsões água-em-óleo-em-água CGF, bem como lipossomas convencionais (Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)). Deve notar-se que o termo "composição farmacêutica" inclui as "formulações farmacêuticas" descritas anteriormente.

As composições farmacêuticas adequadas para utilização injetável incluem as soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou as dispersões e os pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida até ao ponto que exista uma fácil aplicação por seringa. Deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, quaisquer adjuvantes farmacêuticos não-imunogénicos adequados para as vias de administração oral, parentérica, nasal, mucosa, transdérmica, intravenosa (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM), e subcutânea (SC), tais como a solução salina de tampão de fosfato (PBS). 0 veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e semelhantes), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pela utilização de agentes tensioativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e outros semelhantes. Em muitos casos, são incluídos agentes isotónicos na composição, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliálcoois tais como o manitol e o sorbitol. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que atrasa a absorção, por exemplo, o monoestearato de alumínio ou a gelatina.

As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o agente terapêutico na quantidade requerida num solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados anteriormente, tal como requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação do agente terapêutico num veiculo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados anteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são a secagem por vácuo e a liofilização que produz um pó do ingrediente ativo (isto é, o composto com a fórmula (I)), mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma solução do mesmo, previamente esterilizada por filtração. 0 composto com a fórmula (I) pode ser administrado oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou um transportador comestível assimilável. 0 composto com a fórmula (I) e outros ingredientes também podem ser encerrados numa cápsula de gelatina dura ou mole, compresso em comprimidos, ou incorporado diretamente na dieta do sujeito. Para a administração terapêutica oral, o composto com a fórmula (I), pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, e outros semelhantes. A percentagem do composto com a fórmula (I) nas composições e preparações pode, é claro, ser variada. A quantidade do composto com a fórmula (I) em tais composições terapeuticamente úteis é tal que será obtida uma dosagem adequada. A presente invenção inclui assim formulações farmacêuticas que compreendem os compostos com a fórmula (I), incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração por aerossol, oral e parentérica. Para além disso, a presente invenção inclui tais compostos, ou sais dos mesmos, que foram liofilizados e que podem ser reconstituídos para formar formulações farmaceuticamente aceitáveis para administração, como para injeção intravenosa, intramuscular, ou subcutânea. A administração pode também ser intradérmica ou transdérmica.

De acordo com a presente invenção, um agente com a fórmula (I) aqui descrito, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser administrados oralmente ou através de inalação, como um sólido, ou podem ser administrados por via intramuscular ou intravenosa como uma solução, suspensão ou emulsão. Alternativamente, os agentes ou os sais podem também ser administrados por inalação, por via intravenosa ou intramuscular sob a forma de uma suspensão lipossomal.

São também fornecidas composições farmacêuticas ou formulações que são adequadas para a administração como um aerossol, por inalação. Estas formulações compreendem uma solução ou suspensão do composto desejado com a fórmula (I), ou um sal do mesmo, ou uma pluralidade de partículas sólidas do agente ou do sal. A formulação desejada pode ser colocada numa pequena câmara e nebulizada. A nebulização pode ser realizada por ar comprimido ou por energia ultrassónica, de modo a formar uma pluralidade de gotículas líquidas ou partículas sólidas que compreendem os agentes ou os sais. As gotículas líquidas ou as partículas sólidas devem ter um tamanho de partícula na gama de cerca de 0,5 até cerca de 5 micra. As partículas sólidas podem ser obtidas através do processamento do agente sólido de qualquer composto com a fórmula (I), ou um sal do mesmo, em qualquer forma adequada conhecida na tecnologia, tais como por micronização. O tamanho das partículas sólidas ou gotículas irá ser, por exemplo, desde cerca de 1 até cerca de 2 micra. A este respeito, estão disponíveis nebulizadores comerciais para alcançar este objetivo.

Uma formulação farmacêutica adequada para a administração na forma de aerossol pode estar sob a forma de um líquido, a formulação irá compreender um agente solúvel em água de um composto com a fórmula (I), ou um sal do mesmo, num transportador que compreende água. Pode estar presente um agente tensioativo, o que reduz a tensão superficial da formulação suficientemente para resultar na formação de gotículas dentro da gama de dimensão desejada, quando submetido a nebulização.

As composições perorais também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões e semelhantes. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tais composições são bem conhecidos na tecnologia. Os componentes típicos de transportadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem o etanol, o glicerol, o propileno glicol, o polietileno glicol, a sacarose líquida, o sorbitol e a água. Para uma suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem a metil celulose, a carboximetilcelulose de sódio, o tragacanto e o alginato de sódio; os agentes humidificantes típicos incluem a lecitina e o polisorbato 80; e os conservantes típicos incluem o metil parabeno e o benzoato de sódio. As composições líquidas perorais também podem conter um ou mais componentes tais como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes divulgados anteriormente.

As composições farmacêuticas podem também ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de tal modo que o agente objeto é libertado no trato gastrointestinal na vizinhança da aplicação tópica desejada, ou em vários tempos para estender a ação desejada. Essas formas de dosagem incluem tipicamente, mas não estão limitadas a, um ou mais de ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metil celulose, etil celulose, ceras, e goma-laca.

Outras composições úteis para alcançar a entrega sistémica dos agentes objeto incluem formas de dosagem sublinguais, bucais e nasais. Tais composições compreendem tipicamente uma ou mais substâncias de enchimento solúveis tais como a sacarose, o sorbitol e o manitol; e os aglutinantes tais como a acácia, a celulose microcristalina, a carboximetilcelulose e a hidroxipropilmetil celulose. Podem também ser incluídos os agentes deslizantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes e aromatizantes divulgados anteriormente.

As composições que compreendem um composto com a fórmula (I) também podem ser administradas topicamente a um sujeito, por exemplo, pela imposição direta ou espalhando a composição no tecido epidérmico ou epitelial do sujeito, ou transdermicamente através de um "emplastro". Tais composições incluem, por exemplo, loções, cremes, soluções, géis e sólidos. Estas composições tópicas podem compreender uma quantidade efetiva, geralmente de pelo menos cerca de 0,1 %, ou mesmo de desde cerca de 1 % até cerca de 5 %, de um composto com a fórmula (I). Os transportadores apropriados para a administração tópica permanecem tipicamente no lugar sobre a pele como uma película contínua, e resistem a ser removidos por transpiração ou imersão em água. Geralmente, o transportador é de natureza orgânica e capaz de ter disperso ou dissolvido nele o agente terapêutico. O transportador pode incluir emolientes farmaceuticamente aceitáveis, emulsionantes, agentes espessantes, solventes e outros semelhantes. A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais agentes podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para a determinação da LD50 (a dose letal para 50 % da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população) . A razão de doses entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão LD50 / ED50, e geralmente um índice terapêutico maior é mais eficaz. Embora possam ser utilizados os compostos que exibem efeitos secundários tóxicos, deve ser tomado cuidado para conceber um sistema de distribuição que direciona esses agentes para o local do tecido afetado, de forma a minimizar o dano potencial a células não afetadas e, deste modo, reduzir os efeitos secundários.

Entende-se que as doses apropriadas irão depender de uma série de fatores dentro do alcance do médico ordinariamente especializado, veterinário, ou investigador. A(s) dose(s) da pequena molécula irá (irão) variar, por exemplo, dependendo da identidade, tamanho, e estado do sujeito ou amostra a ser tratado, ainda mais, dependendo da via através da qual a composição é para ser administrada, se for o caso, e o efeito que o médico deseja que a pequena molécula tenha sobre o sujeito. As doses exemplares incluem quantidades de miligramas ou microgramas da pequena molécula por quilograma de peso do sujeito ou da amostra (por exemplo, cerca de 1 micrograma por quilograma até cerca de 500 miligramas por quilograma, cerca de 100 microgramas por quilograma até cerca de 5 miligramas por quilograma, ou cerca de 1 micrograma por quilograma até cerca de 50 microgramas por quilograma). Para além disso, é entendido que doses apropriadas dependerão da potência. Tais doses apropriadas podem ser determinadas utilizando os ensaios conhecidos na tecnologia. Quando um ou mais destes compostos é para ser administrado a um animal (por exemplo, um ser humano) , um médico, veterinário, ou um investigador pode, por exemplo, prescrever uma dose relativamente baixa no inicio, aumentando subsequentemente a dose até que uma resposta apropriada seja obtida. Para além disso, entende-se que o nível de dose específico para qualquer sujeito animal em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do sujeito, do tempo de administração, da via de administração, da taxa de excreção, e de qualquer combinação de fármacos.

Para sujeitos com amiloidose AA ou insuficiência renal, as doses podem depender do estado da função renal no sujeito, tal como medido, por exemplo, pela taxa de remoção de creatinina, que pode afetar a velocidade de remoção do composto a partir do sujeito. Neste caso, os sujeitos com uma menor taxa de remoção de creatinina seriam esperados alcançar uma concentração em particular no plasma, a uma dose mais baixa do que aqueles com uma maior taxa de remoção de creatinina.

As composições parentéricas podem ser formuladas em forma de dosagem de unidade para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem de unidade, tal como aqui utilizada, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto com a fórmula (I), calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem dos compostos com a fórmula (I) são ditadas por e diretamente dependentes de (a) das características únicas do agente terapêutico e do efeito terapêutico particular a ser alcançado, e (b) das limitações inerentes na tecnologia de compor um tal composto com a fórmula (I) para o tratamento da amiloidose AA ou de uma doença relacionada com a amiloide.

Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) pode estar compreendida entre cerca de 100 e 2500 mg por dia. Os compostos com a fórmula (I) podem ser fabricados em cápsulas com dosagem de 200 mg, 400 mg ou 800 mg do composto com a fórmula (I) . Alternativamente, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados com doses de 400 mg BID, 800 mg BID, ou 1200 mg BID.

Os especialistas na tecnologia reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes para os procedimentos específicos, formas de realização, reivindicações e exemplos aqui descritos. Tais equivalentes são considerados como estando dentro do âmbito desta invenção e abrangidos pelas reivindicações anexas aqui. A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos que se seguem, que não devem ser interpretados como limitando ainda mais.

Exemplificação da invenção Exemplo 1 É conduzido um estudo aberto, não aleatório, de grupos paralelos para avaliar o perfil farmacocinético de uma dose oral única de 800 mg de sal disódico do ácido 1.3- propanodisulfónico (PDS) em sujeitos com vários graus de insuficiência renal, em comparação com voluntários saudáveis. As amostras de sangue e de urina são recolhidas durante 24 horas após a dosagem. As concentrações em ácido 1.3- propanodisulfónico no plasma e urina são determinadas utilizando métodos de HPLC validados. No geral, a insuficiência renal está associada com menor remoção renal e maior exposição sistémica (caracterizada por AUC e Cmax) para PDS, em comparação com sujeitos saudáveis. Consequentemente, uma diminuição da dose parece ser necessária para manter uma exposição sistémica aceitável em pacientes com insuficiência renal. Os resultados são mostrados na tabela 1.

Exemplo 2 É conduzido um estudo de múltiplos centros, multinacional, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, e conceção paralela para avaliar a eficácia e segurança do sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico (PDS) em sujeitos gue possuem amiloidose (AA) secundária. São distribuídos aleatoriamente um total de 183 sujeitos para receber quer PDS ou placebo duas vezes por dia durante 24 meses. A dosagem depende da gravidade da insuficiência renal num sujeito: sujeitos tendo uma remoção de creatinina (CICr) > 80 ml/min recebem 1200 mg BID; para uma CICr entre 30 e 80 ml/min, o sujeito recebe 800 mg BID; e para uma CICr entre 20 e 30 ml/min e até a possível iniciação de diálise, o sujeito recebe 400 mg BID. Se a CICr diminui ou aumenta para o próximo menor ou maior nível de intervalo, o regime de dosagem é ajustado de acordo. A medicação do sujeito é administrada por via oral (cápsula) . Cada paciente é avaliado em 16 ocasiões, incluindo visitas no local nos meses 0 (linha de base), 1, 4, 8, 12, 16, 20 e 24.

As alterações da linha de base de creatinina no soro e da remoção de creatinina, normalizadas para a área de superfície do corpo são avaliadas ao longo do estudo (triagem, linha de base, visitas no mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24) . Os sujeitos são convidados a recolher a sua urina durante 24 horas, conforme as instruções do dia antes da visita programada. O volume de urina é registado no formulário do relatório do caso no centro de estudo, e é enviada uma alíquota de urina para o laboratório central para a determinação de creatinina na urina. É recolhida uma amostra de sangue para medir a creatinina no soro. A remoção de creatinina (CICr) é calculada usando a fórmula que se segue e registada no formulário do relatório de caso:

A remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal é calculada dividindo-se a remoção de creatinina pela área de superfície corporal. A área de superfície corporal é calculada com a equação que se segue: peso0,425 x altura0,725 x 0 , 007184 (DuBois D, Clinicai Calorimetry, Arch Intern Med 1916; 17:87).

Os sujeitos são classificadas em três categorias com base na avaliação de um compósito de função renal no final do período de tratamento de 24 meses, em comparação com a linha de base. Os sujeitos são classificados como "pior" se pelo menos um dos seguintes marcos clínicos de agravamento for alcançado: uma redução de 50 % na remoção de creatinina, uma duplicação dos níveis de creatinina no soro, progressão para ESRD / diálise, ou morte. Os sujeitos são classificados como "melhorado" se forem cumpridos os seguintes marcos clínicos de melhoria: aumento > 50 % na CICr e sem marcos clínicos de agravamento. Os sujeitos são classificados como "estável" se nenhum dos marcos clínicos de agravamento ou melhoria forem atingidos. Usando estes critérios, menos de 13,4 % de sujeitos que receberam PDS estão piores em comparação com aqueles que receberam o placebo, e mais de 13,4 % de sujeitos que receberam PDS estão estáveis ou melhores em comparação com o placebo (valor de p = 0,06) .

Exemplo 3

Análise de eficácia

Todas as análises estatísticas serão com base na população de sujeitos tal como descrito. A "população de segurança" será o conjunto de todos os sujeitos distribuídos aleatoriamente para um grupo de tratamento que tomaram pelo menos uma dose do fármaco em estudo (PDS) . Os sujeitos que foram distribuídos aleatoriamente durante o período de triagem, mas não preencheram um dos critérios de inclusão na linha de base e, portanto, não tomaram PDS não serão incluídos na população de segurança. A "população com intenção de tratar (ITT)" consistirá da população de segurança, ou seja, todos os sujeitos que foram distribuídos aleatoriamente e que tenham tomado qualquer quantidade de PDS. A "população de eficácia avaliável (por protocolo; PP) " vai ser um subconjunto dos sujeitos ITT. Será composta por todos os sujeitos que completarem o período de tratamento e podem ser avaliados para o parâmetro primário de eficácia. Irá excluir sujeitos nas circunstâncias que se seguem: inicio da terapia do inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) ou do antagonista do recetor II de angiotensina durante o estudo; uso de medicação de resgate; suspensão devido a outros motivos que não a progressão para ESRD / diálise ou morte; violações importantes do protocolo; e baixa taxa de cumprimento.

Parâmetro primário de eficácia

Todos os sujeitos são classificados de acordo com a evolução da sua doença ("pior", "estável", ou "melhorado"). Este constitui o parâmetro primário de eficácia para o estudo e é analisado na população com intenção de tratar (ITT), de acordo com dois métodos estatísticos pré-especifiçados: 1) o teste de pontuação média de linha de Cochran-Mantel-Haenszel (teste CMH) para comparar a percentagem de sujeitos que atingem cada categoria no final do estudo, em comparação com o seu estado na linha de base, e 2) um modelo de regressão de riscos proporcionais (análise de Cox), para comparar entre os grupos de tratamento quer o número de primeiros "piores" eventos, bem como quando eles ocorrem, dando assim mais utilidade a todos os dados disponíveis. Ambas as metodologias são ajustadas para a estratificação do estado nefrótico na linha de base (nefrótico versus não nefrótico) tal como preestabelecido.

Para o parâmetro primário, utilizando o teste de pontuação média de linha de CMH, os resumos estatísticos, tais como o número e a percentagem de pacientes que atingem cada categoria desta avaliação composta no final do estudo, são para serem apresentados por grupo de tratamento. Uma vez que os níveis de resposta podem não ser necessariamente vistos como igualmente espaçados mas ter uma ordenação clara, é para ser utilizada a opção de pontuações ridit modificada. Este método de pontuação não necessita dimensionamento dos níveis de resposta para além dos implicados pela sua ordenação relativa. 0 teste estatístico de CMH não deve ser estratificado por centro, devido ao grande número (27) de locais de investigação em relação ao tamanho da amostra. 0 efeito do centro é, por conseguinte, para ser investigado utilizando apenas métodos estatísticos descritivos. 0 efeito do país é também para ser investigado de forma descritiva.

Se o tamanho da amostra em certas células é muito pequeno para as exigências de qualquer teste estatístico, está preestabelecido que as categorias de "melhora" e "estável" da variável composta serão juntas para criar um resultado "pior" versus "estável ou melhora". Isto aplica-se às análises de subgrupos ou a outras análises exploratórias.

Para o parâmetro primário, utilizando o modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, a associação entre o tratamento e o parâmetro composto pode ser ajustada para diversas variáveis de linha de base, mas para permitir comparações com a metodologia do teste de CMH, apenas pode ser usado inicialmente o estado nefrótico na linha de base (nefrótico versus não nefrótico) para os ajustamentos. Outras variáveis que poderiam ser incluídas em outras análises utilizando o modelo de Cox são: grupos de tratamento, idade, CICr de linha de base, proteinúria de linha de base, SCr de linha de base, e doença subjacente (Febre Mediterrânica familiar, doenças inflamatórias reumáticas, e diversas). 0 parâmetro primário de eficácia é uma avaliação composta de melhoria / agravamento clínico da função renal. No final do estudo, os sujeitos são classificados em três categorias, "pior" e morte (todas as causas), "estável", ou "melhora". Os sujeitos são classificados como "pior" se pelo menos um dos marcos clínicos de agravamento que se seguem é alcançado: duplicação da creatinina no soro desde a linha de base até o mês 24; diminuição de 50 % ou mais da remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal desde a linha de base até o final do estudo; progressão para diálise / ESRD; ou morte. Os sujeitos são classificados como "estável" se nenhum dos marcos clínicos de agravamento ou melhoria sejam alcançados. Os sujeitos são classificados como "melhora" se forem alcançados os marcos clínicos de melhoria que se seguem: um aumento de 50 % ou mais na remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal desde a linha de base até o final do estudo; e sem marcos clínicos de agravamento. O termo "fim do estudo" é definido como o mês 24 para os sujeitos que completaram o estudo, e como a última medição disponível para os sujeitos que interromperam mais cedo.

No final do estudo, verifica-se que há uma redução no risco de qualquer evento "pior" do declínio da função renal ou de todas as causas de mortalidade para 42 % do risco para o placebo. Isto é consistente com o resultado de menos sujeitos "piores" no grupo de tratamento. Para além disso, o tempo médio para o primeiro "pior" evento é de 6,4 meses a mais em sujeitos tratados com PDS (14,5 meses para tratamento versus 8,1 meses para o placebo) . É mostrado na figura 1 um gráfico que representa uma curva de Kaplan-Meier para o tempo para o primeiro "pior" evento.

Parâmetros secundários de eficácia

Os parâmetros secundários de eficácia, são uma avaliação da melhoria / agravamento clínico tanto das funções renais e gastrointestinais. No final do estudo, os sujeitos são classificados em três categorias com base na sua condição: pior, estável, ou melhora. Os exemplos de parâmetros de eficácia secundários incluem: 1) o declive da remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal ao longo do tempo; 2) o declive do reciproco de creatinina no soro (1 / creatinina no soro) ao longo do tempo; 3) tempo para eventos renais (por exemplo, tais como, o tempo de duplicação da creatinina no soro; o tempo para um aumento ^ 50 % na remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal; tempo para uma diminuição > 50 % na remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal, o tempo para diálise / ESRD; e/ou tempo para a morte); e 4) as mudanças da linha de base para o final do estudo na proteinúria e remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal.

Para os parâmetros quantitativos secundários de eficácia, os resumos estatísticos, tais como o número de observação (n) , a média, o SD, a mediana, os valores mínimo e máximo, são exibidos por grupo de tratamento em cada visita de avaliação. 0 valor real e a mudança percentual da linha de base também são apresentados por grupo de tratamento em cada visita de avaliação. Para além disso, os grupos de tratamento são comparados usando uma análise de covariância de duas vias (ANCOVA), controlando para a linha de base e o estado renal na linha de base. 0 modelo completo inicial a ser testado será:

Mudança da linha de base = tratamento + valor da linha de base + estado renal na linha de base + (estado renal na linha de base * tratamento) + (valor da linha de base * tratamento) em que: tratamento = PDS versus placebo

Valor da linha de base = valor da linha de base do sujeito para o parâmetro testado

Estado renal na linha de base = nefrótico versus não nefrótico

Estado renal na linha de base * tratamento = termo de interação para o estado renal na linha de base por tratamento

Valor da linha de base * tratamento = termo de interação para o valor da linha de base por tratamento Os dois termos de interação serão descartados do modelo primário se o teste para a sua significância respetivos resultar em valores p superiores a 10 %. O principal teste para a diferença do tratamento será então feito usando o modelo resultante. Se os pressupostos subjacentes ao modelo ANCOVA não forem satisfeitos, será então utilizada uma abordagem de transformação de classificação (Inman e Conover). Seguindo o procedimento de Iman e Conover, o conjunto total de observações são classificadas do menor ao maior, com a menor observação tendo uma classificação de 1, a segunda menor uma classificação de 2, e assim por diante. Em caso de empate, serão utilizadas classificações médias. Seguindo a transformação apropriada, será aplicado o modelo de procedimento de ANCOVA sem a covariável da linha de base aos dados transformados de um modo semelhante ao descrito anteriormente.

Para os parâmetros qualitativos de eficácia secundária, o número e a percentagem de sujeitos em cada categoria do parâmetro analisado serão exibidos por grupo de tratamento em cada visita de avaliação. Para além disso, os grupos de tratamento serão comparados de forma semelhante ao parâmetro primário de eficácia, o uso do teste de pontuação média de linha de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o estado renal na linha de base (nefrótico versus não nefrótico).

No final do estudo, verifica-se que o risco de duplicação de creatinina no soro é reduzido em 59 % em comparação com os sujeitos tratados com o placebo. Também se verifica que o risco de uma diminuição 1 50 % na remoção de creatinina é reduzido em 52 %, e que o risco de diálise / ESRD é reduzido em 4 6 % quando comparado com os sujeitos tratados com o placebo.

Declive da remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal ao longo do tempo O declive da remoção de creatinina ao longo do tempo é comummente usado clinicamente por nefrologistas para prever a longo prazo o resultado renal e o tempo para ESRD. Um declive negativo indica uma perda de função renal. Quanto mais negativo o declive, mais rápida é a perda da função renal. A remoção de creatinina é avaliada na triagem, linha de base, visitas no mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24, por meio de uma recolha de urina de 24 horas em cada ponto de tempo. Este parâmetro será normalizado para a área de superfície corporal, e a estimativa dos mínimos quadrados do declive intrassujeitos será calculada usando todas as medições de remoção de creatinina disponíveis. Embora o estudo seja de 2 anos, o declive será expresso como uma taxa de variação anual. Se os dados apresentarem uma alteração não linear ao longo do tempo, será então aplicada uma transformação apropriada (isto é, transformação log) antes do cálculo do declive.

Para avaliar o declive intrassujeito, será realizada uma regressão para cada sujeito, proporcionando assim um declive para cada sujeito. Posteriormente, as estatísticas resumo dos valores do declive intrassujeito serão apresentados por grupo de tratamento em cada visita tanto em populações ITT e de avaliação de eficácia.

No final do estudo, verifica-se que o tratamento com PDS reduziu a taxa de perda de função renal em sujeitos com amiloidose AA, tal como medido pelo declive da remoção de creatinina ao longo do tempo. Há uma redução de 30,1 % na taxa de perda de função renal em sujeitos tratados com PDS (uma diferença média de 4,7 ml/min/ 1,73 m2/ano nos tratados em comparação com o placebo), tal como mostrado na tabela 2 e na figura 2.

Declive do recíproco da creatinina no soro ao longo do tempo A creatinina no soro é avaliada na triagem, linha de base, visitas no mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24. A estimativa de mínimos quadrados do declive intrassujeito irá ser calculada usando todas as medições de creatinina no soro disponíveis. Embora o estudo seja de 2 anos, o declive será expresso como uma taxa de variação anual. Se os dados exibirem uma alteração não-linear ao longo do tempo, será então aplicada uma transformação apropriada (isto é, transformação log) antes do cálculo do declive. Estas avaliações serão efetuadas na população ITT bem como na de avaliação de eficácia.

Para avaliar o declive intrassujeito, será realizada uma regressão para cada sujeito, proporcionando assim um declive para cada paciente. Posteriormente, as estatísticas resumo dos valores do declive intrassujeito serão apresentadas por grupo de tratamento em cada visita tanto nas populações ITT e de avaliação de eficácia. Cálculos de tempo (mês)

Para os cálculos que se seguem, as estatísticas resumo, tais como as estimativas de sobrevivência de Kaplan-Meier com um intervalo de confiança de 99 %, os quartis e o tempo médio de sobrevivência, são apresentadas pelo grupo de tratamento na população ITT. O intervalo de confiança de 99 % é com base na fórmula de variância de Greenwood. As estimativas de KM são apresentadas para os seguintes períodos de tempo: dia 0 até 112, dia 113 até 224, dia 225 até 336, dia 337 até 448, dia 449 até 560, e mais de 560 dias.

Os dois grupos de tratamento são comparados usando o teste de classificação-log estratificado e o fator de estratificação é o estado renal na linha de base (nefrótico versus não nefrótico). São comparados quatro grupos num gráfico de Kaplan-Meier para representar o tempo para o evento em cada grupo de tratamento: linha de base de nefrótico (tratado versus não tratado) e linha de base de não nefrótico (tratado versus não tratado).

No final do estudo, naqueles pacientes com uma duplicação de SCr, verifica-se que a mediana do tempo para a duplicação de creatinina no soro é de 3,6 meses a mais em sujeitos tratados com PDS em comparação com sujeitos tratados com o placebo. Para além disso, naqueles pacientes com uma diminuição ^ 50 % na CrCl, a mediana do tempo para pelo menos uma redução de 50 % na remoção de creatinina é de 4,4 meses a mais em sujeitos tratados com PDS, em comparação com sujeitos tratados com o placebo (veja-se a figura 3 para uma curva de Kaplan-Meier) . Para além disso, naqueles pacientes que progridem para a diálise, é também encontrado que a mediana do tempo para a diálise é de 5,3 meses a mais nos sujeitos tratados com PDS, em comparação com sujeitos tratados com o placebo (veja-se a figura 4 para uma curva de Kaplan-Meier). Alterações da linha de base na proteinúria e remoção de creatinina A proteinúria, a remoção de creatinina, e a creatinina no soro são avaliadas na triagem, linha de base, visitas no mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24. A alteração desde a linha de base até ao final do estudo em proteinúria e remoção de creatinina vai ser analisada como um parâmetro secundário de eficácia. O final do estudo é definido como o mês 24 para os sujeitos que completaram, e como a última visita disponível para os sujeitos que interromperam mais cedo. Na triagem, a proteinúria, a remoção de creatinina, e a creatinina no soro devem ser recolhidas a partir de duas avaliações diferentes, que devem ter sido pelo menos com 1 semana de intervalo e nos 3 meses anteriores à entrada no estudo (visita da linha de base) . Para o parâmetro de remoção de creatinina, vai ser usado o valor normalizado.

Proteinúria / Remoção de creatinina / Creatinina no soro / Albumina no soro / Fosfatase alcalina no soro A proteinúria, a remoção de creatinina, a creatinina no soro, a albumina no soro e a fosfatase alcalina no soro são avaliadas na triagem, linha de base, visitas do mês 4, 8, 12, 16, 20 (exceto para a albumina no soro e a fosfatase alcalina no soro), e 24. Na triagem, a proteinúria, a remoção de creatinina e a creatinina no soro devem ter sido recolhidas a partir de duas avaliações distintas, que tiveram que ser com pelo menos 1 semana de intervalo e nos 3 meses anteriores à entrada no estudo.

Para o parâmetro de creatinina no soro (SCr) , serão analisados tanto o valor como o seu recíproco, ou seja, 1/SCr. Para o parâmetro de remoção de creatinina, vai ser usado o valor normalizado. As estatísticas resumo do valor real de cada um destes parâmetros serão apresentadas por grupo de tratamento em cada visita na população ITT. As estatísticas resumo também irão ser fornecidas para a mudança da linha de base e a variação percentual da linha de base em cada avaliação após a linha de base, para cada um destes parâmetros.

Para a proteinúria e a remoção de creatinina normalizada para a área de superfície corporal, a comparação dos grupos de tratamento vai ser feita sobre a alteração a partir da linha de base para o mês 4, 8, 12, 16, e 20, tal como descrito para os parâmetros quantitativos de eficácia secundária. Serão apresentados modelos similares para as alterações da creatinina no soro, albumina no soro, e fosfatase alcalina no soro, a partir da linha de base até o mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24.

No final do estudo, os sujeitos tratados com PDS mostraram uma diferença média na CICr de -14,7 ± 4,2 ml/min/ 1,73 m2 versus -22,3 ± 4,1 ml/min/ 1,73 m2 em pacientes tratados com o placebo (diferença estimada de 7,7 ml/min/ 1,73 m2) . A tabela 3 apresenta os dados deste estudo que mostram a alteração a partir da linha de base até ao final do estudo.

Estado de sindrome nefrótico: a progressão para e a remissão 0 sindrome nefrótico é definido neste exemplo como proteinúria pesada (proteína urinária > 3 g / 24 h) associada com as duas características extrarrenais que se seguem: 1) hipoalbuminemia (albumina no soro < 3,4 g/dl) e 2) edema periférico através de exame físico e/ou a utilização de diuréticos para o tratamento de edema. A progressão para o sindrome nefrótico em sujeitos sem sindrome nefrótico na linha de base é definida da seguinte forma: um aumento da proteinúria para > 3 g / 24 h (necessita ser < 3 g / 24h na linha de base) e ocorrência das duas características extrarrenais que se seguem: 1) hipoalbuminemia (ausente na linha de base) e 2) edema e/ou uso de diuréticos para tratar o edema (ausência de edema e nenhum uso de diuréticos na linha de base) . Se os sujeitos não alcançarem todos os três critérios no final do estudo, eles não serão considerados nefróticos para o propósito da análise do estudo. Se os sujeitos progridem para ESRD / diálise, e têm ausência de informação quer na albumina no soro ou edema, eles não serão considerados como tendo progredido para o sindrome nefrótico, mas no entanto, a informação sobre a sua deterioração vai ser capturada na análise do parâmetro primário. A remissão do sindrome nefrótico em sujeitos com sindrome nefrótico na linha de base é definida tal como se segue: uma diminuição da proteinúria para dig/ 24 h (necessita ser > 3 g / 24 h na linha de base) e uma melhoria em uma das duas características extrarrenais que se seguem: 1) aumento da albumina no soro para > 3,4 g/dl (se a albumina no soro < 3,4 g/dl na linha de base ou em qualquer outro momento durante o estudo) ou 2) resolução de edema e/ou interrupção de diuréticos em resposta à melhoria do edema (se o edema era um sintoma presente ou se um paciente utilizou diuréticos na linha de base ou em qualquer outro momento durante o estudo).

Hipotensão ortostática 0 sistema nervoso autónomo (ANS) pode ser afetado na amiloidose AA. A diminuição da pressão arterial postural é definida como uma queda > 20 mm de Hg na pressão arterial sistólica (SBP) da posição deitada para a posição em pé, ou de 10 mm de Hg na pressão arterial diastólica (DBP). Se a queda da pressão arterial sistólica ou diastólica é prolongada por pelo menos 3 minutos, é um sinal de disfunção do ANS. A pressão arterial é medida nas posições deitada, de pé, e em pé 3 minutos posteriores, na triagem, na linha de base, nas visitas do mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24 . A estatística descritiva, tal como o número e a percentagem de sujeitos em cada categoria (sim versus não) é apresentada por grupo de tratamento e em cada visita de estudo na população ITT. Os grupos de tratamento são comparados usando um teste de associação geral de CMH ajustado para o estado renal na linha de base. Esplenomegalia / hepatomegalia A esplenomegalia é definida como um aumento do baço. O tamanho do baço será medido através do exame físico na triagem, na linha de base, nas visitas do mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24. É medido em centímetros a partir da margem costal esquerda na linha axilar anterior, usando uma régua. As medidas são tomadas quando o sujeito está deitado e no final da inspiração. A hepatomegalia é definida como um aumento do fígado. O tamanho do fígado será medido através do exame físico na triagem, na linha de base, nas visitas do mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24. É medido em centímetros a partir da margem costal direita, na linha médio-clavicular, usando uma régua. As medidas são efetuadas quando o paciente está deitado, e no final da inspiração.

Análise farmacocinética

Nos exemplos que se seguem, os termos são tal como definidos em seguida. Os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos por meio de análise não compartimentai usando WinNonlin® (Pharsight Corp., Mountain View, CA, EUA) .

Cmax - a concentração máxima observada no plasma.

Tmax - o tempo de ocorrência da Cmax. AUCo-t - a área sob a curva de concentração no plasma versus tempo desde o tempo zero até ao último tempo de amostra no qual as concentrações foram iguais ou superiores ao limite de quantificação, calculado pela regra trapezoidal linear. AUC~ - a área sob a curva de concentração no plasma versus tempo desde o tempo zero até ao infinito, calculado a partir de AUC0-t + (Cias / λζ) , em que Ciast é a última concentração quant if icável observada e λζ é a constante da taxa terminal aparente. 11 /2 - a meia-vida terminal aparente, calculada a partir de ln 2 / λζ Exemplo 4: É determinada a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética do PDS após a administração oral única em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino. É também determinado o efeito dos alimentos sobre a farmacocinética do PDS. A primeira parte do estudo é um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar o perfil farmacocinético de 6 doses orais individuais crescentes de PDS em sujeitos saudáveis do sexo masculino. A segunda parte deste estudo é um estudo aberto, de cruzamento de duas vias para investigar o efeito dos alimentos sobre o perfil f armacocinét ico de uma dose oral única de PDS em condições de jejum e alimentados. As amostras de sangue são recolhidas durante 36 horas após a dosagem. As concentrações no plasma do PDS são determinadas utilizando métodos de HPLC validados. Após doses orais únicas de PDS as concentrações máximas no plasma são atingidas normalmente dentro de 0,5 até 1 hora após a dose, e a meia-vida média (Ti/2) varia de 2 até 26 horas. O grau de exposição sistémica (AUC e Cmax) para PDS aumenta com o aumento da dose. Este aumento é razoavelmente proporcional à dose administrada. Para além disso, há uma diminuição tanto na taxa e na extensão da disponibilidade sistémica quando o PDS é administrado sob condições de alimentação. O PDS não deve portanto ser administrado concomitantemente com uma refeição rica em gordura. Os resultados são mostrados na tabela 4.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos do PDS que mostram a administração oral única de 100, 200, 400, 800, 1600 e 2400 mg a sujeitos saudáveis do sexo masculino e 1600 mg a sujeitos saudáveis do sexo masculino (em jejum e alimentados)

Exemplo 5: São determinadas a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética do PDS após múltiplas doses orais crescentes em voluntários adultos saudáveis do sexo masculino. Este é um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar o perfil farmacocinético de doses orais únicas e repetidas de PDS a 400, 800 e 1600 mg em sujeitos saudáveis do sexo masculino. O PDS é administrado como uma única dose oral a sujeitos saudáveis do sexo masculino a 400, 800 e 1600 mg nos dias 1 e 7. Após a administração oral única no dia 1, o PDS é administrado nos dias 2, 3, 4, 5 e 6 a 400, 800 e 1600 mg quatro vezes por dia, ou 1600 mg, três vezes por dia. As amostras de sangue são recolhidas durante as 24 horas após a dose no dia 1, antes da primeira e última dose nos dias 2 até 6, e depois de 48 horas após a dose final no dia 7. As concentrações no plasma do PDS são determinadas utilizando métodos de HPLC validados. Após doses orais únicas e repetidas de PDS as concentrações máximas no plasma são geralmente alcançadas entre 0,25 a 1 hora após a dose. A meia-vida (Ti/2) média varia de 5 até 20 horas após a dosagem única ou múltipla. A acumulação após a administração de doses múltiplas é consistente com a Ti/2 e frequência de dosagem. O grau de exposição sistémica (AUC0-t e Cmax) ao PDS aumenta com o aumento da dose, e este aumento na exposição sistémica é aproximadamente proporcional à dose administrada. Os resultados são mostrados na tabela 5.

Exemplo 6: É determinada a segurança, a eficácia e a farmacocinética do PDS após a administração oral única e múltipla em sujeitos com amiloidose AA. Este é um estudo de múltiplos centros, multinacional, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, e com conceção paralela para avaliar o perfil farmacocinético de doses únicas e repetidas de PDS. A dosagem depende da gravidade ou da insuficiência renal num sujeito: os sujeitos tendo remoção de creatinina (CICr) > 80 ml/min recebem 1200 mg BID; para uma CICr entre 30 e 80 ml/min, o sujeito recebe 800 mg BIB; e para uma CICr entre 20 e 30 ml/min, o sujeito recebe 400 mg BID. Se a CICr diminui para o próximo nível de intervalo mais baixo, o regime de dosagem é ajustado de acordo. O PDS é administrado como uma dose oral única a um subconjunto de pacientes com amiloidose AA nas visitas do mês 0 e 24. Após a administração única no mês 0, o PDS é administrado duas vezes por dia durante 24 meses. As amostras de sangue são recolhidas durante as 24 horas após as doses no mês 0 e 24, e ao longo de 8 horas após as doses nas visitas do mês 4, 8, 12. As concentrações no plasma do PDS são determinadas utilizando métodos de HPLC validados. Após a administração oral de dose múltipla de PDS, o intervalo de acumulação entre os sujeitos é de 1,75 até 3,44. Com base no fator de acumulação, a T1/2 média calculada é de 15 horas com um intervalo de 10 a 24 horas. Os resultados são apresentados na tabela 6.

Exemplo 7: É descrito em seguida um exemplo de uma formulação de uma cápsula de 400 mg de sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico.

As cápsulas de 400 mg de sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico são fabricadas por enchimento de cápsulas duras de gelatina branco opaco # 0 com um pó branco que compreende 400 mg de sal disódico do ácido 1,3- propanodisulfónico e 40 mg de excipientes.

Matéria prima Classificação Função Etiqueta % (mg/unidade)

Sal disódico do ácido MHS * ativo 400,0 90,9 1,3-propanodisulfónico (PDS)

Mono-hidrato de NF diluente 37,8 8,6 lactose (316 Fast-Flo)

Estearato de magnésio NF lubrificante 2,2 0,5

Sub-total 440,0 100,0 Cápsula dura de MHS * cápsula 96,0 gelatina # 0

Total 536,0 * MHS - Padrão da casa fabricante

Exemplo 8: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com ácido 1,2-etanodisulfónico como o agente ativo.

Exemplo 9: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com 1,2-etanodissulfonato de sódio como o agente ativo.

Exemplo 10: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com 1,2-etanodiol bis (sulfato de hidrogénio) como o agente ativo.

Exemplo 11: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com sal disódico de dissulfato de 1.2- etanodiol como o agente ativo.

Exemplo 12: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com 1,3-propanodiol bis (sulfato de hidrogénio) como o agente ativo.

Exemplo 13: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com sal disódico de dissulfato de 1.3- propanodiol como o agente ativo.

Exemplo 14: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com ácido 2-sulfometil-1,4- butanodisulfónico como o agente ativo.

Exemplo 15: É formulada uma composição farmacêutica tal como descrito no exemplo 7 com sal trisódico de 2-

sulfometilbutano-1,4-ácido disulfónico como o agente ativo EQUIVALENTES

Os especialistas na tecnologia irão reconhecer, ou irão ser capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de rotina, vários equivalentes aos procedimentos específicos aqui descritos.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9422437 A [0008] • WO 9628187 A [0008] • WO 0064420 A [0008] • WO 9504533 A [0109] • US 6790444 B [0117] [0123]

Documentos não relacionados com patentes citados na descrição • R.H. FALK et al. The Systemic Amyloidosis. N ENGL J MED, 1997, vol. 337, 898-909 [0001] • P.N. HAWKINS. Amyloidosis. BLOOD REV, 1995, vol. 9, 135-42 [0001] • J.D. SIPE. Amyloidosis. CR REV CLLN LAB SCL, 1994, vol. 31, 325-54 [0001] • A.S. COHEN. Amyloidosis. BULL RHEUM DLSEASES, 1991, vol. 40 (2), 1-12 [0001] • R.H. FALK et al. N ENGL J MED, 1997, 898-909 [0002] • A.S. COHEN. BULL RHEUM DLSEASES, 1991, vol. 40 (2), 1- 12 [0002] • G. GRATEAU. CURRENT OPTNTON LN RHEUMATOL, 2000, 61-64 [0002] • Amyloidosis. M. SKINNER. CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY. Mosby-Year Book Inc, 1996, 235-40 [0002] [0003] • M.A. GERTZ. Secondary amyloidosis. J INT MED, 1992, vol. 232, 517-18 [0002] • M.A. GERTZ. J INT MED, 1992, vol. 232, 517-18 [0003] • M. A. GERTZ; R. A. KYLE. MEDICINE, 1991, vol. 70, 246- 256 [0003] • HAWKINS PN et al. N Engl J Med, 1990, vol. 323, 508-13 [0081] • HAZENBERG B et al. Ann Rheum Dis, 1999, vol. 58, 96- 102 [0082] • MCCULLOUGH, P.A. Rev. Cardiovasc. Med., 2003, vol. 4 (1), S2-S6 [0162] • K/DOQI guidelines, www.kidney.org/ professionals [0162] • STREJAN et al. J. Neuroimmunol., 1984, vol. 7, 2 7 [0226] • DUBOIS D. Clinical Calorimetry. Arch Intern Med, 1916, vol. 17, 87 [0250]

Lisboa, 8 de Abril de 2015

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende o ácido 1,3-propanodisulfónico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização num método de tratamento ou de prevenção de uma doença relacionada com a amiloide num sujeito, em que o ácido 1,3-propanodisulfónico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado numa dosagem de cerca de 1200 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina > 80 ml/min, uma dosagem de cerca de 800 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina de entre cerca de 30 e 80 ml/min, ou uma dosagem de cerca de 400 mg duas vezes por dia para uma taxa de remoção de creatinina de entre cerca de 20 e 30 ml/min.
2. 2. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sal f armaceut icamente aceitável é o sal disódico do ácido 1,3-propanodisulfónico.
3. 3. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição compreende ainda um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. 4. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a doença relacionada com a amiloide é a amiloidose AA.
5. 5. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que a formulação farmacêutica é para ser administrada sem alimentos.
6. 6. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a administração sem alimentos resulta num aumento na biodisponibilidade de cerca de 25 % ou mais, comparada com a administração com alimentos.
7. 7. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a formulação é administrada pelo menos 1 ou 2 horas antes ou depois de qualquer refeição.
8. 8. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a formulação é administrada pelo menos 1 hora antes de uma refeição ou pelo menos 2 horas após uma refeição. Lisboa, 8 de Abril de 2015