JP2008535906A - アミロイドーシスを処置するための製剤および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2005年4月15日に提出された米国特許仮出願第60/671,866号に対する優先権を主張する。
アミロイドーシスは、特異的臓器における不溶性の原線維タンパク質(アミロイド)の細胞外沈着に関連し、最終的に罹患臓器の不全に至る多数の疾患に関する一般用語である。R.H. Falk et al., The Systemic Amyloidosis, 337 N ENGL J MED 898-909 (1997)(非特許文献1), P.N. Hawkins, Amyloidosis, 9 BLOOD REV 135-42 (1995)(非特許文献2), J.D. Sipe, Amyloidosis, 31 CR REV CLIN LAB SCI 325-54 (1994)(非特許文献3); A.S. Cohen, Amyloidosis, 40(2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991)(非特許文献4)。アミロイド沈着は、一つの臓器に限定されたままとなりうる(限局性アミロイドーシス)、またはより広く分布する可能性がある(全身性アミロイドーシス)。全身性アミロイドーシスは一般的に、原線維沈着の性質に基づいて四つのタイプに分類される:(i)特発性または原発性アミロイドーシス(ALアミロイドーシス);(ii)反応性、二次性、またはアミロイドA(AA)アミロイドーシス;(iii)家族性アミロイド性多発神経障害;および(iv)透析関連アミロイドーシス。その発生は多様であるが、全てのアミロイド沈着は共通の形態学的特性を有し、特異的色素(例えば、コンゴーレッド)によって染色され、染色後に偏光において特徴的な複屈折外観を有する。それらはまた、共通の超音波特色を有し、共通のX-線回折および赤外線スペクトルを有する。
一つの態様において、本発明は、腎障害(PRI)に関連するパラメータに関する許容認容性指数(ATI)を維持しながら、AAアミロイドーシスが処置または予防されるように、以下の式の化合物の治療的有効量を標的被験体に投与することによって、標的被験体におけるAAアミロイドーシスを処置するかまたは予防する方法に関する:
式中、Yは、各発生に対して独立して選択されるSO3XまたはOSO3Xであり;Xは各発生に対して独立して選択される陽イオン基であり;nは1、2、3または4であり;およびmは1または2である。さらに、この態様において、標的被験体はAAアミロイドーシスに関して処置され、腎障害に関連したパラメータを有する、またはそれに対して感受性がある。さらなる態様において、式(I)の化合物は、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば二ナトリウム塩である。
A.本発明の化合物を用いて標的被験体を処置する方法
一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、AAアミロイドーシスのために処置され、および腎障害に関連したパラメータを有する、またはそれに対して感受性がある標的被験体におけるAAアミロイドーシスを処置または予防する方法に関する。方法には、腎障害(PRI)に関連するパラメータに関する許容認容性指数(ATI)を維持しながら、AAアミロイドーシスが処置または予防されるように、以下の式の化合物の治療的有効量を標的被験体に投与する段階が含まれる:
式中、Yは、各発生に対して独立して選択されるSO3XまたはOSO3Xであり;Xは各発生に対して独立して選択される陽イオン基であり;nは1、2、3または4であり;およびmは1または2である。
一つの態様において、本発明は式(I)の化合物に関する:
式中、Yは各発生に対して独立して選択されるSO3XまたはOSO3Xであり;Xは各発生に対して独立して選択される陽イオン基であり;nは1、2、3、または4であり;mは1または2であり、ただし、mが2の場合、-(CH2)n-基の一つの水素は存在しない。
1,2-エタンジスルホン酸 HO3SCH2CH2SO3H
1,2-エタンジスルホン酸ナトリウム NaO3SCH2CH2SO3NA
1,3-プロパンジスルホン酸 HO3SCH2CH2CH2SO3H
1,3-プロパンジスルホン酸ナトリウム(1,3-プロパンジスルホン酸、二ナトリウム塩) NaO3SCH2CH2CH2SO3Na
1,2-エタンジオールビス(硫酸水素塩) HO3SOCH2CH2OSO3H
1,2-エタンジオールジスルファート、二ナトリウム塩 NaO3SOCH2CH2OSO3Na
1,3-プロパンジオールビス(硫酸水素塩) HO3SOCH2CH2CH2OSO3H
1,3-プロパンジオールジスルファート、二ナトリウム塩NaO3SOCH2CH2CH2OSO3Na
2-スルホメチル-1,4-ブタンジスルホン酸 HO3SCH2CH2CH(CH2SO3H)2
2-スルホメチルブタン-1,4-ジスルホン酸、三ナトリウム塩 NaO3SCH2CH2CH(CH2SO3Na)2
もう一つの態様において、本発明は、製剤が被験体への投与時に少なくとも一つの都合のよい生物学的特性(FBP)を有するように、製剤において式(I)の化合物の治療的有効量を含む、AAアミロイドーシスを処置するための薬学的製剤に関する。
AAに関するMSアッセイにおいて、試料を水溶液(必要であれば水に溶解するために20%エタノールを加える)、200μM試験化合物および20μM可溶化AA、または400μM試験化合物および40μM可溶化AAとして調製する。各試料のpH値を、0.1%水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって7.4(±0.2)に調節する。次に、溶液を、Waters ZQ 4000質量分析計を用いて、エレクトロスプレーイオン化質量分析計によって分析する。試料を、試料調製後2時間以内に流速25μL/分で直接注入によって導入する。全ての分析に関して、ソース温度を70℃に維持して、コーン電圧は20 Vである。データはMasslynx 3.5ソフトウェアを用いて処理する。MSアッセイは、可溶性AAに対する化合物の結合能に基づくデータを生じる。
本発明はまた、少なくとも部分的に、式(I)の化合物の治療的有効量と第二の物質とを含む薬学的組成物に関する。さらなる態様において、治療的有効量はAAアミロイドーシスを処置するために有効である。
実施例1
様々な程度の腎障害を有する被験体における1,3-プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩の1回経口用量800 mgの薬物動態プロフィールを、健康ボランティアと比較して査定するために、オープンラベルの非無作為平行群試験を実施した。血液および尿試料を投与後24時間採取した。1,3-プロパンジスルホン酸の血漿および尿中濃度を、確認されたHPLC法を用いて決定する。全体として、腎障害は、健康被験体と比較して、より低い腎クリアランスおよびPDSに対するより大きい全身曝露(AUCおよびCmaxによって特徴付けられる)に関連する。その結果、用量の減少は、腎機能障害を有する患者において許容される全身曝露を維持するために必要であるように思われる。結果を表1に示す。
値は平均値であり、括弧内に範囲を示す(個々の患者の最小値および最大値)、ただしTmaxでは中央値を表し、括弧内に範囲を表す。
1 インスリンクリアランスによって決定。
2 消失速度定数を推定することができる被験体に限って決定
二次性(AA)アミロイドーシスを有する被験体における1,3-プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩(PDS)の有効性および安全性を査定するための多施設多国間無作為二重盲験プラセボ対照平行デザイン試験を実施する。全体で被験体183人を無作為化して、PDSまたはプラセボを1日2回24ヶ月間投与する。投与は被験体における腎障害の重症度に依存する:クレアチニンクリアランス(ClCr)>80 ml/分を有する被験体には1200 mgを1日2回;ClCrが30〜80 ml/分の場合、被験体には800 mgを1日2回投与し;およびClCrが20〜30 ml/分であって、おそらく透析を開始する前の場合、被験体には400 mgを1日2回投与する。ClCrが次のより低い、またはより高い範囲のレベルまで減少または増加する場合、投与レジメをそれに従って調節する。被験体の投薬は、経口投与である(カプセル剤)。各患者を0、1、4、8、12、16、20、および24ヶ月目での現場での診察を含め、16回評価する。
有効性の分析
全ての統計分析は記述の被験体集団に基づくであろう。「安全な集団」は、試験薬(PDS)の少なくとも1回用量を服用した処置群に無作為化された全ての被験体の組であろう。スクリーニング期間の際に無作為化されたが、ベースラインで参加基準の一つを満たさず、したがってPDSを服用しなかった被験体は安全集団には含まれないであろう。「Intent-to-Treat(ITT)集団」は、安全集団、すなわち、無作為化されてPDSの任意の量を服用した全ての被験体からなるであろう。「有効性評価可能な(プロトコールあたり;PP)集団」は、ITT被験体のサブセットであろう。これは処置期間を終了し、一次有効性エンドポイントに関して査定されうる全ての被験体からなるであろう。以下の状況下では被験体は除外されるであろう:試験中のアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤治療の開始;救済薬の使用;ESRD/透析への進行または死亡以外の理由による中止;主なプロトコール違反;および低いコンプライアンス率。
被験体は全て、その疾患の進行状況に従って分類される(「悪化」、「安定」、または「改善」)。これは試験の一次有効性エンドポイントを構成し、二つの予め明記された統計学的方法論に従ってIntent-to-Treat(ITT)集団において分析する:1)ベースラインの状態と比較した、試験終了時で各範疇に達する被験体の割合を比較するためのコクラン-マンテル-ヘンツェル行平均スコア(row mean score)検定(CMH検定)、および2)第一の「悪化」事象の数と共にそれらが起こった時期の双方を処置群のあいだで比較して、このように利用可能な全てのデータをより利用するための比例ハザード回帰モデル(Cox分析)。いずれの方法論も予め明記されたベースラインでのネフローゼの状態(ネフローゼ対非ネフローゼ)の階層化に関して調節される。
二次有効性エンドポイントは、腎機能と胃腸管機能の双方の臨床的改善/悪化の査定である。試験終了時、被験体はその病態に基づいて三つの範疇に分類される:悪化、安定、または改善。二次有効性エンドポイントの例には、1)体表面積に関して標準化したクレアチニンクリアランスの経時的勾配;2)血清クレアチニンの逆数(1/血清クレアチニン)の経時的勾配;3)腎事象までの時間(例えば、血清クレアチニンの倍加までの時間;体表面積に対して標準化したクレアチニンクリアランスの>50%増加までの時間;体表面積に対して標準化したクレアチニンクリアランスの>50%減少までの時間;透析/ESRDまでの時間;および/または死亡までの時間);および4)ベースラインから試験終了時までのタンパク尿の変化および体表面積に関して標準化したクレアチニンクリアランスの変化、が含まれる。
ベースラインからの変化=処置+ベースラインの値+ベースラインでの腎状態+(ベースラインでの腎状態*処置)+(ベースラインの値*処置)
式中、
処置=PDS対プラセボ
ベースライン値=試験パラメータに関する被験体のベースライン値
ベースラインでの腎状態=ネフローゼ対非ネフローゼ
ベースラインでの腎状態*処置=処置によるベースラインでの腎状態に関する交互作用の項
ベースライン値*処置=処置毎のベースライン値に関する交互作用の項
経時的なクレアチニンクリアランスの勾配は、長期間の腎転帰およびESRDまでの時間を予測するために、腎臓学者によって一般的に臨床的に用いられている。負の勾配は、腎機能の喪失を示している。勾配がより負であれば、腎機能の喪失はより速い。
血清クレアチニンは、スクリーニング、ベースライン、4、8、12、16、20、24ヶ月目での診察時に査定する。利用可能な全ての血清クレアチニン測定を用いて被験体内勾配の最小二乗法による推定値を計算する。試験は2年であるが、勾配は年間変化率で表記する。データが経時的に非直線的変化を示す場合、適した変換(すなわち、対数変換)が勾配の計算に適用されるであろう。これらの査定は、ITTおよび有効性評価可能な集団の双方に関して行われるであろう。
以下の計算に関して、99%CIを有する生存カプラン-マイヤー推定値、四分位数、および生存期間の中央値のような要約統計値は、ITT集団に関して処置群毎に示される。99%CIはグリーンウッド分散公式に基づく。KM推定値は以下の時間間隔で表される:0〜112日、113〜224日、225〜336日、337〜448日、449〜560日、および560日より長い。
* 体表面積に関して標準化
タンパク尿、クレアチニンクリアランス、および血清クレアチニンを、スクリーニング、ベースライン、4、8、12、16、20、24ヶ月目での診察時に査定する。ベースラインから試験終了時までのタンパク尿およびクレアチニンクリアランスの変化は、二次有効性エンドポイントとして分析されるであろう。試験の終了は、試験を完了した被験体に関しては24ヶ月目、早期に中止した被験体に関しては最後に利用可能な診察として定義される。スクリーニング時、タンパク尿、クレアチニンクリアランス、および血清クレアチニンを、試験登録(ベースライン診察)前3ヶ月以内に少なくとも1週間離して2回の異なる査定から採取する。クレアチニンクリアランスパラメータに関して、標準化された値が用いられるであろう。
タンパク尿、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン、血清アルブミン、および血清アルカリホスファターゼを、スクリーニング、ベースライン、4、8、12、16、20(血清アルブミンおよび血清アルカリホスファターゼを除く)、24ヶ月目での診察時に査定する。スクリーニング時、タンパク尿、クレアチニンクリアランス、および血清クレアチニンを、試験登録前3ヶ月以内に少なくとも1週間あけなければならない2回の異なる査定から採取する。
ネフローゼ症候群は、本実施例において、以下の二つの腎臓外特色に関連した重度のタンパク尿症(尿中タンパク質>3 g/24時間)として定義される:1)低アルブミン血症(血清アルブミン<3.4 g/dL)および2)健康診査による末梢の浮腫および/または浮腫を処置するための利尿薬の使用。
自律神経系(ANS)は、AAアミロイドーシスにおいて影響を受ける可能性がある。血圧の姿勢による減少は、仰臥位から起立位への収縮期圧(SBP)の>20 mmHgの下降、または拡張期圧(DBP)での10 mmHgの低下として定義される。収縮期または拡張期圧の低下が少なくとも3分間持続する場合、これはANS機能障害の兆候である。血圧は、スクリーニング、ベースライン、4、8、12、16、20、および24ヶ月での診察時に仰臥位、起立位、および起立して3分後の状態で測定する。
脾腫は、脾臓の肥大として定義される。脾臓の大きさは、スクリーニング、ベースライン、4、8、12、16、20、および24ヶ月目での診察時に測定されるであろう。これは定規を用いて前腋窩腺で左肋骨端からセンチメートルで測定される。測定は、被験体が横になり、吸気終了時に行う。
以下の実施例において、用語を以下のように定義する。薬物動態パラメータは、WinNonlin(登録商標)(Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA)を用いて非コンパートメント分析によって誘導した。
Cmax− 観察された最高血漿濃度
Tmax− Cmaxが起こった時間。
AUC0-t− 線形台形則によって計算した、ゼロ時間から、濃度が定量限界またはそれを超えている最後の試料採取時間までの血漿濃度対時間曲線下面積。
AUC∞− AUC0-t+(Clast/λz)から計算した、ゼロ時間から無限大までの血漿濃度対時間曲線下面積を指し、Clastは最後に観察された定量可能な濃度であり、λzは見かけの終末速度定数である。
t1/2− ln 2/λzから計算された見かけの終末半減期である。
健康な男性成人ボランティアにおける1回経口投与後のPDSの安全性、認容性、および薬物動態を決定する。PDSの薬物動態に及ぼす食物の効果も同様に決定する。試験の第一の部分は、健康な男性被験体におけるPDSの6つの増加経口用量の薬物動態プロフィールを査定するための無作為二重盲験プラセボ対照試験である。この試験の第二の部分は、絶食時および食事条件でのPDSの1回経口投与の薬物動態プロフィールに及ぼす食物の効果を調べるためのオープンラベルの二元交叉試験である。血液試料を投与後36時間の間に採取する。PDSの血漿濃度を確認されたHPLC法を用いて決定する。PDSの1回経口投与後、最高血漿濃度は、一般的に投与後0.5〜1時間以内に達し、平均半減期(T1/2)は2〜26時間の範囲である。PDSに対する全身曝露(AUCおよびCmax)の程度は、用量が増加すれば増加する。この増加は、投与された用量と妥当に比例する。その上PDSを食事条件で投与した場合の全身利用率の速度および程度の双方に減少が認められる。したがって、PDSは、高脂肪食と同時に与えてはならない。結果を表4に示す。
値は、中央値であるTmaxを除き、平均値であり、括弧内に範囲(すなわち、個体に関する最小値と最大値)示す。
NC:計算していない。
健康な男性成人ボランティアに複数の増加経口用量を投与後PDSの安全性、認容性、および薬物動態を決定する。これは、健康な男性被験体において400、800、1600 mgのPDSを1回および反復経口投与した場合の薬物動態プロフィールを査定するための無作為二重盲験プラセボ対照試験である。PDSの用量400、800、および1600 mgを1および7日目に健康男性被験体に1回経口投与する。1日目に1回経口投与後、PDSを2、3、4、5および6日目に400、800、および1600 mgを1日4回投与する、または1600 mgを1日3回投与する。血液試料を1日目の投与後24時間を通して採取し、2日目から6日目では最初と最後の投与前、および7日目の最後の投与の48時間後に採取した。PDSの血漿濃度は、確認されたHPLC法を用いて決定する。PDSの1回および繰り返し経口投与後、一般的に投与後0.25〜1時間に、最高血漿濃度に達する。1回または複数回投与後の平均半減期(T1/2)は5〜20時間の範囲である。複数回投与後の蓄積は、T1/2および投与回数と一貫する。PDSに対する全身曝露の程度(AUC0-tおよびCmax)は、用量が増加すると増加して、全身曝露のこの増加は、投与された用量とほぼ比例する。結果を表5に示す。
値は、中央値であるTmaxを除き、平均値であり、括弧内に範囲(すなわち、個体に関する最小値と最大値)示す。
NC:計算していない。
1日目は1回経口投与後のパラメータに対応する。
7日目は反復経口投与後のパラメータに対応する。
AAアミロイドーシスを有する被験体における1回および複数回経口投与後のPDSの安全性、有効性、および薬物動態を決定する。これは、PDSの1回および反復投与の薬物動態プロフィールを査定するための、多施設多国間無作為二重盲験プラセボ対照平行デザイン試験である。投与は、被験体における腎障害の重症度に依存する:クレアチニンクリアランス(ClCr)>80 ml/分を有する被験体には、1200 mgを1日2回;ClCrが30〜80 ml/分の被験体には、800 mgを1日2回;およびClCrが20〜30 ml/分の被験体には400 mgを1日2回投与する。ClCrが次のより低い範囲レベルまで減少する場合、投与レジメをそれに従って調節する。PDSは、0ヶ月目および24回の診察時にAAアミロイドーシス患者のサブセットに関して1回経口用量として投与される。0ヶ月目での1回投与後、PDSを1日2回、24ヶ月間投与する。血液試料を0ヶ月および24ヶ月目の投与後24時間のあいだに採取して、4、8、12ヶ月での診察時では投与後8時間のあいだに採取する。PDSの血漿濃度は確認されたHPLC法を用いて決定する。PDSの複数回経口投与後、被験体における蓄積の範囲は1.75〜3.44である。蓄積因子に基づいて、計算された平均T1/2は15時間であり、範囲は10〜24時間である。結果を表6に示す。
値は平均値であり、範囲(すなわち個体に関する最小値および最大値)を括弧内に示す。
0ヶ月目は、1回経口投与後のパラメータに対応する。
24ヶ月目は、反復経口投与後のパラメータに対応する。
n=各投与群の患者数
NA=適用可能でない
1,3プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩の400 mgカプセルの製剤の例を以下に記述する。
* MHS−製造元の社内標準物質
1,2-エタンジスルホン酸を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
1,2-エタンジスルホン酸ナトリウムを活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
1,2-エタンジオールビス(硫酸水素塩)を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
1,2-エタンジオールジスルファート二ナトリウム塩を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
1,3-プロパンジオールビス(硫酸水素塩)を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
1,3-プロパンジオールジスルファート二ナトリウム塩を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
2-スルホメチル-1,4-ブタンジスルホン酸を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
2-スルホメチルブタン-1,4-ジスルホン酸三ナトリウム塩を活性物質として、実施例7において記述されたように薬学的組成物を製剤する。
当業者は、本明細書に記述の特異的技法に対する多数の同等物を単なる日常的な実験を用いて認識し、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であると見なされ、以下の特許請求の範囲に含まれる。本出願を通して引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容物は、参照により本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、および他の文書の適当な成分、プロセス、および方法は、本発明およびその態様のために選択されてもよい。
Claims (40)
- 式(I)の化合物の治療的有効量が毎日約100〜2500 mgの間である、請求項1記載の使用。
- 医薬が、200 mg、400 mg、または800 mgカプセルを含む、請求項1記載の使用。
- 医薬が、クレアチニンクリアランス速度>80 ml/分の場合約1200 mgを1日2回、クレアチニンクリアランスが約30〜80 ml/分の場合約800 mgを1日2回、またはクレアチニンクリアランス速度が約20〜30 ml/分の場合約400 mgを1日2回である用量を有する、請求項1記載の使用。
- 医薬が、被験体において透析またはESRDへの進行を遅らすか、または予防する、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体において血清クレアチンの倍加への進行を遅らすか、または予防する、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体におけるクレアチニンクリアランス速度を安定化するか、または改善する、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体における内臓のアミロイド負荷を安定化するか、または低減する、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が食物なしの投与のためである、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、第二の物質との併用投与のためである、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
- 第二の物質が細胞障害剤、化学療法剤、抗炎症剤、または抗生物質である、請求項10記載の使用。
- 式(I)の化合物が、1,2-エタンジスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸ナトリウム、1,3-プロパンジスルホン酸、1,3-プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩、1,2-エタンジオールビス(硫酸水素塩)、1,2-エタンジオールジスルファート二ナトリウム塩、1,3-プロパンジオールビス(硫酸水素塩)、1,3-プロパンジオールジスルファート二ナトリウム塩、2-スルホメチル-1,4-ブタンジスルホン酸、または2-スルホメチルブタン-1,4-ジスルホン酸三ナトリウム塩である、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
- 式(I)の化合物が、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用。
- 式(I)の化合物が、1,3-プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩である、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体において約7000〜約26,000 ng.h/mlのAUCssをもたらすのに十分な量の式(I)の化合物の投与のためである、請求項1〜14のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体において約500〜約1200 ng/mlのCmaxをもたらすのに十分な量の式(I)の化合物の投与のためである、請求項1〜15のいずれか一項記載の使用。
- 炎症性疾患、悪性新生物、慢性感染症、または遺伝性発熱を有する被験体における腎機能の安定化もしくは改善、または腎疾患の進行を遅らせる際の使用のための医薬の製造のための、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 薬学的に許容される塩が、1,3-プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩である、請求項17記載の使用。
- 医薬が、約30〜約50 ml/分、約50〜約80 ml/分、約30 ml/分未満、または約80 ml/分より大きいクレアチニンクリアランス速度を有する被験体における使用のためである、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、約60〜約90 ml/分のクレアチニンクリアランス速度を有する被験体における使用のためである、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用。
- 投与後約0.25〜約9.00時間でCmax約200〜約3,400 ng/mlを達成するために十分な量の1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与する段階を含む、それを必要とする被験体に1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
- AUC∞約2,000〜約44,000 ng/mlを達成するために十分な量の1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与する段階を含む、それを必要とする被験体に1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
- 薬学的に許容される塩が二ナトリウム塩である、請求項23または24記載の方法。
- 健康な被験体に経口投与する場合、平均AUC∞約2900〜約9000 ng.h/ml±20%および平均Cmax約450〜約2150 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成される、AAアミロイドーシスを処置または予防するために有効な量の1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
- AAアミロイドーシスを有する被験体に経口投与する場合、
クレアチニンクリアランス速度約30 ml/分未満を有する被験体に対して活性物質の用量400 mgでは、平均AUC∞約10,000〜12,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約800〜900 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成され;
クレアチニンクリアランス速度約30〜約80 ml/分を有する被験体に対して活性物質の用量800 mgでは、平均AUC∞約9,000〜10,500 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約750〜875 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成され;または
約80 ml/分より大きいクレアチニンクリアランス速度を有する被験体に対して活性物質の用量1200 mgでは、平均AUC∞約5,000〜6,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約800〜925 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成される;
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤。 - 1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を用量400 mgで投与する場合、平均AUC∞約10,000〜12,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約800〜900 ng/ml±20%を有する1,3-プロパンジスルホン酸の平均血漿濃度プロフィールが達成され;
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を用量800 mgで投与する場合、平均AUC∞約9,000〜10,500 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約750〜875 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成され;または
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を用量1200 mgで投与する場合、平均AUC∞約5,000〜6,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約800〜925 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成される;
被験体のクレアチニンクリアランス速度に従って決定された量の1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を、AAアミロイドーシスを有する被験体に投与する際の使用のための医薬の製造のための、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体の使用。 - 1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩が、被験体のクレアチニンクリアランス速度が約30 ml/分未満である場合400 mgの用量で、被験体のクレアチニンクリアランス速度が約30〜約80 ml/分である場合800 mgの用量で、および被験体のクレアチニンクリアランス速度が約80 ml/分より大きい場合1200 mgの用量で投与される、請求項28記載の使用。
- 被験体のクレアチニンクリアランス速度が約60〜約90 ml/分である場合、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩が、1200 mgの用量で投与される、請求項28記載の使用。
- 医薬が、被験体における血清クレアチニンの倍加を遅らせるか、または予防する、請求項28〜30のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体におけるクレアチニンクリアランス速度の50%減少を遅らせるか、または予防する、請求項28〜30のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体における透析またはESRDへの進行を遅らせるか、または予防する、請求項28〜32のいずれか一項記載の使用。
- AAアミロイドーシスを有する被験体に経口投与する場合、
クレアチニンクリアランス速度約30 ml/分未満を有する被験体に対して活性物質の用量400 mgでは、平均AUC∞約6,000〜17,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約500〜1200 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成され;
クレアチニンクリアランス速度約30〜約80 ml/分を有する被験体に対して活性物質の用量800 mgでは、平均AUC∞約3000〜20000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約300〜1200 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成され;または
約80 ml/分より大きいクレアチニンクリアランス速度を有する被験体に対して活性物質の用量1200 mgでは、平均AUC∞約2,000〜11,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約400〜1500 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成される;
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。 - 1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を用量400 mgで投与する場合、平均AUC∞約6,000〜17,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約500〜1200 ng/ml±20%を有する1,3-プロパンジスルホン酸の平均血漿濃度プロフィールが達成され;
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を用量800 mgで投与する場合、平均AUC∞約3000〜20000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約300〜1200 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成され;または
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を用量1200 mgで投与する場合、平均AUC∞約2,000〜11,000 ng.h/ml±20%、および平均Cmax約400〜1500 ng/ml±20%を有する活性物質の平均血漿濃度プロフィールが達成される;
1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与する際の使用のための医薬の製造のための、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体の使用。 - 1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩が、被験体のクレアチニンクリアランス速度が約30 ml/分より大きい場合400 mの用量で、被験体のクレアチニンクリアランス速度が約30〜約80 ml/分である場合800 mgの用量で、および被験体のクレアチニンクリアランス速度が約80 ml/分より大きい場合1200 mgの用量で投与される、請求項35記載の使用。
- 被験体のクレアチニンクリアランス速度が約60〜約90 ml/分である場合、1,3-プロパンジスルホン酸またはその薬学的に許容される塩が、1200 mgの用量で投与される、請求項35記載の使用。
- 医薬が、被験体における血清クレアチニンの倍加を遅らせるか、または予防する、請求項35〜37のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体におけるクレアチニンクリアランス速度の50%減少を遅らせるか、または予防する、請求項35〜38のいずれか一項記載の使用。
- 医薬が、被験体における透析またはESRDへの進行を遅らせるか、または予防する、請求項35〜39のいずれか一項記載の使用。
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