CN101528216A - 治疗淀粉样变性的制剂和方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了治疗淀粉样变性的方法、制剂和组合物。其中施用治疗有效量的式(I)化合物：Y－(CH₂)_n－[CH₂Y]_m(I)其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

Description

治疗淀粉样变性的制剂和方法

相关申请

本申请要求2005年4月15日递交的美国临时专利申请顺序号60/671,866的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。

发明背景

淀粉样变性是对与特定器官中不溶性纤维状蛋白(淀粉样蛋白)的细胞外沉积相关的一些疾病的统称，它最后导致所涉及器官的衰竭。R.H.Falk等，The Systemic Amyloidosis，337 NENGL J MED 898-909(1997)，P.N.Hawkins，Amyloidosis，9 BLOOD REV 135-42(1995)，J.D.Sipe，Amyloidosis，31 CR REV CLIN LAB SCI 325-54(1994)；A.S.Cohen，Amyloidosis，40(2)BULL RHEUM DISEASES 1-12(1991)。淀粉样蛋白沉积可限于保持在一个器官中(局部性淀粉样变性)或可更广泛地分布(全身性淀粉样变性)。通常基于纤维状沉积的性质将全身性淀粉样变性分成四类：(i.)自发性或原发性淀粉样变性(AL淀粉样变性)；(ii.)反应性、继发性或淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变性；(iii.)家族性淀粉样变性多神经病；和(iv.)与透析相关的淀样变性。虽然它们以各种形式出现，所有的淀粉样蛋白沉积均具有共同的形态学性质、与特定染料(例如刚果红)染色及染色后在偏振光中具有特征性双折射外观。它们也共有相同的超微结构特征和相同的X-射线衍射和红外光谱。

AA淀粉样变性被认为与由前体血清淀粉样蛋白A(SAA)(在炎症反应中由肝细胞产生及分泌的急性相蛋白)形成的淀粉样蛋白A(AA)相关。AA淀粉样变性与慢性炎性病症(例如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、炎性肠病等)、慢性感染(例如肺结核、骨髓炎等)及遗传性热病(hereditary fevers)，例如家族性地中海热病(R.H.Falk等，337N ENGL J MED 898-909(1997)，A.S.Cohen，40(2)BULLRHEUM DISEASES 1-12(1991)，G.Grateau，12 CURRENT OPINIONIN RHEUMATOL 61-64(2000))相关。类风湿性关节炎在西欧和北美是AA淀粉样变性的主要原因(M.Skinner Amyloidosis，CURRENTTHERAPY IN ALLERGY，IMMUNOLOGY，AND RHEUMATOLOGY235-40(Mosby-Year Book Inc.，1996)，M.A.Gertz，Secondaryamyloidosis，232 J INT MED 517-18(1992))。

AA淀粉样变性主要影响实质性器官，例如肾、脾、肝和肾上腺。AA淀粉样变性最常见的临床特征是表现为肾病范围的蛋白尿或诊断时肾机能不全的肾功能障碍。终末肾衰竭是40-60％病例死亡的原因(M.Skinner Amyloidosis，CURRENT THERAPY IN ALLERGY，IMMUNOLOGY，AND RHEUMATOLOGY 235-40(Mosby-Year BookInc.，1996)，MA.Gertz，232 J INT MED 517-18(1992)，M.A.Gertz andR.A.Kyle，70MEDICINE 246-256(1991))。胃肠并发症也很频繁，通常表现为慢性腹泻、体重下降和吸收不良。某些患者也可出现肝和脾增大。心脏并发症罕见并且在疾病晚期出现。从诊断起的平均存活时间在2-8年之间变化，取决于诊断时该疾病的阶段(M.A.Gertz和R.A.Kyle，70 MEDICINE 246-256(1991))。

AA淀粉样变性常见与慢性感染(例如肺结核)或慢性炎症(例如类风湿性关节炎或遗传性热病)相关。家族形式的AA淀粉样变性见于家族性地中海热病(FMF)。该家族类型的淀粉样变性通常是遗传性的，并且在特定的群体中被发现。在AL和AA淀粉样变性中，在几种器官中均发现沉积，因此被认为是全身性淀粉样蛋白疾病。

“局部性淀粉样变性”是倾向于涉及单一器官系统的那些疾病。不同的淀粉样蛋白也通过沉积中存在的蛋白类型表征。例如，神经变性疾病如瘙痒症、牛海绵状脑炎、疯牛病等均通过中枢神经系统中朊病毒蛋白的耐蛋白酶形式(称为AScr或PrP-27)的外观和积聚表征。类似地，阿尔茨海默氏病-另一种神经变性疾病通过神经性噬斑和神经纤维性缠结表征。在该情况中，在实质和血管中发现的淀粉样蛋白噬斑由纤维状Aβ淀粉样蛋白的沉积形成。其他疾病例如成人发病的糖尿病(II型糖尿病)通过胰腺中淀粉样蛋白原纤的局部积聚表征。

一旦这些淀粉样蛋白形成，没有显著地原位溶解淀粉样蛋白沉积、防止淀粉样蛋白进一步沉积或防止引发淀粉样蛋白沉积的已知广泛接受的疗法或治疗。

各淀粉样变性蛋白具有经历构象变化并构成β-层片和形成可在细胞外或细胞内沉积的不溶性原纤的能力。各淀粉样变性蛋白，虽然在氨基酸序列上不同，但都具有形成原纤和与其他元件例如蛋白多糖、淀粉样蛋白P和补充成分结合的相同性质。此外，各淀粉样变性蛋白的氨基酸序列虽然不同，却显示出相似性，例如能与蛋白多糖的糖胺聚糖(GAG)蛋白结合的区域(称为GAG结合部位)以及促进β-层片形成的其他区域。蛋白多糖是分布于人体几乎各处的各种大小和结构的大分子。它们可在细胞内隔室中、在细胞表面上及作为细胞外基质的一部分被发现。所有蛋白多糖的基本结构由核蛋白和至少一条，但经常是多条与核蛋白连接的多糖链(GAG)组成。已发现许多不同的GAG，包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素和类透明质酸。

已知某些GAG拟似物可用于抑制淀粉样蛋白沉积和/或治疗某些形式的淀粉样变性。参见WO 94/22437、WO 96/28187和WO00/64420。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法，该方法通过给予目标患者治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m    (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2；以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与肾损害相关的参数(PRI)维持可接受的耐受性指数(ATI)。此外，在该实施方案中，该目标患者正接受AA淀粉样变性治疗，并具有或对与肾损害相关的参数敏感。在再一个实施方案中，式(I)化合物为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法，该方法通过给予目标患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与胃肠损害相关的参数(PGI)维持可接受的耐受性指数(ATI)。此外，在该实施方案中，目标患者正接受AA淀粉样变性治疗，并具有或对与胃肠损害相关的参数敏感。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及治疗或预防患者与淀粉样蛋白相关的疾病的方法，该方法通过以基于肌酸酐清除速率而选择的剂量，给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使该淀粉样蛋白相关的疾病被治疗或预防。

本发明也涉及，至少部分涉及通过给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，治疗或预防患者AA淀粉样变性的方法，该方法以向患者提供有效暴露的剂量，例如通过如AUC、C_max、AUC_ss、C_ss、T_max等测定的剂量给药。

另外，本发明也涉及稳定或改善患者肾和/或胃肠功能的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者AA淀粉样变性的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐与第二种药物的组合，以便治疗或预防AA淀粉样变性。

在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及增加患者的化合物口服生物利用度的方法，该方法通过不与食物一起给予患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐的药用组合物，以使该患者的该化合物口服生物利用度增加。

本发明也涉及，至少部分涉及治疗患者炎性疾病的方法，该方法通过给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二种药物的组合，以使该患者的所述炎性疾病被治疗。

本发明也涉及，至少部分涉及治疗患者遗传性热病的方法，该方法通过给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二种药物的组合，以使该患者的所述遗传性热病被治疗。

本发明也涉及，至少部分涉及治疗患者类风湿性关节炎的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二种药物的组合。

另外，本发明也包括治疗患者恶性肿瘤的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二种药物的组合，以使该患者的恶性肿瘤被治疗。

在再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患者慢性感染，例如微生物或病毒感染的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐与第二种药物的组合，以使该患者的慢性感染被治疗。

在还另一个实施方案中，本发明至少部分涉及稳定或改善患有炎性疾病、恶性肿瘤、慢性感染或遗传性染病的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，以使肾功能被稳定或改善或者肾病的发展被延迟。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者ESRD/透析发展的方法。该方法包括给予该患者，例如患有AA淀粉样变性的患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使ESRD/透析发展被延缓或防止。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓使患有AA淀粉样变性的患者血清肌酸酐加倍的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使血清肌酸酐加倍的时间被延缓或防止。

在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓使患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清除率减少至少50％的时间的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肌酸酐清除率减少至少50％的时间被延缓或防止。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及减少使患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清除率增加至少50％的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肌酸酐清除率增加至少50％的时间被减少。

在还另一个实施方案中，本发明包括降低以患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清除率斜率测定的肾病发展速度的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾病发展的速度被降低。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及稳定或减少患有AA淀粉样变性的患者蛋白尿的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使所述患者的蛋白尿被稳定或减少。

在还另一个实施方案中，本发明包括稳定患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾功能被稳定或肾病的发展被延缓。在一个方面中，肾病的发展可通过肌酸酐清除率(CrCl)减少50％、血清肌酸酐(SCr)的加倍和/或ESRD的发展测定。

在还再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患有AA淀粉样变性的患者肾损害的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾损害被治疗。

本发明也涉及，至少部分涉及包含治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，及第二种药物的药用组合物。

在再一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物。该包装的药用组合物包括与建议该组合物与第二种药物联合给药的标签或插入物一起包装的治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐。

在还再一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物，该组合物包括与建议该组合物与式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，例如二钠盐联合给药的标签或插入物一起包装的治疗有效量的第二种药物。

在还另一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物，该包装的药用组合物包括容器，该容器装有与建议该组合物不与食物一起给药的标签或插入物组合的，包含治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐的药用组合物。

在还另一个实施方案中，本发明涉及治疗AA淀粉样变性的药物制剂。该制剂在制剂中包含治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，其中该制剂在给予患者时具有至少一种有利的生物学性质(FBP)。

本发明也涉及，至少部分涉及制剂中的抗淀粉样变性药物，其中该含抗淀粉样变性药物的制剂与预定在给予患者时具有至少一种有利的生物学性质的标准制剂等同，以使其为生物学上有利的制剂。

在另一个实施方案中，本发明也包括药物制剂，该制剂包含式(I)化合物，及一种或多种药学上可接受的载体。在该实施方案中，该药物制剂当给予有需要的患者一次时，提供约200-约2000ng/mL的C_max。

在还另一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含式(I)化合物，及一种或多种药学上可接受的载体。在该实施方案中，该药物制剂当给予有需要的患者时，提供约2,000-约44,000ng/mL的AUC_∞。

本发明也涉及，至少部分涉及给予有需要的患者化合物的方法。该方法包括以足够达到C_max为约200-约3,400ng/mL的量给予该患者式(I)化合物。C_max可在给药后约0.25-约9.00小时出现。

在另一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及给予有需要的患者式(I)化合物的方法。该方法包括以足够达到AUC_∞为约2,000-约44,000ng/mL的量给予该患者式(I)化合物。

在还另一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体。该药物制剂当给予有需要的患者一次时，提供约200-约2000ng/mL的C_max。

在还另一个实施方案中，本发明也包括药物制剂，该制剂包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体。该药物制剂当给予有需要的患者时，提供约2,000-约44,000ng/mL的AUC_∞。

在还另一个实施方案中，本发明也涉及给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括以给药后约0.25-约9.00小时足够达到C_max为约200-约3,400ng/mL的量，给予患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明也涉及通过以足够达到AUC_∞为约2,000-约44,000ng/mL的量，给予患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法。

在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂。该药物制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的活性药物(例如1，3-丙二磺酸二钠盐(也称为PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2900-约9000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,900-约9,000ng·h/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：以400mg活性药物的剂量给予患者，肌酸酐清除速率小于约30ml/min，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者以800mg活性药物的剂量给予患者，肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者以1200mg活性药物的剂量给予患者，肌酸酐清除速率大于约80ml/min，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含800mg活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予患者时：当所述患者是健康的，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约4,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,200-1,300ng/mL±20％；或者当该患者患有轻度肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约12,000-14,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,500-3,500ng/mL±20％；或者当该患者患有中度肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,200ng/mL±20％；或者当该患者患有严重肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约40,000-46,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,100-2,300ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者，持续24个月时：以400mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-26,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,300ng/mL±20％；或者以800mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约20,000-22,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-2,000ng/mL±20％；或者以1200mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约8,000-10,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-1,000ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中，当该制剂经口给予健康男性受试者，持续7天时：以400mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-11,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约900-1100ng/mL±20％；或者以800mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约19,000-21,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-1,800ng/mL±20％；或者以1600mgTID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-27,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,000-6,000ng/mL±20％；或者以1600mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约23,000-25,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,500-6,500ng/mL±20％。

在还另一个实施方案中，本发明也涉及稳定或改善患有AA淀粉样变性的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率确定的量，经口给予包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体的制剂。例如，当该制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者当该制剂以800mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者当该制剂以1200mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。此外，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：以400mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率小于约30ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约6,000-17,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约500-1200ng/mL±20％；或者以800mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约3000-20000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约300-1200ng/mL±20％；或者以1200mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约400-1500ng/mL±20％。

在还另一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及稳定或改善患有AA淀粉样变性的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法，该方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率确定的量，经口给予包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体的制剂。此外，当该制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约6,000-17,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约500-1200ng/mL±20％；或者当该制剂以800mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约3000-20000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约300-1200ng/mL±20％；或者当该制剂以1200mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约400-1500ng/mL±20％。

附图简述

图1为描述给予PDS的患者第一次“恶化”事件的时间对安慰剂的Kaplan-Meier曲线图。

图2为显示给予PDS的患者肌酸酐清除率斜率对安慰剂的线性图。

图3为描述给予PDS的患者肌酸酐清除率减少50％的时间对安慰剂的Kaplan-Meier曲线图。

图4为描述给予PDS的患者ESRD/透析的时间对安慰剂的Kaplan-Meier曲线图。

发明详述

A.用本发明化合物治疗目标患者的方法

在一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法，该患者正接受AA淀粉样变性治疗，并且具有或对与肾损害相关的参数敏感。该方法包括给予目标患者治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m    (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2；以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与肾损害相关的参数(PRI)维持可接受的耐受性指数(ATI)。

在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防目标患者的AA淀粉样变性的方法，该患者正接受AA淀粉样变性治疗，并且具有或对与胃肠损害相关的激发病症或状态敏感。该方法包括给予目标患者治疗有效量的式(I)化合物，同时使与胃肠损害相关的参数(PGI)维持可接受的耐受性指数(ATI)。

通常，AA淀粉样变性是引起许多疾病的持续急性相反应的表现。这些疾病包括慢性炎性疾病、慢性局部或全身微生物感染及恶性肿瘤。反应性或继发性(AA)淀粉样变性的最常见的形式被视为长期炎性病症的结果。例如，患有类风湿性关节炎或家族性地中海热病(它是遗传性疾病)的患者可能发展成AA淀粉样变性。术语“AA淀粉样变性”、“继发性淀粉样变性”和“继发性(AA)淀粉样变性”可相互交换使用。

AA原纤通常由通过血清淀粉样蛋白A蛋白(ApoSAA)(主要在肝细胞中合成的、对IL-1、IL-6和TNF此类细胞因子反应的循环载脂蛋白)的蛋白水解裂解形成的8,000道尔顿片段(AA肽或蛋白)组成。一旦分泌，ApoSAA就与HDL络合。AA原纤的沉积可广泛分布于身体，优选实质性器官。肾通常是沉积部位，肝和脾也可受影响。沉积也见于心脏、胃肠道和皮肤。

可导致AA淀粉样变性发展的下述疾病包括但不限于炎性疾病，例如慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节病、莱特尔氏综合征、成人斯蒂尔病、贝切特氏综合征、家族性地中海热病、炎性肠病、遗传性周期热病、青少年慢性关节炎、青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、慢性热病、bronchiostasis、疟疾、结节性脉管炎、IV药物使用(drug use)、银屑病性关节炎、红斑狼疮性关节炎、结节性周围关节炎(periarthritis)、韦格内氏肉芽肿病、Muckle-Wells综合征和节段性回肠炎。AA沉积也由于下列疾病而产生：慢性感染，例如AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎，慢性微生物感染，例如麻风病、肺结核、支气管扩张、溃疡性褥疮、肾盂肾炎、骨髓炎、聚会性痤疮、普通可变免疫性缺陷、低丙种球蛋白血症、囊性纤维变性、肺结核、肺感染、复发性脓肿、贝切特氏病和惠普耳氏病。某些恶性肿瘤也可导致AA原纤淀粉样蛋白沉积。这些包括病症如何杰金氏淋巴瘤、肾癌，肠、肺和生殖泌尿道癌、基底细胞癌、肝细胞瘤、Castleman氏病、Schnitzler氏综合征、Waldenstrom氏病及毛细胞性白血病。

术语“患者”包括活的生物体，其中可出现AA淀粉样变性或淀粉样蛋白相关的疾病，或者它们对AA淀粉样变性或淀粉样蛋白相关的疾病敏感。术语“患者”包括动物(例如哺乳动物如猫、狗、马、猪、牛、山羊、羊，啮齿动物如小鼠或大鼠、兔子、松鼠、熊，灵长类(例如黑猩猩、猴子、大猩猩和人))，以及鸡、鸭、北京鸭、鹅及其转基因变种。

术语“目标患者”指患者，例如人特别是选择用于接受组合物或式(I)化合物的患者例如人。因此，在某些实施方案中，目标患者包括有AA淀粉样蛋白相关的疾病，例如AA淀粉样变性的危险或已诊断患有此病的患者。有发展成AA淀粉样变性的危险的患者包括患有下述疾病的那些患者，例如炎性疾病、感染、遗传性热病或肿瘤。在其他实施方案中，目标患者包括具有或对与肾损害和/或胃肠损害相关的参数敏感的患者。目标患者也可包括已被诊断出患有AA淀粉样蛋白相关的疾病和已知具有与肾损害和/或胃肠损害相关的参数的患者。优选的目标患者为人。

术语“可接受的耐受性指数”和“ATI”可相互交换使用，指在给定的时间点上，在使患者受折磨的疾病或病症中被认为满意的患者的疾病水平。在某些实施方案中，ATI是患者疾病的改善或稳定，如本文中所描述。在其他实施方案中，ATI是与前时间点相比患者疾病的恶化更少，例如，当患者正经历血清肌酸酐水平的迅速升高时，ATI可在血清肌酸酐水平中更慢地升高。因此，在一个实施方案中，在患者中至少一个与肾损害或胃肠损害相关的参数的ATI恶化更少。在另一个实施方案中，在患者中至少两个与肾损害和/或胃肠损害相关的参数的ATI恶化更少。在还另一个实施方案中，在患者中至少三个、四个或五个与肾损害和/或胃肠损害相关的参数的ATI恶化更少。

术语“与肾损害相关的参数”和“PRI”可相互交换使用，包括通常与异常肾功能相关的参数，例如但不限于肌酸酐清除率的降低、血清肌酸酐水平的升高、蛋白尿、透析/晚期肾病(ESRD)的发展、血白蛋白减少和/或水肿。在某些实施方案中，与肾损害相关的参数由，至少部分由AA淀粉样变性或机体中淀粉样蛋白A蛋白的存在产生。

术语“与胃肠损害相关的参数”和“PGI”包括通常与异常胃肠功能相关的参数，例如但不限于慢性腹泻和/或体重减轻。在某些实施方案中，与胃肠损害相关的参数由，至少部分由AA淀粉样变性或机体中淀粉样蛋白A蛋白的存在产生。

术语患者的“治疗”包括将本发明化合物施用至或给予患者(或将本发明化合物施用至或给予患者的细胞或组织)，以稳定、治疗、痊愈、减轻、减缓、改变、补救、恶化更少、改善、提高或影响疾病或病症、疾病或病症的症状、或疾病或病症的危险(或敏感性)。术语“治疗”指在下列行为中成功的任何标志：损伤、病理或病症的治疗或改善，包括任何客观的或主观的参数如减轻；缓解；恶化速度的减慢；症状的稳定、减少或使患者对损伤、病理或病症更可耐受；使退化或衰退的速度减缓；使退化的终点衰弱更少；或者使患者的身体或精神状态改善。在实施方案中，术语“治疗”可包括延长患者的生命预期。

术语“慢性腹泻的缓解”指无慢性腹泻发作和至少连续4个月不长期使用止泻药。

在一个实施方案中，延缓或防止患者，例如患有AA淀粉样变性的患者的透析发展。例如，患者的透析发展可被延缓1个月或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、10个月或更长、11个月或更长、1年或更长、1.5年或更长、2年或更长、3年或更长、4年或更长、5年或更长、7.5年或更长、10年或更长、15年或更长或20年或更长。在特定的实施方案中，它被延缓约6个月。

在另一个实施方案中，术语“治疗”包括将任何肾衰退“恶化”事件(见实施例3)或所有死亡原因的危险降低至少5％或更大、至少10％或更大、至少15％或更大、至少20％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大或者至少63％或更大。在另一个实施方案中，任何肾衰退“恶化”事件或所有死亡原因的危险被降低7％-63％。

在另一个实施方案中，术语“治疗”也包括增加第一次“恶化”事件的平均时间。该增加可以是约0.5个月或更长、约1个月或更长、约2个月或更长、约3个月或更长、约4个月或更长、约5个月或更长、约6个月或更长、约7个月或更长、约8个月或更长、约9个月或更长、约10个月或更长或者约11个月或更长。在另一个实施方案中，PDS治疗的患者的该时间被增加约2.8个月±7.5个月长的时间。

在另一个实施方案中，患者的肌酸酐清除速率被稳定或改善。例如，与患者用本发明化合物治疗前的水平相比，该患者的肌酸酐清除速率可增加约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约90％或更大或者约100％或更大。

在另一个实施方案中，肌酸酐清除率降低50％或更大的危险被减少至少约5％或更多、至少约10％或更多、至少约15％或更多或者至少约18％或更多。在再一个实施方案中，肌酸酐清除率降低50％或更大的危险被减少约18％-72％。

在另一个实施方案中，患者的血清肌酸酐、血清白蛋白水平和/或血清碱性磷酸酶水平被稳定或改善。例如，与患者用本发明化合物治疗前的水平相比，该患者的血清肌酸酐、血清白蛋白水平和/或血清碱性磷酸酶水平可增加约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约90％或更大或者约100％或更大。

在再一个实施方案中，血清肌酸酐加倍的危险被降低至少5％或更大、至少10％或更大、至少11％或更大、至少12％或更大、至少13％或更大或者至少14％或更大。在再一个实施方案中，患者有血清肌酸酐加倍的危险被降低约14％-约81％。

在另一个实施方案中，术语“治疗”也包括增加血清肌酸酐加倍的平均时间。该增加可以是约0.5个月或更长、约1个月或更长、约2个月或更长、约3个月或更长、约4个月或更长、约5个月或更长、约6个月或更长、约7个月或更长、约8个月或更长、约9个月或更长、约10个月或更长、约11个月或更长或者约1年或更长。

在另一个实施方案中，患者的蛋白尿水平、内脏淀粉样蛋白负荷和/或抽出的脂肪组织中的淀粉样蛋白含量被稳定或改善。例如，与患者用本发明化合物治疗前的水平相比，该患者的蛋白尿水平、内脏淀粉样蛋白负荷和/或抽出的脂肪组织中的淀粉样蛋白含量可降低约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约90％或更大或者约100％或更大。

在另一个实施方案中，患者的内脏淀粉样蛋白负荷被减少或稳定。患者的内脏淀粉样蛋白负荷可通过例如用¹²³I-放射性标记的血清淀粉样蛋白P成分(SAP)闪烁图评价。SAP与淀粉样蛋白原纤特异性地结合，并在组织淀粉样蛋白沉积中保留更长的时间，明显地防止其在循环中被正常迅速地分解代谢。具有放射性标记SAP的闪烁图图像已被发展成评价内脏淀粉样蛋白负荷的特异性非侵害方法(Hawkins PN等N Engl J Med，1990；323：508-13)。内脏淀粉样蛋白负荷可通过例如注射放射性核素24小时后获得的整个机体闪烁图的视觉测试定量。

在另一个实施方案中，患者的抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白含量被减少或稳定。术语“抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白含量”指抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白A的含量。抽出脂肪组织中的淀粉样蛋白A含量的变化可通过刚果红染色半定量测定。脂肪组织中的淀粉样蛋白A的含量可通过，例如用基于单克隆抗体的三明治式ELISA，用从患者收集的脂肪组织定量测定(Hazenberg B等Ann Rheum Dis，1999；58：96-102)。

术语“起立性低血压”指当人处于直立位置时出现的血压突然下降。症状(通常在突然直立后出现)包括头晕、头昏眼花(lightheadedness)、视力模糊和晕厥(暂时失去知觉)。AA淀粉样变性中的自主神经系统(ANS)有时受影响。体位性血压降低(例如从仰卧到直立位置收缩压下降≥20mmHg，或者舒张压持续至少3分钟下降10mmHg)是ANS机能障碍的征兆。

在另一个实施方案中，患者体重减轻被改善或稳定，或者该患者体重增加。例如，患者的体重可比用本发明化合物治疗前增加5％或更多、约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多或者约60％或更多。

在另一个实施方案中，患者的肾病症状可被稳定或缓解，在另一个实施方案中，患者的水肿可被消除或减轻。在另一个实施方案中，患者可出现腹泻的稳定、改善、痊愈或缓解，在还另一个实施方案中，患者的起立性低血压、脾大和/或肝大可被稳定或减轻。

在一个实施方案中，肾病症状的缓解包括蛋白尿减少到≤1g/24h，及或者血清白蛋白增加到大于3.4g/dL，或者水肿消除和/或为响应水肿的改善而停止使用利尿剂。

术语“治疗有效量”指有效治疗患者的化合物的量，例如治疗患者的AA淀粉样变性或淀粉样蛋白相关疾病或者治疗患有下述疾病的患者：例如但不限于炎性疾病、恶性肿瘤或慢性微生物感染。治疗有效量可基于患者所患有的特定病症、年龄、体重和特定患者的生活方式变化。另外，治疗有效量可取决于疾病状态的严重性、器官功能、肾功能或下述疾病(例如该患者可患有炎性疾病、恶性肿瘤、慢性感染)。在一个实施方案中，患者是肾病患者。在另一个实施方案中，患者是非肾病患者。

术语“肾病”指患者患有肾病症状。肾病症状通常定义为重度蛋白尿(例如尿蛋白＞3g/24h)与下列两种肾外特征的组合：1)血白蛋白减少(例如血清白蛋白＜3.4g/dL)；及2)体检检查到外周水肿和/或使用利尿剂治疗水肿。

术语“非肾病”指还未发展成肾病症状或肾病症状缓解的患者。肾病症状缓解为蛋白尿下降到≤1g/24h，及下列两种肾外特征之一的改善：1)血清白蛋白增加到≥3.4g/dL，或2)水肿的消退和/或为响应水肿的改善而停止服利尿剂。肾病症状的发展为蛋白尿增加到＞3g/24h及下列两种肾外特征的出现：1)血白蛋白减少(血清白蛋白＜3.4g/dL)，及2)水肿和/或使用利尿剂治疗水肿。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及通过以基于患者的肌酸酐清除速率、蛋白尿水平和/或血清白蛋白水平所选择的剂量，给予患者治疗有效量的式(I)化合物治疗或预防该患者的淀粉样蛋白相关的疾病的方法。

术语“肌酸酐清除率”为本领域公认，并指肾从血液中清除肌酸酐的速度。肌酸酐是易于从健康受试者肾中分泌的一种物质。肌酸酐清除率通常将尿中的肌酸酐水平与血中的肌酸酐水平比较。清除率经常以毫升/分钟(ml/min)测定。

本发明方法中的给药剂量可基于肌酸酐清除速率选择。例如，对肌酸酐清除速率＞80mL/min而言，式(I)化合物的剂量可选择为约1200mg，每天两次。对肌酸酐清除速率在约30-80mL/min之间而言，式(I)化合物的剂量可选择为约800mg，每天两次。对肌酸酐清除速率在约20-30mL/min之间而言，式(I)化合物的剂量可选择为约400mg，每天两次。另外，剂量也可基于患者肌酸酐清除速率的变化而调节。

在一个实施方案中，可选择剂量以使将本发明化合物给予患者后，获得所期望的药代动力学参数和/或生物学上有利的参数。在一个实施方案中，选择剂量以使一旦给予患者，患者的平均AUC_ss为约7,000-约26,000ng·h/mL，而平均稳态浓度为约500-约1200ng/mL。在另一个实施方案中，选择剂量以使一旦给予患者，患者的C_max为约1,200-约3,100ng/mL，而AUC_∞为约5,000-约43,000ng·h/mL。在肾功能受损害的患者中，达到特定AUC_ss、AUC_∞、C_max和稳态平均浓度所需的剂量可能需要调节。

在再一个实施方案中，对特定的患者而言，C_max、AUC_0-tlast和/或AUC_∞比表1中所示的值可能改变约±10％、约±20％、约±30％或约±40％。

术语“淀粉样蛋白相关的疾病”指由淀粉样蛋白纤维的存在表征的病理学病症。“淀粉样蛋白”是指一组见于许多不同疾病中的不同但是特异性蛋白沉积(细胞内或细胞外)的一般术语。虽然它们的出现不同，但是所有淀粉样蛋白沉积均具有常见的形态学性质、用特定的染料染色(例如刚果红)并在染色后在偏振光中具有特征性红-绿双折射外观。它们也共有相同的超微结构特征和相同的X-射线衍射和红外光谱。

本发明也涉及，至少部分涉及治疗或预防患者AA淀粉样变性的另一种方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物，以向患者提供有效全身暴露的剂量，例如通过如AUC、C_max、AUC_ss、C_ss、T_max等测定的剂量给药。

术语“目标血浆浓度”指产生患者AA淀粉样变性治疗效果的本发明化合物在患者中的浓度范围。在一个实施方案中，患者的稳态浓度(C_ss)维持在约500-约1200ng/mL。在另一个实施方案中，患者的AUC_ss维持在约7000-约26,000ng·h/mL。例如，可将患者的稳态浓度维持在约600-约700ng/mL，或约900-约1100ng/mL，和/或AUC_ss为约8000-约9000ng·h/mL，或约11,000-约13,000ng·h/mL，或约23,000-约26,000ng·h/mL，或约15,500-约16,500ng·h/mL。在再一个实施方案中，AUC_ss或稳态浓度在这些值±20％的范围内。

另外，本发明涉及，至少部分涉及稳定或改善患者肾和/或胃肠功能的方法。该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物。

在再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂。该制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性的量的1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。此外，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2900-约9000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。在替代实施方案中，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,900-约9,000ng·h/mL±20％。在另一个替代实施方案中，当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

在另一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。在该实施方案中，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：以400mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率小于约30ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者以800mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者以1200mg活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

在另一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含800mg为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。此外，当该制剂经口给予患者时：当该患者是健康的，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约4,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,200-1,300ng/mL±20％；或者当该患者患有轻度肾损害，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约12,000-14,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,500-3,500ng/mL±20％；或者当该患者患有中度肾损害，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,200ng/mL±20％；或者当该患者患有严重肾损害，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约40,000-46,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,100-2,300ng/mL±20％。

在还另一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。此外，当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者，连续24个月时：以400mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-26,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,300ng/mL±20％；或者以800mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约20,000-22,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-2,000ng/mL±20％；或者以1200mg活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约8,000-10,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-1,000ng/mL±20％。

在另一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体。此外，其中当该制剂经口给予健康男性受试者，持续7天时：以400mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-11,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约900-1100ng/mL±20％；或者以800mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约19,000-21,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-1,800ng/mL±20％；或者以1600mg TID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-27,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,000-6,000ng/mL±20％；或者以1600mg QID活性药物的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约23,000-25,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,500-6,500ng/mL±20％。

在还另一个实施方案中，本发明也涉及稳定或改善患有AA淀粉样变性的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括以按照患者的肌酸酐清除速率确定的量，经口给予包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体的制剂。此外，当该制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者当该制剂以800mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者当该制剂以1200mg的剂量给药时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

在再一个实施方案中，当患者的肌酸酐清除速率小于约30mL/min时，剂量为400mg；当患者的肌酸酐清除速率为约30-约80mL/min时，剂量为800mg；当患者的肌酸酐清除速率大于约80mL/min时，剂量为1200mg。在还另一个实施方案中，患者的肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min，并给予1200mg的剂量。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者AA淀粉样变性的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物与第二种药物的组合，以便治疗或预防AA淀粉样变性。

术语“与---的组合”指同时给予式(I)化合物和第二种药物；在第二种药物给药前给予式(I)化合物；或者在式(I)化合物给药前给予第二种药物。

术语“第二种药物”包括已知治疗下述疾病的药物：例如炎性疾病(例如慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节病、莱特尔氏综合征、银屑病性关节炎、红斑狼疮性关节炎、结节性周围关节炎、韦格内氏肉芽肿病、Muckle-Wells综合征、成人斯蒂尔病、贝切特氏综合征、家族性地中海热病、炎性肠病、遗传性周期热病和节段性回肠炎等)，与慢性感染相关的疾病(例如AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎等)，与慢性微生物感染相关的疾病(例如麻风病、肺结核、支气管扩张、溃疡性褥疮、肾盂肾炎、骨髓炎、惠普耳氏病、聚会性痤疮、普通可变免疫性缺陷、肺结核、肺感染、复发性脓肿、贝切特氏病、低丙种球蛋白血症、囊性纤维变性等)，或者某些恶性肿瘤(例如何杰金氏淋巴瘤、肾癌、肠、肺和生殖泌尿道癌、基底细胞癌、Castleman氏病、Schnitzler氏综合征、肝细胞瘤、瓦尔登斯特伦氏病及毛细胞性白血病)。术语“第二种药物”也包括救援剂、化疗药、抗炎药例如非甾体抗炎药等和抗生素。第二种药物的实例包括甲氨蝶呤、秋水仙碱、抗-TNF抗体和抗白介素1或6抗体。

非甾体抗炎药(″NSAID″)的实例包括布洛芬、萘普生、舒林酸和消炎痛。其他抗炎药包括COX-2抑制剂(例如Vioxx^TM和Celebrex^TM)、细胞因子抑制剂(例如WO 95/04533中公开的沙利度胺和地塞比诺)补充抑制剂、白三烯受体拮抗剂及其组合。实例包括醋酸衍生物舒林酸(Clinoril^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)，消炎痛(Indocin^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)；依托度酸(Lodine^TM，Wyeth，Madison，New Jersey)，萘丁美酮(Relafen^TM，GlaxoSmithKline，Middlesex，England)，托美丁钠(Tolectin^TM，McNeil Pharmaceuticals，Spring House，Pennsylvania)；邻氨基苯甲酸衍生物：甲氯芬那酸钠(Meclomen^TM，Pfizer，New York，New York)，甲芬那酸(Ponstel^TM，Pfizer，New York，New York)；烯醇酸衍生物：吡罗昔康(Feldene^TM，Pfizer，NewYork，New York)，Mobic^TM(美洛昔康)；苯乙酸衍生物：奥斯克(双氯芬酸/米索前列醇)，Voltaren^TM(双氯芬酸)；丙酸衍生物：萘普生钠(Anaprox^TM，Naprosyn^TM，Hoffmann-La Roche  Inc.(Roche)，Nutley，N.J.)，氟比洛芬(Ansaid^TM，Upjohn，now Pfizer，New York，New York)，噁丙嗪(Daypro^TM，G.D Searle，now Pfizer，New York，New York)；布洛芬(Motrin^TM，Upjohn，now Pfizer，New York，New York)，非诺洛芬钙(Nalfon^TM，Dista，Ranbaxy，Princeton，NJ)，酮洛芬(Oruvail^TM或Orudis^TM，Wyeth，Madison，New Jersey)，酮咯酸氨丁三醇(Toradol^TM，SyntexLaboratories，Hoffmann-La Roche Inc.(Roche)，Nutley，N.J.)；水杨酸衍生物：二氟尼柳(Dolobid^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NewJersey)；及COX-2选择性抑制剂：Bextra^TM(伐地考昔)、Celebrex^TM(塞来考昔，Pfizer，New York，New York)和Vioxx^TM(罗非考昔，Merck &Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)及环孢菌素(Maas BiolAB，Albuquerque，New Mexico)。

术语“化疗药”包括抑制增殖细胞或组织生长的药物，其中此类细胞或组织的生长是不期望的，否则治疗至少一种该生长所造成的症状。化疗药的实例包括：博莱霉素、多西他塞(泰索帝)、阿霉素、依达曲沙、依托泊苷、非那雄胺(保列治)、氟他胺(Eulexin)、吉西他滨(健择)、醋酸戈舍瑞林(诺雷德)、格拉司琼(凯特瑞)、伊立替康(Campto/Camptosar)、昂丹司琼(枢复宁)、紫杉醇(泰素)、培门冬酶(Oncaspar)、匹鲁卡品盐酸盐(Salagen)、卟吩姆钠(光敏素)、白介素-2(Proleukin)、利妥昔单抗(Rituxan)、拓扑替康(和美新)、曲妥单抗(Herceptin)、维甲酸(维A酸)、Triapine、长春新碱和酒石酸长春瑞滨(诺维本)。

化疗药的其他实例包括烷基化药物例如氮芥(例如双氯乙基甲胺(HN₂)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-溶肉瘤素、苯丁酸氮芥等)；次乙亚胺、甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、噻替派等)、磺酸烷基酯(例如白消安等)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)、罗氮芥(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链佐星(streptozotocin)等)、三氮烯(例如氮烯咪胺(decarbazine)(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺))、烷化剂(例如顺-二氯化二氨亚铂II(CDDP))等。

化疗药的其他实例包括抗代谢药例如叶酸类似物(例如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤))；嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(‘5-氟尿嘧啶；5-FU)；氟尿苷(氟脲脱氧核苷)；FUdr；阿糖孢苷(胞嘧啶(cyosine)阿拉伯糖苷)等)；嘌呤类似物(例如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)；硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤；TG)；和喷司他汀(2′-脱氧助间型霉素))等。

化疗药的其他实例也包括长春花生物碱(例如长春碱(VLB)和长春新碱)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱、拓扑替康、9-氨基-campotothecin CPT-11等)；抗生素(例如更生霉素(放线菌素D)、阿霉素、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素(丝裂霉素C)、泰素、泰索帝等)；酶(例如L-天门冬酰胺酶)；和生物反应调节剂(例如干扰素-α；白介素2等)。其他化疗药包括顺-二氯化二氨亚铂II(CDDP)；卡铂(crboplatin)；蒽二酮(例如米托蒽醌)；羟基脲；丙卡巴肼(N-甲基肼)；和肾上腺皮质素抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特等)。

其他化疗药包括肾上腺皮质激素(例如泼尼松)；孕激素(例如羟孕酮己酸酯、甲羟孕酮醋酸酯、甲地孕酮醋酸酯等)；雌激素药(例如己烯雌酚、乙烯基雌二醇等)；抗雌激素药(例如他莫昔芬等)；雄激素药(例如睾酮丙酸酯、氟甲睾酮等)；抗雄激素药(例如氟他胺)；和促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙立德)。

术语“抗生素药物”包括本领域已知的治疗微生物感染的抗生素。抗生素药物的实例包括但不限于阿莫西林、氨基糖苷类、氨基糖苷类似物、β-内酰胺类、β-内酰胺酶、β-内酰胺酶类似物、克林霉素、氯霉素、头孢菌素、头孢菌素类似物、环丙沙星、环丙沙星类似物、红霉素、氟喹诺酮、氟喹诺酮类似物、大环内酯类、大环内酯类似物、甲硝唑、青霉素、青霉素类似物、喹诺酮、喹诺酮类似物、利福平、链霉素、磺胺、四环素、四环素类似物、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和万古霉素。

术语“救援药物”指治疗期间开始的任何药物，其具有抑制所述疾病的潜力，但是引入改善进行性AA淀粉样变性特征的主要指征。此类药物可包括但不限于秋水仙碱、细胞毒药物和抗-TNF药物。

抗-TNF药物的实例包括抑制TNF的药物，例如抗-TNFα抗体。抗-TNF药物的实例包括依那西普(Enbrel^TM，Amgen)、英夫利昔单抗(Remicade^TM，Johnson and Johnson，参见例如U.S.6,790,444)、人抗-TNF单克隆抗体(D2E7/HUMIRA^TM，Abbott Laboratories)、CDP 571(Celltech)和CDP 870(Celltech)。

其他第二种药物的实例包括免疫抑制剂、皮质类固醇(包括全身给药的皮质类固醇)、柳氮磺胺吡啶、肾素-血管紧张素系统阻断剂或拮抗剂、利尿剂(例如呋塞米)、钙通道阻断剂、β受体阻断剂、抗风湿病药品、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、乙酰水杨酸、阿莫西林、钙盐、碳酸钙、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、双氯芬酸、依那普利、叶酸、甲氨蝶呤、甲基强的松龙、奥美拉唑、醋氨酚、泼尼松龙和泼尼松。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患者炎性疾病的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物与第二种药物的组合，以使该患者的炎性疾病被治疗。在再一个实施方案中，第二种药物是抗炎药。

术语“炎性疾病”包括与炎症相关的疾病或病症，并可以用本发明的化合物治疗。炎性疾病可包括与淀粉样变性，例如AA淀粉样变性相关、引起、由其引起、由其产生或者涉及它的疾病。此类炎性疾病的实例包括但不限于慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节病、莱特尔氏综合征、成人斯蒂尔病、贝切特氏综合征、家族性地中海热病、炎性肠病、遗传性周期热病、银屑病性关节炎、红斑狼疮性关节炎、结节性周围关节炎、韦格内氏肉芽肿病、Muckle-Wells综合征和节段性回肠炎。

在再一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物对治疗、预防或延缓AA淀粉样变性的发作有效，而第二种药物以治疗上述疾病，例如上述炎性疾病有效的量给药。

在还另一个实施方案中，本发明包括治疗患者类风湿性关节炎的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物与第二种药物的组合，以使该患者的类风湿性关节炎被治疗。在再一个实施方案中，第二种药物是抗炎药。在再一个实施方案中，第二种药物是英夫利昔单抗，它可按照例如U.S.6,790,444中描述的方法给药，该专利通过引用结合到本文中。

在再一个实施方案中，第二种药物是已知用于治疗炎性疾病的药物，例如慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、关节强硬性脊椎炎、银屑病、银屑病性关节病、莱特尔氏综合征、家族性地中海热病、成人斯蒂尔病、贝切特氏综合征、炎性肠病、银屑病性关节炎、红斑狼疮性关节炎、结节性周围关节炎、韦格内氏肉芽肿病、Muckle-Wells综合征、遗传性周期热病或节段性回肠炎。可给予患者的药物的实例包括例如抗-TNF药物、甲氨蝶呤、抗炎药及其组合。

在再一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物对治疗、预防或延缓AA淀粉样变性的发作有效，而第二种药物以有效治疗类风湿性关节炎的量给药。

在再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患者恶性肿瘤的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物与第二种药物的组合，以使该患者的恶性肿瘤被治疗。

术语“恶性肿瘤”包括可用本发明化合物治疗的肿瘤。恶性肿瘤可包括与淀粉样变性，例如AA淀粉样变性相关、由其引起、引起、由其产生或者涉及它的肿瘤。此类恶性肿瘤的实例包括但不限于何杰金氏淋巴瘤、肾癌、肠癌、肺癌、生殖泌尿道癌、基底细胞癌、肝细胞瘤、Castleman氏病、Schnitzler氏综合征、瓦尔登斯特伦氏病或毛细胞性白血病。

可用于治疗恶性肿瘤的第二种药物的实例包括已知用于治疗何杰金氏淋巴瘤、肾癌、肠癌、肺癌、生殖泌尿道癌、基底细胞癌或毛细胞性白血病的药物。可使用的第二种药物的另一些实例包括化疗药或细胞毒性药物。

在再一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物对治疗、预防或延缓AA淀粉样变性的发作有效，而第二种药物以有效治疗恶性肿瘤的量给药。

在还另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性感染的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物与第二种药物的组合，以使慢性感染被治疗。

术语“慢性感染”包括可用本发明化合物治疗的慢性病毒、细菌、真菌和微生物感染。这些感染可包括与淀粉样变性，例如AA淀粉样变性相关、引起、由其引起、由其产生或者涉及的感染。微生物感染可以是局部的或全身的。此类微生物感染的实例包括但不限于聚会性痤疮、普通可变免疫性缺陷、低丙种球蛋白血症、囊性纤维变性、麻风病、肺结核、支气管扩张、溃疡性褥疮、肾盂肾炎、骨髓炎、肺结核、肺感染、复发性脓肿、贝切特氏病和惠普耳氏病。其他慢性感染包括AIDS、HIV、B型肝炎和C型肝炎。

可用于治疗感染的第二种药物的实例包括已知用于治疗AIDS、HIV、B型肝炎、C型肝炎、麻风病、肺结核、支气管扩张、溃疡性褥疮、肾盂肾炎、骨髓炎、聚会性痤疮、普通可变免疫性缺陷、低丙种球蛋白血症、囊性纤维变性、肺结核、肺感染、复发性脓肿、贝切特氏病或惠普耳氏病的药物。可给予患者的药物的实例包括，例如抗炎药和抗生素药物。

在再一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物对治疗、预防或延缓AA淀粉样变性的发作有效，而第二种药物以有效治疗慢性感染的量给药。

在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及增加患者化合物口服生物利用度的方法，该方法通过不和食物一起给予患者为药用组合物形式的治疗有效量的式(I)化合物，以使该患者的化合物口服生物利用度被增加。

术语“口服生物利用度”指经口给药后到达血流中的药物的量。术语“口服生物利用度增加”指生物利用度增加约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约35％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约55％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、约75％或更大、约80％或更大、约85％或更大、约90％或更大、约95％或更大或者约100％或更大。

在再一个实施方案中，不和食物一起给予本发明化合物导致该化合物的最大血浆浓度(C_max)和吸收程度(AUC)与和食物一起给药的相比增加。与化合物和食物一起给药的相比，C_max和/或AUC的增加可为约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约35％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约55％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、约75％或更大、约80％或更大、约85％或更大、约90％或更大、约95％或更大或者约100％或更大。在再一个实施方案中，患者获知(例如通过医生或药剂师的指导，或者通过随同本发明化合物的标签或插入物)该给药导致与和食物一起给药相比化合物的最大血浆浓度(C_max)和吸收程度(AUC)的增加。

术语“不和食物一起”指本发明药物或组合物基本上是在空胃的情况下给药的。因此，在某些实施方案中，不和食物一起给药包括在最近消耗食物后超过15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时给药。在其他实施方案中，不和食物一起给药包括在下次消耗食物前至少15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时给药。在一个实施方案中，术语“不和食物一起”是至少在进餐前1小时或至少在进餐后2小时给予本发明化合物。在该实施方案中，术语“约”包括所示时间段值±10-20％。

在另一个实施方案中，本发明涉及降低有需要的患者肾病发展速度的方法，该速度是通过例如血清肌酸酐加倍的出现、肌酸酐清除率降低大于或等于50％、透析/晚期肾病和/或所有死亡率原因测定的。他们可患有例如AA淀粉样变性、类风湿性关节炎、慢性炎症、慢性感染、遗传性热病等。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防或延缓患有AA淀粉样变性的患者晚期肾病(ESRD)和/或透析发展的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使ESRD和/或透析的发展被延缓或预防。

在再一个实施方案中，ESRD和/或透析的发展被延缓1个月或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、9个月或更长、10个月或更长或12个月或更长。在还再一个实施方案中，与未用本发明化合物治疗的患有类似疾病的标准患者相比，透析和/或ESRD被延缓6个月。

在另一个实施方案中，ESRD发展的危险被降低约0-78％。在另一个实施方案中，该危险被降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约78％。在该实施方案中，术语“约”包括值±5％。

在再一个实施方案中，透析的时间中值被延迟至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月或约9个月。在该实施方案中，术语“约”包括所示时间范围±0.5个月。在再一个实施方案中，透析的时间中值为3.5个月±5.5，或者服用式(I)化合物，例如PDS的患者最长达9个月长的时间。

在再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者血清肌酸酐加倍的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使血清肌酸酐加倍的时间被延迟或防止。

在再一个实施方案中，本发明包括防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清除率降低至少50％的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的化合物，以使肌酸酐清除率降低至少50％的时间被延迟或防止。在再一个实施方案中，用式(I)化合物，例如PDS治疗的患者的肌酸酐清除率降低至少50％的时间中值为约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月。在该实施方案中，术语“约”包括所示时间范围±0.5个月。在再一个实施方案中，用PDS治疗的患者的肌酸酐清除率降低至少50％的时间中值最长达12个月长的时间。

在再一个实施方案中，血清肌酸酐加倍的时间和/或肌酸酐清除率降低至少50％的时间被延缓1个月或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、9个月或更长、10个月或更长或12个月或更长。在另一个实施方案中，肌酸酐清除率降低50％被延迟约3-约5个月，或约4个月。在还再一个实施方案中，与未用本发明化合物治疗的患有类似疾病的标准患者相比，血清肌酸酐加倍和/或肌酸酐清除率降低至少50％被延迟至少约6个月。在再一个实施方案中，血清肌酸酐加倍的时间被延迟约3-约5个月，或约4个月。

在还另一个实施方案中，本发明包括减少患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清除率增加至少50％的时间的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使肌酸酐清除率增加至少50％的时间被减少。

在再一个实施方案中，肌酸酐清除率增加至少50％的时间被减少1个月或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、9个月或更长、10个月或更长或12个月或更长。在还再一个实施方案中，与未用本发明化合物治疗的患有类似疾病的标准患者相比，肌酸酐清除率增加至少50％被减少6个月。

在还另一个实施方案中，本发明包括降低患有AA淀粉样变性的患者中由肌酸酐清除率斜率测定的肾病发展速度的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使由例如肌酸酐清除率减少速度的衰退测定的肾病发展速度被降低。

在再一个实施方案中，肌酸酐清除率的斜率被减少约0-10mL/min/1.73m²/年。在还另一个实施方案中，肌酸酐清除率的斜率被减少约1mL/min/1.73m²/年、约2mL/min/1.73m²/年、约3mL/min/1.73m²/年、约4mL/min/1.73m²/年、约5mL/min/1.73m²/年、约6mL/min/1.73m²/年、约7mL/min/1.73m²/年、约8mL/min/1.73m²/年、约9mL/min/1.73m²/年或约10mL/min/1.73m²/年。在再一个实施方案中，肌酸酐清除率的斜率被减少约4.7±5mL/min/1.73m²/年。在该实施方案中，术语“约”包括值±0.5mL/min/1.73m²/年。

在再一个实施方案中，肾病发展的速度被降低约10％或更大、约20％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大或约60％或更大。在特定的实施方案中，肾病发展的速度被降低约30％-约40％。

术语“肌酸酐清除率变化的速度”指以患者体表面积标准化的肌酸酐清除率对时间变化的速度。例如，患者肌酸酐清除率可通过，例如在指定时间点收集24小时尿液测定。该肌酸酐清除率以体表面积标准化，患者斜率内的最小平方估值可用该患者可利用的肌酸酐清除率测定值计算。通常，肌酸酐清除率的斜率以年度变化率表示。如果必要，在斜率计算之前，可采用合适的转换(即对数转换)。

在再一个实施方案中，患者肌酸酐清除率变化的速度被提高约1mL/min/年或更多；约2mL/min/年或更多；约3mL/min/年或更多；约4mL/min/年或更多；约5mL/min/年或更多；约6mL/min/年或更多；约7mL/min/年或更多；约8mL/min/年或更多；约9mL/min/年或更多；或约10mL/min/年或更多。在再一个实施方案中，肌酸酐清除速率的降低被减小约2-约5mL/min/年。

在再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及稳定或减少患有AA淀粉样变性的患者蛋白尿的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使该患者的蛋白尿被稳定或减少。在一个实施方案中，蛋白尿被减少约0.5g/24小时或更多；约1g/24小时；约1.5g/24小时；或约2g/24小时。在一个实施方案中，蛋白尿被稳定在1g/24小时以下或等于1g/24小时。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及稳定患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延缓其肾病发展的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使该患者的肾功能被稳定或者肾病的发展被延缓。

在再一个实施方案中，肾病的发展被延缓1个月或更长、2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长、5个月或更长、6个月或更长、7个月或更长、8个月或更长、9个月或更长、10个月或更长或12个月或更长。

在还另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有AA淀粉样变性的患者肾损害的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，以使肾损害被治疗。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者肾病综合征发展的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾病综合征的发展被防止或延缓。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及治疗患有AA淀粉样变性的患者肾病综合征的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使与肾病综合征相关的参数被改善或肾病综合征被缓解。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及持续缓解患有AA淀粉样变性的患者肾病综合征的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使肾病综合征的缓解被持续一段时间，例如约4、6、8、10或12个月。在特定的实施方案中，患者肾病综合征的缓解被持续约6-约8个月。

在另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及稳定或增加患有AA淀粉样变性的患者GFR的方法。该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐例如二钠盐，以使GFR被稳定或增加。

术语“肾小球过滤速度”和“GFR”在本文中可相互交换使用，并且是肾功能的指标。一种患者GFR的测量例如是肌酸酐清除速率。肾功能和/或GFR可用许多标准评价，例如血清肌酸酐水平、尿肌酸酐水平、尿白蛋白水平、尿微生物蛋白水平(例如维生素A醇结合蛋白、N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷酶、微量白蛋白等)、菊粉血浆清除率、肌酸酐清除率、蛋白尿等。

此外，患者可能患有轻度、中度或严重肾损害。例如，健康受试者的GFR通常大于约100mL/min。患有“轻度”肾损害的患者的GFR可例如为约50-约80mL/min或GFR小于100，或者肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min。患有“中度”肾损害的患者的GFR可例如为约30-约50mL/min，或者肌酸酐清除速率为约30-约60mL/min。患有“严重”肾损害的患者的GFR可例如小于约30mL/min，或者肌酸酐清除速率为约15-约30mL/min。患者也可按本文实施例中所描述的分成轻度、中度或严重，或者用本领域已知的标准(参见例如McCullough，P.A.，Rev.Cardiovasc.Med.2003；4(suppl.1)：S2-S6；K/DOQI准则，网址www.kidney.org/professionals)。

在其他实施方案中，患者治疗前(例如处于基线)的肌酸酐清除速率可为约50-约120mL/min、约60-约100mL/min、约70-约110mL/min或约70-约100mL/min。

在再一个实施方案中，患者是肾病患者。在还另一个实施方案中，患者是非肾病患者。患者可患有例如炎性疾病、恶性肿瘤或慢性感染的疾病。

B.本发明化合物

在实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m    (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，条件是当m为2时，-(CH₂)_n-基团的一个氢不存在。

术语“阳离子基团”包括具有正电荷和氢原子的基团。阳离子的实例包括SO₃ ^-或OSO₃ ^-的药学上可接受的盐。阳离子基团的实例包括碱金属或碱土金属离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝等。在再一个实施方案中，阳离子基团为H⁺或Na⁺。

本发明化合物的实例包括下列化合物极其药学上可接受的盐：

1，2-乙二磺酸HO₃SCH₂CH₂SO₃H

1，2-乙二磺酸钠NaO₃SCH₂CH₂SO₃Na

1，3-丙二磺酸HO₃SCH₂CH₂CH₂SO₃H

1，3-丙二磺酸钠(1，3-丙二磺酸二钠盐)NaO₃SCH₂CH₂CH₂SO₃Na

1，2-乙二醇二(硫酸氢)酯HO₃SOCH₂CH₂OSO₃H

1，2-乙二醇二硫酸酯二钠盐NaO₃SOCH₂CH₂OSO₃Na

1，3-丙二醇二(硫酸氢)酯HO₃SOCH₂CH₂CH₂OSO₃H

1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐NaO₃SOCH₂CH₂CH₂OSO₃Na

2-磺基甲基-1，4-丁烷二磺酸HO₃SCH₂CH₂CH(CH₂SO₃H)₂

2-磺基甲基丁烷-1，4-二磺酸三钠盐NaO₃SCH₂CH₂CH(CH₂SO₃Na)₂

在一个实施方案中，化合物或抗淀粉样病药物不是1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸。在另一个实施方案中，化合物或抗淀粉样病药物不是1，3-丙二磺酸二钠盐。

术语“化合物”包括化学实体。化合物可以是固体、液体或气相的。术语化合物包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称识别。当涉及到化合物的化学结构和化学名称，并且化学结构和化学名称相矛盾时，化学结构是该化合物鉴别的决定因素。本发明化合物可含有手性中心，因此可存在立体异构体。如本文中所定义，化合物可由天然来源纯化、从商业来源购买或用本领域公认的技术化学合成。

另外，本发明化合物也可存在水合形式和无水形式。式(I)化合物包括式(I)化合物的水合物。在再一个实施方案中，式(I)化合物为一水合物。在一个实施方案中，式(I)化合物包含的水的重量为约10％或更少、约9％或更少、约8％或更少、约7％或更少、约6％或更少、约5％或更少、约4％或更少、约3％或更少、约2％或更少、约1％或更少、约0.5％或更少、约0.1％或更少。在另一个实施方案中，本发明化合物包含的水的重量为约0.1％或更多、约0.5％或更多、约1％或更多、约2％或更多、约3％或更多、约4％或更多、约5％或更多或约6％或更多。

另外，本发明化合物也可包含超过一种多晶型物、水合状态等。例如，一种形式-I型可通过本发明化合物，例如1，3-丙二磺酸二钠盐的直接重结晶制备。该化合物从16∶1乙醇∶水(v/v)的溶液中析出。重结晶产物以细的白色粉末回收，然后于65℃、4mm Hg下干燥16小时。所得的非水合形式的水分含量为0.2％，表观密度为0.64g/ml。在再一个实施方案中，式(I)化合物的水分含量为约0.2％。

此外，另一种形式-II型可通过商业上可获得的1，3-丙二磺酸二钠盐，以类似于I型的方式直接重结晶制备。该化合物从8∶1乙醇∶水(v/v)的溶液中析出。重结晶产物以白色固体回收，然后于20-25℃、4mm Hg下干燥16小时。所得的一水合形式的水分含量为约7％w/w，表观密度为0.46g/ml。在再一个实施方案中，式(I)化合物的水分含量为约7％。

I型也可通过在减压下长时间加热，由II型的多晶型物制备。首先，将II型的多晶型物(水含量为6.8％)于65℃、4mm Hg真空下干燥16小时。该最初的干燥将先前水合多晶型物的水含量减少到2.3％。于65℃再干燥24小时后，先前一水合多晶型物的水分含量减少到1％。仅在77℃再干燥48小时后，该化合物就完全转化成I型多晶型物。

本发明化合物含有一个或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况中指本发明化合物的相对无毒性、无机和有机的碱加成盐。

这些盐可同样地在药物的最后分离和纯化期间原位制备，或者通过分别将游离酸形式的纯化药物与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨水，或者与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

“药学上可接受的盐”也包括例如通过制备其碱盐而修饰的药物的衍生物，如按照本申请中下面和其他地方进一步的描述。药学上可接受的盐的实例包括酸性基团例如磺酸根的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体药物的常规无毒性盐或季铵盐。此类常规无毒性盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐；及由有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、甲磺酸酯(盐)、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸制备的盐。药学上可接受的盐可由含碱性或酸性部分的母体药物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过将这些药物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在这两者的混合物中反应制备。

本发明化合物包括所描述的化合物的所有酸、盐、碱及其他离子和非离子形式。例如，如果化合物在本文中以酸显示，那么也包括该化合物的盐形式。同样，如果化合物以盐显示，那么也包括酸和/或碱形式。

在再一个实施方案中，式(I)化合物不是1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸。

C.本发明的制剂

在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗AA淀粉样变性的药物制剂，该制剂在制剂中包含治疗有效量的式(I)化合物，以使该制剂在给予患者后具有至少一种有利的生物学性质(FBP)。

术语“药物制剂”包括如下描述的药用组合物。在再一个实施方案中，药物制剂被设计成具有能提高本发明化合物治疗AA淀粉样变性和/或淀粉样蛋白相关的疾病能力的有利的生物学性质。制剂的有利的生物学性质通过在临床试验期间将本发明化合物给予患者来发现。

术语“有利的生物学性质”包括除了本发明化合物抑制AA淀粉样变性和/或治疗淀粉样蛋白相关疾病的能力外的生物学性质，这些性质提高了本发明化合物进行其预定的功能，例如治疗AA淀粉样变性和/或淀粉样蛋白相关疾病的能力。在一个实施方案中，有利的生物学性质可以是药代动力学特征。可使用的此类参数的实例包括但不限于C_max、C_ss、T_max、AUC_0-t、AUC_∞和T_1/2。这些参数(C_max、T_max、AUC_0-t、AUC_∞和T_1/2)可通过，例如用

(PharsightCorporation，Mountain View，CA)或用于

的

(SASInstitute Inc.，Gary，NC)非房室分析得到。在再一个实施方案中，有利的生物学性质是目标血浆浓度或目标全身暴露。

术语“C_max”指在特定患者中观察到的本发明化合物血浆浓度的最大值。

术语“C_ss”指在特定患者中本发明化合物的稳态血浆浓度。

术语“T_max”指C_max出现的时间。

术语“AUC_0-t”指从零时间到最后取样时间的血浆浓度对时间曲线下面积，在该最后取样时间浓度处于或高于定量的限度，由线性梯形规则计算。

术语“AUC_∞”指从零时间到无限大时间的血浆浓度对时间曲线下面积，由AUC_0-t+(C_last/λ_z)计算，其中C_last是最后观察到的可定量的浓度，而λz是表观终末速率常数。

术语“T_1/2”指表观终末半衰期，由ln2λ_z计算。

本发明也包括将两种或多种有利的生物学性质相结合的制剂和组合物，例如药代动力学参数或其组合。这些药代动力学参数的实例包括AUC_0-t、AUC_∞、C_max和/或T_max。例如，可选择本发明的制剂以使当给予健康受试者(或者无肾损害的患者)时，所选的制剂提供给该患者一种或多种所期望的药代动力学参数。或者，可选择本发明的制剂以使当给予患有肾功能损害和/或AA淀粉样变性或有AA淀粉样变性危险的患者时，所选的制剂提供给该患者一种或多种所期望的药代动力学参数。

在再一个实施方案中，制剂未按实施例7描述。在还另一个实施方案中，至少一种成分不是实施例7中所描述的成分。

在还另一个实施方案中，制剂具有不是乳糖一水合物的稀释剂。不是乳糖一水合物的稀释剂的实例包括例如糖(例如葡萄糖、蔗糖、果糖等)、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、纤维素、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素等)、粉状黄芪胶、麦芽、明胶、滑石粉及其混合物。在还另一个实施方案中，选择稀释剂和/或润滑剂的吸湿性，以使所得胶囊能够在FDA规则下接受。

在还另一个实施方案中，制剂具有不是硬脂酸镁的润滑剂。不是硬脂酸镁的润滑剂的实例包括例如硬脂酸粉末、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。

在另一个实施方案中，制剂包含小于约0.5％(重量/重量)的任何单一已知杂质、小于约1.5％(重量/重量)的总硫酸盐、小于约0.1％(重量/重量)的总未知杂质和小于约5.0％(重量/重量)的总杂质。

在另一个实施方案中，式(I)化合物与1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸的参考标准IR(红外)光谱和/或IC(离子色谱)相一致。在另一个实施方案中，式(I)化合物含有小于约1.0％(重量/重量)的水。在还另一个实施方案中，式(I)化合物含有小于约20ppm的重金属和/或小于约0.5％(重量/重量)的残留溶剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗AA淀粉样变性的生物学上有利的制剂，该制剂在制剂中包含抗淀粉样变性药物，以使该含抗淀粉样变性药物的制剂等同于在给予患者后，预定具有至少一种有利的生物学性质的标准制剂，以使它是生物学上有利的制剂。

术语“生物学上有利的制剂”指具有至少一种有利的生物学性质的药物制剂。在再一个实施方案中，制剂具有两种或更多、三种或更多或者四种或更多的生物学上有利的性质。在一个实施方案中，配制生物学上有利的制剂，以使在化合物给予患者后30分钟或更少、1小时或更少、2小时或更少或者5小时或更少，该患者中达到本发明化合物的目标血浆浓度。

在一个实施方案中，为了达到特定的AUC_SS和/或C_ss，基于患者的肌酸酐清除速率选择生物学上有利的制剂。

例如，有利的生物学性质可以是AUC_SS为约5000ng·h/mL或以上、约6000ng·h/mL或以上、约6500ng·h/mL或以上、约7000ng·h/mL或以上、约8000ng·h/mL或以上、约9000ng·h/mL或以上、约10,000ng·h/mL或以上、约11,000ng·h/mL或以上、约12,000ng·h/mL或以上、约13,000ng·h/mL或以上、约14,000ng·h/mL或以上、约15,000ng·h/mL或以上、约16,000ng·h/mL或以上、约17,000ng·h/mL或以上、约18,000ng·h/mL或以上、约19,000ng·h/mL或以上、约20,000ng·h/mL或以上、约21,000ng·h/mL或以上、约22,000ng·h/mL或以上、约23,000ng·h/mL或以上、约24,000ng·h/mL或以上或者约25,000ng·h/mL或以上。在另一个实施方案中，有利的生物学性质是AUC_SS为约7000ng·h/mL、约8000ng·h/mL或更小、约9000ng·h/mL或更小、约10,000ng·h/mL或更小、约11,000ng·h/mL或更小、约12,000ng·h/mL或更小、约13,000ng·h/mL或更小、约14,000ng·h/mL或更小、约15,000ng·h/mL或更小、约16,000ng·h/mL或更小、约17,000ng·h/mL或更小、约18,000ng·h/mL或更小、约19,000ng·h/mL或更小、约20,000ng·h/mL或更小、约21,000ng·h/mL或更小、约22,000ng·h/mL或更小、约23,000ng·h/mL或更小、约24,000ng·h/mL或更小、约25,000ng·h/mL或更小或者约26,000ng·h/mL或更小。

生物学上有利的性质可以是所期望的稳态浓度(C_ss)。例如，有利的生物学性质可以是C_ss为约500ng/mL或以上、约600ng/mL或以上、约700ng/mL或以上、约800ng/mL或以上、约900ng/mL或以上、约950ng/mL或以上、约1000ng/mL或以上、约1100ng/mL或以上或者约1200ng/mL。另外，生物学上有利的性质可以是C_ss为约1200ng/mL或更小、约1100ng/mL或更小、约1000ng/mL或更小、约900ng/mL或更小、约800ng/mL或更小、约700ng/mL或更小、约600ng/mL或更小或者小于约500ng/mL。

在另一个实施方案中，有利的生物学性质可以是C_max(化合物单次经口给药后)为约250-约2000ng/mL。在再一个实施方案中，C_max为约250ng/mL或更大、约300ng/mL或更大、约350ng/mL或更大、约400ng/mL或更大、约500ng/mL或更大、约600ng/mL或更大、约700ng/mL或更大、约800ng/mL或更大、约900ng/mL或更大、约1000ng/mL或更大、约1100ng/mL或更大、约1200ng/mL或更大、约1300ng/mL或更大、约1400ng/mL或更大、约1500ng/mL或更大、约1600ng/mL或更大、约1700ng/mL或更大、约1800ng/mL或更大、约1900ng/mL或更大或者约2000ng/mL或更大。术语“约”在该实施方案中包括所示范围的值±50ng/mL。

在再一个实施方案中，口服单剂量给药后的C_max为约850ng/mL、约1700ng/mL或更小、约1600ng/mL或更小、约1500ng/mL或更小、约1400ng/mL或更小、约1300ng/mL或更小、约1200ng/mL或更小、约1000ng/mL或更小、约900ng/mL或更小、约800ng/mL或更小、约700或更小、约700ng/mL或更小、约500ng/mL或更小、约400ng/mL或更小或者约300ng/mL或更小。在另一个实施方案中，化合物口服单剂量给药后的C_max为至少200ng/mL。术语“约”在该实施方案中包括所示范围的值±50ng/mL。

在另一个实施方案中，有利的生物学性质可以是C_max(化合物多次经口给药后)为约400-约3800ng/mL。在再一个实施方案中，C_max为约400ng/mL或更大、约500ng/mL或更大、约600ng/mL或更大、约700ng/mL或更大、约800ng/mL或更大、约900ng/mL或更大、约1000ng/mL或更大、约1100ng/mL或更大、约1200ng/mL或更大、约1300ng/mL或更大、约1400ng/mL或更大、约1500ng/mL或更大、约1600ng/mL或更大、约1700ng/mL或更大、约1800ng/mL或更大、约1900ng/mL或更大、约2000ng/mL或更大、约2100ng/mL或更大、约2200或更大、约2300ng/mL或更大、约2400ng/mL或更大、约2500ng/mL或更大、约2600ng/mL或更大、约2700ng/mL或更大、约2800ng/mL或更大、约2900ng/mL或更大、约3000ng/mL或更大、约3100ng/mL或更大、约3200或更大、约3300ng/mL或更大、约3400ng/mL或更大、约3500ng/mL或更大、约3600ng/mL或更大、约3700ng/mL或更大、约3800ng/mL或更大或者约3900ng/mL或更大。术语“约”在该实施方案中包括所示范围的值±50ng/mL。

在再一个实施方案中，C_max(多次经口给药后)为约500-约3900ng/ml。在再一个实施方案中，C_max为约500ng/mL或更小、约600ng/mL或更小、约700ng/mL或更小、约900ng/mL或更小、约1000ng/mL或更小、约1100ng/mL或更小、约1200ng/mL、约1300ng/mL或更小、约1400ng/mL或更小、约1500ng/mL或更小、约1600ng/mL或更小、约1700ng/mL或更小、约1800ng/mL或更小、约1900ng/mL或更小、约2000ng/mL或更小、约2100ng/mL或更小、约2200ng/mL或更小、约2300ng/mL或更小、约2400ng/mL或更小、约2500ng/mL或更小、约2600ng/mL或更小、约2700ng/mL或更小、约2800ng/mL或更小、约2900ng/mL或更小、约3000ng/mL或更小、约3100ng/mL或更小、约3200ng/mL或更小、约3300ng/mL或更小、约3400ng/mL或更小、约3500ng/mL或更小、约3600ng/mL或更小、约3700ng/mL或更小、约3800ng/mL或更小或者约3900ng/mL或更小。术语“约”在该实施方案中包括所示范围的值±50ng/mL。

例如，有利的生物学性质可以是AUC_∞为约2000ng·h/mL或以上、约3000ng·h/mL或以上、约4000ng·h/mL或以上、约5000ng·h/mL或以上、约6000ng·h/mL或以上、约6500ng·h/mL或以上、约7000ng·h/mL或以上、约8000ng·h/mL或以上、约9000ng·h/mL或以上、约10,000ng·h/mL或以上、约11,000ng·h/mL或以上、约12,000ng·h/mL或以上、约13,000ng·h/mL或以上、约14,000ng·h/mL或以上、约15,000ng·h/mL或以上、约16,000ng·h/mL或以上、约17,000ng·h/mL或以上、约18,000ng·h/mL或以上、约19,000ng·h/mL或以上、约20,000ng·h/mL或以上、约21,000ng·h/mL或以上、约22,000ng·h/mL或以上、约23,000ng·h/mL或以上、约24,000ng·h/mL或以上、约25,000ng·h/mL或以上、约26,000ng·h/mL或以上、约27,000ng·h/mL或以上、约28,000ng·h/mL或以上、约29,000ng·h/mL或以上、约30,000ng·h/mL或以上、约31,000ng·h/mL或以上、约32,000ng·h/mL或以上、约33,000ng·h/mL或以上、约34,000ng·h/mL或以上、约35,000ng·h/mL或以上、约36,000ng·h/mL或以上、约37,000ng·h/mL或以上、约38,000ng·h/mL或以上、约39,000ng·h/mL或以上、约40,000ng·h/mL或以上、约41,000ng·h/mL或以上、约42,000ng·h/mL或以上、约43,000ng·h/mL、约44,000ng·h/mL或以上、约45,000ng·h/mL或以上或者约46,000ng·h/mL。术语“约”在该实施方案中包括所示范围的值±750ng·h/mL。

在另一个实施方案中，有利的生物学性质可以是AUC_∞为约2000ng·h/mL、约3000ng·h/mL或更小、约4000ng·h/mL或更小、约5000ng·h/mL或更小、约5000ng·h/mL或更小、约6000ng·h/mL或更小、约6500ng·h/mL或更小、约7000ng·h/mL或更小、约8000ng·h/mL或更小、约9000ng·h/mL或更小、约10,000ng·h/mL或更小、约11,000ng·h/mL或更小、约12,000ng·h/mL或更小、约13,000ng·h/mL或更小、约14,000ng·h/mL或更小、约15,000ng·h/mL或更小、约16,000ng·h/mL或更小、约17,000ng·h/mL或更小、约18,000ng·h/mL或更小、约19,000ng·h/mL或更小、约20,000ng·h/mL或更小、约21,000ng·h/mL或更小、约22,000ng·h/mL或更小、约23,000ng·h/mL或更小、约24,000ng·h/mL或更小、约25,000ng·h/mL或更小、约26,000ng·h/mL或更小、约27,000ng·h/mL或更小、约28,000ng·h/mL或更小、约29,000ng·h/mL或更小、约30,000ng·h/mL或更小、约31,000ng·h/mL或更小、约32,000ng·h/mL或更小、约33,000ng·h/mL或更小、约34,000ng·h/mL或更小、约35,000ng·h/mL或更小、约36,000ng·h/mL或更小、约37,000ng·h/mL或更小、约38,000ng·h/mL或更小、约39,000ng·h/mL或更小、约40,000ng·h/mL或更小、约41,000ng·h/mL或更小、约42,000ng·h/mL或更小、约43,000ng·h/mL或更小、约44,000ng·h/mL或更小、约45,000ng·h/mL或更小或者约46,000ng·h/mL或更小。术语“约”在该实施方案中包括所示范围的值±750ng·h/mL。

在还另一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂。该药物制剂包含治疗或预防AA淀粉样变性有效量的活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2900-约9000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含治疗或预防AA淀粉样变性有效量的活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,900-约9,000ng·h/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明涉及药物制剂，该制剂包含治疗或预防AA淀粉样变性有效量的活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予健康受试者时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：当活性药物的剂量为400mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为800mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为1200mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及药物制剂，该制剂包含800mg活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予患者时：当所述患者是健康的，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约4,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,200-1,300ng/mL±20％；或者当该患者患有轻度肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约12,000-14,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,500-3,500ng/mL±20％；或者当该患者患有中度肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,200ng/mL±20％；或者当该患者患有严重肾损害时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约40,000-46,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,100-2,300ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者，持续24个月时：当活性药物的剂量为400mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-26,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,300ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为800mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约20,000-22,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-2,000ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为1200mg时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约8,000-10,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-1,000ng/mL±20％。

在还再一个实施方案中，本发明也涉及，至少部分涉及药物制剂，该制剂包含活性药物(例如PDS)，及药学上可接受的载体，其中当该制剂经口给予健康男性受试者，持续7天时：当活性药物的剂量为400mg QID时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-11,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约900-1100ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为800mg QID时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约19,000-21,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-1,800ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为1600mg TID时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-27,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,000-6,000ng/mL±20％；或者当活性药物的剂量为1600mg QID时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约23,000-25,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,500-6,500ng/mL±20％。

术语“等同”指被认为与本发明的制剂生物等效或功能上等效的制剂。在再一个实施方案中，制剂等同于包含1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸的制剂。在再一个实施方案中，该术语包括符合21U.S.C.§255和/或21 CFR§320中生物等效性定义的制剂。在另一个实施方案中，“等同”指当给予患者时，达到本文中所公开的值例如±10％、±20％、±30％或±40％内的药代动力学参数，例如C_max、AUC_∞的制剂。

在再一个实施方案中，术语“等同”包括潜在等同的制剂，其中该潜在等同制剂的吸收速度和程度不显示明显的差别，例如当在类似试验条件下给药时，在标准制剂吸收的速度和程度±10％、±20％、±30％或±40％内。在另一个实施方案中，该潜在等同制剂的吸收程度不显示明显的差别，例如当在类似试验条件下给药时，在标准制剂吸收的速度和程度±10％、±20％、±30％或±40％内，并且与标准制剂的差别对达到长期服用时有效机体药物浓度不重要，和/或被认为在医学上对该药物无意义。一方面，可给予相同的摩尔剂量。

术语“标准制剂”指式(I)化合物，例如1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸的制剂，该制剂具有至少一种有利的生物学性质。在其他实施方案中，标准制剂满足或超过药物产品标准的要求。在再一个实施方案中，标准制剂是实施例7中描述的制剂。

术语“药物产品标准”指该制剂符合美国FDA药物产品标准的制剂。在再一个实施方案中，制剂包含不超过约0.5％(重量/重量)的任何单一已知杂质、不超过约1.5％(重量/重量)的总硫酸盐、不超过0.1％(重量/重量)的任何单一未知杂质和不超过约5.0％(重量/重量)的总杂质。

术语“抗淀粉样变性药物”指在AA淀粉样蛋白结合试验(AAABA)中呈阳性的化合物。在再一个实施方案中，在AAABA中测定的400μM AA淀粉样蛋白浓度下，抗淀粉样变性药物以30％或更大、45％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大或者90％或更大的比率与AA结合。在另一个实施方案中，在AAABA中测定的200μM AA淀粉样蛋白浓度下，抗淀粉样变性化合物以30％或更大、45％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大或者90％或更大的比率与AA结合。

术语“抗淀粉样变性药物”也包括二磺化化合物和磺化烷基化合物。在再一个实施方案中，该术语包括为1，3-丙二磺酸的类似物或其药学上可接受的盐的化合物。

在再一个实施方案中，抗淀粉样变性药物是上面所描述的式(I)化合物。抗淀粉样变性药物的实例包括化合物例如1，2-乙二磺酸、1，2-乙二磺酸钠、1，2-乙二醇二(硫酸氢)酯、1，2-乙二醇二硫酸酯二钠盐、1，3-丙二醇二(硫酸氢)酯、1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐、2-磺基甲基-1，4-丁烷二磺酸或2-磺基甲基丁烷-1，4-二磺酸三钠盐。在再一个实施方案中，抗淀粉样变性药物为1，3-丙二磺酸或1，3-丙二磺酸二钠盐。

AA淀粉样蛋白结合试验(AAABA)

在AA的MS试验中，将样品制备成水溶液(如果需要加入20％的乙醇使其在水中溶解)，200μM受试化合物和20μM溶解的AA，或者400μM受试化合物和40μM溶解的AA。加入0.1％氢氧化钠水溶液调节各样品的pH值至7.4(±0.2)。然后用Waters ZQ 4000质谱仪，通过电喷雾离子化质谱法分析各溶液。将样品以25μL/min的流动速度，在样品制备后2小时内通过直接注入导入。源温度保持在70℃，所有分析的锥电压(cone voltage)为20V。数据用Masslynx 3.5软件处理。MS试验给出化合物与可溶性AA结合能力的数据。

D.含有本发明化合物的药用组合物

本发明也涉及，至少部分涉及包含治疗有效量的式(I)化合物和第二种药物的药用组合物。在再一个实施方案中，该治疗有效量对治疗AA淀粉样变性是有效的。

在再一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物。该包装的药用组合物包括与建议该组合物与第二种药物联合给药的标签或插入物一起包装的治疗有效量的式(I)化合物。在再一个实施方案中，该治疗有效量对治疗AA淀粉样变性是有效的。

在还再一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物，该组合物包括与建议该组合物与式(I)化合物联合给药的标签或插入物一起包装的治疗有效量的第二种药物。

术语“标签或插入物”包括但不限于与患者、或者与基本上对该患者的护理负责的任何人，关于本发明组合物的给药进行的所有书面的、电子的或口头的交流。插入物可还包括有关本发明组合物与其他化合物或组合物，例如第二种药物共给药(coadministration)的信息。另外，插入物可包括有关本发明组合物不和食物一起给药的说明。

在还另一个实施方案中，本发明涉及包装的药用组合物，该组合物包括装有包含治疗有效量的式(I)化合物的药用组合物的容器，与建议该组合物不和食物一起给药的标签或插入物的组合。

式(I)化合物可以适当溶剂的溶液或以无溶剂形式(例如冷冻干燥)供给。在本发明的另一方面中，实施本发明方法所必须的药物和缓冲液可以药剂盒的形式包装。该药剂盒可根据本文中描述的方法在商业上使用，并且可包括以本发明方法使用的说明。另外的药剂盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。另外的药剂盒组分以纯组合物，或以掺入一种或多种另外的药剂盒组分的水性溶液或有机溶液存在。任一或所有的药剂盒组分任选还包含缓冲液。

式(I)化合物也可经非肠道、腹膜内、脊柱内或脑内给药。分散体可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂可含防腐剂以预防微生物的生长。

为了用不同于非肠道给药的途径给予本发明化合物，可能必须将药物用材料包衣，或与该材料一起共给药，以防止其失效。例如，可将本发明化合物以适当的载体，例如脂质体或稀释剂给予患者。药学上可接受的稀释剂包括生理盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规的脂质体(Strejan等，J.Neuroimmunol 7，27(1984))。应说明术语“药用组合物”包括上面所描述的“药物制剂”。

适用于注射使用的药用组合物包括无菌水性溶液(其中可溶于水)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况中，该组合物必须是无菌的，并且其流动程度必须使其具有容易注射的能力。在生产和储存的条件下，它必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。

合适的药学上可接受的溶媒包括但不限于任何适用于经口、非肠道、鼻、粘膜、经皮、血管内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)和皮下(SC)给药途径的非致免疫药用助剂，例如磷酸缓冲盐溶液(PBS)。

溶媒可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物及植物油的溶剂或分散介质。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散体的情况中维持所需颗粒的大小和通过使用表面活性剂。防止微生物的作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫汞撒等实现。在许多情况中，在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇例如甘露糖醇和山梨醇。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可注射的组合物可产生延长时间的吸收。

无菌注射溶液可通过以下方法制备：将治疗药物以所需要的量，与上面例举的成分之一或者其组合一起加入适当的溶剂中，如需要，接着过滤灭菌。通常，分散体通过以下方法制备：将治疗药物加入到无菌溶媒中，该溶媒含有碱性分散介质和所需的其他上面例举的那些成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末情况中，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，得到活性成分(即本发明化合物)加任何另外来自其先前无菌过滤溶液的所期望成分的粉末。

本发明化合物可以，例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起经口给药。本发明化合物及其他成分也可封装至硬或软明胶胶囊壳中、压成片或者直接加入到患者的饮食中。对口服治疗给药而言，本发明化合物可与赋形剂混合，并以可摄取的片剂、口颊片、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。本发明化合物在组合物和制剂中的百分比当然可以变化。在此类治疗有用的组合物中本发明化合物的量为将获得合适剂量的量。

本发明因此包括药物制剂，该制剂包含在用于气雾剂、经口和非肠道给药的药学上可接受的溶媒中的本发明化合物，包括其药学上可接受的盐。同样，本发明包括此类化合物或其盐，它们经冷冻干燥并且可以重新组成形成如通过静脉内、肌内或皮下注射给药的药学上可接受的制剂。给药也可以是皮内给药或透皮给药。

按照本发明，本文中描述的式(I)药物及其药学上可接受的盐，可作为固体经口给药或吸入给药，或者可作为溶液、悬浮液或乳液肌内给药或静脉内给药。或者，这些药物或盐也可作为脂质体悬浮液经吸入、静脉内或肌内给药。

也提供适用于作为气雾剂、吸入剂给药的药用组合物或制剂。这些制剂包含所期望的本发明化合物或其盐的溶液或悬浮液，或者该药物或盐的许多固体颗粒。所期望的制剂可置于小室中并雾化。雾化可通过压缩空气或通过超声能量，形成许多包含药物或盐的液体小滴或者固体颗粒来实现。这些液体小滴或固体颗粒的粒度应在约0.5-约5微米的范围内。固体颗粒可通过将任何本发明化合物或其盐的固体药物，以本领域已知的任何适当的方式，例如微粉化加工获得。固体颗粒或小滴的大小将为如约1-约2微米。在这一方面，达到这一目的雾化器可以购买得到。

适用于作为气雾剂给药的药物制剂可以是液体形式，该制剂将包含在包含水的载体中的本发明化合物或其盐的水溶性药物。可存在表面活性剂，以在雾化时将该制剂的表面张力降低到足以导致形成所期望大小范围内的小滴。

经口组合物也包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的溶媒在本领域中是众所周知的。糖浆剂、酏剂、乳液和悬浮液载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对悬浮液而言，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄芪胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和吐温80；典型的防腐剂包括尼泊金甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物也可含有一种或多种组分，例如上面公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。

药用组合物也可通过常规方法，通常用pH或时间依赖的包衣材料包衣，以使受试药物在胃肠道、在所期望的局部施用附近或者在延长所期望的作用的各时间释放。此类剂型通常包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、蜡和虫胶中的一种或多种。

用于达到受试药物全身释放的其他组合物包括舌下、口颊和鼻用剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；及粘合剂例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可包括上面公开的流动剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。

本发明组合物也可局部给予患者，例如直接将该组合物敷于或涂布于患者的表皮或上皮组织，或者通过“贴剂”透皮给药。此类组合物包括例如洗液、软膏、溶液、凝胶和固体。这些局部用组合物可包含有效量的本发明化合物，通常至少约0.1％，或者甚至约1％-约5％。合适的局部给药载体通常作为连续的膜保留在皮肤上，并且防止由于出汗或浸渍在水中而被除掉。通常，载体是有机性质的并且能够分散或溶解治疗药物。载体可包括药学上可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。

这些药物的毒性和治疗有效性可通过标准药学方法，用细胞培养或试验动物测定，例如对测定LD₅₀(50％种群的致死剂量)和ED₅₀(50％种群的治疗有效剂量)而言。毒性和治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，并且可以用LD₅₀/ED₅₀的比率表示，通常越大的治疗指数越有效。虽然可使用呈现毒副作用的化合物，但是应该注意设计使此类药物靶向受影响组织的部位的释放系统，以使对未受影响的细胞的潜在损害最小化，由此降低副作用。

应理解，适当的剂量取决于许多普通熟练的医生、兽医或研究者知识范围内的因素。小分子的剂量将随，例如特性、大小和患者的病情或被处理的样品变化，还随组合物待给药的途径(如果适用)及从业人员期望该小分子对患者所具有的作用而变化。示范性的剂量包括毫克或微克量的小分子/千克患者或样品重量(例如约1微克/千克-约500毫克/千克，约100微克/千克-约5毫克/千克，或约1微克/千克-约50微克/千克)。此外还应理解，适当的剂量取决于效力。此类适当的剂量可用本领域已知的试验确定。当一种或多种这些化合物待给予动物(例如人)时，医生、兽医或研究者可首先开，例如相对低的剂量，随后增加剂量直到获得适当的反应。另外，应理解，任何特定动物患者的特定剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括所采用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别及饮食、给药时间、给药途径、排泄速度和任何联合用药。

对患有AA淀粉样变性或肾损害的患者而言，剂量可取决于例如通过肌酸酐清除速率测定的该患者的肾功能状况，它可影响该患者中化合物清除速率。在该情况中，将期望具有更低肌酸酐清除速率的患者，以比具有更高肌酸酐清除速率的患者更低的剂量达到特定的血浆浓度。

非肠道给药组合物可以易于给药的剂量单位形式和一致的剂量配制。本文中所使用的剂量单位形式指物理不连续单位，适合作为单位剂量用于待治疗患者；各单位含有为产生所期望的治疗效果而计算的预定量的本发明化合物，和组合应用的所需药用溶媒。本发明的剂量单位形式的说明书直接取决于，并且由(a)治疗药物的独特特性和待达到的特定治疗效果，及(b)混合领域例如用于治疗AA淀粉样变性或淀粉样蛋白相关疾病的本发明化合物中固有的限制决定。

例如，式(I)化合物的治疗有效量可以在每日约100-2500mg之间。本发明化合物可制成本发明化合物剂量为200mg、400mg或800mg的胶囊。或者，本发明化合物可以400mg BID、800mg BID或1200mg BID的剂量给药。

本领域熟练的技术人员仅仅用常规的试验即可认识到，或能确定本文中描述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的许多等同物。此类等同物认为在本发明的范围内，并且由权利要求覆盖。本申请中引用的所有参考文献、公开的专利和公布的专利申请的内容均通过引用结合到本文中。本发明进一步由下列实施例举例说明，这些实施例不应被解释为是进一步的限制。

发明实施例

实施例1

对患有各种程度肾损害的患者与健康志愿者进行了开放性、非随机、平行组比较研究，以评价800mg 1，3-丙二磺酸二钠盐(PDS)单口服剂量的药代动力学曲线。收集给药后24小时的血液和尿液样品。血浆和尿液中的1，3-丙二磺酸浓度用验证过的HPLC方法测定。总的来说，与健康受试者相比，肾损害与PDS的更低的肾清除率和更大的全身暴露(由AUC和C_max表征)有关。所以，剂量的降低对维持肾功能受损的患者可接受的全身暴露似乎是必要的。结果如表1中显示。

表1

肾损害程度	肾小球过滤速度(GFR)1	Cmax(ng/mL)	Tmax(h)	AUC0-Tlast(ng·h/mL)	AUC∞ 2(ng·h/mL)
						健康(n＝6)	＞80mL/min	1240(511-2080)	0.5(0.25-0.75)	3158(1276-5019)	5367(2937-8582)
轻度(n＝6)	50-80mL/min	3064(1113-6199)	0.5(0.25-0.75)	9107(3794-15247)	12974(4773-19206)
						中度(n＝4)	30-50mL/min	2105(851-4322)	0.5(0.25-2.0)	9448(5969-13773)	10740(7044-15462)
严重(n＝6)	＜30mL/min	2206(838-4043)	2.5(0.25-6.0)	29163(12933-58365)	43121(2378490825)

值是括号中范围(每个患者的最小和最大值)的平均值，除了T_max外，其中值用括号中的范围表示。

¹由菊粉清除率确定

²仅用于其消除速率常数可以评价的患者的测定。

实施例2

进行了多中心、多民族、随机、双盲、安慰剂对照和平行设计研究，评价1，3-丙二磺酸二钠盐(PDS)对患有继发性(AA)淀粉样变性的患者的效力和安全性。总共183位患者随机每天两次接受PDS或安慰剂，连续24个月。给药取决于患者肾损害的严重性：肌酸酐清除率(ClCr)＞80mL/min的患者接受1200mg BID；ClCr在30-80mL/min之间的患者接受800mg BID；ClCr在20-30mL/min之间的患者并且直到可能的透析开始接受400mg BID。如果ClCr下降或增加到下一个更低的或更高的范围水平，相应地调节给药方案。受试药物经口给药(胶囊)。在16个情况评价每位患者，包括在第0(基线)、1、4、8、12、16、20和24月的现场访问。

在整个研究中评价从血清肌酸酐基线到以体表面积标准化的肌酸酐清除率的变化(筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问)。要求患者按照说明收集他们的计划访问前一天24小时的尿液。在研究现场将尿液的体积记录在病例报告表上，并将尿液的等分试样送到中心试验室测定尿中的肌酸酐。收集血液样品测定血清肌酸酐。用下式计算肌酸酐清除率(ClCr)，并记录在病例报告表中：

以体表面积标准化的肌酸酐清除率由肌酸酐清除率除以体表面积计算。体表面积用下列公式计算：Wt^0.425×Ht^0.725×0.007184(DuBoisD，Clinical Calorimetry，Arch Intern Med 1916；17：87)。

基于与基线相比24个月治疗时间结束时肾功能的综合评价，将患者分成三类。如果满足至少一种下列恶化的临床指标，则将患者归类为“恶化”：肌酸酐清除率减少50％、血清肌酸酐水平加倍、ESRD/透析发展或者死亡。如果满足下列改善的临床指标，则将患者归类为“改善”：ClCr增加≥50％和无恶化的临床指标。如果恶化或改善的临床指标无一得到满足，则患者被归类为“稳定”。用该标准，13.4％更少的接受PDS的患者比接受安慰剂的患者更恶化，而13.4％更多的接受PDS的患者与安慰剂组的相比是稳定的或改善的(p值＝0.06)。

实施例3

效力分析

所有统计学分析将基于所描述的患者群体。“安全群体”将是随机分到治疗组的所有患者的集合，他们至少服一个剂量的研究药物(PDS)。在筛选期间被随机选择但是不符合基线包括的标准之一，因此不服用PDS的患者将不被包括在安全群体中。“意向治疗(ITT)群体”将由安全群体组成，即所有被随机选择的患者和已经服用任何量的PDS的患者。“效力可评估(符合方案；PP)群体”将是ITT患者的子集。它将由所有完成治疗期并且可评价初级效力终点的患者组成。它将排除属于下列情况的患者：在研究期间开始血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂治疗；使用救援药物；由于除了ESRD/透析的发展或死亡外的原因而中止；违反主要方案；及低依从性比率。

初级效力终点

根据其疾病的发展将所有患者分类(“恶化”、“稳定”或“改善”)。这构成该研究的初级效力终点，并根据两种预规定的统计方法分析意向治疗(ITT)群体：1)Cochran-Mantel-Haenszel行平均评分检验(CMH检验)，比较患者百分比，这些患者与他们的基线状态相比在研究结束时达到各类别，及2)比例风险回归模型(Cox分析)，比较治疗组之间第一次“恶化”事件的数目以及它们出现的时间，因此更多使用所有可获得的数据。两种方法均按预先规定的用于基线肾病状态(肾病对非肾病)的分层调节。

对使用CMH行平均评分检验的初级终点而言，概括性统计数据，例如研究结束时符合该综合评价的各类别的患者的数目和百分比将由治疗组提供。因为响应水平可能不必视为相等间隔但是具有清楚的顺序，所以要使用改良的ridit分数选项。该评分方法除了由其相对顺序暗示外，不需要响应水平的按比例缩放。由于相对于样本大小的研究场所数目大(27)，CMH检验统计不被中心分层。因此中心的作用待仅用描述性的统计方法研究。国家的作用也待描述性地研究。

如果某些单元的样本大小对任何统计学检验的要求而言太小，可预先规定复合变量的“改善”和“稳定”类别将崩溃产生“恶化”对“稳定或改善”结果。这将应用至亚组分析或其他探索分析。

对使用Cox比例风险回归模型的初级终点而言，对于几个基线变量，可以调节治疗和综合终点之间的联系，但是为了允许与CMH检验方法相比较，最初仅使用在基线的肾病状态(肾病对非肾病)调节。可以包括在用Cox模型的其他分析中的其他变量为：治疗组、年龄、基线CrCl、基线蛋白尿、基线SCr和下述疾病(家族性地中海热病、风湿性炎性疾病及各种疾病)。

初级效力终点是临床肾功能改善/恶化的综合评价。在研究结束时，患者被分成三类：“恶化”和死亡(所有原因)、“稳定”或“改善”。如果符合至少一种下列恶化的临床指标，则患者被归类为“恶化”：从基线到第24月血清肌酸酐加倍；从基线到研究结束以体表面积标准化的肌酸酐清除率减少50％或更大；透析/ESRD发展；或死亡。如果恶化或改善的临床指标无一符合，则患者被归类为“稳定”。如果符合下列改善的临床指标，则患者被归类为“改善”：从基线到研究结束，以体表面积标准化的肌酸酐清除率增加50％或更大；及无恶化的临床指标。术语“研究结束”定义为完成该研究的患者的第24月，并且定义为早期终止研究的患者的最后可获得的测量。

研究结束时，发现安慰剂组中肾衰退任何“恶化”事件的危险或者该危险所有原因的死亡率降低到42％。这与治疗组患者的较少“恶化”结果相一致。此外，用PDS治疗的患者中出现第一次“恶化”事件的时间中值要长6.4个月(治疗组14.5个月对安慰剂组8.1个月)。描绘第一次“恶化”事件时间的Kaplan-Meier曲线图如图1所示。

次级效力终点

次级效力终点是对肾和胃肠功能临床改善/恶化的评价。研究结束时，基于其条件患者被分为三类：恶化、稳定或改善。次级效力终点的实例包括1)以体表面积标准化的肌酸酐清除率对时间的斜率；2)血清肌酸酐的倒数(1/血清肌酸酐)对时间的斜率；3)肾事件的时间(例如，血清肌酸酐加倍的时间；以体表面积标准化的肌酸酐清除率增加≥50％的时间；以体表面积标准化的肌酸酐清除率减少≥50％的时间；透析/ESRD的时间和/或死亡时间)；及4)从基线到研究结束，蛋白尿和以体表面积标准化的肌酸酐清除率的变化。

对定量的次级效力参数而言，概括性统计数据，例如观察数目(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值将由每次评估访问时治疗组显示。实际值和从基线变化的百分率也由每次评估访问时治疗组提供。此外，用协方差的双向分析(ANCOVA)，控制基线和基线的肾状态比较治疗组。

待检验的初始全模型将是：

从基线的变化＝治疗+基线值+基线肾状态+(基线肾状态*治疗)+(基线值*治疗)

其中：

治疗＝PDS对安慰剂

基线值＝患者的被测参数基线值

基线肾状态＝肾病对非肾病

基线肾状态*治疗＝基线肾状态相互作用期限×治疗

基线值*治疗＝基线值相互作用期限×治疗

如果其各自的显著性检验导致p-值大于10％，则两个相互作用期限将从初级模型下降。然后将用所得模型进行治疗差异的初级检验。如果在ANCOVA模型下的假设是不满意的，那么将使用秩转换方法(Inman和Conover)。按照Iman和Conover方法，将全部观察从最小到最大分秩次，最小的观察为秩1，第二最小为秩2等等。在ties的情况下，将使用平均秩法。适当转换后，基线未协变的方法ANCOVA模型将以类似于上述的方式应用至转换过的数据。

对定量的次级效力参数而言，在各类所分析的参数中，患者的数目和百分比将由每次评估访问时治疗组显示。此外，与初级效力终点类似，用调节的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)行平均评分检验，治疗组将比较基线肾状态(肾病对非肾病)。

研究结束时，发现与用安慰剂治疗的患者相比，血清肌酸酐加倍的危险降低了59％。还发现与用安慰剂治疗的患者相比，肌酸酐清除率减少≥50％的危险降低了52％，及透析/ESRD的危险降低了46％。

以体表面积标准化的肌酸酐清除率对时间的斜率

肌酸酐清除率对时间的斜率通常在临床上由肾病学家用来预测长期肾结果和ESRD的时间。负斜率表明肾功能的损失。斜率越负，肾功能的损失越快。

在筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问时，通过在各时间点收集24小时的尿液评价肌酸酐清除率。该参数将以体表面积标准化，并将用所有可获得的肌酸酐清除率测定值计算患者内斜率的最小平方估计值。虽然该研究要2年，斜率将以年变化率表示。如果数据显示对时间的非线性变化，那么在斜率计算前将采取合适的转换(即对数转换)。

为了评估患者内斜率，将对各患者进行回归分析，因此为每个患者提供斜率。随后，患者内斜率值的概括性统计数据将在对ITT和效力可评价的群体每次访问时由治疗组提供。

研究结束时，发现用PDS治疗降低了AA淀粉样变性患者肾功能损失的比率，该比率由肌酸酐清除率对时间的斜率测定。PDS治疗的患者肾功能损失的比率降低了30.1％(治疗组对安慰剂组的平均差为4.7mL/min/1.73m²/年)，如表2和图2所示。

表2

血清肌酸酐的倒数对时间的斜率

评价在筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问时的血清肌酸酐。患者内斜率的最小平方估计值将用所有可获得的血清肌酸酐测定值计算。虽然该研究要2年，斜率将以年变化率表示。如果数据显示对时间的非线性变化，那么在斜率计算前将采取合适的转换(即对数转换)。这些评价将对ITT以及效力可评价群体进行。

为了评价患者内斜率，将对各患者进行回归分析，因此为每个患者提供斜率。随后，患者内斜率值的概括性统计数据将在对ITT和效力可评价的群体每次访问时由治疗组提供。

时间(月)计算

对下列计算而言，概括性统计例如用99％CI进行的存活率Kaplan-Meier评估、四分值和存活时间中值由ITT群体的治疗组提供。99％CI基于Greenwood方差公式。提供下列时间窗的KM评估：第0-112天、第113-224天、第225-336天、第337-448天、第449-560天及超过560天。

两个治疗组用分层的对数-秩检验比较，而分层因素是基线肾状态(肾病对非肾病)。四组在Kaplan-Meier图上比较以描述各治疗组中的事件时间：基线肾病(治疗组对未治疗组)和基线非肾病(治疗组对未治疗组)。

使血清肌酸酐加倍的时间	[(从基线开始加倍的血清肌酸酐的第一次事件的日期-基线日期)+1]30.4375
		以体表面积标准化的肌酸酐清除率增加/减少≥50％的时间	[(肌酸酐清除率*从基线增加/减少≥50％的第一次事件的日期一基线日期)+1]30.4375

		透析/ESRD时间	[(透析/ESRD的日期-基线日期)+1]30.4375
死亡时间	[(死亡的日期-基线日期)+1]30.4375

^*以体表面积标准化

研究结束时，在SCr加倍的那些患者中，发现PDS治疗的患者的血清肌酸酐加倍的时间中值比安慰剂治疗的患者长3.6个月。此外，在CrCl减少≥50％的那些患者中，PDS治疗的患者的肌酸酐清除率减少至少50％的时间中值比安慰剂治疗的患者长4.4个月(参见图3的Kaplan-Meier曲线)。另外，在透析发展的那些患者中，也发现PDS治疗的患者的透析的时间中值比安慰剂治疗的患者长5.3个月(参见图4的Kaplan-Meier曲线)。

蛋白尿和肌酸酐清除率从基线的变化

评价在筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问时的蛋白尿、肌酸酐清除率和血清肌酸酐。从基线到研究结束蛋白尿和肌酸酐清除率的变化将作为次级效力终点分析。研究结束对完成的患者而言定义为第24月，而对早先中止的患者而言定义为最后可获得的访问。在筛选阶段，蛋白尿、肌酸酐清除率和血清肌酸酐将从两个不同的评价中收集，这两个评价应该在研究进入前至少1周和3个月内已经进行(基线访问)。对肌酸酐清除率参数而言，将使用标准化的值。

蛋白尿/肌酸酐清除率/血清肌酸酐/血清白蛋白/血清碱性磷酸酶

评价在筛选、基线、第4、8、12、16、20(除血清白蛋白和血清碱性磷酸酶外)和24月访问时的蛋白尿、肌酸酐清除率、血清肌酸酐、血清白蛋白和血清碱性磷酸酶。在筛选阶段，蛋白尿、肌酸酐清除率和血清肌酸酐应该从两个不同的评价中收集，这两个评价应该在研究进入前至少1周和3个月内进行。

对血清肌酸酐(SCr)参数而言，将分析该值及其倒数，即1/SCr。对肌酸酐清除率参数而言，将使用标准化的值。各参数实际值的概括性统计数据将在对ITT群体每次访问时由治疗组提供。也将提供各参数每次基线后评价的基线变化和基线变化百分比的概括性统计。

对蛋白尿和以体表面积标准化的肌酸酐清除率而言，将进行如次级效力定量参数所述从基线到第4、8、12、16和20月的变化的治疗组比较。对血清肌酸酐、血清白蛋白和血清碱性磷酸酶从基线到第4、8、12、16、20和24月的变化而言，将提供类似的模型。

研究结束时，PDS治疗的患者显示CrCl平均差为-14.7±4.2mL/min/1.73m²，相对安慰剂治疗的患者的为-22.3±4.1mL/min/1.73m²(估计的差为7.7mL/min/1.73m²)。表3描述了显示该研究从基线到研究结束的变化的数据。

表3

肾病综合征状态：发展和缓解

肾病综合征在该实施例中定义为与下列两种肾外特征相关的严重蛋白尿(尿蛋白＞3g/24小时)：1)血白蛋白减少(血清白蛋白＜3.4g/dL)，和2)体检出外周水肿和/或使用利尿剂治疗水肿。

基线时无肾病综合征的患者的肾病综合征的发展定义如下：蛋白尿增加到＞3g/24hr(基线时必须≤3g/24小时)并出现下列两种肾外特征：1)血白蛋白减少(基线时不存在)，和2)水肿和/或使用利尿剂治疗水肿(基线时无水肿和不使用利尿剂)。如果患者在研究结束时不符合所有三个标准，对研究分析的目的而言他们将不被认为患有肾病。如果患者发展到ESRD/透析，并且在其血清白蛋白或水肿方面有遗失的信息，他们将不被认为已经发展成肾病综合征，但是其恶化的信息将在初级终点分析中获取。

在基线时患有肾病综合征的患者的肾病综合征的缓解定义如下：蛋白尿下降到≤1g/24h(基线时必须＞3g/24小时)及下列两种肾外特征之一的改善：1)血清白蛋白增加到≥3.4g/dL(如果基线时或在研究期间的任何其他时间血清白蛋白＜3.4g/dL)，或2)水肿的消除和/或响应水肿的改善而终止利尿剂(如果水肿是存在症状或者如果患者在基线或在研究期间的任何其他时间使用利尿剂)。

起立性低血压

自主神经系统(ANS)可在AA淀粉样变性中受影响。体位性血压降低被定义为从仰卧到直立位置收缩压(SBP)下降≥20mmHg或者舒张压(DBP)下降10mmHg。如果收缩压或舒张压的下降持续至少3分钟，这是ANS机能障碍的征兆。在筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问时，测量仰卧、起立和起立3分钟后姿势的血压。

治疗组和对ITT群体的每次研究访问提供描述性的统计数据例如各类别(是对不是)患者的数目和百分比。用调节的CMH总相关检验比较治疗组的基线肾状态。

脾大/肝大

脾大被定义为脾的增大。脾的大小将在筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问时通过体检测量。它用尺子从前腋线的左胸肋缘以厘米测量。测量在患者躺下并在吸气结束时进行。

肝大被定义为肝的增大。肝的大小将在筛选、基线、第4、8、12、16、20和24月访问时通过体检测量。它用尺子从中锁骨线的右胸肋缘以厘米测量。测量在患者躺下并在吸气结束时进行。

药代动力学分析

在下列实施例中，术语定义如下。药代动力学参数用

(Pharsight Corp.，Mountain View，CA，USA)由非房室分析得到。

C_max-观察到的最大血浆浓度。

T_max-C_max出现的时间。

AUC_0-t-时间从零到最后取样时间的血浆浓度对时间曲线下面积，在该取样时间浓度位于或在定量限度以上，由线性梯形规则计算。

AUC_∞-时间从零到无穷大的血浆浓度对时间曲线下面积，由AUC_0-t+(C_last/λ_z)计算，其中C_last是最后观察到的可定量浓度，而λ_z为表观终末速率常数。

t_1/2-表观终末半衰期，由1n2/λ_z计算。

实施例4：

测定了健康男性成人志愿者中PDS单次口服给药后的安全性、耐受性和药代动力学。也测定了食物对PDS药代动力学的影响。该研究的第一部分是随机、双盲、安慰剂对照研究，评价健康男性受试者中PDS的6个递增单口服剂量的药代动力学曲线。该研究的第二部分是开放性、双向交叉研究，研究在禁食和进食条件下食物对PDS单口服剂量的药代动力学曲线的影响。收集给药后36小时内的血液样品。PDS的血浆浓度用验证过的HPLC方法测定。下列PDS单口服剂量的最大血浆浓度通常在给药后0.5-1小时内达到，平均半衰期(T_1/2)的范围在2-26小时。PDS全身暴露的程度(AUC和C_max)随剂量的增加而增加。该增加与给药剂量成合理的比例。此外，PDS在进食条件下给药时，全身可用的比率和程度均减少。因此PDS不应伴随高脂肪食物给药。结果如表4所示。

表4：单次口服给予健康男性受试者PDS 100、200、400、800、1600和2400mg及给予健康男性受试者(禁食和进食状态)1600mg所显示的药代动力学参数

值是括号中范围(即个体的最小和最大值)的平均值，除了T_max外，其值是中值。

NC：未计算

实施例5：

测定了健康男性成人志愿者中PDS多个递增口服剂量后的安全性、耐受性和药代动力学。这是随机、双盲、安慰剂对照研究，评价健康男性受试者中PDS的单口服剂量和重复口服剂量为400、800和1600mg时的药代动力学曲线。PDS以400、800和1600mg的单口服剂量，在第一天和第七天给予健康男性受试者。第1天单次口服给药后，PDS在第2、3、4、5和6天，以400、800和1600mg的剂量每天给药四次，或者以1600mg每天给药三次。在第一天给药后24小时内、第二天到第六天的第一个和最后一个剂量前及第七天的最后剂量后48小时后，收集血液样品。PDS的血浆浓度用验证过的HPLC方法测定。下列单口服剂量和重复口服剂量的PDS最大血浆浓度通常在给药后0.25-1小时内达到。单次或多次给药后的平均半衰期(T_1/2)范围为5-20小时。多次给药后的累积量与T_1/2和给药频率一致。PDS全身暴露的程度(AUC_0-t和C_max)随剂量的增加而增加，该全身暴露的增加约与给药剂量成比例。结果如表5所示。

表5：给予健康男性受试者400、800和1600mg PDS的多口服剂量后的药代动力学参数

值是括号中范围(即个体的最小和最大值)的平均值，除了T_max外，其值是中值。

NC：未计算

第一天对应于单次口服给药后的参数。

第七天对应于重复口服给药后的参数。

实施例6：

测定了患有AA淀粉样变性的患者PDS中单次和多次口服给药后的安全性、效力和药代动力学。这是多中心、多民族、随机、双盲、安慰剂对照和平行设计研究，评价PDS单剂量和重复剂量的药代动力学曲线。给药取决于患者病症的严重性或肾损害：肌酸酐清除率(ClCr)＞80mL/min的患者接受1200mg BID；ClCr在30-80mL/min之间的患者接受800mg BID；ClCr在20-30mL/min之间的患者接受400mg BID。如果ClCr下降到下一个更低的范围水平，则相应地调节剂量方案。PDS在第0月和第24月随访时，以单口服剂量给予AA淀粉样变性患者的子集。在第0月单次给药后，PDS每天给药两次，持续24个月。在第0月和第24月给药后24小时内，及第4、8、12月随访时给药后8小时内收集血液样品。PDS的血浆浓度用验证过的HPLC方法测定。PDS的多剂量口服给药后，患者累积量的范围为1.75-3.44。基于累积系数，在10-24小时范围内计算的平均T_1/2为15小时。结果如表6所示。

表6：AA淀粉样变性患者中PDS单次(第0月)和多次(第24月)口服给药后的药代动力学参数

值是括号中范围(即个体的最小和最大值)的平均值

0月对应于单口服剂量后的参数

24月对应于重复口服剂量后的参数

n＝各剂量组中患者的数目，

NA＝不适用

实施例7：

下面描述了1，3-丙二磺酸二钠盐的400mg胶囊剂的制剂实施例。

1，3-丙二磺酸二钠盐的400mg胶囊剂通过以下方法制备：用由400mg 1，3-丙二磺酸二钠盐和40mg赋形剂组成的白色粉末，填充#0白色不透明硬明胶胶囊。

原料	等级	功能	标签(mg/单位)	％
					1，3-丙二磺酸二钠盐(PDS)	MHS*	活性剂	400.0	90.9
乳糖一水合物(316Fast-Flo)	NF	稀释剂	37.8	8.6
					硬脂酸镁	NF	润滑剂	2.2	0.5
小计			440.0	100.0
					#0硬明胶胶囊	MHS*	胶囊	96.0
合计			536.0

^*MHS-生产厂家标准

实施例8：

按实施例7中所描述的方法，用1，2-乙二磺酸作为活性药物配制药用组合物。

实施例9：

按实施例7中所描述的方法，用1，2-乙二磺酸钠作为活性药物配制药用组合物。

实施例10：

按实施例7中所描述的方法，用1，2-乙二醇二(硫酸氢)酯作为活性药物配制药用组合物。

实施例11：

按实施例7中所描述的方法，用1，2-乙二醇二硫酸酯二钠盐作为活性药物配制药用组合物。

实施例12：

按实施例7中所描述的方法，用1，3-丙二醇二(硫酸氢)酯作为活性药物配制药用组合物。

实施例13：

按实施例7中所描述的方法，用1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐作为活性药物配制药用组合物。

实施例14：

按实施例7中所描述的方法，用2-磺基甲基-1，4-丁烷二磺酸作为活性药物配制药用组合物。

实施例15：

按实施例7中所描述的方法，用2-磺基甲基丁烷-1，4-二磺酸三钠盐作为活性药物配制药用组合物。

等同实施方案

本领域熟练的技术人员仅用常规的试验就可认识到，或能确定本文中描述的具体方法的许多等同实施方案。此类等同实施方案认为在本发明的范围内，并且由权利要求覆盖。本申请中引用的所有参考文献、专利和专利申请的内容均通过引用而结合到本文中。可选择那些专利、专利申请和其他文件中的适当组分、处理和方法用于本发明及其实施方案中。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.具有下式的化合物在制备药物中的用途：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m    (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；且m为1或2，条件是当m为2时，-(CH₂)_n-基团中的一个氢不存在，所述药物用于稳定或改善患者的肾功能，或者延缓患者肾病的发展。

2.权利要求1的用途，其中所述式(I)化合物的治疗有效量在每日约100-2500mg之间。

3.权利要求1的用途，其中所述药物包含200mg、400mg或800mg胶囊。

4.权利要求1的用途，其中对于肌酸酐清除速率＞80mL/min，所述药物的剂量为约1200mg，每天两次；对于肌酸酐清除率为约30-80mL/min，所述药物的剂量为约800mg，每天两次；或者对于肌酸酐清除速率为约20-30mL/min，所述药物的剂量为约400mg，每天两次。

5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者的透析或ESRD的发展。

6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者的血清肌酸酐加倍的发展。

7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述药物稳定或改善所述患者的肌酸酐清除速率。

8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述药物稳定或减轻所述患者的内脏淀粉样蛋白负荷。

9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物需要不与食物一起给药。

10.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物要与第二种药物联合给药。

11.权利要求10的用途，其中所述第二种药物为细胞毒药物、化疗药、抗炎药或抗生素。

12.权利要求1-11中任一项的用途，其中所述式(I)化合物为1，2-乙二磺酸、1，2-乙二磺酸钠、1，3-丙二磺酸、1，3-丙二磺酸二钠盐、1，2-乙二醇二(硫酸氢)酯、1，2-乙二醇二硫酸酯二钠盐、1，3-丙二醇二(硫酸氢)酯、1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐、2-磺基甲基-1，4-丁烷二磺酸或2-磺基甲基丁烷-1，4-二磺酸三钠盐。

13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

14.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸二钠盐。

15.权利要求1-14中任一项的用途，其中所述药物要以足以导致所述患者的AUC_SS为约7000-约26,000ng·h/mL的量给予所述式(I)化合物。

16.权利要求1-15中任一项的用途，其中所述药物要以足以导致所述患者的C_max为约500-约1200ng/mL的量给予所述式(I)化合物。

17.1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于稳定或改善患有炎性疾病、恶性肿瘤、慢性感染或遗传性热病的患者的肾功能，或延缓其肾病的发展。

18.权利要求17的用途，其中所述药学上可接受的盐为1，3-丙二磺酸二钠盐。

19.具有下式的化合物在制备药物中的用途：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m    (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；且m为1或2，条件是当m为2时，-(CH₂)_n-基团中的一个氢不存在，所述药物用于防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者ESRD/透析发展。

20.具有下式的化合物在制备药物中的用途：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m    (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；且m为1或2，条件是当m为2时，-(CH₂)_n-基团中的一个氢不存在，所述药物用于稳定患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延缓其肾病发展。

21.权利要求17-20中任一项的用途，其中所述药物用于肌酸酐清除速率为约30-约50mL/min、约50-约80mL/min、小于约30mL/min或大于约80mL/min的患者。

22.权利要求17-20中任一项的用途，其中所述药物用于肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min的患者。

23.一种给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以给药后约0.25-约9.00小时内足够达到C_max为约200-约3,400ng/mL的量，给予所述患者所述1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

24.一种给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以足够达到AUC_∞为约2,000-约44,000ng/mL的量，给予所述患者所述1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

25.权利要求23或24的方法，其中所述药学上可接受的盐为二钠盐。

26.一种药物制剂，所述制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予健康受试者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2900-约9000ng·h/mL±20％，和平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

27.一种药物制剂，所述制剂包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：

以400mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率小于约30ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者

以800mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者

以1200mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

28.1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体在制备药物中的用途，所述药物用于以按照患者的肌酸酐清除速率确定的量，给予患有AA淀粉样变性的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，其中，

当1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者

当1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以800mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者

当1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以1200mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

29.权利要求28的用途，其中当所述患者的肌酸酐清除速率小于约30mL/min时，1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以400mg的剂量给药；当所述患者的肌酸酐清除速率为约30-约80mL/min时，以800mg的剂量给药；和当所述患者的肌酸酐清除速率大于约80mL/min时，以1200mg的剂量给药。

30.权利要求28的用途，其中当所述患者的肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min时，1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐给药的剂量为1200mg。

31.权利要求28-30中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者血清肌酸酐的加倍。

32.权利要求28-30中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者的肌酸酐清除速率减少50％。

33.权利要求28-32中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者透析或ESRD的发展。

34.一种药物制剂，所述制剂包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：

以400mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率小于约30ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约6,000-17,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约500-1200ng/mL±20％；或者

以800mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约3000-20000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约300-1200ng/mL±20％；或者

以1200mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约400-1500ng/mL±20％。

35.1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体在制备药物中的用途，所述药物用于给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，其中，

当1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约6,000-17,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约500-1200ng/mL±20％；或者

当1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以800mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约3000-20000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约300-1200ng/mL±20％；或者

当1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以1200mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约400-1500ng/mL±20％。

36.权利要求35的用途，其中当所述患者的肌酸酐清除速率大于约30mL/min时，1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐以400mg的剂量给药；当所述患者的肌酸酐清除速率为约30-约80mL/min时，以800mg的剂量给药；和当所述患者的肌酸酐清除速率大于约80mL/min时，以1200mg的剂量给药。

37.权利要求35的用途，其中当所述患者的肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min时，1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐给药的剂量为1200mg。

38.权利要求35-37中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者血清肌酸酐的加倍。

39.权利要求35-38中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者肌酸酐清除速率减少50％。

40.权利要求35-39中任一项的用途，其中所述药物延缓或防止所述患者透析或ESRD的发展。

Claims (115)

1.一种治疗或预防目标患者AA淀粉样变性的方法，所述方法包括给予所述目标患者治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与肾损害相关的参数(PRI)维持可接受的耐受性指数(ATI)，

其中所述目标患者正接受AA淀粉样变性治疗，并具有或对与肾损害相关的参数敏感。

2.一种治疗或预防目标患者AA淀粉样变性的方法，所述方法包括给予所述目标患者治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，以便治疗或预防AA淀粉样变性，同时使与胃肠损害相关的参数(PGI)维持可接受的耐受性指数(ATI)，

其中所述目标患者正接受AA淀粉样变性治疗，并具有或对与胃肠损害相关的参数敏感。

3.权利要求1的方法，其中所述患者先前被确认具有PRI。

4.权利要求2的方法，其中所述患者先前被确认具有PGI。

5.一种治疗或预防目标患者AA淀粉样变性的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，以便治疗或预防AA淀粉样变性，其中所述化合物以一定剂量给药，以使所述患者维持目标血浆浓度。

6.权利要求5的方法，其中所述目标血浆浓度为目标C_max或目标AUC_∞。

7.权利要求5的方法，其中基于肌酸酐清除率选择所述剂量。

8.一种稳定或改善患者肾功能或延缓其肾病发展的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，以便稳定或改善所述患者的肾功能，或者延缓所述患者肾病的发展。

9.一种治疗或预防患者AA淀粉样变性的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物与第二种药物的组合，以便治疗或预防所述患者的AA淀粉样变性，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述式(I)化合物的治疗有效量在每日约100-约2500mg之间。

11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述式(I)化合物以药用组合物给药。

12.权利要求11的方法，其中所述药用组合物包含200mg、400mg或800mg胶囊。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述式(I)化合物以基于肌酸酐清除速率的剂量给药。

14.权利要求17的方法，其中对于肌酸酐清除速率＞80mL/min，所述剂量为约1200mg，每天两次；对于肌酸酐清除速率为约30-80mL/min，所述剂量为约800mg，每天两次；或者对于肌酸酐清除速率为约20-30mL/min，所述剂量为约400mg，每天两次。

15.权利要求13的方法，其中基于所述患者肌酸酐清除速率的变化调节所述剂量。

16.权利要求1-13中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者的透析或ESRD的发展。

17.权利要求1-13中任一项的方法，其中延缓或防止肌酸酐清除率减少50％或更大的发展。

18.权利要求1-13中任一项的方法，其中延缓或防止血清肌酸酐加倍的发展。

19.权利要求1-13中任一项的方法，其中稳定或改善所述患者的肌酸酐清除速率。

20.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者的血清肌酸酐加倍。

21.权利要求1-20中任一项的方法，其中消除或减轻所述患者的水肿。

22.权利要求1-21中任一项的方法，其中稳定或减轻内脏淀粉样蛋白负荷。

23.权利要求11的方法，其中所述药用组合物不与食物一起给药。

24.权利要求23的方法，其中所述不与食物一起给药导致比与食物一起给药的生物利用度增加约25％或更大。

25.权利要求23或24的方法，其中所述患者被告知在任何进食前的至少1或2小时或者在进食后给予所述组合物。

26.权利要求23的方法，其中所述给药导致比与食物一起给药的化合物最大血浆浓度(C_max)和吸收程度(AUC))增加。

27.权利要求26的方法，其中所述药用组合物随附告知给药导致比与食物一起给药的化合物最大血浆浓度(C_max)和吸收程度(AUC))增加的标签或插入物。

28.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述式(I)化合物与第二种药物联合给药。

29.权利要求28的方法，其中所述第二种药物为细胞毒药物、化疗药、抗炎药或抗生素。

30.权利要求29的方法，其中所述第二种药物选自秋水仙碱、细胞毒药物、抗-TNF抗体、甲氨蝶呤及其组合。

31.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述患者在开始用所述式(I)化合物治疗前被确认患有肾损害。

32.权利要求1-30中任一项的方法，其中所述患者在开始用所述药用组合物治疗前被确认患有GI功能损害。

33.权利要求1-32中任一项的方法，其中所述式(I)化合物为1，2-乙二磺酸、1，2-乙二磺酸钠、1，3-丙二磺酸、1，3-丙二磺酸二钠盐、1，2-乙二醇二(硫酸氢)酯、1，2-乙二醇二硫酸酯二钠盐、1，3-丙二醇二(硫酸氢)酯、1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐、2-磺基甲基-1，4-丁烷二磺酸或2-磺基甲基丁烷-1，4-二磺酸三钠盐。

34.权利要求33的方法，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

35.权利要求33的方法，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸二钠盐。

36.权利要求1-35中任一项的方法，其中所述式(I)化合物以足以导致所述患者的AUC_SS为约7000-约26,000ng·h/mL的量给药。

37.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述式(I)化合物以足以导致所述患者的C_max为约500-约1200ng/mL的量给药。

38.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的下式化合物：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，及第二种药物。

39.一种包装的药用组合物，所述组合物包含与建议所述组合物与第二种药物联合给药的标签或插入物一起包装的治疗有效量的化合物，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

40.权利要求38-39中任一项的药用组合物，其中所述第二种药物选自抗炎药、秋水仙碱、细胞毒药物、化疗药、抗-TNF药物、抗生素及其组合。

41.权利要求38-40中任一项的药用组合物，其中所述式(I)化合物为1，2-乙二磺酸、1，2-乙二磺酸钠、1，3-丙二磺酸、1，3-丙二磺酸二钠盐、1，2-乙二醇二(硫酸氢)酯、1，2-乙二醇二硫酸酯二钠盐、1，3-丙二醇二(硫酸氢)酯、1，3-丙二醇二硫酸酯二钠盐、2-磺基甲基-1，4-丁烷二磺酸或2-磺基甲基丁烷-1，4-二磺酸三钠盐或其药学上可接受的盐。

42.权利要求38-40中任一项的药用组合物，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸二钠盐。

43.权利要求38-42中任一项的药用组合物，其中所述给予患者的治疗有效量导致所述患者的平均AUC_∞为约7000-约26000ng.h/ml，及平均C_max为约500-约1200ng/ml。

44.权利要求38-43中任一项的药用组合物，其中所述给予患者的治疗有效量导致所述患者的平均C_max为约300-约3500ng/ml，及AUC_∞为约2500-约46,000ng.h/ml。

45.一种治疗或预防AA淀粉样变性的药物制剂，所述制剂在制剂中包含治疗有效量的化合物，以使所述制剂在给予患者时具有至少一种有利的生物学性质(FBP)，

其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2，并且所述至少一种FBP选自C_max、T_max、AUC_SS和T_1/2。

46.权利要求45的制剂，其中所述抗淀粉样病药物不是1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸。

47.权利要求45的制剂，其中所述制剂不是实施例8中所描述的制剂。

48.权利要求45的制剂，其中所述制剂含有不是乳糖一水合物的稀释剂。

49.权利要求45的制剂，其中所述制剂包含糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物、粉状黄芪胶、麦芽、明胶、滑石粉或其混合物。

50.权利要求49的制剂，其中所述糖是葡萄糖、蔗糖或果糖。

51.权利要求49的制剂，其中所述淀粉是玉米淀粉或马铃薯淀粉。

52.权利要求49的制剂，其中所述纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或醋酸纤维素。

53.权利要求49的制剂，其中所述制剂含有不是硬脂酸镁的润滑剂。

54.权利要求49的制剂，其中所述制剂包含硬脂酸粉末、滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。

55.权利要求45的制剂，其中所述制剂中至少一种成分的量不同于实施例8中所描述的量。

56.权利要求45的制剂，其中所述式(I)化合物包含少于约10％(重量/重量)的水。

57.权利要求45的制剂，其中所述式(I)化合物包含少于约1％(重量/重量)的水。

58.一种治疗患者炎性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物与第二种药物的组合，以便治疗所述患者的所述炎性疾病，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

59.一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物与第二种药物的组合，以便治疗所述患者的类风湿性关节炎，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

60.权利要求87或88的方法，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸。

61.权利要求87或88的方法，其中所述第二种药物为抗-TNF药物、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤或抗炎药。

62.一种治疗患者恶性肿瘤的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物与第二种药物的组合，以便治疗所述患者的所述恶性肿瘤，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

63.权利要求62的方法，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸。

64.权利要求62的方法，其中所述第二种药物为抗-TNF药物、化疗药或抗炎药。

65.一种治疗患者慢性感染的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物与第二种药物的组合，以便治疗所述患者的所述慢性感染，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

66.权利要求65的方法，其中所述式(I)化合物为1，3-丙二磺酸二钠盐或1，3-丙二磺酸。

67.权利要求65的方法，其中所述第二种药物为抗-TNF药物、抗生素或抗炎药。

68.权利要求65的方法，其中所述感染是局部的感染。

69.权利要求65的方法，其中所述感染是全身的感染。

70.权利要求65的方法，其中所述感染是微生物感染。

71.一种稳定或改善患有炎性疾病、恶性肿瘤、慢性感染或遗传性热病的患者的肾功能或延缓其肾病发展的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐，以便稳定或改善肾功能或者延缓肾病的发展。

72.权利要求71的方法，所述方法还包括与第二种药物一起给药。

73.权利要求71或72的方法，所述患者患有类风湿性关节炎。

74.权利要求71-73中任一项的方法，其中所述药学上可接受的盐为1，3-丙二磺酸二钠盐。

75.一种防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者ESRD/透析发展的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，以便延缓或防止所述ESRD/透析的发展，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

76.一种防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者血清肌酸酐加倍的时间的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，以便延缓或防止所述血清肌酸酐加倍的时间，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

77.一种防止或延缓患有AA淀粉样变性的患者肌酸酐清除率减少至少50％的时间的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，以便延缓或防止所述肌酸酐清除率减少至少50％的时间，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

78.一种降低患有AA淀粉样变性的患者由肌酸酐清除率斜率测定的肾病发展速度的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，以降低所述肾病发展的速度，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

79.一种稳定患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延缓其肾病发展的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，以稳定肾功能或延缓所述肾病的发展，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

80.一种治疗患有AA淀粉样变性的患者肾损害的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的化合物，以治疗所述肾损害，其中所述化合物具有下式：

Y-(CH₂)_n-[CH₂Y]_m  (I)

其中Y每次出现时，独立选自SO₃X或OSO₃X；X每次出现时，独立选自阳离子基团；n为1、2、3或4；m为1或2。

81.权利要求75-80中任一项的方法，其中所述患者是肾病患者。

82.权利要求75-80中任一项的方法，其中所述患者是非肾病患者。

83.权利要求75-82中任一项的方法，其中所述患者正患有炎性疾病、恶性肿瘤、遗传性热病或慢性感染。

84.权利要求58-83中任一项的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率为约30-约50mL/min、约50-约80mL/min、小于约30mL/min或大于约80mL/min。

85.权利要求58-83中任一项的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min。

86.一种药物制剂，所述制剂包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体，其中当给予有需要的患者一次时，所述药物制剂的C_max为约200-约2000ng/mL。

87.权利要求86的制剂，其中所述C_max在给药后约0.25-约9小时出现。

88.一种药物制剂，所述制剂包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体，其中所述药物制剂当给予患有AA淀粉样变性的患者时，AUC_∞为约2,000-约44,000ng/mL。

89.一种给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以给药后约0.25-约9小时内足够达到C_max为约200-约3,400ng/mL的量，给予所述患者所述1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

90.一种给予有需要的患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以足够达到AUC_∞为约2,000-约44,000ng/mL的量，给予所述患者1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐。

91.权利要求86-88中任一项的制剂，其中所述药学上可接受的盐为二钠盐。

92.权利要求89或90的方法，其中所述药学上可接受的盐为二钠盐。

93.一种药物制剂，所述制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的为1，3-丙二磺酸，或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予健康受试者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2900-约9000ng·h/mL±20％，和平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

94.一种药物制剂，所述制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予健康受试者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,900-约9,000ng·h/mL±20％。

95.一种药物制剂，所述制剂包含有效治疗或预防AA淀粉样变性量的为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予健康受试者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均C_max为约450-约2150ng/mL±20％。

96.一种药物制剂，所述制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：

以400mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率小于约30ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者

以800mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者

以1200mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

97.一种药物制剂，所述制剂包含800mg为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予患者时：

当所述患者是健康的，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约4,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,200-1,300ng/mL±20％；或者

当所述患者患有轻度肾损害时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约12,000-14,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,500-3,500ng/mL±20％；或者

当所述患者患有中度肾损害时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,200ng/mL±20％；或者

当所述患者患有严重肾损害时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约40,000-46,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,100-2,300ng/mL±20％。

98.一种药物制剂，所述制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者，持续24个月时：

当所述活性药物的剂量为400mg时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-26,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约2,000-2,300ng/mL±20％；或者

当所述活性药物的剂量为800mg时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约20,000-22,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-2,000ng/mL±20％；或者

当所述活性药物的剂量为1200mg时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约8,000-10,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-1,000ng/mL±20％。

99.一种药物制剂，所述制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予健康男性受试者，持续7天时：

当所述活性药物的剂量为400mg QID时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-11,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约900-1100ng/mL±20％；或者

当所述活性药物的剂量为800mg QID时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约19,000-21,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约1,600-1,800ng/mL±20％；或者

当所述活性药物的剂量为1600mg TID时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约25,000-27,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,000-6,000ng/mL±20％；或者

当所述活性药物的剂量为1600mg QID时，所得该活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约23,000-25,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约4,500-6,500ng/mL±20％。

100.一种治疗或预防AA淀粉样变性的方法，所述方法包括给予有需要的患者权利要求93-99中任一项的制剂。

101.一种稳定或改善患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延缓其肾病发展的方法，所述方法包括以按照所述患者的肌酸酐清除速率确定的量，经口给予包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体的制剂，其中，

当所述制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约10,000-12,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-900ng/mL±20％；或者

当所述制剂以800mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约9,000-10,500ng·h/mL±20％，及平均C_max为约750-875ng/mL±20％；或者

当所述制剂以1200mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约5,000-6,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约800-925ng/mL±20％。

102.权利要求101的方法，其中当所述患者的肌酸酐清除速率小于约30mL/min时，所述剂量为400mg；当所述患者的肌酸酐清除速率为约30-约80mL/min时，所述剂量为800mg；当所述患者的肌酸酐清除速率大于约80mL/min时，所述剂量为1200mg。

103.权利要求101的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min，及给药的剂量为1200mg。

104.权利要求101-103中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者血清肌酸酐的加倍。

105.权利要求101-103中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者的肌酸酐清除速率减少50％。

106.权利要求101-103中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者透析或ESRD的发展。

107.权利要求38-43中任一项的药用组合物，其中所述给予患者的治疗有效量导致所述患者的C_max为约500-约7500ng/ml，及AUC_∞为约2500-约46000ng.h/ml。

108.权利要求38-43中任一项的药用组合物，其中所述给予患者的治疗有效量导致所述患者的C_max为约500-约7500ng/ml，及AUC_∞为约2500-约10000ng·h/ml。

109.一种药物制剂，所述制剂包含为1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐的活性药物，及药学上可接受的载体，

其中，当所述制剂经口给予患有AA淀粉样变性的患者时：

以400mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率小于约30ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约6,000-17,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约500-1200ng/mL±20％；或者

以800mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率为约30-约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约3000-20000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约300-1200ng/mL±20％；或者

以1200mg所述活性药物的剂量给予肌酸酐清除速率大于约80ml/min的患者时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约400-1500ng/mL±20％。

110.一种稳定或改善患有AA淀粉样变性的患者肾功能或延缓其肾病发展的方法，所述方法包括以按照所述患者的肌酸酐清除速率确定的量，经口给予包含1，3-丙二磺酸或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体的制剂，其中，

当所述制剂以400mg的剂量给药时，所得1，3-丙二磺酸的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约6,000-17,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约500-1200ng/mL±20％；或者

当所述制剂以800mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约3000-20000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约300-1200ng/mL±20％；或者

当所述制剂以1200mg的剂量给药时，所得所述活性药物的平均血浆浓度曲线的平均AUC_∞为约2,000-11,000ng·h/mL±20％，及平均C_max为约400-1500ng/mL±20％。

111.权利要求110的方法，其中当所述患者的肌酸酐清除速率小于约30mL/min时，所述剂量为400mg；当所述患者的肌酸酐清除速率为约30-约80mL/min时，所述剂量为800mg；当所述患者的肌酸酐清除速率大于约80mL/min时，所述剂量为1200mg。

112.权利要求110的方法，其中所述患者的肌酸酐清除速率为约60-约90mL/min，及给药的剂量为1200mg。

113.权利要求110-112中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者血清肌酸酐的加倍。

114.权利要求110-112中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者肌酸酐清除速率减少50％。

115.权利要求110-112中任一项的方法，其中延缓或防止所述患者透析或ESRD的发展。

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