KR20080003895A

KR20080003895A - 아밀로이드증 치료용 제제 및 치료 방법

Info

Publication number: KR20080003895A
Application number: KR1020077026646A
Authority: KR
Inventors: 데니스 가르세유; 웬디 하우크; 리차드 브리안드
Original assignee: 뉴로켐 (인터내셔널) 리미티드
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2006-04-17
Publication date: 2008-01-08
Also published as: HRP20150320T1; HK1116686A1; EA018898B1; ES2534553T9; MX2007012525A; PL1885350T3; RS54050B1; EP1885350B9; JP5753152B2; CN104873483A; US20120270939A1; CA2582556C; JP2013079260A; EP1885350A2; US20060252829A1; NO20075815L; AU2006264498B2; US8178580B2; KR20130133915A; CN101528216A

Abstract

치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 사용하여 아밀로이드증을 치료하는 방법, 제제 및 조성물이 기재되어 있다.

<화학식 I>

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

Y는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 SO₃X 또는 OSO₃X이고, 여기서 X는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 양이온기이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이다.

아밀로이드증, 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율, 신장 질환, 1,3-프로판디술폰산

Description

아밀로이드증 치료용 제제 및 치료 방법{FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING AMYLOIDOSIS}

관련 출원

본원은 전문이 참고로 본원에 도입되어 있는 2005년 4월 15일에 출원된 미국 가출원 제60/671,866호에 대한 우선권을 청구한다.

아밀로이드증은 특정 기관에서 불용성 섬유성 단백질 (아밀로이드)의 세포외 침착으로 결국 관련 기관의 파손을 유도하는 수많은 질환에 대한 일반적인 용어이다 (문헌 [R.H. Falk et al., The Systemic Amyloidosis, 337 N ENGL J MED 898-909 (1997); P.N. Hawkins, Amyloidosis, 9 BLOOD REV 135-42 (1995); J.D. Sipe, Amyloidosis, 31 CR REV CLIN LAB SCI 325-54 (1994); A.S. Cohen, Amyloidosis, 40(2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991)] 참조). 아밀로이드 침착물은 하나의 기관에 제한되어 잔존할 수 있거나 (국소 아밀로이드증), 또는 보다 넓게 분포될 수 있다 (전신성 아밀로이드증). 전신성 아밀로이드증은 일반적으로 섬유성 침착물의 특성을 기준으로 4개 유형으로 분류된다: (i.) 특발성 또는 원발성 아밀로이드증 (AL 아밀로이드증); (ii.) 반응성, 속발성 또는 아밀로이드 A (AA) 아밀로이드증; (iii.) 가족성 아밀로이드 다발신경병증; 및 (iv.) 투석-연관 아밀로이드증. 이들 의 발생이 다양하긴 하지만, 모든 아밀로이드 침착물은 공통의 형태학적 특성을 가지고, 특정 염료 (예컨대, 콩고 레드(Congo red))로 착색되며, 착색 후에 편광에서 특징적인 복굴절 외관을 갖는다. 이들은 또한 공통의 초미세구조적 특징 및 공통의 X-선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다.

AA 아밀로이드증은 염증에 대한 반응으로 간세포에 의해 생성 및 분비되는 급성기 단백질인, 혈청 아밀로이드 A (SAA) 전구체로부터 형성된 아밀로이드 A (AA) 단백질에 관한 것으로 여겨진다. AA 아밀로이드증은 만성 염증성 증상 (예컨대, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 염증성 장질환 등), 만성 감염 (예컨대, 결핵, 골수염 등) 및 유전성 열병 (예컨대, 가족성 지중해열)과 연관이 있다 (문헌 [R.H. Falk et al., 337 N ENGL J MED 898-909 (1997); A.S. Cohen, 40(2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991); G. Grateau, 12 CURRENT OPINION IN RHEUMATOL 61-64 (2000)] 참조). 류마티스 관절염은 서유럽 및 북아메리카에서 AA 아밀로이드증의 주요 원인이다 (문헌 [M. Skinner Amyloidosis, CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996); M.A. Gertz, Secondary Amyloidosis, 232 J INT MED 517-18 (1992)] 참조).

AA 아밀로이드증은 주로 신장, 비장, 간 및 부신과 같은 실질성 기관에 영향을 미친다. AA 아밀로이드증의 가장 일반적인 임상 특징은 진단시 신증-범주의 단백뇨 또는 신부전으로서 나타나는 신 기능장애이다. 증례 중 40 내지 60％는 말기 신부전이 사망의 원인이다 (문헌 [M. Skinner Amyloidosis, CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY, AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996); M.A. Gertz, 232 J INT MED 517-18 (1992); M.A. Gertz and R.A. Kyle, 70 MEDICINE 246-256 (1991)] 참조). 위장관 침범이 또한 빈번하며, 통상적으로 만성 설사, 체중 감소 및 흡수장애로서 나타난다. 간 및 비장의 확장이 또한 일부 대상체에서 발생할 수 있다. 심장 침범은 드문 일이며, 질환의 후기에 발생한다. 진단으로부터 평균 생존기간은 진단시의 질환의 단계에 따라 2년 내지 8년으로 다양하다 (문헌 [M.A. Gertz and R.A. Kyle, 70 MEDICINE 246-256 (1991)] 참조).

AA 아밀로이드증은 보통 만성 감염 (예컨대, 결핵) 또는 만성 염증 (예컨대, 류마티스 관절염 또는 유전성 열병)과 연관있는 것으로 보인다. 가족성 형태의 AA 아밀로이드증은 가족성 지중해열 (FMF)로 나타내어진다. 상기 가족성 유형의 아밀로이드증은 유전학적으로 유전되며, 특정 인구 집단에서 발견된다. AL 및 AA 아밀로이드증 둘 다에서, 침착물은 다수 기관에서 발견되며 따라서 전신성 아밀로이드 질환으로 간주된다.

"국소 아밀로이드증"은 단일 기관 체계와 관련되는 경향이 있는 것이다. 상이한 아밀로이드는 침착물에 존재하는 단백질의 유형으로도 특성화된다. 예를 들어, 면양떨림병, 소해면상뇌증, 크로이츠펠트-야콥병 등과 같은 신경변성 질환은 중추 신경계에서 단백질분해효소-내성 형태의 프리온(prion) 단백질 (AScr 또는 PrP-27이라고 지칭됨)의 출현 및 축적으로 특성화된다. 유사하게, 또다른 신경변성 장애인 알츠하이머병은 신경 반점 및 신경섬유 다발로 특성화된다. 이 경우, 실질조직 및 혈관에서 발견되는 아밀로이드 플라크는 섬유성 Aβ 아밀로이드 단백질의 침착에 의해 형성된다. 성인 당뇨병 (제II형 당뇨병)과 같은 다른 질환은 췌 장에서의 아밀로이드 원섬유의 국소 축적으로 특성화된다.

이러한 아밀로이드가 일단 형성되었을 때, 아밀로이드 침착물을 제자리에서 상당히 용해시키거나 추가의 아밀로이드 침착을 방지하거나 또는 아밀로이드 침착의 개시를 방지하는 광범위하게 허용되는 요법 또는 치료법은 알려져 있지 않다.

각각의 아밀로이드형성 단백질은 입체형태적 변화를 겪고 β-시트 내로 조직화되는 능력을 가지며, 세포외 또는 세포내 침착될 수 있는 불용성 원섬유를 형성하는 능력을 가진다. 각각의 아밀로이드형성 단백질은 아미노산 서열은 상이하지만, 원섬유를 형성하고 프로테오글리칸, 아밀로이드 P 및 보체 성분과 같은 다른 요소에 결합하는 동일한 특성을 갖는다. 더욱이, 각각의 아밀로이드형성 단백질은, 상이하지만 프로테오글리칸의 글리코사미노글리칸 (GAG) 부분에 결합할 수 있는 영역 (GAG 결합 부위라고 지칭됨) 뿐만 아니라 β-시트 형성을 촉진시키는 다른 영역과 같은 유사성을 보여주는 아미노산 서열을 갖는다. 프로테오글리칸은 신체의 거의 모든 곳에 분포되어 있는 다양한 크기 및 구조의 거대분자이다. 이들은 세포내 구획, 세포의 표면에서, 및 세포외 기질의 일부로서 발견될 수 있다. 모든 프로테오글리칸의 기본 구조는 코어 단백질, 및 코어 단백질에 부착된 적어도 하나, 종종 그 이상의 다당류 사슬 (GAG)로 이루어진다. 콘드로이틴 술페이트, 더마탄 술페이트, 케라탄 술페이트, 헤파린 및 하이알루로난을 비롯하여 많은 상이한 GAG가 발견되었다.

몇몇 GAG 모방체는 아밀로이드 침착을 억제하고/거나 몇몇 형태의 아밀로이드증을 치료하는데 유용하다고 알려져 있다 (WO 94/22437, WO 96/28187 및 WO 00/64420 참조).

발명의 개요

한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 표적 대상체에게 투여하여 신장 손상과 연관된 매개변수 (PRI)에 대해 허용가능한 내성 지수 (ATI)를 유지하면서 AA 아밀로이드증이 치료 또는 예방되도록 하는, 표적 대상체에서 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이다.

추가로, 이 실시양태에서, 표적 대상체는 AA 아밀로이드증에 대해 치료되며, 신장 손상과 연관된 매개변수를 가지거나 또는 이에 감수성이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 표적 대상체에게 투여하여 위장관 손상과 연관된 매개변수 (PGI)에 대해 허용가능한 내성 지수 (ATI)를 유지하면서 AA 아밀로이드증이 치료 또는 예방되도록 하는, 표적 대상체에서 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 추가로, 이 실시양태에서, 표적 대상체는 AA 아밀로이드증에 대해 치료되며, 위장관 손상과 연관된 매개변수를 가지거나 또는 이에 감수성이다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 크레아티닌 청소율을 기준으로 선택되는 투여량으로 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하여 아밀로이드 관련 질환이 치료 또는 예방되도록 하는, 상기 대상체에서 아밀로이드 관련 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하여 예를 들어 AUC, C_max, AUC_ss, C_ss, T_max 등에 의해 측정된 바와 같이 효과적인 노출이 대상체에 제공되도록 하는, 상기 대상체에서 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 대상체에서 신장 및/또는 위장관 기능의 안정화 또는 개선 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 제2 작용제와 조합하여 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하여 AA 아밀로이드증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 음식물 없이 제약 조성물로 대상체에게 투여하여 대상체에서 화합물의 경구 생체이용률이 증가되도록 하는, 대상체에서 화합물의 경구 생체이용률의 증가 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 제2 작용제와 조합하여 염증성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 상기 염증성 질환이 대상체에서 치료되도록 하는, 대상체에서 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 제2 작용제와 조합하여 유전성 열병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 상기 유 전성 열병이 대상체에서 치료되도록 하는, 대상체에서 유전성 열병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 대상체에서 류마티스 관절염의 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 제2 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 대상체에서 악성 신생물의 치료 방법을 포함한다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 제2 작용제와 조합하여 악성 신생물의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 대상체에서 악성 신생물을 치료하는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 대상체에서 만성 감염, 예컨대 미생물 또는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 제2 작용제와 조합하여 만성 감염의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 대상체에서 만성 감염을 치료하는 것을 포함한다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 염증성 장애, 악성 신생물, 만성 감염 또는 유전성 열병을 가진 대상체에서 신장 기능의 안정화 또는 개선 방법, 또는 신장 질환의 진행의 지연 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하여 신장 기능을 안정화 또는 개선시키거나, 또는 신장 질환의 진행을 지연시키는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 ESRD/투석으로의 진행의 예방 또는 지연 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체, 예컨대 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 투여하여 ESRD/투석으로의 진행을 지연 또는 예방하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 혈청 크레아티닌의 배가(doubling) 시간의 예방 또는 지연 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 혈청 크레아티닌의 배가 시간을 지연 또는 예방하는 것을 포함한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 크레아티닌 청소율이 적어도 50％ 감소되는 시간의 예방 또는 지연 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 크레아티닌 청소율이 적어도 50％ 감소되는 시간을 지연 또는 예방하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 크레아티닌 청소율이 적어도 50％ 증가되는 시간의 축소 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 크레아티닌 청소율이 적어도 50％ 증가되는 시간을 축소시키는 것을 포함한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 크레아티닌 청소율의 구배에 의해 측정되는 신장 질환의 진행 속도의 감소 방법을 포함한다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 신장 질환의 진행 속도를 감소시키는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 단백뇨의 안정화 또는 저하 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 단백뇨를 안정화 또는 저하시키는 것을 포함한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 신장 기능의 안정화 방법, 또는 신장 질환의 진행의 지연 방법을 포함한다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 신장 기능을 안정화시키거나 또는 신장 질환의 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 한 측면에서, 신장 질환의 진행은 크레아티닌 청소율 (CrCl)의 50％ 감소, 혈청 크레아티닌 (SCr)의 배가, 및/또는 ESRD로의 진행에 의해 측정될 수 있다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 신장 손상의 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 대상체에게 투여하여 신장 손상을 치료하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염, 및 제2 작용제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 포장된 제약 조성물에 관한 것이다. 포장된 제약 조성물은, 상기 조성물이 제2 작용제와 함께 투여됨을 알려주는 표지 또는 삽입물과 함께 포장된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 포함한다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 조성물이 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염과 함께 투여됨을 알려주는 표지 또는 삽입물과 함께 포장된 치료 유효량의 제2 작용제를 포함하는 포장된 제약 조성물에 관한 것이다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 포함하는 제약 조성물을 본 조성물이 음식물 없이 투여됨을 알려주는 표지 또는 삽 입물과 함께 보유하는 용기를 포함하는, 포장된 제약 조성물에 관한 것이다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증 치료용 제약 제제에 관한 것이다. 제형화된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예컨대 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 이나트륨 염을 포함하는 제제는 대상체에게 투여시 하나 이상의 유리한 생물학적 성질 (FBP)을 갖는다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 제형화된 아밀로이드생성 억제제에 관한 것이며, 상기 아밀로이드생성 억제제(anti-amyloidogenic agent) 함유 제제는 대상체에게 투여시 하나 이상의 유리한 생물학적 성질을 가지는 것으로 예정된 표준 제제와 동등하므로, 이는 생물학적으로 유리한 제제이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제를 포함한다. 이 실시양태에서, 제약 제제는 제약 제제가 필요한 대상체에게 1회 투여될 때, 약 200 내지 약 2,000 ng/mL의 C_max를 제공한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 제약 제제는 제약 제제가 필요한 대상체에게 투여될 때, 약 2,000 내지 약 44,000 ng/mL의 AUC_∞를 제공한다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료가 필요한 대상체에의 화합물의 투여 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 약 200 내지 약 3,400 ng/mL의 C_max를 달성 하기에 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. C_max는 투여한지 약 0.25 내지 약 9.00시간 후에 일어날 수 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료가 필요한 대상체에의 화학식 I의 화합물의 투여 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 약 2,000 내지 약 44,000 ng/mL의 AUC_∞를 달성하기에 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 제약 제제는 제약 제제가 필요한 대상체에게 1회 투여될 때, 약 200 내지 약 2,000 ng/mL의 C_max를 제공한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제를 포함한다. 제약 제제는 제약 제제가 필요한 대상체에게 투여될 때, 약 2,000 내지 약 44,000 ng/mL의 AUC_∞를 제공한다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 치료가 필요한 대상체에의 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 투여한지 약 0.25 내지 약 9.00시간 후에 약 200 내지 약 3,400 ng/mL의 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가 능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 약 2,000 내지 약 44,000 ng/mL의 AUC_∞를 달성하기에 충분한 양으로 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에의 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여 방법에 관한 것이다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 제약 제제에 관한 것이다. 제약 제제는 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 활성화제 (예컨대 1,3-프로판디술폰산, 이나트륨 염 (또한 PDS라고도 지칭됨)) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 활성화제 (예컨대, PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이며, 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 활성화제 (예컨대, PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이며, 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여되는 경우, 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 활성화제 (예컨대, PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이며, 상기 제제가 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 경구 투여되는 경우, 크레아티닌 청소율이 약 30 ml/분 미만인 대상체에게 활성화제 400 mg을 투여시 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 900 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 ml/분인 대상체에게 활성화제 800 mg을 투여시, 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 750 내지 875 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 크레아티닌 청소율이 약 80 ml/분 초과인 대상체에게 활성화제 1,200 mg을 투여시, 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 925 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 800 mg의 활성화제 (예컨대, PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이며, 상기 제제가 대상체에게 경구 투여되는 경우, 대상체가 건강한 경우에는 약 4,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 1,200 내지 1,300 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 대상체가 경증 신장 손상이 있는 경우에는 약 12,000 내지 14,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 2,500 내지 3,500 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 대상체가 중등도 신장 손상이 있는 경우에는 약 9,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 2,000 내지 2,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 대상체가 중증 신장 손상이 있는 경우에는 약 40,000 내지 46,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 2,100 내지 2,300 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 활성화제 (예컨대, PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이며, 상기 제제가 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 24개월 동안 경구 투여되는 경우, 활성화제 400 mg을 투여시, 약 25,000 내지 26,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 2,000 내지 2,300 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 활성화제 800 mg을 투여시, 약 20,000 내지 22,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 1,600 내지 2,000 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 활성화제 1,200 mg을 투 여시, 약 8,000 내지 10,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 1,000 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 활성화제 (예컨대, PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이며, 제제가 건강한 남성 대상체에게 7일 동안 경구 투여되는 경우, 활성화제 400 mg을 QID 투여시, 약 10,000 내지 11,500 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 900 내지 1,100 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 활성화제 800 mg을 QID 투여시, 약 19,000 내지 21,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 1,600 내지 1,800 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 활성화제 1,600 mg을 TID 투여시, 약 25,000 내지 27,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 4,000 내지 6,000 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 활성화제 1,600 mg을 QID 투여시, 약 23,000 내지 25,500 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 4,500 내지 6,500 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 신장 기능의 안정화 또는 개선 방법, 또는 신장 질환의 진행의 지연 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제제를 대상체의 크레아티닌 청소율에 따라 결정되는 양으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제제가 400 mg의 투여량으로 투여되는 경우, 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 900 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 1,3-프로판디술폰산의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 제제가 800 mg의 투여량으로 투여되는 경우, 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 750 내지 875 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 제제가 1,200 mg의 투여량으로 투여되는 경우, 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 925 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 활성화제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 추가로, 이러한 제제가 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 경구 투여되는 경우, 크레아티닌 청소율이 약 30 ml/분 미만인 대상체에게 활성화제 400 mg을 투여시, 약 6,000 내지 17,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 500 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 ml/분인 대상 체에게 활성화제 800 mg을 투여시, 약 3,000 내지 20,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 300 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 크레아티닌 청소율이 약 80 ml/분 초과인 대상체에게 활성화제 1,200 mg을 투여시, 약 2,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 400 내지 1,500 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

이외의 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제제를 대상체의 크레아티닌 청소율에 따라 결정되는 양으로 경구 투여하는 것을 포함하는, AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 신장 기능의 안정화 또는 개선 방법, 또는 신장 질환의 진행의 지연 방법에 관한 것이다. 추가로, 제제가 400 mg의 투여량으로 투여되는 경우, 약 6,000 내지 17,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 500 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 1,3-프로판디술폰산의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 제제가 800 mg의 투여량으로 투여되는 경우, 약 3,000 내지 20,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 300 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는 제제가 1,200 mg의 투여량으로 투여되는 경우, 약 2,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 400 내지 1,500 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성된다.

도 1은 PDS 대 플라시보의 투여된 대상체에 대해 최초 "악화되는(worse)" 경우까지의 시간에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시하는 그래프이다.

도 2는 PDS 대 플라시보의 투여된 대상체에 대해 크레아티닌 청소율의 기울기를 나타내는 선형 그래프이다.

도 3은 PDS 대 플라시보의 투여된 대상체에 대해 크레아티닌 청소율이 50％ 감소되는 시간에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시하는 그래프이다.

도 4는 PDS 대 플라시보의 투여된 대상체에 대해 ESRD/투석에 이르는 시간에 대한 카플란-마이어 곡선을 도시하는 그래프이다.

A. 본 발명의 화합물을 사용한 표적 대상체의 치료 방법

한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증에 대해 치료되며 신장 손상과 연관된 매개변수를 가지거나 또는 이에 감수성인 표적 대상체에서 AA 아밀로이드증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 표적 대상체에게 투여하여 신장 손상과 연관된 매개변수 (PRI)에 대해 허용가능한 내성 지수 (ATI)를 유지하면서 AA 아밀로이드증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.

<화학식 I>

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증에 대해 치료되며 위장관 손상과 연관된 2차 장애 또는 상태를 가지거나 또는 이에 감수성인 표적 대상체에서 AA 아밀로이드증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 위장관 손상과 연관된 매개변수 (PGI)에 대해 허용가능한 내성 지수 (ATI)를 유지하면서 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 표적 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

일반적으로, AA 아밀로이드증은 지속된 급성기 반응을 유발하는 수많은 질환의 소견이다. 그러한 질환은 만성 염증성 장애, 만성 국소 또는 전신성 미생물 감염, 및 악성 신생물을 포함한다. 가장 일반적인 형태의 반응성 또는 속발성 (AA) 아밀로이드증은 장기간 지속되는 염증 증상의 결과로서 나타난다. 예를 들어, 류마티스 관절염 또는 가족성 지중해열 (유전성 질환)을 가진 대상체는 AA 아밀로이드증을 발현할 수 있다. 용어 "AA 아밀로이드증", "속발성 아밀로이드증" 및 "속발성 (AA) 아밀로이드증"은 상호교환하여 사용될 수 있다.

AA 원섬유는 일반적으로, IL-1, IL-6 및 TNF와 같은 사이토카인에 대한 반응으로 간세포에서 주로 합성되는 순환 아포지질단백질인 혈청 아밀로이드 A 단백질 (아포SAA)의 단백질분해 분리에 의해 형성되는 8,000 달톤 단편 (AA 펩티드 또는 단백질)으로 구성된다. 일단 분비되면, 아포SAA는 HDL과 복합체를 이룬다. AA 원섬유의 침착은 신체에서 널리 퍼질 수 있으며, 실질성 기관을 선호한다. 신장이 일반적으로 침착 부위이고, 간 및 비장이 또한 영향을 받을 수 있다. 침착은 또한 심장, 위장관 및 피부에서 나타난다.

AA 아밀로이드증의 발병을 유도할 수 있는 기초 질환은 염증성 질환, 예컨대 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절병증, 라이터 증후군, 성인 스틸(Still's) 질환, 베체트 증후군, 가족성 지중해열, 염증성 장질환, 유전성 주기성 발열, 소아 만성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 만성 열병, 기관지협착, 말라이아, 맥관염, IV세대 약물 사용, 건선성 관절염, 홍반성 루푸스 관절염, 결절성 관절주위염, 베그너 육아종증, 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군 및 크론병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. AA 침착물은 또한 만성 감염, 예컨대 AIDS, HIV, B형 간염, C형 간염, 만성 미생물 감염, 예컨대 나병, 결핵, 기관지확장증, 욕창, 신우신염, 골수염, 응괴성 여드름, 공통 가변성 면역결핍증, 저감마글로불린혈증, 낭성 섬유증, 폐결핵, 폐감염(들), 재발성 농양, 베체트병 및 휘플병의 결과로서 생성된다. 특정한 악성 신생물은 또한 AA 원섬유 아밀로이드 침착물이 생기게 할 수 있다. 이는 호지킨 림프종, 신장 암종, 창자, 폐 및 비뇨생식관의 암종, 기저 세포 암종, 간암, 캐슬맨(Castleman's) 질환, 슈니츨러(Schnitzler's) 증후군, 발덴스트롬(Waldenstrom's) 질환 및 모발상세포 백혈병과 같은 증상을 포함한다.

용어 "대상체"는 AA 아밀로이드증 또는 아밀로이드 관련 질환이 발생할 수 있거나, 또는 AA 아밀로이드증 또는 아밀로이드 관련 질환에 감수성인 생체 유기체를 포함한다. 용어 "대상체"는 동물 (예컨대, 고양이, 개, 말, 돼지, 소, 염소, 양과 같은 포유동물, 마우스 또는 래트, 래빗, 다람쥐, 곰과 같은 설치류, 영장류 (예컨대 침팬지, 원숭이, 고릴라 및 인간)), 및 닭, 오리, 베이징 오리, 거위 및 그의 트랜스제닉 종을 포함한다.

용어 "표적 대상체"는 조성물 또는 화학식 I의 화합물을 투여받기 위해 구체적으로 선택되는 인간과 같은 대상체를 의미한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 표적 대상체는 AA 아밀로이드증과 같은 AA 아밀로이드 관련 질환의 위험 상태에 있거나 또는 이로 진단되어진 대상체를 포함한다. AA 아밀로이드증의 발병 위험에 있는 대상체는 염증성 질환, 감염, 유전성 열병 또는 신생물과 같은 기초 질환을 가진 대상체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 표적 대상체는 신장 손상 및/또는 위장관 손상과 연관된 매개변수를 가지거나 또는 이에 감수성인 대상체를 포함한다. 표적 대상체는 또한 AA 아밀로이드 관련 질환으로 진단되고 신장 손상 및/또는 위장관 손상과 연관된 매개변수를 가지는 것으로 알려진 대상체를 포함할 수 있다. 바람직한 표적 대상체는 인간이다.

용어 "허용가능한 내성 지수" 및 "ATI"는 상호교환하여 사용되며, 대상체를 괴롭히는 질환 또는 장애의 제시된 시점에서 만족스러운 것으로 여겨지는 대상체의 질병의 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, ATI는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에서 질병의 개선 또는 안정화이다. 다른 실시양태에서, ATI는 이전의 시점, 예컨대 대상체가 혈청 크레아티닌 수준의 빠른 증가를 경험하는 경우와 비교하여 대상체에서의 질병의 보다 덜한 악화이며, ATI는 혈청 크레아티닌 수준의 보다 느린 증가일 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, ATI는 대상체에서 신장 손상 또는 위장관 손상과 연관된 매개변수 중 하나 이상이 덜 악화되는 것이다. 다른 실시양태에서, ATI는 2개 이상의 신장 손상 및/또는 위장관 손상과 연관된 매개변수가 대상체에서 덜 악화되는 것이다. 다른 실시양태에서, ATI는 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 신장 손상 및/또는 위장관 손상과 연관된 매개변수가 대상체에서 덜 악화되는 것이다.

용어 "신장 손상과 연관된 매개변수" 및 "PRI"는 상호교환하여 사용되며, 일반적으로 감소된 크레아티닌 청소율, 증가된 혈청 크레아티닌 수준, 단백뇨, 투석/말기 신장 질환 (ESRD)으로의 진행, 저알부민혈증 및/또는 부종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비정상적 신장 기능과 연관된 매개변수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 신장 손상과 연관된 매개변수는 적어도 부분적으로는 신체에서 AA 아밀로이드증 또는 아밀로이드 A 단백질의 존재에 의해 유발된다.

용어 "위장관 손상과 연관된 매개변수" 및 "PGI"는 일반적으로 만성 설사 및/또는 체중 감소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비정상적 위장관 기능과 연관된 매개변수를 포함한다. 일부 실시양태에서, 위장관 손상과 연관된 매개변수는 적어도 부분적으로는 신체에서 AA 아밀로이드증 또는 아밀로이드 A 단백질의 존재에 의해 유발된다.

용어 대상체의 "치료" 또는 대상체를 "치료하는"은 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 증상, 또는 질환 또는 상태의 위험 (또는 질환 또는 상태에의 감수성)을 안정화시키거나, 치유하거나, 고치거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 변경시키거나, 치료하거나, 덜 악화시키거나, 향상시키거나, 개선시키거나 또는 영향을 미치게 하는 목적으로, 대상체에게 본 발명의 화합물을 적용 또는 투여 (또는 대상체로부터의 세포 또는 조직에 본 발명의 화합물을 적용 또는 투여)하는 것을 포함한다. 용어 "치료하는"은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수, 예컨대 경감; 완화; 악화 속도를 늦추는 것; 안정화, 증상의 감소, 또는 상해, 병변 또는 상태를 대상체에게 더욱 참을 수 있게 만드는 것; 변성 또는 감퇴 속도를 늦추는 것; 변성 최종점을 덜 허약하게 만드는 것; 또는 대상체의 신체적 또는 정신적 건강을 개선시키는 것을 비롯하여, 상해, 병변 또는 상태를 치료하거나 향상시키는데 있어 임의의 성공의 표시를 의미한다. 한 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 대상체의 수명을 증가시키는 것을 포함할 수 있다.

용어 "만성 설사의 차도"는 만성 설사의 에피소드가 없음을 의미하며, 적어도 연속 4개월 동안 지사제의 상습 복용이 없음을 의미한다.

한 실시양태에서, 투석으로의 진행은 대상체, 예컨대 AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 지연 또는 예방된다. 예를 들어, 대상체의 투석으로의 진행은 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 10개월 이상, 11개월 이상, 1년 이상, 1.5년 이상, 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 5년 이상, 7.5년 이상, 10년 이상, 15년 이상 또는 20년 이상 지연될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이는 약 6개월 지연된다.

다른 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 신장 쇠약의 임의의 "악화되는" 경우의 위험률 (실시예 3 참조) 또는 모든 원인의 사망률을 적어도 5％ 이상, 적어도 10％ 이상, 적어도 15％ 이상, 적어도 20％ 이상, 적어도 30％ 이상, 적어도 40％ 이상, 적어도 50％ 이상, 적어도 60％ 이상 또는 적어도 63％ 이상 줄이는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 신장 쇠약의 임의의 "악화되는" 경우의 위험률 또는 모든 원인의 사망률은 7％ 내지 63％ 감소된다.

다른 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 또한 최초 "악화되는" 경우까지의 평균 시간을 증가시키는 것을 포함한다. 증가는 약 0.5개월 이상, 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 10개월 이상 또는 약 11개월 이상일 수 있다. 다른 실시양태에서, 시간은 PDS 치료된 대상체에서 약 2.8 개월±7.5개월 이상 증가된다.

다른 실시양태에서, 대상체의 크레아티닌 청소율은 안정화 또는 개선된다. 예를 들어, 대상체의 크레아티닌 청소율은 본 발명의 화합물로 치료하기 전의 대상체의 수준과 비교하여 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 100％ 이상 증가될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소할 위험은 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 또는 약 18％ 이상 감소한다. 추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소될 위험은 약 18％ 내지 72％ 감소한다.

또다른 실시양태에서, 대상체의 혈청 크레아티닌, 혈청 알부민 수준, 및/또는 혈청 알칼리 포스파타제 수준을 안정화시키거나 또는 개선한다. 예를 들어, 대상체의 혈청 크레아티닌, 혈청 알부민 수준, 및/또는 혈청 알칼리 포스파타제 수준은 본 발명의 화합물로 치료하기 전의 상기 대상체의 수준에 비해 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 또는 약 100％ 이상 증가할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 혈청 크레아티닌이 2배가 될 위험은 5％ 이상, 10％ 이상, 11％ 이상, 12％ 이상, 13％ 이상, 또는 14％ 이상 감소한다. 추가의 실시양태에서, 대상의 혈청 크레아티닌이 2배가 될 위험은 약 14％ 내지 약 81％ 감소한다.

또다른 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 혈청 크레아티닌의 평균 배가 시간을 증가시키는 것을 포함한다. 증가는 약 0.5개월 이상, 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 10개월 이상, 약 11개월 이상, 또는 1년 이상일 수 있다.

또다른 실시양태에서, 대상체의 단백뇨 수준, 내장 아밀로이드 부하량(burden), 및/또는 흡인된 지방 조직 내의 아밀로이드 함량을 안정화시키거나 또는 개선한다. 예를 들어, 대상체의 단백뇨 수준, 내장 아밀로이드 부하량, 및/또는 흡인된 지방 조직 내의 아밀로이드 함량은 본 발명의 화합물로 치료하기 전의 상기 대상체의 수준에 비해 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 또는 약 100％ 이상 감소할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 대상체의 내장 아밀로이드 부하량을 감소시키거나 또는 안정화시킨다. 대상체의 내장 아밀로이드 부하량은, 예를 들어 ¹²³I-방사성표지된 혈청 아밀로이드 P 성분 (SAP) 신티그래피를 이용하여 평가할 수 있다. SAP는 아밀로이드 원섬유에 특이적으로 결합하여 조직 아밀로이드 침착물 중에 장기간 동안 보유됨으로써, 외관상으로는 순환 중에 겪는 정상적인 신속한 이화작용의 영향으로부터 보호받는다. 방사성표지된 SAP를 이용한 신티그래피 영상화는 내장 아밀로이드 부하량을 평가하기 위한 특이적인 비침습성 방법으로 개발되었다 [Hawkins PN et al. N Engl J Med, 1990; 323:508-13]. 내장 아밀로이드 부하량은, 예를 들어 방사성핵종 주사 후 24시간의 시점에서 얻어진 전신 신티그래프를 시각적으로 평가함으로써 정량할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 대상체의 흡인된 지방 조직 중의 아밀로이드 함량을 감소시키거나 또는 안정화시킨다. 용어 "흡인된 지방 조직 중의 아밀로이드 함량"은 흡인된 지방 조직 중의 아밀로이드 A의 함량을 지칭한다. 흡인된 지방 조직 중 아밀로이드 A 함량의 변화는 콩고 레드 염색에 의해 반정량적으로 측정할 수 있다. 지방 조직 중의 아밀로이드 A 함량은, 예를 들어 대상체로부터 수집된 지방 조직을 사용하는 모노클로날 항체-기재의 샌드위치 ELISA를 이용함으로써 정량적으로 측정할 수 있다 [Hazenberg B et al. Ann Rheum Dis, 1999; 58: 96-102].

용어 "기립성 저혈압"은 사람이 기립 자세를 취할 때 발생하는 갑작스런 혈압 저하를 지칭한다. 증상은 일반적으로 갑자기 기립한 다음 발생하는데, 그러한 증상으로는 현기증, 어지러움증, 흐려보임, 및 실신 (일시적인 의식 상실)을 들 수 있다. 자율신경계 (ANS)는 흔히 AA 아밀로이드증에서 영향을 받는다. 체위성 혈압 감소 (예를 들어, 앙와위로부터 기립 자세를 취했을 때 수축혈압에서 20 mmHg 초과의 감소 또는 이완 혈압에서 10 mmHg의 감소가 3분 이상 동안 유지됨)는 ANS 기능부전의 징후이다.

또다른 실시양태에서, 대상체의 체중 감소가 개선되거나 또는 안정화되거나, 또는 대상체의 체중이 증가한다. 예를 들어, 대상체는 본 발명의 화합물로 치료하기 전의 그의 체중에서 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 60％ 이상 증가할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 대상체의 신증후군을 안정화시키거나 또는 완화시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 대상체의 부종을 소산시키거나 또는 경감시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 대상체의 설사를 안정화시키거나, 개선시키거나, 치유하거나 또는 완화시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 대상체의 기립성 저혈압, 비장비대증 및/또는 간비대증을 안정화시키거나 또는 감소시킬 수 있다.

한 실시양태에서, 신증후군의 완화는 단백뇨가 1 g/24h 이하로 감소하는 것 및 혈청 알부민이 3.4 g/dL 초과로 증가하는 것 또는 부종을 소산시키는 것 및/또는 부종의 개선에 반응하여 이뇨제를 중단하는 것을 포함한다.

용어 "치료 유효량"은 대상체를 치료하는데, 예를 들어 AA 아밀로이드증 또는 아밀로이드 관련 질환에 대하여 대상체를 치료하거나 또는 염증성 장애, 악성 신생물, 또는 만성 미생물 감염과 같은 것들이 있지만 이에 한정되지 않는 원인 질환을 갖는 대상체를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 대상체가 앓는 특정 장애(들), 특정 대상체의 연령, 체중 및 생활양식을 기초로 달라질 수 있다. 또한, 치료 유효량은 질환 상태의 중증도, 장기 기능, 신장 기능, 또는 원인 질환에 따라 좌우될 수 있다 (예를 들어, 대상체는 염증성 질환, 악성 신생물, 만성 감염을 앓을 수 있음). 한 실시양태에서, 대상체는 신증이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 비-신증이다.

용어 "신증"은 신증후군을 앓는 대상체를 지칭한다. 신증후군은 일반적으로 1) 저알부민혈증 (예를 들어, 혈청 알부민이 3.4 g/dL 미만임); 및 2) 신체 검사에 의한 말초 부종 및/또는 부종 치료를 위한 이뇨제 사용이라는 두 가지 신장외 특성과 조합된 중증 단백뇨 (예를 들어, 뇨 단백질이 3 g/24h를 초과함)로서 정의된다.

용어 "비-신증"은 아직 신증후군으로 진행하지 않았거나 또는 신증후군이 완화된 대상체를 지칭한다. 신증후군의 완화는 단백뇨가 1 g/24h 이하로 감소된 것, 및 1) 혈청 알부민이 3.4 g/dL 이상으로 증가한 것 또는 2) 부종이 소산된 것 및/또는 부종의 개선에 반응하여 이뇨제를 중단하는 것이라는 두 가지 신장외 특성들 중 하나를 개선된 것이다. 신증후군으로의 진행은 단백뇨가 3 g/24h 초과로 증가한 것, 및 1) 저알부민혈증 (혈청 알부민이 3.4 g/dL 미만임) 및 2) 부종 및/또는 부종 치료를 위한 이뇨제 사용이라는 두 가지 신장외 특성들이 발생한 것이다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체의 크레아티닌 청소율, 단백뇨 수준, 및/또는 혈청 알부민 수준을 기초로 선택된 투여량으로 투여함으로써 대상체의 아밀로이드 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

용어 "크레아티닌 청소율"는 당업계에서 인정된 것으로, 신장이 크레아티닌을 혈액으로부터 제거하는 속도를 지칭한다. 크레아티닌은 건강한 대상체의 신장에서 쉽게 방출되는 물질이다. 크레아티닌 청소율은 일반적으로 요중 크레아티닌 수준을 혈중 크레아티닌 수준과 비교한다. 청소율은 흔히 밀리리터/분 (ml/분)으로 측정된다.

본 발명의 방법에서 투여된 투여량은 크레아티닌 청소율을 기초로 선택할 수 있다. 예를 들어, 80 mL/분 초과의 크레아티닌 청소율의 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 매일 2회 약 1200 mg이도록 선택할 수 있다. 약 30 내지 80 mL/분의 크레아티닌 청소율의 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 매일 2회 약 800 mg이도록 선택할 수 있다. 약 20 내지 30 mL/분의 크레아티닌 청소율의 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은 매일 2회 약 400 mg이도록 선택할 수 있다. 또한, 투여량은 대상체에서의 크레아티닌 청소율을 변화시키는 것을 기초로 조절할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 상기 대상체에게 투여한 다음 원하는 약력학적 매개변수 및/또는 생물학적으로 유리한 매개변수가 얻어지도록, 투여량을 선택할 수 있다. 한 실시양태에서, 일단 상기 대상체에게 투여한 다음 대상체의 평균 AUC_ss가 약 7,000 내지 약 26,000 ng·h/mL이고 평균 항정 상태 농도가 약 500 내지 약 1200 ng/mL이도록 투여량을 선택한다. 또다른 실시양태에서, 일단 상기 대상체에게 투여한 다음 대상체의 C_max가 약 1,200 내지 약 3,100 ng/mL이고 AUC_∞가 약 5,000 내지 약 43,000 ng·h/mL이도록 투여량을 선택한다. 손상된 신장 기능을 갖는 대상체에서, 투여량은 특정 AUC_ss, AUC_∞, C_max를 달성할 필요가 있었으며, 항정 상태 평균 농도는 조정이 필요할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 특정 대상체의 경우 C_max, AUC₀ _- _tlast, 및/또는 AUC_∞는 표 1에 나타낸 값들에 비해 약 ±10％, 약 ±20％, 약 ±30％, 또는 약 ±40％ 의 차이가 있을 수 있다.

"아밀로이드 관련 질환"이라는 표현은 아밀로이드 섬유의 존재를 특징으로 하는 질병 증상을 지칭한다. "아밀로이드"는 다수의 상이한 질환에서 나타나는 다양하지만 특이적인 일군의 단백질 침착물 (세포내 또는 세포외)을 지칭하는 일반적인 용어이다. 모든 아밀로이드 침착물은, 이들의 발생의 다양성에도 불구하고, 공통의 형태학적 특성을 가지고, 특정 염료 (예를 들어, 콩고 레드)로 염색되며, 염색 후에는 편광에서 특징적인 레드 그린 복굴절 외양을 나타낸다. 상기 침착물은 또한 공통의 초미세구조 특성 및 공통의 X선 회절 및 적외선 스펙트럼을 공유한다.

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 대상체의 AA 아밀로이드증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 또다른 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 예를 들어 AUC, C_max, AUC_ss, C_ss, T_max 등에 의해 측정된 바로는 대상체에서 효과적인 전신 노출을 제공하는 투여량으로 투여되는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

용어 "표적 혈장 농도"는 대상체의 AA 아밀로이드증을 치료하는 본 발명의 화합물의 대상체 중의 농도 범위를 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 약 500 내지 약 1200 ng/mL의 항정 상태 농도 (C_ss)를 유지한다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 약 7000 내지 약 26,000 ng·h/mL의 AUC_ss를 유지한다. 예를 들어, 대상체는 약 600 내지 약 700 ng/mL, 또는 약 900 내지 약 1100 ng/mL의 항정 상태 농도 및/또는 약 8000 내지 약 9000 ng·h/mL, 또는 약 11,000 내지 약 13,000 ng·h/mL, 또는 약 23,000 내지 약 26,000 ng·h/mL, 또는 약 15,500 내지 약 16,500 ng·h/mL의 AUC_ss를 유지할 수 있다. 추가의 실시양태에서, AUC_ss 또는 항정 상태 농도는 이들 값의 ±20％의 범위이다.

또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 대상체의 신장 및/또는 위장관 기능을 안정화시키거나 또는 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 제약 제제에 관한 것이다. 제제는 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 1,3-프로판 디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 활성화제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 추가로, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여될 때 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max는 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％로 달성된다. 다른 실시양태에서, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여될 때 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％로 달성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여될 때 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 C_max가 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 1,3-프로판 디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 활성화제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 이러한 실시양태에서, 상기 제제가 AA 아밀로이드증 대상체에게 경구 투여될 때, 약 30 mL/분 미만의 크레아티닌 청소율을 갖는 대상체에게 활성화제의 투여량 400 mg에서는, 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 900 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 약 30 내지 약 80 mL/분의 크레아티닌 청소율을 갖는 대상체에게 활성화제의 투여량 800 mg에서는, 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 750 내지 875 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 약 80 mL/분 초과의 크레아티닌 청소율을 갖는 대상체에게 활성화제의 투여량 1200 mg에서는, 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 925 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 1,3-프로판 디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 활성화제 800 mg 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 추가로, 이 제제가 대상체에게 경구 투여될 때, 대상체가 건강한 경우 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 4,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 1,200 내지 1,300 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 상기 대상체에게 경증 신장 손상이 있는 경우 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 12,000 내지 14,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,500 내지 3,500 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 상기 대상체에게 중등도 신장 손상이 있는 경우 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 9,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,000 내지 2,200 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 상기 대상체에게 중증 신장 손상이 있는 경우 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 40,000 내지 46,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,100 내지 2,300 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 1,3-프로판 디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 활성화제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 추가로, 상기 제제가 24개월 동안 AA 아밀로이드증 대상체에게 경구 투여될 때, 활성화제의 투여량 400 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 25,000 내지 26,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,000 내지 2,300 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 800 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 20,000 내지 22,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 1,600 내지 2,000 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1200 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 8,000 내지 10,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 1,000 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 1,3-프로판 디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 활성화제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 추가로, 상기 제제가 7일 동안 건강한 남성 대상체에게 경구 투여될 때, 활성화제 투여량 400 mg QID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 10,000 내지 11,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 900 내지 1100 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 800 mg QID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 19,000 내지 21,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 1,600 내지 1,800 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1600 mg TID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 25,000 내지 27,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 4,000 내지 6,000 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1600 mg QID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 23,000 내지 25,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 4,500 내지 6,500 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 AA 아밀로이드증 대상체의 신장 기능을 안정화 또는 개선시키거나 또는 신장 질환의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제제를 대상체의 크레아티닌 청소율에 따라 결정된 양으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 제제가 400 mg의 투여량으로 투여될 때, 1,3-프로판디술폰산의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 900 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 제제가 800 mg의 투여량으로 투여될 때, 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 750 내지 875 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 제제가 1200 mg의 투여량으로 투여될 때, 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 925 ng/mL±20％로 달성된다.

추가의 실시양태에서, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 30 mL/분 미만인 경우 투여량은 400 mg이고, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 mL/분인 경우 투여량은 800 mg이고, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 80 mL/분 초과인 경우 투여량은 1200 mg이다. 또다른 추가의 실시양태에서, 대상체의 크레아티닌 청소율은 약 60 내지 약 90 mL/분이고, 1200 mg의 투여량이 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 AA 아밀로이드증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제2 작용제와 함께 필요로 하는 대상체에게 투여하여 AA 아밀로이드증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.

용어 "~와 함께"는 화학식 I의 화합물과 제2 작용제를 동시 투여하는 것; 화학식 I의 화합물을 투여한 다음 제2 작용제를 투여하는 것; 또는 제2 작용제를 투여한 다음 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "제2 작용제"로는 원인 질환, 예를 들어 염증성 질환 (예를 들어, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 연소성 만성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절병증, 라이터 증후군, 건선성 관절염, 홍반성 루푸스 관절염, 결절성 관절주위염, 베그너 육아종증, 머클-웰스 증후군, 성인 스틸 질환, 베체트 증후군, 가족성 지중해열, 염증성 장질환, 유전적 주기성 발열, 및 크론병 등), 만성 감염과 관련된 질환 (예를 들어, AIDS, HIV, B형 간염, C형 간염 등), 만성 미생물 감염과 관련된 질환 (예를 들어, 나병, 결핵, 기관지확장증, 욕창, 신우신염, 골수염, 휘플병, 응괴성 여드름, 공통 가변성 면역결핍증, 폐 결핵, 폐 감염(들), 재발성 농양, 베체트병, 저감마글로불린혈증, 낭성 섬유증 등), 또는 여러 악성 신생물 (예를 들어, 호지킨 림프종, 신장 암종, 창자, 폐 및 비뇨생식관의 암종, 기저 세포 암종, 캐슬맨 질환, 슈니츨러 증후군, 간세포암, 발덴스트롬 질환, 및 모발상세포 백혈병)를 치료하는 것으로 알려져 있는 약물을 들 수 있다. 용어 "제2 작용제"로는 또한 구급 작용제, 화학치료제, 소염제, 예를 들어 비-스테로이드성 소염제 등, 및 항생제를 들 수 있다. 제2 작용제의 예로는 메토트렉세이트, 콜히친, 항-TNF 항체 및 항-인터루킨 1 또는 6 항체 등이 있다.

비-스테로이드성 소염제 ("NSAID")의 예로는 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 및 인도메타신 등이 있다. 다른 소염제로는 COX-2 억제제 (예, 비옥스(Vioxx™) 및 셀레브렉스(Celebrex™)), 사이토킨 억제제 (예, WO 95/04533에 개시된 탈리도미드, 및 덱사나비놀), 보체 억제제, 류코트리엔 수용체 길항제 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 예를 들어, 아세트산 유도체 술린닥 (클리노릴(Clinoril™), Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey), 인도메타신 (인도신(Indocin™), Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey); 에토돌락 (로딘(Lodine™), Wyeth, Madison, New Jersey), 나부메톤 (릴라펜(Relafen™), GlaxoSmithKline, Middlesex, England), 톨메틴 나트륨 (톨렉틴(Tolectin™), McNeil Pharmaceuticals, Spring House, Pennsylvania); 안트라닐산 유도체: 메클로페나메이트 나트륨 (메클로멘(Meclomen™), Pfizer, New York, New York), 메페남산 (폰스텔(Ponstel™), Pfizer, New York, New York); 에놀산 유도체: 피록시캄 (펠덴(Feldene™), Pfizer, New York, New York), 모빅(Mobic™)(멜록시캄); 페닐아세트산 유도체: 아트로텍 (디클로페낙/미소프로스톨), 볼타렌(Voltaren™)(디클로페낙); 프로피온산 유도체: 나프록센 나트륨 (아나프록스(Anaprox™), 나프로신(Naprosyn™), Hoffmann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, N.J.), 플루르비프로펜(안사이드(Ansaid™), Upjohn, now Pfizer, New York, New York), 옥사프로진 (데이프로(Daypro™), G.D Searle, now Pfizer, New York, New York); 이부프로펜 (모트린(Motrin™), Upjohn, now Pfizer, New York, New York), 페노프로펜 칼슘 (날폰(Nalfon™), Dista, Ranbaxy, Princeton, NJ), 케토프로펜 (오루바일(Oruvail™) 또는 오루디스(Orudis™), Wyeth, Madison, New Jersey), 케토롤락 트로메타민 (토라돌(Toradol™), Syntex Laboratories, Hoffmann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, N.J.); 살리실산 유도체: 디플루니살 (돌로비드(Dolobid™), Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey); 및 COX-2 선택적 억제제: 벡스트라(Bextra™)(발데콕시브), 셀레브렉스(Celebrex™)(셀레콕시브, Pfizer, New York, New York), 및 비옥스(Vioxx™)(로페콕시브, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey), 및 시클로스포린 (Maas BiolAB, Albuquerque, New Mexico)이 있다.

"화학치료제"라는 표현에는 바람직하지 않은 증식성 세포 또는 조직의 성장을 억제하거나 또는 이러한 성장에서 나타나는 한 가지 이상의 증상을 치료하는 작용제가 포함된다. 화학치료제의 예로는 블레오마이신, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)), 독소루비신, 에다트렉세이트, 에토포시드, 피나스테리드 (프로스카(Proscar)), 플루타미드 (유렉신(Eulexin)), 젬시타빈 (젬자르(Gemzar)), 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스(Zoladex)), 그라니세트론 (키트릴(Kytril)), 이리노테칸 (캄프토/캄프토사르(Campto/Camptosar)), 온단세트론 (조프란(Zofran)), 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)), 페가스파르가세 (온카스파르(Oncaspar)), 필로카르핀 히드로클로라이드 (살라겐(Salagen)), 포르피머 나트륨 (포토프린(Photofrin)), 인터루킨-2 (프로루킨(Proleukin)), 리툭시마브 (리툭산(Rituxan)), 토포테칸 (히캄틴(Hycamtin)), 트리스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin)), 트레티노인 (레틴(Retin)-A), 트리아핀(Triapine), 빈크리스틴, 및 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(Navelbine)) 등이 있다.

화학치료제의 다른 예로는 알킬화 약물, 예를 들면 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민 (HN₂), 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 (L-사르콜리신), 클로람부실(Chlorambucil) 등); 에틸렌이민, 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파 등), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판 등), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신 (스트렙토조토신) 등), 트리아젠 (예를 들어, 데카르바진 (DTIC; 디메틸트리아제노이미다졸카르복사미드)), 알킬화제 (예를 들어, 시스-디아민디클로로플래티늄 II (CDDP)) 등이 있다.

화학치료제의 다른 예로는 항대사물질, 예를 들면 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트 (아메토프테린)); 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실 ('5-플루오로우라실; 5-FU); 플록수리딘 (플루오로드-옥시우리딘); FUdr; 시타라빈(Cytarabine)(시오신 아라비노시드) 등); 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린(Mercaptopurine)(6-메르캅토퓨린; 6-MP); 티오구아닌(Thioguanine)(6-티오구아닌; TG); 및 펜토스타틴(Pentostatin)(2'-데옥시코포르마이신)) 등이 있다.

화학치료제의 다른 예로는 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴 (VLB) 및 빈크리스틴); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 캄프토테신, 토포테칸, 9-아미노-캄포토테신 CPT-11 등); 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 아드리아마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신 (미토마이신 C), 탁솔, 탁소테레 등); 효소 (예, L-아스파라기나제); 및 생물학적 반응 변경제 (예를 들어, 인터페론-α; 인터루킨 2 등) 등이 있다. 다른 화학치료제로는 시스-디아민 디클로로플래티늄 II (CDDP); 크르보플라틴; 안트라센디온 (예, 미톡산트론); 히드록시우레아; 프로카르바진 (N-메틸히드라진); 및 아드레노코르티칼 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드 등) 등이 있다.

다른 화학치료제로는 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손); 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트; 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 등); 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤; 에테닐 에스트라디올 등); 항에스트로겐 (예, 타목시펜 등); 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론 등); 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드); 및 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체 (예를 들어, 루프롤리드)를 들 수 있다.

"항생제"라는 용어에는 미생물 감염을 치료하는 것으로 당업계에 공지된 항생제가 포함된다. 항생제의 예로는 아목시실린, 아미노글리코시드, 아미노글리코시드 유사체, 베타-락탐, 베타-락타마제, 베타-락타마제 유사체, 클린다마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 세팔로스포린 유사체, 시프로플록사신, 시프로플록사신 유사체, 에리트로마이신, 플루오로퀴놀론, 플루오로퀴놀론 유사체, 마크롤리드, 마크롤리드 유사체, 메트로니다졸, 페니실린, 페니실린 유사체, 퀴놀론, 퀴놀론 유사체, 리팜핀, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린, 테트라사이클린 유사체, 트리메토프림, 트리메토프림-술팜톡사졸, 및 반코마이신 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "구급 약물"은 원인 질환을 억제하는 잠재력을 갖지만 주로 진행성 AA 아밀로이드증을 개선하는 특성을 나타내도록 도입되는, 치료 동안 개시하는 임의의 약물을 지칭한다. 이러한 약물로는 콜히친, 세포독성제, 및 항-TNF 작용제를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

항-TNF 작용제의 예로는 TNF를 억제하는 작용제, 예를 들어 항-TNFα 항체 등이 있다. 항-TNF 작용제의 예로는 에타너셉트 (엔브렐(Enbrel™), Amgen), 인플릭시마브 (레미케이드(Remicade™), Johnson and Johnson, 예를 들어 미국 특허 제6,790,444호 참조), 인간 항-TNF 모노클로날 항체 (D2E7/HUMIRA™, Abbott Laboratories), CDP 571 (Celltech), 및 CDP 870 (Celltech) 등이 있다.

다른 제2 작용제의 예로는 면역억제제, 코르티코스테로이드 (전신 투여된 코르티코스테로이드 포함), 술파살라진, 레닌-안지오텐신 시스템 차단제 또는 길항제, 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드), 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 항류마티스 제품, 인지오텐신 전환 효소 억제제 (ACEi), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 아세틸살리실산, 아목시실린, 칼슘, 칼슘 탄산염, 클로람부실, 콜히친, 시클로포스파미드, 디클로페낙, 에날라프릴, 엽산, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 오메프라졸, 파라세타몰, 프레드니솔론, 및 프레드니손 등이 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 대상체의 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제2 작용제와 함께 투여함으로써 대상체의 염증성 증상을 치료하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제2 작용제는 소염제이다.

용어 "염증성 질환"에는 염증과 관련이 있으며 본 발명의 화합물을 사용해서 치료할 수 있는 질환 또는 장애가 포함된다. 염증성 질환은 아밀로이드증, 예를 들어 AA 아밀로이드증과 관계가 있거나, 이 증상을 유발하거나, 상기 증상에 의해 유발되거나, 상기 증상으로부터 발생하거나, 또는 상기 증상과 관련되는 질환을 포함할 수 있다. 이러한 염증성 질환의 예로는 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 연소성 만성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절병증, 라이터 증후군, 성인 스틸 질환, 베체트 증후군, 가족성 지중해열, 염증성 장질환, 유전적 주기성 발열, 건선성 관절염, 홍반성 루푸스 관절염, 결절성 관절주위염, 베그너 육아종증, 머클-웰스 증후군 및 크론병 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

추가의 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 AA 아밀로이드증을 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 발병을 지연시키는데 효과적이며, 제2 작용제는 원인 장애, 예를 들어 원인성 염증 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제2 작용제와 함께 투여함으로써 대상체의 류마티스 관절염을 치료하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제2 작용제는 소염제이다. 추가의 실시양태에서, 제2 작용제는 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,790,444호에 기재된 절차에 의해 투여할 수 있는 인플릭시마브이다.

추가의 실시양태에서, 제2 작용제는 염증성 질환, 예를 들면 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 연소성 만성 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절병증, 라이터 증후군, 가족성 지중해열, 성인 스틸 질환, 베체트 증후군, 염증성 장질환, 건선성 관절염, 홍반성 루푸스 관절염, 결절성 관절주위염, 베그너 육아종증, 머클-웰스 증후군, 유전적 주기성 발열, 또는 크론병을 치료하는 것으로 알려진 작용제이다. 상기 대상체에게 투여될 수 있는 작용제의 예로는 항-TNF 작용제, 메토트렉세이트, 소염제, 및 이들의 조합물 등이 있다.

추가의 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 AA 아밀로이드증을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발병을 지연시키는데 효과적이며, 제2 작용제는 류마티스 관절염을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 대상체의 악성 신생물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제2 작용제와 함께 투여함으로써 대상체의 악성 신생물을 치료하는 것을 포함한다.

용어 "악성 신생물"에는 본 발명의 화합물을 사용해서 치료할 수 있는 신생물이 포함된다. 악성 신생물은 아밀로이드증, 예를 들어 AA 아밀로이드증과 관계가 있거나, 이 증상을 유발하거나, 상기 증상에 의해 유발되거나, 상기 증상으로부터 발생하거나, 또는 상기 증상과 관련되는 신생물을 포함할 수 있다. 이러한 악성 신생물의 예로는 호지킨 림프종, 신장 암종, 장 암종, 폐 암종, 비뇨생식관 암종, 기저 세포 암종, 간세포암, 캐슬맨 질환, 슈니츨러 증후군, 발덴스트롬 질환, 또는 모발상세포 백혈병 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

악성 신생물의 치료에 유용할 수 있는 제2 작용제의 예로는 호지킨 림프종, 신장 암종, 장 암종, 폐 암종, 비뇨생식관 암종, 기저 세포 암종, 또는 모발상세포 백혈병을 치료하는 것으로 공지된 작용제 등이 있다. 사용될 수 있는 제2 작용제의 추가의 예로는 화학치료제 또는 세포독성제 등이 있다.

추가의 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 AA 아밀로이드증을 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 발병을 지연시키는데 효과적이며, 제2 작용제는 악성 신생물을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제2 작용제와 함께 투여함으로써 만성 감염을 치료하는 것을 포함한다.

용어 "만성 감염"에는 본 발명의 화합물을 사용해서 치료할 수 있는 만성 바이러스, 박테리아, 진균 및 미생물 감염이 포함된다. 이 감염은 아밀로이드증, 예를 들어 AA 아밀로이드증과 관계가 있거나, 이 증상을 유발하거나, 상기 증상에 의해 유발되거나, 상기 증상으로부터 발생하거나, 또는 상기 증상과 관련되는 감염을 포함할 수 있다. 미생물 감염은 국부성 또는 전신성일 수 있다. 이러한 미생물 감염의 예로는 응괴성 여드름, 공통 가변성 면역결핍증, 저감마글로불린혈증, 낭성 섬유증, 나병, 결핵, 기관지확장증, 욕창, 신우신염, 골수염, 폐결핵, 폐감염(들), 재발성 농양, 베체트병, 및 휘플병 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다른 만성 감염은 AIDS, HIV, B형 간염, 및 C형 간염을 포함한다.

감염의 치료에 유용할 수 있는 제2 작용제의 예로는 AIDS, HIV, B형 간염, C형 간염, 나병, 결핵, 기관지확장증, 욕창, 신우신염, 골수염, 응괴성 여드름, 공통 가변성 면역결핍증, 저감마글로불린혈증, 낭성 섬유증, 폐결핵, 폐감염(들), 재발성 농양, 베체트병, 또는 휘플병을 치료하는 것으로 알려진 작용제 등이 있다. 상기 대상체에게 투여될 수 있는 작용제의 예로는 소염제 및 항생제 등이 있다.

추가의 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 AA 아밀로이드증을 치료하거나, 예방하거나 또는 그의 발병을 지연시키는데 효과적이며, 제2 작용제는 만성 감염을 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 음식물 없이 제약 조성물로 투여함으로써 대상체에서 이 화합물의 경구 생체이용성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

용어 "경구 생체이용성"은 경구 투여 후 약물이 혈류에 도달하는 양을 지칭한다. 용어 "증가된 경구 생체이용성"은 생체이용성의 증가가 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 약 80％ 이상, 약 85％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 또는 약 100％ 이상임을 지칭한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 음식물 없이 투여하면 음식물과 함께 투여하는 것에 비해 화합물의 최대 혈장 농도 (C_max) 및 흡수 정도 (AUC)가 증가한다. C_max 및/또는 AUC의 증가는 음식물 존재시 화합물을 투여하는 것에 비해 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 약 80％ 이상, 약 85％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 또는 약 100％ 이상일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 투여 결과, 대상체는 (예를 들어, 지침서, 의사 또는 약사, 또는 본 발명의 화합물이 수반된 표지 또는 삽입물에 의해) 음식물 존재시 투여받는 것에 비해 화합물의 최대 혈장 농도 (C_max) 및 흡수 정도 (AUC)가 증가했음을 통지받는다.

용어 "음식물 없이"는 위가 실질적으로 비어있는 상태에서 본 발명의 약물 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 음식물 없이 투여는 가장 최근에 음식물을 소비한 다음 15분, 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간 또는 8시간이 초과한 시점에서 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 음식물 없이 투여는 다음 음식물의 소비에 앞서 15분, 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간 또는 8시간 이상의 시점에서 투여받는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 용어 "음식물 없이"는 식사 전 1시간 이상 또는 식사 후 2시간 이상의 시점에서 본 발명의 화합물을 투여받는 것이다. 이러한 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 기간의 값 ± 10-20％를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어 혈청 크레아티닌이 2배가 되는 것, 크레아티닌 청소율이 50％ 이상 감소하는 것에 의해 측정된 바와 같이 필요로 하는 대상의 신장병증 진행 속도, 투석/말기 신장 질환, 및/또는 모든 원인으로 인한 사망을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이들은 예를 들어 AA 아밀로이드증, 류마티스 관절염, 만성 염증, 만성 감염, 유전적 발열 등을 보유할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증 대상체의 말기 신장 질환 (ESRD) 및/또는 투석으로의 진행을 예방하거나 또는 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 ESRD 및/또는 투석으로의 진행을 지연시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, ESRD 및/또는 투석으로의 진행은 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 9개월 이상, 10개월 이상, 또는 12개월 이상 지연된다. 또 다른 실시양태에서, 투석 및/또는 ESRD는 본 발명의 화합물을 사용해서 치료받지 않은 유사한 장애를 갖는 표준 대상체에 비해 6개월 지연된다.

또다른 실시양태에서, ESRD로의 진행할 위험은 약 0 내지 78％ 감소한다. 또다른 실시양태에서, 이 위험은 약 5％, 약 10％, 약 15％, 약 20％, 약 25％, 약 30％, 약 35％, 약 40％, 약 45％, 약 50％, 약 55％, 약 60％, 약 65％, 약 70％, 약 75％, 또는 약 78％ 감소한다. 이러한 실시양태에서, 용어 "약"은 값 ± 5％를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 투석에 대한 중앙(median) 시간은 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월 또는 약 9개월 이상 지연된다. 이러한 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 기간의 ± 0.5개월의 범위를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 투석에 대한 중앙 시간은 화학식 I의 화합물, 예를 들어 PDS를 처치받은 대상체에서 3.5개월 ± 5.5, 또는 최대 9개월 더 길다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체에서 혈청 크레아티닌이 2배가 되는 것을 예방하거나 또는 이에 대한 시간을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 혈청 크레아티닌이 2배가 되는 것을 예방하거나 또는 이에 대한 시간을 지연시키는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증 대상체에서 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소하는 것을 예방하거나 또는 이에 대한 시간을 지연시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화합물을 투여함으로써 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소하는 것을 예방하거나 또는 이에 대한 시간을 지연시키는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소하는 것에 대한 중앙 시간은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 PDS로 치료받은 대상체에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월 또는 약 12개월이다. 이러한 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 기간의 ± 0.5개월의 범위를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소하는 것에 대한 중앙 시간은 PDS 처치 환자에서 최대 12개월 더 길다.

추가의 실시양태에서, 혈청 크레아티닌이 2배가 되는 것 및/또는 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소하는 것에 대한 시간은 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 9개월 이상, 10개월 이상, 또는 12개월 이상 지연된다. 또다른 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 감소하는 것은 약 3 내지 약 5개월, 또는 약 4개월 지연된다. 또 다른 실시양태에서, 혈청 크레아티닌이 2배가 되는 것 및/또는 크레아티닌 청소가 50％ 이상 감소하는 것은 본 발명의 화합물로 치료받지 않은 유사한 장애를 갖는 표준 대상체에 비해 약 6개월 이상 지연된다. 추가의 실시양태에서, 혈청 크레아티닌이 2배가 되는 것에 대한 시간은 약 3개월 내지 약 5개월, 또는 약 4개월 지연된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증 대상체에서 크레아티닌 청소가 50％ 이상 증가하는 것에 대한 시간을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 크레아티닌 청소가 50％ 이상 증가하는 것에 대한 시간을 감소시키는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 이상 증가하는 것에 대한 시간은 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 9개월 이상, 10개월 이상, 또는 12개월 이상 감소한다. 또 다른 실시양태에서, 크레아티닌 청소가 50％ 이상 증가하는 것은 본 발명의 화합물로 치료받지 않은 유사한 장애를 갖는 표준 대상체에 비해 6개월 감소된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증 대상체에서 크레아티닌 청소의 기울기에 의해 측정된 바와 같이 신장 질환의 진행 속도를 감소시키기 위한 방법을 포함한다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 예를 들어 크레아티닌 청소가 감소하는 속도에서의 기울기에 의해 측정된 바와 같이, 신장 질환의 진행 속도를 감소시키는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소의 기울기는 약 0 내지 10 mL/분/1.73m²/1년 감소한다. 또 다른 실시양태에서, 크레아티닌 청소의 기울기는 약 1 mL/분/1.73m²/1년, 약 2 mL/분/1.73m²/1년, 약 3 mL/분/1.73m²/1년, 약 4 mL/분/1.73m²/1년, 약 5 mL/분/1.73m²/1년, 약 6 mL/분/1.73m²/1년, 약 7 mL/분/1.73m²/1년, 약 8 mL/분/1.73m²/1년, 약 9 mL/분/1.73m²/1년, 또는 약 10 mL/분/1.73m²/1년 감소한다. 추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소의 기울기는 약 4.7 ± 5 mL/분/1.73m²/1년 감소한다. 이러한 실시양태에서, 용어 "약"은 값 ± 0.5 mL/분/1.73m²/1년을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 신장 질환의 진행 속도는 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 60％ 이상 감소한다. 특정 실시양태에서, 신장 질환의 진행 속도는 약 30％ 내지 약 40％ 감소한다.

"크레아티닌 청소율 변화"라는 표현은 시간에 따라 대상체의 표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율의 변화를 지칭한다. 예를 들어, 대상체의 크레아티닌 청소는 정해진 시점에서 24시간 동안 소변을 모아서 측정할 수 있다. 이러한 크레아티닌 청소는 신체 표면적에 대해 정규화되며, 이 대상체에 대해 이용가능한 크레아티닌 청소 측정치를 이용해서 대상체-내(within-subject) 기울기에 대한 최소-자승 예상치를 계산할 수 있다. 일반적으로, 크레아티닌 청소의 기울기는 연간 변화 속도로서 표현된다. 필요하다면 기울기 계산에 앞서 적합한 변환 (즉, 로그 변환)을 적용할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 대상체의 크레아티닌 청소율 변화는 약 1 mL/분/1년 이상; 약 2 mL/분/1년 이상; 약 3 mL/분/1년 이상; 약 4 mL/분/1년 이상; 약 5 mL/분/1년 이상; 약 6 mL/분/1년 이상; 약 7 mL/분/1년 이상; 약 8 mL/분/1년 이상; 약 9 mL/분/1년 이상; 또는 약 10 mL/분/1년 이상 개선된다. 추가의 실시양태에서, 크레아티닌 청소율의 감소는 약 2 내지 약 5 mL/분/1년 감소한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체의 단백뇨를 안정화시키거나 또는 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 대상체의 단백뇨를 안정화시키거나 또는 감소시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 단백뇨는 약 0.5 g/24시간 이상; 약 1 g/ 24시간; 약 1.5 g/24시간; 또는 약 2 g/24시간 감소한다. 한 실시양태에서, 단백뇨를 1 g/24시간 이하로 안정화시킨다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체의 신장 질환의 진행을 지연시키거나 또는 신장 기능을 안정화시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 대상체의 신장 기능을 안정화시키거나 또는 신장 질환의 진행을 지연시키는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 신장 질환의 진행은 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 9개월 이상, 10개월 이상 또는 12개월 이상 지연된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증 대상체의 신장 손상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 신장 손상을 치료하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체에서 신증후군으로의 진행을 예방 또는 지연시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 이나트륨 염을 투여하여, 신증후군으로의 진행이 예방 또는 지연되도록 하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체에서 신증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 이나트륨 염을 투여하여, 신증후군과 관련이 있는 매개변수들이 개선되거나 신증후군이 완화되도록 하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체에서 신증후군의 완화를 지속시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 이나트륨 염을 투여하여, 예를 들어 약 4개월, 6개월, 8개월, 10개월 또는 12개월의 기간에 걸쳐 신증후군의 완화가 지속되도록 하는 것을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 신증후군의 완화는 환자에서 약 6개월 내지 약 8개월의 기간에 걸쳐 지속된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증 대상체에서 GFR을 안정화시키거나 증가시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 이나트륨 염을 투여하여, GFR이 안정화되거나 증가되도록 하는 것을 포함한다.

용어 "사구체 여과율" 및 "GFR"은 본원에서 구별없이 사용되며, 신장 기능의 지시자이다. 대상체의 GFR에 관한 척도 중 하나는, 예를 들어 크레아티닌 청소율이다. 신장 기능 및/또는 GFR은 수많은 기준, 예를 들어 혈청 크레아티닌 수준, 뇨의 크레아티닌 수준, 뇨의 알부민 수준, 뇨의 미소단백질 수준 (예를 들어 레티놀 결합 단백질, N-아세틸-β-D-글루코사미니다제, 미소알부민 등), 혈장 이뉼린 제거, 크레아티닌 제거, 단백뇨(proteinurea) 등을 이용하여 평가될 수 있다.

추가로, 대상체에는 경증, 중등도 또는 중증 신장 손상이 있을 수 있다. 예를 들어, 건강한 대상체는 전형적으로 GFR이 약 100 mL/분 초과이다. "경증" 신장 손상이 있는 대상체는 예를 들어 GFR이 약 50 내지 약 80 mL/분이거나 GFR이 100 미만이거나, 또는 크레아티닌 청소율이 약 60 내지 약 90 mL/분일 수 있다. "중등도" 신장 손상이 있는 대상체는 예를 들어 GFR이 약 30 내지 약 50 mL/분이거나, 또는 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 60 mL/분일 수 있다. "중증" 신장 손상이 있는 대상체는 예를 들어 GFR이 약 30 mL/분 미만이거나, 또는 크레아티닌 청소율이 약 15 내지 약 30 mL/분일 수 있다. 대상체는 또한 본원 명세서 실시예에 기재된 방식으로 또는 당업계 공지의 기준 (예를 들어 문헌 [McCullough, P.A., Rev. Cardiovasc. Med. 2003;4(suppl.1):S2-S6] 및 K/DOQI guidelines at www.kidney.org/professionals 참조)을 이용하여 경증, 중등도 또는 중증으로 분류될 수도 있다.

다른 실시양태에서, 대상체는 치료 이전에는 (예를 들어 기준선에서) 크레아틴 청소율이 약 50 내지 약 120 mL/분, 약 60 내지 약 100 mL/분, 약 70 내지 약 110 mL/분, 또는 약 70 내지 약 100 mL/분일 수 있다.

추가의 실시양태에서, 상기 대상체는 신증이다. 또다른 추가의 실시양태에서, 상기 대상체는 비-신증이다. 상기 대상체는 예를 들어 염증성 장애, 악성 신생물 또는 만성 감염 등과 같은 장애로 고통받고 있을 수 있다.

B. 본 발명의 화합물

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 I>

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이지만,

단, m이 2인 경우에는, -(CH₂)_n-기의 수소 중 하나는 존재하지 않는다.

용어 "양이온기"는 양성 전하 및 수소 원자를 갖는 기를 포함한다. 양이온의 예로는 SO₃ ^- 또는 OSO₃ ^-의 제약상 허용가능한 염 등이 있다. 양이온기의 예로는 알칼리 또는 알칼리성 토금속, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄의 이온 등이 있다. 추가의 실시양태에서, 양이온기는 H⁺ 또는 Na⁺이다.

본 발명의 화합물의 예로는 하기 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 등이 있다:

1,2-에탄디술폰산 HO₃SCH₂CH₂SO₃H

나트륨 1,2-에탄디술포네이트 NaO₃SCH₂CH₂SO₃NA

1,3-프로판디술폰산 HO₃SCH₂CH₂CH₂SO₃H

나트륨 1,3-프로판디술포네이트 (1,3-프로판디술폰산, 이나트륨 염)

NaO₃SCH₂CH₂CH₂SO₃Na

1,2-에탄디올 비스(하이드로젠 술페이트) HO₃SOCH₂CH₂OSO₃H

1,2-에탄디올 디술페이트, 이나트륨 염 NaO₃SOCH₂CH₂OSO₃Na

1,3-프로판디올 비스(하이드로젠 술페이트) HO₃SOCH₂CH₂CH₂OSO₃H

1,3-프로판디올 디술페이트, 이나트륨 염 NaO₃SOCH₂CH₂CH₂OSO₃Na

2-술포메틸-1,4-부탄디술폰산 HO₃SCH₂CH₂CH(CH₂SO₃H)₂

2-술포메틸부탄-1,4-디술폰산, 삼나트륨 염 NaO₃SCH₂CH₂CH(CH₂SO₃Na)₂

한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 아밀로이드생성 억제제는 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 또는 1,3-프로판디술폰산이 아니다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물 또는 아밀로이드생성 억제제는 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염이 아니다.

용어 "화합물"은 화학 물질을 포함한다. 화합물은 고체 상, 액체 상 또는 기체 상으로 존재할 수 있다. 화합물이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서, 본 발명의 화합물은 그의 화학 구조 및/또는 화학 명칭으로 확인된다. 화합물의 화학 구조와 화학 명칭이 둘다 표시되고, 그 화학 구조와 화학 명칭이 상충되는 경우, 해당 화합물의 정체성은 화학 구조가 결정한다. 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에서 정의되는 바와 같이, 화합물은 천연 공급원으로부터 정제될 수도 있고, 시판업체로부터 구입할 수도 있으며, 또는 당업계 공지 기술을 이용하여 화학적으로 합성할 수도 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 또한 수화 형태 및 무수 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 수화물은 화학식 I의 화합물에 포함된다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1수화물이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 물을 약 10 중량％ 이하, 약 9 중량％ 이하, 약 8 중량％ 이하, 약 7 중량％ 이하, 약 6 중량％ 이하, 약 5 중량％ 이하, 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하, 약 2 중량％ 이하, 약 1 중량％ 이하, 약 0.5 중량％ 이하, 약 0.1 중량％ 이하로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 물을 약 0.1 중량％ 이상, 약 0.5 중량％ 이상, 약 1 중량％ 이상, 약 2 중량％ 이상, 약 3 중량％ 이상, 약 4 중량％ 이상, 약 5 중량％ 이상, 또는 약 6 중량％ 이상으로 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 1종 초과의 다형체 형태, 수화 상태 등을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 제I 형태로 지칭되는 한 형태는, 본 발명의 화합물, 예를 들어 1,3-프로판디술폰산, 이나트륨 염을 직접 재결정화시켜 제조될 수 있다. 상기 화합물은 16:1 에탄올:물 (v/v) 사용시에 용액으로부터 침전된다. 재결정화 생성물은 백색 미분체로서 회수되고, 이후에는 이것을 65 ℃에서 16시간 동안 4 mm Hg에서 건조시킨다. 생성되는 비-수화 형태는 수분 함량이 0.2％이고 겉보기 밀도가 0.64 g/mL이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 수분 함량이 약 0.2％이다.

추가로, 제II 형태로 지칭되는 또다른 형태는, 시판되는 1,3-프로판디술폰산, 이나트륨 염을 제I 형태의 경우와 유사한 방식으로 직접 재결정화시켜 제조될 수 있다. 상기 화합물은 8:1 에탄올:물 (v/v) 사용시에 용액으로부터 침전된다. 재결정화 생성물은 백색 고체로서 회수되고, 이후에는 이것을 20 내지 25 ℃에서 16시간 동안 4 mm Hg에서 건조시킨다. 생성되는 1수화 형태는 수분 함량이 약 7％ w/w이고 겉보기 밀도가 0.46 g/mL이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 수분 함량이 약 7％이다.

제I 형태는 제II 형태 다형체로부터 감압하에서의 오랜 가열에 의해 제조될 수도 있다. 우선, 제II 형태 다형체 (물 함량 6.8％)를 65 ℃에서 16시간 동안 4 mm Hg에서 진공하에 건조시킨다. 이러한 초기 건조는 먼저 수화된 다형체의 물 함량을 2.3％로 감소시킨다. 65 ℃에서 다시 24시간이 지난 후에는, 먼저 1수화된 다형체의 수분 함량이 1％로 감소된다. 상기 화합물은, 77 ℃에서 48시간 더 건조시킨 후에만 제I 형태 다형체로 완전히 전환된다.

본 발명의 화합물은 1종 이상의 산성 관능기를 함유하며, 따라서 제약상 허용가능한 염기와의 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 예에서, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 염기 부가 염을 지칭한다.

마찬가지로, 이들 염 역시 해당 작용제의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있고, 또는 유리 산 형태의 정제된 제제를, 예를 들어 제약상 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 등의 적합한 염기, 암모니아, 또는 제약상 허용가능한 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시켜서 제조될 수도 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토류 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 있다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다.

"제약상 허용가능한 염"은 또한 본 출원 명세서의 이하 및 다른 부분에서 추가로 기재하는 바와 같이 작용제의 염기 염을 제조하여 개질시킨 상기 작용제의 유도체를 포함한다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 산성 잔기, 예컨대 술포네이트의 알칼리 염 또는 유기 염 등이 있다. 제약상 허용가능한 염은 통상의 무독성 염 또는 예를 들어 무독성 무기 산 또는 유기 산으로부터 형성된 모(parent) 작용제의 4급 암모늄 염을 포함한다. 이러한 통상의 무독성 염으로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산에서 유도된 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 메실레이트, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조된 염 등이 있다. 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 작용제로부터 통상의 화학적 방법에 따라 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 이들 작용제를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 기재된 화합물의 모든 산, 염, 염기, 및 기타 이온성 및 비-이온성 형태는 본 발명의 화합물에 포함된다. 예를 들어, 화합물이 본원에서 산으로 기재된 경우에는, 그 화합물의 염 형태도 포함된다. 마찬가지로, 화합물이 본원에서 염으로 기재된 경우에는, 산성 형태 및/또는 염기성 형태도 포함된다.

추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 또는 1,3-프로판디술폰산이 아니다.

C. 본 발명의 제제

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하여, 대상체에게 투여시에 1종 이상의 유리한 생물학적 성질 (FBP)을 갖게 되는 AA 아밀로이드증 치료용 제약 제제에 관한 것이다.

용어 "제약 제제"는 하기하는 바와 같은 제약 조성물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 제약 제제는 본 발명의 화합물이 AA 아밀로이드증 및/또는 아밀로이드 관련 질환을 치료하는 능력을 증진시키는 유리한 생물학적 성질을 갖도록 고안된다. 상기 제제의 유리한 생물학적 성질은, 본 발명의 화합물을 임상 시험 동안 대상체에게 투여하여 발견되었다.

용어 "유리한 생물학적 성질"은 본 발명의 화합물이 AA 아밀로이드증을 억제하고/하거나 아밀로이드 관련 질환을 치료하는 능력 이외에, 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하는 능력, 예를 들어 AA 아밀로이드증 및/또는 아밀로이드 관련 질환을 치료하는 능력을 증진시키는 생물학적 성질을 포함한다. 한 실시양태에서, 유리한 생물학적 성질은 약력학적 프로파일일 수 있다. 사용될 수 있는 이러한 매개변수의 예로는 C_max, C_ss, T_max, AUC₀ _-t, AUC_∞ 및 T₁ _/2 등이 있으나 이에 제한되지 않는다 . 이들 매개변수 (C_max, T_max, AUC₀ _-t, AUC_∞ 및 T₁ _/2)는 예를 들어 윈논린(WinNonlin)^® (파르사이트 코포레이션(Pharsight Corporation), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재) 또는 윈도우즈(Windows)^®용 SAS^® (에스에이에스 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.), 미국 노쓰 캐롤라이나주 소재)를 이용한 비-분획 분석으로 유도될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 유리한 생물학적 성질은 표적 혈장 농도 또는 표적 전신 노출이다.

용어 "C_max"는 특정 대상체 중 본 발명의 화합물이 관찰된 혈장 농도 최대치를 지칭한다.

용어 "C_ss"는 특정 대상체 중 본 발명의 화합물의 항정 상태 혈장 농도를 지칭한다.

용어 "T_max"는 C_max의 발생 시간을 지칭한다.

용어 "AUC₀ _-t"는 시간 0부터 농도가 정량 한계 이상인 마지막 샘플 수집 시간까지의 혈장 농도 vs. 시간의 곡선하면적을 선형 사다리꼴 규칙으로 계산한 것을 지칭한다.

용어 "AUC_∞"는 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도 vs. 시간의 곡선하면적을 AUC₀ _-t + (C_last/λ_z) [여기서, C_last는 마지막으로 관찰된 정량화가능 농도이고, λ_z는 겉보기 종단 속도 상수(apparent terminal rate constant)임]로 계산한 것을 지칭한다.

용어 "T₁ _/2"은 겉보기 종단 반감기를 ln2λ_z로 계산한 것을 지칭한다.

본 발명은 또한 2가지 이상의 유리한 생물학적 성질, 예를 들어 약력학적 매개변수 또는 이들의 조합을 조합한 제제 및 조성물을 포함한다. 이들 약력학적 매개변수의 예로는 AUC₀ _-t, AUC_∞, C_max 및/또는 T_max 등이 있다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 건강한 대상체 (또는 신장 손상이 없는 대상체)에게 투여시에, 선택된 제제가 상기 대상체에게 1종 이상의 원하는 약력학적 매개변수를 제공하도록 선택될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 제제는 신장 기능이 손상된 대상체 및/또는 AA 아밀로이드증 대상체 또는 AA 아밀로이드증의 위험이 있는 대상체에게 투여시에, 선택된 제제가 상기 대상체에게 1종 이상의 원하는 약력학적 매개변수를 제공하도록 선택될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 상기 제제는 실시예 7에 기재된 제제가 아니다. 또다른 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 성분은 실시예 7에 기재된 성분이 아니다.

또다른 추가의 실시양태에서, 상기 제제는 락토스 1수화물이 아닌 희석제를 함유한다. 락토스 1수화물이 아닌 희석제의 예로는, 예를 들어 당 (예를 들어 글루코스, 수크로스, 프룩토스 등), 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 등), 셀룰로스, 셀룰로스의 유도체 (예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 등), 분말 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석 및 이들의 혼합물 등이 있다. 또다른 추가의 실시양태에서, 희석제 및/또는 윤활제의 흡습성은, 생성되는 캡슐제가 FDA 규제하에 허용가능하도록 선택된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 상기 제제는 스테아르산마그네슘이 아닌 윤활제를 함유한다. 스테아르산마그네슘이 아닌 윤활제의 예로는, 예를 들어 스테아르산 분말, 활석, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물 등이 있다.

또다른 실시양태에서, 상기 제제는 임의의 공지된 단일 불순물을 약 0.5％ (w/w) 미만으로, 전체 술페이트를 약 1.5％ (w/w) 미만으로, 전체 미지의 불순물을 약 0.1％ (w/w) 미만으로, 전체 불순물을 약 5.0％ (w/w)으로 포함한다.

또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 또는 1,3-프로판디술폰산의 표준 기준 IR (적외선) 스펙트럼 및/또는 IC (이온 크로마토그래피)에 따른다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 물을 약 1.0％ w/w 미만으로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 중금속을 약 20 ppm 미만으로 포함하고/하거나 잔류 용매를 약 0.5％ w/w 미만으로 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은, 대상체에게 투여시에 1종 이상의 유리한 생물학적 성질을 갖는 것으로 미리 결정된 표준 제제와 등가여서 생물학적으로 유리한 제제인, 아밀로이드생성 억제제를 포함하고 AA 아밀로이드증 치료에 생물학적으로 유리한 제제에 관한 것이다.

용어 "생물학적으로 유리한 제제"는 1종 이상의 유리한 생물학적 성질을 갖는 제약 제제를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 상기 제제는 2종 이상, 3종 이상, 또는 4종 이상의 생물학적으로 유리한 성질을 갖는다. 한 실시양태에서, 생물학적으로 유리한 제제는 상기 화합물을 대상체에게 투여한 후 30분 이하, 1시간 이하, 2시간 이하, 또는 5시간 이하 이내에 대상체 중 본 발명의 화합물의 표적 혈장 농도가 달성되도록 제제화된다.

한 실시양태에서, 생물학적으로 유리한 제제는 특정 AUC_ss 및/또는 C_ss를 달성하기 위한 대상체의 크레아티닌 청소율을 기초로 선택된다.

예를 들어, 유리한 생물학적 성질은 AUC_ss가 약 5,000 ng·h/mL 이상, 약 6,000 ng·h/mL 이상, 약 6,500 ng·h/mL 이상, 약 7,000 ng·h/mL 이상, 약 8,000 ng·h/mL 이상, 약 9,000 ng·h/mL 이상, 약 10,000 ng·h/mL 이상, 약 11,000 ng·h/mL 이상, 약 12,000 ng·h/mL 이상, 약 13,000 ng·h/mL 이상, 약 14,000 ng·h/mL 이상, 약 15,000 ng·h/mL 이상, 약 16,000 ng·h/mL 이상, 약 17,000 ng·h/mL 이상, 약 18,000 ng·h/mL 이상, 약 19,000 ng·h/mL 이상, 약 20,000 ng·h/mL 이상, 약 21,000 ng·h/mL 이상, 약 22,000 ng·h/mL 이상, 약 23,000 ng·h/mL 이상, 약 24,000 ng·h/mL 이상, 또는 약 25,000 ng·h/mL 이상일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 유리한 생물학적 성질은 AUC_ss가 약 7,000 ng·h/mL 이하, 약 8,000 ng·h/mL 이하, 약 9,000 ng·h/mL 이하, 약 10,000 ng·h/mL 이하, 약 11,000 ng·h/mL 이하, 약 12,000 ng·h/mL 이하, 약 13,000 ng·h/mL 이하, 약 14,000 ng·h/mL 이하, 약 15,000 ng·h/mL 이하, 약 16,000 ng·h/mL 이하, 약 17,000 ng·h/mL 이하, 약 18,000 ng·h/mL 이하, 약 19,000 ng·h/mL 이하, 약 20,000 ng·h/mL 이하, 약 21,000 ng·h/mL 이하, 약 22,000 ng·h/mL 이하, 약 23,000 ng·h/mL 이하, 약 24,000 ng·h/mL 이하, 약 25,000 ng·h/mL 이하, 또는 약 26,000 ng·h/mL 이하이다.

생물학적으로 유리한 성질은 바람직한 항정 상태 농도 (C_ss)일 수 있다. 예를 들어, 유리한 생물학적 성질은 C_ss가 약 500 ng/mL 이상, 약 600 ng/mL 이상, 약 700 ng/mL 이상, 약 800 ng/mL 이상, 약 900 ng/mL 이상, 약 950 ng/mL 이상, 약 1,000 ng/mL 이상, 약 1,100 ng/mL 이상, 또는 약 1,200 ng/mL 이상일 수 있다. 추가로, 생물학적으로 유리한 성질은 C_ss가 약 1,200 ng/mL 이하, 약 1,100 ng/mL 이하, 약 1,000 ng/mL 이하, 약 900 ng/mL 이하, 약 800 ng/mL 이하, 약 700 ng/mL 이하, 약 600 ng/mL 이하, 또는 약 500 ng/mL 이하일 수 있다.

또다른 실시양태에서, 유리한 생물학적 성질은 C_max (상기 화합물의 단일 경구 투여 후)가 약 250 내지 약 2,000 ng/mL일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 상기 C_max는 약 250 ng/mL 이상, 약 300 ng/mL 이상, 약 350 ng/mL 이상, 약 400 ng/mL 이상, 약 500 ng/mL 이상, 약 600 ng/mL 이상, 약 700 ng/mL 이상, 약 800 ng/mL 이상, 약 900 ng/mL 이상, 약 1,000 ng/mL 이상, 약 1,100 ng/mL 이상, 약 1,200 ng/mL 이상, 약 1,300 ng/mL 이상, 약 1,400 ng/mL 이상, 약 1,500 ng/mL 이상, 약 1,600 ng/mL 이상, 약 1,700 ng/mL 이상, 약 1,800 ng/mL 이상, 약 1,900 ng/mL 이상, 또는 약 2,000 ng/mL 이상이다. 이러한 실시양태에서의 용어 "약"은, 지시된 범위의 ±50 ng/mL의 값을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 단일 경구 투여량 투여 후의 C_max는 약 850 ng/mL, 약 1,700 ng/mL 이하, 약 1,600 ng/mL 이하, 약 1,500 ng/mL 이하, 약 1,400 ng/mL 이하, 약 1,300 ng/mL 이하, 약 1,200 ng/mL 이하, 약 1,000 ng/mL 이하, 약 900 ng/mL 이하, 약 800 ng/mL 이하, 약 700 ng/mL 이하, 약 600 ng/mL 이하, 약 500 ng/mL 이하, 약 400 ng/mL 이하, 또는 약 300 ng/mL 이하이다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물의 단일 경구 투여량 투여 후의 C_max는 200 ng/mL 이상이다. 이러한 실시양태에서의 용어 "약"은, 지시된 범위의 ±50 ng/mL의 값을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 유리한 생물학적 성질은 C_max (상기 화합물의 여러회 경구 투여 후)가 약 400 내지 약 3,800 ng/mL일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 상기 C_max는 약 400 ng/mL 이상, 약 500 ng/mL 이상, 약 600 ng/mL 이상, 약 700 ng/mL 이상, 약 800 ng/mL 이상, 약 900 ng/mL 이상, 약 1,000 ng/mL 이상, 약 1,100 ng/mL 이상, 약 1,200 ng/mL 이상, 약 1,300 ng/mL 이상, 약 1,400 ng/mL 이상, 약 1,500 ng/mL 이상, 약 1,600 ng/mL 이상, 약 1,700 ng/mL 이상, 약 1,800 ng/mL 이상, 약 1,900 ng/mL 이상, 약 2,000 ng/mL 이상, 약 2,100 ng/mL 이상, 약 2,200 이상, 약 2,300 ng/mL 이상, 약 2,400 ng/mL 이상, 약 2,500 ng/mL 이상, 약 2,600 ng/mL 이상, 약 2,700 ng/mL 이상, 약 2,800 ng/mL 이상, 약 2,900 ng/mL 이상, 약 3,000 ng/mL 이상, 약 3,100 ng/mL 이상, 약 3,200 이상, 약 3,300 ng/mL 이상, 약 3,400 ng/mL 이상, 약 3,500 ng/mL 이상, 약 3,600 ng/mL 이상, 약 3,700 ng/mL 이상, 약 3,800 ng/mL 이상, 또는 약 3,900 ng/mL 이상이다. 이러한 실시양태에서의 용어 "약"은, 지시된 범위의 ±50 ng/mL의 값을 포함한다.

추가의 실시양태에서, C_max (여러회 경구 투여 후)는 약 500 내지 약 3,900 ng/mL이다. 추가의 실시양태에서, 상기 C_max는 약 500 ng/mL 이하, 약 600 ng/mL 이하, 약 700 ng/mL 이하, 약 900 ng/mL 이하, 약 1,000 ng/mL 이하, 약 1,100 ng/mL 이하, 약 1,200 ng/mL 이하, 약 1,300 ng/mL 이하, 약 1,400 ng/mL 이하, 약 1,500 ng/mL 이하, 약 1,600 ng/mL 이하, 약 1,700 ng/mL 이하, 약 1,800 ng/mL 이하, 약 1,900 ng/mL 이하, 약 2,000 ng/mL 이하, 약 2,100 ng/mL 이하, 약 2,200 이하, 약 2,300 ng/mL 이하, 약 2,400 ng/mL 이하, 약 2,500 ng/mL 이하, 약 2,600 ng/mL 이하, 약 2,700 ng/mL 이하, 약 2,800 ng/mL 이하, 약 2,900 ng/mL 이하, 약 3,000 ng/mL 이하, 약 3,100 ng/mL 이하, 약 3,200 이하, 약 3,300 ng/mL 이하, 약 3,400 ng/mL 이하, 약 3,500 ng/mL 이하, 약 3,600 ng/mL 이하, 약 3,700 ng/mL 이하, 약 3,800 ng/mL 이하, 또는 약 3,900 ng/mL 이하이다. 이러한 실시양태에서의 용어 "약"은, 지시된 범위의 ±50 ng/mL의 값을 포함한다.

예를 들어, 유리한 생물학적 성질은 AUC_∞가 약 2,000 ng·h/mL 이상, 약 3,000 ng·h/mL 이상, 약 4,000 ng·h/mL 이상, 약 5,000 ng·h/mL 이상, 약 6,000 ng·h/mL 이상, 약 6,500 ng·h/mL 이상, 약 7,000 ng·h/mL 이상, 약 8,000 ng·h/mL 이상, 약 9,000 ng·h/mL 이상, 약 10,000 ng·h/mL 이상, 약 11,000 ng·h/mL 이상, 약 12,000 ng·h/mL 이상, 약 13,000 ng·h/mL 이상, 약 14,000 ng·h/mL 이상, 약 15,000 ng·h/mL 이상, 약 16,000 ng·h/mL 이상, 약 17,000 ng·h/mL 이상, 약 18,000 ng·h/mL 이상, 약 19,000 ng·h/mL 이상, 약 20,000 ng·h/mL 이상, 약 21,000 ng·h/mL 이상, 약 22,000 ng·h/mL 이상, 약 23,000 ng·h/mL 이상, 약 24,000 ng·h/mL 이상, 약 25,000 ng·h/mL 이상, 약 26,000 ng·h/mL 이상, 약 27,000 ng·h/mL 이상, 약 28,000 ng·h/mL 이상, 약 29,000 ng·h/mL 이상, 약 30,000 ng·h/mL 이상, 약 31,000 ng·h/mL 이상, 약 32,000 ng·h/mL 이상, 약 33,000 ng·h/mL 이상, 약 34,000 ng·h/mL 이상, 약 35,000 ng·h/mL 이상, 약 36,000 ng·h/mL 이상, 약 37,000 ng·h/mL 이상, 약 38,000 ng·h/mL 이상, 약 39,000 ng·h/mL 이상, 약 40,000 ng·h/mL 이상, 약 41,000 ng·h/mL 이상, 약 42,000 ng·h/mL 이상, 약 43,000 ng·h/mL 이상, 약 44,000 ng·h/mL 이상, 약 45,000 ng·h/mL 이상, 또는 약 46,000 ng·h/mL 이상일 수 있다. 이러한 실시양태에서의 용어 "약"은, 지시된 범위의 ±750 ng/mL의 값을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 유리한 생물학적 성질은 AUC_∞가 약 2,000 ng·h/mL, 약 3,000 ng·h/mL 이하, 약 4,000 ng·h/mL 이하, 약 5,000 ng·h/mL 이하, 약 5,000 ng·h/mL 이하, 약 6,000 ng·h/mL 이하, 약 6,500 ng·h/mL 이하, 약 7,000 ng·h/mL 이하, 약 8,000 ng·h/mL 이하, 약 9,000 ng·h/mL 이하, 약 10,000 ng·h/mL 이하, 약 11,000 ng·h/mL 이하, 약 12,000 ng·h/mL 이하, 약 13,000 ng·h/mL 이하, 약 14,000 ng·h/mL 이하, 약 15,000 ng·h/mL 이하, 약 16,000 ng·h/mL 이하, 약 17,000 ng·h/mL 이하, 약 18,000 ng·h/mL 이하, 약 19,000 ng·h/mL 이하, 약 20,000 ng·h/mL 이하, 약 21,000 ng·h/mL 이하, 약 22,000 ng·h/mL 이하, 약 23,000 ng·h/mL 이하, 약 24,000 ng·h/mL 이하, 약 25,000 ng·h/mL 이하, 약 26,000 ng·h/mL 이하, 약 27,000 ng·h/mL 이하, 약 28,000 ng·h/mL 이하, 약 29,000 ng·h/mL 이하, 약 30,000 ng·h/mL 이하, 약 31,000 ng·h/mL 이하, 약 32,000 ng·h/mL 이하, 약 33,000 ng·h/mL 이하, 약 34,000 ng·h/mL 이하, 약 35,000 ng·h/mL 이하, 약 36,000 ng·h/mL 이하, 약 37,000 ng·h/mL 이하, 약 38,000 ng·h/mL 이하, 약 39,000 ng·h/mL 이하, 약 40,000 ng·h/mL 이하, 약 41,000 ng·h/mL 이하, 약 42,000 ng·h/mL 이하, 약 43,000 ng·h/mL 이하, 약 44,000 ng·h/mL 이하, 약 45,000 ng·h/mL 이하, 또는 약 46,000 ng·h/mL 이하이다. 이러한 실시양태에서의 용어 "약"은, 지시된 범위의 ±750 ng/mL의 값을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 제약 제제에 관한 것이다. 상기 제약 제제는 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 활성화제 (예를 들어 PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여될 때 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 활성화제 (예를 들어 PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이고, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여될 때 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 활성화제 (예를 들어 PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이고, 상기 제제가 건강한 대상체에게 경구 투여될 때 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 C_max가 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 활성화제 (예를 들어 PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이고, 상기 제제가 AA 아밀로이드증 대상체에게 경구 투여될 때, 활성화제의 투여량 400 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 900 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 800 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 750 내지 875 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1,200 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 925 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 활성화제 (예를 들어 PDS) 800 mg 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이고, 상기 제제가 대상체에게 경구 투여될 때, 상기 대상체가 건강하다면 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 4,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 1,200 내지 1,300 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 상기 대상체에게 경증 신장 손상이 있다면 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 12,000 내지 14,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 2,500 내지 3,500 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 상기 대상체에게 중등도 신장 손상이 있다면 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 9,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,000 내지 2,200 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 상기 대상체에게 중증 신장 손상이 있다면 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일은 평균 AUC_∞가 약 40,000 내지 46,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,100 내지 2,300 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 활성화제 (예를 들어 PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이고, 상기 제제가 AA 아밀로이드증 대상체에게 24개월 동안 경구 투여될 때, 활성화제의 투여량 400 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 25,000 내지 26,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 2,000 내지 2,300 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 800 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 20,000 내지 22,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 1,600 내지 2,000 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1,200 mg에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 8,000 내지 10,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 800 내지 1,000 ng/mL±20％로 달성된다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 활성화제 (예를 들어 PDS) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이고, 상기 제제가 건강한 남성 대상체에게 7일 동안 경구 투여될 때, 활성화제의 투여량 400 mg QID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 10,000 내지 11,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 900 내지 1,100 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 800 mg QID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 19,000 내지 21,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 1,600 내지 1,800 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1,600 mg TID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 25,000 내지 27,000 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 4,000 내지 6,000 ng/mL±20％로 달성되거나, 또는 활성화제의 투여량 1,600 mg QID에서는 상기 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 평균 AUC_∞가 약 23,000 내지 25,500 ng·h/mL±20％, 평균 C_max가 약 4,500 내지 6,500 ng/mL±20％로 달성된다.

용어 "등가"는 본 발명의 제제와 생물등가이거나 기능적으로 등가라고 여겨지는 제제를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 상기 제제는 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 또는 1,3-프로판디술폰산을 포함하는 제제와 등가이다. 추가의 실시양태에서, 상기 용어는 21 U.S.C.§ 255 및/또는 21 CFR§ 320하에서 생물등가의 정의를 충족시키는 제제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, "등가"는 대상체에게 투여시에 예를 들어 본원에 개시된 값의 ±10％, ±20％, ±30％ 또는 ±40％ 내에 드는 약력학적 매개변수, 예를 들어 C_max, AUC_∞를 달성하는 제제를 지칭한다.

추가의 실시양태에서, 용어 "등가"는 잠재적으로 등가인 제제를 포함하며, 상기 잠재적으로 등가인 제제의 흡수율 및 흡수 정도는 유사한 실험 조건하에 투여된 표준 제제의 흡수율 및 흡수 정도의 ±10％, ±20％, ±30％ 또는 ±40％ 이내 등과 같이 유의한 차이를 보이지 않는다. 또다른 실시양태에서, 잠재적으로 등가인 제제의 흡수 정도는 유사한 실험 조건하에 투여된 표준 제제의 흡수율 및 흡수 정도의 ±10％, ±20％, ±30％ 또는 ±40％ 이내 등과 같이 유의한 차이를 보이지 않으며, 표준 제제와의 차이는 만성 사용시 유효 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않고/않거나 상기 약물에 대하여 의학적으로 유의하지 않다고 여겨진다. 한 측면에서, 동일한 몰 투여량이 투여될 수 있다.

용어 "표준 제제"는, 1종 이상의 유리한 생물학적 성질을 갖는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 또는 1,3-프로판디술폰산의 제제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 표준 제제는 약품 명세의 요건을 충족시키거나 그보다 탁월하다. 추가의 실시양태에서, 표준 제제는 실시예 7에 기재한 제제이다.

용어 "약품 명세"는 U.S. FDA 약품 명세를 충족시키는 제제를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 상기 제제는 임의의 공지된 단일 불순물을 약 0.5％ w/w 이하로, 전체 술페이트를 약 1.5％ w/w 이하로, 임의의 공지된 단일 불순물을 약 0.1％ w/w 이하로, 전체 불순물을 약 5.0％ w/w 이하로 포함한다.

용어 "아밀로이드생성 억제제"는 AA 아밀로이드 결합검정 (AA Amyloid Binding Assay, AAABA)에서 양성으로 시험되는 화합물을 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 아밀로이드생성 억제제는 AA 아밀로이드 농도 400 μM에서 AAABA로 측정시에 30％ 이상, 45％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상, 또는 90％ 이상의 비율로 AA에 결합한다. 또다른 실시양태에서, 아밀로이드생성 억제 화합물은 AA 아밀로이드 농도 200 μM에서 AAABA로 측정시에 30％ 이상, 45％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상, 또는 90％ 이상의 비율로 AA에 결합한다.

용어 "아밀로이드생성 억제제"는 또한 디술폰화 화합물 및 술폰화 알킬 화합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 용어는 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 유사체인 화합물을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 아밀로이드생성 억제제는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 아밀로이드생성 억제제의 예로는 1,2-에탄디술폰산, 나트륨 1,2-에탄디술포네이트, 1,2-에탄디올 비스(하이드로젠 술페이트), 1,2-에탄디올 디술페이트 이나트륨 염, 1,3-프로판디올 비스(하이드로젠 술페이트), 1,3-프로판디올 디술페이트 이나트륨 염, 2-술포메틸-1,4-부탄디술폰산 또는 2-술포메틸부탄-1,4-디술폰산 삼나트륨 염과 같은 화합물 등이 있다. 추가의 실시양태에서, 아밀로이드생성 억제제는 1,3-프로판디술폰산 또는 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염이다.

AA 아밀로이드 결합 검정 ( AAABA )

AA에 대한 MS 검정에서, 샘플은 수용액 (물 중에서의 가용화에 필요한 경우에는 20％ 에탄올을 가함)인 200 μM 시험 화합물 및 20 μM 가용화 AA, 또는 400 μM 시험 화합물 및 40 μM 가용화 AA로서 제조된다. 각 샘플의 pH 값은 0.1％ 수성 수산화나트륨을 가하여 7.4 (±0.2)로 조정된다. 이어서, 용액을 와터스(Waters) ZQ 4,000 질량 분광계를 이용한 전기분무 이온화 질량 분광법으로 분석한다. 샘플 제조 후 2시간 이내에, 샘플을 유속 25 ㎕/분의 직접 주입으로 도입한다. 모든 분석에 있어서, 공급물 온도는 70 ℃로 유지하고 전압차(cone voltage)는 20 V이다. 매스린스(Masslynx) 3.5 소프트웨어로 데이타를 처리한다. MS 검정은, 화합물이 가용성 AA에 결합하는 능력에 대한 데이타를 제공한다.

D. 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물

본 발명은 또한 적어도 부분적으로는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제2 작용제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 치료 유효량은 AA 아밀로이드증 치료에 효과적이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 포장된 제약 조성물에 관한 것이다. 포장된 제약 조성물은, 상기 조성물이 제2 작용제와 함께 투여됨을 알려주는 표지 또는 삽입물과 함께 포장된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 치료 유효량은 AA 아밀로이드증 치료에 효과적이다.

또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 포장된 제약 조성물에 관한 것이고, 이는 상기 조성물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여됨을 알려주는 표지 또는 삽입물과 함께 포장된 치료 유효량의 제2 작용제를 포함한다.

용어 "표지 또는 삽입물"은 본 발명의 조성물 투여와 관련하여 대상체 또는 대상체의 관리를 실질적으로 담당하는 임의의 사람과의 모든 서면, 전자식 또는 언어 소통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 삽입물은 본 발명의 조성물을 다른 화합물 또는 조성물, 예를 들어 제2 작용제와 공동투여하는 것에 관한 정보를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 삽입물은 음식물 없이 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 관한 지침서를 포함할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 하기 조성물이 음식물 없이 투여됨을 알려주는 표지 또는 삽입물과 함께 보유하는 용기를 포함하는, 포장된 제약 조성물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 적절한 용매가 함유된 용액 중에 공급될 수도 있고, 또는 용매-무함유 형태 (예를 들어 동결건조 형태)로 공급될 수도 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 방법 수행에 필요한 작용제 및 완충액은 키트로서 포장될 수 있다. 상기 키트는 본원에 기재한 방법에 따라 상업적으로 사용될 수 있고, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 추가의 키트 성분은 산, 염기, 완충제, 무기 염, 용매, 항산화제, 보존제 또는 금속 킬레이팅제를 포함할 수 있다. 추가의 키트 성분은 순수한 조성물로 존재하거나, 또는 1종 이상의 추가의 키트 성분이 혼입된 수용액 또는 유기 용액으로 존재한다. 임의의 또는 모든 키트 성분은 경우에 따라 완충액을 추가로 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 비경구, 복강내, 척수내 또는 뇌내 투여될 수도 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서는, 이들 제제가 미생물 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물을 비경구 투여 이외의 경로로 투여하기 위해서는, 상기 작용제를 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나, 또는 상기 작용제를 그의 불활성화를 방지하는 물질과 공동투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적절한 담체, 예를 들어 리포좀, 또는 희석제 중에서 대상체에게 투여될 수 있다. 제약상 허용가능한 희석제로는 염수 및 완충 수용액 등이 있다. 리포좀은 수중유중수 CGF 에멀젼 및 또한 통상의 리포좀을 포함한다 [Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)]. 용어 "제약 조성물"은 상기한 "제약 제제"를 포함한다는 것에 주목해야 한다.

주사용으로 적합한 제약 조성물은 주사용 멸균 용액 또는 분산액의 즉각 투여용(extemporaneous) 제제를 위한 멸균 수용액 (수용성임) 또는 분산액 및 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에, 상기 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사성(syringability)이 있을 정도로 유동성이어야 한다. 이것은 제작 및 저장 조건하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다.

적합한 제약상 허용가능한 비히클로는 경구, 비경구, 비측(鼻側), 점막, 경피, 혈관내 (IV), 동맥내 (IA), 근육내 (IM) 및 피하 (SC) 투여 경로에 적합한 임의의 비-면역원성 제약 보조제, 예를 들어 인산염 완충 염수 (PBS) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제를 사용하고, 분산액의 경우에는 요구되는 입도를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 예를 들어 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예컨대 만니톨 및 소르비톨 등과 같은 등장화제가 조성물에 포함된다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는, 상기 조성물 중에 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 포함시켜 달성할 수 있다.

주사용 멸균 용액은 요구량의 치료제를 적절한 용매 중에 필요에 따라서는 상기한 성분 중 하나 또는 이들의 조합물과 함께 혼입시킨 후에 여과 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료제를 염기성 분산 매질 및 요구되는 상기 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시켜 제조된다. 주사용 멸균 용액을 제조하기 위한 멸균 산제의 경우에 있어서의 제조 방법은, 미리 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 (즉, 본 발명의 화합물) 및 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 흡수성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 기타 성분은 경질 또는 연질 쉘(shell)의 젤라틴 캡슐에 포함되거나, 정제로 압착되거나, 또는 대상체의 식사에 직접 혼입될 수도 있다. 치료를 위한 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 섭취가능한 정제, 협측(buccal) 정제, 트로케제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 물론, 조성물 및 제제 중 본 발명의 화합물의 비율(％)은 달라질 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량이 달성되는 양이다.

따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 비롯한 본 발명의 화합물을 에어로졸, 경구 및 비경구 투여용의 제약상 허용가능한 비히클 중에 포함하는 제약 제제를 포함한다. 또한, 본 발명은 동결건조된 이러한 화합물 또는 그의 염을 포함하고, 이것은 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 투여용 등의 제약상 허용가능한 제제를 형성하도록 재구성될 수 있다. 투여는 또한 피내 또는 경피일 수도 있다.

본 발명에 따라서, 본원에서 기재한 화학식 I의 작용제 및 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 투여될 수도 있고, 또는 고체로서 흡입을 통해 투여될 수도 있으며, 또는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제로서 근육내 또는 정맥내 투여될 수도 있다. 별법으로, 상기 작용제 또는 염은 리포좀 현탁액제로서 흡입, 정맥내 또는 근육내 투여될 수도 있다.

제약 조성물 또는 제제는 또한 흡입 투여에 적합한 에어로졸로서 제공된다. 이들 제제는 본 발명의 원하는 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 작용제 또는 염의 복수개의 고체 입자의 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 원하는 제제를 소형 챔버에 넣어 연무시킬 수 있다. 연무는 압축 공기 또는 초음파 에너지로 상기 작용제 또는 염을 포함하는 복수개의 액체 소적(droplet) 또는 고체 입자를 형성하여 수행될 수 있다. 액체 소적 또는 고체 입자는 입도가 약 0.5 내지 약 5 ㎛ 범위여야 한다. 고체 입자는 본 발명의 임의의 화합물 또는 그의 염의 고체 작용제를 미립자화 등과 같은 당업계 공지의 임의의 적절한 방식으로 가공하여 수득될 수 있다. 고체 입자 또는 소적의 크기는 예를 들어 약 1 내지 약 2 ㎛일 것이다. 이와 관련하여, 시판되는 연무기를 이용하여 이러한 목적을 달성할 수 있다.

에어로졸로 투여하기에 적합한 제약 제제는 액체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 제제는, 물을 포함하는 담체 중에 본 발명의 화합물, 또는 그의 염의 수용성 작용제를 포함할 것이다. 제제를 연무화에 적용하는 경우에 원하는 크기 범위 내에서 소적을 형성하기에 충분하게 제제의 표면 장력을 낮추는 계면활성제가 존재할 수 있다.

경구 조성물은 액체 용액제, 에멀젼, 현탁액제 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제제에 적합한 제약상 허용가능한 비히클은 당업계에 익히 공지되어 있다. 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼 및 현탁액제의 경우에, 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액제의 경우에, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 트라가칸트 및 알긴산나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 1종 이상의 성분, 예컨대 상기에 개시된 감미제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 또한 전형적으로, 본 발명의 작용제가 목적한 국소 적용의 근접한 위장관에서 또는 목적한 작용을 연장하는 다양한 시간에서 방출되도록 pH- 또는 시간-의존성 코팅물로 통상의 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태로는 전형적으로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 왁스 및 쉘락 등이 있으나 이에 제한되지 않는다

본 작용제의 전신 전달을 달성하기에 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비측 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 1종 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 상기에 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제는 또한 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물은, 예를 들어 대상체의 표피 또는 상피 조직 상에 조성물을 직접적으로 놓거나 또는 도말시킴으로써 대상체에게 국소 투여할 수 있거나, 또는 "패치"를 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 로션, 크림, 용액, 겔 및 고형물 포함한다. 이러한 국소 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 유효량, 통상적으로 약 0.1％ 이상, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 5％를 포함할 수 있다. 국소 투여에 적합한 담체는 전형적으로 연속 피막으로 피부 상의 그 자리에 남아서, 땀이나 물에 담글 때 제거되지 않는다. 일반적으로, 담체는 특성상 유기물이며, 치료제를 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 제약상 허용가능한 에몰리언트, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수도 있다.

이러한 작용제의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50％에 대한 치사량) 및 ED50 (집단의 50％의 치료 유효량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정할 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며, 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있고, 통상적으로 보다 큰 치료 지수가 보다 효과적이다. 독성 부작용을 나타내는 화합물을 사용할 수 있지만, 미작용 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여 부작용을 줄이기 위해서는 상기 작용제를 작용 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 디자인하도록 고려해야 한다.

적절한 투여량은 통상적으로 숙련된 의사, 수의사 또는 연구자의 지식 범위 내에서 다수의 요인에 따라 다른 것으로 이해된다. 소분자의 투여량(들)은 치료할 대상체 또는 샘플의 정체, 크기 및 상태에 따라 다를 것이며, 추가로 조성물의 투여 경로, 개업의가 소분자를 대상체에게 적용시 원하는 효과에 따라 다를 것이다. 예시적인 투여량은 대상체 또는 샘플 중량의 킬로그램 당 소분자의 밀리그램 또는 마이크로그램 (예를 들어, 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 또는 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 50 ㎍/㎏)을 포함한다. 추가로, 적절한 투여량은 효능에 따라 다를 것으로 이해된다. 이러한 적절한 투여량은 당업계에 공지된 검정법을 이용하여 결정할 수 있다. 1종 이상의 이들 화합물이 동물 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우에, 의사, 수의사, 또는 연구자는, 예를 들어 먼저 상대적으로 적은 투여량으로 처방하여, 적절한 반응을 얻을 때까지 연속적으로 투여량을 증가시킬 수 있다. 또한, 임의의 특정 동물 대상체에 대한 특정 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률 및 임의의 약물 조합을 비롯한 다양한 요인에 따라 다를 것이다.

AA 아밀로이드증 또는 신장 손상을 갖는 대상체의 경우에, 투여량은, 예를 들어 대상체로부터 화합물의 청소율에 영향을 미칠 수 있는 크레아티닌 청소율에 의해 측정된 바와 같이 대상체의 신장 기능 상태에 따라 다를 수 있다. 이러한 경우에, 보다 낮은 크레아티닌 청소율을 갖는 대상체는 보다 높은 크레아티닌 청소율을 갖는 대상체보다 더 적은 투여량에서 특정 혈장 농도를 달성할 것으로 예측할 수 있다.

비경구 조성물은 투여 용이성 및 투여량 균등성을 위해 투여량 단위 형태로 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 투여량 단위 형태는 치료할 대상체를 위해 단일 투여량으로서 알맞은 물리적 분리 단위; 필요한 제약 비히클과 함께 바람직한 치료 효과를 생성시키기 위해 계산된 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 각 단위를 나타낸다. 본 발명의 투여량 단위 형태의 명세는 (a) 치료제의 특유의 특징 및 달성하기 위한 특정 치료 효과, 및 (b) AA 아밀로이드증 또는 아밀로이드 관련 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 조제하는 당업계의 고유 한계에 의해 지시되며 직접적으로 의존된다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 1일에 약 100 내지 2500 mg일 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 200 mg, 400 mg 또는 800 mg의 투여량을 갖는 캡슐제로 제작할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 400 mg (1일 2회), 800 mg (1일 2회), 또는 1200 mg (1일 2회)의 투여량으로 투여할 수 있다.

당업자들은 특정 절차, 실시양태, 청구 범위 및 실시예에 대한 다수의 등가를 인식할 것이나, 또는 단지 본원에 기재된 통상적인 실험을 이용하여 확인할 수 있다. 이러한 등가는 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 간주하며, 본원에 첨부되는 청구의 범위에 포함된다. 본 출원에서 언급된 모든 참조문헌, 허여된 특허, 공개 특허 출원의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 추가로 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.

실시예 1

다양한 정도의 신장 손상을 갖는 대상체에서 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 (PDS) 800 mg의 단일 경구 투여량의 약력학적 프로파일을 평가하기 위해 개방- 표지 비-무작위 선별 평행군 연구가 건강한 자원자와 비교하여 실시되었다. 혈액 및 뇨 샘플을, 투여 후 24시간 동안 수집하였다. 인증된 HPLC 방법을 이용하여 1,3-프로판디술폰산의 혈장 및 뇨 농도를 측정하였다. 종합적으로, 신장 손상은 건강한 대상체와 비교하여 PDS에 대해 보다 낮은 신장 제거 및 보다 큰 전신 노출 (AUC 및 C_max로 특징지워짐)과 관련된다. 결론적으로, 손상된 신장 기능을 갖는 환자에게서 허용가능한 전신 노출을 유지하는 데 투여량의 감소는 필수적인 것으로 보인다. 결과는 표 1에 나타냈다.

신장 손상 정도	사구체 여과율 (GFR)¹	C_max (ng/mL)	T_max (h)	AUC₀ _- _TLast (ng*h/mL)	AUC_∞ ²(ng*h/mL)
건강함 (n=6)	>80 mL/분	1240 (511-2080)	0.5 (0.25-0.75)	3158 (1276-5019)	5367 (2937-8582)
경증 (n=6)	50-80 mL/분	3064 (1113-6199)	0.5 (0.25-0.75)	9107 (3794-15247)	12974 (4773-19206)
중등증 (n=4)	30-50 mL/분	2105 (851-4322)	0.5 (0.25-2.0)	9448 (5969-13773)	10740 (7044-15462)
중증 (n=6)	<30 mL/분	2206 (838-4043)	2.5 (0.25-6.0)	29163 (12933-58365)	43121 (23784-90825)
중앙값이 제시되고 범위를 괄호 안에 나타낸 T_max를 제외하고는, 값은 평균값이며 범위 (개별 환자에 대한 최소값 및 최대값)는 괄호 안에 나타냄. ¹이뉼린 청소율에 의해 결정됨. ²제거율 상수를 평가할 수 있는 대상체의 경우에만 측정됨.

실시예 2

속발성 (AA) 아밀로이드증을 갖는 대상체에서 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염 (PDS)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 다중심 다인종 무작위 선별 이중-맹검 플라시보-조절 및 평행-디자인 연구를 실시하였다. 총 183명의 대상체를 무작위 선별하여 24개월 동안 1일에 2회 PDS 또는 플라시보를 투여하였다. 투여량은 대상체의 신장 손상의 중증도에 따른다: 크레아티닌 청소율 (ClCr)이 80 mL/분 초과인 대상체에게 1200 mg (1일 2회) 투여하고; ClCr이 30 내지 80 mL/분인 경우의 대상체에게 800 mg (1일 2회)을 투여하고; ClCr이 20 내지 30 mL/분이고 투석의 개시가 가능할 때까지는 대상체에게 400 mg (1일 2회)을 투여하였다. ClCr이 그 다음의 보다 낮은 또는 높은 범위 수준으로 감소되거나 증가되는 경우에, 그에 따라 투여 섭생법은 조정된다. 본 의약은 경구로 투여한다 (캡슐제). 각 환자는 제0개월 (기준선), 제1개월, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문을 포함하여 16회로 평가한다.

체 표면적에 대해 정규화한 혈청 크레아티닌 및 크레아티닌 청소율의 기준선으로부터의 변화는 연구 (스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문)를 통해 평가하였다. 대상체에게 예정된 방문 전날 지침서에 따라 24시간 동안 그의 뇨를 수집하도록 요청하였다. 뇨 용량을 케이스 기록 용지의 연구 부위에 기록하고, 뇨 분취량을 뇨의 크레아티닌의 측정을 위해 중앙 실험실에 보냈다. 혈액 샘플을 수집하여 혈청 크레아티닌을 측정하였다. 하기 수학식을 이용하여 크레아티닌 청소율을 계산하고, 케이스 기록 용지에 기록하였다:

체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율은 크레아티닌 청소율을 체표면적으로 나눔으로써 계산하였다. 체표면적은 하기 식으로 계산하였다: Wt⁰ ^.425 x Ht^0.725 x 0.007184 (문헌 [DuBois D, Clinical Calorimetry, Arch Intern Med 1916; 17:87]).

대상체는 기저선과 비교하여 24개월 치료 기간의 말미에 신장 기능의 복합 평가를 기준으로 3개의 범주로 분류하였다. 하나 이상의 하기 악화의 임상적 이정표가 충족되는 경우에 대상체는 "악화"로 분류하였다: 크레아티닌 청소율의 50％ 감소, 혈청 크레아티닌 수준의 배가, ESRD/투석으로의 진행, 또는 사망. 하기 개선의 임상적 이정표가 충족되는 경우에, 대상체는 "개선"으로 분류하였다: ClCr의 50％ 이상 증가 및 어떠한 악화의 임상적 이정표 없음. 어떠한 악화 또는 개선의 임상적 이정표도 갖지 않는 경우에, 대상체는 "안정"으로 분류하였다. 이러한 기준을 이용하여 13.4％ 더 적은 PDS 투여 대상체가 플라시보를 투여한 대상체에 비해 악화되었으며, 13.4％ 더 많은 PDS 투여 대상체가 플라시보를 투여한 대상체에 비해 안정하거나 개선되었다 (p 값 = 0.06).

실시예 3

효능 분석

모든 통계적 분석은 기재된 바와 같은 대상체 집단을 기초로 할 것이다. "안전성 집단"은 연구 약물 (PDS)의 하나 이상의 투여량을 투여한 치료군으로 모든 대상체 중에서 무작위 선별된 군일 것이다. 스크리닝 기간 동안 무작위 선별되었으나 기준선에서 내포 기준 중 하나를 충족하지 않아서 PDS를 투여하지 않은 대상체는 안전성 집단에 포함되지 않을 것이다. "처리의향(Intent-to-Treat, ITT) 집단"은 안전성 집단, 즉 무작위 선별되어 임의의 양의 PDS를 투여한 모든 대상체로 이루어질 것이다. "효능 평가 (프로토콜에 따름: PP) 집단"은 ITT 대상체의 하위군일 것이다. 이는 치료 기간을 완료하여 1차 효능 종점에 대해 평가될 수 있는 모든 대상체로 이루어질 것이다. 하기 상황하의 대상체는 배제될 것이다: 연구 기간 동안 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 요법의 개시; 구급 약물의 사용; ESRD/투석으로의 진행, 또는 사망 이외의 다른 이유에 의한 중지; 주요 프로토콜 위반; 및 낮은 순응률

1차 효능 종점

모든 대상체를 이들의 질환의 평가에 따라 분류하였다 ("악화, "안정" 또는 "개선"). 이는 연구에 대한 1차 효능 종점을 이루며, 하기 2개의 미리 명시된 통계학적 방법론에 따라 처리 의향 (ITT) 집단에서 분석하였다: 1) 기준선에서의 대상체의 상태와 비교하여 연구 종료시 각 범주로 분류된 대상체 비율을 비교하는 코크란-만텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 열 평균 스코어 검정 (CMH 검정), 및 2) 제1 "악화" 사건의 수 및 이들이 발생하는 수 (이와 같이 모든 이용가능한 데이타를 더욱 활용함) 둘다를 치료군 간에 비교하는 비례 위험 회귀 모델 (콕스(Cox) 분석). 두 개의 방법론은 미리 명시된 바와 같이 기준선에서 신증 상태의 층화 (신증 대 비-신증)에 따라 조정하였다.

CMH 열 평균 스코어 검정을 이용한 1차 종점에 대해, 개괄적 통계, 예컨대 연구 종료시 상기 복합 평가의 각 범주로 분류된 환자의 수 및 비율은 치료군에 의해 나타나는 것이다. 반응 수준이 반드시 동등한 간격으로 보여질 필요는 없지만, 명백한 순서가 있기 때문에 변형된 리디트(ridit) 스코어 옵션이 사용되는 것이다. 이러한 스코어링 방법은 이들의 상대적 순서에 의해 수반되는 반응 수준 이외의 다른 반응 수준에 대한 스케일링이 불필요하다. CMH 검정 통계는 샘플 크기에 비해 조사 부위가 많기(27) 때문에 중심에 의해 층화되지 않는다. 따라서, 중심 효과는 오로지 서술적인 통계 방법을 이용하여 조사되는 것이다. 지역 효과도 또한 서술적으로 조사되는 것이다.

특정 셀의 샘플 크기가 임의의 통계 검정의 요건에 대해 너무 작은 경우에, 복합 변수의 "개선" 및 "안정" 범주가 콜랩스되어 "악화" 대 "안정 또는 개선" 결과를 생성할 것이라는 것을 미리 명시한다. 뿐만 아니라, 이는 아집단 분석 또는 다른 탐색 분석에도 적용되는 것이다.

콕스 비례 위험 회귀 모델을 이용한 1차 종점의 경우에, 치료와 복합 종점 간의 관계는 수가지 기준선 변수에 따라 조정될 수 있으나, CMH 검정 방법에 비교가 가능하도록, 오로지 기준선에서의 신증 상태 (신증 대 비-신증)만이 초기에 조절을 위해 사용되는 것이다. 콕스 모델을 이용한 다른 분석에 포함될 수 있는 다른 변수는 치료군, 연령, 기준선 CrCl, 기준선 단백뇨, 기준선 SCr, 및 기초 질환 (가족성 지중해 열, 류마티스성 염증성 질환 및 기타)이다.

1차 효능 종점은 신장 기능의 임상적 개선/악화의 복합 평가이다. 연구 종료시, 대상체는 3가지 범주, "악화" 및 사망 (모든 원인), "안정" 또는 "개선"으로 분류된다. 하나 이상의 하기 악화의 임상적 이정표가 충족되는 경우에 대상체는 "악화"로 분류하였다: 기준선으로부터 제24개월째에서 혈청 크레아티닌의 배가; 기준선으로부터 연구 종료에서 체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율에 있어서 50％ 이상 감소; 투석/ESRD로의 진행; 또는 사망. 어떠한 악화 또는 개선의 임상적 이정표도 갖지 않는 경우에 대상체는 "안정"으로 분류하였다. 하기 개선의 임상적 이정표가 충족되는 경우에 대상체는 "개선"으로 분류하였다: 기준선으로부터 연구 종료에서 체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율에 있어서 50％ 이상 증가; 및 어떠한 악화의 임상적 이정표 없음. 용어 "연구 종료"는 연구를 완료한 대상체의 경우에는 제24개월째로 정의되며, 초기에 중지한 대상체의 경우에는 최종 이용가능한 측정 시기로 정의한다.

연구 종료시, 신장 쇠약의 임의의 "악화" 사건의 위험, 또는 총 사망률이 플라시보 경우의 위험율의 42％로 감소됨을 밝혀냈다. 이는 치료군의 보다 적은 "악화" 환자의 결과와 일치하였다. 추가로, 제1 "악화" 사건에 이르는 중앙 시간은 PDS로 처리된 대상체에서 6.4개월이 더 길었다 (치료군의 경우 14.5개월, 플라시보의 경우 8.1개월). 제1 "악화" 사건에 대한 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시한 그래프는 도 1에 나타냈다.

2차 효능 종점

2차 효능 종점은 신장 및 위장관 둘다의 기능의 임상적 개선/악화의 평가였다. 연구 종료시, 대상체는 이들의 상태: 악화, 안정 또는 개선을 기준으로 3가지 범주로 분류되었다. 2차 효능 종점의 예로는 1) 시간 경과에 따른 체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율의 기울기; 시간 경과에 따른 혈청 크레아티닌 (1/혈청 크레아티닌)의 역 기울기; 3) 신장 사건에 대한 시간 (예를 들어, 혈청 크레아티닌의 배가 시간; 체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소에 있어서 50％ 이상 증가에 대한 시간; 체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소에 있어서 50％ 이상 감소에 대한 시간; 투석/ESRD에 대한 시간; 및/또는 사망에 대한 시간; 및 4) 체표면적에 대해 정규화된 단백뇨 및 크레아티닌 청소에 있어서 기준선으로부터 연구 종료까지의 변화.

정량적인 2차 효능 매개변수에 대해, 개괄적인 통계, 예컨대 관찰 수 (n), 평균, SD, 중앙값, 최소값 및 최대값은 매 평가 방문시 치료군에 의해 제공되었다. 실제값 및 기준선으로부터의 비율 변화는 또한 매 평가 방문시 치료군에 의해 제공되었다. 더욱이, 치료군은 기준선 및 기준선에서의 신장 상태를 관리하면서, 공분산의 이원식 분석 (ANCOVA)을 이용하여 비교하였다.

검정되는 개시 풀(initial full) 모델은 하기일 것이다:

기준선으로부터의 변화 = 치료 + 기준선 값 + 기준선에서의 신장 상태 + (기준선에서의 신장 상태 * 치료) + (기준선 값 * 치료)

여기서,

치료 = PDS 대 플라시보

기준선 값 = 검정된 매개변수에 대한 대상체의 기준선 값

기준선에서의 신장 상태= 신증 대 비-신증

기준선에서의 신장 상태 * 치료 = 치료에 의한 기준선에서의 신장 상태에 대한 상호작용 항

기준선 값 * 치료 = 치료에 의한 기준선 값에 대한 상호작용 항

상기 2개의 상호작용 항은 각각의 유의성에 대한 검정이 10％ 초과의 p-값을 결과하는 경우에, 1차 모델로부터 탈락될 것이다. 이 후에, 생성된 모델을 이용하여 치료 차이에 대한 1차 검정을 수행할 것이다. ANCOVA 모델에 기초한 가정이 충족되지 않는 경우에, 순위 변환 접근(rank transformation approach, 인만(Inman) 및 코노버(Conover))이 사용될 것이다. 하기 인만 및 코노버 절차에 따라, 관찰의 전체 세트를 최소 내지 최대로, 최소 관찰을 순위 1로, 제2 최소를 순위 2 등으로 정렬시켰다. 동 순위인 경우에, 평균 순위를 사용할 것이다. 적절한 변환에 따라, 기준선 공변수가 없는 절차 ANCOVA 모델은 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 변환 데이타에 적용할 것이다.

정량 2차 효능 매개변수에 대해, 분석된 매개변수의 각 범주에서 대상체의 수 및 백분율은 매 평가 방문시 치료군에 의해 나타날 것이다. 더욱이, 치료군은 기준선에서의 신장 상태 (신증 대 비-신증)에 대해 조정된 코크란-만텔-핸젤 (CMH)을 이용하여 1차 효능 종점과 유사하게 비교할 것이다.

연구 종료시, 혈청 크레아티닌의 배가 위험이 플라시보로 처리된 상기 대상체 대비 59％가 감소되었음을 발견하였다. 크레아티닌 청소율의 50％ 이상 감소의 위험은 플라시보로 처리된 대상체 대비 52％가 감소되었으며, 투석/ESRD의 위험은 플라시보로 처리된 대상체 대비 46％가 감소되었다.

시간 경과에 따른 체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율의 기울기

시간 경과에 따른 크레아티닌 청소율의 기울기는 통상적으로 장기간의 신장 결과 및 ESRD에 이르는 시간을 예측하는 신장병 전문의에 의해 임상적으로 사용된다. 음의 기울기는 신장 기능의 손실은 나타낸다. 음의 기울기가 크면 클수록, 신장 기능의 손실이 빠르다.

크레아티닌 청소율은 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문시에 각 시점에서 24시간 뇨 수집을 통해 평가하였다. 상기 매개변수는 체표면적에 대해 정규화할 것이며, 대상체 기울기 내의 최소 제곱 추정값은 모든 이용가능한 크레아티닌 청소율 측정값을 이용하여 계산할 것이다. 연구는 2년 동안이지만, 기울기는 1년간의 변화율로서 표현될 것이다. 데이타가 시간 경과에 따른 비선형 변화를 나타내는 경우에는 적합한 변환 (즉, 로그 변환)을 적용한 다음 기울기를 계산할 것이다.

대상체 기울기 내에서 평가하기 위해, 회귀는 각 대상체에 대해서 수행될 것이므로 각 대상체에 대한 기울기가 제공될 것이다. 후속적으로, 대상체 기울기값 내의 개괄적인 통계는 ITT 및 효능 평가가능 집단에 대해 매 방문시 치료군에 의해 제공될 것이다.

연구 종료시, PDS로의 치료는, 시간 경과에 따른 크레아티닌 청소율의 기울기에 의해 측정되는 바와 같이, AA 아밀로이드증 대상체에서 신장 기능의 손실율을 감소시킨 것으로 밝혀졌다. 표 2 및 도 2에 나타낸 바와 같이, PDS-치료된 대상체의 신장 기능 손실율에 있어서 30.1％ 감소가 있었다 (치료군 대 플라시보의 4.7 mL/분/1.73 m²/년의 평균 차이).

통계	PDS	플라시보
통계	(N=89)	(N=94)	P-값
n	85	86
평균값 (S.E.)	-10.9 (5.1)	-15.6 (4.0)
중앙값	-5.9	-8.6	0.025
범위	-355.4 ; 184.7	-258.8 ; 79.4

시간 경과에 따른 혈청 크레아티닌의 역 기울기

혈청 크레아티닌은 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문시에 평가하였다. 대상체 기울기 내의 최소 제곱 추정값은 모든 이용가능한 혈청 크레아티닌 측정값을 이용하여 계산할 것이다. 연구는 2년 동안이지만, 기울기는 1년간의 변화율로서 표현될 것이다. 데이타가 시간 경과에 따른 비선형 변화를 나타내는 경우에는 적합한 변환 (즉, 로그 변환)을 적용한 다음 기울기를 계산할 것이다. 이러한 평가는 ITT 뿐만 아니라 표능 평가가능 집단에 대해 만들어질 것이다.

시간 (개월) 계산

하기 계산을 위해, 개괄적인 통계, 예컨대 99％ CI를 갖는 생존 카플란-마이어 추정값, 4분위수 및 중앙 생존 시간은 ITT 집단에 대한 치료군에 의해 제공된다. 99％ CI는 그린우드(Greenwood) 분산식을 기초로 한다. KM 추정값은 하기 시간 윈도우즈에 대해 나타낸다: 제0일 내지 제112일, 제113일 내지 제224일, 제225일 내지 제336일, 제337일 내지 제448일, 제449일 내지 제560일, 및 제560일 초과.

층화된 로그-랭크(log-rank) 검정을 이용하여 2개의 치료군을 비교하였으며, 층화 인자는 기준선에서의 신장 상태 (신증 대 비-신증)이다. 각 치료군: 기준선 신증 (치료군 대 비처리군) 및 기준선 비-신증 (치료군 대 비처리군)의 사건에 대한 시간을 도시한 카플란-마이어 플롯 상에서 4개의 군을 비교하였다.

혈청 크레아티닌 배가 시간	[(기준선으로부터 배가된 혈청 크레아티닌의 제1 사건의 날짜 - 기준선 날짜) + 1] 30.4375
체표면적에 대해 정규화된 크레아티닌 청소율에 있어서 50% 이상 증가/감소에 대한 시간	[(크레아티닌 청소율에 있어서 50% 이상의 증가/감소의 제1 사건의 날짜 ^* - 기준선 날짜) + 1] 30.4375
투석/ESRD에 대한 시간	[(투석/ ESRD 의 날짜 - 기준선 날짜) + 1] 30.4375
사망에 대한 시간	[(사망 날짜 - 기준선 날짜) + 1] 30.4375
* 체표면적에 대해 정규화됨

연구 종료시, SCr의 배가 환자에서, 혈청 크레아티닌의 배가에 대한 중앙 시간이 플라시보 처리된 대상체에 비해 PDS 처리된 대상체에서 3.6개월 더 길다는 것을 밝혀냈다. 추가로, CrCl의 50％ 이상 감소된 환자에서, 크레아티닌 청소에 있어서 50％ 이상 감소에 대한 중앙 시간은 플라시보 처리된 대상체에 비해 PDS 처리된 대상체에서 4.4개월 더 길다 (카플란-마이어 곡선에 대해서는 도 3을 참조함). 추가로, 투석으로 진행된 환자에서, 투석에 대한 중앙 시간이 플라시보 처리된 대상체에 비해 PDS 처리된 대상체에서 5.3개월 더 길다는 것을 밝혀냈다 (카플란-마이어 곡선에 대해서는 도 4를 참조함).

단백뇨 및 크레아티닌 청소에 있어서 기준선으로부터 변화

단백뇨, 크레아티닌 청소 및 혈청 크레아티닌은 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문시에 평가하였다. 단백뇨 및 크레아티닌 청소에 있어서 기준선으로부터 연구 종료까지로의 변화는 2차 효능 종점으로서 분석할 것이다. 연구 종료는 연구를 완료한 대상체의 경우에는 제24개월째로 정의되며, 초기에 중지한 대상체의 경우에는 최종 이용가능한 방문으로 정의한다. 스크리닝에서, 단백뇨, 크레아티닌 청소 및 혈청 크레아티닌은 연구 개시 전 (기준선 방문) 적어도 1주일 전에 및 3개월 이내에 행하는 2개의 별개의 평가로부터 수집되는 것이다. 크레아티닌 청소 매개변수에 대해, 정규화된 값이 사용될 것이다.

단백뇨/크레아티닌 청소/혈청 크레아티닌/혈청 알부민/혈청 알칼리 포스파타제

단백뇨, 크레아티닌 청소, 혈청 크레아티닌, 혈청 알부민 및 혈청 알칼리 포스파타제는 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 (혈청 알부민 및 혈청 알칼리 포스파타제 제외) 및 제24개월째 방문시에 평가하였다. 스크리닝에서, 단백뇨, 크레아티닌 청소 및 혈청 크레아티닌은 연구 개시 전 적어도 1주일 전에 및 3개월 이내에 행하는 2개의 별개의 평가로부터 수집되는 것이다. 크레아티닌 청소 매개변수에 대해, 정규화된 값이 사용될 것이다.

혈청 크레아티닌 (SCr) 매개변수에 대해, 값 및 이들의 역값, 즉 1/SCr 둘다는 분석될 것이다. 크레아티닌 청소 매개변수에 대해, 정규화된 값이 사용될 것이다. 이들 매개변수의 각각의 실제값의 개괄적인 통계는 ITT 집단에 대해 매 방문시 치료군에 의해 제공될 것이다. 개괄적인 통계는 또한 이들 매개변수 각각의 각 기준선 평가 이후에 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 변화율에 대해 제공될 것이다.

체표면적에 대해 정규화된 단백뇨 및 크레아티닌 청소에 대해, 치료군의 비교는 2차 효능 정량 매개변수에 대해 기재된 바와 같이 혈청 크레아티닌, 혈청 알부민, 및 혈청 알칼리 포스파타제의 기준선으로부터 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월 및 제20개월까지로의 변화에 대해 나타낼 것이다.

연구 종료시, PDS 처리된 대상체는 CrCl에 있어서 -14.7 ± 4.2 mL/분/1.73 m² 대 -22.3 ± 4.1 mL/분/1.73 m²플라시보 처리된 환자의 평균 차이를 나타냈다 (7.7 mL/분/1.73 m²의 추정 차이). 도 3은 기준선으로부터 연구 종료까지로의 변화를 나타내는, 본 연구로부터의 데이타를 도시하였다.

매개변수	통계	PDS	플라시보
매개변수	통계	(N=89)	(N=94)
기준선	n	85	86
	평균값 (S.E.)	79.34　 (5.79)	72.86 (5.78)
	중앙값	66.61	53.24
	범위	11.55 ; 265.73	9.43 ; 257.42

연구 종료로부터 기준선까지로의 변화	n	85	86
	평균 (S.E.)	-14.68 (4.19)	-22.34　(4.07)
	중앙값	-11.35	-13.79
	범위	-226.14 ; 123.11	-176.08 ; 28.78

	p-값	0.058

신증후군 상태: 완화로의 진행 및 완화

신증후군은 본 실시예에서 2가지의 하기 신외 특징과 관련된 중증 단백뇨 (뇨의 단백질 > 3 g/24시간)로서 정의된다: 1) 저알부민혈증 (혈청 알부민 < 3.4 g/dL) 및 2) 신체 검사에 의한 말초 부종 및/또는 부종 치료를 위한 이뇨제 사용.

기준선에서 신증후군을 갖지 않은 대상체에서의 신증후군으로의 진행은 하기와 같이 정의된다: 단백뇨의 3 g/24시간 초과로의 증가 (기준선에서 3 g/24시간 이하일 필요가 있음) 및 하기 신외 특징의 발생: 1) 저알부민혈증 (기준선에서 나타나지 않음) 및 2) 부종 및/또는 부종 치료를 위한 이뇨제 사용 (기준선에서 부종 없음 및 이뇨제 사용하지 않음). 대상체가 연구 종료시에 3가지 모든 기준을 충족하지 않는 경우에, 이들은 연구 분석 목적을 위해 신증으로 간주하지 않을 것이다. 대상체가 ESRD/투석으로 진행하고, 혈청 알부민 또는 부종에 대한 정보를 손실하는 경우에 이들은 신증후군으로 진행되는 것으로 간주하지는 않을 것이지만, 그럼에도 이들의 악화에 대한 정보는 1차 종점 분석에서 포착될 것이다.

기준선에서 신증후군을 갖는 대상체에서의 신증후군의 완화는 하기로 정의된다: 단백뇨의 1 g/24시간 이하로의 감소 (기준선에서 3 g/24시간 초과일 필요가 있음) 및 2가지의 하기 신외 특징 중 하나에서의 개선: 혈청 알부민의 3.4 g/dL 이상으로의 증가 (기준선 또는 본 연구 동안 임의의 다른 시간에서 혈청 알부민이 3.4 g/dL 미만인 경우) 또는 2) 부종 해결 및/또는 부종의 개선에 대한 반응으로 이뇨제 중지 (부종이 현재 증상이거나, 또는 환자가 기준선 또는 본 연구 동안 임의의 다른 시간에 이뇨제를 사용하는 경우).

기립성 저혈압

자율신경계 (ANS)는 AA 아밀로이드증에 영향을 미칠 수 있다. 혈압의 체위성 감소는 수축기 혈압 (SBP) 20 mmHg 이상 또는 확장기 혈압 (DBP) 10 mmHg의 앙와위 자세에서 기립 자세로의 강하로 정의된다. 수축기 또는 확장기 혈압의 강하가 적어도 3분 동안 유지되는 경우에, 이는 ANS 기능이상의 증후이다. 혈압을 앙와위 자세, 기립 자세 및 기립-3분-후 자세에서 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문시에 측정하였다.

서술적 통계, 각 범주 (그렇다 대 아니다)의 대상체의 수 및 비율는 ITT 집단에 대해 매 방문시 치료군에 의해 나타난다. 기준선에서의 신장 상태에 대해 CMH 일반 결합 검정을 이용하여 치료군을 비교하였다.

지라비대 /간비대

지라비대는 지라의 팽대로 정의된다. 지라 크기는 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문시 신체 검사에 의해 측정될 것이다. 이는 자를 이용하여 좌늑골연에서 전액와선까지 센티미터로 측정하였다. 대상체를 눕혀서 흡기 말미에 측정하였다.

간비대는 간의 팽대로서 정의하였다. 간 크기는 스크리닝, 기준선, 제4개월, 제8개월, 제12개월, 제16개월, 제20개월 및 제24개월째 방문시 신체 검사에 의해 측정될 것이다. 이는 자를 이용하여 우늑골연에서 빗장중간선까지 센티미터로 측정하였다. 환자를 눕혀서 흡기 말미에 측정하였다.

약력학 분석

하기 실시예에서, 용어는 하기 정의된 바와 같다. 약력학적 매개변수는 윈논린^® (미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재의 파사이트 코포레이션(Pharsight Corp.))를 이용하여 비-분획 분석에 의해 유도하였다.

C_max - 관찰된 혈장 농도 최대치.

T_max - C_max의 발생 시간.

AUC₀ _-t- 시간 0부터 농도가 정량 한계 이상인 마지막 샘플 수집 시간까지의 혈장 농도 대 시간의 곡선하면적, 선형 사다리꼴 규칙으로 계산됨.

AUC_∞- 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도 vs. 시간의 곡선하면적, AUC₀ _-t + (C_last/λ_z) [여기서, C_last는 마지막으로 관찰된 정량화가능 농도이고, λ_z는 겉보기 종단 속도 상수(apparent terminal rate constant)임]로 계산됨.

t₁ _/2- 겉보기 종단 반감기, ln 2/λ_z로부터 계산됨.

실시예 4:

건강한 성인 남성 자원자에서 단일 경구 투여하여 PDS의 안전성, 관용성 및 약력학을 측정하였다. PDS의 약력학에 대한 음식물 효과를 측정하였다. 연구의 제1 부분은 건강한 남성 대상체에서 PDS의 6개의 단일 상승 경구 투여량의 약력학적 프로파일을 평가하기 위한 무작위 선별 이중-맹검 플라시보-조절 연구였다. 본 연구의 제2 부분은 단식 및 식이공급 조건하에서 PDS의 단일 경구 투여량의 약력학적 프로파일에 대한 음식물 효과를 조사하기 위한 개방-표지 이원식 크로스오버 연구였다. 혈액 샘플을 투여 후 36시간 동안 수집하였다. 인증된 HPLC 방법을 이용하여 PDS의 혈장 농도를 측정하였다. PDS의 단일 경구 투여 후에 최대 혈장 농도에 일반적으로 투여 후 0.5시간 내지 1시간 내에 도달하였고, 평균 반감기 (T₁ _/2) 범위는 2 내지 26시간이었다. PDS에 대한 전신 노출 (AUC 및 C_max)의 정도는 투여량 증가에 따라 증가하였다. 이러한 증가는 합리적으로 투여량에 비례하였다. 더욱이, PDS를 식이공급 조건하에서 투여하는 경우에 전신 이용성의 비율 및 정도 둘다에서 감소되었다. 따라서, PDS는 고지방식을 수반하지 않아야 한다. 결과를 표 4에 나타냈다.

건강한 남성 대상체에 대한 100, 200, 400, 800, 1600 및 2400 mg, 및 건강한 남성 대상체에 대한 1600 mg (단식 상태 및 식이공급 상태)의 단일 경구 투여를 나타내는 PDS 의 약력학적 매개변수

투여량	C _max ( ng / mL )	T _max (h)	AUC ₀ _-t ( ng ·h/ mL )	AUC _∞ * ( ng ·h/ mL )
100 mg (n=6)	99.5 (71.5-120)	1 (0.5-2.5)	240 (180-307)	419 (358-480)
200 mg (n=5)	164 (112-228)	1 (0.5-2)	626 (217-1186)	NC
400 mg (n=5)	1078 (167-2633)	0.5 (0.25-1)	1884 (751-3368)	2905 (1983-3828)
800 mg (n=10)	2867 (208-6068)	0.5 (0.25-1.5)	4844 (1060-8965)	4553 (3200-6285)
1600 mg (n=5)	4762 (1571-9862)	0.5 (0.25-0.5)	8411 (6313-14741)	NC
2400 mg (n=5)	6046 (1440-8802)	0.5 (0.5-0.5)	11986 (5421-16001)	12913 (7350-16050)
단식 상태
1600 mg (n=8)	6455 (2403-10417)	0.5 (0.25-0.5)	11546 (6585-15776)	12807
식이공급 상태 (고지방식)
1600 mg (n=8)	563 (228-1321)	2.25 (0.5-4)	4014 (2767-4608)	6320 (4394-9761)
중앙값인 T _max 를 제외하고는, 값은 괄호 안에 범위 (즉, 개체에 대해 최소값 및 최대값 )을 갖는 평균값임. NC: 계산하지 않음

실시예 5:

건강한 성인 남성 자원자에서 여러회 상승 경구 투여하여 PDS의 안전성, 관용성 및 약력학을 측정하였다. 이는 건강한 남성 대상체에서 PDS의 400, 800 및 1600 mg의 단일 및 반복 경구 투여량의 약력학적 프로파일을 평가하기 위한 무작위 선별 이중-맹검 플라시보-조절 연구였다. PDS를 제1일 및 제7일에 건강한 남성 대상체에게 400, 800 및 1600 mg에 대해 단일 경구 투여량으로 투여하였다. 제1일에 단일 경구 투여한 후에, PDS를 400, 800 및 1600 mg에서 1일에 4회, 또는 1600 mg에서 1일에 3회 제2일, 제3일, 제4일, 제5일 및 제6일에 투여하였다. 혈액 샘플을 제1일 투여 후, 제2일 내지 제6일 동안 최초 및 최후 투여 전에, 및 제7일에 최종 투여 후 48시간 후에 24시간 동안 수집하였다. 인증된 HPLC 방법을 이용하여 PDS의 혈장 농도를 측정하였다. PDS의 단일 및 반복 경구 투여 후에 최대 혈장 농도에 일반적으로 투여 후 0.25시간 내지 1시간 후 투여 내에 도달하였다. 평균 반감기 (T₁ _/2)는 단일 또는 여러회 투여 후 5 내지 20시간 범위였다. 여러회 투여 후의 축적은 T₁ _/2 및 투여 빈도와 일치하였다. PDS에 대한 전신 노출 (AUC_0-t 및 C_max)의 정도는 투여량 증가에 따라 증가하였고, 전신 노출의 이러한 증가는 대략 투여량에 비례하였다. 결과를 표 5에 나타냈다.

건강한 남성 대상체에 대한 400, 800 및 1600 mg의 여러회 경구 투여한 후의 PDS 의 약력학적 매개변수

투여량	C _max ( ng / mL ) 제1일 제7일		T _max (h) 제1일 제7일		AUC ₀ _-t ( ng h/ mL ) 제1일 제7일*
400 mg, 1일 4회 (n=6)	496 (150- 1437)	995 (425- 2245)	1.0 (0.5- 3.0)	0.25 (0.25- 1.0)	1593 (751- 2646)	10498 (2357- 26748)
800 mg, 1일 4회 (n=6)	2680 (1000- 7767)	1675 (913- 2602)	0.25 (0.25- 0.50)	0.25 (0.25- 1.50)	5182 (2384- 10260)	19938 (11675- 29457)
1600 mg, 1일 3회 (n=6)	2892 (708- 7538)	4893 (1601- 11370)	0.375 (0.250- 0.500)	0.5 (0.25- 0.5)	7093 (3919- 12163)	25797 (8686- 34390)
1600 mg, 1일 4회 (n=6)	2797 (387- 6416)	5476 (1919- 10972)	0.5 (0.25- 24)	0.25 (0.25- 0.5)	8305 (4227- 15418)	24474 (11002- 58509)
중앙값인 T _max 를 제외하고는, 값은 괄호 안에 범위 (즉, 개체에 대해 최소값 및 최대값)을 갖는 평균값임. NC: 계산하지 않음 제1일은 단일 경구 투여 후의 매개변수에 상응함. 제7일은 반복 경구 투여 후의 매개변수에 상응함.

실시예 6:

AA 아밀로이드증을 갖는 대상체에서 단일 및 여러회 경구 투여 후의 안전성, 효능 및 약력학을 측정하였다. 이는 PDS의 단일 및 반복 투여의 약력학적 프로파일을 평가하기 위한 다중심 다인종 무작위 선별 이중-맹검 플라시보-조절 연구 및 평행 디자인 연구였다. 투여량 대상체의 중증도 또는 신장 손상에 따라 달랐다: 크레아티닌 청소율이 80 mL/분 초과인 대상체에게 1200 mg (1일 2회)으로 투여하였고; ClCr이 30 내지 80 mL/분인 경우에, 대상체에게 800 mg (1일 2회)로 투여하였고; ClCr이 20 내지 30 mL/분인 경우에, 대상체에게 400 mg (1일 2회)로 투여하였다. ClCr이 그 다음 더 낮은 범위 수준으로 감소하는 경우에, 이에 따라 투여 섭생법을 조정하였다. PDS를 제0개월 및 제24개월 방문시에 AA 아밀로이드증의 아집단에 대해 단일 경구 투여량으로 투여하였다. 제0개월에 단일 투여 후에, PDS를 24개월 동안 1일에 2회 투여하였다. 혈액 샘플을 제0개월 및 제24개월에 투여 후 24시간 동안, 및 제4개월, 제8개월, 제12개월 방문시 투여 후 8시간 동안 수집하였다. 인증된 HPLC 방법을 이용하여 PDS의 혈장 농도를 측정하였다. PDS의 여러회 투여량 경구 투여 후에 대상체에 대한 축적 범위는 1.75 내지 3.44였다. 축적 요인를 기초로 하여, 계산된 평균 T₁ _/2는 10 내지 24시간의 범위에서 15시간이었다. 결과를 표 6에 나타냈다.

AA 아밀로이드증 환자에 대해 단일 (제0개월) 및 여러회 (제24개월) 경구 투여 후의 PDS 의 약력학적 매개변수

매개변수
투여량	C _max ( ng / mL )		T _max (h)		AUC _(0-12) ( ng *h/ mL )		AUC _(0- _tlast ₎ ( ng *h/ mL )
투여량	제0개월	제24 개월	제0개월	제24 개월	제0개월	제24 개월	제0개월	제24 개월
400	841 (580- 1101) n=2	2157 (1482- 2572) n=3	3 (3-3) n=2	1.83 (0.5- 3) n=3	7414 (4479- 10358) n=2	17557 (13315-25724) n=3	11689 (6486- 16893) n=2	25699 (13315-42751) n=3
800	812 (313- 1177) n=5	1897 (1114- 2961) n=4	2.95 (0.75- 7.98) n=5	1.85 (0.75- 3) n=4	5948 (2354- 10319) n=5	13692 (8265- 22368) n=4	9809 (3324- 19359) n=5	21171 (11399-37734) n=4
1200	867 (420- 1423) n=4	637 (NA) n=1	0.69 (0.5-1) n=4	0.68 (NA) n=1	4208 (2311- 6688) n=4	4928 (NA) n=1	5633 (2707- 10078) n=4	9144 (NA) n=1
값은 괄호 안에 범위 (즉, 개체에 대해 최소값 및 최대값 )을 갖는 평균값임. 제0개월은 단일 경구 투여 후의 매개변수에 상응함. 제24개월은 반복 경구 투여 후의 매개변수에 상응함. n = 각 투여군의 환자 수 NA = 적용하지 않음

실시예 7:

1,3 프로판디술폰산 이나트륨 염의 400 mg 캡슐제의 제제의 실시예는 하기에 기재되어 있다.

1,3 프로판디술폰산 이나트륨 염의 400 mg 캡슐제는 # 0 백색 불투명성 경질 젤라틴 캡슐제를 1,3 프로판디술폰산 이나트륨 염 400 mg과 부형제 40 mg으로 구성된 백색 분말과 함께 충전함으로써 제작하였다.

원료	등급	기능	표지 (mg/유닛)	%
1,3 프로판디술폰산 이나트륨 염 ( PDS )	MHS *	활성	400.0	90.9
락토스 1수화물 (316 Fast-Flo)	NF	희석제	37.8	8.6
스테아르산마그네슘	NF	윤활제	2.2	0.5
하위-총량			440.0	100.0
# 0 경질 젤라틴 캡슐제	MHS *	캡슐제	96.0
총량			536.0
* MHS - 제조자 내부 표준

실시예 8:

활성화제로서 1,2-에탄디술폰산을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 9:

활성화제로서 나트륨 1,2-에탄디술폰네이트를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 10:

활성화제로서 1,2-에탄디올 비스(하이드로젠 술페이트)를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 11:

활성화제로서 1,2-에탄디올 디술페이트 이나트륨 염을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 12:

활성화제로서 1,3-프로판디올 비스(하이드로젠 술페이트)를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 13:

활성화제로서 1,3-프로판디올 디술페이트 이나트륨 염을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 14:

활성화제로서 2-술포메틸-1,4-부탄디술폰산을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

실시예 15:

활성화제로서 2-술포메틸부탄-1,4-디술폰산 삼나트륨 염을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 제약 조성물을 제제화하였다.

균등물

당업자는 본원에 기재된 특정 절차에 대한 다수의 균등물을 인식하거나, 통상적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 간주하며, 하기 청구의 범위에 포함된다. 본 출원 전체에서 인용된 모든 참조문헌, 특허 및 특허 출원의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 상기 특허, 출원 및 다른 문헌의 적절한 성분, 공정 및 방법은 본 발명 및 그의 실시양태를 위해 선택할 수 있다.

Claims

대상체에서 신장 기능을 안정화 또는 개선시키거나, 신장 질환의 진행을 지연시키는 데 사용되는 의약 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도.

<화학식 I>

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

Y는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 SO₃X 또는 OSO₃X이고, 여기서 X는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 양이온기이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이지만, 단, m이 2인 경우에는, -(CH₂)_n-기의 수소 중 하나는 존재하지 않는다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량이 일일 약 100 내지 2,500 mg인 용도.
제1항에 있어서, 의약이 200 mg, 400 mg 또는 800 mg 캡슐제를 포함하는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 의약의 투여량이, 크레아티닌 청소율이 80 mL/분 초과인 경우 1일 2회 약 1,200 mg, 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 80 mL/분인 경우 1일 2회 약 800 mg, 크레아티닌 청소율이 약 20 내지 30 mL/분인 경우 1일 2회 약 400 mg인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 투석 또는 ESRD로의 진행을 지연 또는 예방하는 것인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 혈청 크레아티닌의 배가(doubling)로의 진행을 지연 또는 예방하는 것인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 크레아티닌 청소율을 안정화 또는 개선시키는 것인 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 내장 아밀로이드 부하량을 안정화 또는 감소시키는 것인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 음식물 없이 투여되기 위한 것인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 제2 작용제와 함께 투여되기 위한 것인 용도.
제10항에 있어서, 제2 작용제가 세포독성제, 화학치료제, 소염제 또는 항생제인 것인 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 1,2-에탄디술폰산, 나트륨 1,2-에탄디술포네이트, 1,3-프로판디술폰산, 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염, 1,2-에탄디올 비스(하이드로젠 술페이트), 1,2-에탄디올 디술페이트 이나트륨 염, 1,3-프로판디올 비스(하이드로젠 술페이트), 1,3-프로판디올 디술페이트 이나트륨 염, 2-술포메틸-1,4-부탄디술폰산 또는 2-술포메틸부탄-1,4-디술폰산 삼나트륨 염인 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 상기 대상체에서 약 7,000 내지 약 26,000 ng·h/mL의 AUC_ss를 달성하기에 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 것인 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 상기 대상체에서 약 500 내지 약 1,200 ng/mL의 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 것인 용도.
염증성 장애, 악성 신생물, 만성 감염 또는 유전성 열병을 가진 대상체에서 신장 기능을 안정화 또는 개선시키거나, 신장 질환의 진행을 지연하는 데 사용되는 의약 제조를 위한 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
제17항에 있어서, 제약상 허용가능한 염이 1,3-프로판디술폰산 이나트륨 염인 용도.
AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 ESRD/투석으로의 진행을 예방 또는 지연시키는 데 사용되는 의약 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도.

<화학식 I>

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

Y는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 SO₃X 또는 OSO₃X이고, 여기서 X는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 양이온기이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이지만, 단, m이 2인 경우에는, -(CH₂)_n-기의 수소 중 하나는 존재하지 않는다.
AA 아밀로이드증을 가진 대상체에서 신장 기능을 안정화시키거나 또는 신장 질환의 진행을 지연하는 데 사용되는 의약 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도.

<화학식 I>

Y ― (CH₂)_n ― [CH₂Y]_m

상기 식에서,

Y는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 SO₃X 또는 OSO₃X이고, 여기서 X는 각각의 경우에 독립적으로 선택되는 양이온기이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이며;

m은 1 또는 2이지만, 단, m이 2인 경우에는, -(CH₂)_n-기의 수소 중 하나는 존재하지 않는다.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이, 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 50 mL/분, 약 50 내지 약 80 mL/분, 약 30 mL/분 미만, 또는 약 80 mL/분 초과인 대상체에서 사용되기 위한 것인 용도.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 크레아티닌 청소율이 약 60 내지 약 90 mL/분인 대상체에서 사용되기 위한 것인 용도.
투여가 필요한 대상체에게 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을, 투여한지 약 0.25 내지 약 9.00시간 후에 약 200 내지 약 3,400 ng/mL의 C_max를 달성하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에게 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 방법.
투여가 필요한 대상체에게 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 약 2,000 내지 약 44,000 ng/mL의 AUC_∞를 달성하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에게 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 제약상 허용가능한 염이 이나트륨 염인 방법.
건강한 대상체에게 경구 투여하는 경우, 약 2,900 내지 약 9,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 450 내지 약 2,150 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되는, AA 아밀로이드증의 치료 또는 예방 유효량의 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 경구 투여하는 경우,

크레아티닌 청소율이 약 30 ml/분 미만인 대상체에게 활성화제 400 mg을 투여시 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 900 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 ml/분인 대상체에게 활성화제 800 mg을 투여시, 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 750 내지 875 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

크레아티닌 청소율이 약 80 ml/분 초과인 대상체에게 활성화제 1,200 mg을 투여시, 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 925 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되는,

1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 400 mg의 투여량으로 투여하는 경우, 약 10,000 내지 12,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 900 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 1,3-프로판디술폰산의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 800 mg의 투여량으로 투여하는 경우, 약 9,000 내지 10,500 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 750 내지 875 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1,200 mg의 투여량으로 투여하는 경우, 약 5,000 내지 6,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 800 내지 925 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되는,

AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 대상체의 크레아티닌 청소율에 따라 결정되는 양으로 투여하는 데 사용되는 의약 제조를 위한 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체의 용도.
제28항에 있어서, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 30 ml/분 미만인 경우 400 mg의 투여량으로, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 ml/분인 경우 800 mg의 투여량으로, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 80 ml/분 초과인 경우 1,200 mg의 투여량으로 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 용도.
제28항에 있어서, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 60 내지 약 90 ml/분인 경우 1,200 mg의 투여량으로 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 용도.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 혈청 크레아티닌의 배가를 지연 또는 예방하는 것인 용도.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 크레아티닌 청소율이 50％ 감소되는 것을 지연 또는 예방하는 것인 용도.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 투석 또는 ESRD로의 진행을 지연 또는 예방하는 것인 용도.
AA 아밀로이드증을 가진 대상체에게 경구 투여하는 경우,

크레아티닌 청소율이 약 30 ml/분 미만인 대상체에게 활성화제 400 mg을 투여시 약 6,000 내지 17,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 500 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 ml/분인 대상체에게 활성화제 800 mg을 투여시, 약 3,000 내지 20,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 300 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

크레아티닌 청소율이 약 80 ml/분 초과인 대상체에게 활성화제 1,200 mg을 투여시, 약 2,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 400 내지 1,500 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되는,

1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 400 mg의 투여량으로 투여하는 경우, 약 6,000 내지 17,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 500 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 1,3-프로판디술폰산의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 800 mg의 투여량으로 투여하는 경우, 약 3,000 내지 20,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 300 내지 1,200 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되거나; 또는

1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1,200 mg의 투여량으로 투여하는 경우, 약 2,000 내지 11,000 ng·h/mL±20％의 평균 AUC_∞ 및 약 400 내지 1,500 ng/mL±20％의 평균 C_max를 갖는 활성화제의 평균 혈장 농도 프로파일이 달성되는,

필요로 하는 대상체에게 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 데 사용되는 의약 제조를 위한, 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체의 용도.
제35항에 있어서, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 30 ml/분 미만인 경우 400 mg의 투여량으로, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 30 내지 약 80 ml/분인 경우 800 mg의 투여량으로, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 80 ml/분 초과인 경우 1,200 mg의 투여량으로 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 용도.
제35항에 있어서, 대상체의 크레아티닌 청소율이 약 60 내지 약 90 ml/분인 경우 1,200 mg의 투여량으로 1,3-프로판디술폰산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 용도.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 혈청 크레아티닌의 배가를 지연 또는 예방하는 것인 용도.
제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 크레아티닌 청소율이 50％ 감소되는 것을 지연 또는 예방하는 것인 용도.
제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 대상체에서 투석 또는 ESRD로의 진행을 지연 또는 예방하는 것인 용도.