BRPI0610592A2 - formulações e métodos para o tratamento da amiloidose - Google Patents

Abstract

Métodos, formulações e composições para o tratamento da amiloidose são descritos, onde uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dotado de fórmula (I) onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidos para cada ocorrência; X é um grupo catiónico independentemente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; e m é 1 ou 2 é aplicada. Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I).

Description

"FORMULAÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DEAMILOIDOSE"

Pedidos Relacionados

O presente pedido reivindica prioridade ao Pedidode Patente Provisório U.S. No. de Série 60/671.866, deposi-tado em 15 de Abril de 2005, os conteúdos todos do qual sãoaqui incorporados por referência.

Antecedentes da Invenção

Amiloidose é um termo genérico para uma série dedoenças relacionadas ao depósito extracelular de proteínasfibrilares insolúveis (amilóide) em órgãos específicos, oqual eventualmente leva à falha dos órgãos envolvidos. R.H.Falk e colaboradores, The Systemic Amyloidosis, 337 N ENGL JMED 898-909 (1997), P.N. Hawkins, Amyloidosis, 9 BLOOD REV135-42 (1995), J.D. Sipe, Amyloidosis, 31 CR REV CLIN LABSCI 325-54 (1994); A.S. Cohen, Amyloidosis, 40(2) BULL RHEUMDISEASES 1-12 (1991). Depósitos amilóides podem permanecerlimitados a um órgão (amiloidose localizada) ou podem estarmais amplamente distribuídos (amiloidose sistêmica). Amiloi-doses sistêmicas, são geralmente classificadas em quatro ti-pos, baseado na natureza dos depósitos fibrilares: (i.) ami-loidose idiopática ou primária (amiloidose AL), (ii.) ami-loidose reativa, secundaria ou amilóide A (AA); (iii.) poli-neuropatia amiloidótica familial; e (iv.) amiloidose diáli-se-associada. Embora diversos quanto à sua ocorrência, todosos têm propriedades morfológicas em comum, coram com coran-tes específicos (por exemplo, Congo Red) e têm uma aparênciabirrefringente verde-vermelha característica em luz polari-zada após coloração. Eles também compartilham característi-cas ultra-estruturais em comum e espectros de difração deraios X e infravermelho em comum.

Acredita-se que amiloidose AA esteja relacionada àproteína amilóide A (AA) formada a partir do precursor ami-lóide A no soro (SAA), uma proteína de fase aguda produzidae secretada por hepatócitos em resposta à inflamação. Ami-loidose AA está associada à condições inflamatórias crônicas(por exemplo, artrite reumatóide, espondilite anquilosante,doença inflamatória do intestino, etc), infecção crônicas(por exemplo, tuberculose, osteomielite, etc.) e febres he-reditárias, por exemplo, Febre do Mediterrâneo Familial(R.H. Falk e colaboradores, 337 N ENGL J MED 898-909 (1997),A.S. Cohen, 40(2) BULL RHEUM DISEASES 1-12 (1991), G. Grate-au, 12 CURRENT OPINION IN RHEUMATOL 61-64 (2000)). Artritereumatóide é a principal causa de amiloidose AA na EuropaOcidental e América do Norte (M. Skinner Amyloidosis,CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGY AND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A. Gertz, Secondary am-yloidosis, 232 J INT MED 517-18 (1992)).

Amiloidose AA afeta principalmente órgãos paren-quimatosos, tais como rins, baço, figado e adrenais. A ca-racterística clinica mais comum de amiloidose AA é disfunçãorenal manifestada como proteinúria de faixa nefrótica ou in-suficiência renal no momento de diagnóstico. Insuficiênciaem estágio final é a causa de morte em 40-60% dos casos (M.Skinner Amyloidosis, CURRENT THERAPY IN ALLERGY, IMMUNOLOGYAND RHEUMATOLOGY 235-40 (Mosby-Year Book Inc., 1996), M.A.Gertz, 232 J INT MED 517-18 (1992), M.A. Gertz e R.A. Kyle,70 MEDICINE 246-256 (1991)). Envolvimento gastrintestinal étambém freqüente e é usualmente manifestado como diarréiacrônica, perda de peso corporal e má absorção. Alargamentodo figado e baço podem também ocorrer em alguns pacientes.Envolvimento cardíaco é raro e ocorre posteriormente na do-ença. O tempo médio de sobrevivência a partir do diagnósticovaria de 2 a 8 anos, dependendo do estágio da doença no mo-mento de diagnóstico (M.A. Gertz e R. A. Kyle, 70 MEDICINE246-256 (1991)).

Amiloidose AA é usualmente observada associada àinfecção crônica (tal como tubérculos) ou inflamação crônica(tal como artrite reumatóide ou febres hereditárias). Umaforma familial de amiloidose AA é observada em Febre do Me-diterrâneo Familial (FMF). Esse tipo familial de amiloidoseé geneticamente hereditário e é encontrado em grupos de po-pulação específicos. Em amiloidose AL e AA, depósitos sãoencontrados em vários órgãos e são, assim, considerados do-enças amilóides sistêmicas.

"Amiloidoses localizadas" são aquelas que tendem aenvolver um único sistema de órgão. Diferentes amilóidestambém são caracterizados pelo tipo de proteína presente nodepósito. Por exemplo, doenças neurodegenerativas, tais comoscrapie, encefalite espongiforme bovina, doença de Creutz-feldt-Jakob e semelhantes são caracterizadas pelo apareci-mento e acúmulo de uma forma resistente à protease de umaproteína de prion (referida como AScr ou PrP-27) no sistemanervoso central. Similarmente, mal de Alzheimer, outro dis-túrbio neurodegenerativo, é caracterizado por placas neurí-ticas e emaranhados neurofibrilares. Nesse caso, as placasamilóides encontradas no parênquima e vaso sangüíneo sãoformadas pelo depósito de proteína amilóide AP fibrilar. Ou-tras doenças, tal como diabetes com início em adultos (dia-betes do tipo II) são caracterizadas pelo acúmulo localizadode fibrilas amilóides no pâncreas.

Uma vez que esses amilóides se formaram, não háterapia ou tratamento amplamente aceito o qual dissolva sig-nificativamente depósitos amilóides in situ, impeça depósitoamilóide adicional ou impeça o início de depósito amilóide.

Cada proteína amiloidogênica tem a capacidade desofrer uma alteração conformacional e se organizar em p-folhas e formar fibrilas insolúveis as quais podem ser depo-sitadas extracelular ou intracelularmente. Cada proteína a-miloidogênica, embora diferente quanto à seqüência de amino-ácido, tem a mesma propriedade de formação de fibrilas e li-gação a outros elementos, tais como proteoglicana, amilóideP e componente complementar. Além disso, cada proteína ami-loidogênica tem seqüências de aminoácido as quais, emboradiferentes, mostram similaridades, tais como regiões com acapacidade de se ligar à porção de glicosaminoglicana (GAG)da proteoglicana (referido como sítio de ligação e GAG), bemcomo outras regiões as quais promovem a formação de p-folha.

Proteoglicanas são macromoléculas de vários tamanhos e es-truturas que são distribuídas quase em qualquer parte docorpo. Elas podem ser encontradas no compartimento intrace-lular, sobre a superfície de células e como parte da matrizextracelular. A estrutura básica de todas as proteoglicanasé compreendida de uma proteína central e pelo menos uma, masfreqüentemente mais, cadeias de polissacarideo (GAGs) presasà proteína central. Muitas GAGs diferentes foram descober-tas, incluindo sulfato de condroitina, sulfato de dermatana,sulfato de queratana, heparina e hialuronana.

Alguns miméticos de GAG são conhecidos por seremúteis para inibição de depósito de amilóide e/ou tratamentode algumas formas de amiloidose. Veja WO 94/22437, WO96/28187 e WO 00/64420.

Sumário da Invenção

Em uma modalidade, a invenção se refere a um méto-do de tratamento ou prevenção de amiloidose AA em um indiví-duo alvo através de administração, ao indivíduo alvo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmu-la:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que Y é S03X ou OS03X independentemente escolhi-dos para cada ocorrência; X é um grupo catiônico independen-temente escolhido para cada ocorrência; n é 1, 2 , 3 ou 4; em é 1 ou 2, de modo que amiloidose AA é tratada ou evitada,ao mesmo tempo em que se mantém um indice de tolerância a-ceitável (ATI) para um parâmetro associado à deficiência re-nal (PRT) . Além disso, nessa modalidade, o indivíduo alvoestá sendo tratado de amiloidose AA e tem ou é suscetível aum parâmetro associado à deficiência renal. Em uma outra mo-dalidade, o composto de fórmula (I) é ácido 1,3-propano dis-sulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal de dissódio.

Em outra modalidade, a invenção inclui um métodode tratamento ou prevenção de amiloidose AA em um indivíduoalvo através de administração, ao indivíduo alvo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula(I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal dedissódio, de modo que a amiloidose AA é tratada ou evitada,ao mesmo tempo em que se mantém um indice de tolerância a-ceitável (ATI) para um parâmetro associado à deficiênciagastrintestinal (PGI). Além disso, nessa modalidade, o indi-víduo alvo está sendo tratado de amiloidose AA e tem ou ésuscetível a um parâmetro associado à deficiência gastrin-testinal.

Em uma outra modalidade, a invenção também se re-fere a um método de tratamento ou prevenção de uma doençarelacionada a amilóide em um indivíduo através de adminis-tração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (T),por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal de dis-sódio, em uma dosagem selecionada baseado na taxa de elimi-nação de creatinina, de modo que a doença relacionada a ami-lóide é tratada ou evitada.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a um método para tratamento ou prevenção amiloidose AA em umindivíduo através de administração, ao indivíduo que precisado mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dis-sulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal de dissódio, o qual é administrado emuma dosagem, de modo que uma exposição eficaz é proporciona-da em um indivíduo, por exemplo, conforme medido por exem-plo, pela AUC, Cmax, AUCSS, Css, TmaX/ etc.

Além disso, a invenção também se refere a um méto-do de estabilização ou melhora de função renal e/ou gastrin-testinal em um indivíduo. 0 método inclui administração, aum indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propanodissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal de dissódio.

Em outra modalidade, a invenção se refere a um mé-todo de tratamento ou prevenção de amiloidose AA em um indi-víduo. O método inclui administração, a um indivíduo queprecisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, por exemplo, um sal de dissódio, em combinação comum segundo agente, de modo que amiloidose AA é tratada ouevitada.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere,pelo menos em parte, a um método de aumento da biodisponibi-lidade oral de um composto em um indivíduo através de admi-nistração, a um indivíduo, de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz do composto de fórmula (I), por exemplo, ácido1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceita-vel do mesmo, por exemplo, um sal de dissódio, em uma compo-sição farmacêutica sem alimento, de modo que a biodisponibi-lidade oral do composto no indivíduo é aumentada.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a um método de tratamento de uma doença inflamatória em umindivíduo através de administração, a um indivíduo que pre-cisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propanodissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal de dissódio, em combinação com um segun-do agente, de modo que a referida doença inflamatória é tratada no indivíduo.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a um método de tratamento de uma febre hereditária em um in-divíduo, através de administração, a um indivíduo que preci-sa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dis-sulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal de dissódio, em combinação com um segun-do agente, de modo que a referida febre hereditária é trata-da no indivíduo.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a um método para tratamento de artrite reumatóide em um in-divíduo. 0 método inclui administração, a um indivíduo, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, umsal de dissódio, em combinação com um segundo agente.Além disso, a invenção também inclui um método detratamento de um neoplasma maligno em um indivíduo. 0 métodoinclui administração, a um indivíduo que precisa do mesmo,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, umsal de dissódio, em combinação com um segundo agente, de mo-do que o neoplasma maligno é tratado no indivíduo.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere, pe-lo menos em parte, a um método de tratamento de uma irifecçãocrônica, por exemplo, microbiana ou viral, em um indivíduo.

O método inclui administração, a um indivíduo que precisa domesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissul-fônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, porexemplo, um sal de dissódio, em combinação com um segundoagente, de modo que a infecção crônica é tratada no indiví-duo .

Em uma outra modalidade, a invenção se refere, pe-lo menos em parte, a um método de estabilização ou melhorade função renal ou retardo de progressão de doença renal emum indivíduo tendo um distúrbio inflamatório, um neoplasmamaligno, uma infecção crônica ou uma febre hereditária. 0método inclui administração, ao indivíduo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de ácido 1,3-propano dissulfônico ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de modo que fun-ção renal é estabilizada ou melhorada ou progressão de doen-ça renal é retardada.Em outra modalidade, a invenção se refere, pelomenos em parte, a um método para prevenção ou retardo deprogressão para ESRD/diálise em um indivíduo tendo amiloido-se AA. O método inclui administração, ao indivíduo, por e-xemplo, um indivíduo tendo amiloidose AA, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1)5 porexemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal de dissó-dio, de modo que progressão para ESRD/diálise é retardada ouevitada.

Em outra modalidade, a invenção se refere, pelomenos em parte, a um método para prevenção ou retardo dotempo para a duplicação de creatinina no soro em um indiví-duo tendo amiloidose AA. O método inclui administração, aoindivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dis-sulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal de dissódio, de modo que o tempo para aduplicação de creatinina no soro é retardada ou evitada.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere,pelo menos em parte, a um método para prevenção ou retardodo tempo para uma diminuição de pelo menos 50% na eliminaçãode creatinina em indivíduo tendo amiloidose AA. O método in-clui administração, a um indivíduo, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), por exem-plo, ácido 1,3- propano dissulfônico ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal de dissódio,de modo que o tempo para uma diminuição de pelo menos 50% naeliminação de creatinina é retardada ou evitada.

Em outra modalidade, a invenção se refere, pelomenos em parte, a um método para diminuição do tempo para umaumento de pelo menos 50% na eliminação de creatinina em umindivíduo tendo amiloidose AA. O método inclui administra-ção, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, por exemplo, um sal de dissódio, de modo que otempo para o aumento de pelo menos 50% na eliminação de cre-atinina é diminuído.

Em ainda outra modalidade, a invenção inclui ummétodo para redução da taxa de progressão de doença renalconforme medido pelo declínio de eliminação de creatinina emum indivíduo tendo amiloidose AA. O método inclui adminis-tração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente e-ficaz de um composto de fórmula (I), por exemplo, ácido 13- propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo, por exemplo, um sal de dissódio, de modo que ataxa de progressão de doença renal é reduzida.

Em outra modalidade, a invenção se refere, pelomenos em parte, a um método para estabilização ou redução deproteinúria em um indivíduo tendo amiloidose AA. 0 métodoinclui administração, ao indivíduo, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), por exem-plo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal de dissódio,de modo que a proteinúria no referido indivíduo é estabili-zada ou reduzida.

Em ainda outra modalidade, a invenção inclui ummétodo for estabilização função renal ou retardo de progres-são de doença renal em um indivíduo tendo amiloidose AA. 0método inclui administração, ao indivíduo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), porexemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, por exemplo um sal de dissó-dio, de modo que função renal é estabilizada ou progressãode doença renal é retardada. Em um aspecto, progressão dedoença renal pode ser medida por uma diminuição de 50% naeliminação de creatinina (CrCl), duplicação de creatinina nosoro (SCr) e/ou progressão para ESRD.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere,pelo menos em parte, a um método parar tratamento de defici-ência renal em um indivíduo tendo amiloidose AA. 0 métodoinclui administração, ao indivíduo, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I),- por exem-plo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal de. dissódio,de modo que a deficiência renal é tratada.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), porexemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal- de dissó-dio, e um segundo agente.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere auma composição farmacêutica embalada. A composição farmacêu-tica embalada inclui uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, por exemplo, um sal de dissódio, embalada em com-binação com um rótulo ou bula advertindo que a composiçãotem de ser administrada em combinação com um segundo agente.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere auma composição farmacêutica embalada a qual inclui uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente embaladoem combinação com um rótulo ou bula advertindo que a compo-sição tem de ser administrada em combinação com um compostode fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3- propano dissulfônicoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo,um sal de dissódio.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere auma composição farmacêutica embalada a qual inclui um reci-piente contendo uma composição farmacêutica compreendendouma quantidade terapeuticamente eficaz de ; um composto defórmula (I), por exemplo, ácido 1,3- propano. dissulfônico ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, umsal de dissódio, em combinação com um rótulo ou bula adver-tindo que a composição tem de ser administrada sem alimento.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere auma formulação farmacêutica para tratamento de amiloidoseAA. A formulação compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I), por exemplo, á-cido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, por exemplo, um sal de dissódio, em umaformulação, em que a formulação tem pelo menos uma proprie-dade biológica favorável (FBP) quando de administração aoindivíduo.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a um agente anti-amiloidogênico em uma formulação, em que aformulação contendo agente anti-amiloidogênico é equivalentea uma formulação padrão predeterminada como tendo pelo menosuma propriedade biológica favorável quando de administraçãoa um indivíduo, de modo que ela é uma formulação biologica-mente favorável.

Em outra modalidade, a invenção também inclui umaformulação farmacêutica a qual compreendendo um composto defórmula (I) e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá-veis. Nessa modalidade, a formulação farmacêutica, quandoadministrada uma vez a um indivíduo que precisa da mesma,proporciona uma Cmax de cerca de 200 a cerca de 2000 ng/mL.

Em ainda outra modalidade, a invenção também se 'refere a uma formulação farmacêutica =compreendendo um com-posto de fórmula (I) e um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis. Nessa modalidade, a formulação farmacêutica,quando administrada a um indivíduo que precisa da mesma,proporciona uma AUC de cerca de 2.000 a cerca de 44.000ng/mL.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a um método de administração de um composto a um indivíduoque precisa do mesmo. O método inclui administração de umcomposto de fórmula (I) ao indivíduo em uma quantidade sufi-ciente para obter uma Cmax de cerca de 200 a cerca de 3.000ng/mL. A Cmax pode ocorrer cerca de 0,25 a cerca de 9.00 ho-ras após administração.

Em outra modalidade, a invenção também se refere,pelo menos em parte, a um método de administração de um com-posto de fórmula (I) a um individuo que precisa do mesmo. Ométodo inclui administração de um composto de fórmula (I) aoindividuo em uma quantidade suficiente para obter uma AUC°°de cerca de 2.000 a cerca de 44.000 ng/mL.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere auma formulação farmacêutica a qual compreende a ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.A formulação farmacêutica proporciona uma Cmax de cerca de200 a cerca de 2000 ng/mL quando administrada uma vez a umindividuo que precisa da mesma.

Em ainda outra modalidade, a invenção também in-clui uma formulação farmacêutica a qual compreende ácido1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá-veis. A formulação farmacêutica proporciona uma AUC~ de cer-ca de 2.000 a cerca de 44.000 ng/mL quando administrada a umindividuo que precisa da mesma.

Em ainda outra modalidade, a invenção também serefere a um método de administração de ácido 1,3-propanodissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoa um individuo que precisa do mesmo. O método inclui admi-nistração de ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em uma quan-tidade suficiente para obter uma Cmax de cerca de 200 a cercade 3,400 ng/mL cerca de 0,25 a cerca de 9.00 horas após ad-ministração.

Em outra modalidade, a invenção também se refere aum método de administração de ácido 1,3-propano dissulfônicoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indiví-duo que precisa do mesmo, através de administração de ácido1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo ao indivíduo em uma quantidade suficiente paraobter uma AUO de cerca de 2.000 a cerca de 44.000 ng/mL.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere,pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica. A formu-lação farmacêutica compreende um agente ativo (por exemplo,ácido 1,3-propano dissulfônico, sal de dissódio (também re-ferida como PDS) em uma quantidade eficaz para tratar ouprevenir amiloidose AA e um veiculo farmaceuticamente acei-tável em que, quando a formulação é oralmente administrada aum indivíduo saudável, uma perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma AUC média de cerca de 2900a cerca de 9000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de450 a cerca de 2150 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção tambémse refere, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêuti-ca a qual compreende um agente ativo (por exemplo, PDS) emuma quantidade eficaz para tratar ou prevenir amiloidose AAe um veiculo farmaceuticamente aceitável em que, quando aformulação é oralmente administrada a um indivíduo saudável,um perfil de concentração média no plasma do agente ativotendo uma AUC°° média de cerca de 2.900 a cerca de 9.000 ng-h/mL ± 20% é obtido.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção se refe-re to uma formulação farmacêutica a qual compreende um agen-te ativo (por exemplo, PDS) em uma quantidade eficaz paratratar ou prevenir amiloidose AA e um veiculo farmaceutica-mente aceitável em que, quando a formulação é oralmente ad-ministrada a um indivíduo saudável, um perfil de concentra-ção média no plasma do agente ativo tendo uma Cmax média decerca de 450 a cerca de 2150 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção se refe-re, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica com-preendendo um agente ativo (por exemplo, PDS) e um veiculofarmaceuticamente aceitável em que, quando a formulação éoralmente administrada a um indivíduo tendo amiloidose AA:em uma dose de 4 00 mg do agente ativo a um indivíduo tendouma taxa de eliminação de creatinina de menos de cerca de 30ml/min, um perfil de concentração média no plasma do agenteativo tendo uma AUC» média de cerca de 10.000- 12.000 ng-h/mL ± 20% e uma Craax média de cerca de 800-900 ng/mL ± 20% éobtido; ou em uma dose de 800 mg do agente ativo a um indi-víduo tendo uma taxa de eliminação de creatinina de cerca de30 a cerca de 80 mL/min, um perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma AUC°° média de cerca de9.000- 10.500 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 750-875 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 1200 mg do agen-te ativo a um indivíduo tendo uma taxa de eliminação de cre-atinina maior do que cerca de 80 mL/min, um perfil de con-centração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ mé-dia de cerca de 5.000- 6.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax médiade cerca de 800-925 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção tambémse refere a uma formulação farmacêutica, compreendendo 800mgs de um agente ativo (por exemplo, PDS) e um veiculo far-maceuticamente aceitável em que, quando a formulação é oral-mente administrada a um indivíduo: quando o referido indiví-duo é saudável, um perfil de concentração média no plasma doagente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 4.000-6.000ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 1.200-1.300 ng/mL± 20% é obtido; ou quando o indivíduo tem deficiência renalbranda, um perfil de concentração média no plasma do agenteativo tendo uma AUC média de cerca de 12.000-14.000 ng-h/mL± 20% e uma Cmax média de cerca de 2.500-3.500 ng/mL ± 20% éobtido; ou quando o indivíduo tem deficiência renal modera-da, um perfil de concentração média no plasma do agente ati-vo tendo uma; AUCoo média de cerca de 9.000-11.000 ng-h/mL ±20% e uma Cmax média de cerca de 2.000-2.200 ng/mL ± 20% éobtido; ou quando o indivíduo tem deficiência renal grave,um perfil de concentração média no plasma do agente ativotendo uma AUC~ média de cerca de 40.000- 46.000 ng-h/mL ±20% e uma Cmax média de cerca de 2.100-2.300 ng/mL ± 20% éobtido.

Em- ainda uma outra modalidade, a invenção tambémse refere, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêuti-ca a qual compreende um agente ativo (por exemplo, PDS) e umveículo farmaceuticamente aceitável em que, quando a formu-lação é oralmente administrada a um indivíduo tendo amiloi-dose AA durante vinte e quatro meses: em uma dose de 400 mgdo agente ativo, um perfil de concentração média no plasmado agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 25.000-26.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 2.000-2.300ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 800 mg do agente a-tivo, um perfil de concentração média no plasma do agenteativo tendo uma AUC~ média de cerca de 20.000-22.000 ng-h/mL± 20% e uma Cmax média de cerca de 1.600-2.000 ng/mL ± 20% éobtido; ou em uma dose de 1200 mg do agente ativo, um perfilde concentração média no plasma do agente ativo tendo umaAUC média de cerca de 8.000-10.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmaxmédia de cerca de 800-1.000 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção tambémse refere, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêuti-ca compreendendo um agente ativo (por exemplo, PDS) e um ve-ículo -f armaceuticamente aceitável em que, quando a formula-ção é oralmente administrada a homens saudáveis durante setedias: em uma dose de 400 mg QID do agente ativo, um. perfilde concentração média no plasma do agente ativo tendo umaAUCoo média de cerca de 10.000-11.500 ng-h/mL ± 20% e uma Cmaxmédia de cerca de 900-1100 ng/mL + 20% é obtido; ou em umadose de 800 mg QID do agente ativo, um perfil de concentra-ção média no plasma do agente ativo tendo uma AUC.» média decerca de 19.000- 21.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média decerca de 1.600-1.800 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de1600 mg TID do agente ativo, um perfil de concentração médiano plasma do agente ativo tendo uma AUC» média de cerca de25.000-27.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de4.000-6.000 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 1600 mgQID do agente ativo, um perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma AUCoo média de cerca de23.000-25.500 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de4.500-6.500 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda outra modalidade, a invenção também serefere a um método de estabilização ou melhora de função re-nal ou retardo de progressão de doença renal em um indivíduotendo amiloidose AA. 0 método inclui administração oral deuma formulação compreendendo ácido 1,3-propano dissulfônicoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou maisveiculos farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade de-terminada de acordo com a taxa de eliminação de creatininado indivíduo. Por exemplo, quando a formulação é administra-da em uma dose de 400 mg, um perfil de concentração média noplasma de ácido 1,3-propano dissulfônico tendo uma AUO mé-dia de cerca de 10.000-12.000 ng-h/mL± 20% e uma Cmax média-de cerca de 800-900 ng/mL ± 20% é obtido; ou quando a formu-lação é administrada em uma dose de 800 mg, um perfil deconcentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~média de cerca de 9.000-10.500 ng-h/mL± 20% e uma Cmax médiade cerca de 750-875 ng/mL ± 20% é obtido; ou quando a formu-lação é administrada em uma dose de 1200 mg, um perfil deconcentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUCoomédia de cerca de 5.000-6.000 ng-h/mL± 20% e uma Cmax médiade cerca de 800-925 ng/mL ± 20% é obtido.Em ainda uma outra modalidade, a invenção tambémse refere, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêuti-ca a qual compreende um agente ativo o qual é ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Além dis-so, quando essa formulação é oralmente administrada a um in-divíduo tendo amiloidose AA: em uma dose de 400 mg do agenteativo a um indivíduo tendo uma taxa de eliminação de creati-nina de menos de cerca de 30 mL/min, um perfil de concentra-ção média no plasma do agente ativo tendo uma AUC°° média decerca de 6.000-17.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cercade 500-1200 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 800 mgdo agente ativo a um indivíduo tendo uma taxa de eliminaçãode creatinina de cerca de 30 a cerca de 80 mL/min, um perfilde concentração média no plasma do agente ativo tendo umaAÜCoo média de cerca de 3000-20000 ng-h/mL ± 20% e uma Craaxmédia de cerca de 300-1200 ng/mL ± 20% é obtido; ou em umadose de 1200 mg do agente ativo a um indivíduo tendo uma ta-xa de eliminação de creatinina de mais do que cerca de 80mL/min, um perfil de concentração média no plasma do agenteativo tendo uma AUC°o média de cerca de 2.000- 11.000 ng-h/mL± 20% e uma Cmax média de cerca de 400- 1500 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda outra modalidade, a invenção também serefere, pelo menos em parte, a um método de estabilização oumelhora de função renal ou retardo de progressão de doençarenal em um indivíduo tendo amiloidose AA, compreendendo ad-ministração oral de uma formulação compreendendo ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis,em uma quantidade determinada de acordo com a taxa de elimi-nação de creatinina do indivíduo. Além disso, quando a for-mulação é administrada em uma dose de 400 mg, um perfil deconcentração média no plasma de ácido 1,3-propano dissulfô-nico tendo uma AUCoo média de cerca de 6.000-17.000 ng-h/mL ±20% e uma Cmax média de cerca de 500-1200 ng/mL + 20% é obti-do; ou quando a formulação é administrada em uma dose de 800mg, um perfil de concentração média no plasma do agente ati-vo tendo uma AUO média de cerca de 3000-20000 ng-h/mL ± 20%e uma Cmax média de cerca de 300-1200 ng/mL ± 20% é obtido;ou quando a formulação é administrada em uma dose de 1200mg, um perfil de concentração média no plasma do agente ati-vo tendo uma AUC~ média de cerca de 2.000-11.000 ng-h/mL ±20% e uma Cmax média de cerca de 400-1500 ng/mL ± 20% é obtido.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um gráfico representando uma curva deKaplan-Meier para o tempo para o primeiro evento de "piora"para indivíduos administrado PDS versus um placebo.

A Figura 2 é um gráfico de linhas mostrando o de-clínio de eliminação de creatinina para indivíduos adminis-trado PDS versus um placebo.

A Figura 3 é um gráfico representando uma curva deKaplan-Meier para o tempo para uma diminuição de 50% na eli-minação de creatinina para indivíduos administrado PDS ver-sus um placebo.A Figura 4 é um gráfico representando uma curva deKaplan-Meier para o tempo para ESRD/Diálise para indivíduosadministrado PDS versus um placebo.

Descrição Detalhada da Invenção

A. Métodos de Tratamento de um Indivíduo Alvo U-sando Compostos da invenção

Em uma modalidade, a invenção se refere, pelo me-nos em parte, a um método de tratamento ou prevenção de ami-loidose AA em um indivíduo alvo que está sendo tratado deamiloidose AA e tem ou é suscetível a um parâmetro associadoà deficiência renal. 0 método inclui administração, a um in-divíduo alvo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhi-dos para cada ocorrência; X é um grupo catiônico independen-temente escolhido para cada ocorrência; n é 1, 2 , 3 ou 4; em é 1 ou 2, de modo que amiloidose AA é tratada ou evitada,ao mesmo tempo em que se mantém um indice de tolerância a-ceitável (ATI) para um parâmetro associado à deficiência re-nal (PRT).

Em outra modalidade, a invenção inclui um métodode tratamento ou prevenção de amiloidose AA em um indivíduoalvo que está sendo tratado de amiloidose AA e tem ou é sus-cetível a distúrbio ou estado secundário associado à defici-ência gastrintestinal. 0 método inclui administração, ao in-divíduo alvo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula (I), ao mesmo tempo em que se mantémum indice de tolerância aceitável (ATI) para um parâmetroassociado à deficiência gastrintestinal (PGI).

Geralmente, amiloidose AA é uma manifestação deuma série de doenças que provocam uma resposta de fase agudasustentada. Tais doenças incluem distúrbios inflamatórioscrônicos, infecções microbianas locais e sistêmicas e neo-plasmas malignos. A forma mais comum de amiloidose reativaou secundária (AA) é observada como o resultado de condiçõesinflamatórias duradouras. Por exemplo, indivíduos com artri-te reumatóide ou febre do Mediterrâneo familial (a qual éuma doença genética) podem desenvolver amiloidose AA. Ostermos "amiloidose AA", "amiloidose secundária" e "amiloido-se secundária (AA)" são usados permutavelmente.

Fibrilas AA são geralmente compostas de fragmentosde 8.000 Daltons (peptídeo ou proteína AA) formados atravésde clivagem proteolítica de proteína A amilóide no soro (A-poSAA), uma apolipoproteína em circulação a qual é sinteti-zada principalmente em hepatócitos em resposta a citocinastais como IL-1, IL-6 e TNF. Uma vez secretada, a ApoSAA estáem complexo^com HDL. Depósito de fibrilas AA pode ser disse-minado no corpo, com uma preferência por órgãos parenqui-mais. Os rins são usualmente um local de depósito e o fígadoe o baço também podem ser afetados. Depósito também é obser-vado no coração, trato gastrintestinal e na pele.

Doenças subjacentes as quais podem levar ao desen-volvimento de amiloidose AA incluem, mas não estão limitadasa, doenças inflamatórias, tais como doença inflamatória crô-nica, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, psoría-se, artropatia psoriática, sindrome de Reiter, doença deStill em adultos, sindrome de Behcet, febre do Mediterrâneofamilial, doença inflamatória do intestino, febres hereditá-rias periódicas, artrite crônica juvenil, artrite reumatóidejuvenil, colite ulcerativa, febres crônicas, bronquiectasia,malária, vasculite, uso IV de drogas, artrite psoriática,artrite por lúpus eritematoso, periartrite nodosa, granulo-matose de Wegner, sindrome de Muckle-Wells e doença deCrohn. Depósitos AA também são produzidos como um resultadode infecções crônicas, por exemplo, AIDS, HIV, hepatite B,hepatite C, infecções microbianas crônicas, por exemplo, le-pra, tuberculose, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pie-lonefrite, osteomielite, doença de Whipple, acne conglobata,imunodeficiência variável comum, hipogamaglobulinemia, fi-brose cistica, tuberculose pulmonar, infecção(ões) pulmo-nar (es), abscessos recorrentes, doença de Behcet e doença deWhipple. Determinados neoplasmas malignos também podem re-sultar em depósitos amilóides de fibrila AA. Esses incluemlinfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinomas de intesti-no, pulmão e trato urogenital, carcinoma de células basais,doença de Castleman, sindrome de Schnitzler, hepatoma, doen-ça de Waldenstrom e leucemia de células pilosas.

O termo "indivíduo" inclui organismos vivos nosquais amiloidose AA ou uma doença relacionada a amilóide po-de ocorrer ou os quais são suscetíveis à amiloidose AA oudoenças relacionadas a amilóide. O termo "indivíduo" incluianimais (por exemplo, mamíferos, por exemplo, gatos, cães,cavalos, porcos, vacas, cabras, ovelhas, roedores, por exem-pio, camundongos ou ratos, coelhos, esquilos, ursos, prima-tas (por exemplo, chimpanzés, macacos, gorilas e seres huma-nos) , bem como galinhas, patos, pato de Pequim, gansos e es-pécies transgênicas dos mesmos.

0 termo "indivíduo alvo" se refere a um indivíduo,por exemplo, um ser humano, especificamente escolhido parareceber as composições ou compostos de fórmula (I). Conse-qüentemente, em algumas modalidades, indivíduos alvo incluiindivíduos que estão em risco de ou foram diagnosticados comuma doença relacionada a amilóide AA, por exemplo, amiloido-se AA. Indivíduos em risco de desenvolver amiloidose AA in-cluem aqueles com doença subjacente, tal como uma doença in-flamatória, infecção, febre hereditária ou neoplasma. Em ou-tras modalidades, indivíduos alvo incluem indivíduos que têmou são suscetíveis a um parâmetro associado à deficiênciarenal e/ou deficiência gastrintestinal. Indivíduos alvo tam-bém podem incluir indivíduos que foram diagnosticados comuma doença relacionada a amilóide AA e são conhecidos porter um parâmetro associado à deficiência renal e/ou defici-ência gastrintestinal 0 indivíduo alvo preferido é um serhumano.

Os termos "índice de Tolerância Aceitável" e "ATI"são usados permutavelmente para se referir a um nivel de en-fermidade em um indivíduo que é considerado satisfatório emum determinado ponto de tempo na doença ou distúrbio que a-flige o indivíduo. Em algumas modalidades, um ATI é uma me-lhora ou estabilização da enfermidade em um indivíduo, con-forme descrito aqui. Em outras modalidades, um ATI é menorpiora de uma enfermidade em um individuo, quando comparadocom um ponto de tempo anterior, por exemplo, quando um indi-viduo está experimentando um aumento rápido nos niveis decreatinina no soro, um ATI pode ser uma menor aumento dosniveis de creatinina no soro.

Conseqüentemente, em uma modalidade, um ATI é me-nor piora, em um individuo, de pelo menos um dos parâmetrosassociados à deficiência renal ou deficiência gastrintesti-nal. Em outra modalidade, um ATI é menor piora, em um indi-viduo, de pelo menos dois dos parâmetros associados à defi-ciência renal e/ou deficiência gastrintestinal. Em ainda ou-tra modalidade, um ATI é menor piora, em um individuo, depelo menos três, quatro ou cinco dos parâmetros associados àdeficiência renal e/ou deficiência gastrintestinal.

0 termos "parâmetros associados com deficiênciarenal" e "PRI" são usados permutavelmente para incluir parâ-metros geralmente associados à função renal anormal tais co-mo, mas não limitado a, eliminação de creatinina diminuída;niveis aumentados de creatinina no soro, proteinúria, pro-gressão para diálise/Doença Renal de Estágio Final (ESRD),hipoalbuminemia e/ou edema. Em algumas modalidades, o parâ-metro associado à deficiência renal é causado, pelo menos emparte, por amiloidose AA ou a presença de proteina amilóideA no corpo.

O termos "parâmetros associados à deficiência gas-trintestinal" e "PGI" incluem parâmetros geralmente associa-dos à função gastrintestinal anormal tais como, mas não li-mitado a, diarréia crônica e/ou perda de peso corporal. Emalgumas modalidades, o parâmetro associado à deficiênciagastrintestinal é causado, pelo menos em parte, por amiloi-dose AA ou pela presença de proteína amilóide A no corpo.

Os termos "tratamento" ou "tratar" um indivíduoincluem a aplicação ou administração de um composto da in-venção a um indivíduo (ou aplicação ou administração de umcomposto da invenção a uma célula ou tecido de um indivíduo)com a finalidade de estabilização, cura, cicatrização, alí-vio, paliação, alteração, remédiação, menos piora, aperfei-çoamento, melhora ou influência da doença ou condição, dosintoma da doença ou condição ou do risco de (ou suscetibi-lidade) à doença ou condição. O termo "tratamento" se referea qualquer indício de sucesso no tratamento ou alívio de umalesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetroobjetivo ou subjetivo, tal como abatimento; remissão; dimi-nuição da taxa de piora; estabilização; diminuição dos sin-tomas ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerá-vel para o indivíduo; diminuição na taxa de degeneração oudeclínio; tornar o ponto final de degeneração menos ;debili-tante; ou melhorar o bem-estar físico ou mental de um indi-víduo. Em uma modalidade, o termo "tratamento" pode incluiraumento da expectativa de vida de um indivíduo.

O termo "remissão de diarréia crônica" se refere anenhum episódio de diarréia crônica e nenhum uso crônico deagentes anti-diarreicos durante pelo menos quatro meses con-secutivos.

Em uma modalidade, a progressão para diálise é re-tardada ou evitada em um indivíduo, por exemplo, um indiví-duo tendo amiloidose AA. Por exemplo, a progressão para diá-lise de um indivíduo pode ser retardada em 1 mês ou mais, 2meses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses oumais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 10meses ou mais, 11 meses ou mais, 1 ano ou mais, 1,5 anos oumais, 2 anos ou mais, 3 anos ou mais, 4 anos ou mais, 5 anosou mais, 7,5 anos ou mais, 10 anos ou mais, 15 anos ou maisou 20 anos ou mais. Em uma modalidade particular, ela é re-tardada em cerca de 6 meses.

Em outra modalidade, o termo "tratamento de" in-clui diminuição do risco de qualquer evento de "piora" dedeclínio renal (veja Exemplo 3) ou mortalidade de todas ascausas em pelo menos 5% ou mais, pelo menos 10% ou mais, pe-lo menos 15% ou mais, pelo menos 20% ou mais, pelo menos 30%ou mais, pelo menos 40% ou mais, pelo menos 50% ou mais, pe-lo menos 60% ou mais ou pelo menos 63% ou mais. Em outra mo-dalidade, o risco de qualquer evento de "piora" de declíniorenal ou mortalidade de todas as causas é diminuído em 7%-63%.

Em 'outra modalidade, o termo "tratamento" tambéminclui aumento do tempo médio para o primeiro evento de "pi-ora". O aumento pode ser cerca de 0,5 meses ou mais, cercade 1 mês ou mais, cerca de 2 meses ou mais, cerca de 3 mesesou mais, cerca de 4 meses ou mais, cerca de 5 meses ou mais,cerca de 6 meses ou mais, cerca de 7 meses ou mais, cerca de8 meses ou mais, cerca de 9 meses ou mais, cerca de 10 mesesou mais ou cerca de 11 meses ou mais. Em outra modalidade, otempo é aumentado em cerca de: 2,8 meses ± 7,5 meses a maisem indivíduos tratados de PDS.

Em outra modalidade, a taxa de eliminação de crea-tinina do indivíduo é estabilizada ou melhorada. Por exem-plo, a taxa de eliminação de creatinina do indivíduo podeser aumentada em cerca de 10% ou mais, em cerca de 20% oumais, em cerca de 30% ou mais, em cerca de 40% ou mais, emcerca de 50% ou mais, em cerca de 60% ou mais, em cerca de70% ou mais, em cerca de 80% ou mais, em cerca de 90% oumais ou em cerca de 100% ou mais quando comparado com o ní-vel do indivíduo antes de tratamento com os compostos da in-venção.

Em outra modalidade, o risco de uma diminuição de50% ou mais na eliminação de creatinina é reduzida pelo me-nos cerca de 5% ou mais, pelo menos cerca de 10% ou mais,pelo menos cerca de 15% ou mais ou pelo menos cerca de 18%ou mais. Em uma outra modalidade, o risco de uma diminuiçãode 50% ou mais na eliminação de creatinina é reduzida cercade 18% para 72%.

Em outra modalidade, a creatinina no soro de umindivíduo, níveis de albumina no soro e/ou níveis de fosfa-tase alcalina no soro são estabilizados ou melhorados. Porexemplo, a creatinina no soro de um indivíduo, níveis de al-bumina no soro e/ou níveis de fosfatase alcalina no soro po-dem ser aumentados em cerca de 10% ou mais, em cerca de 20%ou mais, em cerca de 30% ou mais, em cerca de 40% ou mais,em cerca de 50% ou mais, em cerca de 60% ou mais, em cercade 70% ou mais, em cerca de 80% ou mais/ em cerca de 90% oumais ou em cerca de 100% ou mais quando comparado com o ní-vel do indivíduo antes de tratamento com os compostos da in-venção.

Em uma outra modalidade, o risco da duplicação decreatinina no soro é reduzida em pelo menos 5% ou mais, pelomenos 10% ou mais, pelo menos 11% ou mais, pelo menos 12% oumais, pelo menos 13% ou mais ou pelo menos 14% ou mais. Emuma outra modalidade, o risco de um indivíduo de ter suacreatinina no soro duplicada é reduzido de cerca de 14% acerca de 81%.

Em outra modalidade, o termo "tratamento" tambéminclui aumento do tempo médio para duplicação de creatininano soro. O aumento pode ser cerca de 0,5 meses ou mais, cer-ca de 1 mês ou mais, cerca de 2 meses ou mais, cerca de 3meses ou mais, cerca de 4 meses ou mais, cerca de 5 meses oumais, cerca de 6 meses ou mais, cerca de 7 meses ou mais,cerca de 8 meses ou mais, cerca de 9 meses ou mais, cerca de10 meses ou mais, cerca de 11 meses ou mais ou cerca de aano ou mais.

Em outra modalidade, os niveis de proteinúria noindivíduo, carga de amilóide visceral e/ou teor de amilóideem tecido gorduroso aspirado são estabilizados e/ou melhora-dos. Por exemplo, os niveis de proteinúria no indivíduo,carga de amilóide visceral e/ou teor de amilóide em tecidogorduroso aspirado podem ser reduzidos em cerca de 10% oumaior, em cerca de 20% ou maior, em cerca de 30% ou maior,em cerca de 40% ou maior, em cerca de 50% ou maior, em cercade 60% ou maior, em cerca de 70% ; ou maior, em cerca de 80%ou maior, em cerca de 90% ou maior ou em cerca de 100% oumaior quando comparado com o nivel do individuo antes detratamento com os compostos da invenção.

Em outra modalidade, a carga de amilóide visceraldo individuo é reduzida ou estabilizada. A carga de amilóidevisceral do individuo pode ser avaliada, por exemplo, usandocintigrafia do componente amilóide P no soro 123I-radio-rotulado (SAP). SAP de liga especificamente à fibrilas ami-lóides e é retido em depósitos amilóides teciduais duranteperíodos prolongados, aparentemente protegido de catabolismonormal rápido ao qual ele está individuo na circulação. For-mação de imagem cintigráfica com SAP radio-rotulado foi de-senvolvida como um método não invasivo especifico para ava-liação de carga de amilóide visceral (Hawkins PN e colabora-dores, N Engl J Med, 1990; 323: 508-13). A carga de amilóidevisceral pode ser quantificada, por exemplo, através de ava-liação visual das cintigrafias de corpo inteiro obtidas 24horas após a injeção do radionuclideo.

Em outra modalidade, o teor de amilóide de um in-dividuo em tecido gorduroso:aspirado é reduzido ou estabili-zado. O termo "teor de amilóide em tecido gorduroso aspira-do" se refere ao teor de amilóide A em tecido gorduroso as-pirado. Alterações no teor de amilóide A em tecido gordurosoaspirado podem ser medidas semi-quantitativamente através decoloração com Congo Red. O teor de amilóide A em tecido gor-duroso pode ser medido quantitativamente, por exemplo, usan-do um ELISA em sanduíche baseado em anticorpo monoclonal u-sando tecido gorduroso coletado de um individuo (Hazenberg Be colaboradores, Ann Rheum Dis, 1999; 58: 96-102).O termo "hipotensão ortostática" se refere a umaqueda súbita na pressão sangüínea que ocorre quando uma pes-soa assume uma posição de pé. Sintomas, os quais geralmenteocorrem após ficar de pe subitamente, incluem tontura, doresde cabeça leves, visão borrada e sincope (perda temporáriade consciência). 0 sistema nervoso autonômico (ANS) é, algu-mas vezes, afetado em amiloidose AA. Uma diminuição posturalna pressão sangüínea (por exemplo, uma queda de supino paraa posição de pe de > 20 mmHg na pressão sangüínea sistólicaou 10 mmHg na pressão sangüínea diastólica sustentada duran-te pelo menos 3 min é um sinal de disfunção do ANS.

Em outra modalidade, a perda de peso de um indiví-duo é melhorada ou estabilizada ou indivíduo ganha peso. Porexemplo, um indivíduo poderia ganhar 5% ou mais, cerca de10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 30% ou mais,cerca de 40% ou mais, cerca de 50% ou mais ou cerca de 60%ou mais de seu peso corporal antes de tratamento com os com-postos da invenção.

Em outra modalidade, a síndrome nefrótica de umindivíduo pode ser estabilizada ou sofrer remissão. Em outramodalidade, o edema de um indivíduo pode ser resolvido oualiviado. Em outra modalidade, a estabilização, melhora, cu-ra ou remissão de diarréia em um indivíduo pode ocorrer. Emainda outra modalidade, pode haver estabilização ou reduçãode hipotensão ortostática, esplenomegalia e/ou hepatomegaliaem um indivíduo.

Em uma modalidade, remissão de síndrome nefróticainclui uma diminuição na proteinúria para <1 g/24h e um au-mento na albumina no soro para mais de 3,4 g/dL ou resoluçãode um edema e/ou descontinuação de diuréticos em resposta àmelhora no edema.

0 termo "quantidade eficaz" se refere à quantidadede um composto a qual é eficaz para tratar um indivíduo, porexemplo, tratar um indivíduo de amiloidose AA ou uma doençarelacionada a amilóide ou tratar um indivíduo tendo uma do-ença subjacente tal como, mas não limitado a, um distúrbioinflamatório, um neoplasma maligno ou infecção microbianacrônica. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variarbaseado no(s) distúrbio(s) particular(es) que o indivíduoestá sofrendo, a idade, peso e estilo de vida de um indiví-duo em particular. Além disso, a quantidade terapeuticamenteeficaz pode depender da gravidade do estado doentio, funçãode órgãos, função renal ou doença subjacente (por exemplo, oindivíduo pode estar sofrendo de uma doença inflamatória, umneoplasma maligno, a infecção crônica). Em uma modalidade, oindivíduo é nefrótico. Em outra modalidade, o indivíduo énão-nefrótico. ;

O termo "nefrótico" se refere a um indivíduo so-frendo de sindrome nefrótica. Sindrome nefrótica é geralmen-te definida como proteinúria grave (por exemplo, proteínaurinaria > 3 g/24 h) em combinação com as duas característi-cas extra-renais a seguir: 1) hipoalbuminemia (por exemplo,albumina no soro < 3,4 g/dL); e 2) um edema periférico atra-vés de exame fisico e/ou uso de diuréticos para tratar ede-ma .

O termo "não-nefrótico" se refere a um indivíduoque ainda não progrediu para sindrome nefrótica ou que estáem remissão de sindrome nefrótica. Remissão de sindrome ne-frótica é uma diminuição na proteinúria para < 1 g/24 h euma melhora em uma das duas características extra-renais aseguir: 1) aumento da albumina no soro para 3,4 g/dL ou 2)resolução de edema e/ou descontinuação de diuréticos em res-posta à melhora no edema. Progressão para sindrome nefróticaé um aumento na proteinúria para > 3 g/24 h e ocorrência dasduas características extra-renais a seguir: 1) hipoalbumine-mia (albumina no soro < 3,4 g/dL) e 2) edema e/ou uso de di-uréticos para tratar edema.

Em uma outra modalidade, a invenção também se re-fere a um método de tratamento de ou prevenção de doença re-lacionada a amilóide em um indivíduo através de administra-ção, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I) em uma dosagem selecionada ba-seado na taxa de eliminação de creatinina do indivíduo, ni-vel de proteinúria e/ou niveis de albumina no soro.

0 termo "eliminação de creatinina" é reconhecidona técnica e se refere à taxa na qual os rins eliminam crea-tinina do sangue. Creatinina é uma substância que é facil-mente excretada pelo rim em indivíduos saudáveis. Eliminaçãode creatinina geralmente se compara com o nivel de creatini-na na urina com o nivel de creatinina no sangue. A elimina-ção freqüentemente é medida como mililitros/minuto (ml/min).

A dosagem administrada nos métodos da presente in-venção pode ser selecionada baseado na taxa de eliminação decreatinina. Por exemplo, a dosagem do composto de fórmula(I) pode ser selecionada para ser cerca de 1200 mg duas ve-zes ao dia para uma taxa de eliminação de creatinina >80mL/min. Para uma taxa de eliminação de creatinina de entrecerca de 30 e 80 mL/min, a dosagem do composto de fórmula(I) pode ser selecionada para ser cerca de 800 mg duas vezesao dia. Para uma taxa de eliminação de creatinina de entrecerca de 20 e 30 mL/min, a dosagem do composto de fórmula(I) pode ser selecionada para ser cerca de 400 mg duas vezesao dia. Além disso, a dosagem também pode ser ajustada base-ado em alteração das taxas de eliminação de creatinina noindivíduo.

Em uma modalidade, a dosagem pode ser selecionadade modo que parâmetros farmacocinéticos desejados e/ou parâ-metros biológicos favoráveis são obtidos após administraçãodo composto da invenção ao indivíduo. Em uma modalidade, adosagem é selecionada de modo que, uma vez administrada aoindivíduo, a AUCSS média no indivíduo é cerca de 7.000 acerca de 26.000 ng.h/mL e a concentração média em estado u-niforme é cerca de 500 a cerca de 1200 ng/mL. Em outra moda-lidade, a dosagem é selecionada de modo que, uma vez admi-nistrada ao indivíduo, a Cmax no indivíduo é cerca de 1.200 acerca de 3.100 ng/mL e a AUC~ é cerca de 5.000 a cerca de43.000 ng.h/mL. Em indivíduos com função renal deficiente,as dosagens necessárias para obter uma AUCSS, AUCoo, Cmax econcentração média em estado uniforme particulares podemprecisar ser ajustadas.

Em uma outra modalidade, a Cmax , AUCo-tfinai e/ouAUCco podem variar para um indivíduo em particular em cercade ±10%, em cerca de ±20%, em cerca de ±30% ou em cerca de±40% quando comparado com os valores mostrados na Tabela 1.

A expressão "doença amilóide-relacionada" se refe-re a uma condição patológica caracterizada pela presença defibras amilóides. "Amilóide" é um termo genérico para se re-ferir a um grupo de depósitos de proteína diversos, mas es-pecíficos (intracelulares ou extracelulares) os quais sãoobservados em uma série de diferentes doenças. Embora diver-sos quanto à sua ocorrência, todos os depósitos amilóidestêm propriedades morfológicas em comum, coram com corantesespecíficos (por exemplo, Congo Red) e têm uma aparênciabirrefringente verde-vermelha característica em luz polari-zada após coloração. Eles também compartilham característi-cas ultra-estruturais em comum e espectros de difração deraios X e infravermelho em comum.

A invenção também se refere, pelo menos em parte,a outro método para tratamento ou prevenção de amiloidose AAem um indivíduo. Esse método inclui administração, a um in-divíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I), a qual é admi-nistrada em uma dosagem de modo que uma exposição sistêmicaeficaz é proporcionada em um indivíduo, por exemplo, confor-me medido, por exemplo, pela AUC, Cmax, AUCSS/ Css, Tmax, etc.

O termo "concentração alvo no plasma" se refere auma faixa de concentrações do composto da invenção no indi-víduo, as quais resultam em tratamento do indivíduo para a-miloidose AA. Em uma modalidade, o indivíduo mantém uma con-centração em estado uniforme (Css) de cerca de 500 a cercade 1200 ng/mL. Em outra modalidade, o indivíduo mantém umaAUCSS de cerca de 7000 a cerca de 26.000 ng.h/mL. Por exem-plo, o indivíduo pode manter uma concentração em estado uni-forme de cerca de 600 a cerca de 700 ng/mL ou cerca de 900 acerca de 1100 ng/mL e/ou uma AUCSS de cerca de 8000 a cercade 9000 ng.h/mL ou cerca de 11.000 a cerca de 13.000 ng.h/mLou cerca de 23.000 a cerca de 26.000 ng.h/mL ou cerca de15.500 a cerca de 16.500 ng.h/mL. Em uma outra modalidade, aAUCSS ou concentração em estado uniforme está dentro de ±20% desses valores.

Além disso, a invenção se refere, pelo menos emparte, a um método de estabilização ou melhora de função re-nal e/ou gastrintestinal em um indivíduo. 0 método incluiadministração, a um indivíduo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto de fórmula (I).

Em uma outra modalidade, a invenção também se re-fere, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica. Aformulação compreende um agente ativo o qual é ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo em uma quantidade eficaz para tratar ou preveniramiloidose AA e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Alémdisso, quando a formulação é oralmente administrada a um in-divíduo saudável, um perfil de concentração média no plasmado agente ativo tendo uma AUC°° média de cerca de 2900 a cer-ca de 9000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 450 acerca de 2150 ng/mL ± 20% é obtido. Em uma modalidade alter-nativa, quando a formulação é oralmente administrada a umindivíduo saudável, um perfil de concentração média no pias-ma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de 2.900 acerca de 9.000 ng-h/mL ± 20% é obtido. Em outra modalidadealternativa, quando a formulação é oralmente administrada aum indivíduo saudável, um perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma Craax média de cerca de 450 acerca de 2150 ng/mL ± 20% é obtido.

Em outra modalidade, a invenção também se refere auma formulação farmacêutica a qual compreende um agente ati-vo o qual é ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceutica-mente aceitável. Nessa modalidade, quando a formulação é o-ralmente administrada a um indivíduo tendo amiloidose AA: emuma dose de 400 mg do agente ativo a um indivíduo tendo umataxa de eliminação de creatinina de menos de cerca de 30mL/min, um perfil de concentração média no plasma do agenteativo tendo uma AUCoo média de cerca de 10.000- 12.000ng"h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 800-900 ng/mL ±20% é obtido; ou em uma dose de 800 mg do agente ativo a umindivíduo tendo uma taxa de eliminação de creatinina de cer-ca de 30 a cerca de 80 mL/min, um perfil de concentração mé-dia no plasma do agente ativo tendo uma AUC.» média de cercade 9.000-10.500 ng-h/mL ± 20%,. e uma Cmax média de cerca de750-875 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 1200 mg doagente ativo a um indivíduo tendo uma taxa de eliminação decreatinina de mais de cerca de 80 mL/min, um perfil de con-centração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC.» mé-dia de cerca de 5.000-6.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média decerca de 800-925 ng/mL ± 20% é obtido.Em outra modalidade, a presente invenção também serefere a uma formulação farmacêutica compreendendo 800 mgsde um agente ativo o qual é ácido 1,3-propano dissulfônicoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculofarmaceuticamente aceitável. Além disso, quando essa formu-lação é oralmente administrada a um indivíduo: quando o in-divíduo é saudável, um perfil de concentração média no plas-ma do agente ativo tendo uma AUCqo média de cerca de 4.000-6.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 1.200-1.300ng/mL ± 20% é obtido; ou quando o indivíduo tem deficiênciarenal branda, um perfil de concentração média no plasma doagente ativo tendo uma AUCqo média de cerca de 12.000-14.000ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 2.500-3.500 ng/mL± 20% é obtido; ou quando o indivíduo tem deficiência renalmoderada, um perfil de concentração média no plasma do agen-te ativo tendo uma AUC°° média de cerca de 9.000-11.000ng'h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 2.000-2.200 ng/mL± 20% é obtido; ou quando o indivíduo tem deficiência renalgrave, um perfil de concentração média no plasma do agenteativo tendo uma AUCoo média de cerca de 40.000-4 6.000 ng-h/mL± 20% e uma Cmax média de cerca de 2.100-2.300 ng/mL ± 20% éobtido.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere auma formulação farmacêutica, compreendendo um agente ativo oqual é ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamenteaceitável. Além disso, quando essa formulação é oralmenteadministrada a um indivíduo tendo amiloidose AA durante vin-te e quatro meses: em uma dose de 400 mg do agente ativo, umperfil de concentração média no plasma do agente ativo tendouma AUCoo média de cerca de 25.000- 26.000 ng-h/mL ± 20% euma Cmax média de cerca de 2.000-2.300 ng/mL ± 20% é obtido;ou em uma dose de 800 mg do agente ativo, um perfil de con-centração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~ mé-dia de cerca de 2 0.000-22.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax médiade cerca de 1.600-2.000 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dosede 1200 mg do agente ativo, um perfil de concentração médiano plasma do agente ativo tendo uma AUC~ média de cerca de8.000-10.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 800-1.000 ng/mL ± 20% é obtido.

Em outra modalidade, a invenção também se refere auma formulação farmacêutica, compreendendo um agente ativo oqual- é ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamenteaceitável. Além disso, quando essa formulação é oralmenteadministrada a homens saudáveis durante sete dias: em umadose de 400 mg QID do agente ativo, um perfil de concentra-ção média no plasma do agente ativo tendo uma AUCoo média decerca de 10.000-11.500 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cer-ca de 900-1100 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 800mg QID do agente ativo, um perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma AUCoo média de cerca de19.000-21.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de1.600-1.800 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 1600 mgTID do agente ativo, um perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma AUC°° média de cerca de25.000-27.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de4.000-6.000 ng/mL ± 20% é obtido; ou em uma dose de 1600 mgQID do agente ativo, um perfil de concentração média noplasma do agente ativo tendo uma AUCco média de cerca de23.000- 25.500 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de4.500-6.500 ng/mL ± 20% é obtido.

Em ainda outra modalidade, a invenção também serefere a um método de estabilização ou melhora da função re-nal ou retardo de progressão de doença renal em um indivíduotendo amiloidose AA. O método inclui administração oral deuma formulação compreendendo ácido 1,3-propano dissulfônicoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou maisveiculos farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade de-terminada de acordo com a taxa de eliminação de creatininado indivíduo. Além disso, quando a formulação é administradaem uma dose de 400 mg, um perfil de concentração média noplasma de ácido 1,3-propano dissulfônico tendo uma AUC=» mé-dia de cerca de 10.000-12.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax médiade cerca de 800-900 ng/mL ± 20% é obtido; ou quando a formu-lação é administrada em uma dose de 800 mg, um perfil deconcentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC°°média de cerca de 9.000-10.500 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax médiade cerca de 750-875 ng/mL ± 20% é obtido; ou quando a formu-lação é administrada em uma dose de 1200 mg, um perfil deconcentração média no plasma do agente ativo tendo uma AUC~média de cerca de 5.000-6.000 ng-h/mL ± 20% e uma Cmax médiade cerca de 800-925 ng/mL ± 20% é obtido.

Em uma outra modalidade, a dose é 4 00 mg quando ataxa de eliminação de creatinina do individuo é menos decerca de 30 mL/min, a dose é 800 mg quando a taxa de elimi-nação de creatinina do individuo é de cerca de 30 a cerca de80 mL/min e a dose é 1200 mg quando a taxa de eliminação decreatinina do individuo é maior do que cerca de 80 mL/min.

Em uma outra modalidade, a taxa de eliminação de creatininado individuo é cerca de 60 a cerca de 90 mL/min e uma dosede 1200 mg é administrada.

Em outra modalidade, a invenção se refere a um mé-todo de tratamento ou prevenção de amiloidose AA em um indi-viduo. O método inclui administração, a um individuo queprecisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I) em combinação com um segundoagente, de modo que amiloidose AA é tratada ou evitada.

O termo "em combinação com" se refere à adminis-tração concorrente de um composto de fórmula (I) e um segun-do agente; a administração do composto de fórmula (I) antesda administração do segundo agente; ou administração do se-gundo agente antes de administração do composto de fórmula(I) .

O termo "segundo agente" inclui fármacos conheci-dos para tratar doenças subjacentes, por exemplo, doençasinflamatórias (por exemplo, doença inflamatória crônica, ar-trite reumatóide, artrite crônica juvenil, espondilite an-quilosante, psoriase, artropatia psoriática, sindrome deReiter, artrite psoriática, artrite por lúpus eritematoso,periartrite nodosa, granulomatose de Wegner, sindrome deMuckle-Wells, doença de Still em adultos, sindrome de Beh-cet, febre do Mediterrâneo familial, doença inflamatória dointestino, febres hereditárias periódicas e doença de Crohn,etc.)/ doenças associadas à infecção crônicas (por exemplo,AIDS, HIV, hepatite B, hepatite C, etc.), doenças associadasà infecções microbianas crônicas (por exemplo, lepra, tuber-culose, bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefrite,osteomielite, doença de Whipple, acne conglobata, imunodefi-ciência variável comum, tuberculose pulmonar, infecção(ões)pulmonar(es), abscessos recorrentes, doença de Behcet, hi-pergamaglobulinemia, fibrose cistica, etc.) ou determinadosneoplasmas malignos (por exemplo, linfoma de Hodgkin, carci-noma renal, carcinomas de intestino, pulmão e trato urogeni-tal, carcinoma de células basais, doença de Castleman, sin-drome de Schnitzler, hepatoma, doença de Waldenstrom e leu-cernia de células pilosas). O termo "segundo agente" tambéminclui agentes de resgate, agentes quimioterapêuticos, agen-tes anti-inflamatórios, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, etc, e antibióticos. Exem-plos de segundos agentes incluem metotrexato, colchicina,anticorpos anti-TNF e anticorpos anti-interleucina 1 ou.6.

Exemplos de agentes anti-inflamatórios não este-roidais ("NSADDs") incluem ibuprofen, naproxen, sulindac eindometacina. Outros agentes anti-inflamatórios incluem ini-bidores de COX-2 (tais como Vioxx™ e Celebrex™), inibidoresde citocina (tais como talidomida, divulgada no WO 95/04533e dexanabinol), inibidores de complemento, antagonistas doreceptor de leucotrieno e combinações dos mesmos. Exemplosincluem derivados de ácido acético sulindac (Clinoril™,Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey), indometacina (Indo-cin™, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey); etodolac (Lo-dine™, Wyeth, Madison, New Jersey), nabumetona (Relafen™,GlaxoSmithKline, Middlesex, Inglaterra), tolmetina sódica(Tolectin™, McNeil Pharmaceuticals, Spring House, Pensilvâ-nia) ; derivados de ácido antranilico: meclofenamato sódico(Meclomen™, Pfizer, New York, New York), ácido mefenâraico(Ponstel™, Pfizer, New York, New York); derivados de ácidoenólico, piroxicam (Feldene™, Pfizer, New York, New York),Mobic™ (meloxicam) ; derivados de ácido fenilacético: arthro-tec (diclofenac/misoprostol), Voltaren™ (diclofenac); deri-vados de ácido propiônico: naproxen sódico (Anaprox™, Na-prosyn™, Hoffmann-La Roche Inc. (Roche), Nutley, N.J.),flurbiprofen (Ansaid™, Upjohn, agora Pfizer, New York, NewYork)', oxaprozin (Daypro™, G.D Searle, agora Pfizer, NewYork, New York); ibuprofen (Motrin™, Upjohn, agora Pfizer,New York, New York), fenoprofen de cálcio (Nalfon™, Dista,Ranbaxy, Princeton, NJ) , cetoprofen (Oruvail™ ou Orudis™,Wyeth, Madison, New Jersey), trometamina de cetorolac (Tora-dol™, Syntex Laboratories, Hoffmann-La Roche Inc. (Roche),Nutley, N.J.); derivado de ácido salicilico: diflunisal (Do-lobid™, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey); e inibidoresseletivos de COX-2: Bextra™ (valdecoxib) , Celebrex™ (celeco-xib, Pfizer, New York, New York) e Vioxx™ (rofecoxib, Merck& Co., Inc., Rahway, New Jersey) e ciclosporina (Maas Bio-1AB, Albuquerque, Novo México).

A expressão "agente quimioterapêutico": inclui a-gentes os quais inibem o crescimento de células ou tecidosproliferativos, em que o crescimento de tais células ou te-cidos é indesejável ou de outro modo tratar pelo menos umdos sintomas resultantes de tal crescimento. Exemplos de a-gentes quimioterapêuticos incluem: bleomicina, docetaxel(Taxotero), doxorubicina, edatrexato, etoposida, finasterida(Proscar), flutamida (Eulexin) , gemcitabina (Gemzar), aceta-to de goserelina (Zoladex), granisetron (Kytril) , irinotecan(Campto/Camptosar), ondansetron (Zofran) , paclitaxel (Ta-xol), pegaspargase (Oncaspar), hidrocloreto de pilocarpina(Salagen), porfimero sódico (Photofrin), interleucina-2(Proleukin), rituximab (Rituxan), topotecan (Hycamtin),trastuzumab (Herceptin), tretinoina (Retin-A), Triapina,vincristina e tartrato de vinorelbina (Navelbine).

Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos in-cluem fármacos de alquilação, tais como mostardas de nitro-gênio (por exemplo, mecloretamina (HN2) , ciclofosfamida, i-fosfamida, Melphalan (L-sarcolisina), Clorambucil, etc.);etileniminas, metilmelaminas (por exemplo,- hexametilmelami-na, tiotepa, etc.), alquil sulfonatos (por exemplo, busul-fan, etc), nitrosouréias (por exemplo, carmustina (BCNU),lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU) , estreptozocina(estreptozotocina), etc), triazenos (por exemplo, decarba-zina (DTIC; dimetiltriazeno imidazola carboxamida)) , alqui-ladores (por exemplo, cis-diamina dicloroplatina II (CDDP)),etc.

Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos in-cluem anti-metabólitos, tais como análogos de ácido fólico(por exemplo, metotrexato (ametopterina)); análogos de piri-midina (por exemplo, fluorouracila (15-fluorouracila; 5-FU);floxuridina (fluorode-oxiuridina) ; FUdr; Citarabina (arabi-nosideo de citosina) , etc); análogos de purina (por exem-plo, Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP); Tioguanina (6-tioguanina; TG); e Pentostatina (21-deoxicoformicina)), etc.

Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos tam-bém incluem vinca alcalóides (por exemplo, vinblastina (VLB)e vincristina); inibidores de topoisomerase (por exemplo,etoposida, teniposida, camptotecina, topotecan, 9-amino-camptotecina CPT-I1, etc.); antibióticos (por exemplo, dac-tinomicina (actinomicina D), adriamicina, daunorubicina, do-xorubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) , mitomici-na (mitomicina C) , taxol, taxotero, etc); enzimas (por e-xemplo, L-asparaginase); e modificadores de resposta biolo-gica (por exemplo, interferon-a; interleucina 2, etc). Ou-tros agentes quimioterapêuticos incluem cis-diaminadicloroplatina II (CDDP); carboplatina; antracendiona(por exemplo, mitoxantrona) ; hidróxiuréia; procarbazina (N-metilhidrazina); e supressores adrenpcorticais (por exemplo,mitotano, aminoglutetimida, etc) .

Outros agentes quimioterapêuticos incluem adreno-corticosteróides (por exemplo, prednisona); progestinas (porexemplo, caproato de hidróxiprogesterona; acetato de medró-xiprogesterona, acetato de megestrol, etc); estrogênios(por exemplo, dietilestilbestrol; etenil estradiol, etc);antiestrogênios (por exemplo, tamoxifen, etc); androgênios(por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona,etc); anti-androgênios (por exemplo, flutamida); e análogosdo hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, leu-prolida).

0 termo "agentes antibióticos" inclui antibióticosconhecidos na técnica para tratar infecções microbianas. E-xemplos de agentes antibióticos incluem, mas não estão limi-tados a, amoxicilina, aminoglicosideo, análogos de aminogli-cosideo, beta-lactame, beta-lactamase, análogos de beta-lactamase, clindamicina, cloranfenicol, cefalosporina, aná-logos de cefalosporina, ciprofloxacina, análogos de cipro-floxacina, eritromicina, fluoroquinolona, análogos de fluo-roquinolona, macrolideo, análogos de macrolideo, metronida-zola, penicilina, análogos de penicilina, quinolona, análo-gos de quinolona, rifampina, estreptomicina, sulfonamida,tetraciclina, análogos de tetraciclina, trimetoprim, trime-toprim-sulfamtoxazola e vancomicina.

O termo "medicação de resgate" se refere a qual-quer medicação iniciada durante tratamento a qual tem o po-tencial de suprimir a doença subjacente, mas a qual é intro-duzida com a indicação primária de aliviar característicasde amiloidose AA progressiva. Tais medicações podem incluir,mas não estão limitadas a, colchicina, agentes citotóxicos eagentes anti-TNF.

Exemplos de agentes anti-TNF incluem agentes osquais inibem o TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNFa. Exem-pios de agentes anti-TNF incluem etanercept (Enbrel™, Am-gen) , infliximab (Remicade™, -Johnson & Johnson, veja, porexemplo U.S. 6.790.444), anticorpo monoclonal anti-TNF huma-no (D2E7/HUMIRA™, Abbott Laboratories), CDP 571 (Celltech) eCDP 870 (Celltech).

Exemplos de outros segundos agentes incluem imu-nossupressores, corticosteróides (incluindo corticosteróidesadministrados sistemicamente), sulfasalazina, bloqueadoresou antagonistas do sistema de renina-angiotensina, diuréti-cos (por exemplo, furosemida), bloqueadores do canal de cál-cio, agentes de beta bloqueio, produtos anti-reumáticos, i-nibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACEi),bloqueadores do receptor de Angiotensina II (ARBs), ácidoacetil-salicilico, amoxicilina, cálcio, carbonato de cálcio,clorambucil, colchicina, ciclofosfamida, diclofenac, enala-pril, ácido fólico, metotrexato, metilprednisolona, omepra-zola, paracetamol, prednisolona e prednisona.

Em outra modalidade, a invenção se refere, pelomenos em parte, a um método de tratamento de uma doença in-flamatória em um indivíduo. O método inclui administração, aum indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) em combi-nação com um segundo agente, de modo que a doença inflamató-ria é tratada no indivíduo. Em uma outra modalidade, o se-gundo agente é um agente anti-inflamatório.

O termo "doença inflamatória" inclui doenças oudistúrbios os quais estão associados à inflamação e podemser tratados usando os compostos da invenção. A doença in-flamatória pode incluir doenças as quais estão associadascom, causam, causadas por, resultam de ou de outro modo re-lacionados à amiloidose, por exemplo, amiloidose AA. Exem-plos de tais doenças inflamatórias incluem, mas não estãolimitados a, doença inflamatória crônica, artrite reumatói-de, artrite crônica juvenil, espondilite anquilosante, pso-riase, artropatia psoriática, sindrome de Reiter, doença deStill em adultos, sindrome de Behcet, febre do Mediterrâneofamilial, doença inflamatória do intestino, febres hereditá-rias periódicas, artrite psoriática, artrite por lúpus eri-tematoso, periartrite nodosa, granulomatose de Wegner, sin-drome de Muckle-Wells doença de Crohn.

Em uma outra modalidade, a quantidade terapeutica-mente eficaz do composto da invenção é eficaz para tratar,prevenir ou retardar o inicio de amiloidose AA e o segundoagente é administrado em uma quantidade eficaz para tratar odistúrbio subjacente, por exemplo, um distúrbio inflamatóriosubj acente.

Em ainda outra modalidade, a invenção inclui ummétodo de tratamento de artrite reumatóide em um indivíduo.0 método inclui administração, a um indivíduo que precisa domesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula em combinação com um segundo agente, demodo que artrite . reumatóide é tratada no indivíduo. Em umaoutra modalidade, o segundo agente é um agente anti-inflamatório. Em uma outra modalidade, o segundo agente éinfliximab, o qual pode ser administrado, por exemplo, atra-vés do procedimento descrito na U.S. 6.790.444, incorporadaaqui por referência.

Em uma outra modalidade, o segundo agente é um a-gente o qual é conhecido por tratar doenças inflamatórias,tais como doença inflamatória crônica, artrite reumatóide,artrite crônica juvenil, espondilite anquilosante, psoriase,artropatia psoriática, sindrome de Reiter, febre do Mediter-râneo familial, doença de Still em adultos, sindrome de Beh-cet, doença inflamatória do intestino, artrite psoriática,artrite por lúpus eritematoso, periartrite nodosa, granulo-matose de Wegner, sindrome de Muckle-Wells, febres hereditá-rias periódicas ou doença de Crohn. Exemplos de agentes osquais podem ser administrados ao indivíduo incluem, por e-xemplo, agentes anti-TNF, metotrexato, agentes anti-inflamatorios e combinações dos mesmos.

Em uma outra modalidade, a quantidade terapeutica-mente eficaz do composto da invenção é eficaz para tratar,prevenir ou retardar o inicio de amiloidose AA e o segundoagente é administrado em uma quantidade eficaz para tratarartrite reumatóide.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere, pe-lo menos em parte, a um método de tratamento de um neoplasmamaligno em um indivíduo. O método inclui administração, a umindivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto de fórmula (I) em combinaçãocom um segundo agente, de modo que o neoplasma maligno étratado no indivíduo.

O termo "neoplasma maligno" inclui neoplasmas osquais podem ser tratados usando os compostos da invenção. Osneoplasmas malignos podem incluir neoplasmas os quais estãoassociados com, causam, causados por, resultam de ou de ou-tro modo relacionados à amiloidose, por exemplo, amiloidoseAA. Exemplos de tais neoplasmas malignos incluem, mas nãoestão limitados a, linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, car-cinoma de intestino, carcinoma de pulmão, carcinoma do tratourogenital, carcinoma de células basais, hepatoma, doença deCastleman, sindrome de Schnitzler, doença de Waldenstrom ouleucemia de células pilosas.

Exemplos de segundos agentes os quais podem serúteis para o tratamento de neoplasmas malignos incluem agen-tes conhecidos para tratar linfoma de Hodgkin, carcinoma re-nal, carcinoma de intestino, carcinoma de pulmão, carcinomado trato urogenital, carcinoma de células basais ou leucemiade células pilosas. Outros exemplos de segundos agentes osquais podem ser usados incluem agentes quimioterapêuticos oucitotóxicos.

Em uma outra modalidade, a quantidade terapeutica-mente eficaz do composto da invenção é eficaz para tratar,prevenir ou retardar o inicio de amiloidose AA e o segundoagente é administrado em uma quantidade eficaz para tratarneoplasma maligno.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere amétodos de tratamento de infecções crônicas. Os métodos in-cluem administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I) em combinação com um segundo agente, de modo quea infecção crônica é tratada.

O termo "infecções crônicas" inclui infecções crô-nicas virais, bacterianas, fúngicas e microbianas as quaispodem ser tratadas usando os compostos da invenção. As in-fecções podem incluir infecções as quais estão associadascom, causam, causadas por, resultam de ou de outro modo re-lacionadas à amiloidose, por exemplo, amiloidose AA. As in-fecções microbianas podem ser locais ou sistêmicas. Exemplosde tais infecções microbianas incluem, mas não estão limita-das a, acne conglobata, imunodeficiência variável comum, hi-pogamaglobulinemia, fibrose cistica, lepra, tuberculose,bronquiectasia, úlceras de decúbito, pielonefrite, osteomie-lite, tuberculose pulmonar, infecção(ões) pulmonar(es) , abs-cessos recorrentes, doença de Behcet e doença de Whipple.Outras infecções crônicas incluem AIDS, HIV, hepatite B ehepatite C.

Exemplos de segundos agentes os quais podem serúteis para o tratamento de infecções incluem agentes osquais são conhecidos por tratar AIDS, HIV, hepatite B, hepa-tite C, lepra, tuberculose, bronquiectasia, úlceras de decú-bito, pielonefrite, osteomielite, acne conglobata, imunode-ficiência variável comum, hipogamaglobulinemia, fibrose cis-tica, tuberculose pulmonar, infecção(ões) pulmonar(es), abs-cessos recorrentes, doença de Behcet ou doença de Whipple.Exemplos de agentes os quais podem ser administrados ao in-divíduo incluem, por exemplo, agentes anti-inflamatórios eagentes antibióticos. Em uma outra modalidade, a quantidadeterapeuticamente eficaz do composto da invenção é eficaz pa-ra tratar, prevenir ou retardar o inicio de amiloidose AA eo segundo agente é administrado em uma quantidade eficaz pa-ra tratar a infecção crônica.

Em ainda outra modalidade', a invenção se refere,pelo menos em parte, a um método de aumento da biodisponibi-lidade oral de um composto em um indivíduo, através de admi-nistração, a um indivíduo, de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz do composto de fórmula (I) em uma composição far-macêutica sem alimento, de modo que a biodisponibilidade o-ral do composto no indivíduo é aumentada.

0 termo "biodisponibilidade oral" se refere àquantidade de fármaco que atinge a corrente sangüínea apósadministração oral. 0 termo "biodisponibilidade oral aumen-tada" se refere a um aumento na biodisponibilidade de cercade 5% ou maior, cerca de 10% ou maior, cerca de 15% ou mai-or, cerca de 20% ou maior, cerca de 25% ou maior, cerca de30% ou maior, cerca de 35% ou maior, cerca de 40% ou maior,cerca de 50% ou maior, cerca de 55% ou maior, cerca de 60%ou maior, cerca de 65% ou maior, cerca de 70% ou maior, cer-ca de 75% ou maior, cerca de 80% ou maior, cerca de 85% oumaior, cerca de 90% ou maior, cerca de 95% ou maior ou cercade 100% ou maior.

Em uma outra modalidade, a administração do com-posto da invenção sem alimento resulta em um aumento na con-centração máxima no plasma (Cmax) e extensão de absorção(AUC) do composto quando comparado com administração com a-limento. O aumento da Cmax e/ou da AUC pode ser cerca de 5%ou maior, cerca de 10% ou maior, cerca de 15% ou maior, cer-ca de 20% ou maior, cerca de 25% ou maior, cerca de 30% oumaior, cerca de 35% ou maior, cerca de 40% ou maior, cercade 50% ou maior, cerca de 55% ou maior, cerca de 60% ou mai-or, cerca de 65% ou maior, cerca de 70% ou maior, cerca de75% ou maior, cerca de 80% ou maior, cerca de 85% ou maior,cerca de 90% ou maior, cerca de 95% ou maior ou cerca de100% ou maior quando comparado com administração do compostocom alimento. Em uma outra modalidade, o indivíduo é infor-mado (por exemplo, através de instruções por um médico oufarmacêutico ou através de um rótulo ou bula acompanhando ocomposto da invenção) de que a administração resulta em umaumento na concentração máxima no plasma (Cmax) e extensão deabsorção (AUC) do composto quando comparado com administra-ção com alimento.

O termo "sem alimento" se refere à administraçãode uma medicação ou uma composição da presente invenção a umestômago substancialmente vazio. Conseqüentemente, em algu-mas modalidades, administração sem alimento inclui adminis-tração mais de 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minu-tos, 120 minutos, 150 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6horas, 7 horas ou 8 horas após o consumo mais recente de a-limento. Em outras modalidades, administração sem alimentoinclui administração pelo menos 15 minutos, 30 minutos, 60minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 3 horas, 4horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas ou 8 horas antes do próximoconsumo de alimento. Em uma modalidade, o termo "sem alimen-to" é administração do composto da invenção pelo menos umahora antes de uma refeição ou pelo menos duas horas após umarefeição. Nessa modalidade, o termo "cerca de" inclui valo-res ± 10-20% do período indicado.

Em outra modalidade, a invenção se refere a um mé-todo de redução da taxa de progressão de nefropatia em umindivíduo que precisa do mesmo, conforme medido por exemplo,pela ocorrência de uma duplicação de creatinina no soro,maior do que ou igual a uma diminuição de 50% na eliminaçãode creatinina, diálise/doença renal de estágio final e/oumortalidade de todas as causas. Eles podem ter, por exemplo,amiloidose AA, artrite reumatóide, inflamação crônica, in-fecção crônica, febre hereditária, etc.

Em outra modalidade, a invenção se refere a um mé-todo para prevenção ou retardo de progressão para Doença Re-nal de Estágio Final (ESRD) e/ou diálise em um indivíduotendo amiloidose AA. O método inclui administração, ao indi-víduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula (I), de modo que progressão para ESRD e/oudiálise é retardada ou evitada.

Em uma outra modalidade, a progressão para ESRDe/ou diálise é retardada em 1 mês ou mais, 2 meses ou mais,3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 mesesou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9 meses ou mais,10 meses ou mais ou 12 meses ou mais. Em ainda uma outra mo-dalidade, diálise e/ou ESRD é retardada seis meses quandocomparado com um indivíduo padrão com um distúrbio similarque não tenha sido tratado com o composto da invenção.

Em outra modalidade, o risco de progressão paraESRD é reduzido em cerca de 0- 78%. Em outra modalidade, orisco é diminuído em cerca de 5%, em cerca de 10%, em cercade 15%, em cerca de 20%, em cerca de 25%, em cerca de 30%,em cerca de 35%, em cerca de 40%, em cerca de 45%, em cercade 50%, em cerca de 55%, em cerca de 60%, em cerca de 65%,em cerca de 70%, em cerca de 75% ou em cerca de 78%. Nessamodalidade, o termo "cerca de" inclui valores ± 5%.

Em uma outra modalidade, o tempo médio para diali-se é retardado em pelo menos cerca de 1 mês, cerca de 2 me-ses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses,cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cerca de 8 meses ou cer-ca de 9 meses. Nessa modalidade, o termo "cerca de" inclui afaixa de ± 0,5 meses do periodo indicado. Em uma outra moda-lidade, o tempo médio para diálise é 3,5 meses ± 5,5 ou até9 meses maior em indivíduos com um composto de fórmula (I),por exemplo, PDS.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere, pe-lo menos em parte, a um método para prevenção ou retardo dotempo para a duplicação de creatinina no soro em um indiví-duo tendo amiloidose AA. 0 método inclui administração, aoindivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), de modo que o tempo para a duplica-ção de creatinina no soro é retardada ou evitada.

Em uma outra modalidade, a invenção inclui um mé-todo para prevenção ou retardo do tempo para uma diminuiçãode pelo menos 50% na eliminação de creatinina em um indiví-duo tendo amiloidose AA. O método inclui administração, aoindivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, de modo que o tempo para a diminuição de pelo me-nos 50% na eliminação de creatinina é retardado ou evitado.Em uma outra modalidade, o tempo médio para uma diminuiçãode pelo menos 50% na eliminação de creatinina é cerca de 1mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses,cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 7 meses, cercade 8 meses, cerca de 9 meses, cerca de 10 meses, cerca de 11meses ou cerca de 12 meses em indivíduos tratados com com-postos de fórmula (I), tal como PDS. Nessa modalidade, otermo "cerca de" inclui a faixa de ± 0,5 meses do períodoindicado. Em uma outra modalidade, o tempo médio para umadiminuição de pelo menos 50% na eliminação de creatinina éaté 12 meses maior em pacientes tratados com PDS.

Em uma outra modalidade, o tempo para duplicaçãode creatinina no soro e/ou a diminuição de pelo menos 50% naeliminação de creatinina é retardada em 1 mês ou mais, 2 me-ses ou mais, 3 meses ou mais, 4 meses ou mais, 5 meses oumais, 6 meses ou mais, 7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9meses ou mais, 10 meses ou mais ou 12 meses ou mais. Em ou-tra modalidade, a diminuição de 50% na eliminação de creati-nina é retardada cerca de 3 a cerca de 5 meses ou cerca de 4meses. Em ainda uma outra modalidade, a duplicação de crea-tinina no soro e/ou a diminuição de pelo menos 50% na elimi-nação de creatinina é retardada pelo menos cerca de seis me-ses quando comparado com um indivíduo padrão com um distúr-bio similar que não tenha sido tratado com o composto da in-venção. Em uma outra modalidade, o tempo para a duplicaçãode creatinina no soro é retardada em cerca de 3 meses a cer-ca de 5 meses ou cerca de 4 meses.

Em ainda outra modalidade, a invenção inclui ummétodo para diminuição do tempo para um aumento de pelo me-nos 50% na eliminação de creatinina em um indivíduo tendoamiloidose AA. O método inclui administração, ao indivíduo,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I), de modo que o tempo para o aumento de pelo me-nos 50% na eliminação de creatinina é diminuído.

Em uma outra modalidade, o tempo para um aumentode pelo menos

<table>table see original document page 60</column></row><table>

ou mais. Em ainda uma outra modalidade, o aumento de pelomenos 50% na eliminação de creatinina é diminuído seis me-ses, quando comparado com um indivíduo padrão com um distúr-bio similar que não tenha sido tratado com o composto da in-venção.

Em uma outra modalidade, a invenção inclui um mé-todo para redução da taxa de progressão de doença renal con-forme medido pelo declínio de eliminação de creatinina em umindivíduo tendo amiloidose AA. 0 método inclui administra-ção, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I), de modo que a taxa de pro-gressão de doença renal é reduzida, conforme medido, por e-xemplo, por um declínio na taxa de diminuição de eliminaçãode creatinina.

Em uma outra modalidade, o declínio de eliminaçãode creatinina é reduzida em cerca de 0- 10mL/min/1,73m2/ano. Em uma outra modalidade, o declínio deeliminação de creatina é reduzida em cerca de 1mL/min/1,73m2/ano, em cerca de 2 mL/min/1,73m2/ano, em cercade 3 mL/min/1,73m2/ano, em cerca de 4 mL/min/1,73m2/ano, emcerca de 5 mL/min/1,73m2/ano, em cerca de 6mL/min/1,73m2/ano, em cerca de 7 mL/min/1,73m2/ano, em cercade 8 mL/min/1,73m2/ano, em cerca de 9 mL/min/1,73m2/ano ouem cerca de 10 mL/min/1,73m2/ano. Em uma outra modalidade, odeclínio de eliminação de creatinina é reduzida em cerca de4,7 ± 5 mL/min/1,73m2/ano. Nessa modalidade, o termo "cercade" inclui valores de ± 0,5 mL/min/1,73m2/ano.

Em uma outra modalidade, a taxa de progressão dedoença renal é reduzida em cerca de 10% ou maior, cerca de20% ou maior, cerca de 30% ou maior, cerca de 40% ou maior,cerca de 50% ou maior ou cerca de 60% ou maior. Em uma moda-lidade particular, a taxa de progressão de doença renal éreduzida em cerca de 30% a cerca de 40%.

A expressão "taxa de alteração de eliminação decreatinina" se refere à taxa de alteração na eliminação decreatinina normalizada para a área de superfície corporal doindivíduo durante o tempo. Por exemplo, a eliminação de cre-atinina de um indivíduo pode ser medida, por exemplo, atra-vés de uma coleta de urina de 24 horas em pontos de tempodesignados. Essa eliminação de creatinina é normalizada paraa área de superfície corporal e a estimativa pelos minimosquadrados do declínio dentro-do-individuo pode ser calculadausando medições disponíveis de eliminação de creatinina paraesse indivíduo, geralmente, o declínio de eliminação de cre-atinina é expresso como uma taxa anual de alteração. Umatransformação adequada (isto é, transformação log) pode seraplicada, se necessário, antes de cálculo do declínio.

Em uma outra modalidade, a taxa de alteração daeliminação de creatinina do indivíduo é aperfeiçoada em cer-ca de 1 mL/min/ano ou mais; cerca de 2 mL/min/ano ou mais;cerca de 3 mL/min/ano ou mais; cerca de 4 mL/min/ano oumais; cerca de 5 mL/min/ano ou mais; cerca de 6 mL/min/anoou mais; cerca de 7 mL/min/ano ou mais; cerca de 8mL/min/ano ou mais; cerca de 9 mL/min/ano ou mais; ou cercade 10 mL/min/ano ou mais. Em uma outra modalidade, a diminu-ição na taxa da eliminação de creatinina é diminuída em cer-ca de 2 a cerca de 5 mL/min/ano.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere, pe-lo menos em parte, a um método para estabilização ou reduçãode proteinúria em um indivíduo tendo amiloidose AA. O métodoinclui administração, ao indivíduo, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), de modoque a proteinúria no indivíduo é estabilizada ou reduzida.

Em uma modalidade, a proteinúria é reduzida em cerca de0,5/25 horas ou mais; em cerca de 1 g/ 24 horas; em cerca de1,5 g/24 horas; ou em cerca de 2 g/24 horas. Em uma modali-dade, a proteinúria é estabilizada em abaixo ou igual a 1g/24 horas. :

Em outra modalidade, a invenção se refere, pelomenos em parte, a um método para estabilização de função re-nal ou retardo da progressão de doença renal em um indivíduotendo amiloidose AA. O método inclui administração, ao indi-víduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da fórmula (I), de modo que a função renal do indiví-duo é estabilizada ou a progressão de doença renal é retar-dada.

Em uma outra modalidade, a progressão de doençarenal é retardada em 1 mês ou mais, 2 meses ou mais, 3 mesesou mais, 4 meses ou mais, 5 meses ou mais, 6 meses ou mais,7 meses ou mais, 8 meses ou mais, 9 meses ou mais, 10 mesesou mais ou 12 meses ou mais.

Em ainda outra modalidade, a invenção se refere aum método para tratamento de deficiência renal em um indiví-duo tendo amiloidose AA. 0 método inclui administração, aoindivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula (I), de modo que a deficiência renal étratada.

Em uma outra modalidade, a presente invenção per-tence, pelo menos em parte, a um método para a prevenção ouo retardamento da progressão da sindrome nefrótica em um in-divíduo tendo amiloidose AA. O método inclui administração,ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I), por exemplo, ácido 1,3-propanodissulfônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,por exemplo, um sal dissódico, de modo que a sindrome nefró-tica é evitada ou retardada.

Em uma outra modalidade, a presente invenção per-tence, pelo menos em parte, a um método para tratar sindromenefrótica em um indivíduo tendo amiloidose AA. O método in-clui administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da fórmula (I), por exemplo,ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, por exemplo, um sal dissódico, de modoque os parâmetros associados à sindrome nefrótica são apri-morados ou a sindrome nefrótica é reduzida.Em uma outra modalidade, a presente invenção per-tence, pelo menos em parte, a um método para sustentar a re-missão da sindrome nefrótica em um indivíduo tendo amiloido-se AA. 0 método inclui administração, ao indivíduo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula(I), por exemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um saldissódico, de modo que a remissão da sindrome nefrótica ésustentada por um periodo, por exemplo, de 4, 6, 8, 10 ou 12meses. Em uma modalidade particular, a remissão da sindromenefrótica é sustentada em um paciente por um periodo de cer-ca de 6 meses a cerca de 8 meses.

Em uma outra modalidade, a presente invenção per-tence, pelo menos em parte, a um método para a estabilizaçãoou o aumento do GFR em um indivíduo tendo amiloidose AA. Ométodo inclui administração, ao indivíduo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), porexemplo, ácido 1,3-propano dissulfônico ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, por exemplo, um sal dissódico,de modo que o GFR seja estabilizado ou .aumentado.

Os termos "coeficiente de filtragem glomerular" e"GFR" são usados aqui intercambiavelmente e são um indicadorda função renal. Uma das medidas do GFR de um individuo, porexemplo, é o coeficiente de depuração de creatinina. A fun-ção renal e/ou GFR pode ser avaliada usando uma série decritérios tais como, por exemplo: os níveis de creatinina nosoro, os níveis de creatinina urinária,: os níveis de albumi-na urinaria, os níveis de microproteínas urinarias (por e-xemplo, proteína de ligação ao retinol, N-acetil-p-D-glucosaminidase, microalbumina, etc), depuração plasmáticade insulina, depuração de creatinina, proteinúria, etc.

Ademais, o indivíduo pode ser dotado de um danorenal suave, moderado ou grave. Por exemplo, um indivíduosaudável tipicamente apresenta um GFR superior a cerca de100 mL/min. Um indivíduo com dano renal "suave", por exem-plo, pode apresentar um GFR de cerca de 50 mL/min a cerca de80 mL/min ou um GFR inferior a menos de 100, ou um coefici-ente de depuração de creatinina de cerca de 60 mL/min a cer-ca de 90 mL/min. Um indivíduo com dano renal "moderado", porexemplo, pode ser' dotado de um GFR de cerca de 30 mL/min acerca de 50 mL/min, ou um coeficiente de depuração de crea-tinina de cerca de 30 mL/min a cerca de 60 mL/min. Um indi-viduo com dano renal "grave", por exemplo, pode ser dotadode um GFR inferior a 30 mL/min, ou um coeficiente de depura-ção de creatinina de cerca de 15 mL/min a cerca de 30mL/min. Indivíduos podem também ser classificados como sua-ve, moderado ou grave, como descrito nos exemplo aqui, ouusando os critérios conhecidos na técnica (ver, por exemplo,McCullough, P.A., Rev. 5 Cardiovasc. Med. 2003;4(suppl. 1) : S2-S6; K/DOQI guidelines em www.kidnev.org/professionals).

Em outras modalidades, um indivíduo pode ter umcoeficiente de depuração de creatinina, antes do tratamento(por exemplo, na linha basal) de cerca de 50 mL/min a cercade 120 mL/min, de cerca de 60 mL/min a cerca de 100 mL/min,de cerca de 70 mL/min a cerca de 110 mL/min.Em uma modalidade adicional, o indivíduo é nefró-tico. Em uma outra modalidade adicional, o indivíduo é nãonefrótico. 0 indivíduo pode estar sofrendo de uma desordemtal como, por exemplo, uma desordem inflamatória, um neo-plasma maligno, ou de uma infecção crônica.

B. Compostos da Invenção

Em uma modalidade, a invenção pertence aos compos-tos de fórmula (I)

Y -(CH2)n -[CH2Y]m(I)

Onde Y é S03X ou OS03X independentemente escolhidopara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independentementeescolhido para cada ocorrência; n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1 ou 2,desde que quando m é 2, um hidrogênio do grupo -(CH2)n- estáausente.

0 termo "grupo catiônico" inclui grupos com uma car-ga positiva e átomos de hidrogênio. Exemplos de cátions inclu-em sais farmaceuticamente aceitáveis de S03~ ou 0SC>3~. Exemplosde grupos catiônicos incluem ions de metais alcalinos ou demetais alcalino terrosos, tais como litio, sódio, potássio,cálcio, magnésio, e alumínio e semelhante. Em uma modalidadeadicional, os grupos catiônicos são H+ ou Na+.

Exemplos dos compostos da presente invenção incluemos compostos abaixo e os sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.

<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>

Em uma modalidade, o composto ou agente anti-amiloidogênico não é sal dissódico de ácido 1,3-propanodisilfônico ou um ácido 1,3-propanodisilfônico. Em umaoutra modalidade, o agente anti-amiloidogênico não é sal dis-sódico de ácido 1,3-propanodisilfônico.

0 termo "composto" inclui entidades quimicas. Oscompostos podem se apresentar em fase sólida, liquida ou gaso-sa. 0 termo composto inclui os compostos de fórmula (I) e ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos dapresente invenção são identificados aqui pela estrutura quími-ca e/ou nome quimico' dos mesmos. Onde um composto é referidotanto pela estrutura química como pelo nome quimico, e a es-trutura química e o nome químico entram em conflito, a estru-tura química é determinativa da identidade do composto. Oscompostos da presente invenção podem conter um centro quirale, portanto, podem existir como estereoisômeros. Os compostos,como aqui definidos, podem ser purificados a partir de fontesnaturais, adquiridos em fontes comerciais ou quimicamente sin-tetizados usando técnicas reconhecidas.

Ademais, os compostos da presente invenção ainda po-dem existir nas formas hidratada e anídrica. Os hidratos doscompostos de fórmula (I) são incluídos como compostos de fór-mula (I). Em uma modalidade adicional, o composto de fórmula(I) é um monoidrato. Em uma modalidade, o composto de fórmula(I) compreende cerca de 10% ou menos, cerca de 9% ou menos,cerca de 8% ou menos, cerca de 7% ou menos, cerca de 6% ou me-nos, cerca de 5% ou menos, cerca de 4% ou menos, cerca de 3%ou menos, cerca de 2% ou menos, cerca de 1% ou menos, cerca de0,5% ou menos, cerca de 0,1% ou menos, em peso de água. Em umaoutra modalidade, os compostos da presente invenção compreen-dem cerca de 0,1% ou mais, cerca de 0,5% ou mais, cerca de 1%ou mais, cerca de 2% ou mais, cerca de 3% ou mais, cerca de 4%ou mais, cerca de 5% ou mais, cerca de 6% ou mais, em peso de água.

Adicionalmente, os compostos da presente invençãopodem também englobar mais de uma forma polimórfica, estadoshidratados, etc. Por exemplo, uma forma, a forma I, pode serpreparada por -recristalização direta de um composto da presen-te invenção, por exemplo, sal dissódico de ácido 1,3-propanodissulfônico. O composto é precipitado a partir da solução com16:1 etanol/água (volume/volume). 0 produto recristalizado érecuperado como um pó branco fino que é então seco a 65°C por16 horas a 4 mm de Hg. A forma não hidratada resultante apre-senta um teor de umidade de 0,2% e uma densidade aparente de0,64 g/mL. Em uma modalidade adicional, o composto de fórmula(I) apresenta um teor de umidade de cerca de 0,2%.

Ainda, uma outra forma, a forma II, pode ser prepa-rada por recristalização direta de um sal dissódico de ácido1,3-propano dissulfônico em uma forma similar à forma I. O com-posto é precipitado a partir da solução com 8:1 etanol:água(volume em volume). O produto recristalizado é recuperado comoum sólido branco que é então seco a 20°C - 25°C por 16 horas a4 mm Hg. A forma mono-hidratada resultante apresenta um teor deumidade de cerca de 7% peso em peso e uma densidade aparente de0,46 g/mL. Em uma modalidade adicional, o composto de fórmula(I) apresenta um teor de umidade de cerca de 7%.

A forma I pode ainda ser preparada a partir da formaII polimórfica por aquecimento prolongado em pressões reduzi-das. Primeiro, a forma II polimórfica (teor de água de 6,8%) éseca a 65°C por 16 horas a vácuo a 4 mm de Hg. A referida seca-gem inicial reduz o teor de água do polimorfo anteriormente hi-dratado a 2,3%. Após outras 24 horas a 65°C, o teor de umidadedo polimorfo anteriormente mono=hidratado é reduzido a 1%. Ocomposto é inteiramente convertido para formar a forma I poli-mórfica apenas após mais 48 horas adicionais de secagem a 77°C.

Os compostos da presente invenção contêm um ou maisgrupos funcionais acidicos, e assim são capazes de formar saisfarmaceuticamente aceitáveis com as bases farmaceuticamente a-ceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nos re-feridos exemplos se referem aos sais de adição de base inorgâ-nica e orgânica relativamente não tóxicos dos compostos da presente invenção.

Os referidos sais podem da mesma forma ser preparadosin situ durante o isolamento e a purificação final dos agentes,ou ao reagir em separado o agente purificado em sua forma ácidalivre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato oubicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitá-vel, com amônia, ou com uma amina primária, secundária ou ter-ciária, farmaceuticamente aceitável. Sais de metal alcalinoou alcalino terroso representativos incluem sais de litio, só-dio, potássio, cálcio, magnésio e aluminio e semelhante. As a-minas orgânicas representativas úteis para a formação dos saisde adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiami-na, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhante.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem também,por exemplo, derivados de agentes modificados ao se produzirsais de base dos mesmos, como descrito adicionalmente abaixo emalgum ponto no presente pedido. Exemplos de sais farmaceutica-mente aceitáveis incluem os sais alcalinos ou orgânicos de re-síduos acidicos tais como sulfonatos. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os saisde amônia quaternária do agente parente formado, por exemplo, apartir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os refe-ridos sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivadosde ácidos inorgânicos tais como ácido hidrocloridrico, hidro-brômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, e nitrico; e os saispreparados a partir de ácidos orgânicos tais como ácido acéti-co, propiônico/succinico, glicólico, esteárico, láctico, mali-co, tartárico, citrico, ascórbico, palmóico, malêico, hidróxi-maleico, fenilacético, glutâmico, mesilato, benzóico, salicili-co, sulfanilico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfônico,metanosulfônico, etano dissulfônico, oxálico, e isetiônico. Ossais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a par-tir do agente parente que contém uma fração básica ou acidicapor métodos químicos convencionais. Em geral, os referidos saispodem ser preparados ao se reagir as formas de ácido ou baselivres dos referidos agentes com uma quantidade estequiométricada base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico,ou em uma mistura dos dois.

Todos os ácidos, sais, bases e outras formas iônicase não iônicas dos compostos descritos estão incluídos como oscompostos da presente invenção. Por exemplo, se um composto formostrado aqui como um ácido, a forma de sal do composto é tam-bém incluída. Da mesma forma, se o composto for mostrado comoum sal, as formas de ácido e/ou de base são também incluídas.

Em uma modalidade adicional, o composto de fórmula(I) não é sal dissódico de ácido 1,3-propano dissulfônico ouácido 1,3-propano dissulfônico.

C. Formulações da Invenção

Em uma outra modalidade, a presente invenção perten-ce a formulações químicas para o tratamento de amiloidose AA,compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) em uma formulação de modo que a formu-lação apresenta pelo menos uma propriedade biológica favorável(FBP) com a administração a um individuo.

0 termo "formulação farmacêutica" inclui as composi-ções farmacêuticas como abaixo descritas. Em uma modalidadeadicional, as formulações farmacêuticas são projetadas de modoa ter propriedades biológicas favoráveis que aumentam a capa-cidade dos compostos da invenção de tratar a amiloidose AAe/ou as doenças amilóides relacionadas. As propriedades bioló-gicas favoráveis da formulação foram descobertas ao se admi-nistrar os compostos da invenção aos individuos durante ostestes clinicos.

0 termo "propriedade biológica favorável" inclui aspropriedades biológicas diferentes da capacidade do compostoda invenção de inibir amiloidbse ÁA e/ou tratar uma doença a-milóide relacionada, que aumenta a capacidade do composto dapresente invenção de realizar a sua função pretendida, por e-xemplo, tratar amiloidose AA e/ou uma doença amilóide relacio-nada. Em uma modalidade, as propriedades favoráveis podem serum perfil farmacocinético. Exemplos dos referidos parâmetrosque podem ser usados, incluem, mas não são limitados a, Cmax,CSs, Tmax, AUCo-t, AUCoo, e T1/2. Os referidos parâmetros C^, Css,Trnax, AUCo-t/ AUC~, e Ti/2 podem ser derivados, por exemplo, poranálise não compartimentalizada usando WinNonlin® (PharsightCorporation, Mountain View, CA) ou SAS® para Windows® (SASInstitute Inc., Gary, NC) . Em uma modalidade adicional, apropriedade biológica favorável é uma concentração plasmá-tica alvo ou uma exposição sistêmica alvo.

0 termo "Cmax" se refere à concentração plasmáticamáxima observada do composto da invenção em um individuoparticular.

O termo "CSs" se refere à concentração plasmática deestado estável do composto da invenção em um indivíduo particu-lar .

0 termo "T^x" se refere ao tempo de ocorrência deCmax •

0 termo "AUC0-t" se refere à área sob a concentraçãoplasmática com relação à curva de tempo a partir do tempo zeroao último tempo de amostragem no qual as concentrações estive-ram em ou acima do limite de qualificação, calculada pela regratrapezoidal linear.

O termo "AUC~" se refere à área sob a concen-tração plasmática com relação à curva de tempo de zero aoinfinito, calculada a partir de AUC0-t + (CiastMz) , onde Clasté a última concentração quantificável observada e Xz é aconstante de coeficiente terminal aparente.

O termo "Ti/2" se refere à meia vida terminal apa-rente, calculada a partir de ln 2ÀZ.

A presente invenção se refere também a formulaçõese composições as quais combinam duas ou mais propriedadesbiológicas favoráveis, tais como os parâmetros farmacociné-ticos ou as combinações dos mesmos. Exemplos dos referidosparâmetros incluem AUCo-t, AUCoo, Cmax e/ou Tmax. Por exemplo,as formulações da presente invenção podem ser selecionadasde modo que quando administradas a um indivíduo saudável (ousem danos renais), a formulação selecionada proporciona aoindivíduo com um ou mais dos parâmetros farmacocinéticos de-sejados. Alternativamente, as formulações da presente inven-ção podem ser selecionadas de modo que quando administradasa um indivíduo com função renal prejudicada e/ou indivíduoscom amiloidose AA ou em risco de amiloidose AA, a formulaçãoselecionada proporciona o indivíduo com um ou mais dos parâ-metros farmacocinéticos desejados.

Em uma modalidade adicional, a formulação não estádescrita no exemplo 7. Em uma outra modalidade, pelo menosum ingrediente não é um ingrediente descrito no Exemplo 7.

Em uma outra modalidade, a formulação apresenta umdiluente que não é monoidrato de lactose. Exemplos de dilu-entes que não são monoidrato de lactose incluem, por exem-plo, açúcares (por exemplo, glicose, sucrose, frutose, etc) ,amidos (por exemplo, amido de milho, amido de batata, etc),celulose, derivados de celulose (por exemplo, carbóximetilcelulose de sódio, celulose de etila, acetato de celulose,etc), tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, e misturasdos mesmos. Em uma outra modalidade adicional, a higroscopi-cidade do diluente e/ou lubrificante é selecionado de modoque as cápsulas resultantes são aceitáveis sob as regulamen-tações da FDA.

Em uma outra modalidade, a formulação apresenta umlubrificante que não é estearato de magnésio. Exemplos delubrificantes que não são estearato de magnésio incluem, porexemplo, ácido esteárico em pó, talco, estearato de cálcio,polietileno glicol, lauril sulfato de sódio e misturas dosmesmos.

Em uma outra modalidade, a formulação compreendemenos do que cerca de 0,5% (peso em peso) de qualquer únicaimpureza conhecida, menos de cerca de 1,5% (peso em peso) desulfatos totais, menos do que cerca de 0,1% (peso em peso)de impurezas totais desconhecidas, e menos de cerca de 5,0%(peso em peso) de impurezas gerais.

Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I)se conforma a um espectro de IR (infravermelho) padrão de re-ferência e/ou a IC (cromatografia de ion) do sal dissódico deácido 1,3-propano dissulfônico ou ácido 1,3-propano dissulfô-nico. Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I) com-preende menos de cerca de 1,0% peso em peso de água. Ainda emuma outra modalidade, o composto de fórmula (I) é dotado demenos de 20 ppm de metais pesados e/ou menos de cerca de 0,5%peso em peso de solvente residual.

Em uma outra modalidade, a presente invenção perten-ce a uma formulação biologicamente favorável para tratar ami-loidose AA, compreendendo um agente anti-amiloidogênico em umaformulação de modo que a formulação que contém o agente anti-amiloidogênico é equivalente a uma formulação padrão predeter-minada ter pelo menos uma propriedade biologicamente favorávelcom a administração a um indivíduo de modo que é uma formula-ção biologicamente favorável.

O termo "formulação biologicamente favorável" se re-fere a uma formulação farmacêutica com pelo menos uma proprie-dade biologicamente favorável. Em uma modalidade adicional, aformulação apresenta dois ou mais, três ou mais, quatro oumais propriedades biologicamente favoráveis. Em uma modalida-de, a formulação biologicamente favorável é formulada de modoque a concentração plasmática alvo do composto da presente in-venção é alcançada em um indivíduo em 30 minutos ou menos, umahora ou menos, duas horas ou menos, ou cinco horas ou menosapós a administração do composto ao indivíduo.

Em uma modalidade, a formulação biologicamente favo-rável é selecionada com base no coeficiente de depuração decreatinina do indivíduo para alcançar uma AUCSs e/ou CSs parti-cular.

Por exemplo, a propriedade biologicamente favorávelpode ser uma AUCSs de cerca de 5000 ng.h/mL ou acima, cerca de6000 ng.h/mL ou acima, cerca de 6500 ng.h/mL ou acima, cercade 7000 ng.h/mL ou acima, cerca de 8000 ng.h/mL ou acima, cer-ca de 9000 ng.h/mL ou acima, cerca de 10.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 11.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 12.000 ng.h/mL ouacima, cerca de 13.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 14.000ng.h/mL ou acima, cerca de 15.000 ng.h/mL ou acima, cerca de16.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 17.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 18.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 19.000 ng.h/mL ouacima, cerca de 20.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 21.000ng.h/mL ou acima, cerca de 22.000 ng.h/mL ou acima, cerca de23.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 24.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 25.000 ng.h/mL ou acima. Em uma outra modalidade, apropriedade biologicamente favorável pode ser uma AUCSS de cer-ca de 7000 ng.h/mL, cerca de 8000 ng.h/mL ou menos, cerca de9000 ng.h/mL ou menos, cerca de 10.000 ng.h/mL ou menos, cercade 11.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 12.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 13.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 14.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 15.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 16.000ng.h/mL ou menos, cerca de 17.000 ng.h/mL ou menos, cerca de18.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 19.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 20.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 21.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 22.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 23.000ng.h/mL ou menos, cerca de 24.000 ng.h/mL ou menos, cerca de25.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 26.000 ng.h/mL ou menos.

A propriedade biologicamente favorável pode ser aconcentração de estado sólido desejável (CSs) • Por exemplo, apropriedade biológica favorável pode ser uma CSs de cerca de500 ng/mL ou acima, cerca de 600 ng/mL ou acima, cerca de 700ng/mL ou acima, cerca de 800 ng/mL ou acima, cerca de 900ng/mL ou acima, cerca de 950 ng/mL ou acima, cerca de 1000ng/mL ou acima, cerca de 1100 ng/mL ou acima, cerca de 1200ng/mL ou acima. Ademais, a propriedade biologicamente favorá-vel pode ser uma CSS de cerca de 1200 ng/mL ou menos, cerca de1100 ng/mL ou menos, cerca de 1000 ng/mL ou menos, cerca de900 ng/mL ou menos, cerca de 800 ng/mL ou menos, cerca de 700ng/mL ou menos, cerca de 600 ng/mL ou menos, cerca de 500ng/mL ou menos.

Em uma outra modalidade, a propriedade biologicamen-;te favorável pode ser a Cmax (após uma única administração oral.do composto) de cerca de 250 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL. Emuma modalidade adicional, a está entre cerca de 250 ng/mL

ou mais; cerca de 300 ng/mL ou mais; cerca de 350 ng/mL oumais; cerca de 4 00 ng/mL ou mais; cerca de 500 ng/mL ou mais;cerca de 600 ng/mL ou mais; cerca de 700 ng/mL ou mais; cercade 800 ng/mL ou mais; cerca de 900 ng/mL ou mais; cerca de-1000 ng/mL ou mais; cerca de 1100 ng/mL ou mais; cerca de 1200-ng/mL ou mais; cerca de 1300 ng/mL ou mais; cerca de 1400ng/mL ou mais; cerca de 1500 ng/mL ou mais; cerca de 1600ng/mL ou mais; cerca de 1700 ng/mL ou mais; cerca de 1800ng/mL ou mais; cerca de 1900 ng/mL ou mais; cerca de 2000ng/mL ou mais. O termo "cerca" na presente modalidade, incluivalores ± 50 ng/mL da faixa indicada.

Em uma modalidade adicional, a CmaX após a adminis-tração de uma única dose oral é de cerca de 850 ng/mL; cercade 1700 ng/mL ou menos; cerca de 1600 ng/mL ou menos; cerca de1500 ng/mL ou menos; cerca de 1400 ng/mL ou menos; cerca de1300 ng/mL ou menos; cerca de 1200 ng/mL ou menos; cerca de1000 ng/mL ou menos; cerca de 900 ng/mL ou menos; cerca de 800ng/mL ou menos; cerca de 700 ng/mL ou menos; cerca de 700ng/mL ou menos; cerca de 500 ng/mL ou menos; cerca de 400ng/mL ou menos; cerca de 300 ng/mL ou menos. Em uma outra mo-dalidade, a C^x é de pelo menos 200 ng/mL após a administraçãode uma única dose oral do composto. O termo "cerca" na presen-te modalidade, inclui valores ± 50 ng/mL da faixa indicada.

Em uma outra modalidade, a propriedade biologicamen-te favorável pode ser a Cmax (após múltiplas administrações o-rais do composto) de cerca de 400 ng/mL a cerca de 3800.ng/mL.Em uma modalidade adicional, a CmaX é de cerca de 4 00 ng/mL oumais; cerca de 500 ng/mL ou mais; cerca de 600 ng/mL ou mais;cerca de 700 ng/mL ou mais; cerca de 800 ng/mL ou mais; cercade 900 ng/mL ou mais; cerca de 1000 ng/mL ou mais; cerca de1100 ng/mL ou mais; cerca de 1200 ng/mL ou mais; cerca de 1300ng/mL ou mais; cerca de 14 00 ng/mL ou mais; cerca de 1500ng/mL ou mais; cerca de 1600 ng/mL ou mais; cerca de 1700ng/mL ou mais; cerca de 1800 ng/mL ou mais; cerca de 1900<table>table see original document page 79</column></row><table>3300 ng/mL ou menos; cerca de 3400 ng/mL ou menos; cerca de3500 ng/mL ou menos; cerca de 3600 ng/mL ou menos; cerca de3700 ng/mL ou menos; cerca de 3800 ng/mL ou menos; cerca de3900 ng/mL ou menos. O termo "cerca" na presente modalidade,inclui valores ± 50 ng/mL da faixa indicada.

Por exemplo, a propriedade biologicamente favorávelpode ser uma AUC°° de cerca de 2000 ng.h/mL ou acima, de cercade 3000 ng.h/mL ou acima, de cerca de 4000 ng.h/mL ou acima,de cerca de 5000 ng.h/mL ou acima, cerca de 6000 ng.h/mL ouacima, cerca de 6500 ng.h/mL ou acima, cerca de 7000 ng.h/mLou acima, cerca de 8000 ng.h/mL ou acima, cerca de 9000ng.h/mL ou acima, cerca de 10.000 ng.h/mL ou acima, cerca de11.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 12.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 13.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 14.000 ng.h/mL ouacima, cerca de 15.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 16.000ng.h/mL ou acima, cerca de 17.000 ng.h/mL ou acima, cerca de18.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 19.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 20.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 21.000 ng.h/mL ouacima, cerca de 22.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 23.000ng.h/mL ou acima, cerca de 24.000 ng.h/mL. ou acima, cerca de25.000 ng.h/mL ou acima, de cerca de 26.000 ng.h/mL ou acima,de cerca de 27.000 ng.h/mL ou acima, de cerca de 28.000ng.h/mL ou acima, de cerca de 29.000 ng.h/mL ou acima, de cer-ca de 30.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 31.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 32.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 33.000 ng.h/mLou acima, cerca de 34.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 35.000ng.h/mL ou acima, cerca de 36.000 ng.h/mL-ou acima, cerca de37.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 38.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 39.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 40.000 ng.h/mL ouacima, cerca de 41.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 42.000ng.h/mL ou acima, cerca de 43.000 ng.h/mL ou acima, cerca de44.000 ng.h/mL ou acima, cerca de 45.000 ng.h/mL ou acima,cerca de 4 6.000 ng.h/mL ou acima. O termo "cerca" na presentemodalidade, inclui valores ± 750 ng.h/mL da faixa indicada.

Em uma outra modalidade, a propriedade biologicamen-te favorável pode ser uma AUC°° de cerca de 2000 ng.h/mL, cercade 3000 ng.h/mL ou menos, cerca de 4 000 ng.h/mL ou menos, cer-ca de 5000 ng.h/mL ou menos, cerca de 6000 ng.h/mL ou menos,cerca de 7000 ng.h/mL ou menos, cerca de 8000 ng.h/mL ou me-nos, cerca de 9000 ng.h/mL ou menos, cerca de 10.000 ng.h/mLou menos, cerca de 11.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 12.000ng.h/mL ou menos, cerca de 13.000 ng.h/mL ou menos, cerca de14.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 15.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 16.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 17.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 18.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 19.000ng.h/mL ou menos, cerca de 20.000 ng.h/mL ou menos, cerca de21.000 ng.h/mL ou menos, cerca de ; 22.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 23.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 24.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 25.000 ng.h/mL' ou menos, cerca de 26.000ng.h/mL ou menos, cerca de 27.000 ng.h/mL ou menos, cerca de28.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 29.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 30.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 31.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 32.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 33.000ng.h/mL ou menos, cerca de 34.000 ng.h/mL ou menos, cerca de35.000 ng.h/mL ou menos, cerca de : 36.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 37.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 38.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 39.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 40.000ng.h/mL ou menos, cerca de 41.000 ng.h/mL ou menos, cerca de42.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 43.000 ng.h/mL ou menos,cerca de 44.000 ng.h/mL ou menos, cerca de 45.000 ng.h/mL oumenos, cerca de 4 6.000 ng.h/mL ou menos. O termo "cerca" napresente modalidade, inclui valores ± 750 ng.h/mL da faixa in-dicada .

Ainda em uma outra modalidade, a presente invençãopertence, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica.

A formulação farmacêutica compreende um agente ativo (por e-xemplo, PDS) em uma quantidade eficaz para tratar ou evitaramiloidose AA, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, ondequando a formulação é administrada por via oral a um indivíduosaudável, um perfil de concentração plasmática média do agenteativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 2 900 ng.h/mL a cer-ca de 9000 ng.h/mL ± 20% e uma C^x média de cerca de 450ng/mL a cerca de 2150 ng/mL ± 20% é alcançado.

Ainda em uma outra- modalidade, a presente invençãopertence a uma formulação farmacêutica, que compreende um a-gente ativo (por exemplo, PDS) em uma quantidade eficaz paratratar ou evitar amiloidose AA, e um veiculo farmaceuticamen-te aceitável, onde quando a formulação é administrada por viaoral a um indivíduo saudável, um perfil de concentração plas-mática média do agente ativo dotado de uma AUO média de cercade 2900 ng.h/mL a cerca de 9000 ng.h/mL ± 20% é alcançado.

Ainda em uma outra- modalidade, a presente invençãopertence, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica,compreendendo um agente ativo (por exemplo, PDS) e um veiculofarmaceuticamente aceitável, onde quando a formulação é admi-nistrada por via oral a um indivíduo com amiloidose AA: emuma dose de 400 mg do agente ativo, um perfil de concentraçãoplasmatica média do agente ativo dotado de uma AUO média decerca de 10.000 ng.h/mL a cerca de 12.000 ng.h/mL ± 20% e umaCmax média de cerca de 800 ng/mL a cerca de 900 ng/mL ± 20% éalcançado; ou em uma dose de 800 mg do agente ativo, um perfilde concentração plasmatica média do agente ativo dotado de umaAUO média de cerca de 9.000 ng.h/mL a cerca de 10.500 ng.h/mL± 20% e uma média de cerca de 750 ng/mL a cerca de 875ng/mL ± 20% é alcançado; ou em uma dose de 1200 mg do agenteativo, um perfil de concentração plasmatica média do agenteativo dotado de uma AUO média de cerca de 5.000 ng.h/mL acerca de 6.000 ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 800ng/mL a cerca de 925 ng/mL ± 20% é alcançado.

Ainda em uma outra modalidade, a presente invençãopertence a uma formulação farmacêutica, compreendendo 800 mgde um agente ativo (por -exemplo, PDS) e um veiculo farmaceuti-camente aceitável, onde quando a formulação é administradapor via oral a um indivíduo: quando o referido indivíduo ésaudável, um perfil de concentração plasmatica média do agenteativo dotado de uma AUO média de cerca de 4.000 ng.h/mL acerca de 6.000 ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 1200ng/mL a cerca de 1300 ng/mL ± 20% é alcançado; ou quando o in-dividuo apresenta dano renal suave, um perfil de concentraçãoplasmatica média do agente ativo dotado de uma AUO média decerca de 12.000 ng.h/mL ^ a cerca de 14.000 ng.h/mL ± 20% e umaCmax média de cerca de 2500 ng/mL a cerca de 3500 ng/mL ± 20% éalcançado; ou quando o indivíduo apresenta danos renais mode-rados, um perfil de concentração plasmatica média do agenteativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 9.000 ng.h/mL acerca de 11.000 ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de2000 ng/mL a cerca de 2200 ng/mL ± 20% é alcançado; ou quandoo indivíduo apresenta danos renais severos, um perfil de con-centração plasmatica média do agente ativo dotado de uma AUC°°média de cerca de 40.000 ng.h/mL a cerca de 46.000 ng.h/mL ±20% e uma C^x média de cerca de 2100 ng/mL a cerca de 2300ng/mL ± 20% é alcançado.

Ainda em uma outra modalidade, a presente invençãopertence, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica,compreendendo um agente ativo (por exemplo, PDS) e um veículofarmaceuticamente aceitável, onde quando a formulação é admi-nistrada por via oral a um indivíduo com amiloidose AA porvinte e quatro meses: em uma dose de 400 mg do agente ativo,um perfil de concentração plasmatica média do agente ativo do-tado de uma AUC°°- média de cerca de 25.000 ng.h/mL a cerca de26.000 ng.h/mL +.20% e uma CmaX média de cerca de 2000 ng/mL acerca de 2300 ng/mL ± 20% é alcançado; ou em uma dose de 800mg do agente ativo, um perfil de concentração plasmatica médiado agente ativo dotado de uma AUO média de cerca de 20.000ng.h/mL a cerca de 22.000 ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média decerca de 1600 ng/mL a cerca de 2000 ng/mL ± 20% é alcançado;ou em uma dose de 1200 mg do agente ativo, um perfil de con-centração plasmatica média do agente ativo dotado de uma AUC°°média de cerca de 8.000 ng.h/mL a cerca de 10.000 ng.h/mL ±20% e uma CmaX média de cerca de 800 ng/mL a cerca de 1000ng/mL ± 20% é alcançado.

Ainda em uma outra modalidade, a presente invençãopertence, pelo menos em parte, a uma formulação farmacêutica,compreendendo um agente ativo (por exemplo, PDS) e um veiculofarmaceuticamente aceitável, onde quando a formulação é admi-nistrada por via oral a indivíduos machos saudáveis por setedias: em uma dose de 400 mg QID do agente ativo, um perfil deconcentração plasmatica média do agente ativo dotado de umaAUO média de cerca de 10.000 ng.h/mL a cerca de 11.500ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média de cerca de 900 ng/mL a cercade 1100 ng/mL ± 20% é alcançado; ou em uma dose de 800 mg QIDdo agente ativo, um perfil de concentração plasmatica média doagente ativo dotado de uma AUO média de cerca de 19.000ng.h/mL a cerca de 21.000 ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média decerca de 1600 ng/mL a cerca de 1800 ng/mL ± 20% é alcançado;ou em uma dose de 1600 mg TID do agente ativo, um perfil deconcentração plasmatica média do agente ativo dotado de umaAUO média de cerca de 25.000 ng.h/mL a cerca de 27.000ng.h/mL ± 2 0% e uma CmaX média de cerca de 4 000 ng/mL a cercade 6000 ng/mL ± 20% é alcançado; ou em uma dose de 1600 mg QIDdo agente ativo, um perfil de concentração plasmatica média doagente ativo dotado de uma AUO média de cerca de 23.000ng.h/mL a cerca de 25.500 ng.h/mL ± 20% e uma Cmax média decerca de 4500 ng/mL a cerca de 6500 ng/mL ± 20% é alcançado.

0 termo "equivalente" se refere a uma formulação queé considerada um bioequivalente ou uma funcionalidade bioequi-valente a uma formulação da presente invenção. Em uma modali-dade, a formulação é equivalente a uma formulação que compre-ende um sal dissódico de ácido 1,3-propano dissulfônico ou á-cido 1,3-propano dissulfônico. Em uma modalidade adicional, otermo inclui formulações que vão de encontro à definição debioequivalência sob 21 U.S.C. § 255 e/ou 21 CFR § 320. emuma outra modalidade, "equivalente" se refere a uma formu-lação a qual, quando administrada a um indivíduo, alcançaparâmetros farmacocinéticos, por exemplo, Cmax, AUC°° que es-tão dentro, por exemplo, de ± 10%, ± 20%, ± 30%, ou ± 40%dos valores aqui descritos.

Em uma modalidade adicional, o termo "equivalente"inclui formulações potencialmente equivalentes, onde o coefi-ciente e a extensão de absorção da formulação potencialmenteequivalente não mostra uma diferença significativa, por exem-plo, dentro de ± 10%, ± 20%, ± 30%, ou ± 40% do coeficientee a extensão de absorção da formulação padrão quando admi-nistrada sob condições experimentais similares. Em uma ou-tra modalidade, a extensão de absorção da formulação poten-cialmente equivalente não mostra uma diferença significati-va,; por exemplo, dentro de ± 10%, ± 20%, ± 30%, ou ± 40% docoeficiente e extensão da absorção da formulação padrãoquando administrada sob condições experimentais similares ea diferença da formulação padrão não é essencial para o al-cance das concentrações de droga corporal eficazes em usocrônico, e/ou é considerado medicamente insignificante paraa droga. Em um aspecto, a mesma dose molar pode ser admi-nistrada.

O termo "formulação padrão" se refere à formula-ção de um composto de fórmula (I), por exemplo, sal dissódi-co de ácido 1,3-propano dissulfônico ou ácido 1,3-propano dis-sulfônico, que apresenta pelo menos uma propriedade biolo-gicamente favorável. Em outras modalidades, a formulaçãopadrão vai de encontro ou excede as necessidades das espe-cificações do produto de droga. Em uma modalidade adicio-nal, a formulação padrão é a formulação descrita no exemplo 7.

0 termo "especificações de produto de. droga" serefere a uma formulação onde a formulação vai de encontroàs especificações da FDA. Em uma modalidade adicional, aformulação compreende não mais de .0,5% peso em peso dequalquer impureza única conhecida, não mais de 1,5% de sul-fatos totais, não mais de 0,1% peso em peso de qualquer im-pureza simples conhecida, e não mais de cerca de 5,0% pesoem peso de impurezas totais.

O termo "agente anti-amiloidogênico" se refere aum composto que testa positivo no teste de ligação amilóideAA (AAABA) . Em uma modalidade adicional, o agente anti-amiloidogênico se liga a AA em um coeficiente de 30% oumais, 45% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais ou90% ou mais em uma concentração amilóide AA de 400 uM comomedido no AAABA. Em outra modalidade, o composto anti-amiloidogênico se liga a AA a um coeficiente de 30% oumais, 45% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais ou90% ou mais em uma concentração amilóide AA de. 200 uM comomedido no AAABA.

O termo "agente anti-amiloidogênico" inclui tam-bém compostos dissulfonato e compostos aslquil sulfonados.Em uma modalidade adicional, o termo inclui compostos quesão análogos ao ácido 1,3-propano dissulfônico ou a um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma modalidade adicional, o agente anti-amiloidogênico é um composto de fórmula (I), como acimadescrito. Exemplos de agentes anti-amiloidogênicos incluemos compostos tais como ácido 1,2-etano dissulfônico, 1,2-etanodissulfonato de sódio, 1,2-etanodiol bis(hidrogêniossulfato), sal dissódico de 1,2-etanodiol dissulfato, 1,3-propanediol bis(hidrogênio sulfato), sal dissódico de 1,3-propanodiol dissulfato, ácido 2-sulfometil-1,4-butanodissulfônico, ou sal trisódico de 2-sulfometilbutano-1,4-dissulfônico. Em uma modalidade adicional, o agente an-ti-amiloidogênico é ácido 1,3-propano dissulfônico ácido ousal dissódico de ácido 1,3-propano dissulfônico.

Teste de Ligação amilóide AA (AAABA)No teste MS para AA, as amostras são preparadas emsoluções aquosas (adicionando 20% de etanol se necessário parasolubilizar em água) , 200 uM de um composto de teste e 20 uMde AA solubilizado, ou 400 uM de um composto de teste e 40 uMde AA solubilizado. O valor de pH de cada amostra é ajustado a7,4 (±0,2) pela adição de 0,1% de hidróxido de sódio aquoso.As soluções são então analisadas por espectrometria de ioniza-ção de massa por eletropulverização usando um espectrômetroWaters ZQ 4000. As amostras são introduzidas por infusão dire-ta em um coeficiente de fluxo de 25 uL/min dentro de 2 horasapós a preparação da amostra. A temperatura da fonte é mantidaa 70°C e a voltagem de cone é de 20 V para toda a analise. Osdados são processados usando o programa Masslynx 3,5. 0 testeMS proporciona dados na capacidade dos compostos de se ligar aAA solúvel.

D. Composições Farmacêuticas Compreendendo os Com-postos da Presente Invenção

A presente invenção pertence, pelo menos em parte, auma composição farmacêutica que compreende uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um se-gundo agente. Em uma modalidade adicional, a quantidade tera-peuticamente eficaz.é eficaz para tratar amiloidose AA.

Em uma modalidade adicional, a presente invençãopertence a uma composição farmacêutica embalada. A composiçãofarmacêutica embalada inclui uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) embalado -'em combinaçãocom uma etiqueta ou bula que informa que a composição pode seradministrada em combinação com um segundo agente. Em uma moda-lidade adicional, a quantidade terapeuticamente eficaz é efi-caz para tratar amiloidose AA.

Em uma modalidade adicional, a presente invençãopertence a uma composição farmacêutica embalada, que incluiuma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agenteembalado com uma etiqueta ou bula que informa que a composiçãopode ser administrada em combinação com um composto de fórmula 1.

O termo "etiqueta ou bula" inclui, mas não são limi-tados a todas as comunicações escritas, eletrônicas ou faladascom um indivíduo, ou com qualquer pessoa substancialmente res-ponsável pelos cuidados do indivíduo, relativo à administraçãodas composições da presente invenção. Qualquer bula pode adi-cionalmente incluir informações relativas à coadministraçãodas composições da presente invenção com outros compostos oucomposições, por exemplo, segundos agentes. Adicionalmente,uma bula pode incluir instruções relativas à administração dascomposições da presente invenção sem alimentação.

Ainda em uma outra modalidade, a presente invençãopertence a uma composição farmacêutica embalada, que inclui umrecipiente que contém a composição farmacêutica que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór-mula (I) em combinação com uma etiqueta ou bula informando quea composição pode ser administrada sem alimento.

Os compostos de fórmula (I) podem ser fornecidos emuma solução com um solvente apropriado ou em uma forma livrede solvente (por exemplo, liofilizado). Em um outro aspecto dainvenção, os agentes e tampões necessários para realizar osmétodos da invenção podem ser embalados como um kit. 0 kit po-de ser comercialmente usado de acordo com os métodos descritosaqui e pode incluir instruções para uso em um método da inven-ção. Os componentes adicionais do kit podem incluir ácidos,bases, agentes de tamponamento, sais inorgânicos, solventes,antioxidantes, conservantes, ou queladores de metal. Os compo-nentes adicionais do kit estão presentes como composições pu-ras, ou como soluções aquosas ou orgânicas que incorporam umou mais componentes adicionais do kit. Qualquer um ou todos oscomponentes do kit opcionalmente adicionalmente compreendemtampões.

O composto de fórmula (I) pode também ser adminis-trado por via parenteral, intraperitonial, intraespinhal, ouintracerebral. As dispersões podem ser preparadas em glicerol,polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos e em ó-leos. Sob condições extraordinárias de armazenamento e uso, asreferidas preparações podem conter um conservante para evitaro desenvolvimento de microorganismos.

Para administrar o composto da presente invenção poroutra via de administração diferente da parenteral, pode sernecessário se revestir o agente com, ou co-administrar o agen-te com um material para evitar a sua desativação. Por exemplo,o composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo emum veiculo apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluen-te. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem soluçõessalina e tampões aquosos. Os lipossomas incluem emulsões CGFde água em óleo em água assim como lipossomas convencionais(Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)). Deve ser ob-servado que o termo "composição farmacêutica" inclui as "for-mulações farmacêuticas" acima descritas.

As composições farmacêuticas adequadas para uso in-jetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis emágua) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extempo-rânea das soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todosos casos, a composição pode ser estéril e deve ser fluida nosentido de que deve existir facilidade de uso em seringa. Amesma deve ser estável sob condições de fabricação e armazena-mento e deve ser conservada contra a ação de contaminantes demicroorganismos tais como bactérias e fungos.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, semlimitação, qualquer adjuvante farmacêutico não imunogênico a-dequado para as vias de administração intravascular (IV) in-traarterial (IA), intramuscular (IM), e subcutânea (SC), talcomo salina tamponada a fosfato (PBS).

0 veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersãocontendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, gli-cerol, propileno glicol, e polietileno glicol liquido, e seme-lhante), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. Afluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de umrevestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho departícula necessário em caso de dispersão e pelo uso de tenso-ativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser alcan-çada por diversos agentes antimicrobianos e antifúngicos, porexemplo, parabeno, clorobutanol, fenbol, ácido ascórbico, ti-merosal, e semelhante. Em muitos casos, agentes isotônicos sãoincluídos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliál-coois, tais como manitol e sorbitol, na composição. A absorçãoprolongada de composições injetáveis pode ser realizada ao seincluir na composição um agente de retardamento de absorção,por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas aose incorporar o agente terapêutico na quantidade necessária emum solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredien-tes enumerados acima, como necessário, seguido por esteriliza-ção filtrada. Em geral, as dispersões são preparadas ao se in-corporar o agente terapêutico em um veiculo estéril que contémum meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessá-rios a partir daqueles acima enumerados. No caso de pós este-reis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os mé-todos de preparação são secagem a vácuo e secagem por congela-mento que produz um pó do ingrediente ativo (isto é, o compos-to da invenção) mas qualquer ingrediente adicional desejado apartir da solução estéril filtrada anteriormente do mesmo.

0 composto da presente invenção pode ser administra-do por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou um ve-iculo edivel assimilável. 0 composto da presente invenção eoutros ingredientes podem também ser incluídos em uma cápsulade gelatina de invólucro duro ou macio, comprimidos em table-tes, ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo. Para aadministração terapêutica oral, o composto da invenção podeser incorporado com excipientes e usados na forma de tabletesingeriveis, tabletes bucais, pastilhas, cápsulas, elixires,suspensões, xaropes, laminados e semelhante. O percentual docomposto da invenção nas composições e preparações pode, evi-dentemente, ser variado. A quantidade do composto da invençãonas referidas composições terapeuticamente úteis é tal que umadosagem adequada seja obtida.

A presente invenção portanto inclui formulações far-macêuticas que compreendem os compostos da invenção, incluindoos sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em veículosfarmaceuticamente aceitáveis para aerosol, administração orale parenteral. Ainda, a presente invenção inclui os referidoscompostos, ou sais dos mesmos, que foram liofilizados e quepodem ser reconstituídos para formar as formulações farmaceu-ticamente aceitáveis para administração, por injeção intrave-nosa, intramuscular ou subcutânea. A administração pode tambémser intradérmica ou transdérmica.

De acordo com a presente invenção, um agente de fór-mula (I) descrito aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveisdo mesmo, pode ser administrado por via oral através de inala-ção como um sólido, ou pode ser administrado por via intramus-cular ou intravenosa como uma solução, suspensão ou emulsão.

Alternativamente, os agentes ou sais podem também ser adminis-trados por inalação, por via intravenosa ou intramuscular comouma suspensão de lipossoma.

As composições ou formulações farmacêuticas são tam-bém proporcionadas as quais são adequadas para a administraçãocomo um aerosol, por inalação. As referidas formulações com-preendem uma solução ou suspensão do composto desèjado da in-venção, ou um sal do mesmo, ou uma pluralidade de partículassólidas do agente ou sal. A formulação desejada pode ser dis-posta em uma pequena câmara e nebulizado. A nebulização podeser realizada por ar comprimido ou por energia ultra-sônicapara formar uma pluralidade de goticulas líquidas ou partícu-las sólidas que compreendem os agentes ou sais. As goticulaslíquidas ou partículas sólidas devem apresentar um tamanho departícula na faixa de 0,5 microns a cerca de 5 microns. Aspartículas sólidas podem ser obtidas por processamento do a-gente sólido de qualquer composto da invenção, ou um sal domesmo, em qualquer forma apropriada conhecida na técnica, talcomo por micronização. O tamanho das partículas sólidas ou go-ticulas será, por exemplo, de cerca de 1 micron a cerca de 2microns. Com relação a isto, nebulizadores comerciais são ofe-recidos para ir de encontro a este fim.Uma formulação farmaceuticamente adequada para aadministração como um aerosol pode ser na forma de um li-quido, a formulação compreenderá um agente solúvel em águade um composto da invenção, ou um sal do mesmo, em um vei-culo que compreende água. Um tensoativo pode estar presenteo que reduz a tensão de superfície da formulação, o sufici-ente para resultar na formação de goticulas dentro da faixade tamanho desejada quando submetida a nebulização.

Composições perorais também incluem soluções li-quidas, emulsões, suspensões, e semelhante. Os veiculosfarmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparaçãodas referidas composições são bem conhecidos na técnica. Oscomponentes tipicos de veiculos para xaropes, elixires, e-mulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propilenoglicol, polietileno glicol, sucrose liquida, sorbitol e á-gua. Para a suspensão, agentes de suspensão tipicos inclu-em, celulose de metila, carbóximetil celulose de sódio,tragacanto, e alginato de sódio; agentes umectantes tipicosincluem lecitina e polisorbato 80; e conservantes tipicosincluem metil parabeno e benzoato de sódio. As composiçõesliquidas perorais podem também conter um ou mais componen-tes tais como adoçantes, agentes aromatizantes e colorantesacima descritos.

As composições farmacêuticas podem também ser re-vestidas por métodos convencionais, tipicamente com reves-timentos dependente de tempo ou de pH, de modo que o agentealvo seja liberado no trato gastrointestinal nas vizinhan-ças da aplicação tópica desejada, ou em diversos tempos pa-ra estender a ação desejada. As referidas formas de dosagemtipicamente incluem, mas não são limitados a, um ou mais deftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinil aceta-to, ftalato de hidróxipropil metil celulose, celulose deetila, ceras e goma laca.

Outras composições úteis para alcançar o enviosistêmico dos agentes alvo incluem as formas sublingual,bucal e nasal. As referidas composições tipicamente compre-endem uma ou mais substâncias de carga solúvel tais comosucrose, sorbitol e manitol; e ligantes tais como acácia,celulose microcristalina, caarbóximetil celulose e hidróxi-propil metil celulose. Deslizantes, lubrificantes, adoçan-tes, colorantes, antioxidantes e agentes aromatizantes des-critos acima podem também ser incluídos.

As composições da presente invenção podem tambémser administradas por via tópica a um indivíduo, por exem-plo, por deposição direta em ou por espalhar a composiçãona epiderme ou tecido epitelial do indivíduo, ou por viatransdérmica por meio de um "adesivo". As ^referidas compo-sições incluem, por exemplo, loções, cremes., soluções, géise sólidos. As referidas composições tópicas podem compreen-der uma quantidade eficaz, em geral de pelo menos cerca de0,1% ou mesmo de cerca de 1% a cerca de 5%, de um compostoda presente invenção.. Veículos adequados para a administra-ção tópica tipicamente permanecem no local na pele como umfilme continuo, e resistem à remoção por perspiração ou i-mersão em água. Em geral, o veiculo é de n-atureza orgânicae é capaz de ter disperso ou dissolvido no mesmo o agenteterapêutico. 0 veiculo pode incluir emolientes, emulsifi-cantes, agentes espessantes, solventes farmaceuticamenteaceitáveis e semelhante.

A toxicidade e a eficácia terapêutica dos referi-dos agentes pode ser determinada por procedimentos farma-cêuticos padrão em culturas de células ou em animais expe-rimentais, por exemplo, para determinar a LD50 (a dose le-tal em 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamenteeficaz em 50% da população) . A proporção da dose entre osefeitos tóxicos e terapêuticos é o indice terapêutico e po-de ser expresso como a proporção LD50/ED50, e em geral umindice terapêutico maior é mais eficaz. Embora compostosque exibam efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, sedeve tomar cuidado para se projetar um sistema de envio queoriente os referidos agentes ao campo do tecido afetado demodo a minimizar o dano potencial às células não afetadas,e desta forma reduzir os riscos de efeitos colaterais.

É entendido que as doses apropriadas dependem deuma série de fatores dentro do âmbito daqueles versados natécnica, médicos, veterinários ou pesquisador. A(s) dose(s)de pequena molécula irá variar, por exemplo, dependendo daidentidade, do tamanho e da condição do indivíduo ou amos-tra sendo tratada, dependendo adicionalmente da via pelaqual a composição deve ser administrada, se aplicável, e doefeito que o médico deseja que a pequena molécula exerçasobre o indivíduo. Doses exemplificativas incluem quantida-des de miligramas ou de microgramas da pequena molécula porquilograma, ou de cerca de 1 micrograma por quilograma acerca de 50 microgramas por quilograma) . É adicionalmenteentendido que as doses apropriadas dependem da potência. Asreferidas doses apropriadas podem ser determinadas usandoos testes conhecidos na técnica. Quando um ou mais dos re-feridos compostos deve ser administrado a um animal (porexemplo, ser humano), um médico, veterinário, ou pesquisa-dor deve, por exemplo, prescrever uma dose relativamentebaixa primeiro, e subseqüentemente ir aumentando a dose atéque uma resposta apropriada seja obtida. Ademais, é enten-dido que o nivel de dose especifico para qualquer indivíduoanimal particular dependa de uma variedade de fatores in-cluindo a atividade do composto especifico empregado, daidade, peso corporal, saúde geral, gênero, e dieta do indi-víduo, o tempo de administração, a via de administração, ocoeficiente de excreção, e qualquer combinação de droga.

Para indivíduos que têm amiloidose AA ou danos re-nais, doses podem depender do estado da função renal do in-divíduo, como medida, por exemplo, pelo coeficiente de de-puração de creatinina, que pode afetar o coeficiente de de-puração do composto pelo indivíduo. Neste caso, é esperadoque os indivíduos com um baixo coeficiente de depuração decreatinina alcancem uma concentração plasmática em uma dosemais baixa do que aqueles com um maior coeficiente de depu-ração de creatinina.

As composições parenterais podem ser formuladas emuma forma de unidade de dosagem para facilidade de adminis-tração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de do-sagem como usada aqui se refere a unidades fisicamente dis-tintas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduosa serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade pre-determinada do composto da presente invenção calculada paraproduzir o efeito terapêutico desejado em associação com oveiculo farmacêutico desejado.

Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente efi-caz do composto de fórmula (I) pode ser entre cerca de 100mg e 2500 mg diárias. Os compostos da presente invenção po-dem ser fabricados em cápsulas com dosagens de 200 mg, 400mg, ou 800 mg do composto da invenção. Alternativamente, oscompostos da presente invenção podem ser administrados comdosagens de 400 mg BID, 800 mg BIG ou 1200 mg BID.

Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serãocapazes de observar usando não mais que experimentação derotina, numerosos equivalentes aos procedimentos específi-cos, modalidades, reivindicações e exemplos aqui descritos.

As referidas equivalentes são consideradas estar inseridasno âmbito da presente invenção e cobertas pelas reivindica-ções anexas. Os conteúdos de todas as referências, patentesinclusas, e pedidos de patentes publicados citados atravésdo presente pedido estão aqui incorporados por referência.A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos exem-plos a seguir, que não devem ser construídos como limitan-tes.

Exemplificação da Invenção

Exemplo 1

Um estudo de; grupo paralelo, aberto, não-randomizado para avaliar o perfil farmacocinético uma únicadose oral de 800 mg de sal dissódico de ácido 1,3-propanodissulfônico (PDS) em indivíduos alvo com graus variáveis deuma disfunção renal em comparação a voluntários saudáveis éconduzido. As amostras de sangue e de urina são coletadaspor 24 horas após a administração da dosagem. As concentra-ções de plasma e de urina em ácido 1,3-propano dissulfônicosão determinadas usando métodos HPLC válidos. Além de tudo,uma disfunção renal é associados com uma baixa taxa renal dedepuração plasmática de creatinina e uma maior exposiçãosistêmica (caracterizada através da AUC e Cmax) para compa-rar o PDS com indivíduos alvo saudáveis. Conseqüentemente,uma diminuição na dose parece ser necessária para manter umaexposição sistêmica aceitáveis em pacientes com a função re-nal comprometida. Os resultados são mostrado na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>

Os valores são valores de média, com os limites(minimo e máximo para pacientes individuais) nos parêntesesexceto para Tmax para o qual a média é apresentada com o li-mite entre parênteses.

1 Como determinado através da taxa de depuraçãoplasmatica de inulina.

2 Determinada apenas.para indivíduos alvo para osquais a constante da taxa de eliminação pôde ser estimada.

Exemplo 2

Um estudo multicêntrico, multinacional, randomiza-do, duplo -cego, controlado por placebo, e formado em para-lelo para avaliar a eficácia e segurança de sal dissódico deácido 1,3-propano dissulfônico (PDS) em indivíduos alvo pos-suindo amiloidose (AA) secundária é conduzido. Um total de183 indivíduos alvo são randomizados para receber ou PDS ouplacebo duas vezes por dia durante 24 meses. A dosagem de-pende da severidade de uma disfunção renal em um indivíduo:indivíduos alvo possuindo depuração plasmatica de creatinina(CICr) > 80 mL/min receberam 1200 mg BID; para a CICr entre30 e 80 mL/min, o indivíduo alvo receberam 800 mg BID; e pa-ra CICr entre 20 e 30 mL/min e até a possível iniciação dediálise, o indivíduo alvo recebeu 400 mg BID. Se a CICr di-minuir ou aumentar para o próximo nivel de limite mais baixoou mais alto, o regime de dosagem é ajustado de acordo. Amedicação do indivíduo alvo é administrada por via oral (emcápsulas). Cada paciente é avaliado em 16 ocasiões, incluin-do visitas no local nos meses 0 (linha de base), 1, 4, 8,12, 16, 20 e 24.

As mudanças ocorridas a partir linha de base nacreatinina plasmática e na depuração plasmática de creatini-na normalizada para área de superfície do corpo são determi-nadas através do estudo (triagem, Linha de base, visitasmensais mês 4, 8, 12, 16, 20, e 24) . Os indivíduos alvo fo-ram solicitados a coletar sua urina por 24 horas conformeinstruções no dia anterior ao agendamento da visita. O volu-me de urina é gravado no formulário de relatório do caso emum sitio do estudo uma fração da urina é enviada para o la-boratório central para determinação da creatinina urinaria.

Uma amostra de sangue é coletada para medição dos niveis decreatinina plasmática. A depuração plasmática de creatinina(CICr)- é calculada usando a fórmula a seguir e gravada noformulário de relatório do caso:

CICt creatinina urinaria (mg/dL) X volume de urina (mL)

creatinina plasmática (mg/dL) X tempo (min)

A depuração plasmática de creatinina normalizadapara área de superfície do corpo é calculada através da di-visão da depuração plasmática de creatinina pela área de su-perfície do corpo. A área de superfície do corpo é calculadacom a -seguinte equação;

PQA2Z x Alt0J25 x 0.007184 (DuBoisD, Clínicos Calorimetry, Arch Intern Med 1916; 17:87).Indivíduos alvo são classificados em três catego-rias com base em uma avaliação composta da função renal aofinal do período de tratamento de 24 meses comparados com alinha de base. Os indivíduos alvo são classificados como"piores" se ao menos um dos seguintes marcos clínicos de pi-ora é encontrado: uma redução de 50% na depuração plasmáticade creatinina, uma dobração dos níveis de concentração decreatinina plasmática, a progressão para ETDR/diálise, oumorte. Os indivíduos alvo são classificados como "aperfeiço-ado" se os seguintes marcos clínicos de melhora são encon-trados: aumento ^ 50% em CICr e no marcos clínicos de piora.Os indivíduos alvo são classificados as "estáveis" se nenhumdos marcos clínicos de piora ou aperfeiçoamento são encon-trados. Usando os referidos critérios, 13,4 % menos indiví-duos alvo recebendo PDS estão piores em comparação com aque-les recebendo placebo, e 13,4% mais indivíduos alvo receben-do PDS estão estáveis ou aperfeiçoados em comparação complacebo (valor p = 0,06).

Exemplo 3

Análise de eficácia

Todas as análises estatísticas serão baseadas nopopulação de indivíduos alvo, como descrito. A "população desegurança" será to conjunto de todos os indivíduos alvo ran-domizados para um grupo de tratamento que tomou ao menos umadose da droga em Estudo (PDS) . Os indivíduos alvo os quaisforam randomizados durante o período de triagem mas não sa-tisfizeram um dos critérios de inclusão na linha de base epor conseguinte não tomaram PDS não vão ser incluídos na po-pulação de segurança. A "população de intenção de tratamen-to" irá consistir da população de segurança, isto é, todosos indivíduos alvo os quais estão randomizados e os quaislevaram qualquer quantidade de PDS. A "população de avalia-ção de eficácia (por protocolo; PP)" será um subconjunto daITT de indivíduos alvo. Irá consistir de todos os indivíduosalvo os quais completaram o periodo de tratamento e podemser determinados para o ponto final de eficácia primária.Isso irá excluir os indivíduos alvo que estiverem sob as se-guintes circunstâncias: iniciação de inibidor de enzima deconversão de angiotensina (ECA) ou terapia com antagonistade receptor de angiotensina II durante o Estudo; uso de me-dicamentos de emergência, descontinuação por outras razõesque não a pregressão para ETDR/diálise ou morte; grandes vi-olações do protocolo; e baixa taxa de conformidade.

Ponto final de eficácia primária

Todos os indivíduos alvo são categorizados de a-cordo com a evolução de sua doença ("piores", "estáveis", ou"aperfeiçoados"). Os referidos termos constituem um pontofinal de eficácia primária para o Estudo e é analisado napopulação de intenção de tratamento de acordo com dois meto-dologias estatísticas pré-especifiçadas: 1) o teste estatís-tico de Cochran-Mantel-Haenszel (teste de CMH) para comparara porcentagem de indivíduos alvo os quais alcançaram cadacategoria ao final do Estudo em comparação a seu status nalinha de base, e 2) a modelo de regressão de riscos propor-cionais (análise de Cox) para comparar entre grupos de tra-tamento tanto o número de primeiros "piores" eventos, comotambém quando eles ocorrem, desta maneira fazendo um maioruso de todos dados disponíveis. Ambas as metodologias sãoajustadas para a estratificação do status nefrótico na linhade base (nefrótico versus não-nefrótico) como pré-especificado.

Para o ponto final primário usando o teste de CMHde valores médios das linhas, as estatísticas sumárias, comoo número e a porcentagem de pacientes os quais alcançaramcada categoria da referida avaliação composta ao final doEstudo, são para ser apresentadas através de um grupo detratamento. Uma vez que os niveis de resposta podem não ne-cessariamente ser vistos como igualmente espaçados, mas pos-suir uma ordenação clara, a opção de contagens de análiseRIDIT modificadas é para ser usada. O referido método decontagem não necessita de outro escalonamento dos niveis deresposta senão aquele subentendido por sua ordenação relati-va, o teste estatístico de CMH não é para ser estratifiçadopelo centro por causa do grande número (27) de posições in-vestigativas relativas ao tamanho da amostra. O efeito cen-trai é por conseguinte para ser investigado usando apenasmétodos estatísticos descritivos. O efeito de pais tambémdeve ser investigado descritivamente.

Se o tamanho da amostra em certas células é muitopequeno para as exigências de quaisquer testes estatísticos,fica pré-especifiçado que as referidas categorias "Aperfei-çoado" e "Estáveis" das variáveis do compósito variável se-rão agregadas para criar um resultado com "Piores" versus"Estáveis ou Aperfeiçoado". O referido serve para a aplica-ção a subgrupos de análises ou outras análises exploratóriastambém.

Para o ponto final primário usando o modelo Cox deregressão de riscos proporcionais, a associação entre o tra-tamento e a combinação de ponto final pode ser ajustada paravárias linhas de base variáveis, mas para permitir compara-ções para o teste de metodologia CMH, apenas o status nefró-tico na linha de base (nefrótico versus não-nefrótico) deveser usado inicialmente para fazer os ajustes. Outras variá-veis que podem ser incluídas em outras análises usando o mo-delo de Cox são: grupos de tratamento, idade, linha de basede CrCl, Linha de base de proteinúria, Linha de base de SCr,e doença subjacente (febre do Mediterrâneo familiar, doençasinflamatórias reumáticas, e outras).

Um ponto final de eficácia primária é uma avalia-ção composta por aperfeiçoamento/piora clinicos da funçãorenal. Ao final do Estudo, os indivíduos alvo são classifi-cados em três categorias, "piores" e morte (todas as cau-sas), "estáveis", ou "aperfeiçoados". Os indivíduos alvo sãoclassificados como "piores" se ao menos um dos seguintesmarcos clinicos de piora é encontrado: dobração de creatini-na plasmática a partir da linha de base para o mês 24; umaqueda de 50% ou mais na depuração plasmática de creatininanormalizada para área de superfície do corpo a partir da li-nha de base para o final do Estudo; progressão para diáli-se/ETDR; ou morte. Os indivíduos alvo são classificados como"estáveis" se nenhum dos marcos clinicos de piora ou aper-feiçoamento são encontrados. Os indivíduos alvo são classi-ficados como "aperfeiçoados" se os seguintes marcos clínicosde melhora são encontrados: um aumento de 50% ou mais na de-puração plasmática de creatinina normalizada para área desuperfície do corpo a partir da linha de base para o finaldo Estudo; e os marcos clínicos de piora. O termo "o finaldo Estudo" é definido como o mês 24 para indivíduos alvo osquais completarem o Estudo e como a última medida disponívelpara os indivíduos alvo os quais pararem mais cedo.

Ao final do Estudo, foi descoberto que existe umaredução no risco de qualquer ocorrência de "piores" de de-clínio renal ou mortalidade de todas as causas para 42% de orisco para placebo. O que é consistente com o resultado demenos pacientes "piores" no grupo que foi tratado. Alémdisso, a média de tempo para os primeiros "piores" eventos é6,4 meses maior em indivíduos alvo tratados com PDS (14,5meses para tratados versus 8,1 meses para placebo). Um grá-fico descrevendo uma curva de Kaplan-Meier para o tempo doprimeiro evento de "piores" é mostrado na Figura 1.

Eficácia secundária de ponto final

A eficácia secundária de ponto final é uma avalia-ção das funções clinicas de aperfeiçoamento / piora tantorenal como gastrointestinal. Ao final do Estudo, os indiví-duos alvo são classificados em três categorias com base emsua condição: piores, estáveis, ou aperfeiçoados. Os exem-pios de eficácia secundária de ponto final incluem: 1) o de-clínio de depuração plasmática de creatinina normalizada pa-ra a área de superfície do corpo ao longo do tempo; 2) o de-clínio na reciproca de creatinina plasmática (1/creatininaplasmática) ao longo do tempo; 3) tempo para ocorrências re-nais (por exemplo, como, tempo para dobração de creatininaplasmática; tempo para aumentar ^50% a depuração plasmáticade creatinina normalizada para a área de superfície do cor-po; tempo para diminuir >50% a depuração plasmática de crea-tinina normalizada para a área de superfície do corpo; tempopara a diálise/ETDR; e / ou tempo para a morte); e 4) As mu-danças ocorridas a partir da linha de base para o final doEstudo nas taxas de proteinuria e creatinina taxa de depura-ção plasmática de creatinina normalizada para área de super-fície do corpo.

Para os parâmetros quantitativos de eficácia se-cundária, as estatísticas sumárias, como o número de obser-vação (n) , média, média, SD, e os valores minimo e máximosão mostrados através de um grupo de tratamento a cada visi-ta de avaliação. O valor atual e a mudança percentual a par-tir da linha de base são também apresentados através de umgrupo de tratamento a cada visita de avaliação. Além domais, grupos de tratamento são comparados usando uma análisede covariância de duas vias (ANCOVA), controlando a linha debase e o status renal na linha de base. O modelo inicialcompleto para ser testado será:

mudança a partir da linha de base = tratamento +valor da linha de base + status renal na linha de base +(status renal na linha de base X tratamento) + (valor da li-nha de base X tratamento) onde:

tratamento = PDS versus Placebo

valor da linha de base = valor da linha de base doindivíduo para o parâmetro testado

status renal na linha de base = Nefrótica versusNão-nefrótico

status renal na linha de base * tratamento = termode interação para status renal na linha de base através dotratamento

valor da linha de base * tratamento = termo de in-teração para o valor da linha de base através do tratamento

Os dois termos de interação serão abandonados domodelo primário se o teste para suas respectivas significân-cias resultar em valores-p maiores que 10%. O teste primáriopara os diferentes tratamentos será então feito usando o mo-delo resultante. Se as suposições subjacentes do modeloANCOVA não forem satisfeitas, então uma abordagem de trans-formação de posição (Inman e Conover) será usado. Logo apóso procedimento de Inman e Conover, todo o conjunto de obser-vações será reposicionado do maior para o menor, com a menorobservação possuindo a posição I, a segunda menor a posição2, e assim por diante. Em caso de empate, um posicionamentomédio será usado. Logo após a transformação apropriada, omodelo de procedimento ANCOVA sem a covariante da linha debase será aplicado para os dados transformados em uma manei-ra similar à descrita acima.

Para parâmetros de eficácia secundária qualitati-vos, o número e porcentagem de indivíduos alvo em cada cate-goria do parâmetro analisado serão mostrados através de umgrupo de tratamento a cada visita de avaliação. Além domais, grupos de tratamento serão comparados similarmente pa-ra o ponto final de eficácia primária, usando o teste Coc-hran-Mantel-Haenszel (CMH) e ajustado para o status renal nalinha de base (nefrótico versus não-nefrótico).

Ao final do Estudo, é descoberto que o risco dedobração de creatinina plasmatica é reduzido em 59% se com-parado aos indivíduos alvo tratados com placebo. É descober-to também que o risco de ^50% diminuição in depuração plas-matica de creatinina é reduzido em 52% e que- o risco de diá-lise/ETDR é reduzido em 46% em comparação a indivíduos alvotratados com placebo.

Declínio de Depuração plasmatica de creatininanormalizado para área de superfície do corpo ao longo dotempo

O declínio de depuração plasmatica de creatininaao longo do tempo é freqüentemente usado clinicamente pornefrologistas para prever resultados renais de longo prazo eo tempo para ETDR. Um declínio negativo indica uma perda defunção renal. Quanto mais negativo for o declínio, mais rá-pida é a perda de função renal. :

A depuração plasmatica de creatinina é determinadana triagem, Linha de base, visitas mensais nos meses 4, 8,12, 16, 20, e 24 através da coleta de urina por 24 hr a cadainstante de tempo. O referido parâmetro será normalizado pa-ra área de superfície do corpo e a estimativa de mínimo qua-drado do declínio dentro do indivíduo alvo será calculadausando todas as medidas disponíveis de depuração plasmaticade creatinina. Apesar de o Estudo ser para 2 anos, o declí-nio será expresso como uma taxa de mudança anual. Se os da-dos exibem uma mudança ao longo do tempo não-linear, entãouma transformação apropriada (isto é, o log de transforma-ção) será aplicada antes do cálculo do declinio.

Para avaliar o declinio dentro indivíduo alvo, umaregressão será executada para cada indivíduo, desta maneiraproporcionando o declinio para cada indivíduo. Subseqüente-mente, estatísticas sumárias dos valores de declinio dentrodo indivíduo alvo serão apresentadas pelo grupo de tratamen-to a cada visita em ambos o ITT e a população de avaliaçãode eficácias.

Ao final do Estudo, é descoberto que o tratamentocom PDS reduz a taxa de perda em uma função renal em indiví-duos alvo- com amiloidose AA, como medido através do decliniode depuração plasmática de creatinina ao longo do tempo. Háuma redução de 30,1% na taxa de perda da função renal em in-divíduos alvo tratados com PDS (uma diferença média de 4,7mL/min/1,73m2/anos em tratados versus placebo) , como mostra-do na Tabela 2 e Figura 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 111</column></row><table>Declínio da recíproca de creatinina plasmática aolongo do tempo

A creatinina plasmática é determinada na triagem,Linha de base, visitas mensais nos meses 4, 8, 12, 16, 20, e24. A estimativa de quadrado minimo do declinio dentro doindivíduo alvo será calculada usando todas as medidas dispo-níveis de depuração plasmática de creatinina. Apesar de oEstudo ser para 2 anos, o declinio será expresso como umataxa de mudança anual. Se os dados exibem uma mudança aolongo do tempo não-linear, então uma transformação apropria-da (isto é, o log de transformação) será aplicada antes docálculo do declinio. As referidas avaliações serão feitastanto no ITT quanto na população de avaliação de eficácia.

Para avaliar um declinio dentro do indivíduo alvo,uma regressão será executada para cada indivíduo, desta ma-neira proporcionando um declinio para cada paciente. Subse-qüentemente, os valores das estatísticas sumárias do decli-nio dentro do indivíduo alvo serão apresentados através deum grupo de tratamento a cada visita tanto np ITT quanto napopulação de avaliação de eficácia.

Cálculos de tempo (mês)

Para os cálculos a seguir, as estatísticas sumá-rias como as estimativas de sobrevida de Kaplan-Meier com99% Cl, quartis e tempo médio de sobrevida são apresentadasatravés do grupo de tratamento na população ITT. O 99% Cl ébaseado na fórmula de variância de Greenwood. A estimativaKM é apresentada para a seguinte janela de -tempo: dia 0 a112, dia 113 a 224, dia 225 a 336, dia 337 a 448, dia 449 a560, e mais que 560 dias.

Os dois grupos de tratamento são comparados usandoo teste estratifiçado de posição-log e o fator de estratifi-cação é o status renal na linha de base (nefrótica versusnão-nefrótico). Quatro grupos são comparados no mapa de Ka-plan-Meier para representar o tempo com relação ao evento emcada grupo de tratamento: linha de base nefrótica (tratadosversus não-tratados) e linha de base não-nefrótica (tratadosversus não-tratados).

<table>table see original document page 113</column></row><table>* normalizada para área de superfície do corpoAo final do Estudo, em aqueles pacientes com a-dobração de SCr, é descoberto que a média de tempo para adobração de creatinina plasmática é 3,6 meses maior em indi-viduos alvo tratados com PDS comparar com indivíduos alvotratados com placebo. Além disso, in aqueles pacientes com a> 50% diminuição in CrCl, a média tempo para ao menos a 50%diminuição in depuração plasmática de creatinina é 4,4 mesesmaior em indivíduos alvo tratados com PDS em comparação aindivíduos alvo tratados com placebo (ver Figura 3 para aKaplan-Meier curva). Além do mais, naqueles pacientes emprogressão para diálise, é descoberto também que a médiatempo para diálise é 5.3 meses maior em indivíduos alvo tra-tados com PDS em comparação a indivíduos alvo tratados complacebo (ver Figura 4 para uma curva Kaplan-Meier).

As mudanças ocorridas a partir linha de base emProteinúria e Depuração plasmática de creatinina

Proteinúria, depuração plasmática de creatinina, ecreatinina plasmática são determinados na triagem, Linha debase, visitas mensais nos meses 4, 8, 12, 16, 20, e 24. Amudança a partir da linha de base até o final do Estudo emProteinúria e Depuração plasmática de creatinina será anali-sada como a ponto final de eficácia secundária. O final doEstudo é definido como o mês 24 para indivíduos alvo osquais completem e como a última visita disponíveis para in-divíduos alvo os quais interrompam mais cedo. Na triagem,proteinúria, depuração plasmática de creatinina, e creatini-na plasmática são para ser coletadas a partir de duas dis-tintas avaliações, os quais devem estar separados por ao me-nos 1 semana e dentro de 3 meses antes do ingresso no Estudo(visita de Linha de base). Para o parâmetro de depuraçãoplasmática de creatinina, o valor normalizado será usado.

Proteinúria/Depuração plasmática de creatini-na/'creatinina plasmática /albumina plasmática /fosfatase al-calina sérica

Proteinúria, depuração plasmática de creatinina,creatinina plasmática, albumina plasmática e fosfatase alca-lina sérica são determinados na triagem, Linha de base, vi-sitas mensais nos meses 4, 8, 12, 16, 20 (exceto para a al-bumina plasmática e fosfatase alcalina sérica), e 24. Natriagem, a proteinúria, a depuração plasmática de creatininae a creatinina plasmática a são para ser coletadas a partirde distintas avaliações os quais devem estar separados porao menos 1 semana e dentro de 3 meses antes do ingresso noEstudo.

Para o parâmetro de creatinina plasmática (SCr),tanto o valor quanto sua reciproca, isto é, 1/SCr, serão a-nalisados. Para o parâmetro .de depuração plasmática de crea-tinina, valor normalizado será usado. A estatística sumáriado valor atual de cada um dos referidos parâmetros será a-presentada através de um grupo de tratamento a cada visita apopulação ITT. As estatísticas sumárias serão também propor-cionadas para a mudança a partir da linha de base e a mudan-ça do percentual a partir da linha de base a cada avaliaçãopós-Linha de base para cada -um dos referidos parâmetros.

Para proteinúria e depuração plasmática de creati-nina normalizada para área de superfície do corpo, a compa-ração de grupos de tratamento será feita na mudança a partirda linha de base para o mês 4, 8, 12, 16, e 20 como descritopara os parâmetros quantitativos da eficácia secundária. Mo-delos similares serão apresentadas para as mudanças ocorri-das a partir da linha de base para o mês 4, 8, 12, 16, 20, e24 na creatinina plasmática, albumina plasmática, e fosfata-se alcalina sérica.

Ao final do Estudo, indivíduos alvos tratados comPDS mostraram a diferença média na CrCl de -14,7 ± 4,2mL/min/1,73m2 versus -22,3 ± 4,1 mL/min/1,73mz in pacientestratados com placebo (diferença estimada de 7,7mL/min/1,73mz). A Tabela 3 representa dados do referido Es-tudo que mostram a mudança da linha de base para o final doEstudo.

Tabela 3

<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>

Status da síndrome nefrótica: Progressão para a

Remissão

Sindrome nefrótica é definida no referido exemplocomo proteinúria aguda (proteina urinaria > 3 g/24h) associ-ada com dois subseqüentes características extra renais: 1)hipolbuminemia (albumina plasmática < 3.4 g/dL) e 2) edemaperiférico através do exame fisico e / ou uso de diuréticospara tratar o edema.

A Progressão para a sindrome nefrótica em indiví-duos alvo sem sindrome nefrótica na linha de base é definidacomo se segue: um aumento na proteinúria para > 3 g/24 hr(precisa ser ^3 q/24 h na linha de base) e a ocorrência dasduas subseqüentes características extra-renais: 1) hipolbu-minemia (não presente na linha de base) e 2) edema e / ouuso de diuréticos para tratar edema (sem edema e sem use dediuréticos na linha de base). Se indivíduos alvo não satis-fizerem todas três os critérios ao final do Estudo, essesnão serão considerados nefrótica para o propósito do Estudoanálise. Se os indivíduos alvo progridem para ETDR/diálise,e possuírem perda de informação ou albumina plasmática ouedema, esses não serão considerados como tendo progredidopara a sindrome nefrótica, mas a informação sobre sua dete-rioração será, entretanto, capturada na análise de ponto fi-nal primário.

A Remissão da sindrome nefrótica em indivíduos al-vo com sindrome nefrótica na linha de base é definida comose segue: uma diminuição in proteinúria para ^ 1 g/24 h(precisa ser >3 g/24 hr na linha de base) e um aperfeiçoa-mento de uma das duas subseqüentes características extra-renais; 1) aumento in albumina plasmática para > 3.4 g/dL(se albumina plasmática < 3.4 g/dL na linha de base ou 20 aqualquer outro tempo durante o Estudo) ou 2) resolução deedema e / ou descontinuação de diuréticos em resposta paraaperfeiçoamento em edema (se o edema estava apresentandosintoma ou se um paciente usado diuréticos na linha de baseou em qualquer outro tempo durante o Estudo).

Hipotensão ortoestática

O sistema nervoso autônomo (SNA) pode ser afetadona amiloidose AA. A diminuição na pressão sangüínea é defi-nida como uma queda do supino para posição de pé de > 20 mmHg na pressão sistólica sangüínea (PS) ou 10 mm Hg na pres-são diastólica sangüínea (PD). Se a queda na pressão sistó-lica ou diastólica da pressão sangüínea é sustentada por aomenos 3 minutos, é uma sinal de disfunção do SNA. A pressãosangüínea é medida nas posições supino, de pé, e de pé após3 minutos na triagem, Linha de base, mês 4, 8, 12, 16, 20, e24 visitas.

Estatísticas descritivas como o número e a porcen-tagem de indivíduos alvo em cada categoria (sim versus não)são apresentadas e a cada visita do Estudo a população ITT.Grupos de tratamento são comparados usando um teste CMH deassociação geral ajustado para o status renal na linha debase.

Esplenomegalia / Hepatomegalia

Esplenomegalia é definida como um aumento de o ba-ço. O tamanho do baço será medido através do exame fisico natriagem, Linha de base, e visitas de mês 4, 8, 12, 16, 20 e24 . É medido em centímetros a partir da margem costal es-querda até a linha auxiliar anterior, usando um uma fita mé-trica. As medidas são tomadas quando o indivíduo alvo estádeitado e no final da inspiração.

Hepatomegalia é definido como um aumento do fíga-do. O tamanho do figado será medido através do exame fisicona .triagem, Linha de base, mês 4, 8, 12, 16, 20 e 24 visi-tas. O mesmo é medido em centimeteros a partir da margemcostal direita na linha média clavicular, usando uma régua.

As medidas são tomadas quando o paciente está deitado e nofinal da inspiração.

Análises Farmacocinéticas

Nos exemplos a seguir, os termos são como defini-dos a seguir. Os parâmetros farmacocinético foram derivadosatravés das análises não-compartimentadas usando WinNonlin®(Pharsight Corp., Mountain View, CA, EUA).Cmax _ o máximo observado de concentração plasmatica.

Tmax ~° tempo de ocorrência de Cmax

AUCo-t- área sob a curva de concentração plasmáticaversus tempo a partir do tempo zero até a última amostra detempo na qual as concentrações estavam iguais ou acima dolimite de quantificação, calculada através da regra lineartrapezoidal.

AUCoo- área sob a curva de concentração plasmáticasversus tempo curva a partir do tempo zero ao infinito, cal-culada a partir de AUC0-t+ (Ciast/^z) / onde Clast é a últimaconcentração quantificável observada e Àz é a constante dataxa terminal aparente rate constante.

T1/2 - aparente meia-vida terminal, calculada apartir de 2 Xz

Exemplo 4:

A segurança, tolerabilidade e farmacocinéticos dePDS logo após uma única administração oral em homens adultossaudáveis voluntários são determinados. O efeito de comidanos farmacocinéticos de PDS é também determinado. A primeiraparte do Estudo é um estudo randomizado, duplo-cego, contro-lado por placebo para avaliar o perfil farmacocinético de 6doses orais únicas de PDS em indivíduos alvo masculinos sau-dáveis. A segunda parte do referido Estudo é um estudo aber-to, de duas vias, para investigar o efeito da comida no per-fil farmacocinético de uma única dose oral de PDS sob condi-ções de alimentação e jejum. Amostras de sangue são coleta-das durante 36 horas após a administração da dosagem. AsConcentrações plasmáticas de PDS são determinadas usando mé-todos HPLC válidos. Em seguida da dose oral única de PDS asconcentração plasmáticas máximas são geralmente alcançadasentre 0,5 hora a 1 hora após a dosagem e a taxa de meia-vidamédia (Ti/2) de 2 horas a 26 horas. A extensão de exposiçãosistêmica (AUC e Cmax) ao PDS aumenta com o aumento da dose.

O referido aumento é razoavelmente proporcional para as do-ses administrada. Além do mais, há uma diminuição em ambasas taxas e extensão de disponibilidade sistêmica quando PDSé administrado sob condições de alimentação.- PDS não devepor conseguinte ser dado concomitantemente com uma refeiçãocom alto teor de gordura. Os resultados são mostrados na Ta-bela 4 .

Tabela 4 : Parâmetros farmacocinético de PDS mos-trando uma única administração oral de 100, 200, 400,800,1600 e 2400 mg para indivíduos alvo masculinos saudáveise 1600 mg para indivíduos alvo masculinos saudáveis (alimen-tados e em jejum)

<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table>

Os valores são as médias com as taxas (isto é osvalores minimo e máximo para os indivíduos) entre parênte-ses, exceto para Tmax , o qual é mediano.

NC: não calculado

Exemplo 5:

A segurança, tolerabilidade e farmacocinética dePDS logo após múltiplas doses orais em voluntários homensadultos e saudáveis são determinados. Um Estudo randomizado,duplo-cego, e controlado por placebo para avaliar o perfilfarmacocinético de doses orais únicas e repetidas de PDS a400 mg, 800 mg e 1600 mg em indivíduos alvo masculinos sau-dáveis. PDS é administrado como a dose oral única para indi-víduos alvo masculinos saudáveis de 400 mg, 800 mg e 1600 mgnos dias 1 e 7. Logo após uma única administração oral nodia 1, PDS é administradas nos dias 2, 3, 4, 5 e 6 a 400 mg,800 mg e 1600 mg quatro vezes por dia, ou 1600 mg três vezespor dia. Amostras de sangue são coletadas durante 24 horasdepois da dose no dia 1, antes da primeira e da última dose,no dia 2 durante 6 horas, e após 48 horas depois da dose fi-nal no dia 7. As Concentrações plasmáticas de PDS são deter-minadas usando métodos HPLC válidos. Logo após doses únicase repetidas de PDS, as concentração plasmáticas máximo sãogeralmente alcançado entre 0,25 a 1 hora após a dosagem e astaxas de meia-vida média (Ti/2) entre 5 horas a 20 horas de-pois de uma dosagem única ou múltipla. A acumulação depoisde dosagem múltipla é consistente com a freqüência de dosa-gem Tl/2. A extensão de exposição sistêmica (AUC0-t e Craax)para PDS aumentou com o aumentar da dose e o referido aumen-to na exposição sistêmica é aproximadamente proporcional pa-ra as doses administradas. Os resultados são mostrados na

Tabela 5.

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos de PDS logoapós doses orais múltiplas de 400 mg, 800 mg e 1600 mg paraindivíduos alvo masculinos saudáveis.<table>table see original document page 124</column></row><table>

Os valores são as médias com as taxas (isto é odvalores minimo e máximo para os indivíduos) entre parênte-ses, exceto para Tmax , o qual é mediano.

NC: não calculado

Dia 1 corresponde aos parâmetros logo após a umaúnica administração oral.

Dia 7 corresponde aos parâmetros logo após admi-nistração oral repetida.

Exemplo 6:

A segurança, eficácia e farmacocinética de PDS de-pois de dosagens orais únicas e múltiplas, administradas emindivíduos alvo com amiloidose AA é determinada. 0 referidoé a multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego,controlado por placebo, e formado em Estudo paralelo paraavaliar o perfil farmacocinético de doses únicas e repetidasde PDS. A dosagem depende da severidade ou da disfunção re-nal em um indivíduo: indivíduos alvo possuindo depuraçãoplasmática de creatinina (CICr) >80 mL/min receber 1200 mgBID; para CICr entre 30 mL/min e 80 mL/min, o indivíduo alvorecebe 800 mg BID; e para CICr entre 20 mL/min e 30 mL/min,o indivíduo alvo recebe 400 mg BED. Se CICr diminuísse parao próximo nivel de limite baixo, o regime de dosagem é ajus-tado de acordo. PDS é administradas como a dose oral únicapara um subconjunto de pacientes com amiloidose AA no mês 0e 24 visitas. Logo após uma única administração no mês 0,PDS é administrado duas vezes por dia por 24 meses. Amostrasde sangue são coletadas através de 24 horas depois das dosesno mês 0 e 24, e através de 8 horas depois das doses no mês4, 8 12 visitas. As concentrações plasmáticas de PDS sãodeterminadas usando métodos HPLC válidos. Logo após a admi-nistração de múltiplas doses orais de PDS, a faixa de acumu-lação através dos indivíduos alvo é 1.75 para 3.44. Com baseno fator de acumulação, a Ti/2 média calculada é 15 horas comuma taxa de 10 horas a 24 horas. Os resultados são mostradosna Tabela 6.

Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos de PDS apósAdministração Oral Única (Mês 0) e Múltipla (mês 24) para<table>table see original document page 126</column></row><table>

Os valores são médias com faixas (isto é valoresminimo e máximo para indivíduos) entre parênteses.

Mês 0 corresponde a parâmetros logo após a doseoral única.

Mês 24 corresponde a parâmetros logo após dosesorais repetidas.

n = número de pacientes in cada grupo de doseNA = não aplicável

Exemplo 7:

Um exemplo de uma formulação de uma cápsula de 4 00mg de sal dissódico de ácido 1,3 propano dissulfônico é des-crito a seguir.

Cápsulas de 400 mgs de sal dissódico de ácido 1,3propano dissulfônico são fabricadas através de preenchimentode cápsulas rígidas brancas opacas de gelatina # 0 com um póbranco compreendido de 400 mg de sal dissódico de ácido 1,3propano dissulfônico e 40 mg de excipiente.

<table>table see original document page 127</column></row><table>

* MHS - Padrão Manufacturer House

Exemplo 8:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com ácido 1,2-etano dissulfônico como oagente ativo.

Exemplo 9:

Uma composição farmacêutica é formulada como•des-crito no Exemplo 7 com 1,2-etanodissulfato de sódio como oagente ativo.Exemplo 10:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com 1,2-etanodiol bis(sulfato de hidrogê-nio) como o agente ativo.

Exemplo 11:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com sal dissódico de 1,2-etanodiol dis-sulfato como o agente ativo.

Exemplo 12:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com 1,3-propanodiol bis(sulfato de hidro-gênio) como o agente ativo.

Exemplo 13:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com sal dissódico de 1,3-propanodiol dis-sulfato como o agente ativo.

Exemplo 14:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com ácido 2-sulfometil-1,4-butano dissul-fônico como o agente ativo.

Exemplo 15:

Uma composição farmacêutica é formulada como des-crito no Exemplo 7 com sal trissódio de ácido 2-sulfometilbutano-1,4-dissulfônico como o agente ativo.

EQUIVALENTES

Aqueles que estão familiarizados com o processoirão reconhecer, ou estarão aptos a averiguar sem precisarde outros meios que não a experimentação rotineira, váriosequivalentes aos procedimentos específicos descritos aqui.Os referidos equivalentes são considerados parte integrantedo âmbito da presente invenção e estão abrangidos pelas rei-vindicações a seguir. Os conteúdos de todas as referências,patentes, e pedidos de patentes citados até aqui se encon-tram aqui incorporados por referência. Os componentes a-propriados, processos e métodos das referidas patentes, ospedidos e outros documentos, devem ser selecionados para apresente invenção e suas modalidades.

Claims (115)

1. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de amiloidose AA em um sujeito alvocompreendendo,Administrar ao sujeito alvo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto dotado de fórmulaY - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou OS03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2, de modo que a amiloidose AA é tratada ou evitadae ainda mantendo um indice de tolerância aceitável (ATI) pa-ra o parâmetro associado com um dano renal (PRI),onde o sujeito alvo está sendo tratado para ami-loidose AA e apresenta ou é susceptível a um parâmetro asso-ciado a danos renais.

2. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de amiloidose AA em um sujeito alvocompreendendo,Administrar ao sujeito alvo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto dotado de fórmulaY - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou OS03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2, de modo que a amiloidose AA é tratada ou evitadae ainda mantendo um indice de tolerância aceitável (ATI) pa-ra o parâmetro associado com um dano gastrointestinal (PGI),onde o sujeito alvo está sendo tratado para ami-loidose AA e apresenta ou é susceptível a ura parâmetro asso-ciado a dano gastrointestinal.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi anteriormenteidentificado como possuidor de um PRI.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito foi anteriormenteidentificado como possuidor de um PGI.

5. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de amiloidose AA em um sujeito alvocompreendendo, administrar ao sujeito em necessidade do mes-mo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostodotado de fórmulaY - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2, de modo que a amiloidose AA é tratada ou evita-da, onde o composto é administrado em uma dosagem de modoque o sujeito mantém uma concentração plasmatica alvo.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração plasmatica al-vo é Cmax ou AUC°° alvo.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem é selecionada combase na depuração de creatinina.

8. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aestabilização ou o aprimoramento da função renal ou o retar-damento da progressão de uma doença renal em um sujeito com-preendendo, administrar ao sujeito em necessidade do mesmode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do-tado de fórmulaY - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2, de modo que a função renal no sujeito é estabi-lizada ou aprimorada ou a progressão da doença renal no su-jeito é retardada.

9. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de amiloidose AA em um sujeito alvocompreendendo, administrar ao sujeito em necessidade do mes-mo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoem combinação com um segundo agente de modo que a amiloidoseAA é tratada ou evitada no sujeito, onde o composto é dotadode fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidadeterapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) está en-tre 100 mg e 2500 mg diárias.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-10, CARACTERIZADO pelo fato de que o compostode fórmula (I) é administrado como uma composição farmacêu-tica .

12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêuticacompreende cápsulas de 200 mg, 400 mg, ou 800 mg.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-12, CARACTERIZADO pelo fato de que o compostode fórmula (I) é administrado em uma dosagem com base no co-eficiente de depuração de creatinina.

14. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem é de cerca de 1200mg duas vezes ao dia para um coeficiente de depuração decreatinina > 80 mL/min, cerca de 800 mg duas vezes ao diapara uma depuração de creatinina entre cerca de 30 mL/min a-80 mL/min, ou cerca de 400 mg duas vezes ao dia para uma de-puração de creatinina entre cerca de 20 mL/min a 30 mL/min.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem é ajustada com baseem mudanças no coeficiente de depuração de creatinina no su-eito.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-13, CARACTERIZADO pelo fato de que a progressãoda diálise ou ESRD é retardada ou evitada no sujeito.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-13, CARACTERIZADO pelo fato de que a progressãoa uma redução de 50% ou mais na depuração de creatinina éretardada ou evitada.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-13, CARACTERIZADO pelo fato de que a progressãopara o dobro de creatinina no soro é retardada ou evitada.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 - 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o coeficien-te de depuração de creatinina é estabilizada ou aprimoradano sujeito.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-13, CARACTERIZADO pelo fato de que a creatininano soro é dobrada no sujeito.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 - 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o edema éresolvido ou aliviado no sujeito.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-21, CARACTERIZADO pelo fato de que sobrecargaamilóide visceral é estabilizada ou reduzida.

23. Método, de acordo com . a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administradasem alimento.

24. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração sem alimentoresulta em um aumento na biodisponibilidade de cerca de 25%ou mais em comparação à administração com alimento.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é informado pa-ra administrar a composição pelo menos 1 ou 2 horas antes ouapós qualquer refeição.

26. Método, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que a administração resulta em umaumento na concentração plasmática máxima (Cmax) e a extensãode absorção do composto (AUC) do composto em comparação àadministração com alimento.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica éacompanhada de uma etiqueta ou dispositivo de inserção que aadministração resulta em um aumento na concentração plasmá-tica máxima (Cmax) e a extensão de absorção do composto (AUC)do composto em comparação à administração com alimento.

28. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1-27, CARACTERIZADO pelo fato de que o compos-to de fórmula (I) é administrado em combinação com um segun-do agente.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo agente é um agentecitotóxico, um agente quimioterapêutico, um agente antiin-flamatório, ou um agente antibiótico.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo agente terapêuticoé selecionado a partir do grupo que consiste em colchicina,um agente citotóxico, um anticorpo anti-TNF, metotrexato, ecombinações dos mesmos.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-30, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeitofoi identificado como dotado de um dano renal anterior aoinicio do tratamento com o composto de fórmula (I).

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-31, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeitofoi identificado como dotado de uma função de GI prejudicadaantes do inicio do tratamento com a composição farmacêutica.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1-32, CARACTERIZADO pelo fato de que o referidocomposto de fórmula (I) é ácido 1,2-etanodisulfônico, 1,2-etanodisulfonato de sódio, ácido 1,3-propanodisulfônico, saldisódico de ácido 1,3-propanodisulfônico, 1,2-etanodiolbis(hidrogênio sulfato), sal disódico de 1,2-etanodiol di-sulfato, 1,3-propanodiol bis(hidrogênio sulfato), sal disó-dico de 1,3-propanodiol disulfato, ácido 2-sulfometil-1,4-butanodisulfônico, ou sal trisódico de ácido 2-sulfornetilbutano-1,4-disulfônico.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) éácido 1,3-propanodisulfônico ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) ésal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônico.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 - 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o referidocomposto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade su-ficiente para resultar em um AUC«. no referido sujeito decerca de 7,000 ng.h/mL a cerca de 26,000 ng.h/mL.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 - 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o referidocomposto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade su-ficiente para resultar em uma Cmax no referido sujeito decerca de 500 ng/mL a cerca de 1200 ng/mL.

38. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto dotado da fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou 0S03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2, e um segundo agente.

39. Composição farmacêutica embalada,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade te-rapeuticamente eficaz embalada em combinação com uma etique-ta ou um dispositivo de inserção mostrando que a composiçãopode ser administrada em combinação com um segundo agente,onde o composto apresenta a fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

40. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 39, CARACTERIZADA pelo fatode que o segundo agente terapêutico é selecionado a partirdo grupo que consiste em colchicina, um agente citotóxico,um anticorpo anti-TNF, metotrexato, e combinações dos mes-mos .

41. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 40, CARACTERIZADA pelo fatode que o referido composto de fórmula (I) é ácido 1,2-etanodisulfônico, 1,2-etanodisulfonato de sódio, ácido 1,3-propanodisulfônico, sal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônico, 1,2-etanodiol bis(hidrogênio sulfato),sal disódico de 1,2-etanodiol disulfato, 1,3-propanodiolbis(hidrogênio sulfato), sal disódico de 1,3-propanodiol di-sulfato, ácido 2-sulfometil-1,4-butanodisulfônico, ou saltrisódico de ácido 2-sulfometilbutano-1,4-disulfônico.

42. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 40, CARACTERIZADA pelo fatode que o composto de fórmula (I) é é sal disódico de ácido-1,3-propanodisulfônico.

43. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 42, CARACTERIZADA pelo fatode que a referida quantidade suficiente administrada a umsujeito resulta em um sujeito tendo uma média de AUC=» decerca de 7,000 ng.h/mL a cerca de 26,000 ng.h/mL, e uma mé-dia de Cmax de cerca de 500 ng/mL a cerca de 1200 ng/mL.

44. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 43, CARACTERIZADA pelo fatode que a referida quantidade suficiente administrada a umsujeito resulta em um sujeito tendo uma Cmax de cerca de 300ng/mL a cerca de 3500 ng/mL e uma AUC» de cerca de 2,500ng.h/mL a cerca de 46,000 ng.h/mL.

45. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de ser para o tratamento ou a prevenção de amiloidoseAA, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto em uma formulação de modo que a formulação apre-sente pelo menos uma propriedade biológica favorável (FBP)com a administração a um sujeito, onde o composto apresentaa fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou 0S03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2, e a pelo menos uma FBP é selecionada a partir dogrupo que consiste em Cmax, Tmax, AUO, e Ti/2.

46. Formulação, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADA pelo fato de que o agente anti-amiloidogêniconão é o sal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônico ou oácido 1,3-propanodisulfônico.

47. Formulação, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação não é descritano exemplo 8.

48. Formulação, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADA pelo fato de que o diluente não é monoidratode lactose.

49. Formulação, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende açú-car, amido, celulose, derivados de celulose, tragacanto empó, malte, gelatina, talco ou uma mistura dos mesmos.

50. Formulação, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido açúcar é glicose,sucrose ou frutose.

51. Formulação, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido amido é amido demilho ou amido de batata.

52. Formulação, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido derivado de celu-lose é carbóximetil celulose de sódio, celulose de etila ouacetato de celulose.

53. Formulação, de acordo com a reivindicação 4 9,CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação apresenta um lu-brificante que não é estearato de magnésio.

54. Formulação, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADA pelo fato de que a referida formulação compre-ende ácido esteárico em pó, talco, estearato de cálcio, po-lietileno glicol, lauril sulfato de sódio, ou misturas dosmesmos.

55. Formulação, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação apresenta umaquantidade de pelo menos um ingrediente que difere daqueladescrita no exemplo 8.

56. Formulação, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de fórmula (I)compreende menos de cerca de 10% água peso em peso.

57. Formulação, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADA pelo fato de que o composto de fórmula (I)compreende menos de cerca de 1% água peso em peso.

58. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de uma desordem inflamatória em um sujeito, com-preendendo administrar ao sujeito em necessidade do mesmo deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto emcombinação com um segundo agente de modo que a referida do-ença inflamatória é tratada no sujeito, onde o composto édotado da fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou OS03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

59. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de artrite reumatoide em um sujeito, compreenden-do administrar ao sujeito em necessidade do mesmo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto em combi-nação com um segundo agente de modo que a artrite reumatoideé tratada no sujeito, onde o composto é dotado da fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

60. Método, de acordo com a reivindicação 87 ou-88, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto defórmula (I) é sal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônicoou o ácido 1,3-propanodisulfônico.

61. Método, de acordo com a reivindicação 87 ou-88, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido segundo agenteé um agente anti-TNF, infliximab, metotrexato, ou um agenteantiinflamatório.

62. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de um neoplasma maligno em um sujeito, compreen-dendo administrar ao sujeito em necessidade do mesmo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto em combi-nação com um segundo agente de modo que o neoplasma malignoé tratado no sujeito, onde o composto é dotado da fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto de fórmu-la (I) é sal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônico ou oácido 1,3-propanodisulfônico.

64. Método, de acordo com a reivindicação 62,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido segundo agente éum agente anti-TNF, infliximab, metotrexato, ou um agenteantiinflamatório.

65. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de infecção crônica em um sujeito, compreendendoadministrar ao sujeito em necessidade do mesmo de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto em combinaçãocom um segundo agente de modo que a infecção crônica é tra-tada no sujeito, onde o composto é dotado da fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou OS03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

66. Método, de acordo com a reivindicação 65,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto de fórmu-la (I) é sal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônico ou oácido 1,3-propanodisulfônico.

67. Método, de acordo com a reivindicação 65,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido segundo agente éum agente anti-TNF, infliximab, metotrexato, ou um agenteantiinflamatório.

68. Método, de acordo com a reivindicação 65,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida infecção é local.

69. Método, de acordo com a reivindicação 65,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida infecção é sistê-mica.

70. Método, de acordo com a reivindicação 65,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida infecção é micro-biana.

71. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aestabilização ou o aprimoramento da função renal ou retarda-mento da progressão de doença renal em um sujeito dotado deuma desordem inflamatória, um neoplasma maligno, uma infec-ção crônica ou uma febre hereditária; compreendendo adminis-trar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de umácido 1,3-propanodisulfônico ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo, de modo que a função renal seja estabili-zada ou aprimorada ou a progressão da doença renal seja re-tardada .

72. Método, de acordo com a reivindicação 71,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende aadministração com um segundo agente.

73. Método, de acordo com a reivindicação 71 ou-72, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é dotado de ar-trite reumatóide.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 71 - 73, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal far-maceuticamente aceitável é sal disódico de ácido 1,3-propanodisulfônico.

75. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser paraprevenir ou retardar a progressão de ESRD/diálise em um su-jeito dotado de amiloidose AA, compreendendo administrar aosujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to, de modo que a progressão de ESRD/diálise seja retardadaou evitada, onde o composto tem a fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

76. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser paraprevenir ou retardar o tempo da duplicação de creatinina nosoro em um sujeito dotado de amiloidose AA, compreendendoadministrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto, de modo que o tempo para a duplicação decreatinina no soro seja retardado ou evitado, onde o compos-to tem a fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

77. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser paraprevenir ou retardar o tempo a pelo menos 50% de redução nadepuração de creatinina em um sujeito dotado de amiloidoseAA; compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto, de modo que o tempopara a redução de pelo menos 50% de depuração de creatininano soro seja retardado ou evitado, onde o composto tem afórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou 0S03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

78. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser parareduzir o coeficiente de progressão de doença renal de acor-do com a medição da inclinação de depuração de creatinina emum sujeito dotado de amiloidose AA; compreendendo adminis-trar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto, de modo que o coeficiente de progressão da doençarenal seja reduzido, onde o composto tem a fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

79. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aestabilização da função renal ou o retardo da progressão dadoença renal em um sujeito dotado de amiloidose AA, compre-endendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto, de modo que a função renal sejaestabilizada ou a progressão da doença renal seja retardada,onde o composto tem a fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é SO3X ou OSO3X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

80. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento de danos renal em um sujeito dotado de amiloidoseAA, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto, de modo que o dano re-nal seja tratado, onde o composto tem a fórmula:Y - (CH2)n-[CH2Y}m (I)onde Y é S03X ou 0S03X independentemente escolhidospara cada ocorrência; X é um grupo catiônico independente-mente selecionado para cada ocorrência; n é 1, 2, 3, ou 4; em é 1 ou 2.

81. Método, de acordo com uma das reivindicações-75 - 80, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sujeito énefrótico.

82. Método, de acordo com uma das reivindicações-75 - 80, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sujeito énão nefrótico.

83. Método, de acordo com uma das reivindicações-75 - 82, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sujeitoestá sofrendo de uma desordem inflamatória, um neoplasma ma-ligno, uma febre hereditária ou uma infecção crônica.

84. Método, de acordo com uma das reivindicações-58 - 83, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sujeito édotado de um coeficiente de depuração de creatinina de cercade 30 mL/min a cerca de 50 mL/min, de cerca de 50 mL/min acerca de 80 mL/min, menos de cerca de 30 mL/min ou mais de-80 mL/min.

85. Método, de acordo com uma das reivindicações-58 - 83, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sujeito édotado de um coeficiente de depuração de creatinina de cercade 60 mL/min a cerca de 90 mL/min.

86. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende ácido 1,3-propanodiônico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis, onde a referida formulaçãofarmacêutica quando administrada uma vez a um sujeito em ne-cessidade da mesma proporciona uma Cmax de cerca de 200 ng/mLa cerca de 2000 ng/mL.

87. Formulação, de acordo com a reivindicação 86,CARACTERIZADA pelo fato de que a referida Cmax ocorre em cer-ca de 0,25 h a cerca de 9 horas após a administração.

88. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende ácido 1,3-propanodiônico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis, onde a referida formulaçãofarmacêutica quando administrada uma vez a um sujeito dotadode amiloidose AA proporciona uma AUO de cerca de 2,000ng/mL a cerca de 4 4,000 ng/mL.

89. Método de administração, CARACTERIZADO pelofato de que compreende ácido 1,3-propanodiônico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo compreendendo adminis-trar o referido ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo ao referido sujeito em umaquantidade para alcançar uma Cmax de cerca de 200 ng/mL acerca de 3,400 ng/mL, em cerca de 0,25 hora a cerca de 9,00horas após a administração.

90. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aadministração de ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo administrar oreferido ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo ao referido sujeito em uma quantidadepara alcançar uma AUO de cerca de 2, 000 ng/mL a cerca de-44,000 ng/mL.

91. Formulação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 86 - 88, CARACTERIZADA pelo fato de que o salfarmaceuticamente aceitável é sal disódico.

92. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 8 9 ou 90, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal far-maceuticamente aceitável é sal disódico.

93. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar a amiloi-dose AA, e um veiculo farmaceuticamente aceitável; ondequando a formulação é administrada por via oral a um sujeitosaudável, um perfil de concentração plasmática média do a-gente ativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 2,900ng.h/mL a cerca de 9, 000 ng.h/mL ± 20% e uma média de Cmax decerca de 450 ng/mL a cerca de 2150 ng/mL ± 20% é alcançada.

94. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar a amiloi-dose AA, e um veiculo farmaceuticamente aceitável; ondequando a formulação é administrada por via oral a um sujeitosaudável, um perfil de concentração plasmática média do a-gente ativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 2,900ng.h/mL a cerca de 9,000 ng.h/mL ± 20% é alcançada.

95. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar a amiloi-dose AA, e um veiculo farmaceuticamente aceitável; ondequando a formulação é administrada por via oral a um sujeitosaudável, um perfil de concentração plasmática média do a-gente ativo dotado de uma média de Cmax de cerca de 450 ng/mLa cerca de 2150 ng/mL ± 20% é alcançada.

96. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo e um veiculo farmaceuticamente aceitável,onde quando a formulação é administrada por viaoral a um sujeito dotado de amiloidose AA:em uma dose de 4 00 mg do agente ativo a um sujeitodotado de um coeficiente de depuração de creatinina inferiora cerca de 30 mL/min, um perfil de concentração plasmáticamedia do agente ativo dotado de uma AUC°° média de cerca de-10,000 ng.h/mL a cerca de 12,000 ng.h/mL ± 20%, e uma médiade Cmax de cerca de 800 ng/mL a cerca de 900 ng/mL ± 20% éalcançada; ouem uma dose de 800 mg do agente ativo a um sujeitodotado de um coeficiente de depuração de creatinina de cercade 30 mL/min a cerca de 80 mL/min, um perfil de concentraçãoplasmática media do agente ativo dotado de uma AUC°° média decerca de 9,000 ng.h/mL a cerca de 10,500 ng.h/mL ± 20%, euma média de Cmax de cerca de 750 ng/mL a cerca de 875 ng/mL± 20% é alcançada; ouem uma dose de 1200 mg do agente ativo a um sujei-to dotado de um coeficiente de depuração de creatinina supe-rior a cerca de 80 mL/min, um perfil de concentração plasmá-tica media do agente ativo dotado de uma AUC°° média de cercade 5,000 ng.h/mL a cerca de 6,000 ng.h/mL ± 20%, e uma médiade Cmax de cerca de 800 ng/mL a cerca de 925 ng/mL ± 20% éalcançada.

97. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende 800 mgs de um agente ativo que é oácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceita-vel do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável,onde quando a formulação é administrada por viaoral a um sujeito:quando o sujeito é saudável, um perfil de concen-tração plasmática media do agente ativo dotado de uma AUC°°média de cerca de 4,000 ng.h/mL a cerca de 6,000 ng.h/mL ±-20%, e uma média de Cmax de cerca de 1, 200 ng/mL a cerca de-1,300 ng/mL ± 20% é alcançada; ouquando o sujeito é dotado de um dano renal suave,um perfil de concentração plasmática media do agente ativodotado de uma AUC°° média de cerca de 12, 000 ng.h/mL a cercade 14, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de-2,500 ng/mL a cerca de 3,500 ng/mL ± 20% é alcançada; ouquando o sujeito é dotado de um dano renal modera-do, um perfil de concentração plasmática media do agente a-tivo dotado de uma AUC°° média de cerca de 9, 000 ng.h/mL acerca de 11, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cercade 2,000 ng/mL a cerca de 2,200 ng/mL ± 20% é alcançada; ouquando o sujeito é dotado de um dano renal severo,um perfil de concentração plasmática media do agente ativodotado de uma AUC°° média de cerca de 40, 000 ng.h/mL a cercade 4 6, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de-2,100 ng/mL a cerca de 2,300 ng/mL ± 20% é alcançada.

98. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo e um veículo farmaceuticamente aceitável,onde quando a formulação é administrada por viaoral a um sujeito dotado de amiloidose AA por vinte e quatro meses:em uma dose de 400 mg do agente ativo, um perfilde concentração plasmática media do agente ativo dotado deuma AUO média de cerca de 25,000 ng.h/mL a cerca de 26,000ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 2, 000 ng/mL acerca de 2,300 ng/mL ± 20% é alcançada; ouem uma dose de 800 mg do agente ativo, um perfilde concentração plasmática media do agente ativo dotado deuma AUO média de cerca de 20,000 ng.h/mL a cerca de 22,000ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 1, 600 ng/mL acerca de 2,000 ng/mL ± 20% é alcançada; ouem uma dose de 1200 mg do agente ativo, um perfilde concentração plasmática media do agente ativo dotado deuma AUO média de cerca de 8,000 ng.h/mL a cerca de 10,000ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 800 ng/mL acerca de 1,000 ng/mL ± 20% é alcançada.

99. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo e um veiculo farmaceuticamente aceitável,onde quando a formulação é administrada por viaoral a sujeitos machos saudáveis por sete dias:em uma dose de 400 mg QID do agente ativo, um per-fil de concentração plasmática media do agente ativo dotadode uma AUO média de cerca de 10, 000 ng.h/mL a cerca de 11, 500 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 900ng/mL a cerca de 1,100 ng/mL ± 20% é alcançada; ouem uma dose de 800 mg QID do agente ativo, um per-fil de concentração plasmatica media do agente ativo dotadode uma AUO média de cerca de 19, 000 ng.h/mL a cerca de 21, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 1,600ng/mL a cerca de 1,800 ng/mL ± 20% é alcançada; ouem uma dose de 1600 mg TID do agente ativo, umperfil de concentração plasmatica media do agente ativo do-tado de uma AUO média de cerca de 25,000 ng.h/mL a cerca de 27, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 4,000ng/mL a cerca de 6,000 ng/mL ± 20% é alcançada; ouem uma dose de 1600 mg QID do agente ativo, umperfil de concentração plasmatica media do agente ativo do-tado de uma AUO média de cerca de 23,000 ng.h/mL a cerca de 25, 500 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cerca de 4,500ng/mL a cerca de 6,500 ng/mL ± 20% é alcançada.

100. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para otratamento ou prevenção de amiloidose AA, compreendendo ad-ministrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma formula-ção de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 - 99.

101. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aestabilização ou o aprimoramento da função renal ou o retar-do da progressão de doença renal em um sujeito dotado de a-miloidose AA; compreendendo a administração por via oral daformulação que compreende um ácido 1,3-propanodiônico ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veícu-los farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade determi-nada de açodo com o coeficiente de depuração de creatininado sujeito, onde,Quando a formulação é administrada em uma dose de-400 mg, um perfil de concentração plasmatica media do ácido-1,3-propanodiônico dotado de uma AUC°° média de cerca de-10,000 ng.h/mL a cerca de 12,000 ng.h/mL ± 20%, e uma médiade Cmax de cerca de 800 ng/mL a cerca de 900 ng/mL ± 20% éalcançada; ouQuando a formulação é administrada em uma dose de-800 mg, um perfil de concentração plasmatica media do agenteativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 9, 000 ng.h/mL acerca de 10, 500 ng.h/mL ± 2 0%, e uma média de Cmax de cercade 750 ng/mL a cerca de 875 ng/mL ± 20% é alcançada; ouQuando a formulação é administrada em uma dose de-1200 mg, um perfil de concentração plasmatica media do agen-te ativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 5,000 ng.h/mLa cerca de 6, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cercade 800 ng/mL a cerca de 925 ng/mL ± 20% é alcançada.

102. Método, de acordo com a reivindicação 101,CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de 400 mg quando o co-eficiente de depuração de creatinina do sujeito é inferior a-30 mL/min, a dose é de 800 mg quando o coeficiente de depu-ração de creatinina do sujeito for de 30 mL/min a 80 mL/min,e a dose de 1200 mg quando o coeficiente de depuração decreatinina do sujeito é superior a 80 mL/min.

103. Método, de acordo com a reivindicação 101,CARACTERIZADO pelo fato de que quando o coeficiente de depu-ração de creatinina do sujeito for de cerca de 60 mL/min acerca de 90 mL/min e uma dose de 1200 mg é administrada.

104. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 101 - 103, CARACTERIZADO pelo fato de que a du-plicação da creatinina no soro é retardada ou evitada no su-jeito.

105. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 101 - 103, CARACTERIZADO pelo fato de que umaredução de 50% no coeficiente de creatinina no soro é retar-dada ou evitada no sujeito.

106. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 101 - 103, CARACTERIZADO pelo fato de que a pro-gressão de diálise ou ESRD é retardada ou evitada no sujeito.

107. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 43, CARACTERIZADO pelo fatode que a quantidade terapeuticamente eficaz administrada aosujeito resulta em um sujeito dotado de uma Cmax de cerca de 500 ng/mL a cerca de 7, 500 ng/mL, e uma AUC°° de cerca de 2,500 ng.h/mL a cerca de 46,000 ng.h/mL.

108. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 38 - 43, CARACTERIZADO pelo fatode que a quantidade terapeuticamente eficaz administrada aosujeito resulta em um sujeito dotado de uma Cmax de cerca de 500 ng/mL a cerca de 7, 500 ng/mL, e uma AUC°° de cerca de 2,500 ng.h/mL a cerca de 10,000 ng.h/mL.

109. Formulação farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um agente ativo que é o ácido 1,3-propanodiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo e um veiculo farmaceuticamente aceitável,onde quando a formulação é administrada por viaoral a um sujeito dotado de amiloidose AA:em uma dose de 4 00 mg do agente ativo a um sujeitodotado de um coeficiente de depuração de creatinina inferiora cerca de 30 mL/min, um perfil de concentração plasmáticamedia do agente ativo dotado de uma AUO média de cerca de-6, 000 ng.h/mL a cerca de 17, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma médiade Cmax de cerca de 500 ng/mL a cerca de 1200 ng/mL ± 20% éalcançada; ouem uma dose de 8 00 mg do agente ativo a um sujeitodotado de um coeficiente de depuração de creatinina de cercade 30 mL/min a cerca de 80 mL/min, um perfil de concentraçãoplasmática media do agente ativo dotado de uma AUC°° média decerca de 3,000 ng.h/mL a cerca de 20,000 ng.h/mL ± 20%, euma média de Cmax de cerca de 300 ng/mL a cerca de 1,200ng/mL ± 20% é alcançada; ouem uma dose de 1200 mg do agente ativo a um sujei-to dotado de um coeficiente de depuração de creatinina supe-rior a cerca de 80 mL/min, um perfil de concentração plasmá-tica media do agente ativo dotado de uma AUC°° média de cercade 2,000 ng.h/mL a cerca de 11,000 ng.h/mL ± 20%, e uma mé-dia de Cmax de cerca de 400 ng/mL a cerca de 1, 500 ng/mL ±-20% é alcançada.

110. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aestabilização ou o aprimoramento da função renal ou o retar-do da progressão de doença renal em um sujeito dotado de a-miloidose AA; compreendendo a administração por via oral daformulação que compreende um ácido 1,3-propanodiônico ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veicu-los farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade determi-nada de açodo com o coeficiente de depuração de creatininado sujeito, onde,Quando a formulação é administrada em uma dose de-400 mg, um perfil de concentração plasmatica media do ácido-1,3-propanodiônico dotado de uma AUC°° média de cerca de-6, 000 ng.h/mL a cerca de 17, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma médiade Cmax de cerca de 500 ng/mL a cerca de 1,200 ng/mL ± 20% éalcançada; ouQuando a formulação é administrada em uma dose de-800 mg, um perfil de concentração plasmatica media do agenteativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 3, 000 ng.h/mL acerca de 20, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cercade 300 ng/mL a cerca de 1,200 ng/mL ± 20% é alcançada; ouQuando a formulação é administrada em uma dose de-1200 mg, um perfil de concentração plasmatica media do agen-te ativo dotado de uma AUC°° média de cerca de 2, 000 ng.h/mLa cerca de 11, 000 ng.h/mL ± 20%, e uma média de Cmax de cercade 400 ng/mL a cerca de 1,500 ng/mL ± 20% é alcançada.

111. Método, de acordo com a reivindicação 110,CARACTERIZADO pelo fato de que a dose de 4 00 mg quando o co-eficiente de depuração de creatinina do sujeito é inferior a-30 mL/min, a dose é de 800 mg quando o coeficiente de depu-ração de creatinina do sujeito for de 30 mL/min a 80 mL/min,e a dose de 1200 mg quando o coeficiente de depuração decreatinina do sujeito é superior a 80 mL/min.

112. Método, de acordo com a reivindicação 110,CARACTERIZADO pelo fato de que quando o coeficiente de depu-ração de creatinina do sujeito for de cerca de 60 mL/min acerca de 90 mL/min e uma dose de 1200 mg é administrada.

113. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 110 - 112, CARACTERIZADO pelo fato de que a du-plicação da creatinina no soro é retardada ou evitada no su-jeito.

114. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 110 - 112, CARACTERIZADO pelo fato de que umaredução de 50% no coeficiente de creatinina no soro é retar-dada ou evitada no sujeito.

115. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 110 - 112, CARACTERIZADO pelo fato de que a pro-gressão de diálise ou ESRD é retardada ou evitada no sujeito.