PT1325013E - Catalisador para hidrogenação ( por transferencia ) assimetrica - Google Patents
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DESCRIÇÃO "CATALISADOR PARA HIDROGENAÇÃO (POR TRANSFERENCIA) ASSIMÉTRICA" A invenção refere-se a um catalisador para a hidrogenação (por transferência) assimétrica que contém um composto de metal de transição e um ligando quiral. Catalisadores compreendendo um metal de transição e um ligando quiral são bem conhecidos, por exemplo, para reacções de formação de ligações C-C. Por exemplo, ligandos fosforamidite (TADDOL) utilizados como ligandos na adição conjugada acelerada por ligando catalisada por Cu(0Tf)2 de dietil-zinco a ciclopentenona são conhecidos de Tetrahedron: Asymmetry, volume 9, n° 14, 1998, páginas 2409-2413. Os complexos resultaram em enantiosselectividade mais elevada em comparação com os seus análogos derivados de BINAP. Em Tetrahedron: Asymmetry, volume 9, n° 8, 1998, páginas 1341-1344, foi mostrada a 1,4-adição assimétrica de dietilzinco a nitro-olefina catalisada por complexo de Cu(I) com ligandos fosforamidite à base de BINOL, e em Tetrahedron Letters, volume 40, n° 26, 1999, páginas 4893-4896, verificou-se ser altamente eficaz a utilização de complexos de cobre quirais de fosforamidites derivadas de BINOL e TADDOL como catalisadores para a alquilação de alcinil-epóxidos com reagentes dialquil-zinco. A adição conjugada de dietil-zinco a ciclo-hexeno-2-ona, chalcona e benzalacetona com triflato de Cu(II) 0,5% e ligandos quirais de fósforo 1% derivados de TADDOL é conhecida de Tetrahedron Letters, volume 39, n° 43, 1998, páginas 7869-7872. A utilização de uma variedade de fosforamidites na adição conjugada enantiosselectiva catalisada por cobre de dietil-zinco a ciclo-hexenona é descrita em Tetrahedron, 2 volume 56, n° 18, 2000, páginas 2865-2878. Em J.C.S., Chemical Com. N° 8, 1999, páginas 741-742, são revelados complexos Ir-fosforamidites. Verificou-se que estes complexos atingem niveis elevados de enantiosselectividade em alquilações catalisadas por Ir de acetatos de monoalquilalilo. A adição conjugada enantiosselectiva de reagentes dialquil-zinco a enonas catalisada por complexos quirais de cobre de fosforamidites foi mostrada em Angewandte Chemie Int. Ed., volume 35, n° 20, 1996, páginas 2374-2376.
Na candidatura de patente internacional WO-A-01/00581 são descritos ligandos bidentados, tridentados, tetradentados e pentadentados e sua utilização em complexos de metais de transição. É mostrado que os complexos são úteis em reacções enantiosselectivas, tais como hidrogenação, hidroformilação, adição de Michael, reacções de Heck, reacções de Aldol, alquilação alilica, ciclopropanação, epoxidação e metátese de olefinas. Na candidatura de patente internacional WO-A-01/09147 são descritos ligandos bidentados derivados de quinolina e complexos de metais de transição com esses ligandos para uma gama de reacções assimétricas, como hidrogenação, hidrogenação por transferência, alquilação, hidrossililação, etc. Catalisadores para reacções de hidrogenação assimétrica que contêm um composto de metal de transição e um ligando quiral são conhecidos de G. Franciò, F. Faraone e W. Leitner, Angewandte Chemie. Int. Ed. 2000, 3_9, 1428-1430. Esta publicação descreve a utilização de ligandos fosforamidite fosfina bidentados para a hidrogenação assimétrica de olefinas substituídas com enantiosselectividades até 98,8%. 3
Uma desvantagem dos catalisadores conhecidos é que os ligandos utilizados são geralmente preparados via muitos passos reaccionais, alguns dos quais têm frequentemente um baixo rendimento. Isto torna estes ligandos extremamente dispendiosos. Outra desvantagem destes ligandos contendo fosfina é o facto de serem relativamente sensíveis ao oxigénio, o que coloca problemas no seu manuseamento na prática. A invenção fornece agora um catalisador consistindo num catalisador de metal de transição e um ligando quiral, em que o ligando pode ser preparado simplesmente em um ou dois passos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.
De acordo com a invenção, isto é conseguido com um catalisador representado pela fórmula MLaXbSc, em que M é um metal de transição, a ser escolhido entre ródio e ruténio, L é um ligando quiral monodentado enantiomericamente enriquecido de fórmula (I): Çn P-NR1R2 (1) em que Cn em conjunto com os dois átomos 0 e o átomo P forma um anel substituído ou não substituído com 2-4 átomos C, R1 e R2, cada um independentemente, significam H, um grupo alquilo, arilo, aralquilo ou alcarilo opcionalmente substituído, ou podem formar um anel (heterociclico) juntamente com o átomo N ao qual estão ligados, X é um contra-ião e S é um ligando, a varia desde 0,5 até 3, b e c, cada um independentemente, variam desde 0 até 2. 4
Preferivelmente, R1 e R2, cada um independentemente, representam um grupo alquilo, por exemplo, um grupo alquilo com 1-6 átomos C, em particular 1-3 átomos C, ainda mais preferivelmente R1 e R2 representam um grupo metilo. Os grupos alquilo, arilo, aralquilo e alcarilo têm preferivelmente 1-20 átomos C e podem estar opcionalmente substituídos, por exemplo, com um ou mais grupos hidroxi, alcoxi, nitrilo ou éster carboxílico, ou halogéneos. R1 e/ou R2 podem fazer parte de uma coluna vertebral polimérica. Phosphorus Sulfur, volume 12, n° 1, 1981, páginas 27-36, revela ligandos glico-amidofosfito. Alguns dos ligandos foram complexados com paládio e foram utilizados para a hidrogenação assimétrica do ácido itacónico. No entanto, o rendimento óptico obtido com catalisadores compreendendo um ligando monodentado foi 0%, ao passo que o rendimento óptico com um catalisador compreendendo um ligando bidentado foi um pouco mais elevado.
Foi agora surpreendentemente descoberto que se pode obter enantiosselectividade elevada na hidrogenação assimétrica ou hidrogenação por transferência assimétrica de olefinas, cetonas e iminas quando se utilizam ligandos monodentados de fórmula (I), que podem ser preparados de uma forma simples. Isto é tanto mais surpreendente quanto é geralmente presumido que são necessários ligandos bidentados para obter uma enantiosselectividade elevada. Outra vantagem dos catalisadores de acordo com a invenção é que a velocidade de reacção aumenta com pressão crescente sem diminuir a enantiosselectividade. Em resultado, uma quantidade menor de catalisador será suficiente ou então pode obter-se uma reacção mais rápida. Ainda outra vantagem é que os ligandos de acordo com a invenção são virtualmente 5 insensíveis ao oxigénio. Ao utilizar um catalisador de acordo com a invenção na hidrogenação (por transferência) assimétrica de um composto pró-quiral, podem obter-se compostos enantiomericamente enriquecidos com um excesso enantiomérico > 90%, em particular > 95%, mais em particular > 98%. O catalisador de acordo com a invenção representado pela fórmula MLaXbSc pode ser neutro, aniónico ou catiónico. O catalisador de acordo com a invenção pode consistir num complexo pré-formado de fórmula MLaXbSc· Estes complexos podem ser preparados fazendo reagir o ligando quiral com um precursor do catalisador. No entanto e preferivelmente, o catalisador é formado in situ por adição do ligando quiral a uma solução do precursor do catalisador, que pode conter um ligando que seja facilmente removido por hidrogenação. A quantidade de ligando opticamente activo a ser adicionada pode variar, por exemplo, desde 0,5 até 5, preferivelmente desde 1 até 3,5 equivalentes relativamente ao metal. Preferivelmente, aplica-se um pequeno excesso de ligando opticamente activo relativamente à quantidade desejada de ligando opticamente activo no catalisador. A razão óptima de ligando opticamente activo para metal no catalisador pode diferir consoante o ligando opticamente activo e consoante o metal, podendo ser facilmente determinada através de experiências. O catalisador pode ser activado através de hidrogenação (pré-hidrogenação) antes da adição do substrato. Verificou-se que, sem este pré-tratamento dos catalisadores de acordo com a invenção, se obtém enantiosselectividade igual ou mesmo mais elevada. 6
Exemplos de precursores de catalisadores adequados são (COD = 1, 5-ciclo-octadieno; nbd = norbornadieno; L = ligando I; S = um ligando como definido abaixo): [Rh(COD)2C1] 2, [Rh (COD) 2]BF4, [Rh (nbd) 2]BF4, [Rh (nbd) 2] C104, [Ru (COD) Cl2] n, RhCl3.nH20, Ru(0Ac)3, RuCl3.nH20. Exemplos de complexos pré-formados são RhL2 (CH3OH) 2BF4, Rh (COD) L2BF4, RuL2(OAc)2, RuL2Br2, Ru (metilalil) 2L2, Ru (eta-6-benzeno) L2Br2, Ru(eta-5-ciclopentadienil)L2C1, RuL2C12, RuLSC12, Ru (1,2-difenil-l, 2-diaminoetano)LC12.
No ligando quiral L de fórmula (I), Cn e/ou R1 e/ou R2 são quirais ou fazem parte de uma entidade quiral. Cn representa preferivelmente uma cadeia C4 quiral substituída (cadeia com 4 átomos C opcionalmente substituídos) predominantemente com uma configuração, por exemplo, com um excesso enantiomérico superior a 95%, em particular superior a 99%, mais em particular superior a 99,5%. Preferivelmente, Cn juntamente com os dois átomos O e o átomo P forma um anel de 7 membros com 4 átomos C em que 2 por 2 fazem parte de um grupo arilo ou de um grupo naftilo. Exemplos de ligandos quirais adequados de acordo com a invenção são:
P-N(CH2ph)2 1 2 7
acima)
8 (R1 e R2 ver texto acima) 9 (R1 e R2 ver texto acima)
Ph Ph
Ph Ph 12
Ph Ph
NMe2 14 XJ^CHafc yxV" 0 >r0
Ph Ph 13
Vo NR1R2 19 (R1, R2 ver texto acima) 18 9
(R1 e R2 ver texto acima)
(R1 e R2 ver texto acima)
(R1 e R2 ver texto acima)
(R1 e R2 ver m
(R1 ver texto acima)
2fi texto acima)
27 (R1 e R2 ver texto acima)
Deve entender-se que, quando se representa um enantiómero, o outro enantiómero é semelhantemente aplicável. com um
Esses ligandos de fórmula (I) podem ser preparados de modo simples como descrito, por exemplo, em Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie Band XII/2. Organische phosphorverbindungen" G. Thieme Verlag, Estugarda, 1964, Volume 2 (4a edição), páginas 99-105. Um método de preparação preferido baseia-se na reacção de um composto HO-Cn-OH com P(NMe2)3 ou P(NEt2)3 (Me = metilo, Et = etilo) , com reacção subsequente com rVnh, preferivelmente num solvente 10 ponto de ebulição > 80°C, por exemplo, tolueno. Exemplos de catalisadores adequados para a última reacção são cloreto de amónio, tetrazolo ou triflato de benzimidazólio. Exemplos de HO-Cn-OH são bis-naftóis quirais, por exemplo, (R)- ou (S)-1, 1'-bi-(2-naftol), bis-fenóis quirais, por exemplo, (R) - ou (S)-6, 6'-dimetoxi-2,2'-bis-fenol, dióis, por exemplo, (R,R)~ ou (S,S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis-(1,1-difenil)metanol (TADDOL), ou (S,R)~ ou (R,S)-indano-1,2-diol; 1,2-dióis e 1,3-dióis à base de açúcares, por exemplo, dióis de fórmula:
Exemplos de R1R2NH são benzilamina, dibenzilamina, diisopropilamina, (R) - ou (S)-1-metilbenzilamina, piperidina, morfolina, (R,R)- ou (S,S)-bis-(1-metilbenzil) amina.
Uma segunda preparação preferida baseia-se na reacção de um composto HO-Cn-OH com PCI3, com reacção subsequente com R1R2NH, preferivelmente na presença de uma base, por exemplo, EtsN, e na presença de um solvente, por exemplo, tolueno. Exemplos de HO-Cn-OH são, em principio, iguais aos mencionados acima relativamente à primeira preparação preferida. Exemplos de R1R2NH são amoníaco, benzilamina, dibenzilamina, diisopropilamina, (R)- ou (S)-1-metilbenzilamina, piperidina, morfolina, (R,R)~ ou (S,S)-bis-(1-metilbenzil) amina. 11
Se o catalisador da invenção de fórmula MLaXbSc for catiónico, então o contra-ião X é um anião. Exemplos de aniões adequados são Cl, Br, I, OAc, BF4, PF6, C104, p-toluenossulfonato, benzenofosfonato, tetrapentafluorofenil-borato. São preferidos aniões não de coordenação. Se o catalisador for aniónico, X é um catião. Exemplos de catiões adequados são metais alcalinos, por exemplo, Li, Na ou K, metais alcalino-terrosos, como Mg ou Ca, ou amónio, ou amónio substituído com alquilo. 0 ligando S pode ser quiral ou não quiral. Ligandos S adequados são olefinas, por exemplo, anidrido maleico ou etileno; dienos, por exemplo, 1,5-ciclo-octadieno, 1,3-butadieno e 2,5-norbornadieno; aromáticos, por exemplo, benzeno, hexametilbenzeno, cimeno e cumeno, ligandos 5-ciclopentadienilo eta-5-coordenados, por exemplo, ciclopentadienilo e pentametilciclopentadienilo, diaminas, tais como 1,2-diaminoetano. Exemplos de ligandos quirais S são (R, R)-1,2-ciclo-hexanodiamina, (S,S)-1,2-difenil-l,2-diaminoetano, (S,S)-1,2-diciclo-hexil-l,2-diaminoetano ou (S)-1,1'-bis(p-metoxifenil)-1,2-propanodiamina. A invenção também se refere à preparação dos ligandos quirais de fórmula I. Adicionalmente, a invenção refere-se à utilização de um catalisador representado pela fórmula MLaXbSc, em que M é um metal de transição, a ser escolhido entre ródio, irídio e ruténio, e X é um contra-ião e S é um ligando, a varia desde 0,5 até 3 e b e c, cada um independentemente, variam desde 0 até 2, em que L é um ligando quiral de fórmula (I):
12 em que Cn em conjunto com os dois átomos 0 e o átomo P forma um anel substituído ou não substituído com 2-4 átomos C, e R1 e R2 são como definidos acima, na hidrogenação assimétrica ou na hidrogenação por transferência assimétrica, por exemplo, de olefinas, cetonas, iminas e derivados oxima. Cn e/ou R1 e/ou R2 são quirais ou fazem parte de uma entidade quiral. Exemplos de precursores de catalisadores adequados, que juntamente com o ligando quiral formam o catalisador, são (COD = 1,5-ciclo-octadieno; nbd = norbornadieno; L = ligando I da invenção; S = um ligando como definido acima): [Rh(COD)Cl]2, [Rh (COD) 2]BF4, [Rh(nbd)2]BF4, [Rh (nbd) 2] C104, [Ir (COD) Cl] 2, [Ir (COD) 2] X (X = BF4, PF6, C104, SbF6, CF3SO3, B(C6F5)4), [Ru(COD)Cl2] n. Exemplos de complexos pré-formados são RhL2 (CH3OH) 2BF4, Rh (COD) L2BF4, RuL2(OAc)2, RuL2Br2,
Ru(metilalil) 2L2, Ru(eta-6-benzeno)L2Br2, Ru(eta-5- ciclopentadienil)L2C1, RuLSCl2, Ru(1,2-difenil-l,2- diaminoetano) LC12, IrL2 (CH3OH) 2PF6, Ir (COD) L2BF4.
Na preparação do catalisador, escolhe-se preferivelmente uma razão molar de metal para o ligando opticamente activo entre 2:1 e 1:10, preferivelmente entre 1:1 e 1:6. Preferivelmente, o catalisador é preparado in situ, o que significa no mesmo reactor onde é efectuada a reacção de hidrogenação (por transferência) assimétrica, sem isolamento intermediário do catalisador.
Substratos adequados para a hidrogenação (por transferência) assimétrica são, por exemplo, compostos olefinicamente insaturados pró-quirais, no contexto desta invenção também referidos de forma abreviada como olefinas, em particular os derivados alquilideno-glicina, por exemplo, ácido 2-acetilaminocinâmico, ácido 2-benzoilamino- 13 cinâmico, ácido 2-acetilaminoacrílico, N-acetil-2-iso-propilideno-glicina, N-acetil-2-ciclo-hexilideno-glicina, N-acetil-3'-metoxi-4-acetoxibenzilideno-glicina, ácidos maleicos 2-substituidos, por exemplo, ácido 2-fenilmaleico, ácido 2-metilmaleico; derivados do ácido alquilideno-succínico, por exemplo, ácido itacónico, ácido 2-benzilidenossuccínico, ácido 2-isobutilidenossuccínico; derivados do ácido acrílico 1-substituídos, por exemplo, ácido 1-(6'-metoxinaftil)acrílico, ácido 1-(4'-isobutil-fenil)acrílico, ácidos cinâmicos 1-substituídos, por exemplo, ácido 1-metilcinâmico, ácido 1-(hidroximetil)-cinâmico e ácido 1-(clorometil)cinâmico, e os sais dos compostos mencionados acima, por exemplo, os sais de sódio, lítio, tetralquilamónio ou trioctilamónio, e os ésteres, por exemplo, os ésteres de metilo, de etilo e de t-butilo de ácidos dicarboxílicos, também podem utilizar-se os mono-ésteres .
Outros substratos adequados são enamidas, por exemplo, 1-acetamidoestireno, (Z)-2-acetil-l-(p-metoxibenzilideno)-N-acetil-1-(3',4'-dimetoxibenzilideno)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, l-benziloxicarbonil-4-t- butoxicarbonil-2,3-dehidropiperazino-2-N-t-butilamida, éteres de enol, por exemplo, 1-metoxiestireno, ésteres de enol, por exemplo, 5-metilidenobutirolactona, álcoois alílicos, por exemplo, 3,7-dimetil-2,7-octadieno-l-ol (geraniol), nerol, 4-hidroxi-2-ciclopentenona. Uma revisão recente do âmbito das hidrogenações de olefinas assimétricas é apresentada, por exemplo, por J.M. Brown em "Comprehensive Asymmetric Catalysis" E.N. Jacobsen, A. Pfaltz e H. Yamamoto, editores, Springer, Berlim, 1999, Volume I, páginas 121-182. 14
Outros substratos adequados são, por exemplo, cetonas pró-quirais de fórmula geral (II):
em que R e R' não são iguais entre si e cada um, independentemente do outro, representa um grupo alquilo, grupo arilo, grupo aralquilo, grupo alcenilo ou grupo alcinilo com 1-20 átomos C ou formam um anel em conjunto com o átomo C ao qual estão ligados, também sendo possível que Re R' contenham um ou mais heteroátomos ou grupos funcionais, por exemplo, acetofenona, 1-acetonaftona, 2-acetonaftona, 3-quinuclidinona, 2-metoxiciclo-hexanona, 1-fenil-2-butanona, benzilisopropilcetona, benzilacetona, ciclo-hexilmetilcetona, t-butilmetilcetona, t-butilfenil-cetona, isopropilfenilcetona, etil-(2-metiletil)cetona, o-, m- ou p-metoxiacetofenona, o-, m- ou p-(fluoro, cloro)acetofenona, o-, m- ou p-cianoacetofenona, o-, m-e/ou p-trifluorometilacetofenona, o-, m- ou p-nitroaceto-fenona, 2-acetilfluoreno, acetilferroceno, 2-acetiltiofeno, 3-acetiltiofeno, 2-acetilpirrolo, 3-acetilpirrolo, 2-acetilfurano, 3-acetilfurano, 1-indanona, 2-hidroxi-l-indanona, 1-tetralona, p-metoxifenil-p'-cianofenilbenzo-fenona, ciclopropil-(4-metoxifenil)cetona, 2-acetil-piridina, 3-acetilpiridina, 4-acetilpiridina, acetilpirazina, alfa-halocetonas, por exemplo, alfa-cloro-acetofenona; alfa-cetoácidos, por exemplo, ácido pirúvico, ácido fenilglioxílico, ácido 4-fenil-2-oxobutírico, 3-oxo-4,4-dimetilbutirolactona e respectivos ésteres e sais; beta-cetoácidos, por exemplo, ácido acetilacético, ácido 4-fenilacetilacético, e respectivos ésteres e sais; dicetonas, por exemplo, biacetil, benzil, acetilacetona; 15 hidroxicetonas, por exemplo, hidroxiacetona, benzoína e 1-fenil-l-hidroxiacetona.
Outros compostos pró-quirais que podem ser utilizados na reacção de hidroqenação (por transferência) assimétrica são iminas pró-quirais de fórmula geral (III) :
em que R, R' e R", por exemplo, cada um independentemente dos outros, representam um grupo alquilo, grupo arilo, grupo aralquilo, grupo alcenilo ou grupo alcinilo com 1-20 átomos C ou formam um anel em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, também sendo possível que R, R' e R" contenham um ou mais heteroátomos e grupos funcionais, e R" suplementarmente pode ser um grupo que pode ser fendido, por exemplo, um grupo fosfinilo, sulfonilo ou benzilo. Exemplos de iminas são as preparadas a partir das cetonas descritas acima e uma alquilamina ou arilamina ou um derivado de aminoácido, por exemplo, uma amida de aminoácido, um éster de aminoácido, um péptido ou um polipéptido. Exemplos de uma alquilamina ou arilamina adequada são uma benzilamina, por exemplo, benzilamina, ou uma benzilamina o-, m- ou p-substituída, uma a-alquilbenzilamina, uma naftilamina, por exemplo, naftilamina, uma naftilamina 1,2,3,4,5,6,7 ou 8-substituída, uma 1-(1-naftil)alquilamina ou uma 1 —(2 — naftil)alquilamina ou uma benzidrilamina. Exemplos de iminas adequadas são N-(2-etil-6-metilfenil)-1-metoxiacetonimina, 5,6-difluoro-2-metil-l,4-benzoxazina, 2-ciano-l-pirrolina, 2-etioxicarbonil-l-pirrolina, 2-fenil-l- 16 pirrolina, 2-fenil-3,4,5,6-tetra-hidropiridina, 3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-l-metilisoquinolina, 1-(p-metoxibenzil)-3,4,5,6,7,8-hexa-hidroisoquinolina, N-difenilfosfinil-2-naftofenonimina ou N-tosiltetralonimina.
Outros compostos pró-quirais que podem ser utilizados na reacção de hidrogenação (por transferência) assimétrica são oximas pró-quirais e respectivos derivados de fórmula geral (IV) :
em que R e R' são como definidos acima, R'", por exemplo, representa um grupo OH, um grupo éter, um grupo aciloxi, um grupo sulfoniloxi. Exemplos de derivados oxima adequados são acetofenona-oxima, N-acetoxi-p-metoxiacetofenonimina e O-metil-p-cloroacetofenona-oxima.
Os catalisadores de acordo com a invenção também podem ser adequadamente utilizados na preparação de um composto opticamente activo, partindo de uma (mistura racémica dos enantiómeros de uma) olefina, cetona, imina ou derivado oxima que tem um centro quiral noutro sitio da molécula e em que, preferivelmente, um dos dois enantiómeros está hidrogenado. A utilização dos catalisadores de acordo com a invenção ocorre na presença de um ou mais dadores de hidrogénio, que no contexto desta invenção se entende serem compostos que podem, de algum modo, transferir hidrogénio para o substrato. Dadores de hidrogénio adequados que podem ser 17 utilizados são preferivelmente H2, mas também podem ser álcoois alifáticos ou aromáticos com 1-10 átomos C, em particular álcoois secundários com 1-10 átomos C, por exemplo, isopropanol ou ciclo-hexanol, ou hidrocarbonetos insaturados com 5-10 átomos C, por exemplo, 1,4-di-hidrobenzeno ou hidroquinona, açúcares redutores, por exemplo, glucose, ou derivados do ácido fórmico, por exemplo, formato de amónio, ou uma mistura azeotrópica de ácido fórmico e trietilamina. A razão molar de substrato para dador de hidrogénio situa-se preferivelmente entre 1:1 e 1:100. A pressão de hidrogénio pode variar dentro de limites amplos, sendo preferivelmente escolhida como tão elevada quanto possível quando for desejada uma reacção rápida ou a menor quantidade possível de catalisador. A pressão de hidrogénio situa-se, por exemplo, entre 0,05 e 20 MPa, preferivelmente entre 0,1 e 10 MPa, em particular entre 0,15 e 8 MPa.
Na hidrogenação assimétrica utiliza-se preferivelmente uma razão molar de metal presente no composto de metal de transição para substrato entre 1:10 e 1 : 1 000 000, em particular entre 1:50 e 1:100 000. O catalisador pode ser opcionalmente adicionado em forma dimérica, em que a forma dimérica é subsequentemente modificada in situ, totalmente ou parcialmente, na forma monomérica. A temperatura à qual se realiza a hidrogenação (por transferência) assimétrica é geralmente um compromisso entre a velocidade da reacção e a enantiosselectividade, situando-se preferivelmente entre -20 e 120°C, em 18 particular entre 0 e 60°C. A hidrogenação (por transferência) assimétrica é preferivelmente realizada com exclusão de oxigénio. Preferivelmente, os substratos e solventes não contêm qualquer oxigénio, peróxidos ou outras substâncias oxidantes.
Como solvente podem utilizar-se: álcoois, ésteres, amidas, éteres, cetonas, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados. Utiliza-se preferivelmente acetato de etilo, 2-propanol, acetona, tetra-hidrofurano (THF), diclorometano, tolueno ou dibromoetano. Também é possivel realizar a hidrogenação (por transferência) assimétrica em líquidos iónicos, como descrito em T. Welton, Chem. Rev., _99, 2071-2083 (1999), de modo que o isolamento do produto é simplificado. Se for necessário, a solubilidade do ligando no líquido iónico pode ser aumentada conferindo ao ligando grupos polares, como sais carboxilato. Se o substrato for um líquido, a hidrogenação também pode ser conduzida muito adequadamente sem um solvente. Se o substrato e/ou o produto dificilmente se dissolverem no solvente, a hidrogenação (por transferência) assimétrica também pode ser efectuada na forma de uma pasta. Se o produto formar uma pasta, o seu isolamento é muito simplificado.
Preferivelmente, a reacção de hidrogenação (por transferência) é realizada sem pré-hidrogenação precedente. No entanto, também é possível activar o catalisador para a hidrogenação (por transferência) assimétrica antes da adição do substrato por hidrogenação com hidrogénio ou por tratamento com um agente redutor, por exemplo, NaBPh. Por vezes, a reacção de hidrogenação (por transferência) também será acelerada por adição de uma base, um ácido, um haleto 19 ou uma N-hidroximida antes ou durante a hidrogenação. Bases adequadas são bases de azoto, por exemplo, trietilamina, DBU, piridinas substituídas ou não substituídas e bases minerais, por exemplo, KOtBu ou CS2CO3. Ácidos adequados são, por exemplo, HBr, ácido trifluoroacético. Haletos adequados são, por exemplo, haletos de metais alcalinos ou haletos de tetralquilamónio, por exemplo, Lil, LiBr, LiCl, Nal, iodeto de tetrabutilamónio. Uma N-hidroximida adequada é, por exemplo, imida N-hidroxiftálica. A invenção será elucidada por referência aos exemplos seguintes, sem todavia ficar restringida por estes.
EXEMPLOS
Exemplo I Síntese do ligando 1
Sob fluxo de azoto gasoso lento, adicionaram-se 7 ml (38 mmol) de hexametilfósforotriamida a uma suspensão de 10,0 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol (34,9 mmol) em 50 g de tolueno seco a 40°C. Passado 1 minuto, o produto começou a cristalizar. Após 5 horas, o sólido foi removido por filtração, lavado com tolueno e pentano e foi seco. Rendimento: 11,0 g (30,6 mmol, 88%) produto puro de acordo com TLC (sílica gel, EtOAcrhexano = 1:1, 31P-NMR e 1H-NMR).
Exemplo II Síntese do ligando 2
Uma suspensão de 0,36 g de ligando 1 (1,0 mmol), 0,07 g de tetrazolo (0,9 mmol) e 0,394 ml de dibenzilamina (2,0 mmol) em 4 ml de tolueno seco esteve em ebulição durante 5 horas com refluxo sob fluxo de azoto gasoso lento. Em seguida, a solução foi arrefecida e filtrada numa camada fina de 20 sílica gel. Após lavagem da sílica gel com t-BuOMe 10% em hexano, o filtrado foi extensamente evaporado. Rendimento: 0,44 g (0,87 mmol, 87%), puro de acordo com 31P-NMR e 1H-NMR e TLC.
Exemplo III Síntese do ligando 3 A uma solução arrefecida (-60°C) de PC13 (3,0 mmol), Et3N (6,0 mmol) e tolueno (5 ml) adicionou-se uma solução morna (60°C) de (S)-2,2-binaftol (3,0 mmol) e tolueno (25 ml) em 5 minutos. Após agitação durante 2 horas, a mistura reaccional foi aquecida para a temperatura ambiente e filtrada sob uma atmosfera de árgon. O filtrado foi tratado com Et3N (2,9 mmol) e 2,9 mmol de (R, R) -bis- (1-metilbenzil)amina a -40°C. Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia. Rendimento: 41%, puro de acordo com 31P-NMR e 1H-NMR e TLC.
Exemplo IV: Hidrogenação de olefinas Método A. Hidrogenação a 0,1 MPa com pré-hidrogenação Pesaram-se Rh(COD)2BF4 (0,010 mmol) e ligando quiral (0,022 mmol) num reactor de Schlenk de 10 ml, adicionou-se uma barra de agitação magnética e fechou-se o reactor com um septo de borracha. A 3 ciclos de vácuo/azoto seguiram-se 2 ciclos de vácuo/hidrogénio. Adicionam-se 1,5 ml de solvente e durante 1 hora agita-se o sistema sob uma atmosfera de hidrogénio de 0,1 MPa. Subsequentemente, adiciona-se uma solução de substrato (0,2 mmol) em 3,5 ml de solvente e agita-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio. As amostras foram filtradas em sílica gel com EtOAc:hexano 4:1 e foram evaporadas. Determinou-se o excesso enantiomérico por GC ou HPLC quiral e a conversão por 1H- 21 NMR. Quando a reacção terminou, a mistura reaccional foi tratada e evaporada tal como as amostras. Os resultados estão apresentados nas Tabelas. Método B. Experiência de hidrogenação a 0,1 MPa (sem pré-hidrogenação)
Pesaram-se Rh(COD)2BF4 (0,010 mmol) , ligando quiral (0,022 mmol) e substrato (0,2 mmol) num tubo de Schlenk equipado com uma tampa de septo de borracha e uma barra de agitação. Após três ciclos de vácuo/azoto, adicionam-se 5 ml de solvente destilado de fresco pela tampa de septo e agita-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio de 0,1 MPa. As amostras e mistura reaccional foram tratadas como descrito no método A. Os resultados estão apresentados nas Tabelas. Método C. Hidrogenação a 0,5 MPa
Adicionaram-se Rh(COD)2BF4, ligando quiral (2,2 equivalentes molares relativamente ao Rh) e CH2CI2 (10 ml) a um reactor de Schlenk e agitou-se o sistema sob atmosfera de azoto. Transferiu-se a solução de catalisador para um miniclave Buchi de 50 ml utilizando uma seringa. Quando se aplicaram na hidrogenação solventes diferentes de CH2C12, o Rh(COD)2BF4 e ligando quiral foram primeiramente dissolvidos em CH2C12 por agitação à TA sob atmosfera de azoto durante 10 minutos, evaporou-se o CH2C12 sob vácuo, adicionou-se o solvente desejado (10 ml) e, subsequentemente, esta solução de catalisador foi transferida para o miniclave Buchi.
Nalguns casos, esta solução foi pré-hidrogenada durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio de 0,1 MPa. Adicionou-se o substrato (0,8 mmol), dissolvido em 10 ml de solvente, 22 ao miniclave Buchi e aplicou-se uma pressão de hidrogénio de 0,5 MPa. As amostras e mistura reaccional foram tratadas como descrito no método A. Os resultados estão apresentados nas Tabelas. Método D. Hidrogenação a 6 MPa
Sob uma atmosfera de azoto, dissolveram-se Rh(nbd)2BF4 (4,0 mg, 0,0099 mmol) e 8,6 mg de ligando quiral 1 (0,022 mmol) em CH2CI2 (2,5 ml, desgaseif içado) num tubo Schlenk equipado com um agitador magnético e tampa de septo. Agitou-se a solução laranja durante 5 minutos à temperatura ambiente e removeu-se o solvente por evaporação. Dissolveu-se o catalisador em EtOAc (20 ml, desgaseifiçado). A um autoclave Parr de 125 ml adicionou-se éster do ácido a-acetamidocinâmico (240 mg, 1,09 mmol). Após três ciclos de pressão de azoto (0,29 MPa)-libertação da pressão, adicionou-se EtOAc (30 ml). Adicionou-se ao autoclave a solução de catalisador laranja (20 ml) utilizando uma seringa e aplicou-se uma pressão de hidrogénio de 6,0 MPa. Agitou-se a mistura reaccional a 680 rpm utilizando um agitador de pé com uma pá de hélice de agitação. Recolheram-se amostras após 4, 10 e 20 minutos. Verificou- se que a reacção foi completada passados 4 minutos. A conversão em éster de metilo de N-acetilfenilalanina foi > 99%, com um excesso enantiomérico de 97%. Ver também a Tabela 2. Método E. Hidrogenação de diferentes olefinas e enamidas a diferentes pressões de Hidrogénio
Pesaram-se num autoclave Rh(COD)2BF4, ligando quiral (2,2 equivalentes molares relativamente ao Rh) , substrato e solvente. O autoclave foi fechado e a sua atmosfera foi tornada inerte por três ciclos de pressão de azoto (0,29 23 MPa)-libertação da pressão. Aplicou-se a pressão de hidrogénio desejada e agitou-se a mistura reaccional a 500 rpm utilizando um agitador de pé com uma pá de hélice de agitação. As reacções foram monitorizadas pelo consumo de hidrogénio. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.
Tabela 1
L* Conf. Lig. Método Temp. 2C Solvente Tempo (minutos) Conv. (%) E.e. (%) Conf. Prod. 1 s A TA MeOH 1080 60 72 R 1 R A TA Me OH 1320 98 75 S 1 R A TA CH2C12 240 100 94,7 S 1 S A TA CH2C12 240 100 95, 5 R 1 S A TA EtOAc 120 >98 91,2 R 1 S A 5 CH2C12 180 96 97,2 R 1 S A -10 ch2ci2 1080 86 98,0 R 1 s A -10 ch2ci2 1080 92 97, 9 R 1 s A TA cich2ch2ci 120 >98 88, 9 R 1 s A TA Acetona 270 92 92,4 R 1 s A TA THF 270 75 93, 6 R 1 s B TA C1CH2CH2C1 300 100 96, 0 R 1 s B TA ch2ci2 120 94 97,0 R 1 s B TA EtOAc 300 >98 95, 6 R 1 s A TA CH2C12 + 50 ml H20 240 100 92,2 R 1 s B 0 ch2ci2 1200 100 97, 6 R
1 S B 0 EtOAc 1200 85 98,4 R 1 S B 0 C1CH2CH2C1 1200 100 97, 6 R 1 S B -10 ch2ci2 1200 64 97, 9 R 2 S A TA MeOH 1260 16 56 R 3 S,R,R A TA CH2C12 240 100 42 R 6 S A TA MeOH 11520 72 34 R 13 R,R A TA MeOH 240 100 37 R 14 R, R A TA MeOH 1440 100 77 S
Tabela 2 Hidrogenação do éster de metilo do ácido 2-acetamidocinâmico com ligando quiral 1 a pressão elevada (ver Exemplo IV). Método Pré- hidro- genação Temp. (eC) Solvente Quantidade de Rh (% mol) Tempo (minutos) Conversão (%) E.e. (%) C Sim TA CH2C12 5 10 >98 94, 6 C Sim -5 ch2ci2 5 60 >98 97,2 c Sim TA ch2ci2 0,5 40 >98 94,7 c Não TA ch2ci2 0,5 60 87 95,5 c Não TA Acetona 0,5 60 94 95,5 c Sim TA EtOAc 0,5 60 58 95,7 c Não TA THF 5 30 >98 95, 9 D Não TA EtOAc 0, 9 4 >98 97
Tabela 4 Hidrogenações de várias olefinas utilizando o catalisador da invenção (ver Exemplo IV, método B, Conversão > 99%) .
NHAc , ligando quiral 1 HHAc 25 R3 R4 Temp. (eC) Solvente Tempo (minutos) E.e. (%) H Me 0 EtOAc 1200 >99 Ph H TA EtOAc 1200 80 H Me TA CH2C12 240 >99 H Me TA EtOAc 960 >99 H H TA EtOAc 180 99 (p-OAc, m-OMe)-Ph Me TA EtOAc 1200 94 (p-OAc, m-OMe)-Ph Me TA CH2CI2 1200 95 (p-OAc, m-OMe)-Ph Me 0 EtOAc 1200 98 (p-OAc, m-OMe)-Ph Me 0 CH2CI2 1200 96 (p-F) -Ph H TA EtOAc 270 76 (p-F) -Ph Me TA CH2CI2 150 95
Tabela 5 Hidrogenações de ácido itacónico e derivados utilizando o catalisador da invenção (ver Exemplo IV, à TA).
'CO^R
Rh{COD)2BF4ligando quiral 1
COsFt R5 R6 Método Solvente Tempo (minutos) Conv. (%) E.e. (%) Me Me A CH2CI2 780 >99 87 H H B EtOAc 1200 >99 97 Me Me B CH2CI2 1200 >99 94 H H B CH2CI2 1200 >99 95 Me Me C, Sem pré-hidrog., Rh 0,5% molar CH2CI2 60 75 91 26
Tabela 6 Hidrogenações de enamidas utilizando o catalisador da invenção (ver Exemplo IV, em CH2CI2, a TA, conversão > 99%) .
, „ * Rh(COO)2BF4
Rr_f\J —-► R7- \~z/ \|uac ligando quiral R7 Ligando Método Quantidade de Rh (% molar) Pressão de Hidrogénio (MPa) Tempo (minutos) E.e. (%) H 1 B 5 0,5 1200 92 1—1 0 1 Oh 2 E 2 1,5 210 58 1—1 O 1 Oh 20, R1 e R2 = Me E 2 1,5 210 89 p-Cl 22, R1 e R2 = Me E 2 1,5 210 86 p-Cl 1 E 2 1,5 210 93 p-Ome 1 E 2 1,5 240 84 p-Ome 22, R1 e R2 = Me E 2 1,5 240 62 p-Ome 20, R1 e R2 = Me E 2 1,5 240 83 p-Ome 2 E 2 1,5 240 53
Experiência Comparativa
Hidrogenação com ligandos quirais bidentados (não faz parte da invenção). Hidrogenação do éster de metilo do ácido 2-acetamidocinâmico de acordo com o método A (ver Exemplo IV) com 1,1 equivalentes molares de ligando quiral, a menos que afirmado em contrário. Os resultados estão apresentados na Tabela 3. Os resultados mostram que ligandos fosforamida bidentados conduzem geralmente a reacções lentas com baixa enantiosselectividade. 27
Tabela 3
L* Conf. Lig. Notas Solvente Tempo (minutos) Conv. (%) E.e. (%) Conf. Prod. 28 S, S MeOH 1140 100 22 R 28 s, s CH2C12 1140 100 42 R 29 R, R MeOH 1380 6 52 R 29 R, R 2,2 eq. ligando MeOH 1320 - - - 29 R, R CH2CI2 1440 56 72 R 30 S, S MeOH 1380 - - - 30 S, S 2,2 eq. ligando MeOH 1320 - - - 30 S, S CH2CI2 1440 100 25 S 31 R, S, R, S MeOH 1260 18 12 S 31 R, S, R, S CH2CI2 1440 7 28 R 32 S, S,S,S MeOH 1260 40 6 R 32 S, S,S,S CH2CI2 1440 100 80 S 33 R, R, R, R MeOH 1320 100 14 S 34 R, R, R, R MeOH 1320 40 15 S
Ligandos bidentados, que não fazem parte da invenção
m m 28
33 34
Exemplo V: Hidrocrenação de acetofenona Síntese do catalisador complexo Ru(ligando) (diamina)Cl2
Num balão Schlenk, sob atmosfera de N2, colocaram-se [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 (9 m<l) e 2 equivalentes do ligando 1 (21,9 mg). Adicionou-se DMF (1,0 ml) e desgaseificou-se a mistura com 3 ciclos vácuo/N2. Depois foi agitada a 65°C durante 16-24 horas (ou 3 horas a 90°C). Forma-se um complexo RUCI2(ligando)2(dmf)n. Depois é arrefecida para a temperatura ambiente e adiciona-se 1 equivalente de (S,S)~ 1,2-difenil-l,2-diaminoetano (DPEN) (6,3 mg). Depois de agitar a mistura durante mais 16-24 horas, foi utilizada para a hidrogenação.
Dados espectroscópicos : RUCI2 (ligando) 2 (dmf) n P-NMR: 148,8 ppm; Ru(ligando) (DPEN)Cl2 P-NMR: 147,7 (ligando livre) e 172,2 (complexo) ppm. 29
Pesaram-se num autoclave complexo pré-formado de fórmula Ru(L)CI2[(S, S)-1,2-difeniletilenodiamina] (0,1 mmol) e substrato (10 mmol). Sob fluxo de azoto lento, adicionaram-se MeOH (50 ml) e K2CO3 (2,0 mmol) desgaseif içados, o autoclave foi fechado e a sua atmosfera foi tornada inerte por três ciclos de pressão de azoto (0,29 MPa)-libertação da pressão. Aplicaram-se a pressão de hidrogénio (5,0 MPa) e temperatura (50°C) desejadas e agitou-se a mistura reaccional a 500 rpm utilizando um agitador de pé com pá de hélice de agitação.
Resultados: L = Ligando 1: após 45 minutos, conversão de 93% com excesso enantiomérico de 58%. L = Ligando 1 em que os grupos N-metilo estão substituídos por grupos i-propilo: após 150 minutos, conversão de 98% com excesso enantiomérico de 67%.
Exemplo VI: Hidroqenação por transferência assimétrica utilizando complexos de ruténio(II) e irídio(I) de Ligando 1
precursor metálico 0,25% molar, Ligando (S)-1 1% molar, —..................»* 'BuOK 3,125% molar, TA, isopropanol
Redução assimétrica de acetofenona utilizando um catalisador de irídio(I) 30
Uma mistura de [IrCl(cod)]2 (0,01 mmol, 0,25% molar, 6,7 mg) e (S)-l como ligando (0,04 mmol, 1% molar, 14,4 mg) em isopropanol seco e desgaseifiçado (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 1 hora sob azoto. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionou-se a solução de catalisador a uma solução de tert-butóxido de potássio (0,125 mmol, 3,125% molar, 14,0 mg) e acetofenona (4 mmol, 471 μΐ) em isopropanol seco e desgaseif içado (35 ml) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante o tempo indicado e foi monitorizada por análise de GC. Os resultados estão apresentados na Tabela 7.
Redução assimétrica de acetofenona utilizando um catalisador de ruténio(II)
Uma mistura de [RuC12 (p-cimeno)]2 (0,0125 mmol, 0,25% molar, 7,7 mg) e (S)-MonoPhos como ligando (0,05 mmol, 1% molar, 18,0 mg) em isopropanol seco e desgaseifiçado (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 1 hora sob azoto. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionou-se a solução de catalisador a uma solução de tert-butóxido de potássio (0,15 mmol, 3% molar, 16,8 mg) e acetofenona (5 mmol, 588 μΐ) em isopropanol seco e desgaseifiçado (40 ml). A reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante o tempo indicado e foi monitorizada por análise de GC.
Os resultados estão apresentados na Tabela 7.
Tabela 7 Hidrogenação por transferência assimétrica de acetofenona com isopropanol catalisada por complexos de ruténio e iridio. 31
Precursor Tempo Conversão Ee (enantiómero metálico (horas) (%) principal) [IrCl(cod)]2 LO \—1 8 25 (R) 21 51 27 (R) [RuC12(p-cimeno)]2 1 17 47 (R) 21 24 46 (R)
Lisboa, 23 de Outubro de 2006
Claims (18)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Catalisador para a hidrogenação (por transferência) assimétrica representado pela fórmula MLaXbSc, em que M é um metal de transição, a ser escolhido entre ródio e ruténio, X é um contra-ião e S é um ligando, a varia desde 0,5 até 3 e b e c, cada um independentemente, variam desde 0 até 2, caracterizado por L ser um ligando quiral monodentado de fórmula:
em que Cn em conjunto com os dois átomos O e o átomo P forma um anel substituído ou não substituído com 2-4 átomos C, R1 e R2, cada um independentemente significam H, um grupo alquilo, arilo, alcarilo ou aralquilo opcionalmente substituído ou podem formar um anel heterocíclico juntamente com o átomo N ao qual estão ligados.
2. Catalisador de acordo com a Reivindicação 1, em que Cn representa uma cadeia C4 quiral substituída que tem substancialmente uma configuração particular.
3. Catalisador de acordo com a Reivindicação 2, em que Cn juntamente com os dois átomos O e o átomo P forma um anel de 7 membros com 4 átomos C em que dois por dois fazem parte de um grupo arilo ou de um grupo naftilo.
4. Catalisador de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-3, em que R1 e R2, cada um independentemente, representam um grupo alquilo. 2
5. Catalisador de acordo com a Reivindicação 4, em que R1 e R2 representam ambos um grupo metilo.
6. Processo para a preparação de um ligando de fórmula 1, no qual um diol, de fórmula HO-Cn-OH com n como definido acima, reage com P(N(R3)2)3 em que R3 é metilo ou etilo, seguido de reacção com R1R2NH, em que R1 e R2, cada um independentemente, representam um grupo alquilo, arilo, alcarilo ou aralquilo opcionalmente substituído ou podem formar um anel heterocíclico juntamente com o átomo N ao qual estão ligados.
7. Processo para a preparação de um ligando de fórmula 1, no qual um diol, de fórmula HO-Cn-OH com n como definido acima, reage com PC13 seguido de reacção com R1R2NH, em que R1 e R2, cada um independentemente, representam um grupo alquilo, arilo, alcarilo ou aralquilo opcionalmente substituído ou podem formar um anel heterocíclico juntamente com o átomo N ao qual estão ligados.
8. Processo para a hidrogenação (por transferência) assimétrica de um composto olefinicamente insaturado, cetona, imina ou derivado oxima na presença de um dador de hidrogénio e de um catalisador, em que se utiliza um catalisador representado pela fórmula MLaXbSc, em que M é um metal de transição, a ser escolhido entre ródio, irídio e ruténio, e X é um contra-ião e S é um ligando, a varia desde 0,5 até 3 e b e c, cada um independentemente, variam desde 0 até 2, caracterizado por L ser um ligando quiral de fórmula (I): 3
em que Cn em conjunto com os dois átomos 0 e o átomo P forma um anel substituído ou não substituído com 2-4 átomos C, e R1 e R2, cada um independentemente, significam H, um grupo alquilo, arilo, alcarilo ou aralquilo opcionalmente substituído ou podem formar um anel heterocíclico juntamente com o átomo N ao qual estão ligados.
9. Processo de acordo com a Reivindicação 8, em que um composto olefinicamente insaturado, uma cetona ou uma imina é sujeito a uma hidrogenação (por transferência) assimétrica.
10. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que Cn significa uma cadeia C4 quiral que tem substancialmente uma configuração particular.
11. Processo de acordo com a Reivindicação 10, em que Cn juntamente com os dois átomos O e o átomo P forma um anel com 4 átomos C em que dois por dois fazem parte de um grupo arilo ou de um grupo naftilo.
12. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-11, em que a hidrogenação (por transferência) assimétrica é efectuada na presença de um solvente não prótico. 4
13. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-11, em que a hidrogenação (por transferência) assimétrica é efectuada na presença de um liquido iónico.
14. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-13, em que o dador de hidrogénio é escolhido do grupo de hidrogénio, isopropanol e uma mistura de ácido fórmico e trietilamina.
15. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-14, em que a hidrogenação (por transferência) assimétrica é efectuada a uma pressão entre 0,1 e 10 MPa.
16. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-15, em que se utiliza uma olefina, cetona ou imina que tem um centro quiral noutro sitio da molécula.
17. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-16, em que o catalisador é preparado in situ.
18. Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 8-17, em que o substrato e/ou o produto forma uma pasta com o solvente. Lisboa, 23 de Outubro de 2006
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