CN111548329B - 一种布瓦西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦的制备方法，属于药物合成化学领域。针对现有目标化合物合成路线复杂、收率低、成本高等问题，提出了一种新的制备方法，该方法包括如下步骤:1)化合物II在手性催化剂作用下进行不对称还原，得到化合物III；2)化合物III与卤代试剂反应，得到中间体化合物IV；3)化合物IV与L‑氨基丁酰胺反应，得到化合物I。本发明具有工艺简单、生产成本低和易于工业化生产等优点。

Description

一种布瓦西坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的制备方法，具体涉及一种(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的制备方法。该发明属于药物合成化学领域。
背景技术
布瓦西坦是比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药，用于治疗16岁及以上部分发作型的患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。与第二代抗癫痫药左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有更高的药效和安全性。因此，布瓦西坦原料药的开发，具有较好的市场前景。
布瓦西坦的化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，其化学结构如下所示:
Figure BDA0002511213700000011
原研专利US6784197B2报道了一条合成布瓦西坦的路线。该路线虽然较短，但光学存的布瓦西坦必须通过手性色谱分离，对设备要求高，因此该路线生产成本高。
Figure BDA0002511213700000012
专利CN108658831A报道了基于氯化钯催化加氢合成布瓦西坦的路线。虽然加氢的非对映选择性达到98:2，但是氯化钯用量达到10％，价格昂贵，生产成本高。
Figure BDA0002511213700000021
专利US8957226B2报道了一条基于2-己烯酸乙酯与硝基甲烷Michael加成的合成布瓦西坦的路线。该路线中间体及最终成品均需手性色谱分离，生产成本高，难以规模化生产。
Figure BDA0002511213700000022
专利WO2018042393A1、WO2018220646A1及CN107216276A分别报道一条基于手性恶唑烷酮不对称诱导合成布瓦西坦的路线。该路线步骤较多，有些步骤反应条件较为严苛，一些试剂较为昂贵，整体生产成本高。
Figure BDA0002511213700000031
专利US20190152908A1、CN105646319B及CN106365986B分别报道以R-环氧氯丙烷为手性源的不对称合成布瓦西坦的路线。该合成路线的一些反应步骤条件苛刻、试剂昂贵，生产成本高。
Figure BDA0002511213700000032
专利US8076493B2报道了一条基于1-戊烯不对称双羟化反应合成布瓦西坦的路线。该路线步骤多，一些试剂价格昂贵，操作繁琐，不适合大量生产。
Figure BDA0002511213700000041
文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575及专利CN109266630A分别报道了基于酶促动力学拆分合成布瓦西坦的路线。该工艺步骤较多，在公斤级规模生产中纯度和收率都达不到使用要求。
Figure BDA0002511213700000042
综上所述，虽然布瓦西坦的合成已有不少报道，但本领域仍有待开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的布瓦西坦的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的布瓦西坦的制备方法。
本发明的合成路线如下:
Figure BDA0002511213700000051
本发明包括以下步骤：
1)将化合物II在一种手性金属催化剂及氢气存在下发生反应，得到化合物III。
2)化合物III在一种溶剂存在下与卤代试剂反应，生成中间体化合物IV。
3)化合物IV在一种溶剂中及碱的作用下与氨基丁酰胺反应，得到的粗品在一种溶剂中进行重结晶，得到化合物I。
在步骤1)所述手性催化剂的中心金属为(1,5-环锌二烯)二氯化钌(II)、双(环戊二烯)钌(II)、四(二甲基亚砜)氯化钌(II)、双(1,5-环锌二烯)四氟硼酸铑(I)、双(降冰片烯)铑(I)四氟硼酸盐、1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铑(I)、双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)等其中的一种；手性催化剂的手性配体为(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)，(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)，(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)，双[(R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷，双[(R)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷，双[(R)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷等其中的一种。
进一步地，在步骤1)中手性催化剂与化合物II的摩尔比为1:500～1:10000，反应的温度为0℃～60℃；反应压力为0.5～3Mpa。
在步骤2)中所述卤化试剂选自三甲基溴硅烷、氢溴酸-氯化亚砜/乙醇中的一种；反应溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。
进一步地，在步骤2)中所述化合物III与卤化试剂的摩尔比在1:1.5至1:4之间，优选1:2。
进一步地，在步骤2)中所述III与卤化试剂反应的温度在0℃至50℃之间。
在步骤3)中所述所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠等其中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环等溶剂中的一种；重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、正己烷、正庚烷等其中的一种或者它们之间的混合溶剂。
进一步地，在步骤3)中所述化合物IV与碱的摩尔比在1:1至1:3之间，优选1:1.5。
进一步地，在步骤3)中所述化合物IV与L-氨基丁酰胺反应的温度在20℃至90℃之间。
与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：
1)因为本发明采用了不对称催化的方式实现了化合物III的高立体选择性合成，避免了原研工艺需要手性拆分或者手性辅基诱导不对称合成的缺点，制备过程更为绿色环保，成本更为低廉；
2)因为本发明在API制备步骤采用了无机碱，避免了大量有机碱的使用，减少了氨氮后处理的成本，而且极大地减少了副产物的生成，提高了反应收率。
3)与现有技术相比，本发明总的生产成本要比原研工艺低40-50％，而且化合物I的纯度达99％以上，完全满足API生产的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、56毫克(1,5-环辛二烯)二氯化钌、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在30℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到化合物118克，经核磁碳氢谱和高分辨质谱检测为化合物III，收率92％，手性纯度99.0％。
1H NMR(CDCl3,600MHz) 4.35(dd,J＝7.30,8.88Hz,1H),3.85(dd,J＝7.10,8.95Hz,1H),2.57-2.45(m,2H),2.11(dd,J＝7.77,16.84Hz,1H),1.44-1.34(m,2H),1.32-1.22(m,2H),0.87(t,J＝7.31Hz,3H)；
13C NMR(CDCl3,101MHz) 176.33,72.43,34.48,34.21,33.50,19.56,12.93；
HRMS(ESI):m/z calcd for C7H12O2[M+H]+129.1785,found:129.1788.
实施例2
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、47毫克双(环戊二烯)钌(II)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在50℃及2MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到120克化合物III，收率93％，手性纯度99.3％。
实施例3
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、47毫克双(环戊二烯)钌(II)、67毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-恶唑啉)及300mL乙醇，反应在40℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到115克化合物III，收率90％，手性纯度98.8％。
实施例4
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、81毫克双(1,5-环锌二烯)四氟硼酸铑(I)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在40℃及2MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到118克化合物III，收率92％，手性纯度99.5％。
实施例5
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、75毫克双(降冰片烯)四氟硼酸铑(I)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在40℃及1.5MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到117克化合物III，收率91％，手性纯度99.4％。
实施例6
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、67毫克双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在50℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到115克化合物III，收率90％，手性纯度98.8％。
实施例7
化合物III的制备
1L高压反应釜中加入126克化合物II、80毫克1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)、52毫克(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)及300mL甲醇，反应在50℃及3MPa氢气压下反应至原料消失(GC检测)，反应液转移至圆底烧瓶，减压浓缩。残留物减压蒸馏，得到115克化合物III，收率91％，手性纯度98.8％。
实施例8
化合物IV的制备
将64克化合物III溶解于50mL无水乙醇和300mL二氯甲烷混合液中，冰浴下滴加153克三甲基溴硅烷。30℃搅拌反应8小时，然后用10％碳酸氢钠溶液淬灭(pH值至中性)，分液。水相再用100mL二氯甲烷萃取，合并的有机相经干燥后旋干，得到110克化合物IV(油状物，不经纯化直接进行后续反应)，收率93％，GC纯度98.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz) 4.15-4.01(m,2H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.20-2.04(m,1H),1.44-1.15(m,7H),0.93-0.80(m,3H)；
13C NMR(CDCl3,101MHz) 170.36,58.47,36.63,35.66,34.27,32.82,17.80,12.31,12.08；
HRMS(ESI):m/z calcd for C9H17BrO2[M+H]+238.1445,found:238.1441.
实施例9
化合物IV的制备
将64克化合物III溶解于150mL无水乙醇中，冰浴下滴加204克三甲基溴硅烷。50℃搅拌反应8小时，减压浓缩。残余物溶解于500mL二氯甲烷，然后用10％碳酸氢钠溶液洗涤(pH值至中性)，有机相经干燥后旋干，得到107.7克化合物IV，收率91％，GC纯度98.2％。
实施例10
化合物IV的制备
将64克化合物III溶解于30mL无水乙醇和300mL甲苯混合液中，冰浴下滴加153克三甲基溴硅烷。50℃搅拌反应6小时，然后用10％碳酸氢钠溶液淬灭(pH值至中性)，分液。水相再用100mL甲苯萃取，合并的有机相经干燥后旋干，得到104克化合物IV，收率88％，GC纯度98.5％。
实施例11
化合物IV的制备
将64克化合物III溶解于150mL的40％氢溴酸，70℃搅拌反应8小时。水相用乙酸乙酯萃取，干燥旋干。得到的油状物溶解于300mL乙醇，冰浴下滴加10mL氯化亚砜，20℃反应10小时，减压浓缩。油状物溶解于二氯甲烷(300mL)，然后用10％碳酸氢钠溶液淬灭(pH值至中性。得到的有机相经干燥后旋干，得到101克化合物IV，收率85％，GC纯度98.0％。
实施例12
化合物I的制备
将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、52克碳酸钾加入500mL乙醇中并于60℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正庚烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到97克化合物I(白色固体)，收率91％，HPLC纯度99.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)6.24(s,1H),5.41(s,1H),4.45(dd,J＝7.04,8.56Hz,1H),3.55(dd,J＝8.12,9.44Hz,1H),3.01(dd,J＝6.68,9.56Hz,1H),2.53(dd,J＝8.16,16.60Hz,1H),2.43-2.28(m,1H),2.14(dd,J＝7.84,16.60Hz,1H),2.02-1.89(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.48-1.39(m,2H),1.38-1.24(m,2H),0.98-0.86(m,6H)；13C NMR(CDCl3,101MHz)175.60,172.35,55.87,49.50,37.86,36.53,31.93,21.04,20.53,13.98,10.44；
HRMS(ESI):m/z calcd for C11H22N2O2[M+H]+213.3005,found:213.3009.
实施例13
化合物I的制备
将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、40克碳酸钠加入500mL乙醇中并于60℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正庚烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到97克化合物I(白色固体)，收率91％，HPLC纯度99.3％。
实施例14
化合物I的制备
将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、63克碳酸氢钠加入500mL甲醇中并于70℃反应8小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正己烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到93.3克化合物I(白色固体)，收率88％，HPLC纯度99.2％。
实施例15
化合物I的制备
将118.5克化合物IV、56.1克L-氨基丁酰胺、41克磷酸钠加入500mL四氢呋喃中并于50℃反应10小时。反应结束后冷却至室温，抽滤除去不溶固体，滤液旋干。粗产品溶解于用200mL水，之后用乙酸乙酯萃取3次(共600mL)。合并的有机相旋干，然后用100mL乙酸乙酯和300mL正己烷混合溶剂进行重结晶，抽滤，真空烘干，得到95.4克化合物I(白色固体)，收率90％，HPLC纯度99.2％。

Claims (5)

1.一种布瓦西坦（化合物I）的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
1）化合物II在手性金属催化剂及氢气存在下反应得到化合物III；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
步骤1）所述手性催化剂的中心金属为(1,5-环锌二烯)二氯化钌(II)、双(环戊二烯)钌(II)、四(二甲基亚砜)氯化钌(II)、双(1,5-环锌二烯)四氟硼酸铑(I)、双(降冰片烯)铑(I)四氟硼酸盐、1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铑(I)、双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯(乙酰丙酮)铱(I)中的一种；手性催化剂的手性配体为(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)，(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-叔丁基-2-恶唑啉)，(R,R)-(+)-2,2'-异亚丙基双(4-异丙基-2-恶唑啉)，双[(R)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷，双[(R)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷，双[(R)-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑-2-基]甲烷中的一种；
步骤1）所述手性催化剂与化合物II的摩尔比为1:500～1:10000，反应的温度为0℃-60℃；
2）化合物III在溶剂存在下与卤代试剂反应，生成中间体化合物IV；步骤2）中所述化合物III与卤化试剂的摩尔比在1:1.5至1:4； 反应的温度在0℃至50℃之间；溶剂为乙醇；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
3）化合物IV在溶剂及碱的作用下与L-氨基丁酰胺（化合物V）反应，得到的粗品进行重结晶，得到化合物I；步骤3）所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾中的一种; 步骤3）中所述化合物IV与碱的摩尔比在1:1至1:3之间；所述化合物IV与L-氨基丁酰胺反应的温度在20°C至90°C之间；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1）所述反应的压力为0.5～3 Mpa。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2）所述卤化试剂选自三甲基溴硅烷、氢溴酸-氯化亚砜/乙醇中的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3）所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3）所述重结晶的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲叔醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。
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