PL95740B1 - Sposob wytwarzania chlorowodorku tetracykliny - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.05.1978 95740 MKP C07c 103/19 Int. Cl.2 C07C 103/19 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: DSO „Pharmachim", Sofia (Bulgaria) Sposób wytwarzania chlorowodorku tetracykliny Przedimioitem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia chlorowodorku tetracykliny^ Znane sa sposoby wytwarzania oMorowodorku tetracykliny na drodze traktowania zawiesiny za¬ sady tetracyklinowej w rozpuszczalniku organi¬ cznym stezanym kwasem solnym. Jako (rozpusz¬ czalnik moga byc sltosowane róznorodne alkohole.

Stosuje sie takie stezenia tetracykliny aby ak- tyiwonosc roztworu wynosila 90 000-^300 000 jedn./ /ml. Kfwas solny, 36-^38%, o ciezairze wlasciwym 148, stosuje sie w 15—40% nadimiarze oioiowym w stosunku do tetracykliny, to Jest 210^270 ml na 1 mld jednostek.

Roztwór otrzymany po dodaniu kwasu solnego do zawiesiny tetracykliny saczy sie a przesalcz miesza przez 2,5—3 godzin w temperaturze 42°— -^45°C. W trakcie mieszania, w roztworze tworza sie krysztaly chlorowodorku tetracykliny, które po zakonczeniu krystalizacji odsacza sie, przemywa i nastepnie suszy. Wada tej znanej metody jest to, ze otrzymuje sie produkt koncowy o zabarwie¬ niu zóltawym, a w miare uplywu czasu zabarwie¬ nie zmienia sie na czerwono-brazowe.

Proces krystalizacji jest dlugotrwaly: dopiero po uplywie okolo 2,5 godzin aktywnosc roztworu macierzystego zmniejsza sie wyraznie, co swiadczy o zakonczeniu procesu. Otrzymane krysztaly two¬ rza duze kongjemeraty. W tak powolnym procesie krystalizacji zachodzi w duzym stopniu zjawisko zamykania w sieci krystalicznej chlorowodorku tetracykliny 'czasteczek rozpuszczalnika i niezwia- zanego kwasu, co stanowi przyczyne wstepowania zatpachu i ciemnienia produktu koncowego. Proces zachodzi z wydajnoscia 78—62%.

Znany jest równiez sposób zwiekszania szybko¬ sci niektórych procesów, którym podlegaja sub- stanlcje biologicznie aktywne na przyklad amino¬ kwasy i inne produkty naturalne, przez poddanie dzialaniu ultradzwieków odpowiedniJch mieszanin reakcyjnych. Jednakze, równoczesnie z przyspie¬ szeniem szybkosci reakcji obserwuje sie duzy spa^- dek aktywnosci biologicznej tych substancji, wy¬ nikajacy z czesciowego rozkladu tych zwiazków pod wplywem ultradzwieków.

Oelam wynalazku bylo opracowanie szybkiego i wydajnego sposobu wytwarzania chlorowodorku tetracykliny nie wykazujacego wad typowych dla znanych metod, zapewniajacego otrzymianie pro¬ duktu koncowego wysokiej jakosci.

Stwierdzono, ze poddajac roztwór tetracykliny i kwasu solnego uzytego w 15—40% nadmiarze mo¬ lowym dzialaniu ultradzwieków o wysokiej czesto- tliwosci uzyskuje sie znaczne przyspieszenie pro¬ cesu krystlizacji, równoczesnie przy tym osiaga sie wyzsza wydajnosc procesu i otrzymuje sie produkt o wyzszej czystosci, w porównaniu ze znanymi sposobami. W sposobie wedlug wynalazku !• roztwór tetracykliny i kwasu solnego, otrzymany 95 74095740 w sposób analogiczny jak w znanych sposobach wytwarzania chlorowodorku tetracykliny, przeply¬ wa w temperaturze 35°—60°C przez zbiornik wy¬ posazony w oscylator emitujacy 10000-^400 000 drgan na sekunde, przy natezeniu pola 0,5—10,5 watów/cm2.

W tych warunkach juz w trzeciej minucie od rozpoczecia emisji ultradzwieków rozpoczyna sie spontaniczna krystalizacja w calej objetosci roz¬ tworu. Otrzymuje sie w ten sposób, mikrokrysta¬ liczny produkt szczególnie korzystny we wszelkich iprocesaoh wytwarzania syropów, masci i innych lekarstw. Ten sposób prowadzenia krystalizacji riie sprzyja tworzeniu sie konglomeratów krysztalów ipWMZJwala1' Mtt^lKLymanie produktu koncowego o j^holftyiir sa&nmHfym zabarwieniu. Próbki kon- itiolne byly przygotowane bez zastosowania ultra- Jzwiefoóiw^ ^wggUug Iznanych metod; uzyskiwano ihswenia.mni^ J§B|33^tne rezultaty.

A^tyw^§5"ro2Bwotni macierzystego zmniejsza sie w sposób wprostproporcjonalny do czasu trwania dzialania ultradzwiekami i minimalna osiagnieta wartosc aktywnosci roztworu macierzystego jest w sposobie wedlug wynalazku b '2000—4000 jedn./ /nil nizsza niz dla próbek kontrolnych.

Podwyzszenie temperatury krystalizacji w spo¬ sobie wedlug wynalazku prowadzi do skrócenia czasu dzialania ultradzwiekami, równoczesnie jed¬ nakze, pogarsza wyraznie jakosc produktu kon¬ cowego. Ustalono, ze najkorzystniejsza tempera¬ tura prowadzenia sposobu wedlug wynalazku wy¬ nosi 35°^60°C.

Po 8—12 minutowym dzialaniu ultradzwiekami, wystarczajacym do zakonczenia krystalizacji otrzy¬ mana zawiesine usuwa sie ze zbiornika wyposa¬ zonego w zródlo ultradzwieków. Korzystne jest prowadzenie procesu w sposób ciagly pirzy odpowied¬ nio dobranej szybkosci przeplywu mieszaniny sub- stratów przez strefe dzialania ultradzwieków, za¬ pewniajacej calkowitosc krystalizacji. Wytworzo¬ ne krysztaly chlorowodorku tetracykliny wyodre¬ bnia sie z roztworu macierzystego przez odsacza- nie.

Sposób wedlug wynalazku odznacza ,sie niastejpu- iacymi zaletami: czas krystalizacji chlorowodorku tetracykliny jest 10-—18 razy krótszy od wymaga¬ nego w znanych metodach; chlorowodorek tetra¬ cykliny otrzymywany jest ""w postaci mikrokry¬ stalicznej i nie zawiera w sobie rozpuszczalnika ani kwasu solnego, a przy tym wykazuje znacznie wyzsza aktywnosc niz aktywnosc próbek kontrol¬ nych, równa niemal aktywnosci teoretycznej, pro¬ dukt Charakteryzuje sie trwala jasnozólta baflwa, formy epimeryezne, zawartosc histaminy i wszy¬ stkie inne wlasnosci spelniaja warunki British Pharmaoopoeia/08, Pharm. Chim. USSR i farma¬ kologicznych norm miedzynarodowych.

Badania wykazaly, ze otrzymany produkt wy¬ róznia sie szczególnie niska toksycznoscia co poz¬ wala na "Wytwarzanie leków o znacznie wyzszej jakosci. Tetracyklina otrzymana w ten sposób jest szczególnie pozadana w produkcji tetraoleinianów {oletetryna).

Ponizsze przyklady ilustruja istote wynalazku.

Przyklad I. 30 g zasady o aktywnosci 900 jedn./mg rozpuszczono w 140 ml butanolu z do¬ datkiem 10 ml etanolu i 7,3 ml stezonego klwasu solnego. Roztwór po przesaczeniu ogrzano do tem¬ peratury 37°C. Stosujac metode ciaglego przeply¬ wu mieszanine poddawano dzialaniu ultradzwie¬ ków o 'czestotliwosci 22000 Hz przez 8 minut, po czym odsaczono otrzymane krysztaly, przemyto je butanolem i wysuszono w prózni w temperaturze ©5°C.

Otrzymano 24,550 g chlorowodorku tetracykliny o aktywnosci' 940 jiedn./mg. Wydajnosc procesu wynosila 89,5°/o.

Przyklad II. Przygotowano zawiesine 150 g zasady o aktywnosci 940 jedn./mg w mieszaninie 336 ml butanolu i 144 ml rozpuszczalnika o naz¬ wie etylocellosolve, do której nastepnie dodano 31 ml stezonego kwasu solnego.

Otrzymany roztwór przesaczono i ogrzano do temperatury 40°C i poddano dzialaniu ultradzwie-* ków o czestotliwosci 30000 Hz przez 4 minuty.

Wytworzone krysztaly odsaczono, przemyto buta¬ nolem i wysuszono w prózni w temperaturze 50°C.

Otrzymano 125 g chlorowodorku tetracykliny o aktywnosci 990 jedn. na mg. Wydajnosc procesu wynosila 87*/o. 40

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania chlorowodorku tetracy¬ kliny na drodze traktowania zawiesiny zasady te- tracyklinowej w rozpuszczalniku organicznym ste- 45 zonym kwasem solnym, znamienny tym, ze mie¬ szanine kwasu solnego i tetracykliny poddaje sie dzialaniu ultradzwieków o wysokiej czestotliwosci.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (mieszanine kwasu solnego i tetracykliny poddaje 50 sie dzialaniu ultradzwieków o czestotliwosci 10 000 —400 000 Hz, przy czym natezenie pola wynosi 0,5—110,5 watów/cm2.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prooets prowadzi sie w temperaturze .35°—60°C, 20 25 30 35 DN-3, zam. 1025/77 Cena 45 zl