PL95740B1

PL95740B1 - METHOD OF TETRACYCLINE CHLORIDE PRODUCTION

Info

Publication number: PL95740B1
Application number: PL17783475A
Authority: PL
Priority date: 1975-02-05
Filing date: 1975-02-05
Publication date: 1977-11-30

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.05.1978 95740 MKP C07c 103/19 Int. Cl.2 C07C 103/19 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: DSO „Pharmachim", Sofia (Bulgaria) Sposób wytwarzania chlorowodorku tetracykliny Przedimioitem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia chlorowodorku tetracykliny^ Znane sa sposoby wytwarzania oMorowodorku tetracykliny na drodze traktowania zawiesiny za¬ sady tetracyklinowej w rozpuszczalniku organi¬ cznym stezanym kwasem solnym. Jako (rozpusz¬ czalnik moga byc sltosowane róznorodne alkohole.Patent description was published: May 15, 1978 95740 MKP C07c 103/19 Int. Cl.2 C07C 103/19 Inventor Proprietor of the patent: DSO "Pharmachim", Sofia (Bulgaria) Method for the production of tetracycline hydrochloride The first step of the invention is the production process tetracycline hydrochloride Methods for producing oMorohydride are known tetracyclines by treating the suspension with tetracycline plants in an organic solvent with concentrated hydrochloric acid. As (dissolve The dish can be used for a variety of alcohols.

Stosuje sie takie stezenia tetracykliny aby ak- tyiwonosc roztworu wynosila 90 000-^300 000 jedn./ /ml. Kfwas solny, 36-^38%, o ciezairze wlasciwym 148, stosuje sie w 15—40% nadimiarze oioiowym w stosunku do tetracykliny, to Jest 210^270 ml na 1 mld jednostek.Tetracycline concentrations are used such that the The solution value was 90,000- ^ 300,000 units / / ml. Hydrochloric acid, 36- ^ 38%, proper weight 148, is used in a 15-40% coaxial excess in relation to tetracycline, it is 210 ^ 270 ml per 1 billion units.

Roztwór otrzymany po dodaniu kwasu solnego do zawiesiny tetracykliny saczy sie a przesalcz miesza przez 2,5—3 godzin w temperaturze 42°— -^45°C. W trakcie mieszania, w roztworze tworza sie krysztaly chlorowodorku tetracykliny, które po zakonczeniu krystalizacji odsacza sie, przemywa i nastepnie suszy. Wada tej znanej metody jest to, ze otrzymuje sie produkt koncowy o zabarwie¬ niu zóltawym, a w miare uplywu czasu zabarwie¬ nie zmienia sie na czerwono-brazowe.Solution obtained after adding hydrochloric acid the tetracycline suspension is filtered until it drips stirs for 2.5-3 hours at 42 ° - - ^ 45 ° C. While stirring, it forms in solution tetracycline hydrochloride crystals, which after on completion of crystallization, it is filtered off and washed and then dried. The disadvantage of this known method is that a final product with a color is obtained a yellowish shade and discoloration over time does not turn reddish brown.

Proces krystalizacji jest dlugotrwaly: dopiero po uplywie okolo 2,5 godzin aktywnosc roztworu macierzystego zmniejsza sie wyraznie, co swiadczy o zakonczeniu procesu. Otrzymane krysztaly two¬ rza duze kongjemeraty. W tak powolnym procesie krystalizacji zachodzi w duzym stopniu zjawisko zamykania w sieci krystalicznej chlorowodorku tetracykliny 'czasteczek rozpuszczalnika i niezwia- zanego kwasu, co stanowi przyczyne wstepowania zatpachu i ciemnienia produktu koncowego. Proces zachodzi z wydajnoscia 78—62%.The crystallization process takes a long time: only after about 2.5 hours, the activity of the solution the parent decreases distinctly as evidenced about the end of the trial. The resulting crystals governments of large congemerats. In such a slow process a crystallization phenomenon takes place to a large extent closing in the crystal lattice of the hydrochloride tetracyclines, solvent molecules and the unaware acid, which is the reason for joining odor and darkening of the final product. Process takes place with an efficiency of 78-62%.

Znany jest równiez sposób zwiekszania szybko¬ sci niektórych procesów, którym podlegaja sub- stanlcje biologicznie aktywne na przyklad amino¬ kwasy i inne produkty naturalne, przez poddanie dzialaniu ultradzwieków odpowiedniJch mieszanin reakcyjnych. Jednakze, równoczesnie z przyspie¬ szeniem szybkosci reakcji obserwuje sie duzy spa^- dek aktywnosci biologicznej tych substancji, wy¬ nikajacy z czesciowego rozkladu tych zwiazków pod wplywem ultradzwieków.There is also a known method of increasing the speed some processes that are subject to sub- biologically active substances, for example, amine acids and other natural products by surrender ultrasonic operation of the respective mixtures reactionary. However, simultaneously with acceleration As the reaction rate increases, a large sleep is observed decay of biological activity of these substances, excl disapproving of the partial breakdown of these compounds under the influence of ultrasounds.

Oelam wynalazku bylo opracowanie szybkiego i wydajnego sposobu wytwarzania chlorowodorku tetracykliny nie wykazujacego wad typowych dla znanych metod, zapewniajacego otrzymianie pro¬ duktu koncowego wysokiej jakosci.The oelam of the invention was to develop quickly and an efficient method for producing the hydrochloride tetracyclines which do not show the disadvantages of known methods, ensuring the receipt of pro¬ a high-quality final product.

Stwierdzono, ze poddajac roztwór tetracykliny i kwasu solnego uzytego w 15—40% nadmiarze mo¬ lowym dzialaniu ultradzwieków o wysokiej czesto- tliwosci uzyskuje sie znaczne przyspieszenie pro¬ cesu krystlizacji, równoczesnie przy tym osiaga sie wyzsza wydajnosc procesu i otrzymuje sie produkt o wyzszej czystosci, w porównaniu ze znanymi sposobami. W sposobie wedlug wynalazku !• roztwór tetracykliny i kwasu solnego, otrzymany 95 74095740 w sposób analogiczny jak w znanych sposobach wytwarzania chlorowodorku tetracykliny, przeply¬ wa w temperaturze 35°—60°C przez zbiornik wy¬ posazony w oscylator emitujacy 10000-^400 000 drgan na sekunde, przy natezeniu pola 0,5—10,5 watów/cm2.It has been found that by treating the tetracycline solution and hydrochloric acid used in a 15-40% molar excess high-frequency ultrasound This allows for a significant acceleration of the process process of crystallization, at the same time achieving process efficiency gets higher and you get a product of higher purity, compared to by known methods. In a method according to the invention ! • tetracycline and hydrochloric acid solution, obtained 95 74 095 740 in an analogous manner to known methods for the preparation of tetracycline hydrochloride, flow at 35 ° -60 ° C through the discharge vessel equipped with an oscillator emitting 10,000- ^ 400,000 vibrate per second at a field strength of 0.5-10.5 watts / cm2.

W tych warunkach juz w trzeciej minucie od rozpoczecia emisji ultradzwieków rozpoczyna sie spontaniczna krystalizacja w calej objetosci roz¬ tworu. Otrzymuje sie w ten sposób, mikrokrysta¬ liczny produkt szczególnie korzystny we wszelkich iprocesaoh wytwarzania syropów, masci i innych lekarstw. Ten sposób prowadzenia krystalizacji riie sprzyja tworzeniu sie konglomeratów krysztalów ipWMZJwala1' Mtt^lKLymanie produktu koncowego o j^holftyiir sa&nmHfym zabarwieniu. Próbki kon- itiolne byly przygotowane bez zastosowania ultra- Jzwiefoóiw^ ^wggUug Iznanych metod; uzyskiwano ihswenia.mni^ J§B|33^tne rezultaty.In these conditions, already in the third minute from begin the ultrasound emission begins spontaneous crystallization in total volume creation. In this way, microcrystalline is obtained numerous product particularly advantageous in all iprocesaoh for the production of syrups, ointments and others medications. This method of carrying out riie crystallization it favors the formation of crystal conglomerates ipWMZJwala1 'Mtt ^ lKLysing the final product o j ^ holftyiir sa & nmHfym tinted. Con- itiolne were prepared without the use of ultra- Jzwiefoóiw ^ ^ wggUug Known methods; obtained ihswenia.mni ^ J§B | 33 this result.

A^tyw^§5"ro2Bwotni macierzystego zmniejsza sie w sposób wprostproporcjonalny do czasu trwania dzialania ultradzwiekami i minimalna osiagnieta wartosc aktywnosci roztworu macierzystego jest w sposobie wedlug wynalazku b '2000—4000 jedn./ /nil nizsza niz dla próbek kontrolnych.A ^ tyw ^ §5 "mother's working space is reduced in a manner directly proportional to the duration ultrasonic action and minimum achieved the activity value of the mother liquor is in the method according to the invention b '2000-4000 units / / nil lower than control samples.

Podwyzszenie temperatury krystalizacji w spo¬ sobie wedlug wynalazku prowadzi do skrócenia czasu dzialania ultradzwiekami, równoczesnie jed¬ nakze, pogarsza wyraznie jakosc produktu kon¬ cowego. Ustalono, ze najkorzystniejsza tempera¬ tura prowadzenia sposobu wedlug wynalazku wy¬ nosi 35°^60°C.Increasing the crystallization temperature in the mixture according to the invention, it leads to shortening time of ultrasound, simultaneous one on the contrary, it significantly deteriorates the quality of the product end c. The temperature was found to be the most favorable The round of carrying out the method according to the invention is it is 35 ° 60 ° C.

Po 8—12 minutowym dzialaniu ultradzwiekami, wystarczajacym do zakonczenia krystalizacji otrzy¬ mana zawiesine usuwa sie ze zbiornika wyposa¬ zonego w zródlo ultradzwieków. Korzystne jest prowadzenie procesu w sposób ciagly pirzy odpowied¬ nio dobranej szybkosci przeplywu mieszaniny sub- stratów przez strefe dzialania ultradzwieków, za¬ pewniajacej calkowitosc krystalizacji. Wytworzo¬ ne krysztaly chlorowodorku tetracykliny wyodre¬ bnia sie z roztworu macierzystego przez odsacza- nie.After 8-12 minutes of ultrasound treatment, sufficient to complete the crystallization obtained The mana slurry is removed from the tank with the equipment the source of ultrasound. It is beneficial continuing the process continuously responds of a poorly selected flow rate of the sub- losses through the zone of ultrasound, incl ensuring complete crystallization. Produced Tetracycline hydrochloride crystals were isolated from the mother liquor by draining no.

Sposób wedlug wynalazku odznacza ,sie niastejpu- iacymi zaletami: czas krystalizacji chlorowodorku tetracykliny jest 10-—18 razy krótszy od wymaga¬ nego w znanych metodach; chlorowodorek tetra¬ cykliny otrzymywany jest ""w postaci mikrokry¬ stalicznej i nie zawiera w sobie rozpuszczalnika ani kwasu solnego, a przy tym wykazuje znacznie wyzsza aktywnosc niz aktywnosc próbek kontrol¬ nych, równa niemal aktywnosci teoretycznej, pro¬ dukt Charakteryzuje sie trwala jasnozólta baflwa, formy epimeryezne, zawartosc histaminy i wszy¬ stkie inne wlasnosci spelniaja warunki British Pharmaoopoeia/08, Pharm. Chim. USSR i farma¬ kologicznych norm miedzynarodowych.The method according to the invention is characterized by a other advantages: the crystallization time of the hydrochloride tetracyclines are 10-18 times shorter than required in known methods; tetrahydrochloride cyclin is obtained "" in the form of microcrystals steel and does not contain any solvents nor hydrochloric acid, and it shows considerable higher activity than control samples equal to almost theoretical activity, pro duct It is characterized by a durable bright yellow baffle, epimeric forms, the content of histamine and lice stkie other properties meet British conditions Pharmaoopoeia / 08, Pharm. Chim. USSR and the farm international standards.

Badania wykazaly, ze otrzymany produkt wy¬ róznia sie szczególnie niska toksycznoscia co poz¬ wala na "Wytwarzanie leków o znacznie wyzszej jakosci. Tetracyklina otrzymana w ten sposób jest szczególnie pozadana w produkcji tetraoleinianów {oletetryna).The tests showed that the obtained product was It differs particularly low toxicity from one level to another insists on "Manufacturing drugs with much higher quality. Tetracycline obtained in this way is especially desirable in the production of tetraoleates {oletethrin).

Ponizsze przyklady ilustruja istote wynalazku.The following examples illustrate the essence of the invention.

Przyklad I. 30 g zasady o aktywnosci 900 jedn./mg rozpuszczono w 140 ml butanolu z do¬ datkiem 10 ml etanolu i 7,3 ml stezonego klwasu solnego. Roztwór po przesaczeniu ogrzano do tem¬ peratury 37°C. Stosujac metode ciaglego przeply¬ wu mieszanine poddawano dzialaniu ultradzwie¬ ków o 'czestotliwosci 22000 Hz przez 8 minut, po czym odsaczono otrzymane krysztaly, przemyto je butanolem i wysuszono w prózni w temperaturze ©5°C.Example I. 30 g of base with activity 900 U / mg was dissolved in 140 ml of butanol with a dib with addition of 10 ml of ethanol and 7.3 ml of concentrated klwas salt. After filtering, the solution was warmed to temperature temperature 37 ° C. Using the continuous flow method the mixture was subjected to ultrasound treatment frequency of 22,000 Hz for 8 minutes, after the crystals obtained are filtered off by filtration and washed with butanol and dried in a vacuum at temperature © 5 ° C.

Otrzymano 24,550 g chlorowodorku tetracykliny o aktywnosci' 940 jiedn./mg. Wydajnosc procesu wynosila 89,5°/o.24.550 g of tetracycline hydrochloride are obtained with activity '940 units / mg. Process efficiency it was 89.5%.

Przyklad II. Przygotowano zawiesine 150 g zasady o aktywnosci 940 jedn./mg w mieszaninie 336 ml butanolu i 144 ml rozpuszczalnika o naz¬ wie etylocellosolve, do której nastepnie dodano 31 ml stezonego kwasu solnego.Example II. A suspension of 150 g was prepared bases with the activity of 940 units / mg in the mixture 336 ml of butanol and 144 ml of solvent named after knows etylocellosolve, to which was then added 31 ml of concentrated hydrochloric acid.

Otrzymany roztwór przesaczono i ogrzano do temperatury 40°C i poddano dzialaniu ultradzwie-* ków o czestotliwosci 30000 Hz przez 4 minuty.The resulting solution was filtered and warmed to temperature of 40 ° C and subjected to ultrasound * 30,000 Hz for 4 minutes.

Wytworzone krysztaly odsaczono, przemyto buta¬ nolem i wysuszono w prózni w temperaturze 50°C.The formed crystals were filtered off and washed with shoes nol and dried in a vacuum at 50 ° C.

Otrzymano 125 g chlorowodorku tetracykliny o aktywnosci 990 jedn. na mg. Wydajnosc procesu wynosila 87*/o. 40125 g of tetracycline hydrochloride are obtained activities 990 units on mg. Process efficiency was 87 * / o. 40

Claims

Patent claims

1. A method for the preparation of tetracycline hydrochloride by treating a suspension of tetracycline base in an organic solvent with hydrochloric acid, characterized in that the mixture of hydrochloric acid and tetracycline is subjected to the treatment of high frequency ultrasounds.

2. The method according to claim The method of claim 1, characterized in that (the mixture of hydrochloric acid and tetracycline is subjected to the action of ultrasounds with a frequency of 10,000 to 400,000 Hz, the field intensity being 0.5-110.5 watts / cm2.

3. The method according to p. 1, characterized in that the prooets are carried out at a temperature of 35 ° -60 ° C, 20 25 30 35 DN-3, order 1025/77 Price PLN 45