PL84637B1 - (cyano methylphenoxy) hydroxy alkylamino - propanes for coronary disease and hypertonia [DE1950351A1] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych racemicznych lub optycznie czynnych 1-{2-cyjano-5-metylofenoksy-2-hydroksy-3-alkiloa- minopropanów, o nizszej grupie alkilowej i ich soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki znaj¬ duja zastosowanie jako leki.

Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—6 atomach wegla.

Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku, przez dwuazowanie zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podlane znaczenie i nastepnie ogrzewa¬ nie z Cu'(I)CN.

Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 zawieraja juz gotowy szkielet ft-fenoksy- -2-hydroksy^3-alkil,oaminopropaniU i mozna je prze¬ to wytwarzac wychodzac z odpowiednio podsta¬ wionego fenolu przez odpowiedni l-fenoksy-2,3- -epoksypropan przez reakcje tego ostatniego z alki- loamina. Skutecznie wytwarza sie najpierw odpo¬ wiedni zwiazek nitrowy, który nastepnie redukuje sie katalitycznie.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki posiadaja w grupie CHOH asymetryczny atom wegla i wskutek tego moga wystepowac jako ra- cematy i równiez w postaci optycznie czynnych antypodów. Te ostatnie mozna otrzymywac przez rozdzielenie racematu za pomoca zwykle uzywa¬ nych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwu- benzoilo-D-winowy, kwas dwutoluilo-D-winowy lub 2 kwas D-3-bromokamforo-i8-sulfonowy i równiez przez stosowanie optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany spo¬ sób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami. Odpowiednimi do tego celu sa kwa¬ sy takie, jak rijp. k)w)as sólmy, kwas bromowodoro¬ wy, kwas siarkowy, kwas meftamosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kiwas szczawiowy, (kwas mlekowy, kwas' winowy, kwas bursztynowy kilb 8- -chloroteofiiina.

Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wykazaly w badaniach na swinkach morskich, jako zwierze¬ tach doswiadczalnych, wybitne wlasciwosci tera¬ peutyczne, w szczególnosci dzialanie p -adrenoli- tyczne i mozna je wskutek tego stosowac w le- czenliu i profilaktyce schorzen naczyn wiencowych serca i do traktowania arytmii serca, zwlaszcza tachycardii, w medycynie. Przewyzszaja one ponad¬ to znane o podobnej budowie zwiazki, takie jak np. i-(2-cyjano-3-rnetylofenoksy)-!2-hyidroksy-3-izo- propyloaminopropan i l-(2-cyjano-3-metylofemoksy)- -2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropan. Szczegól¬ nie wartosciowym okazal sie przy tym l-{2-cyjano- -5-metylofenoksy)-)2-hydro'ksy-3-III-rz.butyloamino- propan.

Dawka jednostkowa zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wynosi 0,5—3G0 mg, 84 6373 zwlaszcza 1—60 mg (doustnie) wzglednde 0,1—10 mg (pozajelitowo).

Galenowa Obróbke otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazków wzglednie ich soli ad¬ dycyjnych!, do zjwyjkle stosowanych form uzytko¬ wych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, dra¬ zetki lub preparaty o przedluzonym dzialaniu, prze¬ prowadza slie w znany sposób, stosujac zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, wiazace, powlokowe lub po¬ wodujace poslizg, substancje smakowe, slodzace, srodki powodujace przedluzone dzialanie lub ulat¬ wiajace rozpuszczalnie. Otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazki wzglednie ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna stosowac równiez w po¬ laczeniu z innymi farmakodynamiczniie czynnymi substancjami, takimi jak substancje powodujace efekt pobudzenia ukladu nerwowego wspólczulnego, rozszerzajace naczynia wiencowe, glikozydy naser- cowe lub substancje uspokajajace.

Przyklad I. Chlorowodorek l-i(2-cyjano-5-me- tyliofenoksy)n2-hydroksy-3-dzopropyloaminopropanu 12,4 g (0,04 mola) dwuchlorowodorku li(2-am!ino-6- -metylofenoksy)-2-hydroksy-3-izoprópyloaminolpro- panu rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml wody i 14 ml stezonego HCL i wkrapla w temperaturze 0^5°C 5,6 g (0,08 mola) NaN02, rozpuszczonego w ml H20. Roztwór ten wkrapla sie szybko do roz¬ tworu, utworzonego z 20 g siarczanu miedzi, 23,2 g KON i 120 ml wody, w temperaturze 90°C i pozostawia w tej temperaturze przez 30 minut.

Po oziebieniu alkalizuje sie i stale czesci oraz faze wodna wytrzasa kilkakrotnie z CHC1S, po czym faze organiczna suszy nad MgSQ4. Po oddestylowa¬ niu CHC13, pozostaje 4,7 g suchej substancji, która wylugowuje sie eterem i oddziela nierozpuszczal¬ na czesc. Faze eterowa zakwasza sie eterowym roz¬ tworem HC1, przy czym wytraca sie lepki olej, który rozpuszcza sie na goraco w aoetonitrylu.

Przy oziebianiu wykirystoalajzowuije chlorowodorek, który po oddzieleniu od etanolu, przekrystalizowu- je sie przez dodanie eteru. Wydajnosc: 2,1 g, tem¬ peratura topnienia: 168—170°C.

Przyklad II. Chlorowodorek l-<2-cyjanoj5- -metylofenoksy)-i2-hyldroksy-3-rz.-butyloaminopro- panu. Analogicznie, jak w przykladzie I, wytwarza sie roztwór soli dwuazoniowej z 6,5 g (0,02 mola) dwuchlorowodorku-il lH(2-amino-3-imetyloifenoksy)- -2-hydroksy-3-II-rz.butyloaminopropanu, 10 ml ste¬ zonego HC1 i 40 ml wody oraz 2,8 g (0,04 mola) NaiN02 i 10 ml wody. Sól te wprowadza sie do roz¬ tworu o temperaturze 90°C, skladajacego sie z 10 g siarczanu miedzi, 111,2 g cyjanku potasu i 60 ml wody i pozostawia przez 30 minut w temperaturze 85^)0oC. Po oziebieniu alkalizuje sie i oddziela wytracone zywicowate czastki. Po ekstrakcji za pomoca CHClg roztwór CHC18 suszy sie nad MgS04, po czym oddestylowuje CHC18. Pozostalosc oczysz¬ cza sie za pomoca chromatografii kolumnowej (hp. na zelu krzemionkowym). Po odparowaniu frakcji z jednolita substancja, pozostala zasade rozpuszcza sie w malej ilosci eteru i zakwasza eterowym roz¬ tworem HO. Wytracony chlorowodorek przekry- Btalizowuje sie z etanolu dodajac eter. Wydajnosc: 1;8 g, temperatura tolpnienia 113—115°C. *- ^''^^^k^^hfrithi: % 4 637 4 Przyklad III. Chlorowodorek l-<2-cyjano-5- metylofenoksy)-2-hydroksy-3-III-rz.butyloaminopro- panu. 9,75 g (0,03 mola) dwuchlorowodorku l-(2-a- mino-5-metylofenioksy)-2-hydroksy-3-III-rz.butylo- aminopropanu dwuazuje sie w 15 ml stezonego HC1 i 60 ml wody za pomoca 4,2 g (0,06 mola) NaJNi02 w 15 ml wody, w temperaturze 0—5°C.

Roztwór soli dwuazoniowej wprowadza sie do ogrzanego do temperatury 90°C roztworu z 115 g siarczanu miedzi, 16,8 g KJCN i 90 ml wody i mie¬ sza przez 30 minut w temperaturze 85^90°C. Po oziebieniu alkalizuje sie za pomoca NaOH. Calosc ekstrahuje sie CHC18, oddziela zywicowate czesci i faze wodna. Po przemyciu fazy 'organicznej wo- da i wysuszeniu MgS04 oddestylowuje slie CHC18, przy czym pozostaje 6,8 g surowego produktu, który przekrystalizowuje sie z etanolu dodajac eteru. Wydajnosc: 4,9 g. Po przetprowadjzeniu w chlorowodorek, analogicznie jak w poprzednich przykladach, temperatura topnienia wynosi 231— 232°C.

Przyklad IV. Chlorowodorek l-!(2-cyjano-i5- -metylofenoksy)-<2-hydroksy-3-i(l,l- pyloamino)-propanu. Z 10,2 g (0,03 mola) dwuchlo¬ rowodorku l-(2-amino-5-metylofen!Oksy)J2-hydrok- sy-3-(l,l-dwumetylopropyloamino)-propanu, 15 ml stezonego HC1 i 60 ml wody oraz 4^2 g 1(0,06 mola) NaN02 w 15 ml wody, wytwarza sie, jak w przy- kladzie I, roztwór soli dwuazoniowej. Roztwór ten wprowadza sie do goracego roztworu z 15 g siar¬ czanu miedzi, 16,8 g KON i 90 ml wody i utrzymuje mieszajac, w temperaturze okolo 90°C przez 30 mlinut. Po oziebieniu alkalizuje sie i wytrzasa z CHCI3. Oddziela sie zywicowate czastki i faze wod¬ na. Po wysuszeniu roztworu chloroformowego nad MgSC4 oddestylowuije sie CHC18 i pozostalosc oczy¬ szcza na: kolumnie z zelu krzemionkowego. Po po¬ laczeniu frakcjii zawierajacych pozadana substan- 0 cje, oddestylowuje sie mieszanine rozpuszczalników i czysta zasade rozpuszcza w eterze. Przez dodanie eterowego roztworu HC1 wytraca sie 'krystaliczny chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z eta¬ nolu przez dodaniie eteru. Temperatura topnienia: 45 187—188°C, wydajnosc: 2,2 g.

Analogicznie, jak w poprzednio 'Opisanych przy¬ kladach, wytwarza sie dalsze zwiazki o wzorze 1, w którym R ma nastepujace znaczenie: R -C(CH8)2 -CHrCH2-CH8 1 Temperatura topnienia 160—162° (chlorowo¬ dorek) 180^183° (chlorowo¬ dorek) 3a|qtirzezelnia paiibentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-(2-cyjano-5-me- tylofenoksy)-2-hydroksy-3-alkliloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 65 2—:6 atomach wegla w postaci racematu lub izo-84 637 merów optycznie czynnych, jak równiez ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, dwuazuje sie i nastepnie ogrzewa z Cu(I)CN i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile stanowi on racemat, ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne antypody i zwiazek o wzorze 1 ewentual- 6 nie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymane zwiazki racemiczne o wzorze 1, prze- prowadza sie za pomoca odpowiednlich kwasów pomocniczych w ich diastereomeryczne sole, które rozdziela sie na drodze frakcjonowanej krystali¬ zacji.84 637 CN /~Vo-CK-CH-CH,-NHR CK 2 I OH WZÓR 1 /~A-0-CH2-CHOH-CH2-NHR WZdR 2 Cena 10 zl LZG Z-d Nr 2 zam. 1255/77 110 egz. A4