NO140485B - Katteforblanding. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye nikotinsyreestere med terapeutisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye nikotinsyreestere.

Det har lenge vært kjent at nikotinsyren og en del av dennes estere har en hyperemiserende virkning på hud. Denne virkning opptrer etter en viss latenstid med forskjellig intensitet og varighet, avhen-gig av estrenes individuelle konfigurasjon og i henhold til en fysiologisk mekanisme som ennu ikke i alle deler er klarlagt.

Det har tidligere vært fremstilt en rekke estere av enklere alkoholer med både

uforgrenede, forgrenede og cykliske hy-drocarbonkjeder. Dessuten er det fra lit-teraturen også kjent et antall aminoalko-holestere.

Mange av de sistnevnte estere har en forholdsvis kort anslagstid og en inten-siv virkning forenet med den ulempe at de gir samme bivirkninger som nikotinsyren, stikning i huden og iblant kløe. Disse estere gir dessuten en for kort varighet, fordi den intensive kar-utvidende virkning også hur-tig tapes.

Forsøk har vært utført med nikotinsyreestere av høymolekylære polyoler. Disse estere oppviser nesten uten unntagelse en alt for liten effekt på hudens kar og blir av denne grunn ubrukbare.

Inngående og langvarige vitenskape-lige undersøkelser har gitt til resultat at nikotinsyreestere med nedenstående generelle formel

1 hvilken formel m og n har minst verdien 2 og høyst verdien 4 og i hvilken formel R

betyr hydrogen eller en alkylgruppe med maksimalt 4 carbonatatomer, har vist seg å ha særlig fordelaktige terapeutiske egen-skaper. De nye forbindelser har en om-

trentlig anslagstid på ca. 5—10 minutter og en varighet på 5—6 timer.

De nye estere fremstilles etter vanlige og i og for seg kjente forestringsmetoder. Således kan dialkoholer med den generelle formel bringes til å reagere med nikotinsyre, nikotinsyreklorid eller med en lavere nikotin-syreester. De erholdte estere har karak-teren av en olje og kan hensiktsmessig bru-kes til fremstilling av Salver med hyperemiserende virkning.

Ønsker man å injisere de estere som fremstilles ifølge oppfinnelsen, bør estrene omdannes til vannoppløselige salter som er egnet til bruk på mennesker. Det er der-ved hensiktsmesig å behandle estrene med en anorganisk syre, en fosforsyre, en svo-velsyre, saltsyre eller en annen passende anorganisk syre. Saltdannelsen lettes i meget høy grad på grunn av aminoalkohol-nitrogenet.

De følgende eksempler vil nærmere be-lyse oppfinnelsen.

Eksempel 1

1275 g nikotinsyreklorid-hydroklorid føres oppdelt i småporsjoner ned i en rundkolbe med tilbakeløpskjøler, røreverk og termometer. Kolben er anordnet for kjø-ling og oppvarming etter ønske. Kolben påfylles nu 500 g propyldiethanolamin og 1000 g pyridin. Under tilsetningen av nikotinsyreklorid-hydrokloridet blir rundkolben kjølt med vann slik at temperaturen ikke overstiger 80° C. Deretter oppvarmes reak-sjonsblandingen i 1 time ved 100° C. Etter at blandingen er noe avkjølt, helles den over i 5 liter isvann, og der anvendes så meget is at temperaturen ikke overstiger 20° C. Rer erholdes en gulbrun opp-løsning som avfarves ved behandling med aktivt kull, hvorpå pH-verdien høynes til ca. 5 med 40 pst.s natriumlut under av-kjøling. Under fortsatt avkjøling høynes pH etter filtrering til 11—12. Utfelt olje fraskilles, og vannfasen ekstraheres to ganger med 500 ml benzen. Benzenskiktet forenes med oljen, og blandingen vaskes deretter først to ganger med 5 pst.s natronlut og deretter to ganger med vann.

Blandingen behandles tilslutt to ganger med 100 g vannfritt natriumsulfat og en gang med aktivt kull. Etter frafiltrering av kullet avdrives benzenet og ikke utvas-ket pyridin. I tilfelle av lukt av pyridin fra resten i destillasjonskolben tilsettes 100 ml xylen, som avdrives i vakuum. Denne operasjon etterfølges av samme operasjon, men med 100 ml benzen. Den lett opaliserende rest, en olje, bestående av propyl-diethanol-amindinikotinat filtreres gjennom kiselgur. Der erholdes et utbytte på ca. 950 g eller ca. 90 pst. Nitrogeninnholdet i henhold til Dumas: 11,86 pst. (teoretisk 11,76 pst.).

20

Spesifik vekt: 1,1530 —

4

Eksempel 2

Om propyldiethanolominet i eksempel 1 erstattes med ethyldiethanolamin, erholdes ved en etterreaksjonstid på 4 timer ved 110° C ethyldiethanolamindinikotinat som sluttprodukt. Etter reaksjonstidens slutt helles reaksjonsmassen over i 8 liter isvann, og herunder får temperaturen ikke overstige 20° C. Ved en pH på ca. 1 behandles oppløsningen med 100—200 g aktivt kull og filtreres. Deretter blir oppløsningen tilsatt 40 pst.s natronlut til pH lik 12, og den herved erholdte olje fraskilles, og resten ekstraheres gjentatte ganger med ether. Etherekstraktene forenes med oljen, og blandingen vaskes to ganger med 1000 ml.

5 pst.s natronlut og tilslutt flere ganger

med vann. Etherekstraktet tørkes med natriumsulfat , og ehteren avdrives. Resten blandes med 250 ml xylen, som avdestilleres i vakuum. Samme operasjon gjentas med benzen. Destillasj onsresten oppløses i 2500 ml ether og oppløsningen behandles med aktivt kull og filtreres. Ethyldiethanol-aminnikotinatet blir igjen som en lavviskos brun olj e etter at etheren er avdampet. Der erholdes ca. 900 g tilsvarende et utbytte på ca. 80 pst. Nitrogeninnholdet i henhold til Dumas: 12,18 pst (teoretisk 12,28 pst).

25 Brytningsindeks n D : 1,5394.

Eksempel 3

I en rundkolbe forsynt med rører og til-bakeløpskjøler med vannavskiller ble der innført 246 g nikotinsyre og 147 g propyldiethanolamin. Som reaksjonsmedium ble anvendt xylen. Porestringen fikk skje under koking i 60 timer, da den beregnede vannmengde var fraskilt. Etter filtrering ble xylen og ureagert propyldiethanolamin avdrevet, hvorpå residuet ble oppløst i hydrogenkloridholdig isvann. Etter behandling med aktivt kull ble oppløsningen gjort sterkt alkalisk med lut, hvorved en olje ble utskilt. Vannfasen ble ekstrahert med benzen et par ganger, og den videre opp-arbeiding skjedde som i eksempel 2. Man fikk ca. 250 g propyldiethanolamindiniko-tinat, hvilket svarte til 70 pst av det teoretiske utbytte.

Eksempel 4

4,5 g natrium ble oppløst i 1180 g propyldiethanolamin under oppvarming. Da

alt natrium var oppløst, ble der tilsatt 300

g nikotinsyreethylether. Omestringen fikk

skje i en rundkolbe forsynt med rører og

Liebigkjøler. Reaksjonstemperaturen ble

holdt ved 90° C i 6 timer og med et vakuum

av ca. 200 mm. Vakuumet ble deretter sen-ket til 2—3 mm, og overskuddet av propyldiethanolamin ble avdestillert. Residuet

ble oppløst i toluen, filtrert og heldt i

hydrogenkloridholdig isvann slik at pH

kom til å ligge på ca. 5. Toluenet ble fra-

skilt, og vannoppløsningen avfarvet med aktivt kull. Under fortsatt avkjøling ble pH øket med natronlut til 11—12. Den ut-feldte olje ble fraskilt, og vannfasen ekstrahert to ganger med 500 ml benzen. Deretter gikk man frem som det fremgår av eksempel 2. Man fikk et utbytte på ca. 210 g tilsvarende ca. 60 pst. av det teoretiske.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nikotinsyreestere med terapeutisk virkning og som har den generelle formel

   i hvilken m og n hver har minst verdien 2 og høyst verdien 4, og hvor R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med maksimalt 4 carbonatomer og disse forbindelsers syre-salter, karakterisert ved at nikotinsyre, dets klorid eller en lavere ester derav omsettes med en alkohol med den gene- relle formel i hvilken n, m og R har samme betydning som ovenfor, og hvor den fremstilte ester, når den ønskes i form av et salt, derpå behandles med en syre på kjent måte.