PL84252B1 - (cyano methylphenoxy) hydroxy alkylamino - propanes for coronary disease and hypertonia [DE1950351A1] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych l-(2- -cyjano-5-metylofenoksy)-2-hydroksy-3-alkiloami- nopropanów o nizszej grupie alkilowej o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta lub rozgale¬ ziona grupe alkilowa o 2—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki znajdu¬ ja zastosowanie jako srodki lecznicze. Z opisu pa¬ tentowego nr 62 808 znany jest sposób wytwarzania l-fenoksy-2-hydroksy-3-alkiloaminopropanów, o wzorze ogólnym 1. Sposób ten polega na reakcji chlorowcopochodnych 1-fenoksy-2-hydroksypropanu ewentualnie w postaci zwiazku epoksy z amina ali¬ fatyczna.

Wynalazek dotyczy wytwarzania w ten sam spo¬ sób grupy zwiazków objetych wprawdzie wzorem ogólnym z patentu nr 62 808, ale nie opisanych ani w tym patencie, ani w literaturze naukowej.

Zwiazki te wykazuja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne, przy czym dzialanie ich jest wielo¬ krotnie silniejsze od dzialania zwiazków, opisanych w patencie nr 62 808. Wskazuja na to w sposób oczy¬ wisty nizej podane wyniki badan farmakologicznych.

W nizej zamieszczonej tablicy znajduja sie wyniki przeprowadzonych badan farmakologicznych na an- tagonistyczne dzialanie wobec izoproterenolu. Bada¬ nia prowadzono na swinkach morskich, podanych narkozie uretanowej. Dla porównania badaniom pod¬ dano kilka zwiazków z patentu nr 62 808 oraz zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku. Jako84252 1- (2-cyjano-5-metylofenoksy) - 2-hydroksy-3-(1,1-dwumetylo- propyloaminopropan l-(2-cyjano-5-metylo^^ -2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropan ¦-•¦¦ - - ¦¦] 130XDCI 143 XDCI 1 Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Z ozna¬ cza grupe, o wzorze 3 lub grupe o wzorze t-CHOH— —CH2—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorow¬ ca, z alkiloamina o wzorze ogólnym NH^R, w którym R ma podane wyzej znaczenie.

Surowce wyjsciowe, potrzebne dla przeprowadze¬ nia wyzej podanego sposobu wedlug wynalazku, sa czesciowo juz znane, czesciowo zas moga byc uzyska¬ ne znanymi sposobami. Tak wiec l-(2-cyjano-5-me- t^ofeno3^)-2,3-epoksypro£^ o waorae 2 imozna lait- wo wytworzyc przez reakcje epichlorohydryny z 2- -cyjano-5-metylofenolem lub jedna z jego soli w al¬ kalicznym srodowisku. Otrzymany w ten sposób 1- - (2-cyjano-5-metylo-fenoksy) 2j3-epoksypropan mo¬ zna przeprowadzic w chlorowcohydryne o. wzorze 2 przez poddanie reakcji z odpowiednimi kwasami cfrloroweowodorowymi. ...

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja asymetryczny atom wegla w grupie CHOH i wystepuja przeto jako racematy, jak równiez -w postaci optycznych antypodów. Teostatnie moga byc otrzymane oprócz rozdzielenia racematu ^a pomoca zwykle stosowanych kwasów pomocniczych, takich jak kwas dwubenzoilo-D-winowy, kwas dwutoluilo- -D-winowy lub kwas D-3^romokamforo-8-sulfono- wy, równiez przez zastosowanie optycznie aktyw¬ nych surowców wyjsciowych.

Substancje wytwarzane sposobem wedlug .wyna¬ lazku o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w icl! fizjologicznie dopuszczalne sole ~ addycyjne z kwasami. Do odpowiednich kwasów na¬ leza :-np. kwas. solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas nietanosulfonowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas bursztynowy lub 8-chloroteofi-~ lina.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie ich fi¬ zjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazaly w doswiadczeniach na doswiadczalnych swinkach morskich wybitne wlasciwosci terapeutycz¬ ne, w szczególnosci ^-adrenolityczne wlasciwosci i moga. byc praeto zastosowane np. dla leczenia lub zapobiegania schorzen wiencowych naczyn serca oraz dla leczenia arytmii sercowych, zwlaszcza ta- chycardii w medycynie. Sa one przy tym daleko lep¬ sze niz strukturalnie podobne znane zwiazki, takie jak np. l-(2-cyjano-3-metylofenoksy)-2-hydiroksy-3- -izopropyloaminopropan i l-(2-cyjano-3-metylofeno¬ ksy)-2-hydox)lkisy-3-ni^bu1y^ Szcze¬ gólnie wairtosciowyim zwiazkiem okazal sde przy tym l-(2- -(TLbotyfloaminopropain.

Dawka jednostkowa substancji, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku* wynosi 0,5-^300 mg, korzystnie 1—60 mg (doustnie) ewentualnie 0,1-^10 mg (parenteralnie). i i* 40 45 50 55 60 Galenowa przeróbke zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku lub ich soli addycyj- "nych z-kwasami, do zwyklych postaci zastosowania, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub pY^afiaty ó przedluzonym dzialaniu przeprowadza sie w znany sposób przy uzyciu potrzebnych do tego celu galenowych srodków pomocniczych, nosników, srodków rozkruszajacych, wiazacych, pokrywajacych lub poslizgowych, substancji poprawiajacych smak, srodków slodzacych, srodków dla uzyskania efektu przecUuzonego. dzialania lub ulatwiajacych rozpusz¬ czanie. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku lub ich sole addycyjne z kwasami mozna równiez sijosowac w polacaeiniiu z innymi faj^miataody- nami^znie aktywnymi substancjami, takimi jak sym- patykomimetyka, srodki rozszerzajace naczynia wiencowe, glukózydy nasercowe lub srodki uspoka¬ jajace.

Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad L Chlorowodorek 1- (2-cyjano-5-me- tylofenoksy)-2-hydroksy-3-etyloamino)-propanu. 7,45 g (0,395 mola) l-(2-cyjano-5-metylofenoksy)-2,3-epo- kaypropanu: rozpuszcza sie w 60 ml etanolu, dodaje sie 9 g (0,2 mola) etyloaminy i ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna do wrzenia w ciagu 2 godzin. Po ozie¬ bieniu, rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc zakwasza rozcien¬ czonym HC1 i nierozpuszczalne czesci odsacza. Prze¬ sacz alkalizuje sie za pomoca NaOH, przy czym wy¬ traca ^ie uwolniona krystaliczna zasada. Wyodreb¬ nia sie ja, osusza i praekrystalizowiije z octanu etylu z dodaitkiem eteru natfitoweigjo. Krystaliczny osad "roz¬ puszcza sie nastepnie w malej ilosci acetonitrylu, dodaje eterowy roztwór HC1 i odciaga wytracony chlorowodorek. Wydajnosc 4,5%, temperatura top¬ nienia 160—462qC. ¦¦¦-¦.'¦:¦¦¦' Przyklad II. Chlorowodorek 1-(2-cyjano-5-me- tylofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dwumetylobUtyio- amino)-propanu. 7,45 g (0,0395 mola) l-(z-cyjano-5- -metylofenoksy)-2,3-epoksypropanu rozpuszcza sie w 60 ml etanolu, dodaje 15 ml (0,0825 mola) i,l-dwu- metylobutyloaminy i poddaje reakcji i przerabia tak/ jak podano w przykladzie I. Wydajnosc 5,7 g, tem¬ peratura topnienda 180-h183°C.

W analogiczny sposób, jak w wyzej podanych przy¬ kladach, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1: 1 :-¦ ¦ R HSC—CH"-CH2-HCH3 -b(CH8)3_ ^C(CH8)2-<:H2—CH8 -CH(CH8)2 Temperatura topnienia °C; 113—115° (chlorowodorek) 231—232° (chlorowodorek) 187—188° (chlorowodorek) 167—169° (chlorowodorek) |

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 1-(2-cyjano-5-me- tylofenoksy)-2-hydroksy-3-alkiloaminopropanów o wzorze 1, w którym R oznacza prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilowa o 2—6 atomach wegla, w postacimm racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak rów¬ niez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 3, lub grupe o wzorze —CHOH—CH2—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, wprowadza sie w reakcje z alkiloamina o wzorze NH2—R i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu, ewentualnie rozdziela sie na jego optycznie czynne antypody i zwiazki o wzorze 1 ewenitualnle przeprotwiaidza w fizjologicznie dopusz¬ czalne sole adidycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek racemiczny o wzorze 1 przepro¬ wadza sie pirzez (reakcje z odpowiednimi kwasami pomocniczymi w jego diastereomeryczne sole, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje. /3~°~CH2~CH"CHTNHR OH WZÓR1