PL26224B3 - Sposób wytwarzania wielordzeniowych podstawionych nienasyconych ketonów pierscieniowych ze steryn i kwasów zólciowych. - Google Patents

Description

Najdluzszy czas trwania patentu do 17 stycznia 1951 r.W patencie nr 22 676 opisano sposób niowe, zawarte w obojetnych nielotnych wytwarzania wielordzeniowych podstawio- produktach utlenienia, ewentualnie po nych ketonów pierscieniowych ze steryn i uprzedniej destylacji, oddziela sie za po- kwasów zólciowych wzglednie z ich po- moca odczynników na ketony i z tych po¬ chodnych i produktów rozpadu, który po- chodnych ketonowych regeneruje sie wolne lega na tym, ze pochodne nasyconych ste- ketony, po czym ewentualnie obecne grupy ryn i kwasów zólciowych, w których grupy zestrowane lub zeteryzowane przetwarza wodorotlenowe znajdujace sie w rdzeniu sie z powrotem w grupy wodorotlenowe, zostaly podstawione w celu zabezpieczenia Wykryto niespodzianie, ze mozna otrzy- ich od bezposredniego utlenienia, traktuje mywac równiez nienasycone wielordzenio- sie srodkami utleniajacymi, ewentualnie we podstawione ketony pierscieniowe, jesli obecny jeszcze material wyjsciowy usuwa nienasycone w rdzeniu steryny albo kwasy sie przez krystalizacje, a ketony pierscie- zólciowe wzglednie ich pochodne i produk-ty rwipadu, w których rdzeniowe wiazania podwójne zostaly zabezpieczone przed utlenieniem przez przylaczenie chlorowca wzglednie chlorowcowodoru i w których rdzeniowe grupy wodorotlenowe zostaly zabezpieczone przed utlenieniem przez podstawienie, np. przez wytworzenie estru lub eteru, podda sie procesowi wedlug pa¬ tentu nr 22 676, a na otrzymane po utlenie¬ niu wielordzeniowe ketony pierscieniowe, zawierajace chlorowiec, podziala sie w do¬ wolnym stadium oczyszczania srodkami, odciagajacymi chlorowiec wzglednie chlo¬ rowcowodór, jak np. pylkiem cynkowym i kwasem octowym albo jodkami potasow- ców, albo tez z drugiej strony zasadami trzeciorzedowymi, jak np. pirydyna, dvm- metyloanilina lub solami kwasów organicz¬ nych, jak np. octanami potasowców.W procesie wedlug niniejszego wynalaz¬ ku, jako srodki utleniajace, nalezy stoso¬ wac takie srodki, których uzywa sie zwykle do bezposredniego odszczepiania lancuchów bocznych, a wiec np. kwasu chromowego, nadmanganianu i t d~ Odpowiednimi materialami wyjsciowy¬ mi sa pochodne cholesteryny, sitosteryny, stygmasteryny, cyncholu, nienasyconych kwasów zólciowych i t. d., jak równiez od¬ powiednich allo- i epi - zwiazków, jak np. epi - allo - cholesteryny. Jako materialy wyjsciowe do tego procesu moga sluzyc równiez takie pochodne nienasyconych podstawionych w rdzeniu sfery* albo kwa¬ sów zólciowych, których dlugi lancuch boczny zostal juz czesciowo rozlozony. Ta¬ kie zwiazki powstaja, np. jako produkty ubocane, w sposobie niniejszym. Poza tym mozna równiez stosowac mieszaniny rozma¬ itych nienasyconych w rdzeniu steryn albo kwMów iólwwych, o ile tylko wykazuja one jednakowa budowe rdzenia.Do zabezpieczania grupy wodorotleno* wej steryn przed dzialaniem stosowanego srodka utleniajacego stonuje sie np, ich esify » kwasami fcdnokaffeoaowymi (octo¬ wym, propionowym, benzoesowym, karba- minowym i t. d.), dwukarbonowymi (bur¬ sztynowym, ftalowym i t. d.), kwasami chlo- rowco - wodorowymi i t. d. Korzystna jest równiez eteryiikacja grupy wodorotleno¬ wej- Jako odczynniki na ketony, sluzace do wydzielania nienasyconych ketonów pier¬ scieniowych, odpowiednie sa np. semikar- bazyd, tiosemikarbazyd, hydroksylamina,, amino - guanidyna, obojetne lub zasadowo podstawione acylohydrazydy, jak np. chlo¬ rowodorki acetylo - hydrazydów trój - al- kylo - ampnowych, fenylo - hydrazyna, dwufenylo - hydrazyna, nitro - fenylo - hy¬ drazyny i t. d.Jesli otrzymywane tym sposobem pro¬ dukty dzialania odczynników „ketonowych" na oksy - ketony z zestryfikowanymi gru¬ pami wodorotlenowymi zmydla sie ener¬ gicznie, np, przez zmydlanie na przemian srodkami kwasnymi i zasadowymi albo przez traktowanie mocnym alkoholowo - wodnym roztworem kwasu siarkowego, to otrzymuje sie bezposrednio wolne oksy - ke¬ tony. Jesli natomiast hydrolize wykonywa sie w sposób zabezpieczajacy, to odszcze- pia sie jedynie odczynnik na ketony i otrzy¬ muje sie oksy - ketony zestryfikowane.Szczególnie celowym okazuje sie np. alko¬ holowy roztwór kwasu szczawiowego albo rozcienczony kwas siarkowy (1 : 1) w obec¬ nosci tego kwasu organicznego, którym oksy - keton zostal zestryfikowany, jak np. kwasu octowego w przypadku oksy - - ketonów zacetylowanych. Takie estry mozna oczywiscie otrzymywac równiez przez pózniejsze zestryfikowanie wolnych oksy - ketonów.Zwiazki otrzymane w ten sposób sa zbli<- zone do hormonów plciowych; powinny one znalezc zastosowanie do celów leczni¬ czych i moga sluzyc, jako produkty po¬ srednie, do wytwarzania innych zwiazków o charakterze hormonów plciowych.Przyklad I. 1 czesc wagowa octanu — 2 —dwubromo - cholesterylowego energicznie mieszajac ogrzewa sie do 45°C z 37 czescia- mi wagowymi lodowatego kwasu octowego, nastepnie w ciagu 4 gadzin wlewa sie powo¬ li roztwór 1,15 czesci wagowej trójtlenku chromow&go w 3,5 czesci wagowych zawie¬ rajacego wóde lodowatego kwasu octowe¬ go, przy czym juz po uplywie krótkiego czasu nastepuje calkowite rozpuszczenie, a wreszcie ogrzewa sie mieszajac jeszcze w ciagu 6 godzin. Nadmiar kwasu chromowe¬ go rozklada sie przez dodanie metanolu, po czym roztwór mocno zageszcza w prózni.Pozostalosc rozciencza sie woda i w ciagu godziny poddaje sie destylacji prózniowej z para wodna. Nastepnie dokladnie wycia¬ ga sie eterem i roztwór eterowy wielokrot¬ nie przemywa sie 10% -owym kwasem siar¬ kowym, nasyconym wodnym roztworem dwuweglanu sodowego i woda. Po odparo¬ waniu roztworu eterowego pozostalosc ogrzewa sie w celu odszczepienia bromu z pylkiem cynkowym i lodowatym kwasem octowym w ciagu godziny, wstrzasajac na wrzacej kapieli wodnej, odsacza sie i do roztworu w lodowatym kwasie octowym do¬ daje sie okolo 5% wody. Podczas stania wydziela sie glówna ilosc octanu choleste¬ rylowego, wytworzonego z niezmienionego materialu wyjsciowego przez odbromowa- uie. Lug macierzysty w lodowatym kwasie octowym rozciencza sie duza iloscia wody, wyciaga eterem i roztwór eterowy przemy¬ wa woda i normalnym lugiem sodowym, przy czym straca sie trudno rozpuszczalna sól sodowa kwasu i5'6 - 3 - acetooksy - - cholenowego. Roztwór eterowy przemywa sie woda, zageszcza, a pozostalosc, zawie¬ rajaca pozostale skladniki obojetne, wpro¬ wadza sie w reakcje z semikarhazydem bezposrednio albo po uprzedniej destylacji pod bardzo zmniejszonym cisnieniem.Wytworzony semikarbazon topnieje po przekryslalizowaniu z alkoholu metylowe¬ go w temperaturze 279 — 280PC z rozkla¬ dem. Zmydlanie reszty semikarbazydowej, jak równfez grupy estrowej, mozna usku¬ teczniac np. przez ogrzewanie na przemian z rozcienczonym kwasem siarkowym i lu¬ giem albo tez osiagac w jednej reakcji przez traktowanie mocnym kwasem siarko¬ wym; np. semikarbazon ogrzewa sie z mie¬ szanina 15-to normalnego kwasu siarkowe¬ go i alkoholu w stosunku 1 : 2 na wrzacej kapieli wodniej, mieszanine po zmydleniu wylewa sie do wody, nastepnie wyciaga dokladnie eterem i roztwór eterowy wy¬ mywa sie woda, po czym odparowuje sie go i pozostalosc krystalizuje sie z heksanu z dodatkiem niewielkiej ilosci wegla zwierze¬ cego. W ten sposób otrzymuje sie zawarty w semikarbazonie nienasycony dehydro - - androsteron [ A5»6 - 3 - oksy - etiochole- non - (17)] w dwóch postaciach polimor- ficznych. Jedna z nich krystalizuje w iglach o punkcie topnienia 140 — 141°C, a druga w postaci nieprawidlowych szesciokatnych blaszek o punkcie topnienia 152 — 153°C.Nowy ten zwiazek posiada wzór nastepu¬ jacy: H2 Ji 1 2— H\ CH3 H /\\ \ / Cl N H /\ wW""' 1 H2 11 .m Dehydro - androsteron jest czynny przy próbie na wzrost grzebienia u kaplona.Zamiast octanu dwubromo - cholestery- ny mozna np. stosowac, jako material wyjsciowy, benzoesan dwubromo - chole- steryny. Ponadto mozna równiez zamiast semi - karhazydu stosowac do wydzielania ketonu pierscieniowego np. hydroksyloami¬ na. — 3 —¦Przyklad II. 67 czesci wagowych octa¬ nu dwubromo ~ stygmasteryny rozpuszcza sie w 450 czesciach wagowych czterochlor¬ ku wegla i 1 500 czesciach wagowych lodo¬ watego kwasu octowego i w ciagu okolo 40 godzin mieszajac w temperaturze 45°C do¬ daje sie 90 czesci wagowych trójtlenku chromowego w 51 czesciach wagowych wo¬ dy i 220 czesciach wagowych lodowatego kwasu octowego. Nastepnie pozostawia sie mieszanine jeszcze w ciagu 20 godzin w temperaturze 45°C, po czym przeprowadza sie dalsza przeróbke, jak opisano w przy¬ kladzie I. W ten sposób otrzymuje sie rów¬ niez dehydro - androsteron.Ten sam nienasycony keton pierscienio¬ wy otrzymuje sie odpowiednio przy uzyciu octanu dwtubromo - sito - steryny, jako ma¬ terialu wyjsciowego.Przyklad IIL W przykla mozna zamiast kwasu chromowego stoso¬ wac równiez nadmanganian potasu. Po¬ trzebna ilosc wagowa tego srodka utlenia¬ jacego wynosi w przyblizeniu póltorakrot- na ilosc w stosunku do ilosci podanej w od¬ niesieniu do kwasu chromowego.Przyklad IV. 5 czesci wagowych eteru metylowego pholesteryny rozpuszcza sie w 20 czesciach wagowych chlorku etylenu, oziebia do 10°C i w tej temperaturze wkra- pla sie roztwór 2 czesci wagowych bromu w 5 czesciach wagowych chlorku etylenu.Do tego roztworu dwiibromku dodaje sie 200 czesci wagowych lodowatego kwasu oc¬ towego, nastepnie — powoli — roztwór 20 czesci wagowych trójtlenku chromu w 50 czesciach wagowych lodowatego kwasu oc¬ towego i 40 czesciach wagowych wody i ca¬ la te mase reakcyjna miesza sie w ciagu 36 godzin w temperaturze 30°C. "W celu roz¬ lozenia nadmiaru kwasu chromowego do¬ daje sie 14 czesci wagowych alkoholu, roz¬ twór reakcyjny miesza sie w ciagu dalszych 6 godzin, po czym odparowuje sie w prózni % objetosci rozpuszczalnika. Nastepnie mieszajac w ciagu 12 godzin z 6 czesciami wagowymi pylku cynkowego odbromowuje sie w temperaturze pokojowej, saczy sie i odparowuje przesacz w prózni. Pozosta¬ losc zadaje sie woda i wyciaga benzenem* po czym roztwór benzenowy wstrzasa sie starannie z 5% -owym lugiem i woda i su¬ szy. Pozostalosc po odparowaniu wprowa¬ dza sie w reakcje w roztworze alkoholowym z octanem semikarbazydu, a trudno rozpu¬ szczalny semikarbazon, dajacy sie prze* krystalizowac z alkoholu metylowego, od¬ dziela sie na zimno. Po zmydleniu reszty semikarbazydowej rozcienczonym kwasem siarkowym i przekrystalizowaniu z rozcien-j czonego acetonu lub rozcienczonego alko¬ holu otrzymuje sie bezbarwny krystaliczny A6*6 - 3 - metoksy - etio - cholenon - (11), czyli eter metylowy dehydro - androste- ronu.Przyklad V* 5 czesci wagowych chlor¬ ku cholesterylowego rozpuszcza sie w 25 czesciach wagowych czterochlorku wegla i 25 czesciach wagowych lodowatego kwasu octowego. Do tego roztworu wprowadza sie na zimno chlorowodór, az do nasycenia,.a nastepnie w celu usuniecia nadmiaru chlo¬ rowodoru zageszcza sie roztwór w prózni w temperaturze 40^C do % jego objetosci. Do pozostalosci dodaje sie 150 czesci wago¬ wych lodowatego kwasu octowego i stopnio¬ wo roztwór 25 czesci wagowych trójtlenku chromowego w 75 czesciach wagowych lo¬ dowatego kwasu octowego i 50 czesciach wagowych wody i cala mase reakcyjna miesza sie w ciagu 40 godzin w temperatu¬ rze 40°C, a po dodaniu 10 czesci wagowych alkoholu jeszcze w ciagu nastepnych 8 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Wówczas rozpuszczalniki odparowuje sie prawie cal¬ kowicie, pozostalosc wylewa sie do wody i wyciaga benzenem. Roztwór benzenowy wstrzasa sie z 5% -owym roztworem lugu i woda, steza go, zadaje roztworem 1 czesci wagowej wodorotlenku sodowego w 40 cze¬ sciach wagowych alkoholu i ogrzewa w.cia¬ gu 3 godzin do wrzenia w cela odszczepie- r^ 4nia chlorowodoru. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do rozcienczonego kwasu, wstrzasa z benzenem, roztwór ben¬ zenowy przemywa sie woda, suszy i odpa¬ rowuje w prózni. Pozostalosc wprowadza sie w reakcje z alkoholowym roztworem oc¬ tanu semikarbazydu, oddziela sie na zimno trudno rozpuszczalny semikarbazon i prze- krystalizowuje go z alkoholu etylowego, az do osiagniecia punktu topnienia 278 —• 279°C. Przez zmydlenie reszty semikarba- zydowej rozcienczonym kwasem siarko¬ wym otrzymuje sie A5-6 - 3 - chloro - etio - - cholenon - (17), który po przekrystalizo- waniu z alkoholu metylowego topnieje w temperaturze 159 — lóO^C. Zwiazek ten przez ogrzewanie z solami potasowcowymi kwasów karbonowych, np. benzoesanem so¬ dowym, mozna przeprowadzic w odpowied¬ nie estry, np. w benzoesan o punkcie topnie¬ nia 254 — 255°C. Przez zmydlenie w srodo¬ wisku zasadowym otrzymuje sie dehydro- androsteron o punkcie topnienia 140 — 141°C wzglednie 152 — 153PC. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. - Sposób wytwarzania wielordzenio- wych podstawionych nienasyconych keto¬ nów pierscieniowych ze steryn i kwasów zólciowych wzglednie ich pochodnych i pro¬ duktów rozpadu wedlug patentu nr 22 676, znamienny tym, ze na pochodne wymienio¬ nych materialów wyjsciowych, których gru¬ py wodorotlenowe, znajdujace sie w rdze¬ niu, zostaly zabezpieczone przed utlenie¬ niem przez podstawienie, np. przez estry- fikacje lub eteryfikacje, albo przez zasta¬ pienie chlorowcem, i których rdzeniowe wiazania podwójne zostaly zabezpieczone przed utlenieniem przez przylaczenie chlo¬ rowca lub chlorowcowodoru, dziala sie srodkami utleniajacymi, nastepnie w do¬ wolnym stadium przeróbki odtwarza sie z powrotem wiazania podwójne i z obojetnej czesci proidiuktów utleniania po odpedzeniu latwo lotnych skladników wydziela sie ke¬ tony za pomoca odczynników na ketony, po czym z otrzymanych pochodnych ketono¬ wych regeneruje sie wolne ketony pierscie¬ niowe i ewentualnie obecne grupy zestro- wane lub zeteryzowane wzglednie chlorow¬ cowe przeksztalca sie w grupy wodorotle¬ nowe.
2. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy, stosuje sie zwiazek szesciowartosciowego chromu, np. kwas chromowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zabezpieczone chlorowcem lub chlo¬ rowcowodorem wiazania podwójne w wy¬ tworzonych ketonach pierscieniowych od¬ twarza sie z powrotem przez dzialanie srod¬ kami wiazacymi chlorowce lub chlorowco¬ wodór.
4. 4.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako odczynniki na ketony stosuje sie zwiazki szeregu hydrazynowego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako odczynniki na ketony stosuje sie zwiazki szeregu hydroksyloaminowego.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 do 4, zna¬ mienny tym, ze jako odczynniki na ketony stosuje sie semikarbazyd.
7. 7. « Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania wolnych keto¬ nów traktuje sie pochodne ketonowe srod¬ kami zmydlajacymi.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako materialy wyjsciowe stosuje sie pochodne cholesteryny, sitosteryny, stygmasteryny albo cyncholu. Gesellschaf t fur Chemische Industrie in Basel. Zastepca: K. Czempinski, rzecznik patentowy* Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL