PL190561B1 - Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny - Google Patents

Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny

Info

Publication number
PL190561B1
PL190561B1 PL97319391A PL31939197A PL190561B1 PL 190561 B1 PL190561 B1 PL 190561B1 PL 97319391 A PL97319391 A PL 97319391A PL 31939197 A PL31939197 A PL 31939197A PL 190561 B1 PL190561 B1 PL 190561B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
general formula
radical
group
alkoxy
Prior art date
Application number
PL97319391A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319391A1 (en
Inventor
Yves Bessard
Gerhard Stucky
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PL319391A1 publication Critical patent/PL319391A1/xx
Publication of PL190561B1 publication Critical patent/PL190561B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny o w zorze ogólnym 1 , w którym R 1 oznacza a) grupe o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, rodnik (C 1-C6)-alkilowy, ( C 1-C6)-alkilokarbonylowy, (C 1-C 6)-alkoksy- karbonylowy, fenylowy, fenylo-(C1- C 6 )-alkilowy, naftylowy, nafiylo-(C1-C6)-alki lowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (C 1-C4)-aikilowym, clilorowcem. rodnikiem (C 1-C4)-haloalkilowym, (C 1-C4)-alkoksylowym , ( C 1-C4)-haloalkoksy lowym , nitro lub cyjano, badz rodnik karbonylow y zas R5 oznacza rodnik hydroksylowy, (C 1-C6)-alkilowy, (C1-C6)-alkoksylowy, fenyloksylowy lub naftyloksylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem ( C 1-C4))-alkilowym, chlo- rowcem, rodnikiem (C 1-C 4)-haloalkilow ym , ( C 1-C 4)-alkoksylow ym , (C1-C4)- haloalkoksylow ym , nitro lub cyjano, b) grupe o wzorze ogólnym 3, w którym n oznacza cy fre 1 lub 2, c) grupe o w zorze ogólnym 4, w którym A oznacza grupe C H lub atom azotu, zas R6 i R7 s a identyczne lub rózne i kazdy oznacza atom wodoru lub rodnik (C 1-C 6)-alk ilow y, ( C 1-C6)-alkoksylow y, fenylow y, naftylow y, fenyloksylow y lub naftyloksylow y, ewentualnie podstawiony rodnikiem ( C 1-C4)-alkilowym , chlorow cem , rodnikiem ( C 1-C 4)-haloalkilo- w ym , ( C 1-C4)-alkoksylow ym , ( C 1-C4)-haloalkoksylow ym , nitro lub cyjano, albo tez grupe o wzorze ogólnym -C O O R 8, w którym R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (C 1-C 6)-alkilow y, ( C 1-C 6)-alk ok sylo w y, fenylow y lub naftylow y, ewentualnie podstawiony rodnikiem (C 1-C4)-alkilowym , chlorow- cem, rodnikiem (C 1-C4)-haloalkilowym, (C 1-C4)-alkoksylowym, (C 1-C4)-halo alkoksylow ym , nitro lub cyjano; R 2 i R 1 sa identyczne lub rózne 1 kazdy oznacza atom wodoru lub rodnik ( C 1-C6)-alkilowy, ( C 1-C 6)-alkoksylow y, ( C 1-C6)-alkilotio, atom chlo- rowca, rodnik chlorow co-(C 1-C6)-alk ok sylo w y, am inowy, ( C 1-C 6)-alkiloam i nowy lub di-(C1-C6)-alkiloaminowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (C1-C4)* •alkilow ym , chlorowcem , rodnikiem ( C 1-C4)-haloalkilowym , ( C 1-C 4)-alko ksylow ym , ( C 1-C4)-haloalkoksylow yin, nitro lub cyjano. zn am ien n y tym , ze chlorow copirym idyne o w zorze ogólnym 5. w którym X oznacza atom chlorow ca, a R 1 i R 1 m aja w yzej okreslone zna- czenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem hydroksylow ym wybranym z grupy obejm ujacej zw iazki o wzorze ogólnym 6 , ................. W z ó r 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny.
Podstawione pochodne pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R) R? i R3 mają niżej określone znaczenie, są ważnymi prekursorami do wytwarzania przykładowo substancji biologicznie aktywnych, przejawiających działanie herbicydowe (porównaj EP-A 0 562 510). Związki o wzorze ogólnym 1 mogą mieć asymetryczny atom węgla w pozycji przyległej do grupy karbonylowej w podstawniku Rt. Poniższe stwierdzenia obejmują zatem oba enancjomerycznie czyste związki oraz racematy, jak i wszelkie mieszaniny obu enancjomerów.
Znane są sposoby wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1. W dokumencie EP-A 562 510 opisane jest wytwarzanie przykładowo L-2-(4,6-dimetoksy-2-pirymidynyłoksy)-3-metylomaślanu metylu na drodze reakcji 2-benzylosulfonylo-4,6-dimetoksypirymidyny z kwasem L-a-hydroksyizowalerianowym w obecności węglanu potasu. Jednakże wytwarzanie związku sulfonylowego jest trudne oraz pracochłonne i z reguły musi być realizowane w procesach kilku etapowych, wychodząc z 2-tio-4,6-dimetoksypirymidyny.
Podjęte były również próby przeprowadzenia reakcji 2-chloro-4,6-dimetoksypirymidyny bezpośrednio ze związkiem hydroksylowym. Jednakże reakcja ta zachodziła tak wolno i niecałkowicie, że zaistniała potrzeba poszukania nowego sposobu.
Celem wynalazku jest zatem zapewnienie prostego sposobu wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny, który można realizować na skalę przemysłową.
Cel ten osiągnięto z dzięki opracowaniu poniższego sposobu według wynalazku.
190 561
Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza a) grupę o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, rodnik oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)-alkilowy, (CrC6)-alkilokarbonylowy, (Ci-C6)-alkoksykarbonylowy, fenylowy, fenylo(CrC6)-alkilowy, nafiylowy, naftylo-(CrC6)-alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (C|-C4)-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Ci-C4)-haloalkilowym, (Ci-C4)-alkoksylowym, (Ci-C4)-haloalkoksylowym, nitro lub cyjano, bądź rodnik karbonylowy zaś R5 oznacza rodnik hydroksylowy, (Ci-C6)-alkilowy, (Ci-C6)-alkoksylowy, fenyloksylowy lub naftyloksylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci-C4)-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Ci-C4)-haloalkilowym, (Ci-C4)-alkoksylowym, (CrC4)-haloalkoksylowym, nitro lub cyjano, b) grupę o wzorze ogólnym 3, w którym n oznacza cyfrę 1 lub 2,
c) grupę o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza grupę CH lub atom azotu, zaś Ró i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)-alkilowy, (Ci-C6)-alkoksylowy, fenylowy, nafiĄ-yow, fenyloksylowy lub naftyloksylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci-C^-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Ci-C4)-haloalkilowym, (Ci-C4)-alkoksylowym, (Ci-C4)-haloalkoksylowym, nitro lub cyjano, albo też grupę o wzorze ogólnym -COORg, w którym Rs oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)-alkilowy, (Ci-C6)-alkoksylowy, fenylowy lub nafit^dowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci-C4)-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Ci-C4)-haloalkilowym, (Ci-C4)-alkoksylowym, (Ci-C4)-haloalkoksylowym, nitro lub cyjano;
R2 i R3 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)-alkilowy, (Ci-C6)-alkoksylowy, (Ci-C6)-alkilotio, atom chlorowca, rodnik chlorowco-(Ci-C6)-alkoksylowy, aminowy, (Ci-C6)-alkiloaminowy lub di-(Ci-C6)-alkiloammowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci-CJ-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Ci-C4)-haloalkilowym, (Ci-C4)-alkoksylowym, (Cl-C4)-ha-oa-koksylowym, nitro lub cyjano;
według wynalazku polega na tym, że chlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 i R3 mają wyżej określone znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem hydroksylowym wybranym z grupy obejmującej związki o wzorze ogólnym 6, w którym R4 i R5 mają wyżej określone znaczenie, związki o wzorze ogólnym 7, w którym n ma wyżej określone znaczenie, związki o wzorze ogólnym 8, w którym A, Rs i R7 mają wyżej określone znaczenie w obecności sulfinianu o wzorze ogólnym 9: R9SO2’M+, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)-alkilowy lub fenylowy, fenylo-(Ci-C6)-alkilowy, nafit^yl^^’wy, naftylo-(Cl-C6)-a-kilowy, (Ci-C6)-alkoksyfenylowy lub (Ci-Cf)-alkoksynaftylowy, ewentualnie podstawiony, rodnikiem (Ci-C4)-alkilowym, zaś M oznacza atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a także w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika i w podwyższonej temperaturze, z wytworzeniem pożądanego produktu końcowego.
W sposobie według wynalazku, reakcję prowadzi się stosując katalityczne ilości sulfinianu o wzorze ogólnym 9, w którym wszystkie symbole maj ą wyżej podane znaczenie.
Korzystnie, sulfinian o wzorze ogólnym 9, w którym symbole mają wyżej określone znaczenie, stosuje się w ilości i do 25% molowych w stosunku do ilości użytej chlorowcopirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym symbole mają wyżej określone znaczenie.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, stosuje się sulfinian o wzorze ogólnym 9, w którym M+ oznacza atom metalu alkalicznego, wybranego z grupy obejmującej sód, potas i lit, zaś R9 oznacza rodnik (Ci-C4)-alkilowy, fenylo-(Ci-C4)-alkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie pod stawiony grupą(Ci-C4)-alkilową.
W sposobie według wynalazku, korzystnie stosuje się zasadę nieorganiczną, zwłaszcza węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Zgodnie z wynalazkiem reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika polarnego.
Korzystnie, temperaturę reakcji dobiera się w zakresie od 50°C do i50°C.
Alternatywnie, w sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w dwóch etapach tak, że początkowo, w pierwszym etapie chlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 5, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z zasadniczo stechiometryczną ilością sulfinianu o wzorze ogólnym 9, w którym symbole mają wyżej określone znaczenie, w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej z wytworzeniem sulfonu o wzorze ogól190 561 nym 10, w którym R2, R3 i R9 mają wyżej określone znaczenia, a drugim etapie wytworzony sulfon o wzorze ogólnym 10, przeprowadza się w końcowy pożądany produkt o wzorze ogólnym 1, w reakcji ze związkami hydroksylowymi wybranymi z grupy obejmującej związki 0 wzorach ogólnych 6 do 8, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika 1 w podwyższonej temperaturze.
Korzystnie w powyższej odmianie sposobu według wynalazku stosuje się sulfinian 0 wzorze ogólnym 9, M+ oznacza atom metalu alkalicznego, wybranego z grupy obejmującej sód, potas i lit, zaś R9 oznacza rodnik (C1-C4)-alkilowy, fenylo-(CrC4)-alkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie pod stawiony grupą(C|-C4)-alkilową
Korzystnie, w rozwiązaniu tym stosuje się zasadę nieorganiczną, a zwłaszcza węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Korzystnie, w zarówno w pierwszym jak i w drugim etapie powyższego sposobu stosuje się rozpuszczalnik polarny.
Korzystnie, dla obu etapów powyższego sposobu według wynalazku, temperaturę reakcji dobiera się w zakresie od 50°C do 150°C.
W powyższych wzorach ogólnych 1 do 10, rodnik alkilowy jako taki albo jako składnik grupy alkoksylowej, alkilokarbonylowej, alkoksykarbonylowej, alkilotio, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, chlorowcoalkoksylowej, aryloalkilowej lub tym podobnych, może każdorazowo być grupą prostołańcuchową lub grupą z łańcuchem rozgałęzionym i dogodnie zawierać 1 do 6 atomów węgla, korzystnie 1 do 4 atomów węgla. Rodniki takie, które można wskazać z nazwy to: grupa metylowa, etylowa, n- lub izo-propylowa, n-, izo-, t-butylowa, pentylowa i jej izomery lub heksylowa i jej izomery.
Wśród rodników arylowych występujących w związku o wzorze ogólnym 1, obejmujących ewentualnie podstawione grupy fenylową i naftylową, korzystną grupą jest ewentualnie podstawiona grupa fenylową. Aryloalkil, zatem, korzystnie oznacza grupę fenylo-(C}-C4)-alkilową, w szczególności benzyl, a grupa aryloksylowa korzystnie oznacza grupę fenoksylową.
Zarówno rodnik alkilowy jak i ary Iowy mogą mieć jeden lub więcej podstawników korzystnie wybranych z grupy obejmującej grupy (C|-C4)-alkilowe; chlorowce, przykładowo fluor lub chlor; rodniki (CrC4)-chlorowcoalkilowe takie jak przykładowo grupa trójfluorometylowa; rodniki (C1-C4)-alkoksylowe takie jak przykładowo grupa metoksylowa lub etoksylowa; rodniki (C1-C4)-chlorowcoalkoksylowe, grupa nitrowa lub cyjanowa.
Odpowiednimi chlorowcami są fluor, chlor i brom lub jod, a w szczególności fluor i chlor. Odpowiednio zatem, rodnik chlorowcoalkoksylowy oznacza przykładowo grupę trójfluorometoksylową lub trójchlorometoksylową.
Jak wskazano wyżej, zgodnie z wynalazkiem, podstawione pochodne pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się prowadząc reakcję chlorowcopirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 i R3 mają wskazane znaczenie, ze związkiem hydroksylowym wybranym z grupy obejmującej związki o wzorze ogólnym 6, w którym R4 i R5 mają wyżej określone znaczenie, związki o wzorze ogólnym 7, w którym n ma wyżej określone znaczenie 1 związki o wzorze ogólnym 8, w którym A, Ró i R7 mają wyżej określone znaczenie, w obecności sulfinianu o wzorze ogólnym 9, w którym R9 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, aryloalkilową lub alkoksyarylową, zaś M oznacza atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a także w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady z wytworzeniem pożądanego produktu końcowego.
Chłorowcopirymidyna o wzorze ogólnym 5 jako substancja wyjściowa w sposobie według wynalazku, może być wytwarzana w prosty sposób, na skalę przemysłową, na przykład sposobem opisanym w EP-A 0 582 288.
Związki hydroksylowe wybrane z serii o wzorach ogólnych 6-8 są, zasadniczo dostępne w handlu lub mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami.
Związki hydroksylowe są korzystnie stosowane w ilościach stechiometrycznych w stosunku do chlorowcopirymidyny o wzorze ogólnym 5.
Sposób według wynalazku może być prowadzony w procesie dwuetapowym lub korzystnie jako sposób realizowany w jednym reaktorze'.
190 561
W korzystnym przykładzie realizacji, gdy proces w całości przebiega w jednym reaktorze, sulfinian o wzorze ogólnym 9, stosuje się w ilościach katalitycznych, dogodnie 1 do 25% molowych, korzystnie 5 do 10% molowych w stosunku do użytej ilości chlorowcopirymidyny 0 wzorze ogólnym 5.
Związkami stosowanymi jako sulfmiany o wzorze ogólnym 9, są korzystnie takie związki, w których R9 oznacza grupę (Ct^j-alkilową, grupę fenylo-(C1-C4)-alkilową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (Ci-C4)-alkilową lub grupą (Ci-C4)-alkoksyiową R9 oznacza korzystnie grupę metylową, p-metylofenylową, p-metoksyfenylowćą lub benzylową M* oznacza atom metalu alkalicznego wybranego z grupy obejmującej sód, potas 1 lit, korzystnie atom sodu. W konsekwencji, korzystnymi sulfinianami są metano sulfinian sodu, p-toluenosulfinian sodu lub benzylosulfinian sodu.
Podstawowa reakcja w sposobie wynalazku zachodzi w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej. Odpowiednimi przedstawicielami zasad organicznych są trzeciorzędowe aminy, takie jak przykładowo trójetyloamina lub diizopropyloet^-loamina, która jest znana jako zasada Hiiniga.
Z drugiej strony, korzystnie stosuje się zasady nieorganiczne takie, jak przykładowo węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, w szczególności węglany metali alkalicznych takie, jak przykładowo węglan potasu lub sodu. Zasadę stosuje się dogodnie w ilości 1 molowego równoważnika do 3 molowych równoważników, korzystnie w ilości 1 molowego równoważnika do 1,5 molowego równoważnika, w stosunku do użytej ilości chlorowcopirymidyny o wzorze ogólnym 5.
Reakcja zachodzi korzystnie w obecności rozpuszczalnika polarnego, który jest inertny w stosunku do reagentów i nie wchodzi z nimi w reakcje. Rozpuszczalnikami, które okazały się szczególnie dogodne, są N,N-dimetyloformamid, sulfolan, dioksan, dimetylosulfotlenek lub etery glikolowe takie, jak przykładowo diglym, a w szczególności NkN-dimetyloformamid.
Reakcja zachodzi dogodnie w temperaturze między 50°C a 150°C, korzystnie między 90°C a 110°C, korzystnie ze stararnym usuwaniem wody.
Po czasie reakcji około 0,5 godz. do 24 godz. produkt końcowy o wzorze ogólnym 1 można wyodrębnić z dobrą wydajnością - do 90%, w fachowy sposób, przykładowo przez ekstrakcję z mieszaniny reakcyjnej.
Reakcja przebiegająca w dwuetapowym procesie różni się od korzystnej reakcji przebiegającej w jednym reaktorze tym, że zachodzi z zasadniczo stechiometrycznymi ilościami sulfinianu o wzorze ogólnym 9.
W procesie tym, chlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 5 poddaje się w pierwszym etapie reakcji z sulfnianem o wzorze ogólnym 9, w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, z wytworzeniem początkowo sulfonu o wzorze ogólnym 10, w którym R2, R3 i R9 mają wyżej określone znaczenie. Sulfon ten można wyizolować z mieszaniny reakcyjnej w sposób znany specjalistom w tej dziedzinie albo może on być bezpośrednio wykorzystany w drugim etapie.
W drugim etapie prowadzi się reakcję ze związkiem hydroksylowym wybranym z grupy związków o wzorach ogólnych 6 do 8, w obecności zasady nieorganicznej łub organicznej z wytworzeniem pożądanego produktu końcowego.
Dobór zasady i warunków reakcji dla dwuetapowego procesu może być zasadniczo oparty o dane dotyczące procesu realizowanego w jednym reaktorze.
Poniższe przykłady bliżej objaśniają wynalazek.
Przykład I. (proces dwuetapowy) al) Wytwarzanie 4,6-dimetoksy-2-(4-toiuen.osulfonyio)pirymidyny
4,38 g (25,0 mmoh) P-cUoro-4,6-dim6toimeto7midyny i y,68 g (26,3 mmo ta) p-toluenosulfinianu sodu mieszając ogrzewano do 100°C w 25 ml N,N-dimetyloformamidu. Po upływie 5 godz. rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 102 Pa (20 mbarów). Pozostałość rozprowadzono 90 ml wody i 90 ml octanu etylu. Po oddzieleniu fazy organicznej fazę wodną pdn6wnie ekstrahowano 75 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluentem była mieszanina heksarnoctan etylu w stosunku 4:1).
190 561
Tytułowy produkt otrzymano z frakcji zawierającej ten produkt, w postaci białego pudru, z wydajnością 3,79 g (51% wydajności teoretycznej).
Temperatura topnienia 129,2°C - 133,4°C 'HNMR (DMSO, MHz 400) 5 :7,92 (2H, d)
7,50 (2H, d)
6,48 (1H, s)
3,87 (6 H, s)
2,43 (3H, s)
MS (spektroskopia masowa): 294 (MP), 279, 261, 209 a2) Wytwarzanie 4,6-dimetoksy-2-metanosulfonylopirymidyny
Pożądany produkt tytułowy otrzymano jak w przykładzie I al) stosując z metanosulfinian sodowy.
BI) Wytwarzanie (+/-)-2-(4,6-dimetoksy-2-pirymidynyloksy)-3,3-dimetylom;al<mu metylu
2,94 g (10,0 mmoli) 4,6-dimetoksy-2-ίp-loluenosułfonyłofpirymiPyny i 1,55 g (15,5 mmola) (+/-)-2-hydiOksy-3:3-dimetylomaślanu metylu mieszając ogrzewano w obecności 2,07 g (15,0 mmoli) węglanu potasu w 20 ml N,N-dimetyloformamidu do temperatury 100°C. Po upływie 5 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 102 Pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Następnie oddzielano fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pożądany produkt tytułowy otrzymano z wydajnością 2,30 g (80,9% wydajności teoretycznej) w postaci jasnożółtych kryształów; (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 100%).
b2) Wytwarzanie (+/-)-2-(4,6-dmletoksy-2-pńymidynyloksy)-3,3-dimetylomaślauu metylu 2,18 g (10,0 mmola) 4,6-dimetoksy-2-meiydo-sulfc>nylopirymidyny i 1,62 g (11,0 mmola) (+/-)-2-hydroksy-3,3-dimetylomaślanu metylu mieszając ogrzewano w obecności 2,07 g (15,0 mmoli) węglanu potasu w 20 ml N,N-di-metyloformamidu do temperatury 60°C. Po upływie 3 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 105 Pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 40 ml wody i 40 ml octanu etylu. Następnie oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 40 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowywano. Pożądany produkt tytułowy otrzymano z wydajnością 2,76 g (93,8% wydajności teoretycznej) w postaci bladych j asnożółtych kryształów (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 96,6%).
Przykład Ha. (sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie (+/-)-2-(4,6-dimetoksy-2-pirymidyuydoksy)-3,3-dimetylomaślauu metylu
4,38 g (25 mmola) 2-ahloro-(4,6-dknetoksypirymidyny, 3,90 g (25mmola) ¢^-)-2-hydroksy-3, 3edimety-omaślauu metylu i 0,66 g (6,3, mmola) metaucsulfimauu sodu mieszając ogrzewano w obecności 5,17 g (37,5 mmoli) węglanu potasu w 25 ml N,Nedimetylcformae midu do temperatury 120°C. Po upływie 2 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 20 x 10 2 Pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Następnie oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 20ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pożądany produkt otrzymano z wydajnością 5,93 g (82,7% wydajności teoretycznej) w postaci bladych jasnożółtych kryształów (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 99,2%).
Temperatura topnienia 104,4°C - 107,0°C 'H NMR (DMSO), MHz 400) 5: 5,88 (1H, d)
4,70 (1H, d)
3,85 (6 H, s)
3,65 (3H, s)
1,07 (9H, s)
MS (spektroskopia masowa): 284 (MP), 269, 228, 196, 169, 157
190 561
Przykład Ilb. (sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie S-(+)-(4,6-dmietoksy-2-piiymidynyloksyty3,3-dimetylomaślanii metylu
1,75 g (10 mmoli) 2-chl oro-hlo-dimetoksypoymid}yiy, 1,49 g (10 mmc li) S-(+) -2-hydroksy-3,3-dimetylomaślanu metylu i 0,45 g (2,5 mmola) p-toulenosulfinianu sodu mieszając ogrzewano w obecności 2,07 g (15 mmoli) węglanu potasu w 10 ml \,N-dimetyloί-)-mat midu do temperatury 120°C. Po upływie 7 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 10 2 Pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Następnie oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość czyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluentem była mieszanina heksan/octan etylu w stosunku 4:1). Produkt tytułowy otrzymano z frakcji pożądanego produktu w postaci bladych jasnożółtych kryształów z wydajnością 1,6 g - 56,3% wydajności teoretyczt nej (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 99%).
Temperatura topnienia 111,4°C - 114,8°C S/R stosunek enancjomen^ów = 96,7/3,3 'H NMR (DMSO), MHz 400) 5: 5,88 (1H, d)
4.70 (1H, d)
3.82 (6H, s)
3,65 (3H, s)
1,04 (9H, s)
Przykład lic. (sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze) - porównanie bez dodatku sulfinianu
Wytwarzanie (+/-)-2-(4,ó-dimetoksy^-pirymidynyloksy^^-dimetylomaślanu metylu Reakcję przeprowadzono tak jak w przykładzie Ila, ale bez dodawania sulfinianu sodu. Przetworzenie prekursora osiągnięte po 24 godzinach czasu reakcji wynosiło 54%. Przykład III. ( sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie (+/-)-3-(4,e)diiIΏetoksy-2-pirymi0ynyloksy)t2-butαn.o4ll metylu
4,38 g (25 mmol i) 2-dbIoro-hl0-dimetoks5^ti-ymidy9y, d,31 g 226,2 mmoki) m-hydroksyi
-2-oksobutanu i 0,66 g (6,3 mmola) metanosulfinianu sodu mieszając ogrzewano w obecności 5,17 g (37,5 mmola) węglanu potasu w 25 ml N,N-dimetyloformamidu do temperatury 120°C. Po upływie 3 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 20 x W2 Pa (20 mbarów). Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluentem była mieszanina heksan/octan etylu w stosunku 4:1). Produkt tytułowy otrzymano z frakcji substancji pożądanej, w postaci bladego jasno żółtego oleju z W90ajnośc-ą4,58 g - 80,4% wydajności teoretycznej (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 99%).
*H NMR (DMSO), MHz 400) 8: 5,87 (1H, s)
5.70 (lH,q)
3.82 (6H, s)
2,25 (3H, s)
1,44 (3H, d)
MS (spektroskopia masowa): 226; 211; 183; 157; 139 Przykład IV. (sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie (+/-)-3-(4,6-diyΊetoksy-2-p-r9midynyloksy)-2-dihydroίurΌndnu metylu
1,75 g (10 mmol i) 2-dhk)ro-hl0-dimetoksypi-ymidyyy, 1,02 g (12 mnrolϊ) 2Ηι^·)γο-^)^9ο
-butyrolactonu i 0,26 g (2,5 mmola) metanosulfiniOnu sodu mieszając ogrzewano w obecności 2,07 g (15 mmola) węglanu potasu w 10 ml N,N-dimetyloformOmidu do temperatury 120°C. Po upływie 2 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 20 x 102 Pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Następnie oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siar czanem magnezu i odparowano. Produkt tytułowy otrzymano z wydajnością. 0,43 g (15,5% wyOajności teoretycznej) w postaci bladego brązowego oleju; (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 94%).
190 561
MS (spektroskopia masowa): 240; 210; 181; 157
Przykład V. ( sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksy-2-pirymidynyloksy)-3-metylobenzoesanu metylu
4.38 g (25 mmola) 2-chloro-46-dimetoksypirymidyny, 4,17 g (25,0 mmola) 2-hydroksy-3-metylobenzoesanu metylu i 0,66 g (6,3 mmola) metanosulfinianu sodu mieszając ogrzewano w obecności 5,17 g (37,5 mmoli) węglanu potasu w 25 ml N,N-dimetyloformamidu do temperatury 120°C. Po upływie 8 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 102 pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Następnie oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluentem była mieszanina heksan-octan etylu w stosunku 4:1). Produkt tytułowy otrzymano z frakcji substancji pożądanej z wydajnością 5,23 g (65,8% wydajności teoretycznej); (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 96%).
‘HNMR (DMSO), MHz 400) δ: 7,75 (1H, d)
7,58 (1H, d)
7,30 (1H, t)
5.95 (1H, s)
3.75 (6H, s)
3.62 (3H, s)
2,17 (3H, s)
GC/MS (spektroskopia masowa): 304; 273; 245
Przykład VI. (sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie 2-(4,6-dimetoksy-2-pirymidynyloksy)benzoesanu metylu
4.38 g (25 mmola) 2-chloro-4,6-dimetoksypirymidyτy, 3,8 g (25,0 mmola) 2-hydroksybenzoesanu metylu i 0,66 g (6,3 mmola) metanosulfinianu sodu mieszając ogrzewano w obecności 5,17 g (37,5 mmoli) węglanu potasu w 25 ml N,N-dimety'loformamidu do temperatury 120°C. Po upływie 1,5 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 102 Pa (20 mbarów). Pozostałość przeniesiono do 30 ml wody i 30 ml dichlorometanu. Następnie oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ponownie ekstrahowano 20 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluentem była mieszanina heksan/octan etylu w stosunku 4:1). Produkt tytułowy otrzymano z frakcji substancji pożądanej z wydajnością 5,76 g (77,0% wydajności teoretycznej); (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 97%).
Temperaturze topnienia 106,7°C - 108,3°C 'H NMR (DMSO), MHz 400) δ: 7,92 (1H, d)
7,70 (1H, t)
7,40 (1H, t)
7,32 (1H, d)
5.95 (1H, s)
3.75 (6H, s)
3.62 (3H, s)
GC/MS (spektroskopia masowa): 290; 231
Przykład VII. (sposób realizowany całkowicie w jednym reaktorze)
Wytwarzanie 3-(4,6-dimc^i^c^ktsy-^2-^u^ymiic^yT^\lkT^s^y)-^2-^uydlyT^okarboksylanu metylu
1,75 g (10 mm0la) 2-chloro-4,6-Cim6-cimypiryyidγny, dyny g (10 ,g mm0li) 3-hydroksy-2-piryCyτokarboksylaτu metylu i 0,104 g (1,0 mmola) meta^s^^ma^ sodu mieszając ogrzewano w obecności 2,17 g (15 mmoli) węglanu potasu w 6 ml N,N-dimetyloformamidu do temperatury 100°C. Po upływie 5 godz. rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 20 x 102 Pa (20 mbarów). Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluentem była mieszanina heksan/octan etylu w stosunku 4:1). Produkt tytułowy otrzymano z frakcji substancji poio i90 56i żądanej w postaci jasnozielonego oleju z wydajnością i,94 g (6i,0% wydajności teoretycz nej); (zawartość oznaczona metodą chromatografii gazowej wynosiła 92,3%).
’H NMR (DMSO), MHz 400) δ: 8,58 (iH, d)
7,90 (iH,d)
7.74 (iH, dd)
6,0i (iH, s)
3.75 (6H, s)
3,68 (3H, s)
Wzór i
Wzór 3
190 561
Wzór 5
Wzór 6 i2 i90 56i
Wzór 7
HO
Wzór 8
Wzór 9
Wzór i0
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. SposóS wsówarzania zodstawidnach pochopnyco ^irympiyyy o wzorze zgólnym 1, w którym
    Ri oznacza a) grupę o wzorze ogólnym 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, rodnik (Cl-C6)-alkilnwz, (Cl-Cb)-alkikrkarbnnylnwy, (Cl-C6)-alknksykaybnnzlon^y, fenylowy, fenyln(Cl-C6)-alkilowz, naftylowy, naftzln-(Cl-C6)-alkilowz, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci-C^-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Cl-C4)-Caloalkilnwym, (Ci-C4)-alkoksylowym, (Cl-C4)-haloalkoksylnwzm, nitro lub cyjano, bądź rodnik karbonylowy zaś R5 oznacza rodnik hydroksylowy, (Ci-C6)-alkilowy, (Cl-C6)-alkokszlowz, fenylnkszlowz lub nafitzlokszlowz, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci-CR-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (C1-C4)-halnalkilowzm, (Cl-C4)-alknksylowzm, (CYC\)-haIoalkoksylnwzm, nitro lub cyjano, b) grupę o wzorze ogólnym 3, w którym n oznacza cyfrę i lub 2, c) grupę o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza grupę CH lub atom azotu, zaś Rć i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub rodnik (Cl-C6)-alkilnwz, (Cl-C6)-alkokszlnny. fenylowy, naftylowy, fenylokszlowz lub naftyloksylo^, ewentualnie podstawiony rodnikiem (C1-C4)-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Cl-C4)-Caloalkilnwzm, (Cl-C4)-alknkszlowzm, (Ci-C©)-haloalkokszlowzm, nitro lub cyjano, albo też grupę o wzorze ogólnym -COOIR, w którym Rs oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)-alkilowy, (Cl-C6)-alkokszlnwy, fenylowy lub naftyłowz, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Cl-C4)-alkilowzm, chlorowcem, rodnikiem (Cl-C4)-haloalkilnwzm, (Cl-C4)-alkokszlnwzm, (Cl-C4)-haloalknkszlowzm, nitro lub cyjano;
    R2 i R3 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-Cć)-alkilowy, (Ci-CR-alkoksylowy, (Cl-C6)-alkilntin, atom chlorowca, rodnik cClnrowcn-(Cl-C6)-alkokszlowz, aminowy, (Ci-C6)-alkiloaminowy lub di-(Ci-C6)-alkiloaminowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem (Ci^j-alkilowym, chlorowcem, rodnikiem (Cl-04)-Calnalkilowzm, (Cl-C4)-alknkszlnwzm, (Cl-C4)-halnalkokszlowym, nitro lub cyjano, znamienny tym, że chlnrowcopirymidznę o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 i R3 mają wyżej określone znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem hydroksylowym wybranym z grupy obejmującej związki o wzorze ogólnym 6, w którym Ru i R5 mają wyżej określone znaczenie, związki o wzorze ogólnym 7, w którym n ma wyżej określone znaczenie, związki o wzorze ogólnym 8, w którym A, iR, i R7 mają wyżej określone znaczenie w obecności sulfinianu o wzorze ogólnym 9: R9SOYM’, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik (Ol-C6)-alkilnwz lub fenylowy, fenylo-fCi-Cćj-alkilowy, nafiylowy, naftylo-(Cl-C6)-alkilowz, (Cl-C6)-alkokszfenzlnwy lub (Cl-C6)-alkoksznaftzlnwy, ewentualnie podstawiony, rodnikiem (Ci-C4)-alkilowym, zaś M oznacza atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a także w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika i w podwyższonej temperaturze, z wytworzeniem pożądanego produktu końcowego.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że reakcję prowadzi się stosując katalityczne ilości sulfinianu o wzorze ogólnym 9, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. I lub 2, znamienny tym, że sulfinian o wzorze ogólnym 9, w którym symbole mają wyżej określone znaczenie, stosuje się w ilości i do 25% molowych w stosunku do ilości użytej yhlornwyopirymidznz o wzorze ogólnym 5, w którym symbole mają wyżej określone znaczenie.
  4. 4. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się sulfinian o wzorze ogólnym 9, w którym M+ oznacza atom metalu alkalicznego, wybranego z grupy obejmującej sód, potas i lit, zaś R9 oznacza rodnik (Cl-C4)-alkilnwy, fenyln-(Cl-C4)-alkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie pod stawiony grupą(Ci-C4)-alkilową.
  5. 5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się zasadę nieorganiczną.
    190 561
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika polarnego.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperaturę reakcji dobiera się w zakresie od 50°C do 150°C.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w dwóch etapach tak, że początkowo, w pierwszym etapie chlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 5, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z zasadniczo stechiometryczną ilością sulfinianu o wzorze ogólnym 9, w którym symbole mają wyżej określone znaczenie, w obecności zasady nie organicznej lub organicznej z wytworzeniem sulfonu o wzorze ogólnym 10, w którym R2, R3 i R9 mają wyżej określone znaczenia, a drugim etapie wytworzony sulfon o wzorze ogólnym 10, przeprowadza się w końcowy pożądany produkt o wzorze ogólnym 1, w reakcji ze związkami hydroksylowymi wybranymi z grupy obejmującej związki 0 wzorach ogólnych 6 do 8, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika i w podwyższonej temperaturze.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się sulfmian o wzorze ogólnym 9, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, wybranego z grupy obejmującej sód, potas i lit, zaś R9 oznacza rodnik (CrCąj-alkilowy, fenylo-(C|-C4)-alkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupą (CrCfty-alkilową.
  11. 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że stosuje się zasadę nieorganiczną.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
  13. 13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w zarówno w pierwszym jak i w drugim etapie stosuje się rozpuszczalnik polarny.
  14. 14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że temperaturę reakcji, dobiera się dla obu etapów procesu, w zakresie od 50°C do 150°C.
PL97319391A 1996-04-09 1997-04-09 Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny PL190561B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH89396 1996-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319391A1 PL319391A1 (en) 1997-10-13
PL190561B1 true PL190561B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=4197638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97319391A PL190561B1 (pl) 1996-04-09 1997-04-09 Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5840892A (pl)
EP (1) EP0802193B1 (pl)
JP (1) JPH1045725A (pl)
KR (1) KR100472976B1 (pl)
CN (1) CN1103763C (pl)
AT (1) ATE207060T1 (pl)
CA (1) CA2201219C (pl)
CZ (1) CZ294330B6 (pl)
DE (1) DE59704918D1 (pl)
DK (1) DK0802193T3 (pl)
ES (1) ES2165540T3 (pl)
HU (1) HU220341B (pl)
NO (1) NO306719B1 (pl)
PL (1) PL190561B1 (pl)
PT (1) PT802193E (pl)
SI (1) SI0802193T1 (pl)
SK (1) SK283285B6 (pl)
TW (1) TW381083B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL351088A1 (en) * 1999-04-15 2003-03-24 Basf Ag Process for the preparation of substituted pyrimidines
US6281358B1 (en) 1999-04-15 2001-08-28 American Cyanamid Company Process for the preparation of substituted pyrimidines

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270289A (en) * 1989-07-19 1993-12-14 Schering Aktiengesellschaft Herbicidal dimethoxy pyrimidinyloxy-fluorinated acids and salts
JPH03200784A (ja) * 1989-12-28 1991-09-02 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アジン系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
DE69226813T2 (de) * 1991-06-07 1999-02-18 Ube Industries Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide
DE4201875A1 (de) * 1992-01-24 1993-07-29 Basf Ag Thiocarbonsaeurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
EP0562510A1 (de) * 1992-03-27 1993-09-29 Hoechst Aktiengesellschaft Optisch aktive Pyrimidinyl- oder Triazinyl-oxy-(oder -thio)-carbonsäurederivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und Verwendung als Herbizide oder Pflanzenwachstumsregulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP0802193A1 (de) 1997-10-22
PT802193E (pt) 2002-04-29
CN1103763C (zh) 2003-03-26
SK283285B6 (sk) 2003-05-02
CA2201219A1 (en) 1997-10-09
US5840892A (en) 1998-11-24
NO971608L (no) 1997-10-10
CZ107297A3 (en) 1997-10-15
HU9700724D0 (en) 1997-05-28
CZ294330B6 (cs) 2004-12-15
CA2201219C (en) 2006-08-15
ATE207060T1 (de) 2001-11-15
KR100472976B1 (ko) 2005-08-11
KR970069992A (ko) 1997-11-07
SI0802193T1 (en) 2002-02-28
JPH1045725A (ja) 1998-02-17
CN1168375A (zh) 1997-12-24
ES2165540T3 (es) 2002-03-16
NO971608D0 (no) 1997-04-08
HUP9700724A3 (en) 1999-04-28
SK41897A3 (en) 1997-11-05
HU220341B (hu) 2001-12-28
HUP9700724A2 (en) 1997-12-29
DE59704918D1 (de) 2001-11-22
PL319391A1 (en) 1997-10-13
EP0802193B1 (de) 2001-10-17
NO306719B1 (no) 1999-12-13
DK0802193T3 (da) 2001-11-19
TW381083B (en) 2000-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05140080A (ja) フエニルスルホンアミド誘導体
JP2004536849A (ja) アミノピリミジン化合物の製造
JP3485227B2 (ja) 置換ベンゼンジチオール金属錯体およびその製造方法
JPH1045767A (ja) 置換ベンゼンジチオール金属錯体およびその製法
EP1362040B1 (en) Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives
MXPA05006425A (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina.
AU2002250962A1 (en) Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives
JP2000501413A (ja) ２―クロロチアゾール化合物の製法
JPH0623132B2 (ja) アルコキシサリチル酸誘導体の製造方法
PL190561B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych pirymidyny
US5157119A (en) Process for preparing sulfonylureas
EP0030140A2 (en) Processes for preparing herbicidal N-(substituted heterocyclicaminocarbonyl)-aromatic sulfonamides
CN112979581B (zh) 可见光促进的n-(2-溴苯基)硫代酰胺制备苯并噻唑类化合物的方法
JP4026233B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法
US6121476A (en) Process for preparing dithiocarbonimide derivatives
KR890004558B1 (ko) 4-아미노-6,7-디 메톡시 퀴나졸린 유도체의 제조방법
EP0537585B1 (en) Process for preparing sulfonylureas
JP3265477B2 (ja) ６，７−ジ置換−２−ヘテラ−２，３−ジヒドロフエナレン化合物及びその製造方法
HU194815B (en) Process for preparing n-arylformamidine derivatives
RU2301801C2 (ru) Способ получения сульфониламинопиримидиновых соединений (варианты), промежуточные продукты и способы их получения
JPH0657698B2 (ja) ピラゾ−ルオキシム誘導体及びその製造方法
JPH04261160A (ja) アミノピリミジン類の製造方法
JPH0530827B2 (pl)
JP2002030077A (ja) 新規なチアゾール化合物
PL185427B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych metylosulfonylowych układów biheteroaromatycznych