PL188148B1

PL188148B1 - Pojemnik dla roztworu medycznego, pakiet złożony z pojemnika i roztworu medycznego, sposób wytwarzania pakietu do przechowywania roztworów medycznychoraz sposób wytwarzania pakietu do dostarczania roztworów hiperalimentacyjnych do urządzenia do opieki medycznej

Info

Publication number: PL188148B1
Application number: PL97327014A
Authority: PL
Inventors: Michael Becker; Michael Masterson; Freddy Desbrosses
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2004-12-31
Also published as: NO982103D0; ATE267573T1; EP0883396A1; US20030036743A1; NO319240B1; AU732720B2; EP0883396B1; KR19990067465A; CN1206342A; AU4338797A; WO1998010733A1; CA2234744A1; EP1330997A2; ID20475A; TR199800833T1; DK0883396T3; DE69729280T2; US7169138B2; ES2221067T3; CN1176642C

Abstract

1. Pojemnik dla roztworu medycznego wyposazony we wnetrze skladajace sie co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wy- konany z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora sa od- dzielone od siebie dajacym sie otwierac uszczelnieniem, znamienny tym, ze folia z tworzywa sztucznego zawiera we- wnetrzna warstwe uszczelniajaca (28), któ- ra zawiera kopolimer etylenowo-pro- -pylenowy i kopolimer styrenowo-etyle- -nowo-butenowo-styrenowy majacy nizsza temperature topnienia niz kopolimer etyle- nowo-propylenowy, zas dajace sie otwierac uszczelnienie zawiera dwa kopolimery we- wnetrznej warstwy uszczelniajacej. F I G . 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pojemnik dla roztworu medycznego, pakiet złożony z pojemnika i roztworu medycznego, sposób wytwarzania pakietu do przechowywania roztworów medycznych oraz sposób wytwarzania pakietu do dostarczania roztworów hiperalimentacyjnych do urządzenia do opieki medycznej.

Chodzi tu zwłaszcza o pojemnik i pakiet do przechowywania roztworów medycznych, które umożliwiają sterylne mieszanie roztworów medycznych przed podaniem ich pacjentowi, a także o sposoby wytwarzania tego typu pakietów.

Sposoby przechowywania roztworów medycznych w pojemnikach są oczywiście znane i wiele takich roztworów trzyma się i przechowuje w takich pojemnikach, tworząc pakiety. Do takich roztworów medycznych należą na przykład roztwory pozajelitowe, dojelitowe i do dializy, odżywki i środki farmakologiczne, włącznie ze środkami terapii genowej i chemoterapeutycznymi.

Takie pojemniki można wykonywać ze szkła lub tworzywa sztucznego. Pojemniki z tworzywa sztucznego mogą być sztywne albo elastyczne. Pojemniki elastyczne wykonuje się z folii z tworzywa sztucznego.

Chociaż istnieje wiele rodzajów roztworów, które stosuje się aktualnie przy leczeniu, to istnieje jednakże szereg problemów, które mogą ograniczyć zdolność przechowywania przynajmniej niektórych roztworów medycznych. Na przykład nie można wstępnie mieszać szeregu roztworów medycznych ze względu na ich trwałość, zgodność lub z powodu innych przyczyn i poszczególne składniki należy raczej przechowywać oddzielnie. Takie składniki przechowuje się typowo albo w oddzielnych pojemnikach i miesza przed użyciem, albo przechowuje w oddzielnych przedziałach elastycznego pojemnika, a następnie miesza przed użyciem. Aminokwasy i roztwory dekstrozy wymagają na przykład przechowywania w oddzielnych pojemnikach lub przedziałach pojemników.

Jedna z niedogodności przechowywania składników w oddzielnych pojemnikach, a następnie mieszania ich ze sobą, polega na tym, że w operacji mieszania należy pogodzić wymóg sterylności układu i ewentualnie samej operacji. Taka operacja mieszania jest poza tym procesem pracochłonnym. Ponadto możliwe jest wystąpienie błędów podczas operacji mieszania na skutek ilości roztworu dodawanego z oddzielnych pojemników do pojemnika końcowego, przeznaczonego dla pacjenta.

Dla zaradzenia niedogodnościom oddzielnych pojemników znany jest sposób stosowania elastycznych pojemników zawierających wiele komór. W tym celu takie pojemniki są wyposażone we wnętrze, które składa się z dwóch lub więcej komór. Jeden ze sposobów wykonania takiego pojemnika polega na uszczelnieniu termicznym, które dzieli wnętrze pojemnika na dwie komory. Takie pojemniki znane są na przykład z amerykańskich opisów patentowych nr nr US 4396383, 4770295, 3950158, 4000996 i 4226330.

Znane jest także, np. z opisu patentowego US 4396383, stosowanie kruchych zaworków pomiędzy uszczelnieniem termicznym dla umożliwienia selektywnej łączności i mieszania dwóch składników przechowywanych w oddzielnych komorach.

188 148

Takie zaworki o kruchej konstrukcji nie są jednak pożądane z wielu powodów, między innymi związanych z czasem mieszania, przygotowania materiału w postaci cząstek, trudności otwierania, trudności uzyskania jednorodnej mieszaniny oraz kosztów. Alternatywa kruchych zaworków znana jest z amerykańskich opisów patentowych nr nr US 3950158, 4000996 i 4226330. Z tych opisów patentowych znane są pojemniki z wielokrotnymi komorami z linią osłabienia, taką jak linia nacięcia, którą przerywa się po przyłożeniu nacisku.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3950 158 ujawniono pakiet termiczny zawierający środki chemiczne, które po reakcji z wodą, pozwalają uzyskać albo gorący albo zimny pakiet do zastosowań medycznych lub innego użytku. Pakiet zawiera torebki ukształtowane z materiału z tworzywa sztucznego, takiego jak polietylen.

Wewnętrzna torebka zawiera wodę i jest uformowana w taki sposób, że ma dolne uszczelnienie brzegowe, które ma zapewniać zogniskowanie miejsca przerwania, umożliwiającego przereagowanie wody ze środkami chemicznymi, które zawarte są w zewnętrznej torebce względnie torebkach.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 000 996 opisuje pakiet schładzający, utworzony z komory wachlarzowej złożonej wewnątrz komory zewnętrznej, przy czym komora wachlarzowa przyjmuje ciecz. Komora zewnętrzna zawiera chłodzące substancje chemiczne i obie komory są uszczelnione. Osłabiony odcinek komory wachlarzowej wykonany techniką uszczelnienia na gorąco umożliwia spowodowanie przerwania po przyłozeniu nacisku, które pozwala na zmieszanie cieczy i chłodzących substancji chemicznych.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 226 330 opisuje urządzenie i sposób wytwarzania przerywanych w sposób kontrolowany obszarów w folii termoplastycznej, która stosowana jest do wytwarzania zamkniętych elastycznych pojemników lub pakietów. Uzyskuje się to przez utworzenie osłabionej linii lub obszaru w folii przez wybiórcze zmniejszenie jej grubości.

Mogą być zastosowane różne rodzaje folii termoplastycznej, włączając rodzaje, które nie są zgrzewalne termicznie.

Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4770295 znana jest selektywnie otwierana linia uszczelnienia, umieszczona pomiędzy dwoma arkuszami z korzystnie takiego samego elastycznego materiału termoplastycznego, takiego jak polichlorek winylu lub octan etylowowinylowy.

Wewnętrzne powierzchnie dwóch arkuszy są ze sobą połączone uszczelnieniem wykonanym za pomocą źródła energii skupionej (np. energii o częstotliwości radiowej), która topi wewnętrzne powierzchnie w miejscu uszczelnienia.

Linia uszczelnienia jest odporna na niezamierzone siły otwierania, lecz otwiera się po przyłozeniu określonej siły specyficznej.

Znane jest także zastosowanie w pojemnikach z tworzyw sztucznych języczków lub pasków zrywających, na przykład z amerykańskich opisów patentowych nr nr US 2991000 i 3983994.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 991 000 ujawniono element w postaci paska zrywającego dla opakowania z tworzywa sztucznego, który zawiera odporny na rozciąganie element wzmacniający z materiału w postaci arkusza przymocowanego do powierzchni arkusza termoplastycznego.

Arkusz termoplastyczny może być wykonany z materiału odpowiedniego do uszczelniania na gorąco, takiego jak polietylen lub poliwinyl.

Opis patentowy US 3983 994 opisuje elastyczny pakiet zawierający różne materiały, przeznaczone do zmieszania, ale zamykający te materiały w różnych komorach, podzielonych linią przegradzającą uszczelnienia. Pakiet utworzony jest z dwóch giętkich arkuszy materiału z tworzywa sztucznego, które nadają się do ich zgrzewania ze sobą pod wpływem ciepła, nacisku lub innym sposobem, z utworzeniem pewnego uszczelnienia przeciw wypływowi materiałów. Na pakiecie umieszczone są języczki, które przy ich pociąganiu przez użytkownika w kierunku od opakowania, powodują przerwanie przegradzającej linii uszczelniającej, wytwarzając połączenie pomiędzy komorami i mieszanie materiałów.

188 148

Niedogodność tych systemów polega na stosowaniu w nich stosunkowo złożonych struktur uszczelniających.

Europejski opis patentowy EP 0295204 ujawnia pojemnik mający, co najmniej trzy komory oddzielone od siebie szczelnymi szwami. Każda z komór zaopatrzona jest w kanał, który można uszczelnić, przez który zawartość jednej komory może zostać przetransportowana do innej komory. Pojemnik wykonany jest z materiału spolimeryzowanego, który może być zgrzewany konwencjonalnymi środkami. Z polskiego opisu patentowego PL-172973 znany jest elastyczny pojemnik z tworzywa sztucznego zawierający wiele komór i oddzielone części 0 osłabionych uszczelnieniach. Pojemnik służy do utrzymywania i przechowywania cieczy, proszków i preparatów stałych, które sąhigroskopijne lub podatne na utlenienie.

Przy projektowaniu pojemników stosowanych w przemyśle medycznym należy wziąć pod uwagę pewną liczbę problemów. Na przykład zwykle konieczne jest sterylizowanie pojemnika i roztworu po utworzeniu pakietu złozonego z pojemnika i roztworu. Produkty sterylizuje się typowo drogą sterylizacji parą łub w autoklawie. Sterylizacja w autoklawie może zmienić właściwości folii stosowanej do wykonania pojemnika oraz uszczelnienia pomiędzy komorami pojemnika. Sterylizacja termiczna może mieć ponadto niekorzystny wpływ na roztwory zawarte w pojemnikach, o ile nie są one trzymane w pewnych warunkach, a przykładem takiej kompozycji jest dekstroza.

Oczywiście konieczne jest, aby uszczelnienie pomiędzy jakimkolwiek pojemnikiem wielokomorowym mogło wytrzymać naprężenia zewnętrzne. Do takich naprężeń należy nacisk, który można przyłożyć do jednej lub większej liczby komór, pochodzący na przykład z ich ściskania lub przypadkowego upuszczenia woreczka. Stąd uszczelnienie musi być dostatecznie mocne. Z drugiej strony jednak uszczelnienie nie może być zbyt mocne, lecz takie, aby nie było możliwe zmieszanie zawartych w nich roztworów, jeżeli nie ma się zamiaru ich zmieszać.

Dalszy problem, wobec którego się stoi, zwłaszcza w stosunku do pozajelitowych roztworów odżywczych, polega na tym, że składniki roztworów, mogą nie tylko nie być zgodne względem siebie, lecz mogą także nie być zgodne z materiałami, z których wykonany jest pojemnik. Na przykład lipidy nie mogą być przechowywane w typowych materiałach z tworzyw sztucznych stosowanych do wytwarzania pojemników. Lipidy mogą ługować pewne materiały z tworzywa sztucznego. Jeżeli lipid jest przechowywany w materiale z polichlorku winylu, to wyługuje on z niego plastyfikatory. Ługowanie plastyfikatorów stwarza problemy związane z toksycznością. Ponadto jeżeli wyługowane są plastyfikatory, to tworzywo sztuczne staje się sztywne. Stąd dostępne w handlu produkty lipidowe przechowywano dotychczas tylko w pojemnikach szklanych.

Jedna z postaci terapii potencjalnie podtrzymujących życie polega na całkowitym odżywianiu pozajelitowym lub hiperalimentacji. Typowo, roztwory do odżywiania pozajelitowego, które zabezpieczają pełne zapotrzebowanie pacjenta w środki odżywcze, zawierają składnik lipidowy, składnik węglowodanowy, składnik proteinowy oraz witaminy i składniki mineralne.

Z powodu szeregu problemów związanych z trwałością i problemów pokrewnych roztwory do pełnego odżywiania pozajelitowego nie mogą być przechowywane w stanie gotowym do użycia, zatem konieczne jest mieszanie roztworów przed użyciem.

Dotychczas, na skutek niemożności przechowywania wszystkich podstawowych składników, które mogą być konieczne dla pozajelitowego roztworu odzywczego, w pojedynczym pojemniku, znane jest stosowanie automatycznych urządzeń do mieszania pozajelitowych roztworów odzywczych. Przy takich urządzeniach pojemniki z roztworem zawiesza się na urządzeniu i stosując pompy lub zawory miesza się zawarte w nich roztwory, wytwarzając roztwór końcowy zawierający wszystkie konieczne składniki, to jest lipidy, węglowodany i aminokwasy. Rozwiązanie takiego zautomatyzowanego urządzenia do mieszania składników znane jest z opisu patentowego US 44667844.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie pojemnika dla roztworu medycznego oraz pakietu złozonego z pojemnika i roztworu medycznego a także i sposobu wytwarzania pakietu do przechowywania roztworów medycznych, zwłaszcza roztworów, których składniki

188 148 mają być zmieszane ze sobą z utworzeniem roztworu końcowego, przy czym jeden ze składników jest lipidem.

Pojemnik dla roztworu medycznego wyposażony we wnętrze składające się co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wykonany z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, odznacza się według wynalazku tym, że folia z tworzywa sztucznego zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą, która zawiera kopolimer etylenowopropylenowy i kopolimer styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowy mający nizszą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowo-propylenowy, zaś dające się otwierać uszczelnienie zawiera dwa kopolimery wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

Korzystnie folia z tworzywa sztucznego zawiera warstwę reaktywną na częstotliwość radiową i wewnętrzną warstwę uszczelniającą w postaci warstwy niereaktywnej na częstotliwość radiową.

Korzystnie dające się otwierać uszczelnienie zawiera części, które są trwałe i nie otwierają się.

Korzystnie dające się otwierać uszczelnienie jest uszczelnieniem zdzieralnym.

Korzystnie zawiera trzy oddzielne komory rozdzielone dwoma dającymi się otwierać uszczelnieniami wykonanymi z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

Korzystnie każda spośród komór pierwszej i drugiej wyposażona jest w port wejściowy umożliwiający selektywną łączność płynu z komorą.

Korzystnie porty wejściowe wykonane są z materiału wolnego od polichlorku winylu.

Pakiet złożony z pojemnika i roztworu medycznego, zawierający pojemnik wyposażony we wnętrze składające się co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wykonany z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, oraz ciecz zawierającą lipid w pierwszej komorze i ciecz wolną od lipidu w drugiej komorze, charakteryzuje się według wynalazku tym, że folia z tworzywa sztucznego zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą, która zawiera kopolimer etylenowo-propylenowy i kopolimer styrenowo-etylenowobutenowo-styrenowy, mający niższą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowopropylenowy, zaś dające się otwierać uszczelnienie zawiera dwa kopolimery wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

Korzystnie folia z tworzywa sztucznego, zawiera warstwę reaktywną na częstotliwość radiową oraz wewnętrzną warstwę uszczelniającą w postaci warstwy niereaktywnej na częstotliwość radiową.

Korzystnie pojemnik zawiera trzy oddzielne komory rozdzielone dwoma dającymi się otwierać uszczelnieniami wykonanymi z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

Korzystnie ciecz zawierającą lipid stanowi emulsja lipidów.

Korzystnie ciecz wolna od lipidu zawiera co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z dekstrozy, aminokwasów, wody, witamin i elektrolitów.

Korzystnie co najmniej jeden składnik jest wybrany z grupy składającej się z aminokwasów, dekstrozy, witamin i elektrolitów.

Korzystnie ciecz w drugiej komorze zawiera aminokwasy, natomiast trzecia komora mieści w swoim wnętrzu ciecz zawierającą dekstrozę.

Sposób wytwarzania pakietu do przechowywania roztworów medycznych polegający na dostarczeniu pojemnika wyposażonego we wnętrze składające się co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wykonanego z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, napełnieniu pierwszej komory cieczą zawierającą lipid i napełnieniu drugiej komory cieczą wolną od lipidu, odznacza się według wynalazku tym, że w etapie dostarczenia pojemnika wykonuje się pojemnik z folii z tworzywa sztucznego, która zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą wykonaną z kopolimeru etylenowo-propylenowego i kopolimeru styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowego mającego niższą temperaturę topnienia niz kopolimer etylenowo-propylenowy, a dające się otwierać uszczelnienie wykonuje się z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

Korzystnie ciecz zawierającą lipid stanowi emulsja lipidów.

Korzystnie co najmniej jeden składnik wybrany jest z grupy składającej się z aminokwasów, dekstrozy, witamin i elektrolitów.

Korzystnie napełnia się komory pierwszą i drugą, w zasadzie jednocześnie.

Korzystnie obejmuje etap sterylizacji napełnionego pojemnika.

Korzystnie napełniony pojemnik sterylizuje się w autoklawie.

Sposób wytwarzania pakietu do dostarczania roztworów hiperalimentacyjnych do urządzenia do opieki medycznej polegający na dostarczeniu wielokomorowego pojemnika wyposażonego we wnętrze składające się co najmniej z trzech komór, wykonanego z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym komory są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, napełnieniu pierwszej z komór cieczą zawierającą lipid, napełnieniu drugiej z komór cieczą zawierającą aminokwasy, napełnieniu trzeciej z komór cieczą zawierającą dekstrozę i dostarczeniu wielokomorowego pojemnika do urządzenia do opieki medycznej, charakteryzuje się według wynalazku tym, że w etapie dostarczenia wielokomorowego pojemnika wykonuje się pojemnik z folii z tworzywa sztucznego, która zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą wykonaną z kopolimeru etylenowopropylenowego i kopolimeru styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowego, mającego niższą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowo-propylenowy, a dające się otwierać uszczelnienie wykonuje się z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

Korzystnie komory pierwsza, druga i trzecia napełnia się w zasadzie jednocześnie.

Korzystnie do pojemnika najpierw wprowadza się aminokwasy.

Korzystnie do pojemnika najpierw wprowadza się dekstrozę.

Korzystnie sterylizuje się napełniony pojemnik.

Korzystnie napełniony pojemnik sterylizuje się w autoklawie.

Zaleta wynalazku polega na tym, że opracowano pojemnik do przechowywania wszystkich podstawowych składników pełnego roztworu do odżywiania pozajelitowego.

Dodatkowa zaleta wynalazku polega na tym, że opracowano pakiet, który w jednym z ukształtowań zawiera elektrolity w aminokwasach, wapń w dekstrozie oraz pierwiastki śladowe w dekstrozie.

Dalsza zaleta wynalazku polega na tym, ze opracowano pojemnik do przechowywania roztworów medycznych zawierających lipid.

Jeszcze dalsza zaleta wynalazku polega na tym, że opracowano sposób zwiększenia bezpieczeństwa przy mieszaniu roztworów medycznych.

Kolejna zaleta wynalazku polega na tym, że opracowano pojemnik, pakiet złożony z pojemnika i roztworu medycznego oraz sposób wytwarzania pakietu do przechowywania roztworów do odżywiania pozajelitowego oraz sposób wytwarzania pakietu do dostarczania roztworów hiperalimentacyjnych, które nie wymagają automatycznego urządzenia do mieszania składników.

Jeszcze dalsza zaleta wynalazku polega na tym, że pozwala on zmniejszyć ilość niezuzytych odpadów specjalnie zamówionych roztworów do pełnego odżywiania pozajelitowego.

Jeszcze dalsza zaleta wynalazku polega na tym, ze umożliwia on skrócenie czasu upływającego pomiędzy zamówieniem i podawaniem pacjentowi roztworów medycznych, takich jak roztwory odzywcze.

Jeszcze dalsza zaleta wynalazku polega na tym, że opracowano bezpieczniejszy sposób zapewnienia pacjentom pełnego odżywiania pozajelitowego.

188 148

Kolejna zaleta wynalazku polega na tym, że zmniejszono pracochłonność farmacyjną przy mieszaniu roztworów odżywczych.

Jeszcze dalsza zaleta wynalazku polega na tym, że pozwala on uprościć ordynowanie roztworów do pełnego odżywiania pozajelitowego.

Inna zaleta wynalazku polega na tym, ze zmniejsza on ryzyko zanieczyszczenia w czasie przygotowywania roztworów medycznych przez zminimalizowanie operacji farmacyjnych.

Dodatkowe zalety i cechy charakterystyczne wynalazku podane są i będą widoczne ze szczegółowego opisu korzystnych ukształtować oraz z rysunku.

Przedmiot wynalazku uwidoczniono w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia jedno z ukształtowań pojemnika według niniejszego wynalazku w widoku perspektywicznym, fig. 2 przedstawia inny przykład wykonania pojemnika w widoku perspektywicznym, fig. 3 przedstawia jeden z przykładów wykonania folii stosowanej do wykonania pojemnika według wynalazku, w widoku w przekroju poprzecznym, fig. 4 przedstawia przykład wykonania matrycy do wytwarzania uszczelnienia pojemnika przedstawionego na fig. 1, w widoku końcowym, fig. 5 przedstawia pełne chromatogramy jonowe uzyskane z wyciągów próbek według przykładu 1, fig. 6 przedstawia widmo masowe piku B z fig. 5.

Zgodnie z wynalazkiem opracowano korzystnie pojemnik wielokomorowy, który można stosować do przechowywania wielu płynnych składników produktu, które należy przechowywać oddzielnie przed użyciem. Dzięki unikalnej budowie pojemnika według niniejszego wynalazku składniki można mieszać przed użyciem, a pojemnik oraz sposób umożliwiają przechowywanie lipidów w tej samej konstrukcji wraz z innymi składnikami. Zatem, w jednym z ukształtowań, wynalazek umożliwia przechowywanie przed użyciem w pojedynczym pojemniku co najmniej trzech podstawowych roztworów roztworu hiperalimentacyjnego. Należy nadmienić, ze chociaż w korzystnym ukształtowaniu wynalazku opracowano pojemniki wieIokomorowe, to zgodnie z wynalazkiem przewiduje się także pojemnik z komorą pojedynczą zawierającą płyn zawierający lipid.

Na fig. 1 przedstawiono jedno z ukształtowań niniejszego wynalazku. Pojemnik 10 składa się korzystnie co najmniej z trzech komór, 12, 14 i 16. Komory 12, 14 i 16 przeznaczone są do oddzielnego przechowywania płynów i ewentualnie roztworów. Należy nadmienić, ze chociaż w rozwiązaniu według wynalazku, przedstawionym na fig. 3, obecne są trzy komory 12, 14 i 16, to można zastosować mniej lub więcej komór.

Pomiędzy komorami 12 i 14 oraz 14 i 16 przewidziano korzystnie odpowiednio zdzieralne uszczelnienia 18 i 20. Takie zdzieralne uszczelnienie znane jest amerykańskiego zgłoszenia patentowego nr 08/033233 z dnia 16 marca 1993 pod tytułem „Zdzieralne uszczelnienie i zawierający je pojemnik”. Zdzieralne uszczelnienia umożliwiają selektywne otwieranie komór, a zatem selektywne mieszanie zawartych w nich płynów.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem przynajmniej jedna z komór 16 może mieścić w sobie płyn, który zawiera lipidy. W korzystnym rozwiązaniu zbiornik 10 zawiera w pierwszej komorze 12 dekstrozę, w drugiej komorze 14 aminokwasy i w trzeciej komorze 16 lipidy.

Na fig. 2 przedstawiono inny przykład wykonania niniejszego wynalazku. Podobnie jak w ukształtowaniu przedstawionym na fig. 1, pojemnik 110 składa się korzystnie z co najmniej trzech komór 112, 114 i 116. Komory 112, 114 i 116 przeznaczone są do oddzielnego przechowywania płynów i ewentualnie roztworów. Należy nadmienić, ze chociaż w rozwiązaniu według wynalazku przedstawionym na fig. 2 są obecne trzy komory 112, 114 i 116, to można zastosować mniej lub więcej komór. Tak jak w ukształtowaniu przedstawionym na fig. 1, pomiędzy komorami 112 i 114 oraz 114 i 116 przewidziano korzystnie odpowiednio zdzieralne uszczelnienia 118 i 120.

Na fig. 3 przedstawiono w przekroju poprzecznym jeden z przykładów wykonania folii 21 stosowanej do wykonywania pojemników 10 i 110 według niniejszego wynalazku. W przedstawionym korzystnym rozwiązaniu folia składa się z czterech warstw 22, 24, 26 i 28.

W związku z tym w przedstawionym przykładzie pierwsza warstwa lub zewnętrzna 22 wykonana jest z poliestru, takiego jak kopoliester PCCE. Jeżeli jest to pożądane, to można zastosować inne elastyczne materiały o wysokiej temperaturze topnienia. Kopoliester PCCE

188 148 można nabyć w firmie Eastman Kodak pod nazwą handlową Ecdel 9965. Typowa grubość warstwy zewnętrznej 22 może wynosić na przykład od 0,0099 mm do 0,0180 mm (0,39 milicala do 0,71 milicala), na przykład 0,0140 mm (0,55 milicala).

Przewidziana jest warstwa wiążąca 24 do połączenia warstwy pierwszej czyli zewnętrznej 22 z warstwą trzecią 26. Warstwa wiążąca 24 jest korzystnie wysoko reaktywnym klejem polimerycznym, takim jak kopolimer EVA modyfikowany chemicznie kwasem maleinowym. Taki materiał dostępny jest w firmie DuPont pod nazwą Bynel E-361. Warstwa wiążąca 24 może mieć zmienną grubość od 0,0051 m do 0,0152 mm (0,20 milicala do 0,60 milicala), na przykład 0,0102 mm (0,40 milicala).

Trzecia warstwa 26 jest korzystnie z polimeru reaktywnego na częstotliwość radiową, takiego jak polimer EVA. Taki materiał jest dostępny w firmie DuPont pod nazwą Elvax 3182-2. Trzecia warstwa ma korzystnie grubość od około 0,1412 mm do 0,1737 mm (5,56 do około 6,84 milicala), na przykład 0,1575 mm (6,20 milicala).

Folia ta zawiera także warstwę uszczelniającą 28 wykonaną z 1) poliolefmy polimeryzowanej w masie, która jest trwała termicznie w temperaturach sterylizacji, lecz topi się poniżej temperatury topnienia warstwy zewnętrznej, przy czym takie polimery są korzystnie kopolimerami polipropylenowo-etylenowymi, takimi jak Z9459 z firmy Fina Oil and Chemical, oraz z 2) elastomeru termoplastycznego, co daje warstwę uszczelniającą bardziej elastyczną i odporną na wolne rodniki i nadaje jej dwie temperatury topnienia, przy czym elastomer ma o niższą wartość, takie polimery są korzystnie styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowymi kopolimerami blokowymi, takimi jak Kraton G-1652 z firmy Shell Oil and Chemical. Warstwa uszczelniająca ma korzystnie grubość od około 0,0325 do około 0,0488 mm (1,28 milicala do około 1,92 milicala), na przykład 0,0406 mm (1,60 milicala).

Warstwa uszczelniająca 28 przylega do pojemnika 10 od strony roztworu, tak że jeżeli uszczelnienie zostanie zerwane, to zapewniona jest łączność pomiędzy komorami, na przykład komorami 12 i 14.

Jak przedstawiono na fig. 3, folia czterowarstwowa ma przynajmniej jedną, reaktywną na częstotliwość radiową warstwę 26 oraz jedną, niereaktywną na częstotliwość radiową wewnętrzną warstwę uszczelniającą 28. Dla utworzenia uszczelnień pole o częstotliwości radiowej nagrzewa pręt uszczelniający (opisany dalej w odniesieniu do fig. 4), który nagrzewa reaktywną na częstotliwość radiową warstwę 26, która z kolei nagrzewa niereaktywną na częstotliwość radiową wewnętrzną warstwę uszczelniającą 28, zmiękczając warstwę, lecz nie upłynniając jej. Otrzymane spoiste połączenie ciągnie się od styku pomiędzy niereaktywną na częstotliwość radiową wewnętrzną warstwę uszczelniającą 28 arkusza 30 i odpowiednią niereaktywną na częstotliwość radiową wewnętrzną warstwę uszczelniającą 28 arkusza 30a, przy czym nie następuje stopienie się się warstw, które mogłoby spowodować trwałe połączenie.

Do uformowania zdzieralnego uszczelnienia drogą zgrzewania dielektrycznego lub za pomocą innych technologii uszczelniania na gorąco, w korzystnym ukształtowaniu stosuje się matrycę 40, przedstawioną na fig. 4. Matryca 40 składa się z trzpienia uszczelniającego 42, który jest tak ukształtowany, że wystaje w zasadzie prostopadle od podstawy 44, na której trzpień 42 zamontowany jest jako jedna całość. Podstawa 44 może być dalej przymocowana do technologicznych części składowych (nie pokazanych) za pomocą elementów złącznych (nie pokazanych) umieszczonych w otworach podstawy 44. Trzpień uszczelniający 42 matrycy 40 stosowany jest do formowania zdzieralnego uszczelnienia i może być zasilany energią 0 częstotliwości radiowej.

Trzpień uszczelniający 42, jak przedstawiono, ma na fig. 4 w zasadzie jednakową szerokość, oznaczoną jako „x”, wynoszącą w korzystnym rozwiązaniu w przybliżeniu 9,525 mm (3/8 cala). Trzpień uszczelniający 42 wyposażony jest ponadto w soczewkowe narożniki 48 i rowki 49 do regulacji sił aktywacyjnych i zwiększenia spoistości uszczelnienia. W temperaturach sterylizacji warstwa wewnętrzna, w bliskim kontakcie ze sobą, zgrzewa się razem na skutek topienia się materiału o niskiej temperaturze topnienia. Zjawisko to umożliwia matrycy 42 posiadanie niniejszego pola powierzchni, a zatem zapewnienie lepszej regulacji parametrów ciśnienia i zmniejszenie ryzyka topienia materiału o wyzszej temperaturze topnienia, co dałoby w wyniku rzeczywiste uszczelnienia cieplne. W przedstawionym korzystnym rozwią188 148 zaniu promień wynosi 1,587 mm (1/16). Utworzone zdzieralne uszczelnienie wykorzystujące trzpień uszczelniający 42 według niniejszego wynalazku daje w wyniku połączenie, które ma mniejsze prawdopodobieństwo zerwania na skutek wywieranych na niego sił zewnętrznych.

Tytułem przykładu, lecz nie ograniczenia, przedstawiony będzie przykład wytwarzania zdzieralnego uszczelnienia. W korzystnym ukształtowaniu warstwa wewnętrzna zawiera SEBS i kopolimer etylenowo-propylenowy. SEBS ma temperaturę topnienia w przybliżeniu 127°C, natomiast kopolimer polietylenowo-propylenowy około 140°C. Matrycę, przedstawioną na fig. 4, ogrzewa się początkowo do temperatury 50°C i przyciska do pojemnika w takim położeniu, aby wytworzyć pożądane uszczelnienie. Następnie dyszę nagrzewa się za pomocą dostatecznej ilości energii pola o częstotliwości radiowej, tak aby osiągnęła temperaturę od 128°C do 131°C. W ten sposób wytwarza się zdzieralne uszczelnienie.

W korzystnym ukształtowaniu zdzieralne uszczelnienia wytwarza się w taki sposób, aby były one uszczelnieniami trwałymi na długości pojemnika 10.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem i z uwagi na budowę pojemnika 10, w pojemniku można przechowywać lipidy. Pod tym względem lipidy nie ługują żadnego składnika folii stosowanej do wykonania pojemnika 10. Niniejszy wynalazek daje możliwość napełniania pojemnika 10 lipidami oraz jego wygrzewania (sterylizacji). Dostępne w handlu lipidy nie mogły być dotychczas przechowywane w pojemnikach z tworzyw sztucznych i były sterylizowane w szkle.

Jak przedstawiono na fig. 1, każda komora 12, 14 i 16 może zawierać korzystnie port rurkowy lub wejściowy 31, 32 i 34. W przedstawionym rozwiązaniu port 31 jest miejscem iniekcyjnym, natomiast port 32 jest portem podawania roztworu pacjentowi. Porty wejściowe 31 i 32 można wykonać wieloma sposobami. Na przykład w jednym z rozwiązań porty wejściowe 31 i 32 dla komór 12 i 14, wykonane są z membrany z przezroczystego PCW plastyfikowanego za pomocą DEHP. Dla zachowania sterylności wnętrza portów wejściowych 31 i 32 na port można nałożyć iniekcyjny kapturek ochronny.

Jednakże w przypadku komory 18, która jest przeznaczona do przechowywania lipidu, port wejściowy 34 wykonany jest z materiału wolnego od PCW, i można zastosować na przykład mieszankę, korzystnie polipropylenu, SEBS i EVA. W korzystnym rozwiązaniu port wejściowy 34 jest trójwarstwowym, współbieżnym produktem wytłaczania o następującym składzie:

Warstwa zewnętrzna (125 μ):

35% PP Fortilene 4265

25% Tafmer A4085

10% Krat on FG1924

10% Macromelt TPX16-159

20% EVA Escorene UL00328 (28% VA)

Warstwa środkowa (580 μ):

35% PP Fortilene 4265

25% Tafmer A4085

10% Kraton F G1924

10% Macromelt TPK16-159

20% EVA Escorene UL00328 (28% VA)

Warstwa wewnętrzna (125 μ):

50% EVA Escorene UL00119 (19% VA)

50% EVA Escorene UL00329 (28% VA)

W korzystnym rozwiązaniu wszystkie porty wejściowe 31, 32 i 34 są wykonane z materiału wolnego od PCW, takiego jak materiał przedstawiony wyżej.

Porty wejściowe 31, 32 i 34 są zamontowane w pojemniku w taki sposób, ze umożliwiają łączność płynów z pojemnikiem 10, a zwłaszcza z komorami 12, 14 i 16. W tym cciu porty wejściowe 31, 32 i 34 mogą zawierać membranę, którą przebija się na przykład kaniulą lub ostrzem zestawu do podawania leków celem dostarczania zawartości pojemnika przez

188 148 zespół po podawania leków pacjentowi. Można oczywiście zastosować więcej lub mniej portów.

W jednym z rozwiązań dodatkowy port (nie pokazany) znajduje się na końcu pojemnika 10, naprzeciw portów wejściowych 31, 32 i 34. Port umożliwia wprowadzanie do pojemnika mikroskładników lub mikroodżywek.

Wszystkie porty usytuowane są korzystnie na jednym końcu pojemnika. Umożliwia to bardziej skuteczne wytwarzanie oraz napełnianie wszystkich komór jednocześnie.

W jednym z ukształtowań pojemnik 10 jest trzylitrową jednostką z trzema komorami oddzielonymi dwoma zdzieralnymi uszczelnieniami. W jednym z przykładów wykonania komory pojemnika przeznaczone są do dekstrozy (10-70%), aminokwasów (5,5-20% z elektrolitami lub bez elektrolitów) oraz lipidu (10-30%). Napełniony pojemnik przeznaczony jest do umieszczenia w worku tlenowym i sterylizacji w autoklawie. Przed użyciem użytkownik otwiera uszczelnienia i miesza roztwory. Uważa się, że taki pojemnik 10 ma żywotność co najmniej dwanaście miesięcy.

Należy także nadmienić, że do pojemnika 10 można wstępnie wprowadzić pierwiastki śladowe, witaminy i ewentualnie elektrolity. Pierwiastki śladowe można umieścić na przykład w jednej komorze z dekstrozą.

Tytułem przykładu, lecz nie ograniczenia, podane będą przykłady pojemników do zapewnienia pełnego odżywiania pozajelitowego pacjentów.

Wielkości komór (ml)	Odpowiednie przepisy
800/225/800 800/400/800	Ostry 1, Ostry 1E, Ostry 2E, Ostry 3, Ostry 3E oraz Nieostry 1E Ostry 4E (wysokie stężenie lipidów) i przepis peryferyjny 1

Ostry 1 = przepis poniżej bez elektrolitów konfiguracja 800/225/800

Ostry 1E = przepis poniżej z elektrolitami

	Stęż. w komorze	Stęż końc	Obj	gramy	g/kg'	kcal	NPC	NPC/kg	kcal	kcal/kg	%NPC jako lipidu
AA	15,0%	6,6%	800	120	17	480
Lipid	20,0%	2,5%	225	45		405
Dekstrozą	50,0%	21,9%	800			1360	1765	25	2245	32	23%
			1825

Ostry 2E (z elektrolitami) konfiguracja 800/225/800

	Stęż w komorze	Stęż. końc.	Obj.	gramy	g/kg'	kcal	NPC	NPC/kg	kcal	kcal/ kg	%NPC jako lipidu
AA	13,0%	5,7%	800	104	15	416
Lipid	20,0%	2,5%	225	45		405
Dekstrozą	50,0%	21,9%	800	400		1360	1765	25	2181	31	23%
			1825

Ostry 3 = przepis poniżej bez elektrolitów konfiguracja 800/225/800

Ostry 3E = przepis poniżej z elektrolitami

188 148

	Stęż w komorze	Stęż. końc	Obj.	gramy	g/kg'	kcal	NPC	NPC/kg	kcal	kcal/ kg	%NPC jako lipidu
AA	10,0%	4,4%	800	80	1,1	320
Lipid	20,0%	2,5%	225	45		405
Dekstroza	50,0%	21,9%	800	400		1360	1765	25	2085	30	23%
			1825

Ostry 4E = z elektrolitami konfiguracja 800/400/800

Przepis z wysoką zawartością lipidów

	Stęż w komorze	Stęż końc.	Obj.	gramy	g/kg¹	kcal	NPC	NPC/kg	kcal	kcal/ kg	%NPC jako lipidu
AA	13,0%	5,2%	800	104	1,5	416
Lipid	20,0%	4,0%	400	80		720
Dekstroza	30,0%	12,0%	800	240		816	1536	22	1952	28	47%
			2000

Nieostry 1E = (z elektrolitami) konfiguracja 800/225/800

	Stęż. w komorze	Stęż. końc	Obj	gramy	g/kg*	kcal	NPC	NPC/kg	kcal	kcal/ kg	%NPC jako lipidu
AA	8,5%	3,7%	800	68	1,0	272
Lipid	20,0%	2,5%	225	45		405
Dekstroza	50,0%	21,9%	800	400		1360	1765	25	2030	29	23%
			1825

Peryferyjny 1E (z elektrolitami) konfiguracja 800/400/800

	Stęz. w komorze	Stęż. końc.	Obj.	gramy	g/kg*	kcal	NPC	NPC/kg	kcal	kcal/ kg	%NPC jako lipidu
AA	8,5%	3,4%	800	6B	1,0	272
Lipid	10,0%	2,0%	400	40		360
Dekstro-	10, 0%	4,0%	800	80		272	632	9	904	13	57%
			2000

Osmolarność w przybliżeniu 670 mOsm/1 ¹ Przyjmuje się ciężar pacjenta 70 kg

Uważa się, że te osiem pojemników mogłyby być wystarczające dla 80-90% wszystkich dorosłych pacjentów.

Teraz podane będą przykłady niniejszego wynalazku, lecz tylko tytułem przykładu, a nie ograniczenia.

188 148

Przykład nrl

Celem tych badań było dostarczenie wstępnej, skróconej informacji odnośnie ukształtowania pojemnika według wynalazku do długotrwałego przechowywania wygrzewanych emulsji lipidów.

W tych badaniach wyroby kontrolne były 500 ml jednostkami przygotowanymi z folii przedstawionej wcześniej w specyfikacji z rurkami wlotowymi wolnymi od PCW. Jednostki napełniono 20% emulsją lipidów, umieszczono w worku foliowym i przepłukiwano azotem i parą w ciągu 30, 40 i 50 minut. Podwielokrotności 20% emulsji lipidów przechowywanej w wyrobach kontrolnych, 20% emulsji lipidów przechowywanej we flaszkach szklanych i 20% emulsji lipidów przechowywanej we flaszkach szklanych z wyciągami docelowymi analizowano na wyciągi docelowe.

Irganox® 1076, kwas 2-etylopentanokarboksylowy i 25-Crown-5 w próbkach emulsji lipidów miały stężenia poniżej szacunkowej granicy wykrywalności metody, odpowiednio 0,57 fig/ml, 0,44 pg/ml i 0,24 ng/ml. l,2-bis-(sec-butoksykarboksy)etan (SbCe) i 2,6-dwutert-butylo-4-metylofenol (BHT) wykrywano w próbkach przy stężeniach bliskich szacunkowej granicy wykrywalności, odpowiednio 0,28 (ig/ml i 0,095 |ig/ml. Brak było widocznych różnic stężeń wyciągów z powodu długości czasu sterylizacji. Żaden niedocelowy wyciąg nie był widoczny w całym chromatogramie jonowym wyciągu 20% emulsji lipidów przechowywanej w wyrobie kontrolnym.

W celu zwiększenia czułości wyciągów docelowych wyciągi emulsji lipidów analizowano korzystając z detekcji masowo-spektroskopowej z selektywnym monitorowaniem jonów, natomiast spektrometrię masową z całkowitym monitorowaniem jonów wykorzystywano do odsiewania wyciągów dla dodatkowych związków niedocelowych. W obydwu analizach czynnik ograniczający czułość tej metody obejmuje 20% emulsje lipidów. W zasadzie czułość takiej metodologii będzie większa niż w systemie pojemnika trójkomorowego dzięki nizszemu stężeniu emulsji lipidów w roztworze końcowym.

W innych badaniach oznaczano stężenia wyciągów docelowych. Stężenia wyciągów w roztworach emulsji lipidów oznaczano drogą ekstrahowania emulsji lipidów i analizowania drogą chromatografii gazowej ze spektrometrią masową z selektywnym monitorowaniem jonów. Celem tych badań było dostarczenie informacji wstępnej odnośnie do akumulacji kwasu 2-etylopentanokarboksylowego, l,2-bis-(sec-butoksykarboksy)etanu (SBCE), 2,6-dwu-tertbutylo-4-metylofenolu (BHT), eteru 25-crown-5 i Irganox® 1076 w 20% emulsji lipidów wygrzewanej w pojemnikach. Wyciąg próbek analizowano ponadto drogą chromatografii gazowej z całkowitą jonową spektrometrią masową.

Takie jednostki miały dwie rurki wejściowe z materiału wolnego od PCW, które były zamknięte falistym aluminium. Folię wytłaczano współbieżnie, o następującej konfiguracji: polipropylen-Kraton® (roztwór kontaktowy)/kopolimer etylenu z octanem winylu) (EVA)/EVA modyfikowany bezwodnikiem maleinowym (warstwa wiążąca)/PCCE. PCCE jest kopolimerem poli(cykloheksylenodwumetylenocykloheksanodwukarboksylanu) z glikolem czterometylenowym. Wyroby kontrolne napełniano 20% emulsją lipidów, umieszczano w worku foliowym, przepłukiwano azotem i zamykano. Jednostki sterylizowano następnie parą w ciągu 30, 40 i 50 minut każda i analizowano.

Jako część badań opracowano następującą metodologię ekstrakcji próbek. 1,0 ml podwielokrotność próbki 20% emulsji lipidów przechowywaną w szkle przenoszono do 125 ml rozdzielaczy zawierających 15 ml 0,9% chlorku sodowego, a następnie dodawano drogą pipetowania objętościowego 1,0 ml podwielokrotność 31,3 (i<g/^ml wewnętrznego, standardowego roztworu ftalanu dwu-n-oktylu, 20 ml metanolu i 40 ml chlorku metylenu. Próbki ekstrahowano, a chlorek metylenu zbierano w 200 ml probówce Zymark TurboVap®. Następnie próbki ekstrahowano drugą 40 ml porcją chlorku metylenu. Frakcje z chlorkiem metylenu łączono, zatęzano w przybliżeniu do 1 ml w strumieniu azotu N 2 i analizowano.

Standard GC przygotowano w sposób następujący: do 125 ml rozdzielaczy, zawierających 1 ml 20% emulsji lipidów, którą przechowywano w szkle i 15 ml 0,9% chlorku sodowego, dodawano 1,0 ml podwielokrotności każdego roztworu wzorcowego. Następnie wzorce

188 148 ekstrahowano i analizowano. Dodatkowo analizowano wyciąg emulsji lipidów z dodatkiem STD-H.

Stężenie wzorców (ąg/ml)
Wzorzec	2-EHA	SBCE	BHT	Iegaafx® 1076	25-Cefwn-5
STD-H	268	66,8	83,2	99,6	79,2
STD-MH	66,9	16,7	20,8	24,9	19,8
STD-ML	40,1	10,0	12,5	14,9	11,9
STD-L	8,03	2,00	2,50	2,99	2,38

Zastosowano chromatografię gazową z wykrywaniem masowo-spektroskopowym z selektywnym monitorowaniem jonów (GC/MS-SIM). Warunki aparaturowe były następujące:

Chromatograf gazowy: Detektor:

Kolumna:

Program:

HP5890

Mase Seieciive Delectoe HP5790 DB-5, 30 m x 0,32 mm x 0,25 pm (foiia)

40°C wcng^u 1 min , 5°C/min do 210°C , 20°C/min do 300°C utrzymywane w ciągu 25 minut 250°C , e korkiem z wełny szkaanjj 310° μΐ, bez ρούχΐα^. stuumiema w ciągu 30 sekund E+

Port iniekcyjny:

Linia przenoszenia:

Objętość wstrzykiwania:

Tryb pracy:

Monitorowane jony (m/z):

Czas (w minutach): 5,00 (2-EHA)

20,00 (BHT)

27,00 (SBCE)

30,00 (25-Crown-5) 42,30 (DEHP)

46,00 (lrganox® 1076))

73,8 8 i 1 16 57, 205 i 220 45,89 i 151 71 ,72 i 100 149 , 167 i 279 219,515,530

Csas przebywania: 10, m-kk

Chromatografia gazowa z pełną masowo-spektroskopową detekcją jonów (GC/MS):

Chromatograf gazowy: Detektor:

Kolumna:

Program:

Port iniekcyjny:

Linia przenoszenia: Objętość wstrzykiwania:

K>5890

Mas, Seieciive Delector HP5790

DB-5, 30 m x 0,32 mm x 0,25 pm ffona)

40°C 1 min , 5°C/mm do 210°C , 20%^ do

300°C utrzymywane w ciągu 25 minut 250^oC,, z korkiem z webiy szWa^i 310°C p, , bez ρούζΐπΐτ, sUmmlema (spUt-ess, w c^u sekund

EI⁺

35-650

Tryb pracy:

Przedział skanowania (m/z):

Stężenia 2-EHA, Irganox® 1076 i 25-Ceown-5 w próbkach emulsji lipidów były poniżej granic wykrywalności w przedstawionej metodologii. Granice wykrywalności obliczano przy trzykrotnym stosunku sygnału do szumu standardu z dodatkiem STD-L.

W czasie retencji GC BHT obserwowano słabe piki w wyciągach próbki i próbki kontrolnej emulsji lipidów. W czasie retencji GC SBCE obserwowano słabe piki w wyciągach próbek. Następnie oznaczano stężenia BHT i SBCE w emulsji lipidów ze względnej reakcji analitu względem wzorca wewnętrznego we wzorcu lipidowym z dodatkiem STD-L.

Takie stężenia BHT i SBCE były bliskie szacunkowych granic wykrywalności metody. Odzyskiwanie dodatku dla poszczególnych wyciągów docelowych nie było obliczane. Stężeni- każdego wyciągu docelowego w próbkach 20% emulsji lipidów zestawiono w tabeli 1.

188 148

Szacunkowe granice wykrywalności dla każdego wyciągu w 20% emulsji lipidów zestawiono w tabeli 2.

Tabela i

Stężenia wyciągów docelowych w próbkach 20% emulsji lipidów i w próbkach kontrolnych, pg/ml

Próbka	2-EHA	SBCE	BHT	Irganox®1076	25-Crown-5
149014.30	<d.1	0,30	0,14	<d.1	<d 1
149014 40	<d.1	0,23	0,09	<d.1	<d.1
149014.50	<d.1	0,22	0,08	<d.1	<d.1
Kontrola	<d.1	<d 1	0,03	<d.1	<d.1

Gdzie: <d.1 jest mniejsze niż granica wykrywalności przedstawiona w tabeli 2.

Tabela 2

Szacunkowa granica wykrywalności wyciągów docelowych w 20% emulsji lipidów, pg/ml

Analit	Granica wykrywalności
2-EHA	0,44 pg/ml
SBCE	0,28 pg/ml
BHT	0,095 pg/ml
Irganox® 1076	0,57 pg/ml
25-Crown-5	0,24 pg/ml

Przy analizie GC/MS z pełnym monitorowaniem jonów ekstrahowanej próbki emulsji lipidów nie obserwowano żadnych dodatkowych wyciągów.

Badania dostarczyły danych wstępnych co do akumulacji wyciągów docelowych w wygrzewanej 20% emulsji lipidów. 2-EHA, Irganox® 1076 i 25-Crown-5 w próbkach emulsji lipidów miały stężenia poniżej granicy wykrywalności w przedstawionej metodologii. SBCE i BHT wykrywano w próbkach przy stężeniach bliskich granic wykrywalności. Nie obserwowano widocznych różnic w stężeniach wyciągów związanych z długością czasu sterylizacji. Nie obserwowano ponadto żadnych niedocelowych wyciągów w chromatogramach z pełnym monitorowaniem jonów wyciągów 20% emulsji lipidów.

Celem zwiększenia czułości na wyciągi docelowe wyciągi emulsji lipidów analizowano korzystając z detekcji metodą spektrometrii masowej z selektywnym monitorowaniem jonów, natomiast spektrometrię masową z pełnym monitorowaniem jonów wykorzystywano do odsiewania wyciągów dla dodatkowych związków niedocelowych. W obydwu analizach czynnikiem ograniczającym czułość metody jest niezdolność do zatężenia oleju wyekstrahowanego z 20% emulsji lipidów. W zasadzie czułość tej metody będzie większa w systemie z pojemnikiem trójkomorowym RTU dzięki mniejszemu stężeniu emulsji lipidów w zmieszanym roztworze.

Przykład nr2

W tym przykładzie analizowano przykład wykonania pojemnika według niniejszego wynalazku do długotrwałego przechowywania i dożylnego podawania dekstrozy, aminokwasów i emulsji lipidów. Pojemnik jest dwulitrową jednostką wykonaną z materiału wolnego od polichlorku winylu (PCW), z trzema komorami oddzielonymi zdzieralnymi uszczelnieniami. Jedna z komór zawiera 800 ml roztworu dekstrozy (10-70%), druga komora zawiera 800 ml roztworu aminokwasów (5,5-10% z elektrolitami lub bez elektrolitów), a trzecia komora zawiera do 400 ml emulsji lipidów (10 lub 30%). Napełniony pojemnik umieszcza się w worku foliowym, przepłukuje azotem i sterylizuje parą. Przed użyciem użytkownik przerywa zdzie188 148 ralne uszczelnienia i miesza trzy roztwory. Maksymalne stężenie emulsji lipidów w otrzymanym pełnym, pozajelitowym roztworze odżywczym (TPN) wynosi 4%.

Pojemnik wykonany jest ze współwytłaczanej folii o następującej konfiguracji: polipropylen-Kraton® (roztwór kontaktowyj/kopolimer etylenu z octanem winylu (EVA)/EVA modyfikowany bezwodnikiem maleinowym (warstwa wiążąca)/PCCE. PCCE jest kopolimerem policykloheksylenodwumetyleno-cykloheksanodwukarboksylanu z glikolem czterometylenowym. Polimer wyposażony jest w port z materiału zawierającego PCW, zespołu rurek membranowych na komorach zawierających dekstrozę i roztwory aminokwasów oraz w port z materiału wolnego od PCW i korek na komorze zawierającej roztwór z emulsją lipidów.

Wyroby kontrolne były napełniane następująco: 1) komorę pojemnika do roztworu dekstrozy napełniano 800 ml wody do zastrzyków, 2) komorę pojemnika do roztworu aminokwasów napełniano 800 ml wody do zastrzyków, a 3) komorę zbiornika przeznaczoną do emulsji lipidów napełniano 400 ml 20% emulsji lipidów. Napełnione jednostki umieszczano w worku foliowym, a następnie sterylizowano w autoklawie. Wszystkie dwanaście jednostek wykonano celem przeprowadzenia badań.

Plan badań był zgodny z wcześniej opracowanymi metodologiami dla: 2,6-dwu-tert-butylo-4-metylofenolu (BHT), 2,6-dwu-tert-butylo-4-etylofenolu, 1,2-bis(sec-butoksy-karboksy)etanu, eteru 25-crown-5, mirystynianu izopropylu, kwasu 2-etylopentano-karboksylowego, Irganox® 1010, Irganox® 1076, A0330, ftalanu l,2-bis(2-etyloheksylu) (DEHP), glinu, lotnych związków organicznych oligomerów octanu winylu z etylenem w roztworach zawierających lipidy. Celem dostępu do dającego się ekstrahować wsadu pojemnika otwierano zdzieralne uszczelnienia trzech kontrolnych wyrobów komorowych, a trzy roztwory mieszano przed wszystkimi analizami, z wyjątkiem cykloheksanonu. Na skutek przewidywanych strat cykloheksanonu w czasie ekstrakcji lipidów otwierano, mieszano i badano na cykloheksanon tylko uszczelnienie zdzieralne, rozdzielające komory napełnione wodą.

Próby z organicznymi związkami lotnymi, związkami półlotnymi, aluminium, przeciwutleniaczami, oligomerycznym kopolimerem octanu winylu z propylenem i etylenem prowadzono na jednostkach nr 601, 602 i 604. Natychmiast po pobraniu próbek z wyrobów kontrolnych dla lotnych związków organicznych, jednostki pozostawiono w temperaturze otoczenia na dodatkowe 48 godzin celem upodobnienia potencjalnego oddziaływania roztworu lipidów z całym pojemnikiem, przewidywanym przy manipulowaniu i podawaniu produktu. Następnie pobrano roztwory z trzech wyrobów kontrolnych dla glinu, przeniesiono do oddzielnych pojemników szklanych i przechowywano z chłodzeniem w ciągu czasu wymaganego do analizy. Próbę z cykloheksanonem prowadzono na próbce nagromadzonej wody z komór aminokwasów i dekstrozy o numerach jednostkowych.

Roztwory kontrolne emulsji lipidów rozcieńczone wodą o czystości NANO do nominalnego stężenia 4%, wraz z rozcieńczonymi roztworami emulsji lipidów z dodatkiem znanych związków docelowych, analizowano jako roztwory właściwe.

Dwie podwielokrotności z trzech pojemników i kontrolną emulsję lipidów analizowano na lotne związki organiczne drogą chromatografii z przepłukiwaniem gazami i wychwytywaniem gazów z wykrywaniem spektrometrycznym (GC/MS) korzystając z metody przedstawionej niżej w tabeli 3.

Głównym lotnym związkiem organicznym obserwowanym w pełnych chromatogramach jonowych był cykloheksanom Stężenia cykloheksanonu w komorach napełnionych wodą oznaczano w trzech pojemnikach. Oprócz cykloheksanonu jako jedyne związki w emulsji lipidów przechowywanej w pojemniku wykrywano 4-metylo-2-pentanon i toluen. 4-metylo-2pentanon i toluen wykryte w roztworach próbek miały ten sam czas retencji GC i widma masowe jak czas zatrzymania GC i widma masowe materiałów wzorcowych.

We wcześniejszych badaniach 4-metylo-2-pentanon i toluen identyfikowano jako materiały, które mogą gromadzić się w roztworze z folii tłoczonej na gorąco, stosowanej do formowania pojemnika. Stężenia 4-metylo-2-pentanonu i toluenu w roztworze lipidów przechowywanym w pojemniku oznaczano z reakcji wewnętrznego wzorca ds-chlorobenzenu. Stężenia 4-metylo-2-pentanonu i toluenu w roztworze lipidów przechowywanych w pojemnikach były następujące:

188 148

Próbka jednostkowa	4-metylo-2-pentanon, ng/ml	Toluen, pg/ml
601-1	0,028	0,033
601-2	0,029	0,032
602-1	0,034	0,036
602-2	0,034	0,035
604-1	0,032	0,034
604-2	0,034	0,036

Stężenia docelowych związków półlotnych, 2,6-dwu-tert-butylo-4-metylofenolu (BHT),

2,6-dwu-tert-butylo-4-etylofenolu (DtBEP), l,2-bis(sec-butoksykarboksy)etanu (SBCE), eteru 25-crown-5, mirystynianu izopropylu (IPM), kwasu 2-etylopentanokarboksylowego (2-EHA) i ftalanu 1,2-bis(2-etyloheksylu) (DEHP) oznaczano w dwóch podwielokrotnościach z każdej z trzech jednostek, przy czym lipidy kontrolne i emulsja lipidów były z dodatkiem znanych wyciągów docelowych.

Podwielokrotność 5,0 ml próbki emulsji lipidów i 4% próbki kontrolnej emulsji lipidów przenoszono do 125 ml rozdzielaczy zawierających 15 ml 0,9% chlorku sodowego, a następnie dodano, odpipetowane wolumetrycznie, 1,0 ml roztworu standardu wewnętrznego, podwielokrotność 30,3 mg/ml ftalanu dwu-n-oktylu (DOP), 20 ml metanolu i 40 ml chlorku metylenu. Próbki ekstrahowano, a chlorek metylenu zbierano w 200 ml probówce Zymar Turbo Vap®. Następnie próbki ekstrahowano drugą 40 ml porcją chlorku metylenu. Frakcje chlorku metylenu połączono, zatężono w przybliżeniu do 1 ml w strumieniu azotu i analizowano za pomocą układu GC/MS-SlM przedstawionego w tabeli 4.

Lipidowe próbki kontrolne z dodatkami przygotowano przez dodanie docelowych związków ekstrakcyjnych do 4% kontrolnej emulsji lipidów uzyskując w wyniku następujące stężenia (pg/ml):

Dodatek (Spike)	2-EHA	BHT	DtBEP	IPM	SBCE	25-C-5	DEHP	Irganox® 1076
Dodatek-L	0,58	0,16	0,17	0,17	0,17	0,18	0,20	0,20
Dodatek-M	2,9	0,82	0,84	0,85	0,84	0,88	1,0	0,98
Dodatek-H	5,8	1,6	1,7	1,7	1,7	1,8	2,0	2,0

Następnie ekstrahowano lipidowe próbki kontrolne z dodatkami, zatężono i analizowano w taki sam sposób, jaki stosowano w przypadku próbek.

Celem odsiania potencjalnych wyciągów niedocelowych analizowano wyciąg z każdej z trzech jednostek i lipidów kontrolnych w pełnym trybie skanowania jonów GC/MS, stosując warunki instrumentalne zestawione w tabeli 5.

Reakcje na wyciągi docelowe wykrywano przy każdym stężeniu dodatku z wyjątkiem stężenia 0,58 pg/ml dodatku 2-EHA i Irganox® 1076. Niższa czułość 2-EHA daje w wyniku odpowiednio wyzszą granicę wykrywalności dla 2-EHA. Nie zaobserwowano żadnego Irganox® 1076 w analizie GC/MS kontrolnych roztworów lipidów z dodatkiem roztworów wzorcowych, które wykorzystano jako dodatki do kontrolnej emulsji lipidów. Taki wynik wskazuje na to, ze stosowane warunki GC/MS mogły nie być odpowiednie dla wykrywania Irganox® 1076. We wcześniejszych badaniach Irganox® 1076 nie był wykrywany w próbkach 20% emulsji lipidów przechowywanej i wygrzewanej w pojemnikach wykonanych z folii przy granicy wykrywalności 0,57 pg/ml.

Z wyjątkiem DEHP stężenia wyciągów docelowych w wyciągach z pojemnika ani nie wykrywano, ani nie obserwowano, przy stężeniu znacznie nizszym niz najnizsze stężenie z dodatkiem. Stężenia DEHP w wyciągach próbek były bliskie najnizszego poziomu z dodatkiem z wyjątkiem pojedynczego replikatu przy stężeniu 2,1 pg/ml.

188 148

Dla każdego wyciągu docelowego granice wykrywalności obliczano przy trzykrotnym stosunku sygnału do szumu w chromatogramie najniższego stężenia dodatku dla którego obserwowano reakcję. W próbkach, w których obserwowano reakcję na wyciągi docelowe powyżej tej granicy wykrywalności, stężenie wyciągu oznaczano z analizy metodą regresji liniowej reakcji wyciągów lipidów z dodatkiem przy trzech analizowanych stężeniach.

Ponieważ granicę wykrywalności i obliczenia ilościowe prowadzono korzystając z reakcji z próbek kontrolnych lipidów z dodatkiem, to nie wymagano, ani nie prowadzono żadnych korekt w kierunku odzyskiwania dodatku. Stężenie wyciągów docelowych obserwowanych w podwójnych podwielokrotnościach z trzech pojemników i obliczone granice wykrywalności w pg/ml, były następujące:

Próbka jednostki	2-EHA	BHT	DtBEP	IPM	SBCE	25-C-5	DEHP	Irganox® 1076
601-1	<d1 (a)	0,029	<d1	<d1	0,084	<d1	0,11	N/A (b)
601-2	<d1	0,045	<d1	<d1	0,097	<d1	0,11	N/A
602-1	<d1	0,047	<d1	<d1	0,10	<dl	2,1	N/A
602-2	<d1	0,049	<d1	<d1	0,11	<d1	0,086	N/A
604-1	<d1	0,050	<d1	<d1	0,11	<d1	0,10	N/A
604-2	<d1	0,049	<d1	<d1	0,11	<d1	0,27	N/A
Granica wykrywalności	0,17	0,012	0,011	0,018	0,015	0,010	0,010	N/A

(a) Gdzie d1 wskazuje na stężenie mniejsze niż granica wykrywalności (b) Gdzie N/A wskazuje, że nie można oznaczyć żadnej wartości.

Celem odsiania potencjalnych wyciągów niedocelowych pełne chromatogramy jonowe generowane dla wyciągów z próbek porównywano z chromatogramami próbek kontrolnych (patrz fig. 5). W chromatogramach próbek obserwowano cztery piki (oznaczone A, B, C i D na fig. 5), jednoznaczne dla próbek. Ponieważ te piki obserwowano tylko w roztworach lipidów przechowywanych w pojemnikach, to wydaje się, że związki te są wyciągami niedocelowymi w odniesieniu do pojemnika c. Jeżeli chodzi o widmo masowe piku B, to największy pik obserwowany w próbce przedstawiono na fig. 6.

Cykloheksanon

Stężenia cykloheksanonu w podwójnych podwielokrotnościach komór wypełnionych zebraną wodą z trzech pojemników RTU oznaczano drogą chromatografii gazowej z bezpośrednim wstrzykiwaniem wody i detekcją piomieniowo-jonizacyjną (GC/FID). Dla oceny ilościowej stężenia cykloheksanonu w próbkach przygotowano wzorce cykloheksanonu w wodzie o stężeniach 0,034 pg/ml, 0,135 pg/ml, 3,37 pg/ml i 6,74 pg/ml. Do 1 ml podwielokrotności każdego wzorca i próbki do użycia jako wzorca wewnętrznego dodano 10 pg/ml podwielokrotności 356 pg/ml wzorcowego roztworu cyklopentanonu. Warunki instrumentacyjne GC/FID przedstawiono w tabeli 6.

Stężenia cykloheksanonu w komorach napełnionych wodą trzech pojemników oznaczano z linii progresji liniowej uzyskanej z reakcji wzorców cykloheksanonowych. Wyniki analizy cykloheksanonu są następujące:

Numer , jednostki Cykloheksanon, pg/ml

591 2,05

605 22,81

613 3,16

Glin

Próbki mieszanin emulsji lipidów, które przechowywano w pojemniku wciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej i przeniesiono do flaszek z Teflonu®, 4% roztworu kontrol20

188 148 nego emulsji lipidów oraz kontrole wody analizowano na zawartość glinu drogą atomowej spektroskopii absorpcyjnej w piecu grafitowym.

Żadnego glinu nie wykryto w wodnej próbce kontrolnej przy stężeniu większym niż granica wykrywalności 0,0009 pg/ml. Stężenia glinu obserwowane w roztworze emulsji lipidów przechowywanym w jednostce 601 były nieznacznie wyższe niz stężenia w wyrobie kontrolnym z 4% emulsją lipidów, natomiast stężenia glinu w roztworach emulsji lipidów przechowywanych w jednostkach 602 i 604 były w przybliżeniu takie same jak stężenia obserwowane dla wyrobu kontrolnego z 4% emulsją lipidów. Stężenia glinu w próbce i artykułach kontrolnych są następujące:

Próbka/Numer jednostki Glin, u g/ml

Wodna próbka kontrolna <0,0009

4% nróbka kontrolna 0,012

1* 0,023

602 0,017

604 0,015

Plzeciwutleniacze i oligomeryczny koplimer propylenu i etylenu z octanem winylu ml podwielokrotności trzech próbek emulsji lipidów dwukrotnie oraz próbki kontrolnej 4% emulsji lipidów przeniesiono do rozdzielaczy zawierających 25 ml 0,9% chlorku sodowego i 60 ml metanolu. Mieszaninę ekstrahowano dwiema 90 ml porcjami chlorku metylenu. Frakcje organiczne zbierano do 200 ml probówek ewaporacyjnych Zymark TurboVap® i zatęzano usuwając rozpuszczalnik organiczny. Otrzymany olej przenoszono do flaszek 0 pojemności 10 ml i łączono z czterowodorofuranowymi popłuczkami z probówki TurboVap®, a następnie zawartość flaszek o pojemności 10 ml rozcieńczono czterowodorofuranem do objętości flaszek.

ml podwielokrotność wyciągu wykorzystano w systemie chromatografii cienkowarstwowej Chromatotron®, w którym celem dokonania rozdzielenia stosuje się szybkoobrotową płytkę pokrytą żelem krzemionkowym (4 mm). Próbki i roztwór eluujący wprowadzano do środka wirującej płytki, to jest przy przesunięciu około 45° od poziomu. W miarę jak płytka wiruje czoło rozpuszczalnika posuwa się w kierunku zewnętrznym, a składniki rozdzielają się w koncentrycznych pasmach kołowych. Gdy pasmo osiąga krawędź zewnętrzną płytki, to eluat opuszcza płytkę i ścieka przez mały dziobek w dolnej krawędzi obudowy Chromatotronu®.

Analityk zbiera eluat do analizy. Zbierano pierwsze 45 ml eluenta, przy czym te frakcje zawierały pożądany przeciwutleniacz i materiał oligomeryczny. Przed analizą eluent zatężono w strumieniu azotu do 1 ml.

Próbki kontrolne lipidów z dodatkiem przygotowano przez dodanie materiałów ekstrakcyjnych do 50 ml podwielokrotności 4% kontrolnych roztworów emulsji lipidów. Docelowe związki ekstrakcyjne do prób z przeciwutleniaczem zawierały Irganox® 1010, Irganox® 1076 oraz wzorcowe materiały A0330. Plzeciwutleniaczj analizowano przy przybliżonych stężeniach 0,5 pg/ml, 0,9 pg/ml i 1,8 ng/ml w emulsji lipidów. Docelowy materiał ekstrakcyjny do próby oligomerycznego kopolimeru propylenu i etylenu z octanem winylu składał się z wyciągu folii za pomocą rozpuszczalnika organicznego.

Wyciągi z folii przygotowano drogą odważenia około 10 gramów folii, pocięcia jej na małe kawałki i umieszczenia w dwóch oddzielnych kolbach stożkowych. Następnie do każdej kolby dodano 75 ml podwielokrotność pentanu i umieszczono je na 15 minut w sonikatorze. Wyciągi pentanowe zdekantowano następnie do oddzielnych kolb okrągłodennych. Tę samą folię ekstrahowano jeszcze dwa razy za pomocą pentanu. Każdy dodatkowy wyciąg pentanowy łączono z wyciągami poprzednimi w odpowiedniej kolbie. Następnie wyciągi pentanowe odparowano do sucha w strumieniu azotu. Pozostałość po odparowaniu, 73,4 mg, rozpuszczono w 50 ml THF otrzymując w ten sposób wzorzec podstawowy. Rozcieńczenia tego wzorca podstawowego dawały analizę materiału dającego się ekstrahować pentanem przy stężeniach 7,34 pg/ml, 14,7 ng/ml i 29,4 pg/ml w emulsji lipidów. Następnie takie roztwory lipidów z dodatkiem ekstrahowano, oczyszczano za pomocą chromatografu Chromatotron® 1 analizowano w sposób opisany przy testowaniu i kontrolowaniu wyrobów.

188 148

Oczyszczone wyciągi z mieszaniny emulsji lipidów z pojemników, wyrób kontrolny i próbki kontrolne s dodatkiem badano na zawartość Irganox® 1010, Irganox® 1076 i przeciwutleniacza AO330 drogą wysokotemperaturowego GC oraz na ftigomeeycsny kopolimer propylenu i etylenu s octanem winylu drogą chromatografii żelfwo-permeacyjaej (GPC) s detekcją w nadfiolecie (UV) i za pomocą współczynnika załamania światła. Warunki wysokotemperaturowej GC oraz chromatografii żelowo-peemeaąyjaea przedstawiono odpowiednio w tabeli 7 i 8.

Stężenia Irganox® 1010, Ieganox® 1076 i prseciwutteniacsy AO330 w produkcie nie mogły być oznaczone w podwielokeoOnościach z pojemników na skutek obecności pozostałej emulsji lipidów w wyciągach, zakłócającej detekcję. W wyciągach próbek nie obserwowano żadnego oligomerycznego kopolimeru propylenu i etylenu z octanem winylu. Granicę wykrywalności oligomerycznego kopolimeru propylenu i etylenu z octanem winylu obliczono przy trzykrotnym stosunku sygnału do szumu w cheomatogramie GPC/RI. Granica wykrywalności oznaczona dla oligomeryąsnego kopolimeru propylenu i etylenu z octanem winylu wynosi

5,6 ąg/ml.

Wnioski

Trzy jednostki mieszaniny emulsji lipidów z dwulitrowego poaemaika analizowano na zawartość lotnych składników organicznych, docelowych i niedocelowych półlotnych składników organicznych, glinu, peseciwćtteniaąsy oraz obgom-rycznego kopolimeru propylenu i etylenu z octanem winylu. Docetown półlotne wyciągi organiczne zawierały 2,6-dwu-tertbutylo-4-metylofenot (bHt), 2l6-dwu-tert-butylo-4-e0ytofenot (DtBEP), 1,2-bis (sec-butoksykaeboksySetan (SBCE), eter 25-ąeown-5 (25-C-5Sl mirystyaiaa izopropylu (IPM), kwas 2-etylopentanokaebfksytowy (2-EHA) oraz ftatan 1,2-bis(2-e0ytoheksytu) (DEHP). Analiza GC/MS z selektywnym monitorowaniem jonów wyciągów dała zwiększoną czułość na wyciągi docelowe, z granicą wykrywalności typową niższą niż 0,02 ąg/mt. Ilości lotnych i docelowych związków półlotnych, obserwowani w emulsji lipidów przechowywanej w proponowanym pojemniku, miały niskie stężenia.

Z wyciągów, które oceniano ilościowo, cykloheksanon był obecny w pojemniku w stężeniach najwyższych. Cykloheksanon nie ekstrahuje się z pojemnika, lecz raczej jest pozostałością resztkową z przetwarzania przy uszczelnianiu portu i rurkowych zespołów membran. Takie stężenia cykloheksanonu oznaczano w komorach napełnionych wodą trzech pojemników. W poniższej tabeli zestawiono przedziały stężeń i granice wykrywalności dla wyciągów w pojemniku.

Związek	Przedział stężeń, ąg/ml	Granica wykrywalności, ąg/ml
1	2	3
4-Metylo-2-pea0anfn	0,028-0,034	n.dCa)
Toluen	0,032-0,036	n.d
2,6-Dwu-tnrt-bćtylf-4-mntylffnaol	0,029-0,050	0,012
2,6-Dwć-tert-bćtylo-4-ntylffenfl	<d.1. (b)	0,011
1,2-bis (sec-Butoksykarboksy) etan	0,08-0,11	0,015
Eter 25-seowa-5	<d.1	0,010
Mirystynian izopropylu	<d.1.	0,018
Kwas 2-ntylopeataaokaeboksylowy	<d.1.	0,17
Ftalan 1,2-bis U-etyloheksylu)	0,1-2,1	0,010
Cykloheksanon	2,05-3,16	n.d.
Glin	0,015-0,023	0,0009

188 148 cd. tabeli

1	2	3
Przeciwutleniacze	n/a(c)	n/a
(Irganox® 1010, Irganox® 1076 oraz AO330)
Oligomeryczny kopolimer propylenu i etylenu z octanem winylu	<d.1.	<5 6

(a) n.d. wskazuje na brak oznaczenia, (b) <d.1. wskazuje na oznaczenie poniżej granicy wykrywalności, (c) n/a niedostępność na skutek zakłóceń analitycznych danych związków resztkową emulsją lipidów.

W celu odsiania potencjalnych, niedocelowych materiałów ekstrakcyjnych w systemie pojemnika, wyciągi z analizy półlotnej analizowano drogą GC/MS w trybie pełnego skanowania jonów. W pełnych chromatogramach jonowych z wyciągów pojemnika obserwowano cztery piki. Opierając się na schematach fragmentacji spektometrii cztery związki wydają się być strukturalnie podobne. Występujące, nieparzyste masy cząsteczkowe wraz z obecnością kilku mas parzystych ładujących fragmentacyjne jony sugerują, że niewiadome zawierają nieparzystą liczbę atomów azotu.

Tabela 3

Warunki instrumentalne dla analizy oczyszczania i wychwytywania GC/MS

Oczyszczanie i wychwytywanie:
Przyrząd:	Tekmar LSC 200 Purge and Trap
Wychwytywanie:	Carbopack B and Carbosieve (S III)
Naczynie zraszające:	5 ml, bez topionych składników szkliwa
Temperatura gotowości:	32°C
Czas oczyszczania:	8 minut
Temperatura ogrzewania wstępnego desorpcji	: 65°C
Program desorpcji:	4,00 minut w temperaturze 220°C
Program spiekania:	8,00 minut w temperaturze 260°C
Temperatura zaworu:	200°C
Temperatura montowania:	75°C
Temperatura linii przenoszenia:	220°C
Przyrząd:	Tekmar ALS 2050 Autosampler
Czas oczyszczania wstępnego:	30 sekund
Czas sprężania próbki:	30 sekund
Czas przenoszenia próbki:	30 sekund
Przeniesienie wzorca wewnętrznego:	75 sekund
Pętla próbki:	5 ml
Pętla wzorca wewnętrznego: GC/MS:	10 pl
Przyrząd:	HP5890 Gas Chromatograph with VG Trio-1 Mass Spectrometer
Kolumna:	Quadrex 007-624, kapilara z topionej krzemionki z cyj anopropylometylopentylosiloksanem, 50 m x 0,53 mm ID x 3,0 mm, film
Program:	30°C w ciągu 6,00 minut, 10°C/min do 180°C, utrzymywana w ciągu 3,00 minut
Gaz nośny:	He w przybliżeniu przy 3 ml/min

188 148

Przedział mas:

z otwartym interfejsem podziału, m/z 25-400

Tabela 4

Warunki instrumentalne dla chromatografii gazowej z detekcją metodą spektrometrii masowej z selektywnym monitorowaniem jonów (GC/MS-SIM)

Chromatograf gazowy: Detektor:

Kolumna:

Program:

Port iniekcyjny:

Linia przenoszenia: Objętość wstrzykiwania: Tryb pracy:

Monitorowane jony (m/z): Czas (w minutach):

5,00 (2-EHA)

16,00 (BHT)

20,50 (DtBEP)

21,60 (SBCE)

25,00 (IPM)

31,00 (25-Crown-5/DEHP) 41,00 (DOP, I STD)

45,00 (Irganox® 1076) Czas przebywania:

HP5890

Mass Selective Detector HP5790 DB-5, 30 m x 0,25 mm x 0,1 pm (film)

40°C w ciągu 1 minuty, 5°C/min do 250°C, 20°C/min do 310°C utrzymywane w ciągu 25 min. 300°C, z korkiem z wełny szklanej.

315°C pl, bez podziału strumienia w ciągu 30 sekund.

E+

73,88 i 116 57, 205 i 220 57, 219 i 234 45, 89 i 151 60, 102 i 228 71 i 100/149 i 279 149, 167 i 279 219,515 i 530 100 msek

Tabela 5

Warunki instrumentalne dla chromatografii gazowej z detekcją metodą spektrometrii masowej z pełnym skanowaniem jonów (GC/MS)

Chromatograf gazowy: Detektor:

Kolumna:

Program:

Port iniekcyjny:

Linia przenoszenia:

Objętość wstrzykiwania: Tryb pracy:

Przedział skanowania (m/z):

HP5890

Mass Selective Detector HP5790 DB-5, 30 m x 0,25 mm x 0,1 pm (film) 40°C w ciągu 1 minuty, 5°C/min do 250°C, 20°C/min do 310°C utrzymywane w ciągu 25 min.

280°C, z korkiem z wełny szklanej.

315°C pl, podziału strumienia w ciągu 30 sekund.

EI+

35-600

Tabela 6

Warunki instrumentalne chromatografii gazowej z bezpośrednim wstrzykiwaniem wody z detekcją płomieniowo jonizacyjną (GC/FID)

Chromatograf gazowy: Detektor:

Kolumna:

Program:

HP5890A

Jonizacja płomieniowa

DB-624, 30 m x 0,53 mm x 3,0 pm (film) 40°C w ciągu 0 minut, 15°C/min do 190°C utrzymywane w ciągu 1 minuty.

188 148

Port iniekcyjny:	140°C, z wyłożeniem iniektora cyclosplitter®.
Detektor:	200°C
Objętość wstrzykiwania:	1 μΐ, podział strumienia
System nabywania danych:	Multichrom®
	Tabela 7
Warunki instrumentalne do oznaczania przeciwutleniaczy drogą wysokotemperaturowej
chromatografii gazowej	z detekcjąpłomieniowo-jonizacyjną (GC/TID)
Chromatograf gazowy:	HP5890A
Detektor:	Jonizacja płomieniowa
Kolumna:	HP-1, Al-Clad, 10 m x 0,53 mm x 0,9 μιη (błona)
Program:	70°C w ciągu 1 minuty, 25°C/min do 400°C utrzymywane w ciągu 5 min.
Port iniekcyjny:	310°C
Detektor:	400°C
Objętość wstrzykiwania:	1 μΐ, bez podziału strumienia w ciągu 0,5 minuty.
System nabywania danych:	Multichrom®
	Tabela 8
Warunki instrumentalne chromatografii żelowo-permeacyjnej z detekcją w nadfiolecie
(UV) i za pomocą współczynnika załamania (RI)
Pompa HPLC:	Applied Biosystems, Model 400
Iniektor:	Rheodyne, Model 7125
Detektor UV:	Spectraflow, Model 757 przy 254 nm, czas wzrostu filtra 1 sekunda
Detektor RI:	Erma Model ERC-7510 w temperaturze 30°C, biegunowość (+)
System danych:	Multichrom
Faza ruchoma:	Czterowodorofuran
Prędkość przepływu:	0,7 ml/min
Objętość wstrzykiwania:	20 μΐ
Kolumna ochronna: TosoHaas TSK-GEL® Hxl, 4 cm x 6 mm I.D. Kolumna analityczna (szeregowo): 1) TosoHaas TSK-GEL®
	G3000Hxl, 30 cm x 7,8 mm I.D. 2) TosoHaas TSK-GEL® G3000Hxl, 30 cm x 7,8 mm I.D.
Temperatura kolumny:	30°C

Należy mieć na uwadze, ze różne zmiany i modyfikacje w opisanych tu korzystnych przykładach wykonania są oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie. Takie zmiany i modyfikacje można przeprowadzić bez odchodzenia od idei i zakresu wynalazku i bez zmniejszenia towarzyszących mu zalet. Zamierzeniem jest, aby takie zmiany i modyfikacje były objęte załączonymi zastrzeżeniami.

Claims

1. Pojemnik dla roztworu medycznego wyposażony we wnętrze składające się co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wykonany z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, znamienny tym, że folia z tworzywa sztucznego zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą (28), która zawiera kopolimer etylenowo-propylenowy i kopolimer styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowy mający niższą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowo-propylenowy, zaś dające się otwierać uszczelnienie zawiera dwa kopolimery wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

2. Pojemnik według zastrz. 1, znamienny tym, że folia (21) z tworzywa sztucznego zawiera warstwę (26) reaktywną na częstotliwość radiową i wewnętrzną warstwę uszczelniającą (28) w postaci warstwy niereaktywnej na częstotliwość radiową.

3. Pojemnik według zastrz. 1, znamienny tym, ze dające się otwierać uszczelnienie (20,120) zawiera części, które są trwałe i nie otwierają się.

4. Pojemnik według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że dające się otwierać uszczelnienie (20,120) jest uszczelnieniem zdzieralnym.

5. Pojemnik według zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera trzy oddzielne komory (12, 14, 16, 112, 114, 116) rozdzielone dwoma dającymi się otwierać uszczelnieniami (18, 20, 118,120) wykonanymi z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

6. Pojemnik według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że każda spośród komór pierwszej i drugiej (14, 16, 114, 116) wyposażona jest w port wejściowy (32, 34) umożliwiający selektywną łączność płynu z komorą.

7. Pojemnik według zastrz. 6, znamienny tym, że porty wejściowe (32, 34) wykonane są z materiału wolnego od polichlorku winylu.

8. Pakiet złożony z pojemnika i roztworu medycznego, zawierający pojemnik wyposażony we wnętrze składające się co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wykonany z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, oraz ciecz zawierającą lipid w pierwszej komorze i ciecz wolną od lipidu w drugiej komorze, znamienny tym, że folia z tworzywa sztucznego zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą (28), która zawiera kopolimer etylenowo-propylenowy i kopolimer styrenowo-etylenowo-butenowostyrenowy, mający niższą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowo-propylenowy, zaś dające się otwierać uszczelnienie (20, 120) zawiera dwa kopolimery wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

9. Pakiet według zastrz. 8, znamienny tym, że folia (21) z tworzywa sztucznego, zawiera warstwę (26) reaktywną na częstotliwość radiową oraz wewnętrzną warstwę uszczelniającą (28) w postaci warstwy niereaktywnej na częstotliwość radiową.

10. Pakiet według zastrz. 8, znamienny tym, że dające się obvierać uszczelnienie (20, 120) zawiera części, które są trwałe i nie otwierają się.

11. Pakiet według zastrz. 8 albo 10, znamienny tym, że dająee się otwierać 013^.0X611110nie (20, 120) jest uszczelnieniem zdzieralnym.

12. Pakiet według zastrz. 8, znamienny tym, że pojemnik zawiera trzy oddzielne komory (12, 14, 16, 112, 118, 120) rozdzielone dwoma dającymi się otwierać uszczelnieniami (18, 20, 114, 116) wykonanymi z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

188 148

13. Pakiet według zastrz. 8 albo 12, znamienny tym, że każda spośród komór pierwszej i drugiej (14, 16, 114, 116) wyposażona jest w port wejściowy (32, 34) umożliwiający selektywną łączność płynu z komorą.

14. Pakiet według zastrz. 13, znamienny tym, że porty wejściowe (32, 34) wykonane są z materiału wolnego od polichlorku winylu.

15. Pakiet według zastrz. 8, znamienny tym, że ciecz zawierającą lipid stanowi emulsja lipidów.

16. Pakiet według zastrz. 8, znamienny tym, że ciecz wolna od lipidu zawiera co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z dekstrozy, aminokwasów, wody, witamin i elektrolitów.

17. Pakiet według zastrz. 16, znamienny tym, że co najmniej jeden składnik jest wybrany z grupy składającej się z aminokwasów, dekstrozy, witamin i elektrolitów.

18. Pakiet według zastrz. 12, znamienny tym, że ciecz w drugiej komorze (14, 114) zawiera aminokwasy, natomiast trzecia komora (12, 112) mieści w swoim wnętrzu ciecz zawierającą dekstrozę.

19. Sposób wytwarzania pakietu do przechowywania roztworów medycznych polegający na dostarczeniu pojemnika wyposażonego we wnętrze składające się co najmniej z pierwszej i drugiej komory, wykonanego z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym pierwsza i druga komora są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, napełnieniu pierwszej komory cieczą zawierającą lipid i napełnieniu drugiej komory cieczą wolną od lipidu, znamienny tym, że w etapie dostarczenia pojemnika wykonuje się pojemnik (10, 110) z folii z tworzywa sztucznego, która zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą (28) wykonaną z kopolimeru etylenowo-propylenowego i kopolimeru styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowego mającego nizszą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowo-propylenowy, a dające się otwierać uszczelnienie wykonuje się z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że ciecz zawierającą lipid stanowi emulsja lipidów.

21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze ciecz wolna od lipidu zawiera co najmniej jeden składnik wybrany z grupy składającej się z dekstrozy, aminokwasów, wody, witamin i elektrolitów.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że co najmniej jeden składnik wybrany jest z grupy składającej się z aminokwasów, dekstrozy, witamin i elektrolitów.

23. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że napełnia się komory pierwszą i drugą, (14,16,114,116) w zasadzie jednocześnie.

24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje etap sterylizacji napełnionego pojemnika (10,110).

25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że napełniony pojemnik (10,110) sterylizuje się w autoklawie.

26. Sposób wytwarzania pakietu do dostarczania roztworów hiperalimentacyjnych do urządzenia do opieki medycznej polegający na dostarczeniu wielokomorowego pojemnika wyposażonego we wnętrze składające się co najmniej z trzech komór, wykonanego z elastycznej folii z tworzywa sztucznego wolnego od polichlorku winylu, przy czym komory są oddzielone od siebie dającym się otwierać uszczelnieniem, napełnieniu pierwszej z komór cieczą zawierającą lipid, napełnieniu drugiej z komór cieczą zawierającą aminokwasy, napełnieniu trzeciej z komór cieczą zawierającą dekstrozę i dostarczeniu wielokomorowego pojemnika do urządzenia do opieki medycznej, znamienny tym, ze w etapie dostarczenia wielokomorowego pojemnika wykonuje się pojemnik (10, 110) z folii z tworzywa sztucznego, która zawiera wewnętrzną warstwę uszczelniającą (28) wykonaną z kopolimeru etylenowopropylenowego i kopolimeru styrenowo-etylenowo-butenowo-styrenowego, mającego niższą temperaturę topnienia niż kopolimer etylenowo-propylenowy, a dające się otwierać uszczelnienie (18, 20, 118, 120) wykonuje się z dwóch kopolimerów wewnętrznej warstwy uszczelniającej.

27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, ze komory pierwsza, druga i trzecia (12,14,16,112,114, 116) napełnia się w zasadzie jednocześnie.

28. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że do pojemnika (10, 110) najpierw wprowadza się aminokwasy.

29. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że do pojemnika (10, 110) najpierw wprowadza się dekstrozę.

30. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że sterylizuje się napełniony pojemnik (10,110).

31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że napełniony pojemnik (10,110) sterylizuje się w autoklawie.