NO319240B1

NO319240B1 - Pakning og beholder for lagring og blanding av medisinske losninger

Info

Publication number: NO319240B1
Application number: NO19982103A
Authority: NO
Inventors: Michael Becker; Michael Masterson; Freddy Desbrosses
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1998-05-08
Publication date: 2005-07-04
Also published as: DE69729280T2; ID20475A; KR19990067465A; DK0883396T3; NO982103L; US20030036743A1; CA2234744A1; ATE267573T1; AU4338797A; WO1998010733A1; US20020058927A1; US7169138B2; CN1206342A; EP1330997A3; JP4675438B2; EP0883396B1; JP2000501324A; CA2234744C; KR100540401B1; NZ330389A

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse angår en beholder for lagring av

medisinske oppløsninger og en pakning som omfatter en beholder og en medisinsk løsning.

Det er selvsagt kjent å lagre medisinske oppløsninger i beholdere. Forskjellige slike oppløsninger er blitt fylt på og lagret i slike beholdere. Slike medisinske oppløsninger kan f.eks. innbefatte parenteral-, enteral-, dialyse-løsninger, næringsmidler og farmakologiske midler, innbefattende genterapi-og kjemoterapi-midler.

Disse beholdere kan være konstruert enten av glass eller plast.

Plastbeholdere kan enten være stive eller fleksible. Fleksible beholdere er konstruert

av plastfilmer.

Selv om det i dag er svært mange forskjellige oppløsninger som benyttes ved medisinske behandlinger, så er det imidlertid et antall faktorer som kan begrense muligheten for å lagre i det minste visse medisinske oppløsninger. Blant annet på

grunn av stabilitet, blandbarhet eller andre problemer, kan et antall medisinske oppløsninger ikke bli forblandet. I stedet må de enkelte bestanddeler lagres hver for seg. Typisk blir disse bestanddeler enten lagret i separate beholdere og blandet sammen før bruk, eller de blir lagret i separate rom i en fleksibel beholder og deretter blandet sammen før bruk. For eksempel krever aminosyrer og dekstroseløsninger lagring i separate beholdere eller rom.

Én av ulempene med å lagre bestanddeler i separate beholdere og

deretter blande dem sammen, er at blandeprosessen kan sette systemets og/eller prosessens sterilitet i fare. I tillegg er en slik blandeprosess arbeidsintensiv. Videre er det en mulighet for at det kan oppstå feil under blandeprosessen med hensyn til mengde oppløsning fra de separate beholdere som skal tilsettes i den endelige beholder, beregnet for pasienten.

For å unngå ulempene med separate beholdere, er det kjent å lage

fleksible beholdere som inneholder flere kamre. I denne henseende har slike beholdere en innvendig del som definerer to eller flere kamre. Én måte å fremstille slike beholdere på, er med varmforsegling slik at beholderen deles i to kamre. Slike beholdere er blant annet beskrevet i US patentskrifter nr. 4.396.488,4.770.295, 3.950.158, 4.000.996 og 4.226.330.

Det er også kjent å anvende svake ventiler mellom varmforseglingen for

å tillate selektiv kommunikasjon og blanding av de to bestanddeler lagret i separate kamre. Se f.eks. US patentskrift nr. 4.396.488.

Imidlertid vil en slik struktur med svake ventiler ofte ikke være ønskelige av flere årsaker, så som blant annet blandetid, dannelse av partikkelformig stoff, de er vanskelige å åpne, vanskeligheter med å oppnå en homogen blanding, og kostnader. Et alternativ til svake ventiler er beskrevet i US patentskrifter nr. 3.950.158,4.000.996 og 4.226.330.1 disse patentskrifter beskrives beholdere med flere kamre som har en svekkelinje, så som en skår-linje, som brekker når den utsettes for trykk.

I US patentskrift nr. 4.770.295 beskrives en selektivt åpnebar forsegling posisjonert mellom to folier av fleksibelt termoplastmateriale. Forseglingslinjen motstår utilsiktede åpningskrefter, men åpner ved påføring av en bestemt kraft.

I tillegg er det kjent å anvende rivefliker eller rivetråder for plastbeholdere. Se US patentskrifter nr. 2.991.000 og 3.983.994. En ulempe med disse systemer er at de innebærer anvendelse av forholdsvis kompliserte forseglingsstrukturer.

Et antall andre faktorer må også tas i betraktning ved konstruksjon av beholdere for anvendelse innen medisinsk industri. For eksempel er det typisk nødvendig å sterilisere beholderen og løsningen etter tilvirkning av beholderen og løsningen. Typisk blir produktene sterilisert ved dampsteirlisering eller autoklaverrag. Autoklavsterilisering kan forandre de termiske egenskaper hos filmen anvendt til fremstilling av beholderen, samt forseglingen mellom kamrene i beholderen. Varmsteirlisering kan også innvirke negativt på de inneholdte løsninger, så sant de ikke holdes ved bestemte betingelser, et eksempel på en slik blanding er dekstrose.

Selvsagt er det nødvendig at forseglingen mellom alle kamre i beholderen er i stand til å motstå utvendig påkjenning. Slike påkjenninger kan innbefatte trykk som påføres ett eller flere av kamrene ved f.eks. å klemme posen eller at den ved uhell faller ned. Forseglingen må derfor være tilstrekkelig sterk. Men på den annen side må forseglingen ikke være for sterk slik at det ikke er mulig å blande de inneholdte løsninger når det er meningen at de skal bli blandet.

Et ytterligere problem som man støter på, særlig med hensyn til parenterale næringsløsninger, er at bestanddelene som utgjør løsningene ikke bare må være blandbare med hverandre, men i tillegg må de ikke være blandbare med materialene som beholderen er konstruert av. For eksempel kan lipider ikke bli oppbevart i plastmaterialer som typisk anvendes ved fremstilling av beholdere. Lipider kan trekke ut visse materialer fra plasten. Dersom et lipid oppbevares i et polyvinylklorid-materiale, så vil det lute ut mykgjørerne. Utluting av mykgjøreme medfører toksisitetsproblemer. Når mykgjørerne trekkes ut, vil dessuten plasten bli stiv. Hittil har derfor kommersielt tilgjengelige lipidprodukter blitt oppbevart kun i glassbeholdere.

Én form av potensiell livsoppholdende terapi er total parenteral næring eller hyperalimentasjon. Typisk vil parenterale næringsbehov hos en pasient, innbe-

fattende en lipidbestanddel, en karbohydratbestanddel, en proteinbestanddel samt vitaminer og mineraler.

På grunn av et antall stabilitetsproblemer og tilhørende problemer kan totale parenterale næringsløsninger ikke bli lagret i en form klar for bruk. Således er det nødvendig å blande sammen løsningene før bruk.

Fordi det hittil har vært umulig å lagre alle basisbestanddeler som kan være nødvendige for en parenteral næringsløsning i en enkelt beholder, har det vært kjent å anvende automatiserte kompoundere for å blande sammen parenterale næringsløsninger. I slike kompoundere blir beholderne med løsning hengt opp på kompounderen, og ved hjelp av pumper eller ventiler blir de inneholdte løsninger kompoundert til den endelige løsning innbefattende alle de nødvendige bestanddeler, f.eks. lipider, karbohydrater og aminosyrer. I US patentskrifter nr. 4.653.010 og 4.467.944 beskrives utførelsesformer av slike automatiserte kompoundere.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes beholdere for å lagre medisinske løsninger. Nærmere bestemt tilveiebringes med oppfinnelsen beholdere og pakninger for lagring av bestanddeler som skal bli blandet sammen og danne en ferdig løsning, hvor én av bestanddelene omfatter et lipid.

For dette formål tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse en beholder omfattende en innvendig del med minst

et første kammer, og

et andre kammer, tilvirket av en fleksibel polyvinylklorid-fri plastfilm, og

det første og det andre kammer er atskilt med en forsegling som kan åpnes, kjennetegnet ved at plastfilmen innbefatter et indre forseglingslag som omfatter en etylen-propylen-kopolymer og en styren-etylen-buten-styren-kopolymer som har lavere smeltepunkt enn etylen-propylen-kppolymeren, og den åpnebare forseglingen omfatter de to kopolymerer i det innvendige forseglingslag.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også en pakning omfattende en beholder og en medisinsk løsning, hvor denne kombinasjon omfatter: en beholder som omfatter en innvendig del med minst et første kammer og et andre kammer, hvor beholderen er fremstilt av en fleksibel, polyvinylklorid-fri plastfilm, og det første og det andre kammer er atskilt med en åpnebar forsegling,

i det første kammer en væske som innbefatter et lipid, og

i det andre kammer en lipidfri væske,

kjennetegnet ved at plastfilmen innbefatter et indre forseglingslag som omfatter en etylen-propylen-kopolymer og en styren-etylen-buten-styren-kopolymer som har

lavere smeltepunkt enn etylen-propylen-kopolymeren, og den åpnebare forseglingen omfatter de to kopolymerer i det innvendige forseglingslag.

Ved en utførelsesform er forseglingen som kan åpnes, en delaminerbar forsegling.

Ved en utførelsesform innbefatter det andre kammer minst én bestanddel valgt blant dekstrose, aminosyrer, vann, vitaminer og elektrolytter.

Ved en utførelsesform tilveiebringes tre separate kamre som er adskilt . ved to forseglinger som kan åpnes.

Ved en utførelsesform innbefatter hvert av det første og det andre kammer en tilgangsport som tillater selektiv fluidkomrnunikasjon med kammeret.

Ved en utførelsesform innbefatter væsken i det andre kammer aminosyrer, og det tredje kammer innbefatter en inneholdt væske, innbefattende dekstrose.

Ved en utførelsesform er tilgangsportene konstruert av et materiale som ikke inneholder polyvinylklorid.

En fordel med den foreliggende oppfinnelse er at det tilveiebringes en beholder for å lagre alle basisbestanddeler i en total parenteral næringsløsning.

Ytterligere en fordel med den foreliggende oppfinnelse er at det tilveiebringes en beholder for å lagre medisinske løsninger som innbefatter et lipid.

Dessuten er det en fordel med den foreliggende oppfinnelse at risikoen for kontaminering under fremstilling av medisinske løsninger reduseres ved å mini-mere farmasøytiske håndteringer.

Ytterligere trekk ved den foreliggende oppfinnelse og fordeler med denne, er beskrevet i og vil være åpenbare ut fra den detaljerte beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer og av tegningene.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Fig. 1 er en perspektivskisse av en utførelsesform av beholderen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 er en perspektivskisse av en annen utførelsesform av beholderen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 viser et tverrsnitt av en utførelsesform av filmen anvendt ved konstruksjon av beholderen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 4 viser et endesnitt av en utførelsesform av et verktøy anvendt ved fremstilling av forseglingene i beholderen på flg. 1. Fig. 5 viser et totalt ionekromagram for en ekstrahert prøve i henhold til eksempel nr. 1.

Fig. 6 viser massespektra av topp B på flg. 5.

NÆRMERE BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fortrinnsvis en beholder med flere kamre som kan anvendes for å inneholde flere væskebestanddeler av et produkt, hvor bestanddelene må lagres hver for seg før bruk. På grunn av den unike struktur ved den foreliggende oppfinnelse, kan bestanddelene bli blandet før bruk, og beholderen gjør det mulig å lagre lipider i samme struktur som de andre bestanddeler. Ved en utførelsesform gjør den foreliggende oppfinnelse det således mulig å lagre minst tre basisløsninger i en hyperalimentasjonsløsning i én enkelt beholder før bruk. Det skal bemerkes at selv om det ved en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flerkammerbeholdere, så er den foreliggende oppfinnelse også ment å omfatte en beholder med ett enkelt kammer som inneholder en lipidholdig væske.

Med henvisning nå til fig. 1 vises en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis innbefatter beholderen 10 minst tre kamre 12,14 og 16. Kamrene 12,14 og 16 er utformet for separat lagring av væsker og/eller løsninger. Det skal bemerkes at selv om utførelsesformen ifølge oppfinnelsen vist på fig. 1 viser tre kamre 12,14 og 16, så kan det anvendes flere eller færre kamre.

Fortrinnsvis er det anordnet delaminerbare forseglinger 18 og 20 mellom henholdsvis kamrene 12 og 14, og 14 og 16. En slik delaminerbar forsegling er beskrevet i US patentsøknad nr. 08/033 233. Delaminerbare forseglinger gjør det mulig med selektiv åpning av kammeret for å oppnå selektiv blanding av de inneholdte væsker.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan det i minst ett av kamrene 16 lagres en væske som innbefatter lipider. Ved en foretrukket utførelsesform inneholder beholderen 10 i det første kammer 12, dekstrose, i det andre kammer 14, aminosyrer og i det tredje kammer 16, lipider.

Med henvisning nå til fig. 2 vises en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse. Tilsvarende utførelsesformen vist på fig. 1, innbefatter beholderen 110 fortrinnsvis minst tre kammere 112,114 og 116. Kamrene 112,114 og 116 er utformet for separat lagring av væsker og/eller løsninger. Det skal bemerkes at selv om det på utførelsesformen ifølge oppfinnelsen vist på fig. 2 er til stede tre kammere 112, 114 og 116, så kan det anvendes flere eller færre kamre. Som for utførelsesformene på fig. 1, så er delaminerbare forseglinger 118 og 120 fortrinnsvis tilveiebragt mellom henholdsvis kamrene 112 og 114, og 114 og 116.

Med henvisning nå til fig. 3 vises et tverrsnitt av en utførelsesform av filmen 21 anvendt ved konstruksjon av beholderne 10 og 110 ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ved den viste foretrukne utførelsesform innbefatter filmen 21 en struktur med fire lag 22, 24,26 og 28.

I denne henseende er for den viste utførelsesform det ytterste, eller første lag 22, konstruert av et polyestermateriale så som PCCE-kopolyester. Om ønsket kan andre høytsmeltende, fleksible materialer bli anvendt. Et PCCE-kopolyestermateriale kan kjøpes fra Eastman Kodak under betegnelsen "Ecdel 9965". En typisk tykkelse for det ytterste lag 22 kan f.eks. være fra 9,9 fim til 18,0 jrni, f.eks. 14,0 fim.

Et bindelag 24 er tilveiebragt for å binde det første lag 22 til et tredje lag 26. Fortrinnsvis er bindelaget et høyt reaktivt, polymert adhesiv så som EVA-kopolymer kjemisk modifisert med maleinsyre. Et slikt materiale er tilgjengelig fra DuPont under navnet Bynel E-361. Bindelaget 24 kan ha varierende tykkelser f.eks. fra 5,1 fim til 15,2 fim, f.eks. 10,2 /im.

Det tredje lag 26 er fortrinnsvis en HF-følsom polymer, så som EVA-kopolymer. Et slikt materiale er tilgjengelig fra DuPont under navnet "Elvax 3182-2". Det tredje lag har fortrinnsvis en tykkelse fra 141,2 /xm til 173,7 ( im, f.eks. 137,5 fim.

Denne film innbefatter også et forseglingslag 28 konstruert av 1) et volum-polyolefin som er termisk stabilt ved steriliseringstemperaturer, men som allikevel smelter under smeltepunktet for det utvendige lag; slike polymerer er fortrinnsvis polypropylen-etylen-kopolymerer som "Z9450" fra Dina Oil and Chemical; og 2) en termoplastisk elastomer som danner et fleksibelt og friradikal-bestandig forseglingslag og gir forseglingslaget to smeltepunkter hvor elastomeren har den laveste verdi, slike polymerer er fortrinnsvis styren-etylen-buten-styren-blokkopoly-merer som "Kraton G-I 652" fra Shell Oil and Chemical. Forseglingslaget har fortrinnsvis en tykkelse fra 32,5 fim til 48,8 fim, f.eks. 40,6 fim.

Forseglingslaget 28 ligger mot løsningssiden i beholderen 10 slik at når forseglingen brytes, tilveiebringes kommunikasjon mellom kamrene, f.eks. 12 og 14.

Slik som konstruert, har firelags-filmen vist på fig. 3 minst ett HF-føl-somt lag 26 og ett ikke-HF-følsomt lag 28. For å danne forseglinger oppvarmer et HF-felt en forseglingsskinne (beskrevet nedenfor med henvisning til fig. 4) som oppvarmer det HF-følsomme lag 26, som i sin tur oppvarmer det ikke-HF-følsomme lag 28 inntil laget mykner, men uten at det smelter. En resulterende kohesiv binding utvikles gjennom kontakt mellom det ikke-HF-følsomme lag 28 i folien 30 og et tilsvarende ikke-HF-følsomt lag 28 i folien 30A, men smelting mellom lagene, som kan medføre permanent binding, forekommer ikke.

For å danne den delaminerbare forsegling ved anvendelse av høyfrekvenssveising eller andre former av varmforseglingsteknologi, så anvendes ved en foretrukket utførelsesform et verktøy 40 vist på fig. 4. Verktøyet 40 innbefatter forseglingsskinnen 42 som er utformet slik at den stikker hovedsakelig vinkelrett ut fra en basis 44 som forseglingsskinnen 42 utgjør en integrert del av. Basis 44 kan videre være festet til tilvirkningskomponenter (ikke vist) med festeinnretninger (ikke vist) ført gjennom hull i basis 44. Forseglingsskinnen 42 på verktøyet 40 anvendes for å danne den delaminerbare forsegling ved at forseglingsskinnen 42 energiseres med høyfrekvensenergi.

Forseglingsskinnen 42, som vist, har en hovedsakelig jevn bredde, betegnet "x" på figur 4, på ca. 9,5 mm ved en foretrukket utførelsesform. Forseglingsskinnen 42 innbefatter videre avrundede hjørner 48 og riller 49 for å regulere aktiveringskreftene og øke forseglingens fasthet. Ved steriliseringstemperaturer vil innsidelaget, i intim kontakt med seg selv, sveises sammen fordi materialet med lavere smeltepunkt vil smelte. Dette fenomen gjør at verktøyet 42 kan ha lavere overflateareal og således gi bedre kontroll med trykkparametre og redusert risiko for at materialet med høyere smeltepunkt vil smelte, hvilket ville ha resultert i faktiske varmforseglinger. Ved den viste foretrukne utførelsesform er radial-dimensjonen 1,59 mm. Den delaminerbare forsegling formet ved å benytte forseglingsskinnen 42, resulterer i en binding som det er lite sannsynlig vil gå opp på grunn av ytre påførte krefter.

Ved hjelp av et eksempel skal det vises hvordan den delaminerbare forsegling kan dannes. I en foretrukket utførelsesform innbefatter det innvendige lag SEBS og etylenpolypropylen. SEBS har et smeltepunkt på ca. 127 °C og etylenpolypropylen ca. 140 °C. Verktøyet, vist på fig. 4, blir først oppvarmet til en temperatur på 50 °C og presset mot beholderen i en posisjon hvor den ønskede forsegling skal dannes. Verktøyet blir deretter energisert med tilstrekkelig høyfrekvensenergi til å nå en temperatur på mellom 128 °C og 131 °C. Dette resulterer i den delaminerbare forsegling.

Ved en foretrukket utførelsesform dannes delaminerbare forseglinger slik at de blir permanente forseglinger i hele lengden av beholderen 10. Med den foreliggende oppfinnelse kan også lipider fylles i beholderen 10 og beholderen bli autoklavert (sterilisert). Hittil har kommersielt tilgjengelige lipider ikke kunnet bli lagret i plastbeholdere, og de ble alltid sterilisert i glass.

Som vist på fig. 1 kan fortrinnsvis hvert kammer 12,14 og 16 innbefatte en åpning eller slangeformet port 31, 32 og 34. For den viste utførelsesform er port 31 et injeksjonssted og port 32 en port for administrering. Portene 31 og 32 kan være konstruert ved hjelp av hvilken som helst metode. Ved en utførelsesform kan f.eks. porter 31 og 32 for kamre 12 og 14 være konstruert av en klar PVC-membran mykgjort med DEHP. For å beholde steriliteten inne i portene 31 og 32, kan et injeksjonslokk være festet over porten.

Med hensyn til kammer 18, som er utformet for å inneholde et lipid, er imidlertid tilgangsporten 34 konstruert av et PVC-fritt materiale. For eksempel kan det anvendes en blanding fortrinnsvis av polypropylen, SEBS og EVA. Ved en foretrukket utførelsesform er porten 34 en tre-lags, koekstrudert folie med følgende oppbygning:

Utvendig lag (125/i):

35 % PP Fortilene 4265

25%TafmerA4085

10%Kraton FG1924

10 % Macromelt TPX16-159

20 % EVA Escorene UL00328 (28 % VA)

Mellomliggende lag (580/i)

35 % PP Fortilene 4265

25%TafmerA4085

10%KratonFG1924

10 % Macromelt TPX16-159

20 % EVA Escorene UL00328 (28 % VA)

Innvendig lag (125pt)

50 % EVA Escorene UL00119 (19 % VA)

50 % EVA Escorene UL00328 (28 % VA)

Ved en foretrukket utførelsesform er alle tilgangsporter 31,32 og 34 konstruert av et PVC-fritt materiale, så som angitt over.

De slangeformede porter 31,32 og 34 er montert i beholderen for å tillate væskekommunikasjon med beholderen 10 og spesifikt med kamrene 12,14 og 16. For dette formål kan portene 31, 32 og 34 innbefatte en membran som punkteres f.eks. med en kanyle eller en stift i et administrasjonssett for avgivelse av innholdet i beholderen gjennom administrasjonssettet til pasienten. Selvsagt kan det anvendes både flere og færre enn tre porter.

Ved en utførelsesform er en additivport (ikke vist) lokalisert i en ende av beholderen 10 motsatt tilgangsportene 31, 32 og 34. Additivporten gjør det mulig å sette til i beholderen mikrobestanddeler eller mikronæringsstoffer.

Fortrinnsvis er alle porter lokalisert i én ende av beholderen. Dette tillater en mer effektiv tilvirkning og gjør det mulig å fylle alle kamre samtidig.

Ved en utførelsesform er beholderen 10 en 3 liters enhet med tre kammere adskilt med to delaminerbare forseglinger. Kamrene i beholderen er ved en utførelsesform utformet for å inneholde dekstrose (10-70 %), aminosyrer (5,5-20 %, med eller uten elektrolytter) og et lipid (10 %-30 %). Den fylte beholder er utformet for å kunne bli anbragt i en oksygentett ytterpose og autoklaveres. Før anvendelse vil brukeren åpne forseglingene og blande løsningene. Det antas at en slik beholder 10 vil ha en holdbarhet på minst 12 måneder.

Man bør merke seg at beholderen 10 kan være prepakket med sporelementer, vitaminer og/eller elektrolytter. For eksempel kan sporelementer bli pakket i kammeret sammen med dekstrose.

Det skal nå gis eksempler på beholdere egnet for å tilveiebringe total parenteral næring til pasienter.

Det antas at disse åtte beholdere vil møte behovet hos 80-90 % av alle voksne pasienter.

Det skal det nå gis følgende eksempler på den foreliggende oppfinnelse:

Eksempel 1

Hensikten med denne undersøkelse var å tilveiebringe foreløpig informasjon om ekstraherbare stoffer angående en utførelsesform av beholderen ifølge den foreliggende oppfinnelse beregnet på langtidslagring av steriliserte lipidemulsjoner.

I denne undersøkelse var testartiklene 500 ml enheter fremstilt av filmen spesifisert tidligere i beskrivelsen med to portslanger av ikke-PVC. Enhetene ble fylt med 20 % lipidemulsjon, anbragt i en ytterpose av folie, spylt med nitrogen og dampsterilisert i enten 30,40 eller 50 minutter. Alikvoter av 20 % lipidemulsjon lagret i testartiklene, 20 % lipidemulsjon lagret i glassflasker, og 20 % lipidemulsjon lagret i glassflasker anriket med de aktuelle ekstrakter, ble analysert med hensyn på de aktuelle ekstrakter.

"Irganox 1076", 2-etylheksansyre og "25-Krone-5" i lipidemulsjons-prøvene var i konsentrasjoner under antatte deteksjonsgrenser for metoden, henholdsvis 0,57 /ig/ml, 0,44 /-ig/ml og 0,24 pig/ml. l,2-bis-(sek-butoksykarboksy)-etan (SBCE) og 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (BHT) ble i prøvene påvist i konsentrasjoner nær de antatte deteksjonsgrenser på henholdsvis 0,28 fig/ ml og 0,095 jam/ml. Det var ingen åpenbare forskjeller i de ekstraherte konsentrasjoner på grunn av lengden av steriliseringen. Dessuten ble ingen ikke-aktuelle ekstrakter sett i det totale ionekromatogram av en ekstrakt av 20 % lipidemulsjon lagret i en testartikkel.

For å forbedre følsomheten for de aktuelle ekstrakter ble lipidemulsjons-ekstrakter analysert ved bruk av selektiv ioneregistrerende massespektraldeteksjon, mens massespektrometri for total ioneregistrering ble anvendt for å skanne ekstraktene for ytterligere ikke-aktuelle forbindelser. Ved begge analyser er faktoren som begrenser metodens følsomhet, konsentreringen av den 20 %-ige lipidemulsjon. Prinsipielt vil denne metodikk gi større følsomhet med beholdersystemet med tre kammere på grunn av den lavere konsentrasjon for lipidemulsjon i sluttløsningen.

Ved andre undersøkelser er konsentrasjonene av de aktuelle ekstrakter blitt bestemt. De ekstraherte mengder i lipidemulsjonsløsninger ble bestemt ved å ekstrahere lipidemulsjonen, og analysere med gasskromatografi og selektiv ionemassespektrometri. Målet med denne undersøkelse var å tilveiebringe preliminær informasjon om akkumulering av 2-etylheksansyre, l,2-bis-(sek-butoksykarboksy)-etan (SBCE), 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (BHT), "25-krone-5"-eter og "Irganox 1076" i 20 % lipidemulsjon sterilisert i beholdere. I tillegg ble en ekstraktprøve analysert med gasskromatografi og total ionemassespektrometri.

Disse enheter hadde to portslanger av ikke-PVC som var forseglet med aluminiumsklemmer. Filmen var koekstrudert og hadde følgende oppbygning: polypropylen-"Kraton" (løsningskontakt)/polyetylenvinylacetat (EVA)/maleinsyre-anhydrid-modifisert EVA (bindelag)/PCCE. PCCE er en kopolymer av polysykloheksylendimetylensykloheksandikarboksylat og tetrametylenglykol. Testartiklene ble fylt med 20 % lipidemulsjon, anbragt i en ytterpose av folie, spylt med nitrogen og forseglet. Enhetene ble deretter dampsterilisert i enten 30,40 eller 50 minutter, og analysert.

Den følgende metodikk for prøveekstrahering ble utviklet som en del av undersøkelsen. En 1,0 ml alikvot av den 20 %-ige lipidemulsjonsprøve og av den 20 %-ige lipidemulsjon lagret i glass ble overført til 125 ml skilletrakter som inneholdt 15 ml 0,9 % natriumklorid. En 1,0 ml volumetrisk pipettert alikvot av en løsning av 31,3 /ig/ml di-n-oktylftalat (DOP) som intern standard, 20 ml metanol og 40 ml metylenklorid ble tilsatt. Prøvene ble ekstrahert og metylenkloridet oppsamlet i et 200 ml "Zymark TurboVap" oppsamlingsrør. Prøvene ble deretter ekstrahert med en andre porsjon med 40 ml metylenklorid. Metylenkloridfraksjonene ble samlet, konsentrert til ca. 1 ml under en strøm av N2 og analysert.

GC-standarden ble fremstilt som følger: i 125 ml skilletrakter som inneholdt 1 ml av den 20 %-ige lipidemulsjon som var blitt lagret i glass, og 15 ml 0,9 % natriumklorid, ble det tilsatt 1,0 ml alikvoter av hver standardløsning. Stan-dardene ble ekstrahert og analysert. I tillegg ble ekstrakten av lipidemulsjon anriket med STD-H, analysert.

Gasskromatografi med spektraldeteksjon for selektiv registrering av ionemasse (GC/MS-SIM) ble anvendt. Instrumentbetingelsene var som følger:

Gasskromatografi med total ionemassesepektraldeteksjon (GC/MS):

Konsentrasjonene av 2-EHA, "Irganox 1076" og "25-krone-5" i lipid-emulsjonsprøvene var under de anslåtte deteksjonsgrenser med metodikken. Deteksjonsgrensene ble beregnet som tre ganger forholdet mellom signal og støy for den anrikede standard (STD-L).

Ved GC-retensjonstiden for BHT ble små topper observert i ekstraktene av prøven og av kontroll-lipidemulsjonen. Ved GC-retensjonstiden for SBCE ble små topper observert i ekstraktene av prøvene. Konsentrasjonene av BHT og SBCE i lipidemulsjonen ble deretter bestemt på basis av den relative respons for analytten relativt den interne standard i den anrikede lipidstandard (STD-L).

Disse BHT- og SBCE-konsentrasjoner var nær de anslåtte deteksjonsgrenser for metoden. Gjenvunnet del av de tilsatte aktuelle ekstrakter ble ikke beregnet. Konsentrasjonen av hvert aktuelt ekstrakt i de 20 %-ige lipidemulsjons-prøver er opplistet i tabell 1. Den anslåtte deteksjonsgrense for hvert ekstrakt i 20 % lipidemulsjon er opplistet i tabell 2.

Ingen ytterligere ekstrakter ble observert i den totale ioneregistrerende GC/MS-analyse av den ekstraherte lipidemulsjonsprøve.

Undersøkelsen ga preliminære data for akkumulering av aktuelle ekstrakter i autoklavert 20 % lipidemulsjon. I lipidemulsjonsprøvene var konsentrasjonene av 2-EHA, "Irganox 1076" og "25-krone-5" under deteksjonsgrensen for metodikken. I prøver ble SBCE og BHT påvist i konsentrasjoner nær deteksjonsgrensene. Lengden på steriliseringen medførte ingen åpenbare forskjeller i ekstraherte konsentrasjoner. Dessuten kunne det ikke ses noen ikke-aktuelle ekstrakter i de totale ionekromatogrammer av ekstraktene av 20 % lipidemulsjon.

For å øke følsomheten for de aktuelle ekstrakter ble lipidemulsjons-ekstrakter analysert ved anvendelse av spektraldeteksjon for registrering av selektiv ionemasse, mens massespektrometri for total ioneregistrering ble anvendt for å skanne ekstrakter for ytterligere ikke-aktuelle forbindelser. For begge analyser er faktoren som begrenser metodens følsomhet mangelen på evne til å konsentrere oljen ekstrahert fra den 20 %-ige lipidemulsjon. Prinsipielt vil metodikken gi høyere følsomhet for RTU-beholdersystemet med tre kammere på grunn av den lavere konsentrasjon av lipidemulsjon i den blandede løsning.

Eksempel 2

I dette eksempel ble det analysert en utførelsesform av beholdersystemet ifølge foreliggende oppfinnelse for langtidslagring og intravenøs administrering av dekstrose, aminosyrer og lipidemulsjon. En utførelsesform av beholderen er en 2 1 enhet av ikke-polyvinylklorid (PVC) med tre kammere adskilt med to delaminerbare forseglinger. Ett kammer vil inneholde 800 ml av en dekstroseløsning (10-70 %), det andre kammer vil inneholde 800 ml av en aminosyreløsning (5,5-10 %, med eller uten elektrolytter) og det tredje kammer vil inneholde opp til 400 ml av en lipidløsning (10 eller 30 %). Den fylte beholder anbringes i en ytterpose av folie, spyles med nitrogen og dampsteriliseres. Før anvendelse vil brukeren bryte de delaminerbare forseglinger og blande de tre løsninger. Den høyeste konsentrasjon av lipidemulsjon i den resulterende totale parenterale næringsløsning (TPN) er 4 %.

Beholderen var fremstilt av en koekstrudert film med følgende oppbygning: polypropyIen-"Kraton" (løsningskontakt)/polyetylenvinylacetat (EVA)/maleinsyreanhydrid-modifisert EVA (bindelag)/PCCE. PCCE er en kopolymer av polysykloheksylendimetylensykloheksandikarboksylat og tetrametylenglykol. Beholderen var utstyrt med P VC-holdig port og membranslange til kamrene som inneholdt dekstrose- og aminosyreløsningene og en ikke-PVC-port og plugg til kammeret som inneholdt lipidemulsjonsløsningen.

Testgjenstandene ble fylt som følger: 1) beholderkammeret ment for dekstroseløsningen ble fylt med 800 ml vann for injeksjon, 2) beholderkammeret ment for aminosyreløsning ble fylt med 800 ml vann for injeksjon, og 3) beholderkammeret ment for lipidemulsjon ble fylt med 400 ml av en 20 % lipidemulsjon. De fylte enheter ble anbragt i en ytterpose av aluminiumsfolie og autoklavert. Totalt tolv enheter ble fremstilt for denne studie.

Utførelsen av studien fulgte tydeligere utviklede metodologier for: 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (BHT), 2,6-di-t-butyl-4-etylfenol, 1,2-bis-(sek-butoksykar-boksy)etan, 25-krone-5-eter, isopropyl-myristat, 2-etylheksansyre, "Irganox 1010", "Irganox 1076", "AO330", 1,2-bis-(2-etylheksyl)ftaIat (DEHP), aluminium, flyktige organiske forbindelser og propylen- og etylen-vinylacetat-oligomerer i lipidholdige løsninger. For å bestemme den ekstraherbare mengde fra beholderne, ble peel-forseglingene mellom gjenstandens tre kammere åpnet og de tre løsninger ble blandet før alle analyser, unntatt når det gjaldt sykloheksanon. På grunn av antatt tap av sykloheksanon under lipidekstrahering, ble kun peel-forseglingen mellom de vannfylte kammere åpnet, væskene ble blandet og analysert med hensyn på sykloheksanon.

Analyser av flyktige, organiske forbindelser, halvflyktige forbindelser, aluminium, antioksidanter og oligomert propylen- og etylen-vinylacetat ble utført for enheter med nr. 601, 602 og 604. Umiddelbart etter prøvetaking fra testartiklene for flyktige, organiske forbindelser fikk enhetene stå ved romtemperatur i ytterligere 48 timer for å simulere mulig vekselvirkning mellom lipidløsningen og hele kontainer-systemet, slik det forventes ved produkthåndtering og administrasjon. Det ble deretter tatt prøver av løsningene fra de tre testartikler for analyse av aluminium, som ble overført til separate glassbeholdere og lagret kjøling inntil analyse. Det ble foretatt sykloheksanon-analyse av en prøve tatt fra kombinert vann fra kamrene for aminosyre og dekstrose i enhetene med nummerne over.

Kontrolløsninger av lipidemulsjon fortynnet med nano-rent vann til en nominell konsentrasjon på 4 %, sammen med fortynnede lipidemulsjonsløsninger mettet med kjente mål-forbindelser, ble hensiktsmessig analysert.

To alikvoter fra de tre beholdere og fra kontroll-lipidemulsjonen ble analysert for flyktige, organiske forbindelser med gasskromatografi med spyling og oppsamlingsfelle og med massespektrometrisk deteksjon (GC/MS) ved å anvende metoden listet opp i tabell 3 nedenfor.

Den største flyktige, organiske forbindelse observert i de totale ionekromatogrammer var sykloheksanon. Konsentrasjonene av sykloheksanon i de vannfylte kammere ble bestemt for tre beholdere. I tillegg til sykloheksanon ble 4-metyl-2-pentanon og toluen detektert som forbindelser som var unike for lipidemulsjonen lagret i beholdersystemet. 4-metyl-2-pentanon og toluen detektert i prøveløsningene, hadde samme GC-retensjonstid og massespektra som de autentiske standardmaterialer.

Ved en tidligere undersøkelse ble 4-metyl-2-pentanon og toluen identifisert som materialer som kan akkumulere i løsning fra varmpregingsfolien anvendt til å dekorere beholderen. Konsentrasjonene av 4-metyl-2-pentanon og toluen i lipidløsningen lagret i beholderen, ble bestemt ut fra responsen for den indre standard d5-klorbenzen. Konsentrasjonene av 4-metyl-2-pentanon og toluen i lipid-løsningen lagret i beholderne, var som følger:

Konsentrasjonene av de halv-flyktige målforbindelser 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (BHT), 2,6-di-t-butyl-4-etylfenol (DtBEP), 1,2-bis-(sek-butoksykar-boksy)etan (SBCE), 25-krone-5-eter (25-C-5), isopropylmyristat (IPM), 2-etylheksansyre (2-EHA) og l,2-bis-(2-etylheksyl)ftalat (DEHP) ble bestemt i to alikvoter fra hver av de tre enheter, kontrollipidet og emulsjonen mettet med de kjente ekstraherbare målforbindelser.

En 5,0 ml alikvot av prøven av lipidemulsjon og av den 4 % kontroll-prøve av lipidemulsjon ble overført til 125 ml skilletrakter som inneholdt 15 ml med 0,9 % natriumklorid. Det ble tilsatt en 1,0 ml, volumetrisk pipettert, alikvot av en indre standardløsning av 30,3 ml/ml di-n-oktylftalat (DOP), 20 ml metanol og 40 ml metylenklorid. Prøvene ble ekstrahert og metylkloridet ble samlet opp i et 200 ml "Zymar Turbo Vap" oppsamlingsrør. Prøvene ble deretter ekstrahert med en andre porsjon med 40 ml metylenklorid. Etylenklorid-fraksjonene ble kombinert, konsentrert til ca. 1 ml under en strøm med N2 og analysert med GC/MS-SIM-systemet listet opp i tabell 4.

Anrikede lipid-kontrollprøver ble fremstilt ved å tilsette de ekstraherbare forbindelser som er målet for analysen, til en 4 % lipidemulsjon som kontrollprøve, hvilket resulterte i følgende konsentrasjoner (/ig/ml):

De anrikede lipid-kontroHprøver ble deretter ekstrahert, konsentrert og analysert på samme måte som for prøvene.

For å kartlegge mulige ekstraherbare stoffer som ikke er det direkte mål for analysen, ble en ekstrakt fra hver av de tre enheter og fra lipid-kontrollprøven analysert med GC/MS med skanning for alle ioner ved å anvende instrumentbetingelsene listet opp i tabell 5.

Responser for de ekstraherbare stoffer som var målet for analysen, ble bestemt for hvert anrikningsnivå, unntatt 0,58 /ig/ml 2-EHA og "Irganox 1076". Den lavere følsomhet for 2-EHA resulterte i en tilsvarende høyere påvisningsgrense for 2-EHA. Ikke noe "Irganox 1076" ble observert ved GC/MS-analysen av de anrikede lipid-kontrolløsninger av standardløsningene, som ble anvendt for å anrike kontroll-lipidemulsjonen. Dette resultat viser at GC/MS-betingelsene som ble benyttet, muligens ikke var egnet for påvisning av "Irganox 1076". I en tidligere undersøkelse ble "Irganox 1076" ikke påvist i prøver med 20 % lipidemulsjon som var lagret og autoklavert i beholdere fremstilt av filmen, ved en de teksjonsgr ense på 0,57 jug/ml.

Med unntak av DEHP ble det ekstraherbare stoffer som var målet for analysen, ikke påvist eller observert i ekstraktene fra beholderen i konsentrasjoner vesentlig lavere enn det laveste anrikningsnivå. DEHP-nivåene i ekstrakt-prøvene var nær den laveste anrikningsverdi, med unntak av et enkel gjentagelse ved 2,1 /ig/ml.

For hvert ekstraherbart stoff som var mål for analysen, ble deteksjonsgrensen beregnet som tre ganger forholdet mellom signal og støy i kromatogrammet for den lavest anrikede konsentrasjon som ga respons. I prøver hvor responsen for de ekstraherbare stoffer som var målet for analysen, lå over denne deteksjonsgrense, ble konsentrasjonen av det ekstraherte stoff bestemt med lineær regresjonsanalyse av responsen av de anrikede lipidekstrakter for de tre analyserte nivåer.

Fordi beregninger av deteksjonsgrense og mengder ble utført ved å anvende responser basert på anrikede lipid-kontrollprøver, ble det ikke utført eller påkrevet korrigeringer for gjenvundne anrikninger. Konsentrasjonen av ekstraherte stoffer som var målet for analysen, påvist i parallelle alikvoter fra de tre beholdere, og beregnede deteksjonsgrenser i /xg/ml, var som følger:

For å kartlegge mulige ekstraherbare stoffer som ikke var det direkte mål for analysen, ble det for ekstraktprøver og for kontrollprøven tatt opp totalionekromato-grammer og sammenlignet (se fig. 5). Det ble observert fire topper (merket A, B, C og D på figur 5) som var unike for prøvene, i kromatogrammene av prøvene. Fordi disse topper kun ble observert i lipidløsningene lagret i beholderne, synes disse forbindelser å være ekstraherte stoffer som ikke var mål for analysen, og de synes å være relatert til beholdersystemet. Massespekteret av topp B, den største topp observert i prøven, er vist på fig. 6.

Sykloheksanon

Konsentrasjonene av sykloheksanon i parallelle alikvoter av oppsamlet vann fra de vannfylte kammere i de tre RTU-beholdere ble bestemt ved å anvende direkte vandig injeksjon i gasskromatograf med flammeioniseringsdetektor (GC/FID). For å kvantifisere konsentrasjonen av sykloheksanon i prøvene, ble sykloheksanon-standarder i vann fremstilt med konsentrasjoner på 0,034 ug/ml, 0,135 /ig/ml, 3,37 /ig/ml og 6,74 fig/ ml. En alikvot på 10 /ig/ml av en 356 /ig/ml syklopentanon-standardløsning ble tilsatt til 1 ml alikvoter av hver standard og hver prøve for anvendelse som indre standard. Instrumentbetingelsene for GC/FID er listet opp i tabell 6.

Konsentrasjonene av sykloheksanon i de vannfylte kammere i de tre beholdere ble bestemt ut fra den lineære regresjonslinje konstruert på basis av responsene for sykloheksanonstandardene. Resultatene av sykloheksanon-analysen var som følger:

Aluminium

Prøver av blandingene av lipidemulsjon som hadde vært lagret i beholderen i 48 timer ved romtemperatur, ble overført til "Teflon"-flasker. Kontrollprøven av 4 % lipidemulsjonsløsning og vann ble analysert med hensyn på aluminium med grafittovn-atomabsorp sj onsspektroskopi.

Ikke noe aluminium ble påvist i kontrollprøven med vann i konsentrasjoner større enn deteksjonsgrensen på 0,0009 /ig/ml. Aluminiumkonsentrasjonene observert i Iipidemulsjonsløsningen lagret i enhet nr. 601 var svakt høyere enn i den 4 %-ige lipidemulsjon fra kontrollartikkelen, mens aluminiumkonsentrasjonene i lipidemulsjons-løsningene lagret i enheter nr. 602 og 604 var omtrentlig de samme som det som ble observert i den 4 %-ige lipidemulsjon i kontrollartikkelen. Aluminiumkonsentrasjonene i prøven og i kontrollprøven var som følger:

Antioksidanter, oligomert propylen og etylenvinylacetat

En 50 ml alikvot av de tre prøver med lipidemulsjon, i duplikat, og av kontrollprøven med 4 % lipidemulsjon, ble overført til 4 % lipidemulsjon, ble overført til skilletrakter som inneholdt 25 ml av 0,9 % natriumklorid og 60 ml metanol. Blandingen ble ekstrahert med to porsjoner å 90 ml metylenklorid. De organiske fraksjoner ble samlet opp i 200 ml "Zymark TurboVap" inndampningsrør og konsentrert for å fjerne det organiske løsningsmiddel. Den resulterende olje ble overført til 10 ml volumetriske kolber og kombinert med skyllinger med tetrahydrofuran (THF) av "TurboVap"-slangen. Innholdet i de volumetriske kolber ble deretter fortynnet til 10 ml med THF.

En 3 ml alikvot av ekstraktet ble påført på et "Chromatotron" tynnsjikts-kromatografi-system hvor det anvendes en hurtig roterende silikagelplate (4 mm) for å oppnå separasjon. Prøvene og elueringsmidlet påføres i sentrum av den roterende plate som er anbragt i en posisjon på ca. 45° i forhold til horisontalplanet. Når platen roterer, vil løsningsmiddelfronten bevege seg utover og bestanddelene skilles i konsentriske, sirkulære bånd. Når båndet når den ytre kant på platen, vil elueringsmidlet forlate platen og dreneres bort gjennom en liten port i bunnkanten av "Chromatotron"-huset.

Eluatet samles opp for analyse. De første tre 45 ml eluat ble samlet opp. Disse fraksjoner inneholdt den ønskede antioksidant og de oligomere materialer. Eluatet ble konsentrert til 1 ml under nitrogenstrøm før analyse.

Anrikede lipid-kontrollprøver ble fremstilt ved å tilsette ekstraherbare materialer i 50 ml alikvoter av en 4 % kontrolløsning med lipidemulsjon. De aktuelle ekstraherbare forbindelser for antioksidant-analyse besto av "Irganox 1010", "Irganox 1076" og "A0330" standardmaterialer. Antioksidantene ble analysert med omtrentlige konsentrasjoner på 0,5 /ig/ml, 0,9 /ig/ml og 1,8 ( igfm\ i lipidemulsjonen. Det aktuelle ekstraherbare materiale for analyse av oligomert propylen og etylenvinylacetat besto av et organisk løsningsmiddel som var anvendt til ekstrahering av filmen.

Filmekstraktene ble fremstilt ved å veie ut ca. 10 g film, kutte den i små

stykker og fylle den på separate Erlenmeyer-kolber. En 75 ml alikvot med pentan ble fylt på hver kolbe som ble anbragt i en sonikator i 15 minutter. Pentanekstraktene ble deretter dekantert over i separate rundkolber. Den samme film ble ekstrahert ytterligere to ganger

med pentan. Hvert ytterligere pentanekstrakt ble kombinert med de tidligere ekstrakter i de respektive kolber. Pentanekstraktene ble deretter dampet inn i til tørrhet under en strøm med nitrogen. Den gjenværende del, 73,4 mg, ble oppløst i 50 ml THF og dannet en standard moderløsning. Fortynninger av denne standard moderløsning resulterte i analyse av pentan-ekstraherbare materialer i konsentrasjoner på 7,34 /-tg/ml, 14,7 /ig/ml og 29,4 /ig/ml i lipidemulsjonen. Disse anrikede lipidløsninger ble deretter ekstrahert, renset på "Chromatotron" og analysert som beskrevet for testen og kontrollartiklene.

De rensede ekstrakter fra lipidemulsjonsblandingen som hadde vært i beholderne, kontrollartikkelen og anrikede kontrollprøver ble analysert med hensyn på antioksidantene "Irganox 1010", "Irganox 1076" og "A0330" ved høytemperatur-GC, og for oligomert propylen og etylenvinylacetat med gelpermeasjonskromatografi (GPC) med deteksjon med ultrafiolett lys (UV) og brytningsindeks (RI). Betingelsene for høytemperatur-GC og gelpermeasjonskromatografi er beskrevet i henholdsvis tabeller 7 og 8.

Konsentrasjonene av antioksidantene "Irganox 1010", "Irganox 1076" og "A0330" i produktet kunne ikke bestemmes i alikvoter fra beholderenhetene, fordi tilstedeværelse av gjenværende lipidemulsjon i ekstraktene innvirket på deteksjonen. I ekstraktene fra prøvene ble det ikke observert noe oligomert propylen eller etylen-vinylacetat. En deteksjonsgrense for oligomert propylen eller etylenvinylacetat ble beregnet til å være tre ganger forholdet mellom signal og støy i GPC/RI-kromatogrammet. Deteksjonsgrensen bestemt for oligomert propylen og etylenvinvylacetat var 5,6 /ig/ml.

KONKLUSJON

Tre enheter av lipidemulsjonsblandingen fra en 21 beholder ble analysert med hensyn på flyktige organiske forbindelser, aktuelle og ikke-aktuelle halvflyktige organiske forbindelser, aluminium, antioksidanter og oligomert propylen og etylen-vinylacetat. De aktuelle halv-flyktige organiske ekstraherte forbindelser innbefattet 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (BHT), 2,6-di-t-butyl-4-etylfenol (DtBEP), l,2-bis-(sek-butok-sykarboksy)etan (SBCE), 25-krone-5-eter (25-C-5), isopropylmyristat (IPM), 2-etylheksansyre (2-EHA) og l,2-bis-(2-etylheksyl)ftalat (DEHP). Den valgte ioneregistrerende GC/MS-analyse av ekstraktene ga forbedret følsomhet for de aktuelle ekstraherte stoffer, med deteksjonsgrenser typisk lavere enn 0,02 /ig/ml. Mengdene flyktige og aktuelle halvflyktige forbindelser observert i lipidemulsjonen lagret i det foreslåtte beholdersystem, var til stede i små konsentrasjoner.

Av de ekstraherte stoffer som ble kvantifisert, var sykloheksanon til stede i beholderen i de høyeste konsentrasjoner. Sykloheksanon er ikke et stoff som ekstraheres fra beholdersystemet, men snarere en rest fra prosessen med å forsegle porten og membranslangen. Disse sykloheksanon-nivåer ble bestemt for de vannfylte kammere i de tre beholdere. I den følgende tabell oppsummeres konsentrasjonsområdene og deteksjonsgrensene for de ekstraherbare stoffer i beholdersystemet.

n/a betyr ikke tilgjengelig på grunn av analytisk interferens mellom forbindelsene av interesse og gjenværende lipidemulsjon.

For å kartlegge mulige ikke-spesifikke ekstraherbare materialer i beholdersystemet, ble ekstraktene fra de halvflyktige analyser analysert med GC/MS på en slik måte at alle ioner ble skannet. I totalion-kromatogrammene av ekstraktene fra beholderen ble det observert fire ukjente topper. Basert på fragmenteringsmønsteret ved massespektralanalysen syntes de fire forbindelser å ha like strukturer. De tilsynelatende odde molekylvekter, sammen med tilstedeværelse av flere ionefragmenter med likt forhold mellom masse og ladning, tyder på at de ukjente inneholder et odde antall nitrogenatomer.

Claims

1. Beholder (10,110) omfattende en innvendig del med minst et første kammer (16,116), og et andre kammer (14,114), tilvirket av en fleksibel polyvinylklorid-fri plastfilm, og det første og det andre kammer er atskilt med en forsegling som kan åpnes (20,120), karakterisert ved at plastfilmen innbefatter et indre forseglingslag (28) som omfatter en etylen-propylen-kopolymer og en styren-etylen-buten-styren-kopolymer som har lavere smeltepunkt enn etylen-propylen-kopolymeren, og den åpnebare forseglingen omfatter de to kopolymerer i det innvendige forseglingslag.

2. Beholder ifølge krav 1, karakterisert ved at den er konstruert av plastfolien (21) som innbefatter et høyfrekvensfølsomt lag (26) og et ikke-høyfrekvensfølsomt innvendig forseglingslag (28).

3. Beholder ifølge krav 1, karakterisert ved at den åpnebare forseglingen (20,120) innbefatter deler som er permanente og ikke kan åpnes.

4. Beholder ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at den åpnebare forseglingen (20,120) er en delaminerbar forsegling.

5. Beholder ifølge krav 1, karakterisert ved at den har tre separate kamre (12,14,16,112,114,116) som er skilt fra hverandre med to forseglinger (18,20,118,120) dannet av de to kopolymerer i det innvendige, åpnebare forseglingslag.

6. Beholder ifølge krav 1 eller 5, karakterisert ved at hvert av det første og det andre kammer (14,16,114,116) innbefatter en port (32,34) som tillater selektiv væskekommunikasjon med kammeret.

7. Beholder ifølge krav 6, karakterisert ved at portene (32,34) er konstruert av et polyvinylkloridfritt materiale.

8. Pakning omfattende en beholder og en medisinsk løsning, hvor denne kombinasjon omfatter: en beholder som omfatter en innvendig del med minst et første kammer (16,116) og et andre kammer (14,114), hvor beholderen er fremstilt av en fleksibel, polyvinylklorid-fri plastfilm, og det første og det andre kammer er atskilt med en åpnebar forsegling (20,120), i det første kammer (16,116) en væske som innbefatter et lipid, og i det andre kammer (14,114) en lipidfri væske, karakterisert ved at plastfilmen innbefatter et indre forseglingslag (28) som omfatter en etylen-propylen-kopolymer og en styren-etylen-buten-styren-kopolymer som har lavere smeltepunkt enn etylen-propylen-kopolymeren, og den åpnebare forseglingen omfatter de to kopolymerer i det innvendige forseglingslag.

9. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at den er konstruert av en plastfolie (21) som innbefatter et høyfrekvensfølsomt lag (26) og et ikke-høyfrekvensfølsomt innvendig forseglingslag (28).

10. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at den åpnebare forseglingen (20,120) innbefatter deler som er permanente og ikke kan åpnes.

11. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at den åpnebare forseglingen (20,120) er en delaminerbar forsegling.

12. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at den har tre separate kammere (12,14,16,112,114,116) som er skilt fra hverandre med to forseglinger (18,20,118,120) dannet av de to kopolymerer i det innvendige, åpnebare forseglingslag.

13. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at hvert av det første og det andre kammer (14,16,114,116) innbefatter en port (32,34) som tillater selektiv væskekommunikasjon med kammeret.

14. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at portene (32,34) er konstruert av et polyvinylkloridfritt materiale.

15. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at væsken som innbefatter et lipid er en lipidemulsjon.

16. Pakning ifølge krav 8, karakterisert ved at den lipidfrie væske omfatter minst én bestanddel valgt blant dekstrose, aminosyrer, vann, vitaminer og elektrolytter.

17. Pakning ifølge krav 16, karakterisert ved at den minst ene bestanddel er valgt blant aminosyrer, dekstrose, vitaminer og elektrolytter.