ES2221067T3

ES2221067T3 - Recipiente y procedimiento para proporcionar soluciones de hiperalimentacion a dispositivos de asistencia medica.

Info

Publication number: ES2221067T3
Application number: ES97941488T
Authority: ES
Inventors: Michael Becker; Michael Masterson; Freddy Desbrosses
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2017-09-09
Also published as: CA2234744A1; US7169138B2; EP0883396A1; EP1330997A3; KR100540401B1; NZ330389A; PL327014A1; AU732720B2; TR199800833T1; DE69729280T2; CN1176642C; DE69729280D1; NO982103L; ZA978002B; JP2008142560A; EP0883396B1; ATE267573T1; US20020058927A1; EP1330997A2; DK0883396T3

Abstract

SE DESCRIBEN RECIPIENTES Y PROCEDIMIENTOS PARA ALMACENAR SOLUCIONES MEDICAS. DE FORMA MAS ESPECIFICA, SE DESCRIBEN RECIPIENTES Y PROCEDIMIENTOS PARA ALMACENAR COMPONENTES QUE VAN A MEZCLARSE ENTRE SI PARA CREAR UNA SOLUCION FINAL, INCLUYENDO UNO DE LOS COMPONENTES UN LIPIDO. EN UNA REALIZACION, SE DESCRIBE UN RECIPIENTE QUE INCLUYE UN INTERIOR QUE DEFINE AL MENOS DOS CAMARAS. LA PRIMERA CAMARA INCLUYE UN LIQUIDO QUE CONTIENE UN LIPIDO. LA SEGUNDA CAMARA INCLUYE UN LIQUIDO QUE NO CONTIENE UN LIPIDO. LA PRIMERA Y LA SEGUNDA CAMARA ESTAN SEPARADAS POR UN SELLO QUE PUEDE ABRIRSE.

Description

Recipiente y procedimiento para proporcionar soluciones de hiperalimentación a dispositivos de asistencia médica.

Uno de los inconvenientes para almacenar componentes en recipientes individuales y luego mezclarlos, es que el proceso de mezcla puede comprometer la esterilidad del sistema y/o proceso. Además, este proceso de mezcla crea un proceso de labor intensiva. Además también, es posible que ocurran errores durante el proceso de mezcla debido a la cantidad de solución a añadir desde los recipientes individuales dentro del recipiente final para el paciente. Para resolver los inconvenientes de los recipientes individuales, se conoce el suministro de recipientes flexibles que incluyen múltiples cámaras. Con este fin, estos recipientes tienen su interior que define dos o más cámaras. Una forma de crear tal recipiente es con una junta térmica que divide el interior en dos cámaras. Estos recipientes son revelados, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos No.: 4.396.488; 4.770.295; 3.950.158; 4.000.996; y
4.226.330.

Se conoce también la utilización de válvulas frangibles en medio de la junta térmica para tener en cuenta la comunicación selectiva y la mezcla de los dos componentes almacenados en las cámaras individuales. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 4.396.488. Sin embargo, estas válvulas de estructura frangible, pueden no resultar deseables por una cantidad de razones, incluidas, entre otras cosas, el tiempo de mezcla, la generación de material particulado, la dificultad para abrir, la dificultad para lograr una mezcla homogénea y el costo. Se revela en las Patentes de los Estados Unidos No.: 3.950.158; 4.000.996; y 4.226.330 una alternativa a las válvulas frangibles. En estas patentes, los recipientes de cámara múltiple se revelan con una línea de debilidad, tal como una línea de puntos, que se rompe al aplicar la presión.

La Patente de los Estados Unidos No. 4.770.295 revela una línea de sellado que se puede abrir de manera selectiva, posicionada entre dos hojas de material flexible termoplástico. La línea de sellado es resistente a las fuerzas de apertura involuntaria pero se abre a la aplicación de una fuerza específica.

Además, se conoce la utilización de tiras de rasgar o cintas de rasgar para los recipientes de plástico. Ver las Patentes de los Estados Unidos No.: 2.991.000; y 3.983.994. Un inconveniente de estos sistemas es que implican la utilización de estructuras de sellado relativamente complicadas.

La FR-A-2570279 revela una bolsa de plástico para suministro parenteral con múltiples compartimentos separados por una línea soldada. La EP-A-0619998 revela un recipiente de múltiples cámaras que posee unas líneas de sellado que se pueden abrir de manera selectiva entre las cámaras. En una realización, la capa de junta es una mezcla de estireno, etileno, butilo, estireno y un copolímero de propileno de etileno. La EP-A-0295204 revela un recipiente que tiene al menos tres compartimentos separados uno de otro por costuras estancas. Una cantidad de otros tejidos también debe orientarse hacia la construcción de recipientes para su utilización en la industria médica. Por ejemplo, es típicamente necesario esterilizar el recipiente y la solución después de fabricar el recipiente y la solución. Típicamente, se esterilizan los productos mediante la esterilización por vapor o autoclave. La esterilización por autoclave puede alterar las propiedades térmicas de la película utilizada para formar el recipiente así como la junta entre las cámaras en el recipiente. Además también, la termoesterilización puede afectar de manera adversa las soluciones contenidas allí dentro salvo que se mantengan en ciertas condiciones, un ejemplo de composición es la dextrosa.

Por supuesto, es necesario que la junta entre cualquier recipiente de múltiples cámaras pueda resistir las tensiones exteriores. Estas tensiones pueden incluir la presión que puede aplicarse a una o más cámaras, por ejemplo, por apretar la misma o dejar caer accidentalmente la bolsa. Por lo tanto, la junta debe ser suficientemente fuerte. Pero, por otro lado, la junta no debe ser demasiado fuerte de modo que no sea posible mezclar las soluciones contenidas dentro antes de que uno tenga la intención de mezclarlas.

Además, uno se enfrenta a un problema, especialmente con respecto a las soluciones parenterales nutricionales, es que los componentes que comprenden las soluciones no sólo pueden no ser compatibles uno con otro sino, pueden también no ser compatibles con los materiales a partir de los cuales está construido el recipiente. Por ejemplo, los lípidos no pueden alojarse en los materiales típicos de plástico utilizados para fabricar los recipientes. Los lípidos pueden extraer por lixiviación algunos materiales del plástico; si un lípido es alojado en un material de cloruro de polivinilo, extraerá por lixiviación los plastificantes. La lixiviación del plastificante provoca flujos de toxicidad. Además, cuando se extraen por lixiviación los plastificantes, el plástico se vuelve rígido. Por lo tanto, hasta ahora los productos lipídicos comercialmente disponibles sólo han sido alojados en recipientes de vidrio. Una forma de terapia para proteger potencialmente la vida es la nutrición o hiperalimentación parenteral total. Típicamente, las soluciones parenterales de nutrición que satisfacen las necesidades nutricionales totales de un paciente incluyen un componente lipídico, un componente de carbohidrato, un componente proteínico, así como vitaminas y minerales. Debido a una cantidad de cuestiones de estabilidad y asociadas, las soluciones totales de nutrición parenteral no pueden almacenarse en un estado de listo para su uso. Así, es necesario mezclar las soluciones antes de su uso.

Hasta ahora, debido a la incapacidad para almacenar todos los componentes de base que puedan resultar necesarios para una solución parenteral nutricional en un único recipiente, se conoce la utilización de mezcladores automatizados para mezclar las soluciones parenterales nutricionales. En estos mezcladores, los recipientes de las soluciones se cuelgan en el mezclador y, mediante la utilización de bombas o válvulas, se mezclan allí dentro las soluciones para crear una solución final que incluye la totalidad de los compuestos necesarios, por ejemplo los lípidos, los carbohidratos y los aminoacidos. Las Patentes de los Estados Unidos No. 4.653.010 y 4.467.944 revelan las realizaciones de estos mezlcadores automatizados.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan un recipiente según la reivindicación 1 y un método para proporcionar soluciones de hiperalimentación a un dispositivo de asistencia médica de acuerdo con la reivindicación 12.

La presente invención proporciona recipientes y métodos para almacenar soluciones médicas. De manera más específica, la presente invención proporciona recipientes y métodos para almacenar componentes que deben mezclarse conjuntamente para crear una solución final, comprendiendo uno de los componentes un lípido. Con este objetivo, la presente invención proporciona un recipiente que incluye una definición interior de al menos dos cámaras. La primera cámara incluye un lípido que contiene líquido. La segunda cámara incluye un líquido que no incluye un lípido. La primera y segunda cámaras están separadas por una junta abrible.

En una realización, la junta abrible es una junta de adherencia.

En una realización, la segunda cámara incluye al menos un componente seleccionado a partir del grupo que se compone de dextrosa, aminoacidos, agua, vitaminas y electrolitos.

En una realización, se proporcionan tres cámaras individuales que están separadas por dos juntas abribles.

En una realización, cada una de la primera y segunda cámaras incluye una abertura de acceso para permitir la comunicación selectiva de los fluidos con la cámara.

En una realización, el líquido en la segunda cámara incluye aminoacidos y la tercera cámara incluye en el interior de la misma un líquido que incluye dextrosa.

En una realización, las aberturas de acceso están construidas a partir de un material que no incluye cloruro de polivinilo.

El recipiente está construido a partir de un material de plástico flexible que no incluye cloruro de polivinilo.

La primera cámara incluye un lípido que contiene líquido. En una realización, la segunda cámara comprende un líquido que incluye al menos un componente seleccionado a partir del grupo que se compone de: aminoacidos; dextrosa; vitaminas; y electrolitos. Una junta abrible está localizada entre la primera y la segunda cámara. Un método para nutrir a un paciente puede comprender los pasos de: proporcionar un recipiente que incluya al menos dos cámaras, una primera cámara que comprende un lípido que contiene líquido y una segunda cámara que comprende un segundo líquido que no incluye un lípido, estando separadas las cámaras por una junta abrible; abrir la junta entre la primera y la segunda cámaras; mezclar el primero y el segundo líquidos en el interior del recipiente; y admnistrar el líquido resultante a un paciente.

El líquido resultante puede administrarse de manera parenteral al paciente.

En una realización de la presente invención, el método para proporcionar la hiperalimentación a un paciente comprende los pasos de: proporcionar un recipiente que incluye un componente lipídico, un componente de dextrosa y un componente de aminoacido, alojándose cada uno de los componentes en una cámara individual.

Se proporciona un recipiente flexible de plástico que incluye el líquido que contiene un lípido.

El método para proporcionar soluciones de hiperalimentación a un dispositivo de asistencia médica comprende los pasos de: proporcionar un recipiente de múltiples cámaras; llenar una de las cámaras con un líquido que incluye un lípido; llenar un compartimento de las cámaras con un líquido que incluye aminoacidos; llenar un compartimento diferente de las cámaras con un líquido que incluye dextrosa; y proporcionar el recipiente de múltiples cámaras a un dispositivo de asistencia médica.

En una realización, se llenan las cámaras sustancialmente de manera simultánea.

En una realización, los aminoacidos son los que rellenan primero el recipiente.

En una realización, la dextrosa rellena primero el recipiente.

En una realización, el método incluye el paso de esterilizar un recipiente relleno.

En una realización, el recipiente relleno se somete al autoclave.

\newpage

Una ventaja de la presente invención es que proporciona un recipiente para almacenar la totalidad de los componentes de base para una solución total de nutrición parenteral.

Además, una ventaja de la presente invención es que proporciona un recipiente que incluye, en una realización, electrolitos en aminoacidos, calcio en dextrosa y oligoelementos en dextrosa.

Además también, una ventaja de la presente invención consiste en proporcionar un recipiente para almacenar soluciones médicas que incluyen un lípido.

Además, una ventaja de la presente invención consiste en proporcionar un método para mejorar la seguridad de la mezcla de las soluciones médicas.

Además, una ventaja de la presente invención consiste en proporcionar un recipiente y un método para preparar soluciones parenterales de nutrición que no requieran un mezclador automatizado.

Otra ventaja de la presente invención consiste en proporcionar un método y un recipiente para reducir los residuos de las soluciones inutilizadas personalizadas totales de nutrición parenteral.

Además, una ventaja de la presente invención consiste en proporcionar un método y un recipiente para reducir el tiempo de espera entre la receta y la administración de las soluciones médicas como las soluciones nutricionales a los pacientes.

Además, una ventaja de la presente invención consiste en proporcionar un método más seguro para suministrar una nutrición parenteral total a los pacientes.

Además también, una ventaja de la presente invención consiste en reducir la labor en farmacia en la mezcla de soluciones nutricionales.

Todavía, una ventaja de la presente invención consiste en ayudar a simplificar los pedidos de las soluciones totales parenterales de nutrición.

Además, una ventaja de la presente invención consiste en que reduce el riesgo de contaminación durante la preparación de las soluciones médicas mediante la minimización de las manipulaciones farmacéuticas.

Se describen aquí las características y ventajas adicionales de la presente invención y se aclararán a partir de la descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas y a partir de los dibujos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra una vista en perspectiva de una realización del recipiente de la presente invención.

La Figura 2 ilustra una vista en perspectiva de otra realización del recipiente de la presente invención.

La Figura 3 ilustra una vista transversal de una realización de la película utilizada para construir el recipiente de la presente invención.

La Figura 4 ilustra una vista de frente de la realización de una matriz utilizada para crear la junta del recipiente de la Figura 1.

La Figura 5 ilustra los cromatogramas totales de iones generados a partir de los extractos de muestra conforme al Ejemplo No. 1.

La Figura 6 ilustra un espectro de masa del pico B de la Figura 5.

Descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas

La presente invención proporciona preferentemente un recipiente de cámaras múltiples que puede utilizarse para alojar múltiples componentes líquidos de un producto, los cuales deben almacenarse por separado antes de su utilización. Debido a la única estructura de la presente invención, los componentes pueden mezclarse antes de su uso y el recipiente, así como el método, permite el almacenamiento de los lípidos en la misma estructura junto con otros componentes. Así, en una realización, la presente invención tiene en cuenta el almacenamiento de al menos tres soluciones de base de una solución de hiperalimentación en un único recipiente antes de su utilización.

Ahora con respecto a la Fig. 1, se ilustra una realización de la presente invención. Preferentemente, el recipiente 10 incluye, al menos tres cámaras 12, 14 y 16. Las cámaras 12, 14 y 16 están diseñadas para el almacenamiento por separado de líquidos y/o soluciones. Debe señalarse que, aunque estén presentes tres cámaras 12, 14 y 16 en la realización de la invención ilustrada en la Figura 1, pueden utilizarse más o menos cámaras.

Preferentemente, las juntas de adherencia 18 y 20 están provistas entre las cámaras 12 y 14, y 14 y 16 respectivamente. Esta junta de adherencia viene revelada en el Serial de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 08/033.233, presentada el 16 de Marzo de 1993, titulada "PEELABLE SEAL AND CONTAINER HAVING SAME". Las juntas de adherencia tienen en cuenta la apertura selectiva de las cámaras para tener en cuenta la mezcla selectiva de los líquidos contenidos allí dentro.

De acuerdo con la presente invención, al menos una de las cámaras 16 puede almacenar un líquido que incluye lípidos. En una realización preferida, el recipiente 10 incluye en la primera cámara 12 dextrosa, en la segunda cámara aminoacidos 14 y en la tercera cámara lípidos 16.

Con respecto ahora a la Fig. 2, se ilustra otra realización de la presente invención. De manera similar a la realización ilustrada en la Figura 1 preferentemente, el recipiente 110 incluye, al menos tres cámaras 112, 114 y 116. Las cámaras 112, 114 y 116 están diseñadas para el almacenamiento por separado de líquidos y/o soluciones. Debe señalarse que aunque tres cámaras 112, 114 y 116 estén presentes en la realización de la invención ilustrada en la Figura 2, pueden utilizarse más o menos cámaras. Como en las realizaciones de la Figura 1, las juntas de adherencia 118 y 120 preferentemente están provistas entre las cámaras 112 y 114, y 114 y 116 respectivamente.

Con respecto ahora a la Fig. 3, se ilustra una vista transversal de una realización de la película 21 utilizada para construir los recipientes 10 y 110 de la presente invención. En la realización preferida ilustrada, la película 21 incluye, una estructura de cuatro capas 22, 24, 26 y 28.

Al respecto, en la realización ilustrada, el exterior o primera capa 22, está construida a partir de un material de poliéster tal como el copoliéster de PCCE. Si se desea, pueden utilizarse otros materiales flexibles de alta temperatura de fusión. Puede adquirirse el material de copoliéster de PCCE en Eastman Kodak bajo la designación Ecdel 9965. El espesor típico de la capa exterior 22 puede ser, por ejemplo, de 0,39 mm a 0,71 mm (0,39 mil a 0,71 mil), por ejemplo de 0,55 mm (0,55 mil).

Se proporciona una capa de adhesión 24 para asegurar la primera capa 22 a una tercera capa 26. Preferentemente, la capa de adhesión es un adhesivo de polímero altamente reactivo como el copolímero de EVA químicamente modificado con ácido maleico. Este material está disponible por DuPont bajo el nombre Bynel E-361. La capa de adhesión 24 puede tener un espesor que varía por ejemplo de 0,20 mm a 0,60 mm (0,20 mm a 0,60 mm), por ejemplo de 0,4 mm (0,40 mm). La tercera capa 26 preferentemente es un polímero sensible a RF, como el copolímero de EVA. Este material está disponible por DuPont bajo el nombre Elvax 3182-2. Preferentemente la tercera capa tiene un espesor de aproximadamente 5,56 mm hasta aproximadamente 6,84 mm (aproximadamente 5,56 mm hasta aproximadamente 6,84 mm), por ejemplo de 6,20 mm (6,20 mm). Esta película incluye también una capa obturadora 28 construida de:

1): una poliolefina masiva que es térmicamente estable a temperaturas de esterilización, todavía se funde por debajo de la temperatura de fusión de la capa exterior; estos polímeros son preferentemente copolímeros de polipropileno-etileno, como el Z9450 de Fina Oil and Chemical; y

2): un elastómero termoplástico que produce una capa obturadora más flexible y resistente a los radicales libres y proporciona a la capa obturadora dos puntos de fusión, teniendo el elastómero el valor más bajo; estos polímeros preferentemente son copolímeros de bloque de estireno-etileno-buteno-estireno como el Kraton G-1652 de Shell Oil and Chemical. La capa de adhesión tiene preferentemente un espesor de aproximadamente 1,28 mm hasta aproximadamente 1,92 mm (aproximadamente 1,28 mm hasta aproximadamente 1,92 mm), por ejemplo de 1,60 mm (1,60 mm). La capa obturadora 28 es adyacente al lado de la solución del recipiente 10 de modo que cuando se rompe la junta, se proporciona una comunicación entre las cámaras, por ejemplo 12 y 14.

Tal como está construida, la película de cuatro capas ilustrada en la Figura 3 posee al menos una capa sensible a RF 26 y una capa no sensible a RF 28. Para elaborar las juntas un campo de RF calienta una barra de estancamiento (descrita a continuación con referencia a la Figura 4) que calienta la capa sensible a RF 26 que, a su vez, calienta la capa no sensible a RF 28 para ablandar la capa, pero sin licuar la misma. Un enlace de cohesión resultante se desarrolla a partir del contacto entre la capa no sensible a RF 28 de la hoja 30 y una capa correspondiente no sensible a RF 28 de la hoja 30a, pero la fusión entre las capas, que puede provocar un enlace permanente, no ocurre.

Para formar la junta de adherencia mediante la utilización de una soldadura por hiperfrecuencia u otras formas de tecnología de termosellado, en una realización preferida, se utiliza una matriz 40 ilustrada en la Figura 4. La matriz 40 incluye la barra de estancamiento 42 que está formada para proyectarse sustancialmente de manera perpendicular a la base 44 sobre la cual la barra de estancamiento 42 está montada integralmente. La base 44 puede asegurarse además a los componentes de fabricación (no representados) por fijaciones (no represendadas) insertadas por unos agujeros en la base 44. La barra de estancamiento 44 de la matriz 40 se utiliza para formar la junta de adherencia, en la cual la barra de estancamiento 42 puede activarse mediante la energía de RF.

La barra de estancamiento 42, tal como se ilustra, tiene sustancialmente un ancho igual, designado por "x" en la Figura 4, de aproximadamente, en la realización preferida, 9,5 mm (3/8 pulgadas). La barra de estancamiento 42 incluye además unas esquinas redondeadas 48 y unas ranuras 49 para controlar las fuerzas de activación e incrementar la consistencia de la junta. Durante las temperaturas de esterilización, la capa interior, en contacto íntimo consigo misma, se soldará debido a la fusión del material de punto de fusión inferior. Este fenómeno permite a la matriz 40 tener una zona superficial inferior, permitiendo así un mayor control de los parámetros de presión y reduciendo el riesgo de fusión del material de punto de fusión superior lo que podría resultar en termosellados reales. En la realización preferida ilustrada, la dimensión radial es de 1,59 mm (1/16''). La junta de adherencia formada mediante la utilización de la barra de estancamiento 42 de la presente invención resulta en un enlace que probablemente no se rompa debido a las fuerzas externas ejercidas en el mismo.

Como ejemplo, sin ser limitativo, se da un ejemplo de cómo se elabora la junta de adherencia. En una realización preferida, la capa interior incluye SEBS y polipropileno de etileno. SEBS posee un punto de fusión de aproximadamente 127ºC y polipropileno de etileno de aproximadamente 140ºC. La matriz, ilustrada en la Figura 4, se calienta inicialmente a una temperatura de 50ºC y se empuja contra el recipiente en una posición para crear la junta deseada. La matriz luego se activa con energía de RF suficiente para alcanzar una temperatura de entre 128ºC y 130ºC. Esto crea la junta de adherencia.

En una realización preferida, las juntas de adherencia se elaboran de modo que sean juntas permanentes de la longitud del recipiente 10.

De acuerdo con la presente invención y considerando la estructura del recipiente 10, el recipiente puede alojar lípidos. A este respecto, los lípidos no lixiviarán ningún componente procedente de la película utilizada para construir el recipiente 10. La presente invención permite también que los lípidos rellenen el recipiente 10 y que el recipiente esté sometido al autoclave (esterilizado). Hasta ahora, los lípidos comercialmente disponibles no podían almacenarse en recipientes de plástico y se sometían siempre al autoclave en vidrio.

Como se ilustra en la Fig. 1, preferentemente, cada cámara 12, 14 y 16 puede incluir un acceso o abertura tubular 31, 32 y 34. En la realización ilustrada, la abertura 31 es un lugar de inyección y la abertura 32 es una abertura de administración. Las aberturas 31 y 32 pueden construirse a partir de cualquier cantidad de métodos. Por ejemplo, en una realización, las aberturas 31 y 32, para las cámaras 12 y 14, están construidas a partir de una membrana transparente de PVC plastificada con DEHP. Para mantener la esterilidad del interior de las aberturas 31 y 32, puede fijarse una cabeza de inyección sobre la abertura.

Sin embargo, con respecto a la cámara 18, que está diseñada para alojar un lípido, la abertura de acceso 34 está construida a partir de un material que no contiene PVC. Por ejemplo, puede utilizarse una mezcla, preferentemente de polipropileno, SEBS y EVA. En una realización preferida, la abertura 34 es una coextrusión de tres capas que posee la formulación siguiente:

Capa externa (125 \mu):

	35%	de PP Fortilene 4265
	25%	de Tafmer A4085
	10%	de Kraton FG1924
	10%	de Macromelt TPX16-159
	20%	de EVA Escorene UL00328 (28% VA)

Capa intermedia (580 \mu)

	35%	de PP Fortilene 4265
	25%	de Tafmer A4085
	10%	de Kraton FG1924
	10%	de Macromelt TPX16-159
	20%	de EVA Escorene UL00328 (28% VA)

Capa interna (125 \mu)

	50%	de EVA Escorene UL00119 (19% VA)
	50%	de EVA Escorene UL00328 (28% VA)

En una realización preferida, todas las aberturas de acceso 31, 32 y 34 están construidas a partir de un material que no es de PVC como el anteriormente expuesto.

Las aberturas tubulares 31, 32 y 34 están montadas en el recipiente para permitir la comunicación de fluidos con el recipiente 10 y en particular con las cámaras 12, 14 y 16. Con este propósito, las aberturas 31, 32 y 34 pueden incluir una membrana que está perforada, por ejemplo, por una cánula o la punta de un dispositivo de administración para suministrar al paciente el contenido del recipiente a través del dispositivo de administración. Por supuesto, pueden utilizarse más de tres aberturas o menos.

En una realización, una abertura adicional (no representada) se sitúa en un extremo del recipiente 10 enfrente de las aberturas de acceso 31, 32 y 34. La abertura adicional permite la adición al recipiente de microingredientes o microalimentos. Preferentemente, todas las aberturas están localizadas en un extremo del recipiente. Esto puede permitir una fabricación más eficaz y permite rellenar todas las cámaras de una vez.

En una realización, el recipiente 10 es una unidad de 3 litros con tres cámaras separadas por dos juntas de adherencia. Las cámaras del recipiente, en una realización, están diseñadas para contener dextrosa (10-70%), aminoacidos (5,5-20%, con o sin electrolitos) y un lípido (10%-30%). El recipiente lleno está diseñado para colocarse en una bolsa barrera de oxígeno y someterse al autoclave. Antes de su utilización, el usuario abrirá las juntas y mezclará las soluciones.

Se piensa que este recipiente 10 tendrá una vida útil de almacenaje de al menos doce meses. Hay que señalar que el recipiente 10 puede pre-envasarse con oligoelementos, vitaminas y/o electrolitos. Por ejemplo, los oligoelementos podrían envasarse en la misma cámara con dextrosa.

Se darán ahora como ejemplo y sin ser limitativos, unos ejemplos de los recipientes destinados a proporcionar una nutrición parenteral total a los pacientes.

1

2

3

4

5

6

7

1. Se supone un paciente de 70 Kg

Se piensa que estos ocho recipientes podrían satisfacer el 80-90% de todos los pacientes adultos.

Se darán ahora como ejemplo y sin ser limitativos, unos ejemplos de la presente invención:

Ejemplo No. 1

El propósito de este estudio era de proporcionar una información preliminar extractiva con respecto a una realización del recipiente de la presente invención para el almacenamiento a largo plazo de emulsiones de lípidos sometidas al autoclave.

En este estudio, los artículos sometidos a pruebas fueron unidades de 500 ml preparadas a partir de la película que se ha presentado anteriormente en la especificación con dos tubos de acceso que no eran de PVC. Se llenaron las unidades con una emulsión de un 20% de lípidos, se colocaron en una bolsa metalizada, se purgaron con nitrógeno y se esterilizaron con vapor durante 30, 40 ó 50 minutos. Las partes alícuotas de la emulsión con un 20% de lípidos almacenado en los artículos de prueba, la emulsión con un 20% de lípidos almacenado en botellas de vidrio y la emulsión con un 20% de lípidos almacenada en botellas de vidrio perforadas con los productos extractivos del objetivo, fueron analizadas con respecto a los productos extractivos del objetivo.

El Irganox® 1076, el ácido de 2-etil-hexanoico y 25-Crown-5 en las muestras de emulsión de los lípidos se encontraban respectivamente, a los niveles por debajo de los límites estimados de detección del método, de 0,57 \mug/ml, 0,44 \mug/ml y 0,24 \mug/ml. Se detectaron en las muestras, a niveles cercanos de los límites estimados de detección respectivamente de 0,28 \mug/ml y 0,095 \mug/ml, 1,2-bis-(sec-butoxi-carboxi)-etano (SBCE) y 2,6-di-t-butil-4-metil-fenol (BHT). No existía ninguna diferencia aparente en los niveles extractivos debido a la duración de la esterilización. Además, no se observó ningún producto extractivo fuera de objetivo en un cromatograma iónico total de un extracto de la emulsión con un 20% de lípidos almacenada en un artículo de prueba.

Para mejorar la sensibilidad de los productos extractivos del objetivo, los extractos de la emulsión de lípidos se analizaron mediante la utilización de la detección selectiva espectral de masa de control iónico, mientras se utilizaba la espectrometría total de masa de control iónico para filtrar los extractos con respecto a los compuestos adicionales fuera de objetivo. En ambos análisis, el factor que limita la sensibilidad de este método concentra la emulsión con un 20% de lípidos. En principio, la sensibilidad de esta metodología será mayor en el sistema de recipiente con tres cámaras debido la concentración más pequeña de emulsión de lípidos en la solución final.

En otros estudios, se determinaron los niveles de los productos extractivos del objetivo. Los niveles extractivos en las soluciones con emulsión de lípidos se determinaron mediante la extracción de la emulsión de lípidos y el análisis por cromatografía de gases con una espectrometría de masa iónica seleccionada. El propósito de este estudio consistía en proporcionar la información preliminar sobre la acumulación de ácido de 2-etil-hexanoico, 1,2-bis (sec-butoxi-carboxi)-etano (SBCE), 2,6-di-t-butil-4-metil-fenol (BHT), éter de 25-Crown-5 e Irganox® 1076 en la emulsión con un 20% de lípidos sometida al autoclave en los recipientes. Además, se analizó mediante cromatografía de gases con una espectrometría total de masa iónica, un extracto de muestra.

Estas unidades poseían dos tubos de acceso que no eran de PVC y que estaban sellados con rebordes de aluminio. La película está coextrusionada, con la configuración siguiente: polipropileno-Kraton® (contacto por solución) / poli-(etilén-vinil-acetato) (EVA)/EVA modificado por anhídrido maleico (capa de adherencia) / PCCE. El PCCE es el copolímero de poli-(ciclohexilén-dimetilén-ciclohexano-dicarboxilato) con glicol de tetrametileno. Los artículos de prueba se llenaron con la emulsión con un 20% de lípidos, se colocaron en una bolsa metalizada, se purgaron con nitrógeno y se sellaron. Luego las unidades se esterilizaron con vapor durante 30, 40 ó 50 minutos y se analizaron.

Se desarrolló la metodología siguiente de extracción de muestras como parte del estudio. Las partes alícuotas de 1,0 ml de la muestra de la emulsión con un 20% de lípido y de la emulsión con un 20% de lípido almacenada en vidrio, se transfirió dentro de embudos separatorios de 125 ml que contenían 15 ml de cloruro sódico al 0,9%. Se añadieron las partes alícuotas de 1,0 ml, volumétricamente medidas con pipeta de una solución interna standard de 31,3 \mug/ml de un ftalato de di-n-octilo (DOP), 20 ml de metanol y 40 ml de cloruro de metileno. Se extrajeron las muestras y se recogió el cloruro de metileno en un tubo colector Zymark TurboVap® de 200 ml. Luego se extrajeron las muestras con una segunda parte de 40 ml de cloruro de metileno. Se juntaron las fracciones de cloruro de metileno, se concentraron a aproximadamente 1 ml bajo una corriente de N_{2} y se analizaron.

Se preparó el standard de GC como sigue: dentro de unos embudos separatorios de 125 ml que contenían 1 ml de la emulsión de lípidos al 20% que estaba almacenada en vidrio, y 15 ml de cloruro sódico al 0,9%, se añadieron las partes alícuotas de 1,0 ml de cada solución standard. Se extrajeron los standards y se analizaron. Además, se analizó el extracto de la emulsión de lípidos con adición de STD-H.

Concentración de Standards, (\mug/ml)

8

Se utilizó la cromatografía de gases con la detección seleccionada espectral de masa de control iónico (GC/MS-SIM). Las condiciones instrumentales fueron como sigue:

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Cromatografía de gases con detección total espectral de masa iónica (GC/MS):

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11

Los niveles de 2-EHA, Irganox® 1076 y 25-Crown-5 en las muestras de emulsión de lípidos se encontraban por debajo de los límites estimados de detección de la metodología. Se calcularon los límites de detección a tres veces la relación señal/ruido del standard adicionado (STD-L).

En el tiempo de retención de GC de BHT, se observaron pequeños picos en los extractos de la muestra y de la emulsión de control de lípidos. En el tiempo de retención de GC de SBCE, se observaron pequeños picos en los extractos de las muestras. Se determinaron entonces las concentraciones de BHT y SBCE en la emulsión de lípidos a partir de la respuesta relativa de analito al standard interno en el standard de lípidos adicionados (STD-L).

Estos niveles de BHT y SBCE se situaban cerca de los límites estimados de detección del método. No se calculó la recuperación de la adición para los productos extractivos individuales del objetivo. El nivel de cada producto extractivo del objetivo en las muestras de emulsión de lípidos al 20% figura en el Cuadro 1. El límite estimado de detección para cada producto extractivo en la emulsión de lípidos al 20% figura en el Cuadro 2.

CUADRO 1 Control y Niveles de los Productos Extractivos del Objetivo en las Muestras de Emulsión de Lípidos al 20%, \mug/ml

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CUADRO 2 Limite Estimado de Detección para los Productos Extractivos del Objetivo en la Emulsión con un 20% de Lípidos, \mug/ml

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No se observaron productos extractivos en el análisis total de control iónico GC/MS de la muestra extraída de emulsión de lípidos.

El estudio proporcionaba los datos preliminares sobre la acumulación de los productos extractivos del objetivo en la emulsión de lípidos al 20% sometida a autoclave. El 2-EHA, el Irganox®1076 y el 25-Crown-5 en las muestras de emulsión de lípidos se encontraban a niveles por debajo del límite de detección de la metodología. Se detectaron el SBCE y el BHT en las muestras a niveles cercanos a los límites de detección. No existía ninguna diferencia aparente en los niveles extractivos debido a la longitud de esterilización. Además, no se vieron productos extractivos fuera de objetivo en los cromatogramas totales de iones de los extractos de la emulsión de lípidos al 20%.

Para mejorar la sensibilidad hacia los productos extractivos del objetivo, se analizaron los extractos de la emulsión de lípidos mediante el uso de la detección selectiva espectral de masa de control iónico, mientras se utilizaba la espectrometría total de masa de control iónico para filtrar los extractos con respecto a los compuestos adicionales fuera de objetivo. En ambos análisis, el factor que limita la sensibilidad del método es la incapacidad para concentrar el aceite extraído de la emulsión de lípidos al 20%.

En principio, la sensibilidad de esta metodología será mayor en el sistema de recipiente RTU de tres cámaras debido a la concentración más baja de emulsión de lípidos en la solución mezclada.

Ejemplo No. 2

Este ejemplo analizaba una realización del sistema de recipiente de la presente invención en cuanto al almacenamiento a largo plazo y la administración intravenosa de la emulsión de dextrosa, aminoacidos y lípidos. Una realización del recipiente consiste en una unidad de 2-L de no-poli-(vinil-cloruro) (PVC) con tres cámaras separadas por dos juntas de adherencia. Una cámara contendrá 800 ml de una solución de dextrosa (10-70%), la segunda cámara contendrá 800 ml de una solución de aminoacidos (5,5-10%, con o sin electrolitos) y la tercera cámara contendrá hasta 400 ml de la emulsión de lípidos (10 ó 30%). El recipiente lleno se colocará en una bolsa metalizada, se purgará con nitrógeno y se esterilizará con vapor. Antes de utilizarlo, el cliente romperá las juntas de adherencia y mezclará las tres soluciones. La concentración máxima de emulsión de lípidos en la solución resultante total de nutrición parenteral (TPN) es del 4%.

El recipiente está construido a partir de una película coextrusionada con la configuración siguiente: polipropileno-Kraton® (contacto por solución) / poli-(etilén-vinil-acetato) (EVA) / EVA modificado por anhídrido maleico (capa de adherencia) / PCCE. El PCCE es el copolímero de poli-(ciclohexilén-dimetilén-ciclohexano-dicarboxilato) con glicol de tetrametileno. El recipiente se ajusta con una abertura que contiene PVC y los conjuntos de tubos de membrana en las cámaras que contienen las soluciones de dextrosa y aminoacidos y una abertura que no contiene PVC y un conjunto de tomas en la cámara que contiene la solución de emulsión de lípidos.

Los artículos de prueba se llenaron como sigue: 1) la cámara del recipiente a utilizar para la solución de dextrosa se llenó con 800 ml de agua para inyección, 2) la cámara del recipiente a utilizar para la solución de aminoacidos se llenó con 800 ml de agua para inyección, y 3) la cámara del recipiente a utilizar para la emulsión de lípidos se llenó con 400 ml de emulsión de lípidos al 20%. Las unidades llenas se colocaron en bolsas metalizadas y se sometieron a autoclave. Se produjo para el estudio un total de doce unidades.

El diseño del estudio sigue las metodologías previamente desarrolladas para: 2,6-di-t-butil-4-metil-fenol (BHT), 2,6-di-t-butil-4-etil-fenol 1,2-bis-(sec-butoxi-carboxi)-etano, éter de 25-Crown-5, miristato de isopropilo, ácido 2-etil-hexanoico, Irganox® 1010, Irganox® 1076, AO330, 1,2-bis-(2-etil-hexil)-ftalato (DEHP), aluminio, compuestos volátiles orgánicos y oligómeros de acetato de vinilo de etileno y propileno en soluciones que contienen lípidos. Para acceder a la carga extraíble del recipiente, se abrieron las juntas de adherencia de los artículos de prueba de tres cámaras y se mezclaron las tres soluciones antes de cualquier análisis excepto para la ciclohexanona. Debido a una pérdida esperada de ciclohexanona durante el procedimiento de extracción de los lípidos, se abrió solamente la junta de adherencia que separa las cámaras llenas de agua, se mezclaron y sometieron a prueba con respecto a la ciclo-
hexanona.

Se realizaron los ensayos de los compuestos volátiles orgánicos, compuestos semivolátiles, aluminio, antioxidantes y acetato oligomérico de vinilo de propileno y etileno, con los números de unidad 601, 602 y 604. Inmediatamente después de tomar una muestra de los artículos de prueba con respecto a los compuestos volátiles orgánicos, se dejaron las unidades permanecer a temperatura ambiente durante 48 horas adicionales para simular la interacción potencial de la solución de lípidos con el sistema entero de recipiente, esperada a partir de la manipulación y administración del producto. Se tomaron muestras de las soluciones procedentes de los tres artículos de prueba con respecto al aluminio, se trasladaron en recipientes individuales de vidrio y se almacenaron con refrigeración hasta el momento requerido para los análisis. El ensayo de la ciclohexanona se realizó en una muestra del agua juntada procedente de las cámaras de aminoacidos y de dextrosa con los números de unidad.

Se analizaron adecuadamente las soluciones de control de la emulsión de lípidos diluidas con agua pura NANO a una concentración nominal del 4% junto con las soluciones diluidas de la emulsión de lípidos con adición de compuestos conocidos del objetivo.

Se analizaron dos partes alícuotas procedentes de los tres recipientes y la emulsión de control de lípidos con respecto a los compuestos volátiles orgánicos mediante purga y cromatografía de gases de captura con detección espectrométrica de masa (GC/MS) mediante la utilización del método que figura en el Cuadro 3 abajo.

El mayor compuesto volátil orgánico observado en los cromatogramas totales de iones fue la ciclohexanona. Se determinaron los niveles de ciclohexanona en las cámaras llenas de agua, en tres recipientes. Además de la ciclohexanona, se detectaron 4-metil-2-pentanona y tolueno como compuestos únicos de la emulsión de lípidos almacenada en el sistema de recipientes. La 4-metil-2-pentanona y el tolueno detectados en las soluciones de muestra tenían el mismo tiempo de retención GC y espectros de masa que los de los materiales standard auténticos.

En un estudio anterior, la 4-metil-2-pentanona y el tolueno fueron identificados como materiales que pueden acumularse en la solución procedente de la laminilla estampada en caliente utilizada para impresión del recipiente. Los niveles de la 4-metil-2-pentanona y del tolueno en la solución de lípidos almacenada en el recipiente se determinaron a partir de la respuesta del standard interno de d_{5}-cloro-benceno. Los niveles de 4-metil-2-pentanona y de tolueno en la solución de lípidos almacenada en los recipientes, son los siguientes:

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Los niveles de los compuestos semivolátiles del objetivo 2,6-di-t-butil-4-metil-fenol (BHT), 2,6-di-t-butil-4-etil-fenol (DtBEP) 1,2-bis-(sec-butoxi-carboxi)-etano (SDBCE), éter de 25-Crown-5 (25-C-5), miristato de isopropilo (IPM), ácido 2-etil-hexanoico (2-EHA), y 1,2-bis-(2-etil-hexil)-ftalato (DEHP) se determinaron en dos partes alícuotas procedentes de cada una de las tres unidades, los lípidos y la emulsión de control fueron adicionados con los productos extractivos conocidos de los objetivos.

Las partes alícuotas de 5,0 ml de la muestra de emulsión de lípidos y del control de la emulsión de lípidos al 4% fueron trasladadas dentro de unos embudos separatorios de 125 ml que contenían 15 ml de cloruro sódico al 0,9%. Se añadieron las partes alícuotas de 1,0 ml, volumétricamente medidas con pipeta, de una solución interna standard de 30,3 \mug/ml de un ftalato de di-n-octilo (DOP), 20 ml de metanol y 40 ml de cloruro de metileno. Se extrajeron las muestras y se recogió el cloruro de metileno en un tubo colector Zymark Turbo Vap® de 200 ml. Luego se extrajeron las muestras con una segunda parte de 40 ml de cloruro de metileno. Se juntaron las fracciones de cloruro de metileno, se concentraron a aproximadamente 1 ml bajo una corriente de N_{2} y se analizaron mediante el sistema de GC/MS-SIM que figura en el Cuadro 4.

Se prepararon los controles de lípidos adicionados mediante la adición de los compuestos extractivos del objetivo dentro de la emulsión de lípidos de control al 4%, lo que resultó en las concentraciones siguientes (\mug/ml):

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Los controles de lípidos adicionados entonces se extrajeron, concentraron y analizaron de la misma manera que la que se utilizó para las muestras.

Para filtrar los productos extractivos potenciales fuera de objetivo, un extracto procedente de cada una de las tres unidades y de los lípidos de control, se analizó en un modo GC/MS de exploración total iónica mediante la utilización de las condiciones instrumentales que figuran en el Cuadro 5.

Las respuestas en cuanto a los productos extractivos del objetivo se detectaron en cada nivel de adición a excepción de la adición 2-EHA de 0,58 \mug/ml y de Irganox®1076. La sensibilidad más baja para 2-EHA resulta en un límite correspondiente de detección más alto para 2-EHA. No se observó ningún Irganox®1076 en el análisis de GC/MS de las soluciones de control de lípidos adicionados de las soluciones standard que se utilizaron para adicionar la emulsión de control de lípidos. Este resultado indica que las condiciones de GC/MS que se utilizaron, pueden no haber sido adecuadas para detectar el Irganox®1076. En un estudio anterior, no se detectó el Irganox®1076 en las muestras de la emulsión de lípidos al 20% almacenada y sometida al autoclave en recipientes preparados a partir de la película a un límite de detección de 0,57 \mug/ml.

Con excepción de DEHP, la concentración de los productos extractivos del objetivo en los extractos procedentes del recipiente no se detectó u observó a un nivel significativamente inferior que él del nivel más bajo adicionado. Los niveles de DEHP en los extractos de la muestra estaban cerca del nivel más bajo adicionado con excepción de una repetición única a 2,1 \mug/ml.

Para cada producto extractivo del objetivo, se calcularon los límites de detección a tres veces la relación señal/ruido en el cromatograma de la concentración más baja de adición para la cual se observó una respuesta. En las muestras donde la respuesta en cuanto a los productos extractivos del objetivo, se observó por encima de este límite de detección, la concentración del producto extractivo se determinó a partir del análisis de regresión lineal de la respuesta de los extractos de lípidos adicionados a los tres niveles analizados.

Como el límite de detección y los cálculos de cuantificación se llevaron a cabo mediante el uso de las respuestas procedentes de los controles de lípidos adicionados, no se necesitó o no se realizó ninguna corrección para la recuperación de la adición. El nivel de los productos extractivos observado en las partes alícuotas duplicadas procedentes de los tres recipientes y los límites de detección calculados, en \mug/ml, son como sigue:

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Para filtrar los productos extractivos potenciales fuera de objetivo, se compararon los cromatogramas iónicos totales generados para los extractos de muestras, con los del control (Ver Figura 5). Se observaron en los cromatogramas de muestras cuatro picos (señalados por A, B, C y D en la Figura 5) únicos de las muestras. Como estos picos se observaron solamente en las soluciones de lípidos almacenadas en los recipientes, estos compuestos aparecieron como siendo productos extractivos fuera de objetivo relacionados con el sistema de recipiente c. El espectro de masas del pico B, el pico más grande observado en la muestra, se encuentra en la Figura 6.

Ciclohexanona

Los niveles de ciclohexanona en partes alícuotas duplicadas de las cámaras llenas del agua juntada procedente de tres recipientes RTU se determinaron mediante el uso de una cromatografía directa de gases de inyección acuosa con detección de ionización por conductor (GC/FID). Para cuantificar el nivel de ciclohexanona en las muestras, se prepararon los standards de ciclohexanona en agua a concentraciones de 0,034 \mug/ml, 0,135 \mug/ml, 3,37 \mug/ml y 6,74 \mug/ml. Una parte alícuota de 10-\mug/ml de una solución standard de ciclopentanona de 356 \mug/ml se añadió a las partes alícuotas de 1 ml de cada standardy muestra para su utilización como standard interno. Las condiciones instrumentales de GC/FID figuran en el Cuadro 6.

Los niveles de ciclohexanona en las cámaras llenas de agua de los tres recipientes se determinaron a partir de la línea de regresión lineal construida a partir de las respuestas de los standards de ciclohexanona. Los resultados del análisis de ciclohexanona son los siguientes:

Número de Unidad	Ciclohexanona, \mug/ml
591	2,05
605	2,81
613	3,16

Aluminio

Las muestras de las mezclas de emulsiones de lípidos que estaban almacenadas en el recipiente durante 48 horas a temperatura ambiente y que se trasladaron a botellas de Teflon®, la solución de control de la emulsión de lípidos al 4% así como el control de agua se analizaron con respecto al aluminio por espectroscopia de absorción atómica por horno de grafito. No se detectó ningún aluminio en el control de agua a un nivel mayor que el límite de detección de 0,0009 \mug/ml. Los niveles de aluminio observados en la solución de emulsión de lípidos almacenada en la unidad número 601 eran ligeramente superiores a los del artículo de control de la emulsión de lípidos al 4%, mientras que los niveles de aluminio en las soluciones de emulsión de lípidos almacenadas en las unidades números 602 y 604 eran aproximadamente los mismos que los observados para el artículo de control de la emulsión de lípidos
al 4%.

Las concentraciones de aluminio en la muestra y los artículos de control son las siguientes:

Muestra/Número de Unidad	Aluminio, \mug/ml
Control de Agua	<0,0009
Control de Lípidos al 4%	0,012
601	0,023
602	0,017
604	0,015

Antioxidantes y Propileno Oligomérico y Acetato de Vinilo de Etileno

Un parte alícuota de 50 ml de tres muestras de emulsión de lípidos, en duplicado, y del control de la emulsión de lípidos al 4% fueron trasladas dentro de embudos separatorios que contenían 25 ml de cloruro sódico al 0,9% y 60 ml de metanol. Se extrajo la mezcla con dos partes de 90 ml de cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas se recogieron en tubos de evaporación Zymark TurboVap® de 200 ml y se concentraron para eliminar el disolvente orgánico. El aceite resultante se trasladó dentro de matraces de aforación y se combinó con enjuagues de tetrahidro-furano (THF) del tubo TurboVap®. Los matraces de aforación de 10 ml se diluyeron entonces hasta el volumen con THF.

Un parte alícuota de 3 ml del extracto se aplicó a un sistema de cromatografía Chromatotron® de capa fina que utiliza una placa (4 mm) de gel de sílice de rotación rápida para realizar la separación. Las muestras y el disolvente eluyente se aplican en el centro de la placa giratoria es decir a un desplazamiento de aproximadamente 45º de la horizontal. Al girar la placa, la parte frontal del disolvente avanza hacia fuera y los componentes se separan en bandas circulares concéntricas.

Cuando la banda alcanza el borde exterior de la placa, el eluato abandona la placa y se drena a través de un pequeño conducto hacia el borde del fondo de la envolvente del Chromatotron®.

El analista recoge el eluato para su análisis. Se recogieron los primeros tres 45 ml de eluyente. Estas fracciones contenían el antioxidante deseado y los materiales oligoméricos. El eluyente se concentró a 1 ml bajo una corriente de nitrógeno antes de los análisis.

Se prepararon los controles de lípidos adicionados mediante la adición de materiales extractivos dentro de las partes alícuotas de 50 ml de una solución de emulsión de lípidos de control al 4%. Los compuestos extractivos del objetivo para el ensayo de antioxidante consistían en Irganox®1010, Irganox®1076 y los materiales standards A0330. Se analizaron los antioxidantes a concentraciones aproximadas de 0,5 \mug/ml, 0,9 \mug/ml y 1,8 \mug/ml en la emulsión de lípidos. El material extractivo del objetivo para el ensayo del propileno oligomérico y del acetato de vinilo de etileno, se componía de un extracto de disolvente orgánico de la película.

Se prepararon los extractos de la película pesando aproximadamente una película de 10 gramos, cortada en trozos pequeños, dentro de dos matraces individuales Erlenmeyer. Se añadió una parte alícuota de 75 ml de pentano a cada matraz y se colocó dentro de un sonicador durante 15 minutos. Los extractos de pentano se decantaron entonces dentro de matraces individuales de fondo redondo. La misma película se extrajo dos veces más con pentano. Cada extracto adicional de pentano se combinó con los extractos anteriores en el matraz respectivo. Los extractos de pentano se evaporaron entonces hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo, de 73,4 mg, se disolvió en 50 ml de THF para preparar un standard de almacén. Las diluciones de este standard de almacén resultaron en el análisis del material pentano extraíble a concentraciones de 7,34 \mug/ml, 14,7 \mug/ml y 29,4 \mug/ml en la emulsión de lípidos. Estas soluciones de lípidos adicionados se extrajeron entonces, se purificaron en el Chromatotron® y se analizaron tal como se describe para los artículos de prueba y de control.

Los extractos purificados procedentes de la mezcla de emulsión de lípidos de los recipientes, el artículo de control y los controles adicionados se sometieron a ensayo con respecto al Irganox®1010, Irganox®1076 y los antioxidantes A0330 mediante alta temperatura GC y, con respecto al propileno oligomérico y el acetato de vinilo de etileno, mediante cromatografía por permeabilidad de gel (GPC) con detección de ultravioletas (UV) y del índice de refracción (RI). Las condiciones de alta temperatura GC y de cromatografía por permeabilidad de gel están descritas respectivamente en los Cuadros 7 y 8.

Los niveles del Irganox®1010, Irganox®1076 y de los antioxidantes A0330 en el producto, no pudieron determinarse en partes alícuotas a partir de las unidades de los recipientes debido a la presencia de una emulsión de lípidos residual en los extractos que interferían en la detección. En los extractos de las muestras, no se observó ningún propileno oligomérico o acetato de vinilo de etileno. Un límite de detección para el propileno oligomérico o el acetato de vinilo de etileno se calculó a tres veces la relación señal/ruido en el cromatograma GPC/RI. El límite de detección determinado para el propileno oligomérico y el acetato de vinilo de etileno es de 5,6 \mug/ml.

Conclusión

Se analizaron tres unidades de la mezcla de emulsiones de lípidos procedentes de un recipiente de 2 L con respecto a los compuestos volátiles orgánicos, los compuestos semivolátiles orgánicos del objetivo y fuera del objetivo, el aluminio, los antioxidantes así como el propileno oligomérico y el acetato de vinilo de etileno. Los productos extractivos semivolátiles orgánicos del objetivo incluían 2,6-di-t-butil-4-metil-fenol (BHT), 2,6-di-t-butil-4-etil-fenol (DtBEP) 1,2-bis-(sec-butoxi-carboxi)-etano (SBCE), éter 25-Crown-5 (25-C-5), miristato de isopropilo (IPM), ácido 2-etil-hexanoico (2-EHA), y 1,2-bis-(2-etil-hexil)-ftalato (DEHHP). Los análisis seleccionados de control iónico GC/MS de los extractos, proporcionan la sensibilidad mejorada para los productos extractivos del objetivo, con los límites de detección típicamente inferiores a 0,02 \mug/ml. Las cantidades de los compuestos semivolátiles del objetivo y volátiles observadas en la emulsión de lípidos almacenada en el sistema propuesto de recipientes estaban presentes a niveles bajos.

Entre los productos extractivos que se cuantificaron, la ciclohexanona estaba presente en el recipiente en las concentraciones más altas. La ciclohexanona no es un producto extractivo del sistema de recipientes, sino más bien un residuo de procesamiento procedente del sellado de la abertura y de los conjuntos de tubos de membrana. Estos niveles de ciclohexanona se determinaron en las cámaras llenas de agua de los tres recipientes. El cuadro siguiente resume los rangos de concentración y los límites de detección con respecto a los productos extractivos en el sistema de recipientes.

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(Tabla pasa a página siguiente)

17

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Para filtrar los materiales extractivos potenciales fuera del objetivo en el sistema de recipientes, los extractos procedentes del análisis de semivolátiles se analizaron por GC/MS en un modo de exploración total de iones. En los cromatogramas totales de iones procedentes de los extractos del recipiente, se observaron cuatro picos desconocidos. Basándose sobre los modelos de fragmentación espectral de masas, los cuatro compuestos aparecieron como siendo estructuralmente similares. Los pesos moleculares aparentes irregulares, junto con la presencia de varios iones de fragmentos de masa uniforme a cargar, sugiere que los desconocidos contienen un número impar de átomos de nitrógeno.

CUADRO 3 Condiciones Instrumentales para la Purga y el Análisis por GC/MS de Captura

18

CUADRO 4 Condiciones instrumentales para Cromatografía de Gases con Detección Espectral de Masas de Control de Iones Seleccionadas

19

CUADRO 5 Condiciones Instrumentales para Cromatografía de Gases con Detección Espectral de Masas de Exploración Iónica Total (GC/MS)

20

CUADRO 6

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Condiciones Instrumentales para Cromatografía de Gases por Inyección Acuosa Directa con Detección de Ionización por Conductor (GC/FID)

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21

CUADRO 7

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Condiciones Instrumentales para Determinación de Antioxidantes mediante Cromatografía de Gases de Alta Temperatura con Detección de Ionización por Conductor (GC/FID)

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22

CUADRO 8 Condiciones Instrumentales para Cromatografía por Permeabilidad de Gel con Detección de Ultravioletas (UV) y del Índice de Refracción (RI)

23

Claims

1. Un recipiente que contiene una parte interior que define al menos dos cámaras, estando construido el recipiente a partir de un material plástico flexible que no incluye cloruro de polivinilo y que incluye una capa obturadora interior que está construida a partir de un copolímero de propileno de etileno y un copolímero de estireno-etileno-buteno-estireno que tiene un punto de fusión inferior al del copolímero de propileno de etileno y caracterizado porque:

-: una primera cámara incluye un líquido que incluye un lípido;

-: una segunda cámara incluye un líquido que no incluye un lípido; y

-: la primera y segunda cámaras están separadas por una junta abrible construida a partir de los dos polímeros de la capa obturadora interior.

2. El recipiente según la reivindicación 1, caracterizado porque la segunda cámara incluye al menos un componente seleccionado a partir del grupo compuesto de dextrosa, aminoacidos, agua, vitaminas y electrolitos.

3. El recipiente según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el recipiente está construido a partir de una película plástica que incluye una capa sensible a RF y una capa no sensible a RF.

4. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la junta abrible incluye partes de la misma que son permanentes y no se abren.

5. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el líquido en la primera cámara es una emulsión de lípidos.

6. El recipiente según la reivindicación 1, caracterizado porque la segunda cámara incluye un líquido que incluye al menos un componente seleccionado a partir del grupo compuesto de aminoacidos, dextrosa, vitaminas y electrolitos.

7. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la junta abrible es una junta de adherencia.

8. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque incluye tres cámaras individuales separadas por dos juntas abribles construidas a partir de los dos polímeros de la capa obturadora interior.

9. El recipiente según cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizado porque cada una de la primera y segunda cámaras incluye una abertura de acceso para permitir la comunicación selectiva de los fluidos con la cámara.

10. El recipiente según la reivindicación 8, caracterizado porque el líquido en la segunda cámara incluye aminoacidos y la tercera cámara incluye en el interior de la misma un líquido que incluye dextrosa.

11. El recipiente según la reivindicación 9, caracterizado porque las aberturas de acceso están construidas a partir de un material que no incluye cloruro de polivinilo.

12. Un procedimiento para proporcionar soluciones de hiperalimentación a un dispositivo de asistencia médica que comprende los pasos de:

-: proporcionar un recipiente de múltiples cámaras que comprende una parte interior que define al menos tres cámaras, estando construido el recipiente a partir de un material plástico flexible que no incluye cloruro de polivinilo y que incluye una capa obturadora interior que está construida a partir de un copolímero de propileno de etileno y un copolímero de estireno-etileno-buteno-estireno que tiene un punto de fusión inferior al del copolímero de propileno de etileno, estando separadas las cámaras por juntas abribles construidas a partir de los dos polímeros de la capa obturadora interior;

-: llenar la primera de las cámaras con un líquido que incluye un lípido;

-: llenar la segunda de las cámaras con un líquido que incluye aminoacidos;

-: llenar la tercera de las cámaras con un líquido que incluye dextrosa; y

-: proporcionar el recipiente de múltiples cámaras a un dispositivo de asistencia médica.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque las cámaras se llenan sustancialmente de manera simultánea.

14. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque los aminoacidos rellenan primero el recipiente.

15. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la dextrosa rellena primero el recipiente.

16. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque incluye el paso de esterilizar un recipiente lleno.

17. El procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el recipiente lleno está sometido al autoclave.