KR19990067465A - 의약용액의 저장 및 혼합을 위한 용기 및그 방법 - Google Patents
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Abstract
의약용액을 저장하는 용기 및 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 혼합되어 최종 용액을 형성하며, 이중 한 구성성분은 지질인, 구성성분들을 저장하는 용기 및 방법에 관한 것이다. 일 밀봉재예에서는, 내부에 적어도 2개의 챔버를 가지는 용기. 제 1 챔버는 지질을 함유하는 액체를 포함한다. 제2 챔버는 지질을 함유하지 않은 액체를 포함한다. 제1 및 제2 챔버는 개봉될 수 있는 밀봉재로 분리되어 있다.
Description
용기내에 의약용액을 저장하는 방법은 물론 공지되어 있다. 각종 용액이 각종 용기에 수납되고 저장된다. 이러한 의약용액으로는, 예를 들어 유전자 치료제 및 화학요법제를 포함하는 비경구, 경구, 투석 용액, 영양제 및 약제들이 있다.
이들 용기는 유리 또는 플라스틱으로 구성된다. 플라스틱 용기는 경질(rigid) 또는 연질(flexible)인 것이다. 연질 용기는 플라스틱 필름으로 이루어진다.
비록 오늘날 각종 용액이 의약적 치료에 사용되고 있지만, 적어도 특정 의약용액의 경우 그의 저장 능력을 제한하는 수많은 문제점을 갖고 있다. 예를 들어, 안정성, 상용성 또는 다른 요인으로 인하여 수많은 의약용액이 미리 혼합될 수 없다. 오히려, 개별 성분들은 별개로 저장되어야 한다. 통상적으로 이들 구성 성분은 별개의 용기에 저장된 후 사용전에 혼합되거나, 또는 연질 용기의 각각의 구획에 저장되어서 사용전에 혼합된다. 예를 들어, 아미노산 용액과 덱스트로스 용액은 별개의 용기나 구획에 저장됨을 요한다.
별개의 용기에 성분들을 저장한 후 이들을 혼합하는 것의 단점중의 하나는 혼합 과정이 시스템 및/또는 방법의 무균성을 손상한다는 것이다. 또한, 이러한 혼합과정은 과중한 노동을 요한다. 더욱이, 혼합 과정 중 별개의 용기로부터 환자에게 투여되는 최종 용기에 첨가되는 용액의 양으로 인하여 실수가 발생할 가능성이 있다.
별개의 용기의 단점에 대처하기 위해 다중 챔버(multiple chambers)를 포함하는 연질 용기를 제공하는 것이 알려져 있다. 이 목적을 위해, 이러한 용기는 내부에 2개 이상의 챔버를 가진다. 이러한 용기를 제조하는 한 방법으로서 내부를 두개의 챔버로 나누는 열 밀봉재(heat seal)를 사용하는 것이 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,396,488호, 4,770,295호, 3,950,158호, 4,000,996호 및 4,226,330호에 이러한 용기가 개시되어 있다.
또한, 예를 들어, 미국특허 제4,396,488호에는 열 밀봉재 내에 부러지기 쉬운 밸브를 사용하여 별개의 챔버 내에 저장된 두개의 성분끼리 선택적으로 소통하고 혼합하는 것을 허용하는 방법도 공지되어 있다.
그러나, 이러한 구조-부러지기 쉬운 밸브-는 여러가지 이유, 그중에서도 혼합 시간, 미립자 물질 발생, 개봉의 어려움, 균일한 혼합물을 얻기 어려움 및 비용으로 인하여 바람직하지 않다. 부러지기 쉬운 밸브의 대안은 미국 특허 제 3,950,158호; 4,000,996호; 및 4,226,330호에 개시되어 있다. 이들 특허에서는 압력을 가하면 부러지는, 스코어 라인(score line)과 같은 약한 라인을 가지는 다중 챔버 용기가 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,770,295호에는 2장의 탄성 열가소성 물질 쉬트 사이에 위치하는 선택적으로 개봉되는 밀봉재 라인이 개시되어 있다. 밀봉재 라인은 의도하지 않은 힘에 의해서는 개봉되지 않고 특정 힘을 가할 때에만 개봉된다.
또한, 플라스틱 용기에 테어 탭(tear tab)이나 테어 스트립(tear strip)을 사용하는 것도 공지되어 있다(미국특허 제2,991,000호 및 3,983,994호를 참조). 이 시스템의 단점은 상대적으로 복잡한 밀봉재 구조를 사용한다는 것이다.
의약 산업에서 사용하기 위한 용기를 제조하는데에는 다른 수많은 문제점이 있다. 예를 들어, 용기와 용액을 제조한 후에 용기와 용액의 살균이 보통 필요하다. 통상적으로 제품은 증기 살균 또는 오토클레이브(autoclave)에 의해 살균된다. 오토클레이브 살균은 용기내의 챔버간의 밀봉재 뿐만 아니라 용기를 형성하는데 사용되는 필름의 열적 특성을 변화시킬 수 있다. 또한, 열 살균은 열이 없다면 특정 조건에서 보존되는 용액의 특성을 열화시킬 수 있으며, 이러한 조성물의 예로서 덱스트로스가 있다.
물론, 모든 다중 챔버 용기간의 밀봉재는 외부의 압력을 견딜 수 있어야 한다. 그러한 압력으로는, 예를 들어 용기를 짜거나 실수로 백을 떨어뜨림으로 인하여 하나 이상의 챔버에 가해지는 압력등이 있다. 따라서 밀봉재는 충분히 강해야 한다. 그러나, 한편, 밀봉재는 용액들을 혼합하지 못할 정도로 강해서는 안된다.
더욱이, 특히 비경구용 영양 용액에 관하여 직면하는 문제는, 용액을 구성하는 성분 상호간에 상용성이 없을 뿐만 아니라, 용기를 구성하는 물질과도 상용성이 없다는 것이다. 예를 들어, 지질은 용기 제조시에 사용되는 통상의 플라스틱 물질 내에서는 보관되지 않는다. 지질은 플라스틱의 특정 물질을 용해시킨다. 만일 지질을 염화 폴리비닐 물질 내에 저장할 경우 이는 가소제를 용해시킨다. 가소제가 용해되면 독성의 문제가 발생한다. 또한, 가소제가 용해되면, 플라스틱은 단단해진다. 따라서, 지금까지는 시판되는 지질 제품은 유리 용기내에서만 보관된다.
잠재적으로 생명을 지지하는 요법중의 한 형태는 완전 비경구 영양법 또는 과영양법(hyperalimentation)이다. 통상적으로, 환자에게 완전한 영양소를 제공하는 비경구 영양용액은 지질 성분, 탄수화물 성분, 단백질 성분 및 비타민과 미네랄을 함유한다.
안정성 및 기타 관련된 수많은 문제들 때문에, 전체 비경구 영양 용액은 즉시 사용할 수 있는 상태로 보존할 수 없다. 따라서, 사용전에 용액들을 혼합하는 것이 필요하다.
지금까지는, 단일 용기내에 비경구 영양 용액에 필요한 기초 성분을 모두 저장할 수 없기 때문에, 비경구 영양 용액을 혼합하기 위한 자동 혼합기를 사용하는 것이 공지되어 있다. 이러한 혼합기에서는, 용액 용기는 혼합기에 매달려 있어서, 펌프나 밸브를 사용하여 그안의 용액을 혼합하여 모든 필요한 성분, 즉, 지질, 탄수화물 및 아미노산을 모두 함유하는 최종 용액을 제조한다. 미국 특허 제 4,653,010호 및 제 4,467,944호에는 이러한 자동 혼합기의 실시예들이 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 의약용액을 저장하는 용기 및 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 지질을 한 성분으로 포함하고, 함께 혼합되어 최종 용액을 형성하는 성분들을 저장하는 용기 및 방법을 제공한다.
이를 위하여, 본 발명은 적어도 두개의 챔버를 내부에 가지는 용기를 제공한다. 제1 챔버는 지질을 함유하는 액체를 포함한다. 제2 챔버는 지질을 함유하지 않는 액체를 포함한다. 제1 및 제2 챔버는 개봉가능한 밀봉재(openable seal)에 의해 분리되어 있다.
한 구현예에서는 개봉가능한 밀봉재는 벗겨낼 수 있는 밀봉재(peelable seal)이다.
한 구현예에서는 제2 챔버는 덱스트로스, 아미노산, 물, 비타민 및 전해질로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다.
한 구현예에서는 두개의 개봉가능한 밀봉재에 의해 분리된 세개의 별개의 챔버가 제공된다.
한 구현예에서는 제1 및 제2 챔버 각각에는 챔버간에 선택적인 유체 소통을 할 수 있도록 주입구(access port)를 포함한다.
한 구현예에서는 제2 챔버내의 액체는 아미노산을 포함하고 제3 챔버는 내부에 덱스트로스를 함유하는 액체를 포함한다.
한 구현예에서는 주입구는 염화 폴리비닐을 포함하지 않는 물질로 제조된다.
본 발명의 또 다른 구현예도, 염화 폴리비닐을 포함하지 않는 연질 플라스틱 물질로 제조된 몸체(body)를 갖는 용기가 제공된다. 몸체는 적어도 제1 및 제2 챔버를 갖는다. 제1 챔버는 지질을 함유하는 액체를 포함하고 제2 챔버는 아미노산, 덱스트로스, 비타민 및 전해질로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 함유하는 액체를 포함한다. 개봉가능한 밀봉재는 제1 챔버와 제2 챔버 사이에 위치한다.
본 발명은 또한, 적어도 두개의 챔버, 즉 지질 함유 액체를 포함하는 제1 챔버와 지질을 함유하지 않는 액체를 포함하는 제2 챔버 (챔버는 개봉가능한 밀봉재로 분리되어 있음)를 포함하는 용기를 제조하는 단계, 제1 및 제2 챔버 사이의 밀봉재를 개봉하는 단계, 용기내에서 제1 및 제2 액체를 혼합하는 단계 및 환자에게 결과 액체를 투여하는 단계를 포함하는 환자에게 영양제를 제공하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서는, 이 혼합 액체는 환자에게 비경구로 투여된다.
본 발명의 다른 구현예로 각각 별개의 챔버내에 들어있는 지질 성분, 덱스트로스 성분 및 아미노산 성분을 포함하는 용기를 제공하는 단계, 용기내에서 성분들을 혼합하는 단계 및 이 혼합 액체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에게 과영양제를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 한 구현예에로 지질을 함유하는 액체를 포함하는 연질 플라스틱 용기를 제공한다.
또한, 본 발명은 다중 챔버 용기를 제공하는 단계, 챔버중 하나에 지질을 함유하는 액체를 채우는 단계, 별개의 챔버에 아미노산을 함유하는 액체를 채우는 단계, 또다른 챔버에 덱스트로스를 함유하는 액체를 채우는 단계 및 다중 챔버 용기를 건강 시설(healthcare facility)에 제공하는 단계를 포함하는 과영양액을 건강 시설에 제공하는 방법을 제공한다.
한 구현예로 , 챔버들은 실질적으로 동시에 채워진다.
한 구현예로 , 아미노산이 용기내에 첫번째로 채워진다.
한 구현예로 , 덱스트로스가 용기내에 첫번째로 채워진다.
한 구현예로 , 방법은 채워진 용기를 살균하는 단계를 포함한다.
한 구현예로 , 채워진 용기는 오토클레이브된다.
본 발명의 장점은 전체 비경구용 영양 용액의 모든 기재 성분을 저장하는 용기를 제공한다는 것이다.
또한, 한 구현예로 본 발명의 장점은 아미노산 내에 전해질, 덱스트로스 내에 칼슘 및 덱스트로스 내에 미량 원소를 포함하는 용기를 제공한다는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 지질을 함유하는 의약용액을 저장하는 용기를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 의약용액을 혼합시 안정성을 개선하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 자동 혼합기 없이 비경구용 영양용액을 제조하는 용기 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 장점은 주문용 전체 비경구 영양 용액을 사용하지 않고 버리는 양을 줄일 수 있는 방법 및 용기를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 영양 용액과 같은 의약용액을 주문하고 환자에게 투여하는 사이의 시간을 줄이는 방법 및 용기를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 전체 비경구 영양제를 환자에게 제공하는 보다 안전한 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 의약용액을 혼합하는 조제 노동을 줄일 수 있는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 전체 비경구용 영양 용액의 주문을 단순화하는 것이다.
또한, 본 발명의 장점은 조제 행위를 최소화함으로써 의약 용액 제조시 오염의 위험을 줄인다는 것이다.
본 발명의 또다른 특징과 장점은 바람직한 실시예의 상세한 설명 및 도면에 의해 기술되고 명확해질 것이다.
본 발명은 일반적으로 의약 및 그 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 의약용액을 저장하는 용기(container) 및 이 용액을 환자에게 투여하기 전에 살군 혼합하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 용기의 한 구현예의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 용기의 다른 구현예의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 용기를 제조하는데 사용되는 필름에 대한 한 구현예의 단면도(斷面圖)이다.
도 4는 도 1의 용기의 밀봉재를 제조하는 데 사용되는 주형(die)의 한 구현예의 단면도(端面圖)이다.
도 5는 구현예 1에 따른 시료 추출물로부터 발생하는 전체 이온 크로마토그램이다.
도 6은 도 5의 B 피크의 질량 스펙트럼이다.
본 발명은 바람직하게는, 사용하기 전에 별개로 저장되어야 하는 제품의 다중 액체 성분을 보관하는데 사용되는 다중 챔버 용기를 제공한다. 본 발명의 독특한 구조로 인하여, 구성성분은 사용 전에 혼합되고, 방법 뿐 아니라 용기는 같은 구조 내에 상이한 구성성분과 액체를 함께 보존하는 것을 허용한다. 따라서, 한 구현예에서는, 본 발명은 사용하기 전에 단일 용기내에서 적어도 3개의 과영양액의 기재 용액의 보존을 허용한다. 비록 바람직한 실시예에서 본 발명은 다중 챔버 용기를 제공하지만, 본 발명에 따라 지질을 함유하는 액체를 포함하는 단일 챔버를 가지는 용기도 가능하다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 한 구현예가 도시되어 있다. 바람직하게는, 용기(10)는 적어도 3개의 챔버들(12, 14, 16)을 포함한다. 챔버들(12, 14, 16)은 액체 및/또는 용액을 별개로 보존하도록 설계되어 있다. 비록 도 1에 도시한 발명의 실시예에서는 3개의 챔버들(12, 14, 16)이 있지만, 더 많거나 혹은 더 적은 수의 챔버가 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 벗겨낼 수 있는 밀봉재(18, 20)가 챔버 12와 14 사이 및 14와 16 사이에 각각 있다. 이러한 벗겨낼 수 있는 밀봉재는 미국 특허출원번호 제 08/033,233호 (1993년 3월 16일 출원) "벗겨낼 수 있는 밀봉재 및 이를 가지는 용기"에 공개되어 있다. 상기 출원에 개시된 내용을 본 명세서의 일부로 인용한다. 벗겨낼 수 있는 밀봉재로 인하여 챔버를 선택적으로 개봉할 수 있게 되어 그안의 액체를 선택적으로 혼합할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 챔버(16)에는 지질을 포함하는 액체를 저장한다. 바람직한 한 구현예에서는, 용기(10)는 제1 챔버(12)에는 덱스트로스, 제2 챔버(14)에는 아미노산, 제3 챔버(16)에는 지질을 포함한다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 다른 실시예가 도시되어 있다. 도 1에 도시된 구현예와 유사하게 바람직하게는, 용기(110)는 적어도 3개의 챔버들(112, 114, 116)을 포함한다. 비록 도 1에 도시한 발명의 구현예에서는 3개의 챔버들(112, 114, 116)이 있지만, 더 많거나 혹은 더 적은 수의 챔버가 사용될 수도 있다. 도 1의 구현예에서처럼, 바랍직하게는 벗겨낼 수 있는 밀봉재(118, 120)가 챔버 112와 114 사이 및 114와 116 사이에 각각 있다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 용기(10, 110)를 구성하는데 사용되는 필름의 한 구현예(21)의 단면도가 도시되어 있다. 바람직한 구현예에서는, 필름(21)은 4층(22, 24, 26, 28) 구조를 포함한다.
도시된 구현예에서, 외곽 또는 제1층(22)은 폴리(사이클로헥힐렌디메틸렌 사이클로헥산디카르복실레이트)(PCCE) 코폴리에스테르와 같은 폴리에스테르로 이루어져 있다. 필요하다면, 다른 고융점 연질 물질이 사용될 수도 있다. PCCE 코폴리머는 엑델 9965(Ecdel 9965)라는 이름으로 에스트만 코닥(Eastman Kodak)에서 시판한다. 외곽층(22)의 전형적인 두께는 0.39 mil내지 0.71mil중에서 예를 들면 0.55mil이다.
제1층(22)을 제3층(26)으로부터 보호하기 위한 이음층(tie layer, 24)이 제공된다. 바람직하게는 이음층은 말레산에 의해 화학적으로 변형된 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체와 같은 고반응성 중합체 밀봉재이다. 이러한 물질은 바이넬 이-361 (Bynel E-361)이라는 이름으로 듀퐁(DuPont)사에서 시판한다. 이음층(24)의 두께는 0.20mil 내지 0.60mil, 예를 들면, 0.40mil이다.
제3 층(26)은 바람직하게는 EVA 공중합체와 같은 RF 반응성 중합체이다. 이러한 물질은 엘박스 3182-2 (Elvax 3182-2)라는 이름으로 듀퐁(DuPont)사에서 시판한다. 바람직하게는 제3 층의 두께는 약 5.56 mil 내지 약 6.84 mil, 예를 들면, 6.20mil이다.
이 필름은 또한 1) 살균 온도에서는 열적으로 안정하나, 외곽층의 융점이하에서는 녹는 벌크 폴리올레핀(이러한 중합체로 바람직하게는 Fina Oil and Chemical에서 시판하는 Z9450과 같은 폴리프로필렌-에틸렌 중합체가 있다)과, 2) 더 탄성적이고 자유 라디칼에 내성을 가지는 밀봉층(silant layer)을 생성하고 또한 밀봉층에 탄성중합체의 융점보다 더 낮은 두개의 융점을 부여하는 열가소성 탄성중합체(이러한 중합체로 바람직하게는 Shell Oil and Chemical에서 시판하는 크라톤 지-1652(Katon G-1652)과 같은 스티렌-에틸렌-부텐-스티렌 블록 공중합체이다.)로 이루어진 실란트 층(28)을 포함한다. 밀봉층의 두께는 바람직하게 1.29 mil 내지 1.92 mil, 예를 들면 1.60mil이다.
밀봉층(28)은 용기(10)의 용액쪽으로 있어 밀봉재가 파열되었을때, 챔버 12와 14가 서로 소통되게 한다.
도 3에 도시된 4층 필름은 적어도 하나의 RF 반응성층(26)과 하나의 비RF 반응성층(28)을 포함한다. 밀봉재를 생성하기 위하여 RF장(RF field)으로 밀봉재 바(seal bar)를 가열하는데(도 4을 참조하여 이하에 기술함), 이는 RF 반응성층(26)을 가열하고, 이어서 비RF 반응성층(28)을 가열하여 층을 부드럽게 하나, 액화시키지는 않는다. 결과적으로 쉬트(30)의 비RF 반응성층(28)과 쉬트(30a)의 비RF 반응성층(28)사이에 응집성 결합이 생성되나, 층간에 영구 결합을 야기하는 융합은 일어나지 않는다.
무선 주파수 용접(radio frequency welding) 또는 다른 형태의 가열 밀봉재 기술을 사용하여, 벗겨낼 수 있는 밀봉재를 형성하기 위해서 도 4에 도시된 바와 같이 한 바람직한 구현예에서는 주형(40)를 사용한다. 주형(40)는 베이스(42) 상에 탑재되어 있고 베이스(42)에 대해 실질적으로 수직하게 돌출되어 있는 밀봉재 바(42)를 포함한다. 베이스(44)는 베이스(44)내의 홀을 통해 삽입된 조임 장치(미도시)에 의해 구성성분(미도시)을 제조할 수 있도록 더 고정될 수 있다. 주형(40)의 밀봉재바(44)는 밀봉재 바(42)가 RF 에너지에 의해 전류가 통할 수 있는, 벗겨낼 수 있는 밀봉재를 형성하는데 사용된다.
바람직한 구현예에서는, 도 4의 "x"로 표시된 밀봉재바(42)의 넓이는 약 0.95㎝(3/8인치)이다. 밀봉재 바(42)는 또한 밀봉재의 활성력을 조절하고 항상성을 증가시키기 위한 둥근 모양의 코너(48)와 그루브(49)를 포함한다. 살균온도에서 내부층끼리 밀접한 접촉을 가지는 내부층은, 저융점 물질의 융합으로 인하여 함께 용접된다. 이 현상으로 인하여 주형(42)의 표면적은 낮아지고, 따라서 압력 변수의 조절이 더 많게 되고 실질적인 열 밀봉을 야기하는 고융점 물질의 융합의 위험이 줄어든다. 도시된 바람직한 실시예에서는, 반지름은 0.16㎝(1/16인치)이다. 본 발명의 밀봉재 바(42)를 사용하여 형성된 벗겨낼 수 있는 밀봉재는 가해지는 외부힘으로 인해 파열되는 경향이 덜 한 결함을 야기한다.
제한하는 것이 아니라 예시로서, 벗겨낼 수 있는 밀봉재의 제조의 일 예가 주어진다. 한 바람직한 구현예에서는, 내부층은 스티렌-에틸렌/부틸렌 스티렌(SEBS)와 에틸렌 폴리프로필렌을 포함한다. SEBS는 약 127℃의 융점을 가지고 에틸렌 폴리프로필렌은 약 140℃의 융점을 가진다. 도 4에 도시한 주형은 먼저 50℃까지 가열한 후 원하는 밀봉재를 형성하기 위해 한 위치로 용기에 대해 압력을 가한다. 이어서 주형에 충분한 RF 에너지를 가해 128℃ 내지 131℃사이의 온도로 되게 한다. 이로서 벗겨낼 수 있는 밀봉재가 형성된다.
한 바람직한 구현예에서, 용기(10)의 길이에 대해 영구한 밀봉재인 벗겨낼 수 있는 밀봉재가 형성된다.
본 발명에 따르면, 또한 용기(10)의 구조를 고려하면, 용기는 지질을 보관할 수 있다. 이점에 있어서는, 지질은 용기(10)를 제조하는데 사용되는 필름으로부터 어떠한 성분도 용해하지 않는다. 본 발명에서는 또한 용기(10)내에 지질을 채워 용기를 레토르트(살균)할 수 있다. 지금까지는, 시판되고 있는 지질을 플라스틱 용기에 저장하지 못하여 항상 유리에 저장되었다.
도 1에 도시하고 있는 바와 같이, 바람직하게는 각 챔버 12, 14 및 16는 주입구 또는 관모양의 출입구들(31, 32, 34)을 포함한다. 도시된 구현예에서는, 출입구(31)는 주사부위이고 출입구(32)는 투여구이다. 출입구 31과 32는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 한 구현예에서는 챔버 12와 14의 출입구 31과 32는 1,2-비스(2-에틸헥실)프탈레이트(DEHP)로 열가소된 깨끗한 염화 폴리비닐(PVC)막으로 제조된다. 출입구 31과 32의 내부의 살균을 위해서, 출입구 위에 주입 캡을 씌울 수 있다.
그러나, 지질이 들어있는 챔버 18에서, 주입구(34)는 비PVC 함유 물질로 제조된다. 예를 들어, 바람직하게는 폴리프로필렌, SEBS 및 EVA의 혼합물이 사용된다. 한 바람직한 구현예에서 출입구(34)는 하기의 조성물을 가지는 3층의 공압출 성형물이다:
외부층 (125μ)
35% 피피 포틸렌(PP Fortilene) 4265
25% 타프머(Tafmer) A4085
10% 크라톤(Kraton) FG1924
10% 마크로멜트(Macromelt) TPX16-159
20% 이브이에이 에스코렌(EVA Escorene) UL 00328 (28% VA)
중간층 (580μ)
35% 피피 포틸렌(PP Fortilene) 4265
25% 타프머(Tafmer) A4085
10% 크라톤(Kraton) FG1924
10% 마크로멜트(Macromelt) TPX16-159
20% 이브이에이 에스코렌(EVA Escorene) UL 00328 (28% VA)
내부층 (125μ)
50% 이브이에이 에스코렌(EVA Escorene) UL 00119 (19% VA)
20% 이브이에이 에스코렌(EVA Escorene) UL 00328 (28% VA)
한 바람직한 구현예에서는, 모든 주입구들(31, 32, 34)은 상기에 설명한 비PVC 물질로 제조한다.
관모양의 출입구들(31, 32 및 34)은 용기 내에 끼워박혀 용기(10) 및 특히 챔버들(12, 14 및 16)간 유체가 소통되게 한다. 이 목적을 위해 출입구 (31, 32 및 34)는 환자에게 투여 세트를 통해 용기의 내용물의 전달을 하는 투여 세트의 카눌라(cannula) 또는 스파이크(spike)에 의해 구멍이 뚫리는 막을 포함할 수도 있다. 물론, 3개 이상 또는 이하의 출입구가 사용된다.
한 구현예에서는, 부가 출입구(미도시)가 주입구(31, 32 및 34)의 반대편으로 용기(10)의 끝에 위치한다. 부가 출입구로 미세 성분 및 미세 영양제가 용기에 첨가된다.
바람직하게는, 모든 출입구는 용기의 한끝에 위치한다. 이로 인하여 챔버를 보다 효율적으로 제조하고, 모든 챔버를 한번에 채울수 있다.
한 구현예에서 용기(10)는 두개의 벗겨낼 수 있는 밀봉재로 분리되는 3개의 챔버를 가지는 3ℓ 유니트이다. 한 구현예에서는 용기의 챔버들은 덱스트로스 (10-70%), 아미노산 (5.5-20%, 전해질 함유 또는 비함유) 및 지질 (10%-30%)을 포함하도록 설계되어 있다. 채워진 용기는 산소 장벽 오버파우치(overpouch)내에 위치하여 오토클레이브된다. 사용전에, 사용자는 밀봉재를 개봉하여 용액을 혼합한다. 이러한 용기(10)는 적어도 12달분을 포함할 수 있다.
또한 용기(10)는 미량원소, 비타민 및/또는 전해질로 미리 포장될 수 있다. 예를 들어 미량 원소는 덱스트로스와 함께 같은 챔버 내에 포장돨 수 있다.
이하에 제한이 아닌 예시로서 환자에게 완전 비경구 영양제를 제공하는 용기의 예들이 있다.
<표 1>
| 챔버의 크기(㎖) | 해당 처방전 |
| 800/225/800 | 급성 1, 급성 1E, 급성 2E, 급성 3, 급성 3E 및 비급성 1E |
| 800/400/800 | 급성 4E (고지질) 및 주변식 1 |
<표 2>
급성 1 = 전해질이 없는 하기 처방전
급성 1E = 전해질이 있는 하기 처방전 800/225/800 구성
| 챔버 농도 | 최종 농도 | 부피 | 그램 | g/kg1 | kcal | NPC | NPC/kg | kcal | kcal/kg | %NPC as lipid | |
| AA | 15.0% | 6.6% | 800 | 120 | 1.7 | 480 | |||||
| 지질 | 20.0% | 2.5% | 225 | 45 | 405 | ||||||
| 덱스트로스 | 50.0% | 21.9% | 800 | 400 | 1,360 | 1,765 | 25 | 2,245 | 32 | 23% | |
| 1825 |
<표 3>
급성 2E(전해질 있음) 800/225/800 구성
| 챔버 농도 | 최종 농도 | 부피 | 그램 | g/㎏1 | kcal | NPC | NPC/kg | kcal | kcal/kg | %NPC as lipid | |
| AA | 13.0% | 5.7% | 800 | 104 | 1.5 | 416 | |||||
| 지질 | 20.0% | 2.5% | 225 | 45 | 405 | ||||||
| 덱스트로스 | 50.0% | 21.9% | 800 | 400 | 1,360 | 1,765 | 25 | 2,181 | 31 | 23% | |
| 1825 |
<표 4>
급성 3 = 전해질이 없는 하기 처방전
급성 3E = 전해질이 있는 하기 처방전 800/225/800 구성
| 챔버 농도 | 최종 농도 | 부피 | 그램 | g/kg1 | kcal | NPC | NPC/kg | kcal | kcal/kg | %NPC as lipid | |
| AA | 10.0% | 4.4% | 800 | 80 | 1.1 | 320 | |||||
| 지질 | 20.0% | 2.5% | 225 | 45 | 405 | ||||||
| 덱스트로스 | 50.0% | 21.9% | 800 | 400 | 1,360 | 1,765 | 25 | 2,085 | 30 | 23% | |
| 1825 |
<표 5>
급성 4E(전해질 있음)
고지질 처방전 800/400/800 구성
| 챔버 농도 | 최종 농도 | 부피 | 그램 | g/kg1 | kcal | NPC | NPC/kg | kcal | kcal/kg | %NPC as lipid | |
| AA | 13.0% | 5.2% | 800 | 104 | 1.5 | 416 | |||||
| 지질 | 20.0% | 4.0% | 400 | 80 | 720 | ||||||
| 덱스트로스 | 30.0% | 12.0% | 800 | 240 | 816 | 1,536 | 22 | 1,952 | 28 | 47% | |
| 2000 |
<표 6>
비급성 1E(전해질 있음) 800/400/800 구성
| 챔버 농도 | 최종 농도 | 부피 | 그램 | g/kg1 | kcal | NPC | NPC/kg | kcal | kcal/kg | %NPC as lipid | |
| AA | 8.5% | 3.7% | 800 | 68 | 1.0 | 272 | |||||
| 지질 | 20.0% | 2.5% | 225 | 45 | 405 | ||||||
| 덱스트로스 | 50.0% | 21.9% | 800 | 400 | 1,360 | 1,765 | 25 | 2,032 | 29 | 23% | |
| 1825 |
<표 7>
| 말초1E(전해질 있음) | |||||||||||
| 챔버 농도 | 최종 농도 | 부피 | 그램 | g/kg1 | kcal | NPC | NPC/kg | kcal | kcal/kg | %NPC as lipid | |
| AA | 8.5% | 3.4% | 800 | 68 | 1.0 | 272 | |||||
| 지질 | 10.0% | 2.0% | 400 | 40 | 360 | ||||||
| 덱스트로스 | 10.0% | 4.0% | 800 | 80 | 272 | 632 | 9 | 904 | 13 | 57% | |
| 2000 |
삼투몰농도(osmolarity): 약670 mOsm/L
이들 8개의 용기는 모든 성인 환자의 80-90%에게 맞다.
이하, 본 발명의 실시예들을 기재하나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1>
이 연구의 목적은 본 발명의 레토르트된 지질 유상액의 장기 보존용 용기의 한 구현예에 관한 예비적인 추출물 정보를 제공하는 것이었다.
이 연구에서, 시험 물품은 명세서에서 전술한 필름으로 제조되고 두개의 비PVC 출입구 튜브를 가지는 500㎖ 유니트이었다. 단위들을 20%의 지질 유상액으로 채우고, 호일 오버파우치(foil overpouch)에 놓고는, 질소로 퍼지(purge)한 다음 30, 40 또는 50분간 증기 살균하였다. 시험 물품 내에 저장된 20% 지질 유상액의 분획(aliquots), 유리병내에 저장된 20%의 지질 유상액 및 목적 추출물(target extractive)로 스파이크된 유리병 내에 저장된 20%의 지질 유상액을 목적 추출 분석하였다.
지질 유상액 내에 이가녹스(상표명 Irganox) 1076, 2-에틸헥사논산(2-EHA), 및 25-크라운-5는 방법의 예상 검출 한계치 이하의 값으로서, 각각 0.57㎍/㎖, 0.44㎍/㎖ 및 0.24㎍/㎖이었다. 1,2-비스(sec-부톡시카르복시) 에탄(SBCE) 및 2,6-디-t-부틸렌-4-메틸페놀(BHT)은 예상 검출 한계치 근처의 값으로서, 각각 0.28㎍/㎖, 0.095㎍/㎖이었다. 살균 시간의 길이로 인한 추출값의 명백한 차이는 없었다. 또한, 시험 물품내에 저장된 20% 지질 유상액 추출물의 전체 이온 크로마토그램에서 비목적 추출물은 보이지 않았다.
부가적인 비목적 화합물의 추출물을 차폐하기 위해 전체 이온 조절 질량 분광기를 사용하는 반면에, 목적 추출물에 대한 감도를 높이기 위해서는, 선택적 이온 조절 질량 스펙트럼 분광기를 사용하여 지질 유상액 추출물을 분석하였다. 양분석에서, 이 방법의 감도를 제한하는 요소는 20% 지질 유상액을 농축하는 것이다. 원칙적으로, 이 방법의 감도는 3개의 챔버가 있는 용기 시스템에서 더 큰데, 이는 최종 용액중 지질 유상액의 농도가 더 낮기 때문이다.
다른 연구에서는, 목적 추출물의 양(level)을 측정하였다. 지질 유상액을 추출하고 선택적 이온 질량 분광기가 달린 가스 크로마토그래피로 분석하여 지질 유상액 내의 추출물의 양을 측정하였다. 이 연구의 목적은 용기내의 레토르트 살균된 20% 지질 유상액 내에 2-에틸헥사논산, 1,2-비스(sec-부톡시카르복시) 에탄(SBCE), 2,6-디-t-부틸렌-4-메틸페놀(BHT), 25-크라운-5 에테르 및 이가녹스 1076의 축적에 대한 예비 정보를 제공하는 것이었다. 또란, 전체 이온 질량 분광기가 달린 가스 크로마토그래프로 시료 추출물을 분석하였다.
이들 유니트들은 알루미늄 크림프(crimp)로 밀봉된 2개의 비PVC 출입구 튜브를 가지고 있었다. 이 필름은 하기의 조성물과 함께 공압출성형된 것이다. 폴리프로필렌-크라톤(등록상표 Kraton)(용액 접촉)/폴리(에틸렌 비닐 아세테이트) (EVA)/말레산 무수물 변형 EVA(타이 층)/PCCE. PCCE는 테트라메틸렌 글리콜과의 폴리(사이클로헥실렌디메틸렌 사이클로헥산디카르복실레이트) 공중합체이다. 시험 물품을 20%의 지질 유상액으로 채운 다음, 호일 오버파우치내에 놓고, 질소로 퍼지한 다음 밀봉하였다. 이어서 유니트를 30, 40, 또는 50분간 증기 살균한 다음 분석하였다.
이하의 시료 추출 방법은 연구의 일부로서 개발되었다. 20% 지질 유상액 시료의 분획 1.0㎖와 유리에 저장된 20% 지질 유상액의 분획(aliquots) 1.0㎖를 0.9%의 염화나트륨 15㎖가 담겨있는 125㎖의 분리 깔때기에 옮겨 담았다. 피펫으로, 디-n-옥틸프탈레이트(DOP) 내부 기준용액 31.3㎍/㎖의 분획 1.0㎖, 메탄올 20㎖ 및 염화메틸렌 40㎖의 분획(aliquots) 1.0㎖를 첨가하였다. 시료를 추출하여 염화메틸렌을 200㎖ 지마크 터보 뱁(등록상표 Zymark Turbo Vap) 수집 튜브에 수집하였다. 이어서 시료를 염화메틸렌 40㎖로 또한번 추출하였다. 염화메틸렌 분류를 모아서, 질소 흐름 하에서 약 1㎖로 농축하여 분석하였다.
GC 기준을 다음과 같이 제조하였다: 유리 내에 보존되었던 20%의 지질 유상액 1㎖와 0.09%의 염화나트륨 15㎖를 포함하는 125㎖의 분리 깔때기에, 각 기준 용액의 1.0㎖의 분획(aliquots)을 첨가하였다. 각 기준 용액을 추출하고 분석하였다. 또한, STD-H로 스파이크된 지질 유상액의 추출물을 분석하였다.
<표 8>
기준의 농도(㎍/㎖)
| 기준 | 2-EHA | SBCE | BHT | Igarnox 1076 | 25-크라운-5 |
| STD-H | 268 | 66.8 | 83.2 | 99.6 | 79.2 |
| STD-MH | 66.9 | 16.7 | 20.8 | 24.9 | 19.8 |
| STD-ML | 40.1 | 10.0 | 12.5 | 14.9 | 11.9 |
| STD-L | 8.03 | 2.00 | 2.50 | 2.99 | 2.38 |
선택적 이온 조절 질량 스펙트럼 검출기가 달린 가스 크로마토그래피(GC/MS-SIM)을 사용하였다. 장비 조건은 다음과 같았다.
가스 크로마토그래프: HP5890
검출기: 질량 선택 검출기 HP5790
칼럼: DB-5, 30m× 0.32㎜ × 0.25㎛(필름)
프로그램: 40℃에서 1분, 5℃/min로 210℃, 20℃ /min 으로 300℃까지, 25분간 유지
투여구: 유리 울 마개로 250℃
전이 라인: 310℃
투여 부피: 2㎕, 30초동안 계속
모드: EI+
이온 조절(m/z):
시간(분):
5.00 (2-EHA) 73, 88 및 116
20.00 (BHT) 57, 205 및 220
27.00 (SBCE) 45, 89 및 151
30.00 (25-크라운-5) 71, 72 및 100
42.30 (DEHP) 149, 167 및 279
46.00 (이가녹스 1076) 219, 515 및 530
휴지기간: 100 msec
전체 이온 질량 스펙트럼 검출기가 달린 가스 크로마토그래피(GC/MS):
가스 크로마토그래프: HP5890
검출기: 질량 선택 검출기 HP5790
칼럼: DB-5, 30m × 0.32㎜ × 0.25㎛(필름)
프로그램: 40℃에서 1분, 5℃/min로 210℃, 20℃ /min 으로 300℃까지, 25분간 유지
투여구: 유리 울 마개로 250℃
전이라인: 310℃
투여 부피: 2㎕, 30초동안 계속
모드: EI+
스캔 범위(m/z): 35-650
지질 유상액 시료 내의 2-EHA, 이가녹스 1076 및 25-크라운-5의 양은 예상 검출 한계치 미만이었다. 검출 한계치는 스파이크된 기준(STD-L)의 S/N비(signal to noise ratio)의 3배로 계산하였다.
BHT의 GC 보유 시간에, 시료와 제어 지질 유상액의 추출물에서 작은 피크가 관찰되었다. SBCE 보유 시간에, 시료의 추출물에서 작은 피크가 관찰되었다. 이어서 스파이크된 지질 기준(STD-L)내의 내부 기준에 대한 분석물의 상대적인 반응에서 지질 유상액내의 BHT와 SBCE의 농도를 결정하였다.
이들 BHT와 SBCE의 양은 예상 검출 한계치 근처이었다. 개개의 목적 추출물의 스파이크 회수는 계산하지 않았다. 20% 지질 유상액 시료내의 각각의 목적 추출양을 표 1에 나타내었다. 20% 지질 유상액 시료 내의 각각의 목적 추출물의 예상 검출 한계치를 표 2에 나타내었다.
| 20% 지질 유상액 시료 및 제어내의 목적 추출양(㎍/㎖) | |||||
| 시료 | 2-EHA | SBCE | BHT | 이가녹스 1076 | 25-크라운-5 |
| 149014.30 | 〈d.1. | 0.30 | 0.14 | 〈d.1. | 〈d.1. |
| 149014.40 | 〈d.1. | 0.23 | 0.09 | 〈d.1. | 〈d.1. |
| 149014.50 | 〈d.1. | 0.22 | 0.08 | 〈d.1. | 〈d.1. |
| 제어 | 〈d.1. | 〈d.1. | 0.03 | 〈d.1. | 〈d.1. |
여기서: 〈d.1.는 표 2에 나열된 검출 한계치보다 작음.
| 20% 지질 유상액 내의 목적 추출물에 대한 예상된 검출 한계치. ㎍/㎖ | |
| 분석물 | 감지 한계 |
| 2-EHA | 0.44 ㎍/㎖ |
| SBCE | 0.28 ㎍/㎖ |
| BHT | 0.095 ㎍/㎖ |
| 이가녹스 1076 | 0.57 ㎍/㎖ |
| 25-크라운-5 | 0.24 ㎍/ ㎖ |
추출된 지질 유상액 시료의 전체 이온 조절 GC/MS 분석에서는 더이상의 추출물은 발견되지 않았다.
연구에 의해 레토르트 살균된 20%의 지질 유상액내에서 목적 추출물의 축적에 대한 예비 데이타가 마련되었다. 지질 유상액 시료 내의 2-EHA, 이가녹스 1076 및 25-크라운-5는 방법의 검출 한계치 미만의 양을 나타내었다. SBCE와 BHT는 검출 한계치 근처의 값을 나타내었다. 살균 시간의 길이에 따른 추출양의 특별한 변화는 없었다. 또한, 20% 지질 유상액의 추출물의 전체 이온 크로마토그램에서 비목적 추출물은 보이지 않았다.
부가적인 비목적 화합물의 추출물을 차폐하기 위해 전체 이온 조절 질량 분광기를 사용하는 반면에, 목적 추출물의 감도를 향상시키기 위하여, 선택적 이온 조절 질량 분광 검출기를 사용하여 지질 유상액 추출물을 분석하였다. 양 분석에서, 방법의 감도를 제한하는 요인은 20% 지질 유상액으로부터 추출된 오일을 농축시키지 못하는 것이다. 원칙적으로, 혼합 용액내에서는 지질 유상액의 농도가 낮아지기 때문에 3개의 챔버가 있는 RTU 용기 시스템에서 이 방법의 감도는 더 클 것이다.
<실시예 2>
이 실시예는 덱스트로스, 아미노산 및 지질 유상액의 장기 보존 및 정맥내 투여를 위한 본 발명의 용기 시스템의 한 구현예를 분석한 것이다. 용기의 구현예는 2L의 2개의 벗겨낼 수 있는 밀봉재로 분리된 3개의 챔버를 가지는 비PVC 유니트이다. 첫번째 챔버에는 덱스트로스 용액(10-70%) 800㎖, 두번째 챔버에는 아미노산 용액(5.5-10%, 전해질 (불)포함) 800㎖, 세번째 챔버에는 지질 유상액(10 또는 30%) 400㎖가 채워져 있다. 채워진 용기를 호일 오버파우치내에 놓고 질소로 퍼지한 후 증기 살균하였다. 사용하기 전에, 사용자는 밀봉재를 파열하여 세 용액을 혼합한다. 결과로서 생기는 전체 비경구 영양 (TPN) 용액내의 최대의 지질 유상액 농도는 4%이다.
용기는 폴리프로필렌-크라톤(용액 접촉)/폴리(에틸렌 비닐 아세테이트) (EVA)/말레산 무수물 변형된 EVA(이음층)/PCCE과 함께 압출성형된 필름으로 제조한다. PCCE는 테트라메틸 글리콜의 폴리(사이클로헥실렌-디메틸렌사이클로헥산디카르복실레이트) 공중합체이다. 용기는 덱스트로스와 아미노산 용액을 포함하는 챔버상의 PVC 출입구 및 막 튜브 어셈블리와, 지질 유상용액을 포함하는 챔버상의 비PVC 출입구 및 플러그 어셈블리로 설비되어 있다.
시험 물품들을 다음과 같이 채웠다. 1) 덱스트로스 용액에 사용된 용기의 챔버에는 800㎖의 물을 채웠고, 2) 아미노산 용액에 사용된 챔버에는 800㎖의 물을 채웠고, 3) 지질 유상액에 사용된 챔버는 20% 지질 유상액 400㎖를 채웠다. 채워진 유니트를 호일 오버파우치에 넣고 오토클레이브하였다. 총 12개의 유니트를 연구에 사용하였다.
지질 유상액 내의 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(BHT), 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀 1,2-비스(sec-부톡시카르복시) 에탄, 25-크라운-5 에테르, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 2-에틸헥사논산, 이가녹스 1010, 이가녹스 1076, AO330, 1,2-비스(2-에틸헥실)프탈레이트(DEHP), 알루미늄, 휘발성 유기 화합물 및 프로필렌과 에틸렌 비닐 아세테이트 올리고머에 대한 종전의 개발된 방법론을 따랐다. 이 용기의 추출물을 얻기 위해, 사이클로헥사논을 제외한 모든 분석 전에 세개의 챔버가 있는 시험 물품의 밀봉재를 개봉하여 세 용액을 혼합하였다. 지질 추출 과정동안 사이클로헥사논의 예상 손실로 인하여, 사이클로헥사논의 경우는 물로 채워진 챔버를 분리하는 밀봉재만 개봉하고, 혼합하고, 평가한다.
유니트 601, 602 및 604에 대해 휘발성 유기화합물, 반휘발성 화합물, 알루미늄, 방산화제, 및 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트 분석을 하였다. 휘발성 유기 화합물에 대한 시험 물품을 시료링한 직후에, 유니트를 48시간동안 상온에 방치하여 제품의 취급 및 투여로부터 예상되는 지질 용액의 전체 용기 시스템과의 잠재적인 상호작용을 모방하였다. 이어서, 3개의 시험 물품으로부터의 용액을 알루미늄 시료링하여, 별개의 유리 용기로 옮긴 다음, 분석에 필요할 때까지 냉동 보관하였다. 유니트의 아미노산 및 덱스트로스 챔버의 물을 합친 시료에 대하여 사이클로헥사논 분석을 하였다.
NANO 순수로 희석하여 명목상의 농도가 4%인 지질 유상 제어 용액과, 공지의 목적 화합물로 스파이크된 묽은 지질 유상액을 적절히 분석하였다.
퍼지 후 아래의 표 3에 열거된 방법을 사용하여 질량 스펙트럼 검출기가 달린 트랩 가스 크로마토그래피(GC/MS)를 사용하여 3개의 용기의 분획 2개와 제어 지질 유상액의 휘발성 유기 화합물 분석을 하였다.
전체 이온 크로마토그램에서 관찰된 주 휘발성 유기 화합물은 사이클로헥사논이었다. 3개의 용기에 대하여 물이 채워진 챔버내의 사이클로헥사논의 양을 측정하였다. 사이클로헥사논 뿐만 아니라, 4-메틸-2-펜타논 및 톨루엔이 용기 시스템 내에 저장된 지질 유상액에 특이한 화합물로 검출되었다. 시료 용액 내의 검출된 γ-메틸-2-펜타논 및 톨루엔은 진짜 기준 물질과 같은 GC 보유시간 및 질량 스펙트럼을 보였다.
초기의 연구에서, 용기를 프린트하기 위해 사용되는 뜨거운 스탬프 호일에서 4-메틸-2-펜타논을 용액 내에 축적되는 물질로 확인되었다. 용기내에서 저장되는 지질 용액 내의 4-메틸-2-펜타논 및 톨루엔의 양은 d5-클로로벤젠 내부 기준 반응으로 결정하였다. 용기내에 저장되는 지질 용액 내의 4-메틸-2-펜타논 및 톨루엔의 양은 다음과 같다;
<표 9>
| 유니트 시료 | 4-메틸-2-펜타논, ㎍/㎖ | 톨루엔, ㎍/㎖ |
| 601-1 | 0.028 | 0.033 |
| 601-2 | 0.029 | 0.032 |
| 601-1 | 0.034 | 0.036 |
| 601-2 | 0.034 | 0.035 |
| 601-1 | 0.032 | 0.034 |
| 601-2 | 0.034 | 0.036 |
3개의 유니트 각각으로부터의 2개의 분획, 제어 지질 용액 및 공지의 목적 추출물로 스파이크된 유상액 내의, 2,6-디-t-부틸-4-메틸-페놀(BHT), 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀(DtBEP), 1,2-비스(sec-부톡시카르복시)에탄(SBCE), 25-크라운-5 에테르 (25-C-5), 이소프로필 미리스테이트(IPM), 2-에틸헥사논산 (2-EHA), 및 1,2-비스(2-에틸헥실)프탈레이트 (DEHP)의 양을 결정하였다.
지질 유상 시료의 분획 4㎖과 4%의 제어 지질 유상액의 분획 5.0㎖를 0.9%의 염화나트륨 15㎖가 담겨있는 125㎖들이 분리 깔때기에 옮겨 넣었다. 30.3 ㎎/㎖의 디-n-옥틸 프탈레이트(DOP) 내부 기준 용액 분획(aliquots) 1.2㎖, 메탄올 20㎖ 및 염화메틸렌 40㎖를 첨가하였다. 시료를 추출한 다음 200㎖의 지마크 터보 뱁(Zymer Turbo Vap) 수집 튜브에 수집하였다. 이어서 염화메틸렌 40㎖로 시료를 한번 더 추출하였다. 염화메틸렌 분류를 모아서, 질소의 흐름하에 약 1㎖로 농축한 다음, 표 4에 열거된 GC/MS-SIM 시스템으로 분석하였다.
목적 추출 화합물을 4%의 제어 지질 유상액에 첨가하여 다음과 같은 농도(㎍/㎖)를 갖는 스파이크된 지질 제어용액을 제조하였다:
<표 10>
| 스파이크 | 2-EHA | BHT | DtBEP | IPM | SBCE | 25-C-5 | DEHP | 이가녹스1076 |
| 스파이크-L | 0.58 | 0.16 | 0.17 | 0.17 | 0.17 | 0.18 | 0.20 | 0.20 |
| 스파이크-M | 2.9 | 0.82 | 0.84 | 0.85 | 0.84 | 0.88 | 1.0 | 0.98 |
| 스파이크-H | 5.8 | 1.6 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.8 | 2.0 | 2.0 |
이어서, 스파이크된 지질 제어를, 시료에 사용했던 것과 같은 방법으로 추출하고, 농축한 후 분석하였다.
잠재적인 비목적 추출물을 차폐하기 위하여, 세개의 유니트 각각 및 제어 지질의 추출물을 전체 이온 주사 GC/MS 모드에서 표 5에 열거된 장비를 사용하여 분석하였다.
목적 추출물에 대한 반응이 0.58 ㎍/㎖ 2-EHA 스파이크 및 이가녹스 1076을 제외하고는 각 스파이크 레벨(level)마다 검출되었다. 2-EHA에 대한 감도가 낮아져서 2-EHA 검출 한계치가 높아졌다. 제어 지질 유상액을 스파이크하는데 사용되었던 기준 용액의 스파이크된 지질 제어 용액에 대한 GC/MS 분석에서 이가녹스 1076은 관찰되지 않았다. 이는 사용되었던 GC/MS 조건이 이가녹스 1076를 검출하기에는 적당하지 않음을 나타낸다. 초기의 연구에서는, 필름으로 제조한 용기내에 저장되고 레토르트 살균되었던 20%의 지질 유상액 시료에서는 이가녹스 1076은 검출한계치 0.57㎍/㎖로 검출되지 않았다.
DEHP를 제외하고는, 용기의 추출물중 목적 추출물의 농도는 가장 낮은 레벨로 스파이크된 추출물의 농도보다도 현저하게 낮지는 않았다. 시료 추출물 내의 DEHP 레벨은 2.1 ㎍/㎖에서 단일의 수치를 제외하고는 가장 낮은 스파이크된 레벨을 나타내었다.
각각의 목적 추출물에 대하여, 반응이 관찰되는 가장 낮은 스파이크 농도의 크로마토그램에서 S/N비(singnal to noise ratio)의 3배로 검출 한계치를 계산하였다. 목적 추출물에 대한 반응이 이 검출 한계치 이상으로 관찰된 시료에서는, 분석된 3 레벨의 스파이크된 지질 추출물의 반응을 선형 회기분석하여 추출물의 농도를 계산하였다.
스파이크된 지질 제어용액의 반응을 사용하여 검출 한계치 및 정량화 계산을 하였기 때문에, 스파이크 회수(spike recovery)에 대한 보정은 필요하지 않다. 3개의 용기의 복제된 분획(aliquots)에서 관찰된 목적 추출물의 레벨(㎍/㎖)은 다음과 같다.
< 표 11>
| 유니트 시료 | 2-EHA | BHT | DtBEP | IPM | SBCE | 25-C-5 | DEHP | 이가녹스 1076 |
| 601-1 | 〈dl(a) | 0.029 | 〈dl | 〈dl | 0.084 | 〈dl | 0.11 | N/A(b) |
| 601-2 | 〈dl | 0.045 | 〈dl | 〈dl | 0.097 | 〈dl | 0.11 | N/A |
| 602-1 | 〈dl | 0.047 | 〈dl | 〈dl | 0.10 | 〈dl | 2.1 | N/A |
| 602-2 | 〈dl | 0.049 | 〈dl | 〈dl | 0.11 | 〈dl | 0.086 | N/A |
| 604-1 | 〈dl | 0.050 | 〈dl | 〈dl | 0.11 | 〈dl | 0.10 | N/A |
| 604-2 | 〈dl | 0.049 | 〈dl | 〈dl | 0.11 | 〈dl | 0.27 | N/A |
| 감지 한계 | 0.17 | 0.012 | 0.011 | 0.018 | 0.015 | 0.010 | 0.010 | N/A |
(a) dl은 검출한계치보다 레벨이 낮다는 것을 가리킨다.
(b) N/A는 아무것도 검출되지 않았다는 것을 가리킨다.
잠재적인 비목적 추출물을 차폐하기 위하여, 시료 추출물에서 발생한 전체 이온 크로마토그램 제어용액의 그것과 비교하였다(도 5 참조). 시료에 독특한 4개의 피크(도 5에서 A, B, C 및 D로 명명)가 시료 크로마토그램에서 관찰하였다. 이들 피크들은 용기내에 저장된 지질용액에서만 관찰되었으므로, 이들 화합물들은 c 용기 시스템에 대하여 비목적 추출물인 것으로 보인다. 시료중 가장 큰 피크인 피크 B의 질량 스펙트럼을 도 6에 도시하였다.
사이클로헥사논
화염 이온화 검출기가 달린 직접적인 수성 투여 가스 크로마토그래피(GC/FID)를 사용하여 3개의 RTU 용기로부터 수집된 물이 채워진 챔버의 복제 분획(aliquots)중 사이클로헥사논의 레벨을 측정하였다. 시료 내의 사이클로헥사논의 레벨을 정량화하기 위하여, 물에서 사이클로헥사논 기준 용액을 0.034 ㎍/㎖, 0.135 ㎍/㎖, 3.37 ㎍/㎖ 및 6.74 ㎍/㎖의 농도에서 제조하였다. 내부 기준으로 사용하기 위하여 356 ㎍/㎖의 사이클로펜타논 기준 용액 중 10 ㎍/㎖ 분획(aliquots)를 각 기준 및 시료 분획(aliquots) 1㎖에 첨가하였다. GC/FID 장비 조건은 표 6에 열거되어 있다.
사이클로헥사논 기준 용액의 반응으로 구성된 선형 회귀선으로부터 세 용기의 물이 채워진 챔버 내에서 사이클로헥사논의 레벨을 측정하였다.
<표 12>
| 유니트 | 사이클로헥사논, ㎍/㎖ |
| 591 | 2.05 |
| 605 | 2.81 |
| 613 | 3.16 |
알루미늄
흑연로 원자 흡수 분광기(graphite furnace atomic absorption spectroscopy)를 사용하여 용기내에 48시간동안 상온에서 저장된 후 테플론(등록상표 Teflon) 병에 옮겨진 지질 유상액 혼합물 시료, 4%의 지질 유상 제어 용액 및 물 제어 용액에 대해 알루미늄 분석을 하였다.
검출한계치 0.0009 ㎍/㎖보다 큰 레벨에서 물 제어 용액내에 알루미늄은 발견되지 않았다. 유니트 602 및 604에 저장된 지질 유상 용액 내의 알루미늄 레벨은 4%의 지질 유상 제어 물품에서 관찰된 레벨과 거의 같은 반면에, 유니트 601에 저장된 지질 유상 용액 내의 알루미늄 레벨은 4%의 지질 유상 제어 물품에서 관찰된 레벨보다 약간 높았다. 시료와 제어 물품내의 알루미늄 농도는 다음과 같다:
<표 13>
| 샘플/유니트 | 알루미늄, ㎍/㎖ |
| 물 제어 | 〈0.0009 |
| 4% 유상 제어 | 0.012 |
| 601 | 0.023 |
| 602 | 0.017 |
| 604 | 0.015 |
방산화제와 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트
복제된, 세개의 지질 유상 시료 분획(aliquots) 50㎖와, 4%의 지질 유상 제어용액의 분획 50㎖를 0.9% 염화나트륨 25㎖와 메탄올 60㎖가 담겨있는 분리 깔때기에 옮겼다. 혼합물을 염화메틸렌 90㎖로 두번 추출하였다. 200㎖의 지마크 터보 뱁 증발 튜브내에 유기 분류를 수집한 후, 이를 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 이렇게 수득한 오일을 10㎖ 용적 플라스크에 옮기고 터보 뱁 튜브를 헹군 테트라하이드로퓨란(THF)과 혼합하였다. 이어서 10㎖ 용적 플라스크를 THF로 그 부피만큼희석시켰다.
분리효과를 위하여 추출물의 분획 3㎖를 급속도로 회전하는 실리카 겔 플레이트(4㎜)을 사용하는 크로마토트론(등록상표 Chromaototron) 박막 크로마토그래피계에 가하였다. 시료와 용출액의 용매는 수평에서 약 45°떨어진 회전 플레이트의 중앙에 가하였다. 플레이트가 회전하면서 용매는 밖으로 나오고 성분들은 동심원 밴드를 형성하며 분리된다. 밴드가 플레이트의 가장자리에 도달하면, 용출액은 플레이트 크로마토토론 틀의 바닥끝에 있는 작은 배수구로 빠져나간다.
용출액은 수집되어 분석된다. 용출액의 첫번째 세 45㎖를 수집하였다. 이들 분류는 바람직한 방산화제 및 올리고머 물질을 포함하였다. 용출액은 분석전에 질소의 흐름하에서 1㎖로 농축되었다.
추출 물질을 4%의 제어 지질 유상용액의 분획(aliquots) 50㎖에 첨가하여 스파이크된 지질 제어를 제조하였다. 방산화제 분석의 목적 추출 화합물은 이가녹스 1010, 이가녹스 1076 및 AO330 기준 물질로 이루어진다. 방산화제는 지질 유상액 내의 대략 0.5 ㎍/㎖, 0.9 ㎍/㎖ 및 1.8 ㎍/㎖의 농도에서 분석하였다. 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트 분석에 대한 목적 추출물질은 필름의 유기 용매 추출로 이루어진다.
약 10 그램의 필름을, 작은 조각으로 잘라, 두개의 삼각 플라스크에 각각 넣어 필름 추출물을 제조하였다. 펜탄 분획 75㎖를 각각의 플라스크에 첨가하고 15분간 소니케이터에 넣어 두었다. 이어서 펜탄 추출물을 별개의 둥근 플라스크에 가만이 따랐다. 두번 더 하여 동일한 필름을 추출하였다. 각각의 부가된 펜탄 추출물을 각각의 플라스크의 종전의 추출물과 조합하였다. 이어서 펜탄 추출물을 질소의 흐름 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물 73.4 mg을 50 ㎖의 THF에 용해시켜 stock standard를 제조하였다. 이 stock standard 희석액은 지질 유상액 내에서 7.34 ㎍/㎖, 14.7 ㎍/㎖ 및 29.4 ㎍/㎖의 농도에서 펜탄 추출가능한 물질 분석을 야기한다. 이어서 시험 및 제어 물품에서 기술한 대로 이들 스파이크된 지질 용액을 크로마토트론 상에서 추출하고 정제한 후 분석하였다.
용기, 제어 물품 및 스파이크 제어로부터의 지질 유상 혼합물의 정제된 추출물을 고온 GC를 사용하여 이가녹스 1010, 이가녹스 1076 및 A0330 방산제에 대해 분석하고, 겔 침투 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 올리고머 프로피렌 및 에틸렌 비닐 아세테르트에 대해 분석하였다. 고온 GC 및 겔 침투 크로마토그래피 조건은 표 7 및 8에 각각 기술되어 있다.
검출을 방해하는 추출물내의 잔류 지질 유상액이 존재하여, 제품에서 이가녹스 1010, 이가녹스 1076 및 A0330 방산제의 양은 용기의 추출물에서 측정될 수 없었다. 시료의 추출물에서는 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트가 관찰되지 않았다. 올리고머 프로필렌 또는 에틸렐 비닐 아세테이트에 대한 검출 한계치를 GPC/RI 크로마토그램의 S/N비의 3배로 계산하였다. 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트에 대해 결정된 검출 한계치는 5.6 ㎍/㎖이었다.
결론
2 L 용기로부터 3 유니트의 지질유상액 혼합물을, 휘발성 유기 화합물, 목적트 및 비목적트 반휘발성 유기 화합물, 알루미늄, 방산화제 및 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트에 대해 분석하였다. 목적 반휘발성 유기 추출물은 2,6-디-t-부틸-4-메틸-페놀(BHT), 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀 (DtBEP), 1,2-비스(sec-부톡시카르복시)에탄 (SBCE), 25-크라운-5 에테르(25-C-5), 이소프로필 미리스테이트(IPM), 2-에톡시헤사논산 (2-EHA) 및 1,2-비스(2-에틸헥실)프탈레이트(DEHP)를 포함한다. 추출물의 선택된 이온 조절 GC/MS 결과, 보통 0.02 ㎍/㎖ 미만의 검출한계치에서, 목적 추출물에 대한 감도가 증가하였다. 제안된 용기내에 저장된 지질 유상액 내에서 관찰된 휘발성 및 목적트 반휘발성 화합물의 양은 적었다.
정량화된 추출물중에서, 사이클로헥사논이 용기내에서 높은 농도를 보였다. 사이클로헥사논은 용기 시스템 추출물이 아니라, 출입구 및 막 튜브 어셈블리의 밀봉으로부터의 처리 잔류물이다. 이들 사이클로헥사논의 레벨은 3개의 용기의 물로 채워진 챔버 내에서 결정되었다. 이하의 표에서는 용기 시스템에서 추출물의 농도 범위 및 검출 한계치를 요약한다.
| 화합물 | 농도 범위, ㎍/㎖ | 검출 한계치, ㎍/㎖ |
| 4-메틸-2-펜타논 | 0.028-0.034 | n.d(a) |
| 톨루엔 | 0.032-0.036 | n.d |
| 2,6-디-t-부틸-4-메틸 페놀 | 0.029-0.050 | 0.012 |
| 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀 | 〈d.1.(b) | 0.011 |
| 1,2-비스(sec-부톡시카르복시)에탄 | 0.08-0.11 | 0.015 |
| 25-크라운-5-에테르 | 〈d.1. | 0.010 |
| 이소프로필 미리스테이트 | 〈d.1. | 0.018 |
| 2-에틸헥사논산 | 〈d.1. | 0.17 |
| 1,2-비스(2-에틸헥실)프탈레이트 | 0.1-2.1 | 0.010 |
| 사이클로헥사논 | 2.05-3.16 | n.d. |
| 알루미늄 | 0.015-0.023 | 0.0009 |
| 방산화제(이가녹스 1010, 이가녹스 1076 및 A0330) | n/a(c) | n/a |
| 올리고머 프로필렌 및 에틸렌 비닐 아세테이트 | 〈d.1. | 〈5.6 |
(a) n.d.는 결정되지 않았음을 나타낸다.
(b)〈d.1.는 검출한계치 미만임을 나타낸다.
(c) n/a는 잔류 지질 유상액과 관심 화합물간의 분석적 간섭에 기인하여 이용불가능함을 나타낸다.
용기 시스템 내의 잠재적 비목적 추출물질을 차폐하기 위하여 전체 이온 주사 모드에서 GC/MS를 사용하여 반휘발성 분석 추출물을 분석하였다. 용기 추출물의 전체 이온 크로마토그램에서 4개의 미지의 피크가 관찰되었다. 질량 스펙트럼 분열 패턴에 기초하여, 4개의 화합물은 구조적으로 유사한 것으로 보인다. 분열된 이온을 charge 하는 몇개의 짝수 질량의 존재와 함께 명확한 홀수 분자량은 미지 물질은 홀수개의 질소원자를 포함하고 있다는 것을 시사한다.
| 퍼지 및 트랩 | |
| 장비 | 테크마르(Tekmar) LSC 200 퍼지 및 트랩 |
| 트랩 | 카보팩(Carbopack)B 및 카보시브(Carbosieve)(S III) |
| 살포 용기 | 5㎖, 백옥유가 없음 |
| 대기 온도 | 32℃ |
| 퍼지 시간 | 8분 |
| 제거 예열 온도 | 65℃ |
| 제거 프로그램 | 4.00분, 220℃ |
| 베이크 프로그램 | 8.00분, 260℃ |
| 밸브 온도 | 200℃ |
| 탑재 온도 | 75℃ |
| 전이 라인 온도 | 220℃ |
| 장비 | 테크마르 ALS 2050 오토샘플러(autosampler) |
| 예비퍼지 시간 | 30초 |
| 샘플 압력 시간 | 30초 |
| 샘플 전이 시간 | 30초 |
| 내부 기준 전이 | 75초 |
| 샘플 루프 | 5㎖ |
| 내부 기준 루프 | 10㎕ |
| GC/MS | |
| 장비 | VG 트리오(Trio)-1 질량 스팩트로미터가 달린 HP5890 가스 크로마토그래프 |
| 칼럼 | Quadrex 007-624 Cyano-Propyl Methyl Phenyl siloxane fused silica capillary, 50m × 0.53㎜ ID ×3.0㎜(필름) |
| 프로그램 | 6분동안 30℃, 10℃/분으로 180℃까지, 3분간 유지 |
| 담체 | 열린 틈의 간섭이 있고 약 3㎖/분에서 He |
| 질량 범위 | m/z 25-400 |
| 가스 크로마토그래프 | HP5890 |
| 검출기 | 질량 선택 검출기 HP5790 |
| 칼럼 | DB-5, 30m×0.25㎜×0.1㎛(필름) |
| 프로그램 | 40℃에서 1분, 5℃/분으로 250℃까지, 20℃/분으로 310℃까지, 25분간 유지 |
| 투여 포트 | 유리 울 플러그로 300℃ |
| 전이 라인 | 315℃ |
| 투여 부피 | 2㎕, 30초간 백옥유가 없음 |
| 모드 | EI+ |
| 조절된 이온(m/z) | |
| 시간(분): | |
| 5.00 (2-EHA) | 73, 88 및 116 |
| 16.00 (BHT) | 57, 205 및 220 |
| 20.50 (DtBEP) | 50, 219 및 234 |
| 21.60 (SBCE) | 45, 89 및 151 |
| 25.00 (IPM) | 60, 102 및 228 |
| 31.00 (25-크라운-5/DEHP) | 71 및 100/149 및 279 |
| 41.00 (DOP, 1 STD) | 149, 167 및 279 |
| 45.00 (이가녹스 1076) | 219, 515 및 530 |
| 휴지기간 | 100 msec |
| 가스 크로마토그래프 | HP5890 |
| 검출기 | 질량 선택 검출기 HP5790 |
| 칼럼 | DB-5, 30m×0.25㎜×0.1㎛(필름) |
| 프로그램 | 40℃에서 1분, 5℃/분으로 250℃까지, 20℃/분으로 310℃까지, 25분간 유지 |
| 투여 포트 | 유리 울 플러그로 300℃ |
| 전이 라인 | 315℃ |
| 투여 부피 | 2㎕, 30초간 백옥유가 없음 |
| 모드 | EI+ |
| 주사 범위(m/z) | 35-600 |
| 가스 크로마토그래프 | HP5890A |
| 검출기 | 화염 이온화 |
| 칼럼 | DB-624, 30m×0.53㎜×3.0㎛(필름) |
| 프로그램 | 40℃에서 0분, 15℃/분으로 190℃까지, 1분간 유지 |
| 투여 포트 | 140℃, 사이클로스플리터(등록상표 cyclosplitter) 투여 라이너 |
| 전이 라인 | 200℃ |
| 투여 부피 | 1㎕, 백옥유가 없음 |
| 데이타 획득 시스템 | 멀티크롬(등록상표 Multichrom)``` |
| 가스 크로마토그래프 | HP5890A |
| 검출기 | 화염 이온 |
| 칼럼 | HP-1, Al-Clad, 10m×0.53㎜×0.9㎛(필름) |
| 프로그램 | 70℃에서 1분, 25℃/분으로 400℃까지, 5분간 유지 |
| 투여 포트 | 310℃ |
| 전이 라인 | 400℃ |
| 투여 부피 | 1㎕, 0.5분간 백옥유가 없음 |
| 데이타 획득 시스템 | 멀티크롬(등록상표 Multichrom)``` |
| HPLC 펌프 | 응용된 바이오시스템, 모델 400 |
| 투여구 | 레오다인(Rheodyne), 모델 7125 |
| UV 검출기 | 스펙트라플로우(Spectraflow), 모델 757, 254㎚, 필터 라이즈 타임 1초 |
| RI 검출기 | 에르마(Erma) 모델 ERC-7510, 30℃, 극성(+) |
| 데이타 시스템 | 멀티크롬 |
| 유동상 | 테트라하이드로퓨란 |
| 유속 | 0.7㎖/분 |
| 투여 부피 | 20㎕ |
| 가드(guard) 칼럼 | 토소하스 TSK-GEL (등록상표TosoHass TSK-GEL) HXL, 4㎝ × 6㎜ I.D. |
| 분석 칼럼(in series) | 1) 토소하스 TSK-GEL G3000HXL, 30㎝ × 7.8㎜ I.D.2) 토소하스 TSK-GEL G2500HXL, 30㎝ × 7.8㎜ I.D. |
| 칼럼 온도 | 30℃ |
이상에서 기술한 바람직한 실시예들에 대한 각종 변화와 변형은 당업자에게 명백하다. 이러한 변화와 변형은 본 발명의 특징과 범위를 벗어나지 않고 부가되는 장점들을 해하지 않는 범위내에서 이루어질 수 있다. 따라서, 그러한 변화와 변형들은 종속항에 의해서 카바될 것이다.
Claims (26)
- 지질을 함유하는 액체를 포함하는 제1 챔버(chamber) 및지질을 함유하지 않는 액체를 포함하는 제2 챔버를 갖고,상기 제1 및 제2 챔버는 개봉가능한 밀봉재로 분리되어 있는, 적어도 2개의 챔버로 구획된 내부를 갖는 용기.
- 제1항에 있어서, 상기 개봉가능한 밀봉재가 벗겨낼 수 있는 밀봉재인 용기.
- 제1항에 있어서, 상기 제2 챔버가 덱스트로스, 아미노산, 물, 비타민 및 전해질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 용기.
- 제1항에 있어서, 두개의 개봉가능한 밀봉재에 의해 분리되어 있는 3개의 챔버를 갖는 용기.
- 제1항에 있어서, 제1 챔버와 제2 챔버는 각각 챔버간에 선택적인 유체 소통을 허용하는 주입구를 갖는 용기.
- 제1항에 있어서, 상기 용기가 RF 반응성층 및 RF 비반응성층을 포함하는 플라스틱 필름으로 이루어진 용기.
- 제4항에 있어서, 상기 제2 챔버 내의 액체는 아미노산을 함유하고, 제3 챔버내의 액체는 그 내부에 덱스트로스를 함유하는 용기.
- 제5항에 있어서, 상기 주입구는 염화 폴리비닐을 포함하지 않는 물질로 구성된 용기.
- 제1항에 있어서, 상기 개봉가능한 밀봉재는 영구적이고 개봉되지 않는 부분을 포함하는 용기.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 챔버내의 액체는 지질 에멀션(emulsion)인 용기.
- 염화 폴리비닐을 포함하지 않는 연질 플라스틱 물질로 구성되고, 지질 함유 액체를 포함하는 챔버로 구획된 몸체를 갖는 용기.
- 염화 폴리비닐을 포함하지 않는 플라스틱 물질로 구성되고, 적어도 제1 및 제2 챔버로 구획되는 몸체;지질을 함유하는 액체를 포함하는 제1 챔버;아미노산, 덱스트로스, 비타민 및 전해질로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 제2 챔버; 및제1 및 제2 챔버 사이에 위치한 개봉가능한 밀봉재를 포함하는 용기.
- 제12항에 있어서, 상기 개봉가능한 밀봉재는 벗겨낼 수 있는 밀봉재인 용기.
- 제12항에 있어서, 두 개의 개봉가능한 밀봉재로 분리된 3개의 챔버를 포함하는 용기
- 제12항에 있어서, 제1 챔버와 제2 챔버는 각각 챔버간에 선택적인 유체 소통을 하는 주입구를 갖는 용기.
- 지질을 함유하는 제1 용액을 포함하는 제1 챔버와 지질이 함유되지 않은 제2 용액을 포함하는 제2 챔버를 포함하고, 상기 챔버들은 개봉가능한 밀봉재로 분리되어 있는 적어도 2개의 챔버를 포함하는 용기를 제조하는 단계;제1 챔버와 제2 챔버 사이의 밀봉재를 개봉하는 단계;용기내에서 제1 및 제2 액체를 혼합하는 단계; 및이 혼합 액체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에 대한 영양 공급방법.
- 제16항에 있어서, 용기는 3개의 챔버를 포함하고, 제3 챔버내에 제3 액체를 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 혼합 액체는 환자에게 비경구로 투여되는 방법.
- 지질 성분, 덱스트로스 성분 및 아미노산 성분을 포함하되, 이들 성분이 다중 챔버 용기내의 별개의 챔버에 각기 저장되어 있는 다중 챔버 용기를 제조하는 단계;용기의 내부에 상기 성분들을 혼합하는 단계; 및이 혼합 액체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에 대한 과영양 제공방법.
- 제19항에 있어서, 상기 혼합 액체는 환자에게 비경구로 투여되는 방법.
- 다중 챔버 용기를 제조하는 단계;챔버중 하나를 지질을 함유하는 액체로 채우는 단계;다른 챔버중 하나를 아미노산을 함유하는 액체로 채우는 단계;다른 챔버중 하나를 덱스트로스를 함유하는 액체로 채우는 단계; 및다중 챔버 용기를 건강 시설(healthcare facility)에 제공하는 단계를 포함하는 과영양액을 건강 시설에 제공하는 방법.
- 제21항에 있어서, 각 챔버가 실질적으로 동시에 채워지는 방법.
- 제21항에 있어서, 아미노산이 용기내에 제일 먼저 채워지는 방법.
- 제21항에 있어서, 덱스트로스가 용기내에 제일 먼저 채워지는 방법.
- 제21항에 있어서, 채워진 용기를 살균하는 단계를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 채워진 용기가 오토클레이브되는 방법.
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