PL179558B1

PL179558B1 - oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179558B1
Application number: PL94302626A
Authority: PL
Inventors: Yang-I Lin; Panayota Bitha; Subas Sakya; Timothy W Strohmeyer; Karen Bush
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1993-03-16
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 2000-09-29
Also published as: JPH06321948A; CZ58694A3; KR100353751B1; US5602118A; EP0617036A3; EP0617036A2; CN1223261A; FI106718B; SG77541A1; NO940928L; CN1104214A; CN1482122A; CZ290494B6; US5744465A; FI941215A0; US5623081A; NO311939B1; NZ260102A; CN1041633C; HUT67741A

Abstract

1 . Nowe podstawione karbapenemy o ogólnym wzorze I, w którym R0 oznacza grupe hydroksyetylowa lub [1-[[(2-metylopropoksy)karbo- nylo]oksy]etylowa, R 1 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom Na, K, H oraz grupe (4-nitrofenylo)-metoksylowa lub [[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksylowa a ugrupowanie o wzorze 2 stanowi 5- czlonowy pierscien jedno-, dwu- lub trójpodstawiony, w którym Z oznacza atom O, S lub sulfon, a podstawnik lub podstawniki wystepujace w ugrupowaniu o wzorze 2 sa niezaleznie wybrane sposród ugrupowan o wzorze -(CH2)nR2 w którym R2 oznacza g r u pe aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfo- nylowa, 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylowa, azydowa, aminowa, iminomety- loaminowa, N,N,N-trimetyloamoniowa, (2-amino-6-karboksy-1-okso- heksylo)aminowa, [(metyloamino)acetylo]aminowa, (2-amino-3-chloro-1- -oksopropylo)aminowa, OH, (metylosulfonylo)oksy, J. metylowa, 2-naftle- noksy, acetylo(fenylometoksy)aminowa, acetylohydroksyaminowa, feny- lometoksylowa, (heksahydro-2-metylo-5.6-diokso-1,2 ,4-triazyn-3-ylo)tio, etyloaminowa, 1-piperazynokarboksylowa, piperazynowa, [(dimetyloami- no)metyleno]aminowa, dimetyloaminowa, 2,4-difluorofenylowa, (aminoa- cetylo)aminowa, [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-1-okso- propylo]aminowa, (2-amino-1-oksopropylo)aminowa, (2-amino-1 -okso-3- -fenylopropylo)aminowa, (N-L-fenyloalanylo- L-fenyloalanylo)aminowa, (2-ami- no-4-metylo-1-oksopentylo)aminowa, (N-L-leucylo-L-leucylo)aminowa, [[(4-nitro- fenylo)metoksy]karbonylo]aminowa, (2-amino-1 -oksobutylo)aminowa, (2-amino- 3- -metylo-1-oksopentylo), aminowa, [[1-(acetyloksy)etoksy]karbonylo]aminowa, (2-amino-1-oksopropylo)metyloaminowa lub etoksymetoksy. a n oznacza 0 lub 1, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. W Z Ó R 1 WZÓR 298 WZÓR 305 WZÓR 306 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione karbapenemy, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierające te związki.

Nowe antybiotyki karbapenemowe i ich nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole, wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Skąd też, antybiotyki karbapenemowe według wynalazku oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne są użyteczne w leczeniu zakażeń bakteryjnych u ludzi i zwierząt, czy to indywidualnie, czy w kombinacji z innymi antybiotykami.

Stanowiące przedmiot wynalazku nowe pochodne karbapenemu określa ogólny wzór 1, w którym

R^ oznacza grupę hydroksyetylowąlub [l -[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etylową,

R, oznacza grupę metylową,

R₃ oznacza atom Na, K, H oraz grupę (4-nitrofenylo)-metoksylową lub [[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksylową a ugrupowanie o wzorze 2 stanowi 5- członowy pierścień jedno-, dwu- lub trójpodstawiony, w którym

Z oznacza atom O, S lub sulfon, a podstawnik lub podstawniki występujące w ugrupowaniu o wzorze 2 są niezależnie wybrane spośród ugrupowań o wzorze -(CH₂)_nR₂, w którym

R₂ oznacza grupę aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfonyIową, 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylową, azydową, aminową, iminometyloaminową, Ν,Ν,Ν-trimetyloamoniową, (2-amino-6-karboksy-1 -oksoheksylojaminową, [(metyloamino)acetylojaminową, (2-amino-3-chloro-l-oksopropylo)aminową, OH, (metylosulfonylo)oksy, J, metylową, 2-naftlenoksy, acetylo(fenylometoksy)aminową, acetylohydroksyaminową, fenylometoksylową, (heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l ,2,4-triazyn-3-ylo)tio, etyloaminową, 1-piperazynokarboksylową, piperazynową, [(dimetyloamino)metyleno]aminową, dimetyloaminową, 2,4-difluorofenylową, (aminoacetylo)aminową, [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-l -oksopropylojaminową, (2-amino-1 -oksopropylojaminową, (2-amino-1 -okso-3-fenylopropylo)aminową, (N-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo)aminową, (2-amino-4-metylo-1 -oksopentylo)aminową, (N-L-leucylo-L-leucylo)aminową, [[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]aminową, (2-amino-l-oksobutylo)aminową, (2-amino-3-metylo-l-oksopentylo), aminową, [[l-(acetyloksy)etoksy]karbonylo]aminową, (2-amino-l -oksopropylo)metyloaminowąlub etoksymetoksy, a n oznacza 0 lub 1, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Do soli odpowiednich pod względem zastosowania farmaceutycznego należą zarówno sole metaliczne (nieorganiczne) jak i sole organiczne. Wykaz tych soli podany jest w: Remingtońs Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, str. 1418 (1985). Fachowiec w tej dziedzinie techniki

179 558 wie dobrze, że dobór odpowiedniej soli oparty jest na takich właściwościach wytwarzanego związku jak trwałość fizyczna i chemiczna, zdolność płynięcia, higroskopijność i rozpuszczalność. Z przytoczonych wyżej względów, do korzystnych soli według wynalazku należą sole potasowe, sodowe, magnezowe i amoniowe.

Należy zauważyć, że pewne związki objęte wzorem 1 można otrzymywać w postaci izomerów optycznych, jak również jako ich mieszaniny epimeryczne. W zamierzeniu, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem wszystkie tego rodzaju izomery i mieszaniny epimeryczne. I tak, na przykład, w przypadku gdy podstawnikiem w pozycji 6 związku o wzorze 1 jest grupa 1 -hydroksyetylowa, to podstawniki takie mogą występować albo w konfiguracji R albo w konfiguracji S, przy czym korzystna jest konfiguracja R. Podobnie, rdzeń karbapenemowy może mieć konfigurację 5R lub 5S oraz 6R lub 6S, przy czym korzystna jest konfiguracja 5R, 6S.

Korzystnymi związkami o wzorze 1 są sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*,5R* i 3S*,5S*)-4o, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo(oksy)metylo]-tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego; sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*,5S* i 3S*,5R*)-4o, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenylo)sulfonylo]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego; [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-l-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,3-didezoksy-4-tio-D-treo-pentytol; [3-S-[4R-[l-(S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-l-[(2-amino-lrOksopropylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol; [3-S[4R-[l (S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-! -[(2-amino-3-metylo-l -okso-pentylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treopentytol; [3-S[4R[(lS*, S*), 4α, 4β, 6β (R*)]]]-l-([(2-amino-3-metylo-l-oksopentylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l ,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol; ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5R* i 3S*, 5S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania pochodnych karbapenemu o ogólnym wzorze 298, w którym

Ro oznacza grupę hydroksyetylowąlub [ 1 -[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etylową,

Ri oznacza grupę metylową,

R₃ oznacza atom Na, K, H oraz grupę (4-nitrofenylo)-metoksylową lub [[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksylową, a ugrupowanie o wzorze 2 stanowi 5- członowy pierścień jedno-, dwu- lub trójpodstawiony, w którym

R₂ oznacza grupę aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfonylową, 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylową, azydową, aminową, iminometyloaminową, Ν,Ν,Ν-trimetyloamoniową, (2-amino-6-karboksy-l-oksoheksylo)aminową, [(metyloamino)acetylo]aminową, (2-amino-3-chloro-l-oksopropylo)aminową, OH, (metylosulfonylo)oksy, J, metylową, 2-naftlenoksy, acetylo(fenylometoksy)aminową, acetylohydroksyaminową, fenylometoksylową, (heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l ,2,4-triazyn-3-yło)tio, etyloaminową, 1 -piperazynokarboksylową, piperazynową, [(dimetyloamino)metyleno]aminową dimetyloaminową, 2,4-difluorofenylową,

179 558 (aminoacetylo)aminową [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-1 -oksopropylo]aminową (2-amino-l-oksopropylo)aminową (2-amino-l-okso-3-fenylopropylo)aminową (N-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo)aminową (2-amino-4-metylo-1 -oksopentylo)aminową (N-L-leucylo-L-leucylo)aminową [[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]aminową (2-amino-l -oksobutylo)aminową (2-amino-3-metylo-l-oksopentylo), aminową [[l-(acetyloksy)etoksy]karbonylo]aminową (2-amino-l-oksopropylo)metyloaminowąlub etoksymetoksy, a n oznacza 0 lub 1, polegający na tym, że związek o wzorze 305, w którym Rq i R, mają wyżej podane znaczenią R₁₅ oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową kontaktuje się z tiolem o wzorze 306, w którym Z, R₂ i n mają wyżej podane znaczenia i zasadą korzystnie diizopropyloaminą w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu lub dimetyloformamidzie, w temperaturze od -40°C do 30°C, korzystnie w temperaturze -5°C w obojętnej atmosferze, korzystnie w argonie i usuwa się grupę zabezpieczającą poprzez solwolizę, redukcję na drodze chemicznej lub hydrogenację, przy czym grupę ochronną taką jak grupa p-nitrobenzylową benzylowa lub benzy hydry Iowa usuwa się przez hydrogenację katalityczną oraz wyodrębnia związki o wzorze 298.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbapenemu o ogólnym wzorze 1, w którym

Ro oznacza grupę hydroksyetylowąlub [1 -[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etylową

R[ oznacza grupę metylową

Z oznacza atom O, S lub sulfon, a podstawnik lub podstawniki występujące w ugrupowaniu o wzorze 2 są niezależnie wybrane spośród ugrupowań o wzorze -(CH^R^ w którym

R₂ oznacza grupę aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfonylową 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylową azydową aminową iminometyloaminową Ν,Ν,Ν-trimetyloamoniową (2-amino-6-karboksy-1 -oksoheksylo)aminową [(metyloamino)acetylo]aminową (2-amino-3-chloro-l-oksopropylo)aminową OH, (metylosulfonylo)oksy, J, metylową 2-naftlenoksy, acetylo(fenylometoksy)aminową acetylohydroksyaminową fenylometoksylową (heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l ,2,4-triazyn-3-ylo)tio, etyloaminową 1 -piperazynokarboksylową piperazynową [(dimetyloamino)metyleno]aminową dimetyloaminową 2,4-difluorofenylową (aminoacetylo)aminową [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-1 -oksopropylo]aminową (2-amino-l-oksopropylo)aminową (2-amino-l-okso-3-fenylopropylo)aminową (N-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo)aminową (2-amino-4-metylo-1 -oksopentylo)aminową (N-L-leucylo-L-leucylo)aminową [[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]aminową (2-amino-1 -oksobutylo)aminową (2-amino-3-metylo-l-oksopentylo), aminową [[l-(acetyloksy)etoksy]karbonylo]aminową (2-amino-l-oksopropylo)metyloaminową lub etoksymetoksy, a n oznacza 0 lub 1, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Aktywność biologiczna

Sposób ich oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej (tabela 1).

Najmniejsze stężenie hamujące (MIC), a więc najniższe stężenie antybiotyku, w którym hamuje on wzrost drobnoustroju poddawanego badaniu, oznacza się z wykorzystaniem rozcieńczeniowego testu agarowego przy użyciu agaru Mueller Hinton II, zgodnie z zaleceniami National Commitee for Clinical Laboratory Standards [Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Commitee for Clinical Laboratory Strandards, Villanova, Pa.].

179 558

Na powierzchnię agaru, zawierające 2-krotne rozcieńczenie seryjne środka przeciwbakteryjnego, nanosi się inokulum o gęstości wynoszącej 10⁷ cfu/ml, przy użyciu replikatora Steersa, w wyniku czego uzyskuje się gęstość wynoszącą 10⁴ sfu/jedno miejsce. Płytki inkubuje się przy 35°C przez 18 h.

Do badań nad wrażliwością organizmów na działanie środków przeciwbakteryjnych użyto bakterii gramododatnich i gramoujemnych w określonym zakresie, świeżo pobranych izolatów klinicznych, włączając w to także drobnoustroje wrażliwe na rozmaite antybiotyki β-laktamowe, jak również drobnoustroje wytwarzające specyficzne β-laktamazy, a w wyniku tego oporne na działanie licznych związków β-laktamowych.

Ocena in vivo aktywności przeciwbakteryjnej.

Określenie skutecznej dawki terapeutycznej (ED₅₀) (tabela 2).

Ocena in vivo aktywności przeciwbakteryjnej.

Skutki działania karbapenemów pod względem efektów terapeutycznych określa się przy zastosowaniu różnych modeli ostrych zakażeń śmiertelnych (E. coli nr 311, S. aureus Smith, P. aeruginosa PA-7). Dokonuje się prowokacji myszy samic, szczepu CD-1 (Charles River Laboratories) 20 ± 2 g, przez dootrzewnowe wstrzyknięcie zawiesiny bakteryjnej w bulionie lub w wyciągu śluzówki żołądka świńskiego, przy gęstości zapewniającej zabicie myszy kontrolnych (bez leku) w ciągu 24-48 godzin. Po upływie 30 minut od zakażenia, myszom podaje się podskórnie, dożylnie lub doustnie środek przeciwbakteryjny (środki przeciwbakteryjne) [karbapenem (karbapenemy)] zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego roztworu agaru. W przypadku podania drogą doustną, zwierzęta pozbawiono karmy na 5 godzin przed zakażeniem i na 2 godziny po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania użyto 5 myszy. W celu obliczenia wartości pośredniej dawki skutecznej (ED₅₀), wartości stosunków przeżycia w dniu 7 dla trzech oddzielnych testów sumuje się.

Badanie nad wiązaniem się z białkiem wiążącym penicylinę (tabela 3 i 4).

Wiązanie się związków poddawanych badaniu z białkami wiążącymi penicylinę (PBP) oznacza się z wykorzystaniem metod opisanych przez B.G. Spratta [„Properties of the penicyllin binding proteins of Escherichia coli K12”, Eur. J. Błochem., 72, 341 - 352 (1977)] oraz przez N.H. Georgopapadakou, S.A. Smitha, C.M. Cimarustfego i R.B. Sykes'a [„Binding od monobactams to penicyllin-binding proteins of Escherichia coli and Staphylococcus aureus: Relation do antibacterial activity”, Antimicrob. Agents Chemother., 23,98- 104 (1983)]. Błony zawierające PBP otrzymuje się z E. coli ATCC 25922 i S. aureus ATCC 29213. Błony te inkubuje się ze związkiem poddawanym badaniu w dobranych stężeniach, po czym przeprowadza się prowokację zudziałem ¹⁴C-penicyliny benzylowej. Po wykonaniu elektroforezy w żelupoliakryloamidowym i fluorografii ustala się wartości IC₅₀ z zastosowaniem densytometru.

Odporność na hydrolizę zachodzącą z udziałem dehydropeptydazy nerkowej (DHP), (tabela 5).

Związki poddaje się także badaniu pod względem stabilności w warunkach oddziaływania dehydropeptydazy nerkowej (DHP) wypreparowanej z nerek mysich i świńskich z zastosowaniem metod podobnych do sposobów opisanych przez B. J. Cambella i in. [,,β-Laktamase Activity of Purified and Partially Characterized Humań Renal Dipeptidase”, J. Bio. Chem., 259,14586 - 14590 (1984)], obejmujących ekstrakcję butanolem.

Oznaczeń dokonuje się metodą spektrofotometryczną, w temperaturze 25°C, w 10 mM buforze HEPES,pH 7,2, przy długości fali 295 nm. Współczynniki ekstynkcji oznaczono dlakarbapenemów przy użyciu metalo-[3-laktamazy. Wartości szybkości hydrolizy otrzymuje się dla stężeń wyjściowych antybiotyku wynoszących 50 μΐ/ml i 10 - 50 μΐ DHP w objętości 1,0 ml. Hydrolizę przeprowadza się przy co najmniej dwóch stężeniach DHP. Szybkość hydrolizy (n mo

179 558 li/minutę) określa się w stosunku do ilości μΐ DHP wprowadzonej do środowiska reakcji. Względną szybkość hydrolizy oblicza się przez przyjęcie szybkości hydrolizy imipenemu za 100 i normalizację wyników uzyskanych dla poszczególnych karbapenemów do wyników dla imipenemu.

Wyniki badań.

Zastrzegane związki wykazują aktywność skierowaną przeciw wielu różnym bakteriom gramododatnim i gramoujemnym, włącznie z bakteriami wytwarzającymi specyficzne β-laktamazy. Wysoką akty wność, porównywalną z aktywnością wykazywaną przez imipenem, biapenem i meropenem, stwierdzono w przypadku związków wytwarzanych w przykładach XVIII, XXI, XLVI, XLVII, XLVIII, IL, LII, LIV A, LXIV, LXV, LXXIX, CXIV, CXX, CXXIX, CLXII, CXCII i CXCIII, wobec szczepów E. coli, Klebsiella, Enterobacter i większości innych bakterii gramoujemnych. Związki wytworzone w przykładach XLVI, XLVII, XLVIII, IL, LII, LIV A, LXIV, LXV, CXIV, CXX, CXXIX, CXXXVI, CLXI, CLXII, CLXXIV, CXCII oraz CXCIII wykazujątakże aktywność skierowanąprzeciw Pseudomonas aeruginosa, jednakże przy wyższych stężeniach niż ma to miejsce w przypadku imipenemu, biapenemu i meropenemu. Żaden z poddawanych badaniu karbapenemów nie wykazywał aktywności skierowanej przeciw użytemu do badań izolatowi Xanthomonas maltophillia. Wszystkie te związki przejawiają wysoką aktywność skierowanąprzeciw wrażliwym na metycylinę izolatom Staphylococcus aureus oraz izolatowi Enterococcus faecalis w stężeniu porównywalnym ze stężeniem wzorcowych karbapenemów. Żaden z tych karbapenemów nie wykazywał dobrej aktywności skierowanej przeciw opornemu na metycylinę izolatowi S. aureus (MRSA) lub Enterococcus faecium. Związki wytworzone w przykładach XLVI, XLVII, XLVIII, IL, LXIV, LXV, CXXIX, CXXXVI i CLXI stanowią mieszaniny dwóch diastereoizomerów. Związki wytworzone w przykładach CXIV, CXX i CLXII są to związki optycznie czyste i przejawiaj ądziałanie podobnie silne jak odpowiadające im mieszaniny diastereoizomerów, wytworzone w przykładach XLVI i LXIV, skierowane przeciw wszystkim tym drobnoustrojom.

Związki wytworzone w przykładach LI A, LII i LIV A, będące acylowymi pochodnymi aminokwasów wytworzonych w przykładzie XLVI, także przejawiają wysoką aktywność skierowaną zarówno przeciw bakteriom gramoujemnym jak i bakteriom gramododatnim, jednakże jest to działanie nieznacznie słabsze od oddziaływania związków wytworzonych w przykładzie LXVI, zwłaszcza jeśli chodzi o aktywność skierowaną przeciw Pseudomonas aeruginosa. Związki wytworzone w przykładzie LI B i przykładzie LIV B, będące analogami diaminokwasowymi, są mniej aktywne od odpowiednich analogów monoaminokwasowych pod względem działania przeciw organizmom poddawanym badaniu.

Związek wytworzony w przykładzie LIX, który zamiast grupy aminometylowej (jak w przypadku związku wytworzonego w przykładzie XLVI) zawiera grupę metylową, aczkolwiek wykazuje aktywność skierowanąprzeciw szeregowi różnych organizmów, nie przejawia żadnej aktywności skierowanej przeciw Pseudomonas aeruginosa i okazuje się mniej aktywny przeciw bakteriom gramoujemnym i gramododatnim od związku wytworzonego w przykładzie XLVI.

Związek wytworzony w przykładzie CLXXIV, analog tetrahydrotiofenu, wykazuje nieznacznie niższą akty wność od odpowiadającego mu analogu tetrahydrofuranu, wytworzonego w przykładzie XLVI.

Związek wytworzony w przykładzie CLXXXVI, będący prolekiem (typu węglanu izobutylu) dla związku wytworzonego w przykładzie XLVI, wykazywał sam z siebie bardzo nikłą aktywność. Jednakże, aktywność jego, gdy został on poddany jednogodzinnej inkubacji w obecności surowicy mysiej, zostaje częściowo przywrócona, do poziomu aktywności przeciwbakteryjnej związku wytworzonego w przykładzie XLVI. Podobną odpowiedź uzyskuje się w przypadku związku wytworzonego w przykładzie CXCV, który jest prolekiem (typu węglanu

179 558 izobutylu) dla związku wytworzonego w przykładzie LXIV, po jego inkubacji w obecności surowicy mysiej.

Związek wytworzony w przykładzie CLX wykazuje aktywność skierowaną przeciw szeregowi różnych przebadanych organizmówjednakże jest on mniej aktywny od związku wytworzonego w przykładzie XLVI.

Związki wytworzone w przykładach LXXIX i XVIII, o konfiguracji cis, oraz związek wytworzony w przykładzie XXI, o konfiguracji trans, wykazują podobnie wysoką aktywność skierowaną przeciw większości izolatów poddanych badaniu. Związki te są mniej aktywne w stosunku do Pseudomonas aeruginosa od związku wytworzonego w przykładzie LXIV.

Związki wytworzone w przykładach XXVI, XLII, LXIX, XXXIV i XXXVIII są mniej aktywne, jeśli chodzi o działanie skierowane przeciw bakteriom gramoujemnym, od przyjętych za związki porównawcze karbapenemów, jednakże wykazują podobną do nich aktywność skierowaną przeciw bakteriom gramododatnim.

Związki wytworzone w przykładach CXLIV, CXLVIIIA oraz CXLVIIIB wykazująaktywność skierowaną przeciw bakteriom gramododatnim i większości bakterii gramoujemnych, z wyjątkiem P. aeruginosa i X. maltophilia. Związek wytworzony w przykładzie CXLIV jest mniej aktywny od związków wytworzonych w przykładach CXLVIII A i CXLVIII B, jeśli chodzi o działanie skierowane przeciw przebadanym bakteriom gramoujemnym, jednakże wykazuje podobną aktywność skierowaną przeciw bakteriom gramododatnim.

Związek wytworzony w przykładzie LXXXVII, będący tioanalogiem triazynowym, jest nieco mniej aktywny od związku wytworzonego w przykładzie XLVI, a zwłaszcza bardzo słabo aktywny w stosunku do P. aeruginosa.

Porównywalną aktywność skierowaną przeciw bakteriom gramoujemnym i gramododatnim uzyskuje się w przypadku optycznie czystych izomerów pozycyjnych przedstawionych w przykładzie CXCII (izomer pozycyjny 1, 2) i w przykładzie CXX (izomer pozycyjny 1, 3). Zastąpienie grupy aminowej (związek wytworzony w przykładzie CXCII) ugrupowaniem formamidynowym (związek wytworzony w przykładzie CXCIII) prowadzi do obniżenia aktywności skierowanej przeciw niektórym organizmom.

Związki wytworzone w przykładach XLVI, CXIV, CXX i CLXII mają podobny profil wiązania z endogennymi białkami wiążącymi penicylinę (PBP) E. coli i S. aureus (tabela 3 i 4). Jak to stwierdzono odnośnie do karbapenemów porównawczych, PBP 2 E. coli stanowi najważniejszy cel dla tych związków. Obserwuje się także ścisłe wiązanie się wszystkich tych karbapenemów z PBP 4. W przypadku S. aureus, głównym celem dla związków wytworzonych w przykładzie XLVI, CXIV, CXX i CLXII oraz dla meropenemu jest PBP 1. Imipenem i biapenem wiążąsię ściślej z innymi PBP równie dobrze. Jednakże, wszystkie te związki wykazują bardzo niską wartość MIC w odniesieniu do tego szczepu.

Związki wytworzone w przykładach XLVI i LXIV wykazują zwiększoną odporność na działanie dehydropeptydazy ssaków w porównaniu z odpornością imipenemu i meropenemu (tabela 5).

Wysoka in vitro aktywność przeciwbakteryjna związków wytwarzanych w przykładach XLVI, LXIV i CXCII wykazy wana jest także przez ich skuteczne działanie in vivo przeciw ostremu zakażeniu śmiertelnemu S. aureus Smith i E. coli 311 u myszy, którym podano te związki podskórnie (tabela 2). Związki te odznaczają się dobrą skutecznością w porównaniu z karbapenemami porównawczymi: meropenemem, biapenemem i imipenemem. Związki te wykazujątakże przy podaniu doustnym wysoką aktywność skierowaną przeciw obu tym organizmom, a mianowicie S. aureus Smith i E. coli 311. L-Aminokwasowe pochodne związku wytworzonego w przykładzie CXCII, wyszczególnione przykładowo jako związki wytworzone w przykładach CCLXI, CCCXCI, CCLXVI, CCLVII, CCCXLIV i CCCXLV przejawiają zasadniczo polepszoną aktywność przy podaniu doustnym, jak to można stwierdzić na podstawie odnośnych war

179 558 tości ED₅₀ oraz porównawczych stosunków SOD/SSC (SOD = pojedyncza dawka doustna, SSC = pojedyncza dawka podskórna). W szczególności, podwyższenie aktywności przy podaniu doustnym jest widoczne w przypadku związków wytworzonych w przykładach CCLXI, CCCXLIV i CCCXLV.

Tabela 1

Aktywność przeciwbakteryjna, MIC (pg/ml)

Organizm	Kontrole	Przykład nr
Piperacylina	Imipenem	Biapenem	Meropenem	χνπι	XXI	XXVI
E. coli (25922)	2.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	2.00
E. coli (IVES912)	> 128.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	2.00
E. coli (300)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (35218)	> 128.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	0.50
E. coli (MEDEIROS 4)	> 128.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	4.00
E. coli (MEDEIROS 14)	64.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	8.00
E. coli (BUSH 91-39)	> 128.00	<0.06	<0.06	<0.06	0.12	<0.06	8.00
K. pneumo (IVES 688)	128.00	12.00	0.12	<0.06	<0.06	<0.06	8.00
K. oxytoca(CUHN 88-11)	> 128.00	12.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	8.00
E. aerogenes (IVES 1500)	> 128.00	12.00	<0.06	<0.06	0.25	0.12	9.00
E. cloacae (Richmond I)	128.00	<0.06	<0.06	<0.06	0.50	0.50	1.00
C. diversus (IVES 1680)	16.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	8.00
C. freundii (IVES 953)	> 128.00	0.25	<0.06	<0.06	1.00	1.00	16.00
S. marcescens (IVES 3062)	32.00	0.25	0.50	<0.06	0.25	0.12	16.00
M. morganii (IVES 335)	> 128.00	1.00	0.50	<0.06	0.25	0.12	2.00
Salmonella sp (CHBM 88-58)	> 128.00	<0.06	<0.06	<0.06			2.00
P. stuartii (CUHN 88-7)	> 128.00	0.50	0.50	<0.06	0.50	0.25	8.00
P. aerug. (27853)	2.00	1.00	0.50	0.25	128.00	64.00	> 128.00
P. aerug. (IVES 5250)	2.00	0.25	<0.06	0.12	128.00	64.00	> 128.00
P. aerug. (MEDEIROS-7)	128.00	0.50	025	0.50	128.00	128.00	> 128.00
P. aerug. (BUSH 91-73)	4.00	16.00	8.00	4.00	128.00	128.00	> 128.00
X. malto. (NEMC 87-210)	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	>128.00	128.00
A.calco. (BMMR 88-2)	128.00	0.25	0.25	0.50	4.00	4.00	8.00
S. aureus (29213)	0.25	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (25923)	0.25	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (IVES 1097)	2.00	<0.06	<0.06	0.12	0.12	0.12	<0.06
S. aureus (IVES 1545)	64.00	<0.06	<0.06	0.12	0.25	0.25	<0.06
S. aureus (IVES 2837)	> 128.00	1.00	4.00	8.00	32.00	16.00	4.00
CNS (IVES 191)	0.50	<0.06	<0.06	0.12	0.25	0.25	<0.06
CNS (IVES 1754)	> 128.00	64.00	64.00	64.00	> 128.00	128.00	64.00
E. faecalis (CHBM 88-60)	4.00	0.50	2.00	4.00	4.00	4.00	2.00
E. faecium (DLMC 89-1)	> 128.00	128.00	> 128.00	>128.00	>128.00	>128.00	128.00

179 558 ciąg dalszy tabeli 1

Organizm	Przykład nr
XXXIV	XXXVIII	XLII	XLVI	XLVII	XLVIII	IL
E. coli (25922)	2.00	4.00	8.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (IVES912)	2.00	2.00	4.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (300)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	0.12	0.12
E. coli (35218)	4.00	4.00	2.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (MEDEIROS 4)	4.00	4.00	16.00	<0.06	<0.06	<0.06	£0.06
E. coli (MEDEIROS 14)	4.00	4.00	16.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (BUSH 91-39)	4.00	4.00	16.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
K. pneumo (FVES 688)	4.00	4.00	32.00	<0.06	<0.06	0.12	<0.06
K. oxytoca (CUHN 88-11)	4.00	8.00	16.00	<0.06	<0.06	0.12	<0.06
E. aerogenes (IVES 1500)	4.00	8.00	8.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. cloacae (Richmond I)	2.00	1.00	2.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
C. diversus (IVES 1680)	4.00	8.00	32.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
C. freundii (IVES 953)	8.00	16.00	32.00	<0.06	<0.06	0.12	0.12
S. marcescens (IVES 3062)	16.00	16.00	16.00	0.12	0.12	0.12	0.25
M. morganii (IVES 335)	2.00	2.00	4.00	0.25	0.50	0.05	0.50
Salmonella sp (CHBM 88-58)	2.00	2.00	4.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
P. stuartii (CUHN 88-7)	8.00	8.00	16.00	0.50	0.50	0.25	0.50
P. aerug. (27853)	> 128.00	> 128.00	> 128.00	4.00	8.00	8.00	16.00
P. aerug. (IVES 5250)	> 128.00	128.00	128.00	4.00	2.00	4.00	8.00
P. aerug. (MEDEIROS-7)	> 128.00	>128.00	> 128.00	4.00	8.00	8.00	8.00
P. aerug. (BUSH 91-73)	>128.00	128.00	128.00	8.00	16.00	16.00	32.00
X. malto. (NEMC 87-210)	> 128.00	128.00	128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	>128.00
A.calco. (BMMR 88-2)	16.00	4.00	8.00	1.00	2.00	2.00	2.00
S. aureus (29213)	<0.06		<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (25923)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (IVES 1097)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	0.12	0.12	0.12
S. aureus (IVES 1545)	0.25	<0.06	<0.06	0.12	0.12	0.12	0.25
S. aureus (IVES 2837)	16.00	1.00	4.00	8.00	8.00	8.00	16.00
CNS (IVES 191)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	0.12
CNS (IVES 1754)	>128.00	32.00	64.00	64.00	64.00	64.00	64.00
E. faecalis (CHBM 88-60)	4.00	0.50	2.00	2.00	2.00	4.00	4.00
E. faecium (DLMC 89-1)	>128.00	64.00	128.00	128.00	128.00	128.00	> 128.00

179 558 ciąg dalszy tabeli 1

Organizm	Przykład nr
LI A	LI B	LII	LIV A	LIV B	LIX	LXIV
E. coli (25922)	<0.06	0.50	<0.06	<0.06	<0.06	0.12	<0.06
E. coli (IVES912)	<0.06	1.00	<0.06	< 0.06	<0.06	0.12	<0.06
E. coli (300)	<0.06	2.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (35218)	<0.06	1.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (MEDEIROS 4)	0.12	4.00	<0.06	<0.06	0.12	0.25	<0.06
E. coli (MEDEIROS 14)	0.25	4.00	<0.06	<0.06	0.25	0.50	<0.06
E. coli (BUSH 91-39)	0.50	8.00	<0.06	<0.06	0.25	0.50	<0.06
K. pneumo (IVES 688)	<0.06	2.00	<0.06	<0.06	0.12	0.25	<0.06
K. oxytoca (CUHN 88-11)	0.25	8.00	<0.06	0.12	0.25	0.50	<0.06
E. aerogenes (IVES 1500)	1.00	16.00	<0.06	0.12	1.00	0.50	<0.06
E. cloacae (Richmond I)	0.50	8.00	<0.06	<0.06	1.00	0.50	<0.06
C. diversus (IVES 1680)	<0.06	1.00	<0.06	<0.06	<0.06	0.25	<0.06
C. freundii (IVES 953)	2.00	32.00	0.25	0.25	4.00	4.00	<0.06
S. marcescens (IVES 3062)	0.50	16.00	0.12	0.25	1.00	2.00	0.25
M. morganii (IVES 335)	0.50	16.00	0.25	0.25	1.00	0.25	0.50
Salmonella sp (CHBM 88-58)	<0.06	1.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
P. stuartii (CUHN 88-7)	1.00	16.00	0.25	0.25	1.00	1.00	0.25
P. aerug. (27853)	> 128.00	>128.00	32.00	16.00	> 128.00	128.00	8.00
P. aerug. (IVES 5250)	> 128.00	> 128.00	32.00	16.00	> 128.00	128.00	2.00
P. aerug. (MEDEIROS-7)	128.00	> 128.00	32.00	32.00	> 128.00	128.00	2.00
P. aerug. (BUSH 91-73)	> 128.00	> 128.00	32.00	32.00	> 128.00	128.00	16.00
X. malto. (NEMC 87-210)	> 128.00	>128.00	>128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00
A.calco. (BMMR 88-2)	16.00	> 128.00	2.00	2.00	16.00	16.00	2.00
S. aureus (29213)	0.12	2.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (25923)	0.50	4.00	<0.06	<0.06	0.25	0.12	<0.06
S. aureus (IVES 1097)	1.00	8.00	0.12	0.12	0.50	0.25	<0.06
S. aureus (IVES 1545)	1.00	8.00	0.25	0.25	1.00	1.00	0.12
S. aureus (IVES 2837)	128.00	> 128.00	16.00	16.00	64.00	16.00	4.00
CNS (IVES 191)	2.00	32.00	0.12	0.12	1.00	0.25	<0.06
CNS (IVES 1754)	> 128.00	> 128.00	64.00	64.00	> 128.00	128.00	64.00
E. faecalis (CHBM 88-60)	8.00	> 128.00	4.00	2.00	16.00	8.00	2.00
E. faecium (DLMC 89-1)	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	>128.00	128.00

179 558 ciąg dalszy tabeli 1

Organizm	Przykład nr
LXV	LXIX	LXXIX	LXXXVII	CXIV	CXX	CXXIX
E. coli (25922)	<0.06	32.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (IVES 912)	<0.06	16.00	<0.06	< 0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (300)	0.12	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (35218)	<0.06	4.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (MEDEIROS 4)	<0.06	32.00	<0.06	0.12	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (MEDEIROS 14)	<0.06	32.00	<0.06	0.25	<0.06	<0.06	<0.06
E. coli (BUSH 91-39)	<0.06	64.00	<0.06	0.25	<0.06	<0.06	<0.06
K. pneumo (IVES 688)	0.12	64.00	<0.06	0.12	<0.06	<0.06	<0.06
K. oxytoca (CUHN 88-11)	0.12	64.00	<0.06	0.12	<0.06	<0.06	<0.06
E. aerogenes (IVES 1500)	<0.06	32.00	<0.06	1.00	<0.06	<0.06	<0.06
E. cloacae (Richmond I)	<0.06	8.00	<0.06	0.12	<0.06	<0.06	<0.06
C. diversus (IVES 1680)	<0.06	64.00	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
C. freundii (IVES 953)	0.12	128.00	0.25	4.00	<0.06	0.12	<0.06
S. marcescens (IVES 3062)	0.50	64.00	0.12	1.00	<0.06	0.12	0.25
M. morganii (IVES 335)	0.50	32.00	<0.06	0.50	0.25	0.50	1.00
Salmonella sp (CHBM 88-58)	<0.06	32.00		<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
P. stuartii (CUHN 88-7)	0.50	64.00	<0.06	0.12	0.25	0.25	0.25
P. aerug. (27853)	16.00	>128.00	64.00	> 128.00	2.00	16.00	16.00
P. aerug. (IVES 5250)	16.00	> 128.00	64.00	> 128.00	2.00	8.00	8.00
P. aerug. (MEDEIROS-7)	16.00	>128.00	64.00	> 128.00	4.00	8.00	8.00
P. aerug. (BUSH 91-73)	32.00	> 128.00	64.00	> 128.00	8.00	32.00	32.00
X. malto. (NEMC 87-210)	> 128.00	128.00	> 128.00	>128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00
A.calco. (BMMR 88-2)	4.00	16.00	2.00	16.00	1.00	2.00	2.00
S. aureus (29213)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (25923)	<0.06	<0.06	<0.06	0.12	<0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (IVES 1097)	<0.06	<0.06	0.12	0.25	< 0.06	<0.06	<0.06
S. aureus (IVES 1545)	0.12	<0.06	0.25	0.50	0.12	0.12	<0.06
S. aureus (IVES 2837)	4.00	2.00	>128.00	32.00	8.00	8.00	4.00
CNS (IVES 191)	<0.06	<0.06	0.25	0.50	<0.06	<0.06	<0.06
CNS(IVES 1754)	32.00	128.00	64.00	> 128.00	64.00	64.00	64.00
E. faecalis (CHBM 88-60)	2.00	2.00	>4.00	8.00	2.00	4.00	4.00
E. faecium (DLMC 89-1)	128.00	128.00	>128.00	> 128.00	> 128.00	>128.00	128.00

179 558 ciąg dalszy tabeli 1

Organizm	Przykład nr
CXXXVI	CXLI	CXLVHIA	CXLVIII B	CLX	CLXI	CLXH
E. coli (25922)	0.12	2.00	<0.06	<0.06	0.25	0.25	<0.06
E. coli (IVES 912)	<0.06	1.00	<0.06	< 0.06	0.25	0.12	<0.06
E. coli (300)	0.25	<0.06	<0.06	<0.06	0.50	0.50	<0.06
E. coli (35218)	<0.06	0.50	0.12	<0.06	0.25	0.12	<0.06
E. coli (MEDEIROS 4)	<0.06	2.00	0.25	0.12	0.50	0.25	<0.06
E. coli (MEDEIROS 14)	0.12	2.00	0.25	0.25	0.50	0.25	<0.06
E. coli (BUSH 91-39)	0.12	2.00	0.12	0.25	0.50	0.25	<0.06
K. pneumo (IVES 688)	0.12	2.00	0.12	0.12	0.50	0.25	<0.06
K. oxytoca (CUHN 88-11)	0.25	2.00	0.50	0.12	1.00	0.25	<0.06
E. aerogenes (IVES 1500)	0.12	2.00	1.00	0.50	0.50	0.25	<0.06
E. cloacae (Richmond I)	0.12	4.00	<0.06	1.00	0.50	0.12	<0.06
C. divcrsus (IVES 1680)	<0.06	1.00	<0.06	0.12	0.12	<0.06	<0.06
C. freundii (IVES 953)	0.25	8.00	1.00	1.00	2.00	0.50	0.12
S. marcescens (IVES 3062)	0.25	4.00	0.50	0.50	1.00	1.00	0.12
M. morganii (IVES 335)	1.00	4.00	1.00	0.50	2.00	1.00	0.50
Salmonella sp (CHBM 88-58)	<0.06	2.00	<0.06	<0.06	0.50	0.12	<0.06
P. stuartii (CUHN 88-7)	1.00	8.00	0.50	0.50	2.00	2.00	0.25
P. aerug. (27853)	16.00	128.00	64.00	64.00	128.00	32.00	16.00
P. aerug. (IVES 5250)	8.00	128.00	128.00	128.00	64.00	16.00	8.00
P. aerug. (MEDEIROS-7)	16.00	>128.00	128.00	128.00	64.00	16.00	8.00
P. aerug. (BUSH 91-73)		128.00	128.00	128.00	> 128.00	64.00	32.00
X. malto. (NEMC 87-210)	> 128.00	>128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00
A.calco. (BMMR 88-2)	4.00	32.00	4.00	8.00	32.00	8.00	2.00
S. aureus (29213)	<0.06	<0.06	<0.06	<0.06	0.50	0.12	<0.06
S. aureus (25923)	0.12	<0.06	<0.06	<0.06	1.00	0.12	<0.06
S. aureus (IVES 1097)	0.25	0.25	0.12	0.12	2.00	0.50	<0.06
S. aureus (IVES 1545)	0.50	0.25	0.25	0.25	2.00	1.00	0.12
S. aureus (IVES 2837)	8.00	16.00	32.00	32.00	64.00	32.00	8.00
CNS (IVES 191)	0.25	0.25	0.25	0.25	2.00	0.50	<0.06
CNS (IVES 1754)	128.00	< 0.06	128.00	128.00	>128.00	>128.00	64.00
E. faecalis (CHBM 88-60)	8.00	4.00	4.00	8.00	32.00	8.00	2.00
E. faecium (DLMC 89-1)	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	>128.00	>128.00

179 558 ciąg dalszy tabeli 1

Organizm	Przykład nr
CLXXIV	CLXXXVI	CLXXXVI*	CXCII	CXCIII	cxcv	cxcv*
E. coli (25922)	0.12	32.00	0.25	<0.06	<0.06	64.00	0.50
E. coli (IVES 912)	0.12	32.00	0.12	<0.06	<0.06	64.00	0.50
E. coli (300)	0.25	4.00	0.50	<0.06	0.12	2.00	1.00
E. coli (35218)	0.25	32.00	0.25	<0.06	<0.06	64.00	0.50
E. coli (MEDEIROS 4)	0.12	32.00	0.25	<0.06	<0.06	128.00	0.50
E. coli (MEDEIROS 14)	0.12	64.00	0.25	<0.06	<0.06	128.00	0.50
E. coli (BUSH 91-39)	0.25	64.00	0.25	<0.06	<0.06	128.00	1.00
K. pneumo (IVES 688)	0.25	64.00	1.00	<0.06	<0.06	128.00	2.00
K. oxytoca (CUHN 88-11)	0.50	128.00	1.00	<0.06	0.12	128.00	1.00
E. aerogenes (IVES 1500)	0.25	64.00	0.50	<0.06	<0.06	> 128.00	1.00
E. cloacae (Richmond I)	0.12	32.00	0.12	<0.06	<0.06	64.00	1.00
C. diversus (IVES 1680)	0.12	32.00	0.12			64.00	0.25
C. freundii (TVES 953)	0.25	64.00	0.50	0.12	0.50	>128.00	2.00
S. marcescens (IVES 3062)	0.50	128.00	2.00	0.50	1.00	>128.00	4.00
M. mórg ani i (IVES 335)	2.00	128.00	4.00	0.50	1.00	> 128.00	8.00
Salmonella sp (CHBM 88-58)	0.25	32.00	0.50	<0.06	<0.06	128.00	1.00
P. stuartii (CUHN 88-7)	1.00	128.00	2.00	0.50	1.00	>128.00	4.00
P. aerug. (27853)	16.00	> 128.00	32.00	8.00	16.00	> 128.00	128.00
P. aerug. (IVES 5250)	8.00	> 128.00	32.00	4.00	8.00	>128.00	128.00
P. aerug. (MEDEIROS-7)	16.00	> 128.00	32.00	8.00	16.00	>128.00	128.00
P. aerug. (BUSH 91-73)	32.00	> 128.00	64.00	16.00	32.00	> 128.00	128.00
X. malto. (NEMC 87-210)	> 128.00	> 128.00	>128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00	> 128.00
A.calco. (BMMR 88-2)	4.00	> 128.00	8.00	2.00	8.00	>128.00	32.00
S. aureus (29213)	<0.06	0.50	0.12	<0.06	<0.06	0.25	0.12
S. aureus (25923)	< 0.06	2.00	0.25			0.50	0.25
S. aureus (IVES 1097)	0.12	4.00	1.00	<0.06	<0.06	4.00	1.00
S. aureus (IVES 1545)	0.25	4.00	1.00	0.12	0.25	4.00	1.00
S. aureus (IVES 2837)	16.00	128.00	32.00	2.00	4.00	128.00	32.00
CNS (IVES 191)	0.25	2.00	0.50	<0.06	0.12	1.00	0.50
CNS (IVES 1754)	64.00	128.00	128.00	64.00	128.00	128.00	128.00
E. faecalis (CHBM 88-60)	4.00	64.00	32.00	0.50	2.00	64.00	64.00
E. faecium (DLMC 89-1)	> 128.00	> 128.00	> 128.00	64.00	128.00	> 128.00	>128.00

* Preinkubacja w ciągu godziny w obecności surowicy

179 558

Tabela 2

Skuteczność in vivo karbapenemów u myszy przy podaniu doustnym i podskórnym

Związek	S. aureus Smith	E. coli 311
ED50 (mg/kg)	ED_5o (mg/kg)
SOD	SSC	SOD/SSC	SOD	SSC	SOD/SSC
Przykład XLVI	1,8	0,11	16	1,7	0,68	2,5
Przykład LXIV	1,3	0,05	26	1,1	0,42	2,6
Przykład CXCII	0,85	0,05	17	3,8	Ó,34	11
Przykład CCLXI	0,21	0,06	3,5	0,95	0,54	1,8
Przykład CCCXCI	0,30	0,06	5	1,10	0,74	1,4
Przykład CCLXV (A)	0,40	0,08	5	1,59	0,67	2,4
Przykład CCLXV (B)	0,61	0,10	6	5,10	0,86	5,9
Przykład CCLXVI (A)	0,67	0,08	8,4	-	-	-
Przykład CCLXVI (B)	1,00	0,11	9,1	-	-	-
Przykład CCLVII	0,48	0,18	3,3	1,6	0,66	2,4
Przykład CCCXLIV	0,25	0,19	1,3	0,79	0,80	0,99
Przykład CCCXLV	0,28	0,30	0,93	0,77	1,4	0,55
Biapenem	1,4	0,04	35	8,6	0,58	15
Primaxin	3,30	0,03	110	ND	1,1
Meropenem	19,90	0,52	38,3	ND	0,30

W powyższej tabeli 1 użyto następującego oznaczenia skrótowego: ND = nie oznaczono (dotyczy także tabeli 4).

Tabela 3

Wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę E. coli ATCC 25922 Przybliżona wartość IC50 (pg/ml)

PBP	Kontrole	Przykład nr
Imipenem	Biapenem	XLVI	CXIV	CXX	CLXII
la/lb	<0,1/0,47	<0,1/0,55	>1	>1	>1	>1
2	<0,1	<0,1	0,04	0,05	0,05	0,05
3	1,8	0,32	0,6	3	2	2
4	<0,1	0,03	0,05	0,09	0,09	0,08
5/6	>100	>100	>100	>100	>100	>100
MIC E. coli	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06

179 558

Tabela 4

Wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę S. aureus ATCC 29213

Przybliżona wartość IC50 (pg/ml)

PBP	Kontrole	Przykład nr
Imipenem	Meropenem	Biapenem	XLVI	CXIV	CXX	CLXII
1	0,01	0,04	0,01	0,03	0,03	0,06	<0,01
2	0,05	0,18	0,02	0,58	0,55	0,35	0,50
3	0,1	0,35	0,02	1,2	0,80	0,65	0,55
4	ND”	ND	ND	0,56	0,78	<1	<0,01
MIC	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06	<0,06

W powyższej tabeli 4 użyto następującego oznaczenia: ^aPBP 4 nie wykrywany w tych oznaczeniach.

Tabela 5

Hydroliza karbapenemów zachodząca z udziałem dehydropeptydaz

Antybiotyk (50 mg/ml)	Względna szybkość hydrolizy
Mysz	Świnia
Imipenem	100	100
Metropenem	320 ±5	28 ±6
Biapenem	<1	<1
Przykład XLVI	107	19
Przykład LXIV	30	10

W przypadku użycia związków jako środków przeciwbakteryjnych można je łączyć z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak, na przykład, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp., i podawać doustnie w takich postaciach, jak, na przykład, tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy, zawierające, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry, zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu itp., lub pozajelitowo, w postaci jałowych, dających się wstrzykiwać roztworów lub zawiesin, zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w środowisku izotonicznym. Preparaty farmaceutycznie tego rodzaju mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% składnika czynnego, łącznie z nośnikiem, najczęściej od około 5% do około 60% wag składnika czynnego.

Preparaty farmaceutyczne

Zawiesina

Substancja czynna	95 -	99,05%
Środek zawieszający	0,05-	5%
Syrop
Substancja czynna	50 -	90%
Cukier	10 -	50%
Eliksir
Substancja czynna	50 -	80%
Etanol	20 -	50%

179 558

Skuteczną ilość związku, wynoszącą od 2,0 mg/kg masy ciała do 100,0 mg/kg masy ciała należy podawać jeden do pięciu razy dziennie jakąkolwiek typową drogąpodawania, włączając w to (ale bez ograniczania się tylko do nich) podawanie doustne, pozajelitowe (włącznie z podawaniem podskórnym, dożylnym, domięśniowym, domostkowym, czy to za pomocą wstrzyknięć czy metodą wlewu), miejscowe lub doodbytnicze, w postaci preparatów stanowiących dawki jednostkowe, zawierających zwykłe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy, jednakże, rozumieć, że wielkość konkretnej dawki oraz częstotliwość dawkowania dla danego pacjenta może być zmienna i zależeć będzie od szeregu rozmaitych czynników, włączając w to aktywność określonego związku zastosowanego w kuracji, trwałość metabolicznej i czasu działania danego związku, wieku pacjenta, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania leku, szybkości jego wydalania, użytej kombinacji leków, ciężkości konkretnego stanu chorego poddawanego leczeniu.

Omawiane związki czynne można podawać zarówno drogądoustną jak i dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do nośników stałych należą skrobia, laktoza, fosforan di wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników płynnych należy jałowa woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, olej z orzeszków ziemnych oraz olej sezamowy, tak jak jest to stosowane z punktu widzenia charakteru składnika czynnego i danej, pożądanej postaci podawanego preparatu. Korzystnie, włączyć można adiuwanty zwykle stosowane przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, takie jak, na przykład, środki aromatyzujące, barwniki, środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak, na przykład, witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.

Omawiane związki czynne można podawać także drogą pozajelitową lub dootrzewnowe. Roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych, występujących czy to jako wolne zasady, czy farmakologicznie dopuszczalne sole, sporządzać można przy użyciu gliceryny, ciekłych glikoli polietylenowych oraz ich mieszanin w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, omawiane preparaty zawierają środek konserwujący, w celu zapobieżenia wzrostowi drobnoustrojów.

Do postaci farmaceutycznych nadających się do wstrzykiwania należąjałowe wodne roztwory lub zawiesiny oraz jałowe proszki przeznaczone do sporządzania na poczekaniu jałowych, dających się wstrzykiwać roztworów lub układów dyspersyjnych. We wszystkich przypadkach, dany preparat musi być jałowy i musi być płynny w stopniu umożliwiającym łatwe napełnienie i opróżnianie strzykawki. Preparat taki musi być stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania, i powinien być zabezpieczony przed zanieczyszczającym działaniem drobnoustrojów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może tu być rozpuszczalnik lub środowisko rozpraszające, zawierające, na przykład, wodę, etanol, poliol (taki jak, na przykład, gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), ich stosowne mieszaniny i olej roślinny.

Wynalazek opisany jest poniżej w sposób bardziej szczegółowy w odniesieniu do następujących konkretnych przykładów, których nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku.

Zgodnie z inną cechą znamienną wynalazku, przewiduje się, że składniki czynne można podawać łącznie z substancją zdolną do hamowania enzymu o czynności hydrolazy β-laktamowej, a mianowicie dehydropeptydazy. Takie inhibitory dipeptydazy są znane w tej dziedzinie wiedzy, jak to ujawniono, na przykład, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4539208 i w zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0497353. Należą do nich takie związki jak cylastatyna, glutation i N-acetylo-L-cysteina. Inhibitora dipeptydazy można używać do zahamowania nerkowego i żołądkowo-jelitowego metabolizmu karbapenemów według niniejszego wynalazku, a także można go zastosować do wzmożenia żołądkowo-jelitowego wchłaniania czynnych związków karbapenemowych. W przypadku tego rodzaju łączenia, antybiotyk karbapenemowy i inhibitor peptydazy można podawać albo w składzie preparatu farmaceutycznego

179 558 zawierającego obie te substancje łącznie, albo też można je podawać oddzielnie. Podawanie, czy to oddzielne, czy łączne, może odbywać się drogą doustną, domięśniową lub dożylną.

Poniżej opisano trzy sposoby wytwarzania karbapenemów o wzorze 298.

Pierwszy z tych sposobów wytwarzania obejmuje sekwencję reakcji addycji-eliminacji na drodze kontaktowania karbapenemu o wzorze 305 z odpowiednim tiolem o wzorze 306 i zasadą (etap 1 na schemacie 1), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, w atmosferze obojętnej i w niskiej temperaturze. Do odpowiednich rozpuszczalników należy dioksan, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, acetonitryl i ich mieszaniny, przy czym korzystny jest acetonitryl i dimetyloformamid. Do odpowiednich zasad należą (ale bez ograniczania się tylko do nich) węglan sodowy lub potasowy, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 4-(dimetyloamino)pirydyna i 2,6-lutydyna, przy czym korzystna jest diizopropyloetyloamina. Stosowna temperatura mieści się w zakresie od -40 do 30°C, przy czym najczęściej stosuje się temperaturę wynoszącą-5°C. Atmosferę obojętną zapewnia stosowanie argonu.

Należy rozumieć, że tiol o wzorze 306 reprezentuje sobą możliwości regioizomeryczne przedstawione wzorami 299, 300, 301, 302, 303 i 304.

Oprócz tego, asymetryczne atomy węgla pierścienia, podstawione fragmentem tiolowym, -SH, oraz fragmentem alkilowym, -(CH₂)_nR₂, mogą mieć, niezależnie, konfigurację stereochemicznąRlub S. Znaczenie symboli R_o, R_b R₂, R₃, R_l5, Z i njest podane w powyższej części niniejszej opisu.

Po utworzeniu pożądanych karbapenemów o wzorze ogólnym 307 można ewentualnie usunąć w etapie 2 grupę zabezpieczającą grupę karboksylową o symbolu R₁₅ obecną w tych związkach pośrednich, z wykorzystaniem w tym celu typowych sposobów postępowania, takich jak solwoliza, redukcja na drodze chemicznej lub hydrogenacja. Grupy zabezpieczające, takie jak grupa p-nitrobenzylowa, grupa benzylowa lub grupa benzhydrylowa usunąć można za pomocą hydrogenacj i katalitycznej. Związki pośrednie o wzorze 307, w środowisku odpowiedniej mieszaniny rozpuszczalników, takiej jak dioksan-woda-etanol, tetrahydrofuran-eter dietylowy bufor, tetrahydrofuran-wodny roztwór fosforanu dipotasowego-izopropanol itp., można poddać hydrogenacji pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 0,98 x 10⁵ Pa do 3,92 x 10⁵ Pa, w obecności katalizatora hydrogenacji, takiego jak pallad na węglu, wodorotlenek palladu, tlenek platyny itp., w temperaturze od 20 do 40°C, w ciągu 0,2 - 4 godzin. Grupy zabezpieczające, takie jak grupa 2,2,2-trichIoroetylowa, można usunąć na drodze łagodnej redukcji przy użyciu cynku. Allilowe grupy zabezpieczające można usunąć przy użyciu katalizatora stanowiącego mieszaninę zero wartościowego związku palladu i triarylofosfmy w środowisku stosowanego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub eter dietylowy. Podobnie, inne zazwyczaj stosowane grupy zabezpieczające grupę karboksylową usuwać można z zastosowaniem sposobów znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki.

Tak więc, w etapie 2 zostają odblokowane estry karbapenemów o wzorze ogólnym 307, zgodnie z charakterem i aktywnościąchemicznągrup estrowych, z utworzeniem karbapenemu o wzorze ogólnym 298, w którym Rq, R,, R₂, R₃, Z i n mają powyżej podane znaczenie. Sposób wyodrębniania związku wytworzonego w etapie 2 będzie się zmieniać w zależności od przyjętego sposobu przeprowadzania odblokowania. Ale wszystkie wykorzystywane tu sposoby zgodne sąz typowymi metodami stosowanymi w tej dziedzinie techniki, włącznie z chromatografią! liofilizacją.

Jest rzeczą zwykłą wyodrębnianie karbapenemów o wzorze ogólnym 298 w postaci soli metali alkalicznych, przy czym R₃ we wspomnianym wzorze oznacza jon litu, sodu lub potasu, albo jako rozpuszczalne w wodzie indywiduum chemiczne typu jonu obojnaczego i R₃ oznacza w tym przypadku proton lub kationowy składnik pary soli wewnętrznej w zależności od charakteru podstawnika o symbolu R₂.

179 558

Związki o wzorze 298, w którym R₃ oznacza ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych, taki jak ester acetoksymetylowy, trimetyloacetoksymetylowy, metoksymetylowy itd., można podawać biorcy bezpośrednio, z pominięciem odblokowania, ponieważ estry tego rodzaju ulegają hydrolizie in vivo w warunkach fizjologicznych.

W drugim ze wspomnianych sposobów wytwarzania karbapenemów o wzorze 298 wykorzystuje się zamknięcie pierścienia zachodzące za pośrednictwem kwasu, jako kluczowy etap w sekwencji reakcji przedstawionych na schemacie 2.

W etapie 1 (na schemacie 2), 3-bromo-2-ketoester o wzorze 308 kontaktuje się z tiolem o wzorze 306 w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika i w stosowanym zakresie temperatury (jak to opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr5189158). Utworzony w ten sposób azetydynon o wzorze 309 stanowi produkt nukleofilowego podstawienia bromku o wzorze 308 sprzężonej zasady (typu tiolanu) tiolu o wzorze 306 powstającej in situ, przy czym R_o, R_b R₂, R_l5, Z i n mąjąwyżej podane znaczenie. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są w tym przypadku rozpuszczalniki bezwodne, takie jak, na przykład, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitryl, dimetyloformamid i chlorek metylenu. Przykładowymi odpowiednimi zasadami są zasady następujące: trietyloamina, diizopropyloetyloaminą bis(trimetylosililo)amidek litowy lub l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Temperatura reakcji dla tej przemiany może mieścić się w zakresie od -70 do 30°C.

W etapie 2 (na schemacie 2), korzystną grupę l-(tert-butylodimetylo)siloksyetylową o symbolu Ro oraz tert-butylodimetylosililowągrupę zabezpieczającą azot azetydynonu związku o wzorze 309 poddaje się hydrolizie do, odpowiednio, grupy 1-hydroksyetylowej i grupy N-H, z zastosowaniem typowych sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki. Reprezentatywny w tym przypadku sposób postępowania wymaga skontaktowania ketoestru o wzorze 309 z fluorowodorem w środowisku rozpuszczalnika złożonego z acetonitrylu i wody, zgodnie z doniesieniem R.F. Newtona i in. [Tetrahedron Letters, 41,4381 - 4382 (1979)].

W etapie 3 (na schemacie 2), związki o wzorze 310 kontaktuje się z odpowiednim kwasem, w środowisku stosowanego rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie od -20 do 20°C. Do odpowiednich kwasów, których można użyć w tym etapie, należą (ale bez ograniczania się tylko do nich) tetrachlorek tytanu lub kwas chlorowodorowy. Odpowiednie w tym przypadku rozpuszczalniki lub kombinacje rozpuszczalników mogą być bezwodne lub, co najmniej częściowo, uwodnione. Posłużyć się tu można takimi stosownymi rozpuszczalnikami jak, na przykład, tetrahydrofuran (THF), mieszaniny tetrahydrofuranu i wody, dimetoksyetan (DME), mieszanina dimetoksyetanu i wody, dioksan, acetonitryl, mieszanina acetonitrylu i wody oraz dimetyloformamid, przy czym korzystny jest THF. Wytworzony w ten sposób karbapenem o wzorze 307 wyodrębnia się na drodze sekwencji czynności obejmującej szybkie zadanie mieszaniny reakcyjnej użytą w nadmiarze zasadą, takąjak wodny roztwór wodorowęglanu sodowego z następującymi po tym działaniami polegającymi na wykorzystaniu metod znanych w tej dziedzinie techniki, włączając w to rozpuszczenie w rozpuszczalniku organicznym, przemycie wodąi chromatografię.

Po utworzeniu karbapenemu o wzorze 307, można ewentualnie, w etapie 4, usunąć z tego rodzaju związków pośrednich grupę zabezpieczającą grupę karboksylową o symbolu R_1S, z zastosowaniem typowych sposobów postępowanią takich jak solwolizą redukcja na drodze chemicznej i hydrogenacja. Grupy zabezpieczające, takie jak grupa p-nitrobenzylową grupa benzylowa lub grupa benzhydrylową można usunąć za pomocą hydrogenacji katalitycznej. W przypadku hydrogenacji katalitycznej, sposób postępowania polega na tym, że związki pośrednie o wzorze 307 poddaje się, w środowisku właściwej mieszaniny rozpuszczalników, takiej jak dioksan-woda-etanol, tetrahydrofuran-eter dietylowy-bufor, tetrahydrofuran-wodny roztwór fosforanu dipotasowego-izopropanol itp., pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 0,98 x 10⁵ Pa do 3,92 x 10° Pa, hydrogenacji prowadzonej z udziałem katalizatora hydrogenacji, takiego jak pallad na węglu, wodorotlenek palladu, tlenek platyny itp., w temperaturze od 20 do

179 558

40°C, w ciągu 0,2 do 4 godzin. Grupy zabezpieczające, takie jak grupa 2,2,2-trichloroetylowa, można usunąć na drodze łagodnie prowadzonej redukcji przy użyciu cynku. Allilowe grupy zabezpieczające można usunąć przy użyciu katalizatora stanowiącego mieszaninę zerowartościowego związku palladu i triarylofosfiny w środowisku stosowanego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub eter dietylowy. Podobnie, inne zazwyczaj stosowane grupy zabezpieczające grupę karboksylową usunąć można z zastosowaniem sposobów znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki.

Tak więc, w etapie 4 zostają odblokowane estry karbapenemów o wzorze ogólnym 307, zgodnie z charakterem i aktywnością chemiczną grup estrowych, z utworzeniem karbapanemu o wzorze ogólnym 298, w którym R^, R_b R₂, R₃, Z i n mają wyżej podane znaczenie. Sposób wyodrębniania związku wytworzonego w etapie 4 będzie się zmieniać w zależności od przyjętego sposobu przeprowadzania odblokowania. Ale wszystkie wykorzystywane tu sposoby zgodne są z typowymi metodami stosowanymi wtej dziedzinie techniki, włączając wto chromatografię i liofilizację.

Jest rzeczą zwykłą wydrębnianie karbapenemów o wzorze 298 w postaci soli metali alkalicznych, przy czym R₃ oznacza jon litu, sodu lub potasu, albo jako rozpuszczalne w wodzie indywiduum chemiczne typu jonu obojnaczego i R₃ oznacza w tym przypadku proton lub kationowy składnik pary soli wewnętrznej, w zależności od charakteru podstawnika o symbolu R₂.

Związki o wzorze 298, w którym R₃ oznacza ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych, taki jak ester acetoksymetylowy, trimetyloacetoksymetylowy, metoksymetylowy itd., można podawać biorcy bezpośrednio, z pominięciem odblokowywania, ponieważ estry tego rodzaju ulegają hydrolizie in vivo w warunkach fizjologicznych.

W trzecim ze wspomnianych sposobów wytwarzania karbapenemów o wzorze 298 według wynalazku, wykorzystuje się drogę syntezy przedstawioną na schemacie 3.

W etapie 1 (na schemacie 3), karbapenemy o wzorze 307 wytwarza się na drodze nukleofilowego podstawienia karbapenemu, stanowiącego tiolan srebrowy o wzorze 311, wymaganym, podstawionym chlorowcem, związkiem heterocyklicznym o wzorze 312. W przemianie tej Rę, Rj, R₂, R₁₅, Z i n mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza chlor, brom, jod, metanosulfonian lub trifluorometanosulfonian.

Należy rozumieć, że podstawiony chlorowcem związek heterocykliczny o wzorze 312 reprezentuje sobą możliwości regioizomeryczne przedstawionymi wzorami 313, 314, 315, 316, 317 i 318.

Oprócz tego, asymetryczne atomy węgla pierścienia, podstawione halogenkiem, o symbolu Y, oraz fragmentem alkilowym o wzorze -(CH₂)-R₂, mogą mieć, niezależnie, konfigurację stereochemiczną R lub S.

Przemianę przedstawioną w etapie 1 (na schemacie 3) zazwyczaj przeprowadza się za pomocą skontaktowania karbapenemu w postaci tiolanu srebrowego o wzorze 311 z podstawionym chlorowcem związkiem heterocyklicznym o wzorze 312, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid lub acetonitryl, oraz źródła jodu, takiego jak, na przykład, jodek litowy lub równoważny jodek metalu, w temperaturze w zakresie od 0 do 60°C. Wytworzony karbapenem o wzorze 307 wyodrębnia się po przeprowadzeniu obróbki obejmującej, kolejno, rozpuszczenie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, przemycie i chromatografię.

Po utworzeniu karbapenemu o wzorze 307, można ewentualnie, w etapie 2, usunąć z tego rodzaju związków pośrednich grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, o symbolu R₁₅, z zastosowaniem typowych sposobów postępowania, takich jak solwoliza, redukcja na drodze chemicznej lub hydrogenacja. Grupy zabezpieczające, takie jak grupa p-nitrobenzylowa, grupa benzylowa lub grupa benzhydrylowa, można usunąć za pomocąhydrogenacji katalitycznej. Taki sposób postępowania polega na tym, że związki pośrednie o wzorze 307 poddaje się, w środowi

179 558 sku właściwego rozpuszczalnika, takiego jak mieszanina dioksan-woda-etanol, tetrahydrofiiran-eter dietylowy-bufor, tetrahydrofuran-wodny roztwór fosforanu dipotasowego-izopropanol itp., pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 0,98 χ 10⁵ Pa do 3,92 x 10⁵ Pa, hydrogenacji prowadzonej w obecności katalizatora hydrogenacji takiego jak pallad na węglu, wodorotlenek palladu, tlenek platyny itp., w temperaturze od 20 do 40°C, w ciągu od 0,2 do 4 godzin. Grupy zabezpieczające takie, jak grupa 2,2,2-trichloroetylowa, można usunąć na drodze łagodnie prowadzonej redukcji przy użyciu cynku. Allilowe grupy zabezpieczające można usunąć przy użyciu katalizatora stanowiącego mieszaninę zerowartościowego związku palladu i triarylofosfiny w środowisku stosownego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub eter dietylowy. Podobnie, inne typowe grupy zabezpieczające grupę karboksylową usunąć można z zastosowaniem sposobów znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki.

Tak więc, w etapie 2 zostają odblokowane estry karbapenemów o wzorze ogólnym 307, zgodnie z charakterem i aktywnością chemiczną grup estrowych, z utworzeniem karbapenemu o wzorze ogólnym 298, w którym Ro, R!, R₂, R₃, Z i n mająwyżej podane znaczenie. Sposób wyodrębniania związku wytworzonego w etapie 2 będzie się zmieniać w zależności od przyjętego sposobu odblokowania. Ale wszystkie wykorzystywane tu sposoby zgodne są z typowymi metodami stosowanymi w tej dziedzinie techniki, włączając w to chromatografię i liofilizację.

Jest rzeczą zwykłą wyodrębnianie karbapenemów o wzorze 298 w postaci soli metali alkalicznych, przy czym R₃ oznaczaj on litu, sodu lub potasu, albo jako rozpuszczalnego w wodzie indywiduum chemicznego typu jonu obojnaczego, i R₃ oznacza w tym przypadku proton lub kationowy składnik pary soli wewnętrznej, w zależności od charakteru podstawnika o symbolu R₂.

Związki o wzorze 298, w którym R₃ oznacza ester ulegający hydrolizie w warunkach fizjologicznych, taki jak ester acetoksymetylowy, trimetyloacetoksymetylowy, metoksymetylowy itd., można podawać biorcy bezpośrednio, z pominięciem odblokowywania, ponieważ estry tego rodzaju ulegają hydrolizie w warunkach fizjologicznych.

W celu wytworzenia różnych izomerycznych związków typu tiolu o wzorze ogólnym 306, oraz podstawionych chlorowcem związków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 312, które stosuje się w etapie 1 (na schematach 1 - 3), wykorzystuje się szereg różnych dróg syntezy. Poniżej omówiono schematy 4-13, przedstawiające korzystny sposób syntezy związków objętych wzorami 306 i 312, będących związkami wyj ściowymi w syntezach pokazanych na powyższych schematach 1-3. Alternatywnie, związki wytworzone zgodnie ze schematami 4-13 przekształcić można we wspomniane związki stosując sposoby znane w tej dziedzinie techniki.

Zgodnie ze schematem 4, acetal dietylowy benzyloksyacetaldehydu poddaje się hydrolizie przy użyciu rozcieńczonego kwasu siarkowego, w wyniku czego otrzymuje się benzyloksyacetaIdehyd, który następnie poddaje się reakcji z bromkiem allilomagnezowym, w wyniku czego otrzymuje się l-feny!ometoksy-4-penten-2-ol. Alkohol ten poddaje się bromowaniu przy użyciu bromu w tetrachlorku węgla lub dichlorometanie, w temperaturze od -20 do 0°C, w wyniku czego otrzymuje się 4,5-dibromo-l-(fenylometoksy)-2-pentanol. Ten dwubromowany alkohol, w środowisku mieszaniny wody i metanolu, poddaje się cyklizacji z udziałem wodorotlenku wapniowego, w obecności bromku wapniowego, w wyniku czego otrzymuj e się racemiczną mieszaninę trans-4-bromo-2-[(fenylometoksy)metylo]tetrahydrofuranu i cis-4-bromo-2-[(fenylometoksy)metylojtetrahydrofuranu, o wzorach, odpowiednio, 319 i 322, którą rozdziela się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego. Bromek, będący izomerem trans, o wzorze 319, poddaje się reakcj i z tiooctanem potasowym, w środowisku dipolamego rozpuszczalnika aprotonowego, w wyniku czego otrzymuje się cis-[5-[(fenyłometoksy)metylo]-3-tetrahydrofuranylo]etanotian, o wzorze 320. Otrzymany tiooctan o wzorze 320 poddaje się reakcji z jodotrimetylosilanem, w wyniku czego otrzymuje się cis-[5-(hydroksymetylo)-3-tetrahydrofuranylo]etanotian, o wzorze 321. W taki sam sposób bromek będący izomerem cis.

179 558 o wzorze 322, przekształca się w trans-[5-(hydroksymetylo)-3-tetrahydrofiiranylo] etanotian o wzorze 324.

Zgodnie ze schematem 5, cyklizacja 1 -fenylometoksy-4-penten-2-olu przy użyciu jodu, w obecności wodorowęglanu sodowego, prowadzi do otrzymania racemicznej mieszaniny cis-5-(jodometylo)-3-tetrahydrofuranolu i trans-5-(jodometylo)-3-tetrahydrofuranolu, o wzorze, odpowiednio, 325 i dl-326, którą rozdziela się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego.

Optycznie czynne pochodne tetrahydrofuranu wytwarza się zgodnie ze schematem 5.

Benzyloksyacetaldehyd poddąje się reakcji z optycznie czynnym estrem kwasu 2-allilo-l,3,2-dioksaborolano-4,5-dikarboksylowego o wzorze 327, w wyniku czego otrzymuje się optycznie czysty (S)-l-fenylometoksy-4-penten-2-ol o wzorze 328. Cyklizacja alkoholu o wzorze 328, przeprowadzona przy użyciu jodu w obecności wodorowęglanu sodowego prowadzi do otrzymania mieszaniny optycznie czystego 2,5-anhydro-l,3-didezoksy-l-jodo-D-treo-pentytolu o wzorze 329 i optycznie czystego 2,5-anhydro-l,3-didezoksy-l-jodo-D-erytro-pentytolu o wzorze 330, którąrozdziela się za pomocą chromatografii szybkiej przy użyciu żelu krzemionkowego.

Zgodnie ze schematem 6, bromek o wzorze 319-trans poddąje się reakcji z jodotrimetylosilanem, w wyniku czego otrzymuje się (+/-)-4-bromo-2-tetrahydrofuranometanol o wzorze 331, który poddąje się utlenianiu przy użyciu odczynnika Jones'a, w wyniku czego otrzymuje się kwas 2,5-anhydro-4-bromo-3,4-didezoksy-D-erytro-pentonowy o wzorze 332. Otrzymany bromek o wzorze 332 poddąje się reakcji z 1-piperazynokarboksyłanem fenylometylu, w obecności 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w wyniku czego otrzymuje się ester fenylometylowy kwasu 4-(2,5-anhydro-4-bromo-3,4-didezoksy-D-erytro-pentonoilo)-1 -piperazynokarboksylowego o wzorze 333, który, następnie, poddąje się reakcji z tiooctanem potasowym, w środowisku dipolamego rozpuszczalnika aprotonowego, w wyniku czego otrzymuje się ester fenylometylowy kwasu 4-(4-S-acetylo-2,5-anhydro-3-dezoksy-4-tio-L-treo-pentonoilo)-l-piperazynokarboksylowego o wzorze 334.

Zgodnie ze schematem 7,4,5-dibromo-l-fenylometoksy-2-pentanol poddąje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, w obecności pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się pożądany trifluorometanosulfonian, który następnie poddąje się reakcji z kwasem tiooctowym, w obecności diizopropyloetyloaminy, w wyniku czego otrzymuje się ester kwasu S-[3,4-dibromo-l-[(fenylometoksy)metylo]butylo]etanotiowego o wzorze 335. Otrzymany dibromotiooctan o wzorze 335 poddąje się reakcji z 1 równoważnikiem metanolami sodowego, w środowisku alkoholu metylowego, w wyniku czego otrzymuje się 4-bromotetrahydro-2-[(fenylometoksy)metylo]tiofen o wzorze 336, który następnie poddąje się reakcji z tiooctanem potasowym, w środowisku dipolamego rozpuszczalnika aprotonowego, w wyniku czego otrzymuje się ester kwasu tetrahydro-5-[[(fenylometoksy)metylo]-3-tienylo]etanotiowego o wzorze 337. Otrzymany tiooctan o wzorze 337 poddąje się reakcji z jodotrimetylosilanem, w środowisku chloroformu, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę estru tetrahydro-5-(jodometylo)-3-tienylowego kwasu etanotiowego, o wzorze 338 i estru tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-tienylowego kwasu etanotiowego, o wzorze 339, którąrozdziela się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej przy użyciu żelu krzemionkowego.

Według schematu 8, tiooctanu o wzorze 321 (ze schematu 4). i alkohol o wzorze 326 (ze schematu 5) przekształca się w pochodnąazydowąo wzorze 343. Tiooctan o wzorze 321 poddąje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, w obecności pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się pożądany trifluorometanosulfonian o wzorze 340, który następnie poddaje się reakcji z azydkiem tetrabutyloamoniowym, w wyniku czego otrzymuje się ester kwasu cis(+/-)-S-[5-(azydometylo)-3-tetrahydrofuranylo]etanotiowego, o wzorze 341.

179 558

Alternatywnie, alkohol o wzorze 326 poddaje się reakcji z azydkiem tetrabutyloamoniowym, w wyniku czego otrzymuje się pożądany azydek, który następnie poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, w obecności pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się pożądany trifluorometanosulfonian o wzorze 342. Otrzymany trifluorometanosulfonian o wzorze 342 poddaje się reakcji z octanem potasowym w środowisku acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się tiooctan o wzorze 341. Otrzymany tiooctan o wzorze 341 poddaje się następnie reakcji z metanolanem sodowym, w środowisku mieszaniny metanolu i tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się cis-(+/-)-5-(azydometylo)-3-tetrahydrofuranotiol o wzorze 343.

Schemat 9 przedstawia metody syntezy zwykle stosowane w tej dziedzinie techniki, zapewniające otrzymanie innych związków pokrewnych typu tiolu, o wzorze ogólnym 299,300 i 301.

Związkiem wyjściowym przy wytwarzaniu związków należących do grup powyżej wspomnianych jest jednopodstawiony lakton o wzorze 344. Należy zaznaczyć, że związek o wzorze 344 reprezentuje sobą regioizomery o wzorach 350, 351 i 352.

Oprócz tego, asymetryczny atom węgla pierścienia, podstawiony fragmentem o wzorze R₂-(CH₂)_n-, może występować w konfiguracji R lub S pod względem stereochemicznym, przy czym n i R₂ mają wyżej podane znaczenie. Przy wytwarzaniu laktonów o wzorze ogólnym 344 wykorzystuje się podstawowe metody syntezy zazwyczaj stosowane wtej dziedzinie techniki.

W etapie 1 (na schemacie 9), lakton o wzorze 344 poddaje się redukcji na drodze typowego procesu redukcji z udziałem diizobutylohydrydoglinu, lub procesu równoważnego, znanego w tej dziedzinie techniki, z otrzymaniem odpowiedniego laktolu o wzorze 345. Otrzymany tak laktol można, z kolei, poddać działaniu jednego po drugim odczynników w etapach 2 - 4, w sposób opisany, na przykład, przez M.R. Dysona i in. [Carbohydrate Research, tom 216, str. 237 - 248 (1991)], w wyniku czego tworzy się ditioglikozyd o wzorze 346. W etapie 5, otrzymany ditioglikozyd przekształca się w 2-bromotioglikozyd o wzorze 347 działaniem bromu i przy użyciu tetrachlorku węgla, zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez M.R. Dysona i in. [J. Med. Chem., tom 34, str. 2782 - 2786 (1991)]. Tak wytworzonego 2-bromotioglikozydu o wzorze 347 (który reprezentuje sobąpodstawione chlorowcem związki heterocykliczne o wzorach ogólnych 313, 314 i 315), użyć można w syntezie karbapenemu przedstawionej na schemacie 3.

W etapach 6 i 7 (na schemacie 9), laktol o wzorze ogólnym 345 przekształca się w pochodną2-chlorotetrahydrofuranylowąo wzorze 348 na drodze stopniowego działania chlorku 4-nitrobenzoilu i gazowego chlorowodoru. Oba te sposoby postępowania sązwykle stosowane w tej dziedzinie techniki i zostały szczegółowo opisane przez Bakera i Fletchera w J. Org. Chem., tom 24,4605 (1961), oraz przez Stevensa, Nessa i Fletchera w J. Org. Chem., tom 33,1806 -1809 (1968). 2-Chlorotetrahydrofuran o wzorze 348 poddaje się kolejno reakcji z tiooctanem potasowym, a następnie z metanolanem sodowym w etapie 8 i 9. Otrzymanego w ten sposób tetrahydrofuranotiolu o wzorze 349, reprezentującego sobątiole o wzorach ogólnych 299,300 i 301, można użyć w syntezie karbapenemu przedstawionej na schematach 1 i 2.

1,2-Didezoksy-D-rybozę o wzorze 353 wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania, który podali M. Takeshita i in. w J. Biol. Chem., 262(21), 10171 (1987).

Zgodnie ze schematem 10, 1,2-didezoksy-D-rybozę poddaje się reakcji z użytym w nadmiarze chlorkiem metanosulfonylu w środowisku pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się dimetanosulfonian o wzorze 354, który poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem azydku litowego w środowisku dimetyloformamidu, w wyniku czego otrzymuje się pochodną azydową o wzorze 355. Następnie, pochodnąazydowąo wzorze 355 poddaje się reakcji z tiooctanem potasowym w środowisku mieszaniny dimetyloformamidu i toluenu, w wyniku czego otrzymuje się pożądany tiooctan o wzorze 356.

Zgodnie ze schematem 11, 2,5-dihydrofuran poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w środowisku chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się epoksyd o wzorze 357, który następnie poddaje się reakcji z cyjankiem dietyloglinu w środowisku toluenu, w wyni

179 558 ku czego otrzymuje się cyjanoalkohol o wzorze 358. Otrzymany cyjanoalkohol o wzorze 358 poddaje się mesylowaniu przy użyciu chlorku metanosulfonylu w obecności trietyloaminy, w wyniku czego otrzymuje się cyjanometanosulfonian o wzorze 359, który następnie poddaje się reakcji z tioalkoholem 4-metoksybenzylowym i wodorkiem sodowym w środowisku tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się cyjanotioeter o wzorze 360. Redukcja otrzymanego cyjanotioeteru przy użyciu diboranu w środowisku tetrahydrofuranu prowadzi do otrzymania aminometylotioeteru o wzorze 361, który następnie poddaje się reakcji z chloromrówczanem 4-nitrobenzylu w obecności diizopropyloetyloaminy w środowisku tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się zabezpieczony aminometylotioeter o wzorze 362. Otrzymany zabezpieczony aminometylotioeter o wzorze 362 poddaje się obróbce z udziałem trifluorooctanu rtęciowego i anizolu w 80% kwasie octowym, anastępnie działaniu siarkowodoru, w wyniku czego otrzymuje się pożądany tiol o wzorze 363.

Drogę syntezy alternatywną w stosunku do ciągu reakcji uwidocznionych na schemacie 9, przedstawia schemat 12, przedstawiający przystosowanie przez twórców wynalazku metod znanych w tej dziedzinie techniki do wytwarzania związków pokrewnych typu tiolu o wzorach ogólnych 299, 300 i 301 oraz podstawionych chlorowcem związków heterocyklicznych o wzorach ogólnych 313,314 i 315. W etapie 1 (na schemacie 12), tiolaktol o wzorze 364 otrzymuje się z laktonu o wzorze 344 na drodze syntezy obejmującej sekwencję reakcji podanąprzez J.A. Secrista i in. [J. Med. Chem., tom 35, str. 533 - 538 (1992)]. Poddanie tiolaktolu o wzorze 364 działaniu bezwodnego kwasu chlorowodorowego w etapie 2 (na schemacie 12) stanowi jeden sposób otrzymania żądanego 2-chlorotetrahydrotiofenu o wzorze 365, reprezentującego sobą podstawione chlorowcem związki heterocykliczne o wzorach 313,3141315, które, z kolei, można wykorzystać w syntezie karbapenemu przedstawionej na schemacie 3.

Lakton o wzorze 344 można także przekształcić w tiolakton o wzorze 366 przy użyciu odczynnika Lawessona w etapie 3 (na schemacie 12). Jak stwierdzono, najbardziej przydatnym sposobem postępowania w tym etapie jest metoda, którą podali S. Scheibye i in. [Tetrahedron, tom 35, str. 1339 - 1343 (1979)]. W etapie 4 (na schemacie 12), tiolakton o wzorze 366 poddaje się redukcji przy użyciu trietylohydroboranu litowego, z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego przez A.G.M. Barretta i in. [J. Org. Chem., tom 54, str. 2275 - 2277 (1989)]. Tak utworzony tiolaktol o wzorze 349, reprezentujący sobątiole o wzorach ogólnych 299,300 i 301, można wykorzystać w syntezie karbapenemów przedstawionej na schematach 1 i 2.

Zgodnie ze schematem 13,1,2-O-izopropylideno-D-ksyIofuranozę o wzorze 367 poddaje się reakcji z użytym w nadmiarze chlorkiem p-toluenosulfonylu, w obecności katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny, w środowisku pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się di(p-tohienosulfonian metylu) o wzorze 368, który następnie poddaje się działaniu 3% roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu, przy ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w wyniku czego otrzymuje się acetal dimetylowy p-toluenosulfonylu o wzorze 369. Otrzymany acetal dimetylowy p-toluenosulfonylu o wzorze 369 poddaje się redukcji przy użyciu 10 równoważników trietylohydroboranu litowego w środowisku tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się acetal dimetylowy o wzorze 370, który poddaje się hydrolizie przy użyciu żywicy Dowex w wodzie, w wyniku czego otrzymuje się hydrat aldehydu o wzorze 371.

Jeśli chodzi o podany powyżej słowny opis przedstawionych schematów reakcji dotyczących wytwarzania (3-tetrahydrofuranylo)karbapenemu i (3-tetrahydrotienylo)karbapenemu o aktywności przeciwbakteryjnej, należy rozumieć, że w syntezach tych istnieje swoboda procesowa pod względem doboru ściśle określonych wartości parametrów reakcji. Sugestie odnośnie do tego rodzaju tolerancji oraz jej zakres zostały w sposób ogólny wskazane przez wymienienie równoważnych układów rozpuszczalników, zakresu temperatury, przykładów grup zabezpieczających i zasad, tak organicznych jak i nieorganicznych, oraz przez zakres indywidualnej charakterystyki odczynników użytych w syntezie.

179 558

Przykład I. (Fenylometoksy)acetaldehyd.

Mieszaninę 100 g acetalu dietylowego benzyloksyacetaldehydu, 500 ml tetrahydrofuranu i 400 ml 2 N kwasu siarkowego ogrzewa się, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w ciągu 45 minut. Otrzymany roztwór ochładza się do temperatury pokoj owej, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 400 ml i rozcieńcza 1000 ml chloroformu. Następnie warstwę organiczną przemywa się wodą, zimnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego i osusza. Otrzymany przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci oleju. Surowy produkt o konsystencji oleju poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugelrohr (temperatura łaźni 100°C), w wyniku czego otrzymuje się 59,0 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃): δ 9,73 (t, 1H); 7,36 (m, 5H); 4,63 (s, 2H); 4,11 (d, 2H).

IR (bez dodatków): 1736 cm'¹.

Przykład II. l-(Fenylometoksy)-4-penten-2-ol.

Do roztworu 59,0 g produktu z przykładu I w 375 ml eteru dietylowego, w temperaturze 0°C, przy mieszaniu, wkrapla się 432,24 ml 1 M roztworu bromku allilomagnezu w eterze. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i poddaje hydrolizie z udziałem nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym rozdziela się warstwy. Warstwę organicznąprzemy wa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Surowy oleisty produkt poddaje się oczyszczaniu zapomocądestylacji typu Kugelrohr (temperatura łaźni 100°C), w wyniku czego otrzymuje się 61,5 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

^NMRiCDCy-.ó 7,34 (m, 5H); 5,82 (m, 1H); 5,08 (m, 2H); 4,56 (s, 2H); 3,88 (m, 1H); 3,44 (ABq, 2H); 2,27 (t, 2H); 1,7 (szeroki s, 1H).

Przykład III. 4,5-Dibromo-l-(fenylometoksy)-2-pentanol.

28,0 g produktu z przykładu II w 40 ml tetrachlorku węgla oziębia się w warunkach bezwodnych do temperatury -20°C. Następnie w ciągu 50 minut, przy utrzymywaniu temperatury -20°C, wkrapla się roztwór 7,88 ml bromu w 10 ml tetrachlorku węgla. Podczas tego dodawania konieczne jest energiczne mieszanie mieszaniny reakcyjnej w celu uniknięcia miejscowego jej przegrzania. Pod koniec dodawania mieszanina przybiera barwę czerwonąi reakcja dobiegakońca. Wtedy mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się oleistą pozostałość. Otrzymany produkt o konsystencji oleju poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksan do 20% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 31 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie jasnożółtej, stanowiącego mieszaninę dwóch izomerów.

'HNMR (CDC1₃): Izomer I: δ 7,35 (m, 5H); 4,55 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,5 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 2,6 (szeroki s, 1H, OH); 2,55 (m, 1H); 1,7 (m, 1H).

Izomer II: δ 7,4 (m, 5H); 4,52 (m, 2,5H); 4,26 (m, 0,5H); 4,05 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 2,75 (s, 1H, OH); 2,22 (m, 1H); 2,1 (m, 1H).

Przykład IV. trans-(+/-)-4-Bromotetrahydro-2-[(fenylometoksy)metylo]furan i cis-(+/-)-4-bromotetrahydro-2-[(fenylometoksy)metylo]furan.

Roztwór 10,0 g produktu z przykładu III w 25 ml alkoholu metylowego rozcieńcza się 50 ml wody destylowanej. Do otrzymanej niejednorodnej mieszaniny wprowadza się 1,6 g wodorotlenku wapniowego, a następnie 16,95 g bromku wapniowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie przy ogrzewaniu w łaźni olejowej, o temperaturze 100°C, w

179 558 ciągu 24 godzin. Temperaturę wewnątrz utrzymuje się na poziomie 85°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu, po czym sączy przez warstwę ziemi okrzemkowej i rozdziela warstwy. Warstwę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 7,18 g produktu o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 5% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,82 g izomeru trans i 2,89 g izomeru cis.

¹HNMR(CDCl₃)Izomertrans:67,35 (s, 5H); 4,6 (s, 2H); 4,48 (m,2H); 4,3 (dd, 1H); 4,04 4,1 (dd, 1H); 3,6 - 3,65 (dd, 1H); 3,5 - 3,57 (dd, 1H); 2,3 (m, 2H);

Izomer cis: δ 7,36 (m, 5H); 4,6 (d, 2H); 4,3 - 4,42 (m, 1H); 4,12 - 4,25 (m, 1H); 4,0 - 4,12 (m, 2H); 3,55 - 3,7 (m, 2H); 2,55 - 2,7 (m, 1H); 2,08 - 2,2 (m, 1H).

PrzykładV. Ester trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[(fenylometoksy)metylo]-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Do przepłukanego argonem roztworu 2,17 g izomeru cis z przykładu IV w 25 ml suchego acetonitrylu dodaje się 0,96 g tiooctanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym ochładza, sączy i rozcieńcza octanem etylu. Otrzymany roztwór przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,16 g produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Surowy produkt poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5 - 10% octan/etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,72 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 7,35 (s, 5H); 4,6 (s, 2H); 4,28 - 4,32 (dd, 1H); 4,18 - 4,25 (m, 1H); 3,98 4,08 (m, 1H); 3,6 - 3,68 (dd, 1H); 3,52 (m, 3H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,16 - 2,27 (m, 1H); 1,89 -1,98 (m, 1H).

Przykład VI. Ester trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-hydroksymetylo)-3-fiiranyIowy] kwasu etanotiowego.

W 11 ml chloroformu rozpuszcza się, w warunkach bezwodnych i przy przedmuchiwaniu argonem, 0,80 g produktu z przykładu V. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do 2°C i dodaje, strzykawką 0,47 ml jodotrimetylosilanu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze 2°C. Po zakończeniu reakcji, dodaje się 0,49 ml alkoholu metylowego i całość miesza jeszcze w ciągu 15 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 20 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,406 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

‘HNMR (CDC1₃): 64,26-4,31 (dd, lH);4,15(m, lH);4,0(m, 1H); 3,7-3,78 (dd, 1H);3,63,68 (dd, 1H); 3,5 - 3,58 (dd, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,19 - 2,29 (m, 1H); 1,86 -1,96 (m, 1H); 1,75 (szeroki s, 1H, OH).

Przykład VII. Ester trans-(+/-)-S-[5-[[(aminokarbonyIo)oksy]metylo]tetrahydro3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Do roztworu 0,406 g produktu z przykładu VI w 30 ml chlorku metylenu, w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, dodaje się 0,3 ml izocyjanianu trichloroacetylu. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (tle). Gdy reakcja zaszła do końca, dodaje się 1,16 ml kwasu octowego, 0,54 ml wody i 9,84 ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloaminowego wtetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,430 g pożądanego związku.

179 558 *H NMR (CDC1₃): δ 4,8 (szeroki s, 2H, NH^; 4,2 - 4,32 (m, 3H); 4,05 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,25 (m, 1H); 2,0 (m, 1H).

Odnośnik: Journal of Labelled Compounds and Radiopharma - ceuticals, tom XXIV, nr 1, str. 41 (1987).

IR(KBr): 1686 cm¹ (szeroki).

Przykład VIII. Ester cis-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[(fenylometoksy)metylo]-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie V, przy użyciu 2,17 g izomeru trans wytworzonego w przykładzie IV, 0,96 g tiooctanu potasowego i 25 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 1,86 g pożądanego związku.

*H NMR (CDCI₃) :δ7,38 (s, 5H); 4,6 (s, 2H);4,15 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,53 (d, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 1,65 (m, 1H).

Przykład IX. Estercis(+/-)-S-[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie VI, przy użyciu 0,600 g produktu z przykładu VIII, 0,35 g jodotrimetylosilanu, 8 ml chloroformu i 0,37 ml alkoholu metylowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,310 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,13 - 4,2 (dd, 1H); 3,98 - 4,12 (m, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 2H); 3,52 - 3,61 (dd, 1H); 2,38 - 2,48 (m, 1H); 2,38 (s, 3H, Ac); 1,9 (szeroki s, 1H, OH); 1,65 - 1,78 (m, 1H).

Przykład X. Ester cis-(+/-)-S-[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie VII, przy użyciu 0,28 g produktu z przykładu IX w 20 ml chlorku metylenu, 0,208 ml izocyj anianu trichloroacetylu, 0,80 ml kwasu octowego, 6,79 ml 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie i 0,37 ml wody, w wyniku czego otrzymuje się 0,320 g pożądanego związku.

¹HNMR(CDC1₃):Ó4,6 -4,85 (szeroki s, 2H,NH2); 4,12 -4,28 (m, 3H); 3,98 - 4,1 (m, 2H); 3,7 - 3,8 (dd, 1H); 2,43 - 2,56 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 1,55 -1,7 (m, 1H).

Odnośnik: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, tom XXIV, nr 1, str. 41 (1987).

Przykład XI. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu (2R-[2a-(R*), 3β (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetyIosililo]oksy]etylo]-y-metylo^4-diokso-2-azetydynomasłowego.

g kwasu [2S-[2a (S*), 3β (S*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-a-metylo-4-okso-2-azetydynooctowego zawiesza się, w temperaturze pokojowej, przy przedmuchiwaniu argonem, w 266 ml suchego acetonitrylu. Do otrzymanej zawiesiny dodaj e się 5,79 g karbonylodiimidazolu i otrzymany przezroczysty roztwór miesza się w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 28 g malonianu p-nitrobenzylomagnezowego (wysuszonego pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności P₂O₅ w ciągu 1 tygodnia) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza chlorkiem metylenu i sączy. Otrzymany przesącz przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 9,7 g produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 25 - 45% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 5,2 g krystalicznego ciała stałego.

Badanie metodą Ή NMR wykazuje, że produkt w 35% występuje w formie enolowej.

179 558 ‘H NMR (CDC1₃): δ 11,93 (d, izomer pomniejszony); 8,24 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 3,7 - 4,25 (m, 2H); 3,64 (s, około 2H, izomer główny); 2,95 (m, 1H); 1,13 1,28 (m, 6H); 0,87 (d, 9H); 0,06 (m, 6H).

Przykład XII. Ester(4-nitrofenylo)metylowy kwasu [2R-[2a-(R*),3β(R*)]]-3-(l-hydroksyety 1ο)-γ -mety lo- β-4-diokso-2-azetydynomasło wego.

Do roztworu 3,7 g produktu z przykładu XI w 40 ml alkoholu metylowego, w temperaturze 0°C, przy mieszaniu, w atmosferze argonu, dodaje się 2,5 ml stężonego kwasu solnego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 3 godzin aż temperatura podniesie się do temperatury pokojowej. Następnie, mieszaninę zatęża się do 1/3 objętości, rozcieńcza octanem etylu i wlewa do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym poddaje ekstrakcji. Następnie warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,61 g lepiącego się ciała stałego. Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 1,91 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju, który zestala się po odstawieniu.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 5,88 (szeroki s, 1H); 5,28 (s, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,65 (d, 2H); 2,90 (m, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,26 (d, 3H).

Przykład XIII.Azydek4-dodecylobenzenosulfonylu.

Do roztworu 0,38 g chlorku 4-dodecylobenzenosulfonylu w 1,9 ml acetonu dodaje się, przy mieszaniu, 0,09 g azydku sodowego. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym otrzymaną mieszaninę ostrożnie zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzony produkt o konsystencj i oleju, o barwie pomarańczowej, poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan - 20% chlorek metylenu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,22 g czystego związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

Odnośnik: Synthetic Comm., 11(12), 947 (1981).

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,87 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 0,6 -1,7 (m, 25H).

IR (bez dodatków): 2125 cm'¹.

Przykład XIV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [2R-[2a-(R*), 3β (R*)]]-a-diazo-3-( 1 -hydroksyetylo)-γ-metylo-β,4-diokso-2-azetydynomasłowego.

Do roztworu 0,270 g produktu z przykładu XII w 3,2 ml suchego acetonitrylu, w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, w atmosferze argonu, dodaje się 0,327 g trietyloaminy i 0,427 g produktu z przykładu XIII. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 45 minut, po czym rozcieńcza octanem etylu, przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu i przesączeniu otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Oleisty produkt poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 5 -10% aceton/chloroform), w wyniku czego otrzymuje się 0,230 g pożądanego związku.

^NMR (CDC1₃): δ 8,26 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 5,95 (szeroki s, 1H); 5,37 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 3,55 - 3,9 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 2,45 (szeroki s, 1H); 1,31 (d, 3H); 1,22 (d, 3H).

Przykład XV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[(difenoksyfosfinylo)oksy]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Przez zawiesinę 0,10 g produktu z przykładu XIV, 6 ml suchego cykloheksanu i katalitycznej ilości dioctanu rodu przepuszcza się w ciągu 10 minut argon. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C, w atmosferze argonu, w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 1 ml octanu etylu i ogrzewanie kontynuuje jeszcze w ciągu godziny. Następnie zawiesinę ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza się octanem etylu i sączy przez warstwę uwo

179 558 dnionego krzemianu magnezowego. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 1 ml suchego acetonitrylu. Produktowi temu nadaje się oznaczenie “związek pośredni 15 A”. Roztwór 15 A, w atmosferze argonu, oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się 51 pl chlorku difenylofosforowego oraz 43 μΐ N,N-diizopropyloetyloaminy, określanej w dalszym ciągu niniejszego opisu jako zasada Huniga. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,185 g produktu o konsystencji oleju, o barwie pomarańczowej. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5 -10% aceton/chloroform), w wyniku czego otrzymuje się 0,045 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

'HNMR(CDC1₃): 5 8,18 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,29 (m, 10H); 5,2 i 5,35 (q, 2H); 4,1 - 4,4 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 1,34 (d, 3H); 1,24 (d, 3H).

Przykład XVI. cis-(+/-)-Tetrahydro-4-merkapto-2-furanometanolo-2-karbaminian.

Do roztworu 0,109 g produktu z przykładu X w 1,75 ml tetrahydrofuran, oziębianego w łaźni z lodem, dodaje się, w warunkach bezwodnych, strzykawką, 120 μΐ 25% (wag) roztworu metanolami sodowego w metanolu. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po upływie 20 minut dodaje się 280 μΐ 1,86 N kwas chlorowodorowy/alkohol izopropylowy i mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek w postaci ciała stałego o barwie białej, który w tej postaci stosuje się w następnej reakcji.

Przykład XVII. Ester (4-nitrofenylo)metylo wy kwasu [4R-[3(3R*), 5R* i3S*, 5S*)4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-2-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Do roztworu 0,297 g produktu z przykładu XV w 2,5 ml acetonitrylu, w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, dodaj e się 61 μΐ zasady Huniga oraz 0,089 g produktu z przykładu XVI w postaci zawiesiny w 2,5 ml acetonitrylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc i pozwala ogrzać do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 80% octan etylu/aceton), w wyniku czego otrzymuje się 0,135 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,3 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,1 (szeroki s, H, NH^; 4,0 - 4,5 (m, 7H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,4 (szeroki s, 1H, OH); 1,8 (m, 0,5H); 1,7 (m, 0,5H); 1,38 (d, 3H, CH₃); 1,25 (d, 3H, CH₃).

Przykład XVIII. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5R* i 3S*, 5S*) 4α, 5β, 6β (R*) ] ] - 3 - [5 - [ [(aminokarbonylo)] oksy]mety lo] -tetrahydro-3 -fiiranylo]tio] -6-( 1 -hy droksyety lo)-4-metylo-7-okso-l-azabicykIo[3.2.0]hept-2-eno-karboksylowego.

Mieszaninę 0,181 g produktu z przykładu XVII, 0,032 g wodorowęglanu sodowego, 2 ml wody, 11 ml dioksanu i 0,100 g 10% palladu na węglu poddaje się redukcji w aparacie Parra pod ciśnieniem 2,96 x 10² kPa wodoru, w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej, przemywa wodą i zatęża do 1/2 objętości. Otrzymany roztwór poddaje się ekstrakcji octanem etylu, po czym warstwę organiczną liofilizuje się. Otrzymany produkt poddaje się oczyszczaniu za pomócąchromatografii z odwróconymi fazami C₁₈ (95/5 woda/alkohol etylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,095 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej.

^łH NMR (CDC1₃): δ 3,45 - 4,15 (m, 9H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 2,32 - 2,48 (m, 1 Η); 1,57 -1,64 (m, 0,5H); 1,4 - 1,5 (m, 0,5H); 1,1 (d, 3H, CH₃); 1,03 (dd, 3H, CH₃).

IR(KBr): 1729 i 1606 cm-'.

179 558

Przykład XIX. trans-(+/-)-Tetrahydro-4-merkapto-2-furanometanolo-2-karbaminian.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,109 g produktu z przykładu VII, 120 μΐ 25% roztworu metanolanu w alkoholu metylowym, 1,75 ml tetrahydrofuranu i 280 μΐ 1,86 N kwasu chlorowodorowego w alkoholu izopropylowym, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek w postaci ciała stałego o barwie białej.

Przykład XX. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5 β, 6β(R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo) -4-mety lo-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,089 g produktu z przykładu XIX w 2,5 ml acetonitrylu, 0,297 g produktu z przykładu XV, w 2,5 ml acetonitrylu oraz 61 μΐ zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,126 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,3 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,1 (szeroki s, 2H, NHj); 4,0 - 4,3 (m, 7H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,4 (szeroki s, 1H, OH); 1,8 (m, 0,5H), 1,7 (m, 0,5H); 1,38 (d, 3H, CH₃); 1,25 (d, 3H, CH₃).

Przykład XXI. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu XVIII, przy użyciu 0,126 g produktu z przykładu XX, 0,0223 g wodorowęglanu sodowego, 1,4 ml wody, 7,8 ml dioksanu i 0,070 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,055 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej.

Ή NMR (CDC1₃): δ 3,9 - 4,2 (m, 6H); 3,6 - 3,8 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,35 - 2,49 (m, 1H); 1,59 - 1,69 (m, 0,5H); 1,42 - 1,52 (m, 0,5H); 1,12 (d, 3H, CH₃); 1,04 (dd, 3H, CH₃).

Przykład XXII. Ester trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[[[(trifluorometylo)sulfonylo]oksy]metylo]-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Do roztworu 0,535 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 3,75 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się strzykawką roztwór 0,529 g produktu z przykładu VI w 0,75 ml chlorku metylenu i 0,243 ml pirydyny, o temperaturze 0°C. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w łaźni z lodem w ciągu 45 minut i w tym czasie postęp reakcji ocenia za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym sporządza się gęstą papkę przy użyciu octanu etylu i po jej przesączeniu otrzymany przesącz poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,799 g pożądanego związku.

ΉΝΜΚ(Εϋα₃):δ4,54-4,61 (dd, 1H); 4,41 -4,49(dd, 1H); 4,32-4,4 (m, 1H); 4,26 -4,31 (dd, 1H); 4,0-4,1 (m, 1H); 3,67-3,75 (dd, lH);2,35(s,3H),2,18-2,32(m, 1H);2,O3-2,12(m, 1H).

Przykład XXIII. Ester trans(+/-)-S-[tetrahydro-5-(fenoksymetylo)-3-furanylo wy] kwasu etanotiowego.

Do roztworu 0,326 g fenolu, 1,8 ml zasady Hiiniga i 2,5 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się strzykawką 1,07 g produktu z przykładu XXII w 0,50 ml chlorku metylenu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w łaźni z lodem w ciągu 50 minut i w tym czasie postęp reakcji ocenia się za pomocąchromatografii cienkowarstwowej. Następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa wodorowęglanem sodowym. Warstwę organiczną osusza się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,532 g pożądanego związku.

179 558 *HNMR(CDC1₃) :37,25 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 4,4 (m, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,95 (dd, 2H); 3,7 (dd, 1H); 2,33 (s, 3H, Ac); 2,25 (m, 1H); 2,0 (m, 1H).

Przykład XXIV. trans(+/-)-Tetrahydro-5-(fenoksymetylo)-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,532 g produktu z przykładu XXIII, 506 μΐ 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym, 7,5 ml tetrahydrofuranu i 1,18 ml 1,86 N kwasu chlorowodorowego w alkoholu izopropylowym, w wyniku czego otrzymuje się 0,311 g pożądanego związku.

*HNMR (CDC1₃): δ 7,25 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 4,5 (m, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,6 (dd, 2H); 3,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,75 (d, 1H, SH).

Przykład XXV.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[4R-[3(3R*,5S*i3S*,5R*)4α, 5β, 6β (R*)]]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(fenoksymetylo)-3-furanylo]tio]-l -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,311 g produktu z przykładu XXIV w 7,5 ml acetonitrylu, 0,879 g produktu z przykładu XV w 7,5 ml acetonitrylu i 0,18 ml zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,349 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 6,92 (m, 3H); 5,5 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,3 (m, 3H); 4,06 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,32 (d, 3H, CH₃); 1,29 (t, 3H, CH₃).

Przykład XXVI. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(fenoksymetylo)-3-furanylo] tio] -1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,320 g produktu z przykładu XXV, 0,054 g wodorowęglanu sodowego, 3,5 ml wody, 8,3 ml dioksanu i 0,166 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,052 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,39 (m, 2H); 7,07 (m, 3H); 4,6 (m, 2H); 4,25 (m, 4H); 4,20 (m, 1H); 4,0(m,lH);3,8 (m, 1H);3,43(m, 1H);2,25(m, lH);2,18(m, 1H); 1,3(d,3H,CH₃); 1,23(m,3H, CH₃).

Przykład XXVII. cis-(+/-)-4-Bromotetrahydro-2-furanometanol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie VI, przy użyciu 5,42 g produktu z przykładu IV, 3,13 ml jodotrimetylosilanu, 117 ml chloroformu i 5,3 ml alkoholu metylowego, w wyniku czego otrzymuje się 3,17 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):Ó4,3 - 4,5 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,6-3,8 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 1,94 (szeroki s, 1H).

Przykład XXVIII.Estercis-(+/-)-(4-bromotetrahydro-2-furanylowy)kwasutrifluorometanosulfonowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXII, przy użyciu 3,1 g produktu z przykładu XXVII w 4,5 ml chlorku metylenu, 3,05 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 21,5 ml chlorku metylenu i 1,38 ml pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się 4,76 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,55 - 4,7 (m, 2H); 4,35 - 4,46 (m, 2H); 4,05 - 4,2 (m, 2H); 2,7 - 2,8 (m, 1H); 2,1-2,2 (m, 1H).

Przykład XXIX. cis-(+/-)-4-Bromo-2-[[(4-fluorofenylo)tio]metylo]tetrahydrofuran.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXIII, przy użyciu 4,7 g produktu z przykładu XXVIII w 15 ml chlorku metylenu,

179 558

1,61 ml 4-fluorotiofenolu w 15 ml chlorku metylenu i 2,61 ml zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 3,96 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie jasnożółtej.

Ή NMR (CDC1₃): Ó 7,35 - 7,48 (m, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 2H); 4,32 - 4,5 (m, 1H); 4,0 - 4,15 (m, 3H); 3,2 - 3,32 (m, 1H); 3,05 - 3,15 (m, 1H); 2,62 - 2,78 (m, 1H); 2,1 - 2,25 (m, 1H).

Przykład XXX.cis-(+/-)-4-Bromo-2-[[(4-fluorofenylo)sulfonylo]metylo]tetrahydrofuran.

Mieszaninę 3,3 g produktu z przykładu XXIX, 174 ml kwasu octowego lodowatego i 46,5 ml 30% nadtlenku wodoru, ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 0,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 3,4 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie białej.

*H NMR (CDC1₃): δ 7,93 - 8,0 (m, 2H); 7,21 - 7,28 (m, 2H); 4,42 - 4,56 (m, 1H); 4,37 - 4,41 (m, 1H); 3,97-4,05 (m, 2H); 3,64 - 3,71 (dd, 1H); 3,41 - 3,47 (dd, 1H); 2,75 -2,85 (m, 1H); 2,20 2,3 (m, 1H).

Przykład XXXI. Ester trans-(+/-)-S-[5-[[(4-fluorofenylo)sulfonylo]metylo]tetrahydro-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie V, przy użyciu 0,969 g produktu z przykładu XXX, 0,360 g tiooctanu potasowego i 9 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,533 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,93 - 8,0 (m, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 4,38 - 4,5 (m, 1H); 4,13 - 4,21 (dd, 1H); 3,9 - 4,01 (m, 1H); 3,5 - 3,56 (dd, 1H); 3,4 - 3,48 (dd, 1H); 3,2 - 3,3 (dd, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,16- 2,22 (m, 2H).

Przykład XXXII.trans-(+/-)-5-[[(4-Fluorofenylo)suIfonylo]metylo]tetrahydro-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,955 g produktu z przykładu XXXI, 0,72 ml 25% roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym i 10 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,523 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,0 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 4,3 - 4,6 (m, 1H); 3,9 - 4,2 (m, 1H); 3,2 - 3,6 (m, 4H); 2,6 (m, 0,5H); 2,2 (m, 1H); 1,75 (d, 1H, SH); 1,65 (m, 0,5H).

Przykład XXXIII.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[4R-[3(3R*,5S* i3S*,5R*)4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenyIo)sulfonylo]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII przy użyciu 0,523 g produktu z przykładu XXXII w 12 ml acetonitrylu, 1,13 g produktu z przykładu XV w 12 ml acetonitrylu i 0,23 ml zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,726 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 8,23 (m, 2H); 7,95 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 5,48 - 5,53 (m, 1H); 5,2 - 5,28 (m, 1H); 3,2 - 4,5 (m, 10H); 2,58 (m, 1H); 2,2 (m, 0,5H); 1,9 (m, 0,5H); 1,37 (m, 3H, CH₃); U7(m, 3H, CH₃).

Przykład XXXIV. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenylo)sulfonylo]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,821 g produktu z przykładu XXXIII, 0,124 g wodorowęglanu sodowego, 8 ml wody, 20 ml dioksanu i 0,380 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,135 g pożądanego związku.

179 558 ‘H NMR (D₂0): δ 7,96 - 8,06 (m, 2H); 7,37 - 7,47 (m, 2H); 3,2 - 4,65 (m, 10H); 2,55 (m, 1H); 2,1 (m, 0,5H); 1,6 (m, 0,5H); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,15 (t, 3H, CH₃).

MS (FAB): m/z 530 (M+Na) i 508 (M+H).

Przykład XXXV. Ester trans-(+/-)-S-[5-[(4-fluorofenoksy)metylo]tetrahydro-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXIII, przy użyciu 1,49 g produktu z przykładu XXII w 1 ml chlorku metylenu, 0,542 g 4-fluorofenolu, 2,5 ml zasady Hiiniga i 3 ml chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się 0,963 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 6,74 - 7,0 (m, 4H); 4,26 - 4,47 (m, 2H); 4,05 - 4,13 (m, 1H); 3,96 - 4,00 (dd, 2H); 3,67 - 3,72 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, Ac); 2,24 (m, 1H); 2,0 - 2,1 (m, 1H).

Przykład XXXVI. 5-[(4-Fluorofenoksy)metylo]tetrahydro-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,943 g produktu z przykładu XXXV, 0,86 ml 25% roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym i 12 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,417 g pożądanego związku.

^lH NMR (CDC1₃): δ 6,75 - 7,05 (m, 4H); 4,5 (m, 1H); 4,3 (dd, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,75 (d, 1H, SH).

P rz y kł ad XXXVII. Ester (4-nitrofenylo)mety Iowy kwasu [4R-[3(3R*, 5* i 3S*, 5R*)4cc, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenoksy)metyIo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,417 g produktu z przykładu XXXVI w 9 ml acetonitrylu, 1,09 g produktu z przykładu XXXVI w 9 ml acetonitrylu, 1,09 ml produktu z przykładu XV w 9 ml acetonitrylu i 220 pl zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,473 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 6,95 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,2 - 4,4 (m, 3H); 3,8 - 4,08 (m, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,3 - 2,43 (m, 1H); 2,0 - 2,20 (m, 1H); 1,37 (d, 3H, CH₃); 1,31 (t, 3H, CH₃).

Przykład XXXVIII. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenoksy)metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicykIo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,450 g produktu z przykładu XXXVII, 0,074 g wodorowęglanu sodowego, 5 ml wody, 12 ml dioksanu i 0,226 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,147 g pożądanego związku.

‘HNMR (D₂O): δ 7,0 - 7,1 (m, 4H); 4,6 (m, 2H); 4,10 - 4,3 (m, 3,5H); 3,9 - 4,1 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 3,3 - 3,43 (m, 1,5H); 2,22 - 2,39 (m, 1H); 2,05 - 2,2 (m, 1H); 1,20-1,31 (d, 3H, CH₃); 1,20 -1,23 (dd, 3H, CH₃).

Przykład XXXIX. Ester trans-(+/-)-S-[5-[(4-fluorofenylo)tio]mety!o]tetrahydro3-furanylowy] kwasu etanodiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXIII, przy użyciu 0,3 08 g produktu z przykładu XXII w 1 ml chlorku metylenu, 107 pl 4-fluorotiofenolui 174 μΐ zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,236 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 7,4 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 4,3 (dd, 1H); 4,1 - 4,2 (m, 1H); 3,98 - 4,08 (m, 1H); 3,6- 3,65 (dd, 1H); 3,08- 3,15 (m, 1H);2,98 - 3,05 (dd, 1H);2,32 (s, 3H, Ac); 2,1 -2,23 (m, 1H); 1,98 -2,08 (m, 1H).

179 558

Przykład XL. trans-(+/-)-5-[[4-(Fluorofenylo)tio]metylo]tetrahydro-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,206 g produktu z przykładu XXXIX, 173 μΐ 25% roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym, 2,5 ml tetrahydrofuranu i 403 μΐ 1,86 N kwas chlorowodorowy/alkohol izopropylowy, w wyniku czego otrzymuje się 0,0405 g pożądanego związku.

¹HNMR(CDC1₃):Ó7,4 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).

Przykład XLI.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[4R-[3(3R*,5S* i3S*,5R*)5β,6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenylo)tio]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,110 g produktu z przykładu XL w 2 ml acetonitryłu, 0,268 g produktu z przykładu XV w 2 ml acetonitryłu i 55 μΐ zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuj e się 0,230 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,3 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H);4,3 (m,4H); 3,85 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (d, 1H); 3,1 (m, 2H); 2,4 (szeroki s, 1H, OH); 2,2 (m, 2H); 1,4 (d, 3H, CH₃); 1,3 (m, 3H, CH₃).

Przykład XLII. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(R*, 5* i 3S*, 5R*) 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenylo)tio]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,230 g produktu z przykładu XLI, 0,118 g w 10% palladu na węglu, 0,038 g wodorowęglanu sodowego, 2,5 ml wody i 6,0 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,062 g pożądanego związku.

'H NMR (D₂O): δ 7,25 (szeroki s, 2H); 6,8 (szeroki s, 2H); 2,35 - 4,4 (m, 10H); 2,88 (m, 2H); 1,1 (szeroki s, 3H, CH₃); 0,96 (szeroki s, 3H, CH₃).

Przykład XLIII.Estertrans-(+/-)-S-[5-(azydometylo)-tetrahydro-3-furanylowy]kwasu etanotiowego.

Do roztworu 5,768 g produktu z przykładu XXII w 16 ml chlorku metylenu, o temperaturze 0°C, dodano strzykawką, w atmosferze argonu, oziębiony do temperatury 0°C roztwór 5,86 g azydku tetrabutyloamoniowego w 16 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w łaźni wodnej w ciągu 30 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymano 3,418 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,28 - 4,33 (dd, 1H, CH₂O); 4,15 - 4,17 (m, 1H, CHO); 4,0 - 4,12 (m, 1H, CHS); 3,63 - 3,38 (dd, 1H, CHN); 3,4 - 3,49 (dd, 1H, CHN); 3,24 - 3,68 (dd, 1H, CH₂O); 2,34 (s, 3H, Ac); 2,16 - 2,26 (m, 1H); 1,93 - 2,01 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2101 i 1693 cm'¹.

Przykład XLIV. trans-(+/-)-5-(Azydometylo)tetrahydro-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 3,35 g produktu z przykładu XLIII, 3,8 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym i 59 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 1,995 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ4,3 - 4,4 (m, 1H); 4,2 - 4,26 (m, 1H); 3,8 - 3,86 (m, 0,5H); 3,56 - 3,65 (m, 1H); 3,43 -3,52 (m, 1,5H); 3,2 - 3,3 (m, 1H); 2,14-2,31 (m, 1H); 1,9-1,98 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).

IR (bez dodatków): 2099 cm’¹

179 558

Przykład XLV. Ester (4-nitrofenyło)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-(azydometylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso- -l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 1,995 g produktu z przykładu XLIV w 35 ml acetonitrylu, 7,45 g produktu z przykładu XV i 1,7 ml zasady Htiniga, w wyniku czego otrzymuje się 2,83 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,3 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,35 (m, 4H); 3,8 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,4 (d, 3H, CH₃); 1,3 (m, 3H, CH₃).

IR (bez dodatków): 2101 i 1769 cm'¹.

Przykład XLVI. Kwas [4R-[(3R*, 5S* i3S*, 5R*)4a, 5β, 6β(R*)]]-3-[[5-(aminometylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się w sposób opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 2,8 g produktu z przykładu XLV, 0,60 g 10% palladu na węglu, 27 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 7) i 82 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,562 g pożądanego związku.

•HNMR (D₂O): 54,4 (m, 1H); 4,2 (m, 2,5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (m, 1,5H); 3,4 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,2 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, CH₃); 1,30 (d, 3H, CH₃).

Przykład XLVILKwas[4R-[(3R*,5S* i3S*,5R*)4α,5β,6P(R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-3-[[tetrahydro-5-(iminometylo)amino]metylo-3-furanylo]tio]-4-metyło-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowy.

ml buforu fosforanowego (pH 7) oziębia się do temperatury 0°C i jego pH doprowadza się do wartości 8,5 przy użyciu 1 N wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór dodaje się do 0,052 g produktu z przykładu XLVI, po czym dodaje się 0,0832 g chlorowodorku metanoimidanu etylu. pH otrzymuje się na poziomie 8,5, a temperaturę na poziomie 0°C, w ciągu trwania reakcji. Po upływie 35 minut, pH doprowadza się do 7 przy użyciu 5% kwasu solnego i otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, 5% uwodniony alkohol etylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,038 g pożądanego związku.

•HNMR (D₂O): 5 7,68 (t, 1H, CH=N); 4,27 (m, 1H); 4,05 (m, 3H); 3,79 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,28 (m, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, CH₃); 1,03 (d, 3H, CH₃).

Odnośnik: The Journal of Antibiotics, 36, nr 8, str. 1034, (1983).

Przykład XLVIII. Kwas [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksy-etyło)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[(l-iminometylo)amino]metylo]-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLVIII, przy użyciu 0,052 g produktu z przykładu XLVI, 5 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 7), doprowadzonym do pH 8,5, i 0,097 g chlorowodorku acetamidanu etylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,045 g pożądanego związku.

•HNMR(D₂O):54,24(m, 1H); 4,04 (m,3H);3,8 (m, lH);3,58(m, lH);3,25(m,4H); 1,96 (d, 3H, CH₃-O); 1,93 (m, 2H); 1,11 (d, 3H, CH₃); 1,02 (d, 3H, CH₃).

Przykład IL. Sól wewnętrzna wodorotlenku [4R-[3(2R*, 4S* i 2S*, 4R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-4-[[2-karboksy-6-(l-hydroksyetyło)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-ylo]tio]tetrahydro-N,N,N-trimetylo-2-furanometanoaminiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLVII, przy użyciu 0,0514 g produktu z przykładu XLVI, 3 ml buforu z fosforanem \Ί9 558 sodowym (ρΗ 8,6), 0,26 ml siarczanu dimetylu, 1,5 ml acetonitrylu i 1,9 g dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,0073 g pożądanego związku.

*H NMR (D₂O): δ 4,08 (m, 3H); 3,6 - 3,89 (m, 3H); 3,2-3,4 (m, 4H); 3,02 (s, 9H, 3-CH₃); 2,05 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,12 (d, 3H, CH₃); 1,04 (d, 3H, CH₃).

Przykład L. Kwas 2,5-diokso-4-oksazolidynowalerianowy.

Zawiesinę złożoną z 1,752 g kwasu DL-2-aminopimelinowego, 55 ml tetrahydrofuranu i 16 ml 1,93 M roztworu fosgenu w toluenie, ogrzewa się w łaźni olejowej, w temperaturze 50°C, w ciągu godziny. Przez mieszaninę reakcyjnąprzepuszcza się przy użyciu bełkotki argon, w celu usunięcia nadmiaru fosgenu i usuwa rozpuszczalniki w warunkach wysokiej próżni. Otrzymaną pozostałość o konsystencji oleju rozpuszcza się w 14 ml alkoholu etylowego, rozcieńcza przy użyciu 14 ml eteru naftowego i otrzymany roztwór przetrzymuje przez noc w temperaturze pokojowej. Utworzone kryształy zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,6 g pożądanego związku.

Temperatura topnienia: 102- 104°C.

ΉΝΜΚ(ϋΜ8Ο-ά₆):δ12,1 (szerokis, lH);9,14(s, lH);4,44(t, 1H);2,21 (t,2H); 1,68 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,34 (m, 2H).

Odnośnik: J. Med. Chem., 29, 89 - 95 (1986).

Przykład LI. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(2-amino-6-karboksy-l-oksoheksylo)amino]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego (A).

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLVII, przy użyciu 0,0514 g produktu z przykładu XLVI w 1,5 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 8,5), 0,0302 g produktu z przykładu L w 0,5 ml dioksanu i z doprowadzeniem pH mieszaniny reakcyjnej do wartości 9, w wyniku czego otrzymuje się 0,0173 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 4,06 (m, 3H); 3,78 (m, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,02 (t, 3H); 1,92 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,20 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, CH₃); 1,03 (d, 3H, CH₃).

MS (FAB): m/z 544 (M+Na), 522 (M+H).

Z mieszaniny reakcyjnej wyodrębnia się także 0,0263 g soli disodowej kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[[2-(2-amino-6-karboksy-l -oksoheksylo)amino]-6-karboksy-1-oksoheksy lo]amino]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego (B), jako produktu ubocznego.

Ή NMR (D₂O): δ 3,2 - 4,25 (1 OH w 4 multipletach); 1,02 - 2,06 (26H, 2-CH₃, CCH₂C z pierścienia THF i 18H z łańcucha bocznego w 2 dubletach i licznych multipletach).

MS (FAB): m/z 723 (M+Na), 701 (M+H).

Przykład LII. Kwas [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[[(metyloamino)acetylo]amino]metylo]-3-furanylo] tio ] -1 -azabicyklo [3.2.0] -hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLVII, przy użyciu 0,068 g produktu z przykładu XLVI w 2,0 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 8,5) i 0,029 g 3-metylo-2,5-oksazolidynodionu, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Org. Chem., 34, nr 1,243 (1969), w 1 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,036 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 3,1 - 4,2 (12H w multiplecie); 2,58 (s, 3H, CH₃); 1,82 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, CH₃); 1,05 (dd, 3H, CH₃).

179 558

Przykład LIII. 4-(Chlorometylo)-2,5-oksazolidynodion.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie L, przy użyciu 1,24 g 2-chloro-L-aIaniny, 16 ml 1,93 M roztworu fosgenu w toluenie i 55 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,150 g pożądanego związku.

'HNMR (DMSO-d₆): δ 9,26 (szeroki s, lH,NH);4,97(t, lH,CH);3,99(dd, 1H, CH^; 3,87 (dd, 1H, 0¾).

Przykład LIV. Kwas [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(2-amino3-chloro-1 -oksopropylo)amino]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo [3.2.0] -hept-2-eno-2-karboksylowy (A).

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLVII, przy użyciu 0,0685 g produktu z przykładu XLVI w 1,5 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 8,5), i 0,0299 g produktu z przykładu LIII, w wyniku czego otrzymuj e się 0,0347 g pożądanego związku.

Ή NMR(D₂O): δ 2,8-4,4 (13H w multipletach); l,96(m,2H); l,12(d,3H,CH₃); 1,04 (d, 3H, CH₃).

Jako produkt uboczny wyodrębnia się 0,0152 g [4R-[3(2R*, 4S* i 2S*, 4R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-chloro-L-alanylo-N-[[4-[[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-ylo]tio]tetrahydro-2-furanylo]metylo-3-chIoro-L-alaninoamidu (B).

'HNMR(D₂O):63,2-4,7(16Hwmultipletach); 1,93 (m,2H); l,12(d,3H,CH₃); 1,05 (d, 3H, CH₃).

Przykład LV. trans-(+/-)-Tetrahydro-4-merkapto-2-furanometanol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 1,06 g produktu z przykładu VI, 20 ml tetrahydrofuranu, 1,43 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym i 3,35 ml 1,86 N kwasu chlorowodorowego w izopropanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,687 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ4,25 (m, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,4 - 3,6 (m, 3H); 2,98 (s, 1H, OH); 2,2 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).

Przykład LVI.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu [4R-[3(3R*,5S* i 3S*,5R*)4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 3,55 g produktu z przykładu XV w 25 ml acetonitrylu, 0,687 g produktu z przykładu LV w 25 ml acetonitrylu i 0,625 g zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 1,66 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,7 (m,lH); 3,55 (m, 1H); 3,32-4,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,18 (szeroki s, 2H, OH); 1,98 (m, 1H); 1,36 (d, 3H, CH₃); 1,28 (d, 3H, CH₃).

Przykład LVII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[(metylosulfonylo)oksy]metylo]- -3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Do roztworu 0,821 g produktu z przykładu LVI w 3,4 ml pirydyny, o temperaturze 0°C, dodaje się 148μ1 chlorku metanosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńcza wodą i poddaje ekstrakcji chloroformem. Warstwę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 80% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,632 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 5,53 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,2 - 4,45 (m, 6H); 3,78 - 3,88 (m, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,32 - 3,48 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, CH₃); 2,28 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,7 (szeroki s, 1H, OH); 1,38 (d, 3H, CH₃); 1,29 (m, 3H, CH₃).

Przykład LVIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(jodometylo)-3-fuTanylo]tio]-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Mieszaninę 0,80 g produktu z przykładu LVII, 0,431 g jodku sodowego i 20 ml acetonu ogrzewa się w temperaturze pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 dni. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 80% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,472 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 5,49 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 3,28 - 4,4 (m, 10H); 2,14 (m, 2H); 1,38 (m, 3H, CH₃); 1,26 (m, 3H, CH₃).

Przykład LIX. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[(tetrahydro-5-metylo-3-furanylo)tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,450 g produktu z przykładu LVIII, 0,230 g 10% palladu, na węglu, 0,161 g wodorowęglanu sodowego, 5 ml wody i 12 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,0967 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 3,3 - 4,6 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,2 (m, 9H, 3 x CH₃).

Przykład LX. Ester cis-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[[[(trifluorometylo)sulfonylo]oksy]metylo]-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXII, przy użyciu 0,529 g produktu z przykładu IX w 0,75 ml chlorku metylenu, 0,54 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 3,75 ml chlorku metylenu i 0,243 ml pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się 0,560 g pożądanego związku.

¹HNMR(CDC1₃):ó4,55(m,2H);4,35(m, 1H);4,2(dd, lH);4,05(m, 1H);3,75(dd, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,35 (m, 3H, CH₃); 1,7 (m, 1H).

Przykład LXI. Ester cis (+/-)-S-[5-(azydometylo)tetrahydro-3-furanylowy]- kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLIII, przy użyciu 0,560 g produktu z przykładu LX w 2 ml chlorku metylenu i 0,569 g azydku tetrabutyloamoniowego w 2 ml chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się 0,321 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDCI₃): δ 4,15 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, CH₃); 1,7 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2100 i 1692 cm'¹.

Przykład LXII. cis-(+/-)-5-(Azydometylo)tetrahydro-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,310 g produktu z przykładu LXI w 4,5 ml tetrahydrofuranu i 0,30 ml 25% roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym, w wyniku czego otrzymuje się 0,159 g pożądanego związku.

•HNMR(CDC1₃): δ4,2 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,3 - 3,5 (m, 3H); 2,5 (m, 1H); 1,8 (d, 1H, SH); 1,7 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2099 cm'¹.

179 558

Przykład LXIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*,5S* i3S*,5R*)4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-(azydometylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicykIo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,159 g produktu z przykładu LXII w 3,5 ml acetonitrylu, 0,693 g produktu z przykładu XV w 3,5 ml acetonitrylu i 134 μΐ zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,340 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,1 - 4,3 (m, 4H); 3,82 (m, 2H); 3,28 - 3,38 (m, 4H); 2,5 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,73 (szeroki s, 1H, OH); 1,37 (d, 3H, CH₃); 1,29 (m, 3H, CH₃).

Przykład LXIV.Kwas [4R-[3(3R*,5S*i3S*,5R*)4a, 5β,6β(R*)]]-3-[[5-(aminometyło)tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,320 g produktu z przykładu LXIII, 0,220 g 10% palladu na węglu, 12 ml 0,05 M buforu z fosforanem sodowym (pH 7) i 32 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,112 g pożądanego związku.

Ή NMR (DJ: δ 4,2 (m, 4H); 3,8 (m, 3H); 3,4 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,78 (m, 1H); 1,8 (m, 0,5H); 1,6 (m, 0,5H); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,20 (m, 3H, CH₃).

Przykład LXV. Kwas [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-3-[[5-(iminometylo)amino]metylo]-tetrahydro-3-furanylo]tio]-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLVII, przy użyciu 0,0615 g produktu z przykładu LXIV, 0,0984 g chlorowodorku metanoimidanu etylu i 4 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 7), w wyniku czego otrzymuje się 0,0379 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 7,8 (m, 1H, CH=); 4,25 (m, 3H); 4,1 (m, 1H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,7 (m, 0,5H); 1,52 (m, 0,5H); 1,3 (d, 3H, CH₃); 1,2 (d, 3H, CH₃).

Przykład LXVI. Estertrans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[(2-naftalenyloksy)metylo]-3-furanylowy] kwasu etanotiowcgo.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXIII przy użyciu 0,813 g produktu z przykładu XXII w 2 ml chlorku metylenu, 0,3 80 g 2-naftolu w 2 ml chlorku metylenu i 1,3 8 ml zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,673 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,05 - 7,75 (m, 7H); 4,35 - 4,45 (m, 1H); 4,28 - 4,35 (dd, 1H); 4,05 4,15 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (dd, 1H); 2,28 (s, 3H, CH₃); 2,24 - 2,34 (m, 1H); 1,95 - 2,05 (m, 1H).

Przykład LXVIL trans-(+/-)-Tetrahydro-5-[(2-naftalenyloksy)metylo]-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,673 g produktu z przykładu LXVI, 0,53 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym i 8 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,099 g pożądanego związku.

'HNMR(CDCl₃):b7,05 - 7,75 (m, 7H); 4,55 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,02 (m,2H); 3,6 (dd, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).

Przykład LXVIII. Ester (4-nitrofenylo)mety lo wy kwasu [4R-[3 (3 R*, 5 S * i 3 S *, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(2-naftalenyioksy)metylo]-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

179 558

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,099 g produktu z przykładu LXVII w 2 ml acetonitrylu, 0,226 g produktu z przykładu XV w 2 ml acetonitrylu i 93 μΐ zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,158 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,05 - 8,2 (4m i 2D, 11H); 5,5 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 3,3 - 4,6 (8m, 10H); 2,5 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 1,4 (d, 3H, CH₃); 1,3 (d, 3H, CH₃).

Przykład LXIX. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(2-naftalenyloksy)metylo]-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII przy użyciu 0,158 g produktu z przykładu LXVIII, 0,075 g 10% palladu na węglu, 0,025 g wodorowęglanu sodowego, 1,5 ml wody i 3,8 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,0307 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 6,4 - 7,4 (m, 7H); 3,0 - 4,5 (m, 1 OH); 2,0 (m, 2H); 1,4 (m, 3H, CH₃); 1,1 (m, 3H, CH₃).

Przykład LXX. Ester 2,2,2-trichloroetylowy kwasu (fenylometoksy)karbaminowego.

W 783 ml acetonitrylu zawiesza się, w warunkach bezwodnych, 50 g chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy. Do otrzymanej zawiesiny dodaje się 50,6 ml pirydyny, a następnie wkrapla się 43,15 ml chloromrówczanu trichloroetylu w 235 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńcza octanem etylu. Następnie warstwę organiczną przemywa się 0,5 M kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconego roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji Kugelrohr (temperatura wrzenia 150°C pod ciśnieniem 0,37 hPa), w wyniku czego otrzymuje się 70 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,52 (s, 1H); 7,4 (m, 5H); 4,93 (s, 2H); 4,80 (s, 2H).

CI-MS: m/z 315 (M+NH₄).

Przykład LXXI.Estertrans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[[(fenylometoksy)[(2,2,2-trichloro-etoksy)karbonylo]amino]metylo]-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Do roztworu 1,0 g produktu z przykładu VI, 1,69 g produktu z przykładu LXX, 1,49 g trifenylofosfiny i 5,4 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodaje się 0,988 g azodikarboksylanu dietylu w 1,4 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, po czym sączy i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 5,18 g produktu o konsystencji gęstego oleju. Otrzymany oleisty produkt poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 15 - 25% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,805 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 7,4 (m, 5H); 4,8 - 5,05 (m, 4H); 4,29 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,5 - 3,75 (m, 3H); 2,32 (m, 3H); 2,1 (m, 1H); 1,95 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 1719 i 1693 cm'¹.

Przykład LXXII.Estertrans-(+/-)-S-[5-[[acetylo(fenylometoksy)amino]metylo]-tetrahydro-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Do roztworu 0,188 g produktu z przykładu LXXI 2,3 ml kwasu octowego lodowatego, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, dodaje się 0,269 g pyłu cynkowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się 155 μΐ bezwodnika octowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym

179 558 rozcieńcza się octanem etylu i sączy. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,110 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,39 (s, 5H); 4,89 (d, 2H); 4,31 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,0 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 1684 i 1667 cm'¹.

CI-MS: m/z 324 (MH⁺), 341 (M+NH₄)⁺.

Przykład LXXIII.trans-(+/-)-N-[(Tetrahydro-4-merkapto-2-furanylo)metyIo]-N-(fenylometoksy)acetamid.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,390 g produktu z przykładu LXXII, 0,580 ml 25% roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym, 0,850 ml tetrahydrofuranu i 1,26 ml 2 N kwasu chlorowodorowego w alkoholu izopropylowym, w wyniku czego otrzymuje się 0,205 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): 57,38 (s, 5H); 4,88 (s, 2H); 4,42 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,74 (m,2H); 3,58 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,11 (m, 4H); 1,98 (m, 1H); 1,73 (d, 1H).

IR (bez dodatków): 1664 cm’¹.

CI-MS: m/z 282 (MH⁺).

Przykład LXXIV.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu [4R-[3(3R*,5S*i3S*,5R*)4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[acetylo(fenylometoksy)amino]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,190 g produktu z przykładu LXXHI, 0,401 g produktu z przykładu XV, 5 ml acetonitrylu i 117,6 μΐ zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,286 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): 5 8,22 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,38 (s, 5H); 5,5 (m, 1H); 5,22 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 4,2 - 4,45 (m, 4H); 3,62 - 3,88 (m, 5H); 3,28 (m, 2H); 1,95 - 2,15 (m, 5H); 1,37 (m, 3H); 1,26 (d, 3H).

IR (KBr): 3444, 1769 i 1706 cm-¹.

Przykład LXXV. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[acetylo(fenylometoksy)amino]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo [3.2.0] -hept-2-eno-2-karboksylo wego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,272 g produktu z przykładu LXXIV, 0,0402 g wodorowęglanu sodowego, 2 ml wody, 11,3 ml dioksanu i 0,010 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,059 g pożądanego związku.

‘HNMR(D₂O):5 7,34(d,5H);4,85 (m,2H);4,15 -3,3 (m,2H);3,35 -3,83 (m, 1 OH);2,953,25 (m, 3H); 1,72 - 1,92 (m, 6H); 1,04 (d, 3H); 0,9 (d, 3H).

Przykład LXXVI. Sólmonosodowakwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[(acetylohydroksyammo)metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Mieszaninę 0,010 g produktu z przykładu LXXV, 0,014 g 10% palladu na węglu i 1 ml tlenku deuteru poddaje się redukcji w aparacie Parra, w ciągu 2 godzin, pod ciśnieniem 207 kPa. Następnie roztwór reakcyjny sączy się i poddaje liofilizacji, w wyniku czego otrzymuje się 0,007 g pożądanego związku.

‘HNMR (D₂O): 54,0 - 4,2 (m, 3H); 3,08 - 3,84 (m, 13H); 1,9 - 2,04 (m, 6H); 1,07 (d, 3H); 1,02 (d,3H).

Przykład LXXVII. cis-(+/-)-Tetrahydro-4-merkapto-2-furanometanoI.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,370 g produktu z przykładu IX, 505 μΐ 25% roztworu metanolami

179 558 sodowego w alkoholu metylowym, 850 μΐ tetrahydrofurami i 1,1 ml 2 N kwas chlorowodorowy/izopropanol, w wyniku czego otrzymuje się 0,209 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃):Ó3,55 -4,1 (m, 5H); 3,23 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,3 (m, 1H); 0,9 (d, 1H).

Przykład LXXVIII.Ester(4-nitrofenylo)metyIowykwasu [4R-[3(3R*,5R* i3S*,5S*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[ tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,180 g produktu z przykładu LXXVII, 0,355 g produktu z przykładu XV, 5 ml acetonitrylu i 7,3 pl zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,180 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 5,51 (d, 1H); 5,24 (d, 2H); 4,37 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 3,75 (m, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 1,26 -1,4 (m, 6H).

Przykład LXXIX. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo] tio] -1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksy lowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,170 g produktu z przykładu LXXVIII, 0,0328 g wodorowęglanu sodowego, 2 ml wody, 11,3 ml dioksanu i 0,070 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,060 g pożądanego związku.

»HNMR(D₂O): δ 3,3 - 4,0 (m, 11H); 3,18 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,22 -1,5 (m, 1H); 0,94 (m, 6H).

Przykład LXXX. cis-(+/-)-Tetrahydro-5-[(fenylometoksy)-metylo-3-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 1,89 g produktu z przykładu VIII, 0,392 g metanolami sodowego, 38,7 ml alkoholu metylowego i 38,7 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 1,03 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):Ó7,28 (m, 5H); 4,55 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,51 (d, 2H); 3,31 (m, 1H); 1,74 (d, 1H); 1,59 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2859, 1496 i 1452 cm'¹.

Przykład LXXXI. Ester (4-nitrofenylo)metylo wy kwasu [4R-[3(3R*,5S* i3S*,5R*)4a, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(fenylometoksy)furanylo]metylo]-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,921 g produktu z przykładu XV, 0,347 g produktu z przykładu LXXX, 271 pl zasady Hiiniga i 200 pl acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,340 g pożądanego związku.

Ή NMR(CDC1₃): δ 8,2 (m, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,25 (m, 5H); 5,2 - 5,5 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 4,2 (m, 4H); 3,84 (s, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,5 5 (m, 2H); 3,24 - 3,42 (m, 2H); 2,62 (s, 1H); 2,43 - 2,58 (m, 2H); 1,6 - 1,85 (m, 2H); 1,26 (m, 6H).

Przykład LXXXII. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(fenylometoksy)metylo]-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,170 g produktu z przykładu LXXXI, 0,0277 g wodorowęglanu sodowego, 1,2 ml wody, 6,8 ml dioksanu i 0,055 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,045 g pożądanego związku.

179 558 ‘H NMR (D₂0): δ 7,28 (m, 5H); 4,95 (s, 2H); 3,49-4,15 (m, 7H); 3,45 (m, 2H); 1,4 -1,55 (m, 1H); 1,1 (m, 6H).

Przykład LXXXIII. l,2,3,4-Tetrahydro-2-metylo-3-tiokso-l,2,4-triazyno-5,6-dion.

Do roztworu 21 g 2-metylo-3-tiosemikarbazydu i 32,4 g świeżego metanolanu sodowego w 750 ml alkoholu metylowego, wkrapla się, przy energicznym mieszaniu, w warunkach bezwodnych, 35 g szczawianu dietylu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 4 godzin, po czym miesza przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewa w temperaturze 70°C w ciągu 15 godzin. Następnie otrzymaną zawiesinę o barwie białej ochładza się do temperatury pokojowej i dodaje 200 ml wody z lodem, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość oziębia się do temperatury 0°C i zakwasza przy użyciu 2 N kwasu solnego. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się i dodaje się alkohol etylowy, po czym otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury wrzenia. Utworzony osad o barwie białej zbiera się, przemywa heksanem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 11 g produktu surowego. 8 g tego produktu surowego ogrzewa się w chlorku metylenu i sączy na gorąco. Następnie zebrany osad ponownie zawiesza się w alkoholu metylowym i dodaje 4 N roztwór 2-etyloheksanianu potasowego. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, po czym zbiera się utworzony osad. Osad ten rozpuszcza się w wodzie i po przesączeniu, do otrzymanego klarownego roztworu o temperaturze 0°C dodaje się 2 N kwas solny. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 4,1 g czystego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 13,11 (s, 1H); 12,5 (szeroki s, 1H), 3,66 (s, 3H).

¹³C NMR (CDC1₃): δ 44,145; 150,115; 152,559; 169,786.

CI-MS: m/z 160 (MH⁺).

Przykład LXXXIV. Ester trans-(+/-)-S-[5-[[(heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l,2,4-triazyn-3-yIo)tio]metylo]tetrahydro-3-furanylowy] kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXIII, przy użyciu 0,551 g produktu z przykładu LXXXIII w 1 ml tetrahydrofuranu, 1,07 g produktu z przykładu XXII w 1 ml tetrahydrofuranu, 3 ml dimetyloformamidu i 605 μΐ zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,357 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 13,17 (s, 1H); 3,98 - 4,33 (m, 8H); 3,69 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 1,96 (t, 1H).

IR(KBr): 1721 i 1672 cm'¹.

Przykład LXXXV. trans-(+/-)-Tetrahydro-2-metylo-3[[(tetrahydro-4-merkapto-2-furanylo)metylo]tio]-l,2,4-triazyno-5,6-dion.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,357 g produktu z przykładu LXXXTV. 281 μΐ 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym i 500 μΐ tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,148 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 9,37 (szeroki s, 1H); 4,55 (s, 1H); 4,26 (m, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 1,76 (d, 1H).

IR(KBr): 1722 i 1604 cm-'.

Przykład LXXXVI.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[4R-[3(3R*,5R*i3S*,5R*)4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l,2,4-triazyn-3-ylo)tio]metylo]-tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksy lo wego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,207 g produktu z przykładu LXXX, 0,0965 g produktu z

179 558 przykładu XV, 0,045 g zasady Hiiniga i 500 pl dimetyloformamidu, w wyniku czego otrzymuje się 0,109 g pożądanego związku.

’H NMR (CDC1₃): δ 10,3 (szeroki sygnał, 1H); 8,21 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 5,36 (dd, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,2 - 4,4 (m, 4H); 4,15 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,71 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,6 (szeroki s, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 1,3 (m, 7H); 0,86 (m, 1H).

Przykład LXXXVII. Sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R^ł) 4 α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(heksahydro-2-metyIo-5,6-diokso-l,2,4-triazyn-3-ylo)tio]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,10 g produktu z przykładu LXXXVI, 0,0135 g wodorowęglanu sodowego, 2 ml wody, 10 ml dioksanu i 0,030 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,038 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 3,85 - 4,5 (m, 8H); 3,75 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,2 (m, 2H); 1,8 - 2,2 (m, 3H); 1,0 (m, 7H).

Przykład LXXXVIII. Sól monosodowa kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,050 g produktu z przykładu LVI, 0,0096 g wodorowęglanu sodowego, 600 μΐ wody, 3,4 ml dioksanu i 0,030 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,028 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 3,3 - 4,3 (m, 12H); 2,11 (m, 2H); 1,24 (d, 3H); 1,16 (d, 3H).

Przykład LXXXIX. Ester (3R-cis)-S-[5-[[[(2-bromoetoksy)-hydroksyfosfinylo]oksy]metylo]tetrahydro-3-furanylowy]kwasu etanotiowego.

Do roztworu 0,520 g produktu z przykładu IX, 0,53 ml trietyloaminy i 10 ml tetrachlorku węgla, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się 0,50 ml fosforodichloridanu 2-bromoetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zawiesza się w mieszaninie 0,5 M octanu sodowego i tetrahydrofuranu (1:1), przy mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym warstwę wodną zakwasza i poddaje ekstrakcji 30% alkoholem izopropylowym i chloroformem. Warstwy organiczne łączy się, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddaje chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu, 5 - 30% alkohol metylo wy/chloroform), w wyniku czego otrzymuje się 0,617 g pożądanego związku.

^IHNMR(CH₃OH-d₄):64,26(m, 1H);4,21 -3,96(m,6H); 3,67(dd, 1H, J=5,8Hz);3,61 (t, 2H, J = 5,8 Hz); 2,51 (m, 1H); 2,31 (s, 3H, COCH₃); 1,72 (m, 1H).

MS (FAB): m/z 363 (M⁺), 321 (M+H-COCH₃).

Przykład XC. Sól wewnętrzna wodorotlenku (2R-cis)-2-[[[[(4-acetylotio)tetrahydro2-furanylo]metoksy]hydroksyfosfinylo]oksy]-N,N,N-trimetyloetanoaminiowego.

Do roztworu 0,508 g produktu z przykładu LXXXIX w 15 ml acetonitryłu i 15 ml chloroformu dodaje się, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 20 ml bezwodnej trimetyloaminy. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 2,5 godziny, przy użyciu chłodnicy z suchym lodem i acetonem, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i zawiesza w 20 ml alkoholu metylowego z 2,0 g Amberlyst A-21, przy bełtaniu w ciągu 0,5 godziny. Otrzymaną zawiesinę sączy się, po czym przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 15 - 80% alkohol/chloroform, chloroform: alkohol metylowy : woda 7 : 3 : 1 do 2 : 8 :2), w wyniku czego otrzymuje się 0,260 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (C^OH-da): δ 4,28 (szeroki s, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,00 - 3,8 (m, 3H); 3,65 (m, 3H); 3,22 (s, 9H, CH₂N(CH₃)₃); 2,46 (m, 1H); 2,3 (s, 3H, COCH₃); 1,7 (m, 1H).

MS(FAB): m/z 364 (M+Na-H), 342 (M⁺), 332 (M+Na-HCOCH₃).

Przykład XCI. Sól wewnętrzna wodorotlenku [4R-[3(2R*, 4R*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-2-[[hydroksy[[4-[[6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]tio]tetrahydro-2-furanylo]metoksy]fosfinylo]-oksy]-N,N,N-trimetyloetanoaminiowego.

Do roztworu 0,190 g produktu z przykładu XC w 1,8 ml bezwodnego alkoholu metylowego wprowadza się, w temperaturze 0°C. 130 μΐ 4,37 M roztworu metanolami sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się surowy tiol, który stosuje się w następnym etapie procesu.

Surowy tiol miesza się w temperaturze -30°C z 0,393 g produktu z przykładu XV A, po rozpuszczeniu w mieszaninie acetonitrylu i dimetyloformamidu 1:1, i 90 pl Hiiniga. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńcza się octanem etylu, w wyniku czego powstaje pienisty strąt, który zbiera się i po ucieraniu z octanem etylu otrzymuje się 0,387 g mieszaniny. Część tej mieszaniny poddaje się oczyszczaniu, z otrzymaniem związku o czystości analitycznej, za pomocą chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈.

‘HNMR (CH₃OH-d₄): δ 8,21 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 5,40 (d, 1H, J= 13,9 Hz); 5,28 (d, 1H, J = 13,9 Hz); 4,4-3,6 (m, 15H); 3,21 (s,9H,N(CH₃)₃);2,54(m, 1H); 1,90- l,65(m, 1H); l,30(m,6H).

Przykład XCII. Sól monosodowa soli wewnętrznej wodorotlenku [4R-[3(2R*, 4R*)4a, 5β, 6β (R*)]]-2-[[[4-[[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]tio]tetrahydro-2-furanylo]metoksy]hydroksyfosfinylo]oksy]-N,N,N-trimetyloetanoamininowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,387 g produktu z przykładu XCI, 0,046 g wodorotlenku sodowego, 4 ml wody, 19 ml dioksanu i 0,050 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,031 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 4,35 - 3,75 (m, 13H); 3,63 (szeroki s, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,19 (d, 9H, N(CH₃)₃); 2,52 (m, 1H); 1,8 -1,52 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,18 (t, 3H, CH₃).

MS (FAB): m/z 553 (M+Na), 531 (M+H).

Przykład XCIIL Ester(3S-trans)-S-[5-[[[(2-bromoetoksy)hydroksyfosfinylo]oksy]metylo]tetrahydro-3-furanylowy]kwasu etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie LXXXIX, przy użyciu 1,0 g produktu z przykładu VI, 19 ml tetrachlorku węgla, 1,03 ml trimetyloaminy i 0,97 ml fosforodichloridanu 2-bromoetylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,896 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,3 5 (m, 4H); 4,2 - 4,0 (m, 4H); 3,7 (m, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,35 (s, 3H, COCH₃); 2,28 (m, 1H); 2,0 (m, 1H).

MS(FAB); m/z 363 (M⁺).

Przykład XCIV. Sól wewnętrzna wodorotlenku (2R-trans)-1 -[2-[[[[4-(acetylotio)tetrahydro-2-furanylo]metoksy]-hydroksyfosfinylo]oksy]etylo]pirydyniowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XC, przy użyciu 0,50 g produktu z przykładu XCIII, 3 ml pirydyny, 4 g Amberlyst-21 i 10 ml alkoholu metylowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,233 g pożądanego związku.

179 558 'HNMR (DMSO-d₆): 58,18 (dd, 2H, J = 6,7 i 1,2 Hz); 7,80 (tt, 1H, J=6,7 i 1,2 Hz); 7,31 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 3,78 (szeroki s, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,38 (dd, 1H, J = 9,1 i 6,2 Hz); 3,30 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,74 (dd, 1H, J = 9,1 i 6,2 Hz); 1,5 (s, 3H, COCH₃); 1,40 (m, 1H); 1,10 (m, 1H).

MS (FAB): 362 (M+H).

Przykład XCV. Sól wewnętrzna wodorotlenku [4R-[3(2R*,4S*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-1 -[2-[[hydroksy[[tetrahydro-4-[[6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]-karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]tio]-2-furanylo]metoksy]fosfinylo]oksy] etylo]piry dynio wego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XCI, przy użyciu 0,209 g produktu z przykładu XCIV, 130 μΐ 4,37 M roztworu metanolanu sodowego, 2,06 ml alkoholu metylowego, 0,406 g produktu z przykładu XV A i 0,10 ml zasady Hiiniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,150 g pożądanego związku.

'H NMR (CH₃OH-d₆): 5 9,0 (d, 2H); 8,60 (t, 1H); 8,24 (d, 2H); 8,11 (t, 2H); 7,69 (d, 2H); 5,38 (kw., 2H,CH₂Ar); 4,30 (szeroki s, 3H); 4,18 (m, 3H); 3,92 (m, 1H); 3,8 - 3,6 (m, 6H); 3,20 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,19 (d, 3H); 1,12 (m, 3H).

Przykład XCVI. Sól monosodowa soli wewnętrznej wodorotlenku [4R-[3(2R*, 4S*)4a, 5β, 6β (R*)]]-1 - [2-[[[[4-[[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]tio]tetrahydro-2-furanylo]metoksy]hydroksyfosfinylo]oksy]etylo]pirydyniowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,150 g produktu z przykładu XCV, 0,025 g wodorowęglanu sodowego, 3 ml wody, 9 ml dioksanu i 0,030 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się 0,0786 g pożądanego związku.

'HNMR (D₂O): δ 8,98 (d, 2H, J=5,6 Hz); 8,69 (m, 1H); 8,2 (t, 2H, J=6,5 Hz); 4,42 (szeroki s, 2H);4,37 - 4,22 (m, 5H);4,00 (m, 1H); 3,82 - 3,7 (m, 4H);3,53 (szeroki s, m, 1H); 3,45 (t, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,38 (d, 3H); 1,29 (d, 3H).

MS (FAB): 551 (M+H).

Przykład XCVII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu (dimetoksyfosfmylo)hydroksyoctowego.

Do mieszaniny 4,32 g glioksalanup-nitrobenzylu i 2,0 ml fosforynu dimetylu w 25 ml benzenu wprowadza się katalicznąilość kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Powstającąw reakcji wodę usuwa się przy użyciu nasadki-łapacza Deana-Starka. Po ochłodzeniu, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i utworzone kryształy zawiesza się w octanie etylu i po rozbełtaniu zbiera, w wyniku czego otrzymuje się 3,48 g pożądanego związku.

'HNMR(CDCl₃):ó 8,3 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 5,42 (AB kw., 2H); 4,91 (d, 1H); 3,75 (dd, 6H).

Odnośnik: E. Nakamura, Tert. Let., tom 22, str. 663 (1981).

Przykład XCVIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu (dimetoksyfosfinylo) [[(1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-oksy]octowego.

Do mieszaniny 3,48 g produktu z przykładu XCVII i 12 ml dimetyloformamidu wprowadza się 1,86 g chlorku t-butylodimetylosililu i 1,86 g imidazolu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się układem 50% octan etylu/eter dietylowy, przemywa 5 razy wodą, jeden raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i jeden raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,90 g pożądanego związku, stanowiącego pochodną sililowaną.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 5,35 (AB kw., 2H); 4,71 (d, 1H); 3,84 (d, 3H); 3,61 (d, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,11 (s, 3H); 0,09 (s, 3H).

179 558

Przykład IC. Kwas [2S-[2a (S*), 3β (S*)]]-1-((1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[l-[[l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-a-metylo-4-okso-2-azetydynooctowego.

W 100 ml bezwodnego dimetyloacetamidu rozpuszcza się 10 g (3S, 4S)-3[(R)-l-(t-butylodimetylosililoksy)etylo]-4-[(R)-l-karboksyetylo]-2-azetydynonu, w atmosferze argonu, po czym dodaje się 10,46 g chlorku t-butylodimetylosililu i 14,14 g trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńcza heksanem. Warstwę organicznąprzemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymana pozostałość zadaje się 100 ml tetrahydrofuranu i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godziny, rozcieńcza 200 ml eteru dietylowego i rozdziela warstwy. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 19 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie żółtej.

‘HNMR (CDC1₃): δ 6,62 (szeroki s, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,54 (t, 1H); 3,27 (dd, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,85 (m, 18H); 0,09 (m, 12H).

Przykład C. (3S-[3a(S*),4β(S*)]]-((l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-4-(2-hydroksy-l-metyloetylo)-2-azetydynon.

Do roztworu 25 g produktu z przykładu IC w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje się, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 6,31 ml kompleksu boran-sulfid dimetylowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym ochładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 20,45 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

^NMRiCDCl·,): δ3,05 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 1,99 (m,· 1H); 1,85 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 0,95 (d, 3H); 0,88 (m, 18H); 0,097 (m, 12H).

Przykład CL(2R-(2a(R*),3β(R*)]]-l-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[l-[((l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-<x-metylo-4-okso-2-azetydynoacetaldehyd.

Do mieszaniny 14,3 g produktu z przykładu C i 75 ml chlorku metylenu dodaje się 8,47 g chlorochromianu pirydyniowego, 3,5 g octanu sodowego i 5 g ziemi okrzemowej. Utworzoną mieszaninę reakcyjnąogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 0 minut, po czym rozcieńcza 400 ml eteru dietylowego i sączy przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezowego. Stałą pozostałość uciera się z eterem dietylowym i eterem dietylowym, który przeszedł przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezowego. Połączone przesącze zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 15 - 25% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 8,95 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie brunatnej.

¹HNMR(CDCl₃):69,88s, lH);4,09(m, lH);3,82(t, lH);2,96(m, lH);2,79(m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,09 (d, 12H).

Przykład CII.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu(2S-[2a(S*-E),3β(S*)]]-4-[l-[(l, 1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy-etylo]-4-okso-2-azetydynylo]-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-2-pentenowego i ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [2S-[2a (S*-Z), 3β (S*)]]-4-[l-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)-dimetylosiIilo]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosiłilo]oksy]-2-pentenowego.

Roztwór 4,76 g produktu z przykładu XCVIII w 30 ml suchego tetrahydrofuranu, oziębiony do temperatury -40°C zadano, w atmosferze argonu, 12 ml i IM roztworu bisftrimetylosili179 558 lo)-amidku litowego. Po upływie 5 minut, wkrapla się roztwór 4,08 g produktu z przykładu CI w 5 ml tetrahydrofuranu i temperaturę łaźni oziębiającej podnosi się stopniowo (w ciągu 30 minut) do 0°. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się eterem dietylowym i szybko zadaje wodą. Warstwę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąprzesączenia przez warstwę żelu krzemionkowego, przy użyciu do elucji układu 10% octanu etylu/heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 3,97 g produktu w postaci mieszaniny izomerów E i Z 88 : 12.

‘H NMR (CDC1₃), izomer E: δ 8,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,07 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,52 (m, 1H), 2,88 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,92 (s, 9H); 0,91 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,21 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,087 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).

Izomer Z: δ 8,2 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 6,07 (d, 1H); 5,28 (kw„ 2H); 4,09 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,5 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,95 (s, 9H); 0,92 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,17 (s, 3H); 0,165 (s, 3H); 0,16 (s, 3H); 0,14 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).

Przykład CIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [2S-[2a[S*(R*) i S*(S*)]3p (S*)]]-^bromo-1 -[(1,1 -dimety loetylo)dimetylosililo]-3-[l -[[(1,1 -dimetyloetylo)dimety losililo]oksy]etylo]-y-metylo-a,4-diokso-2-azetydynomasłowego.

Do oziębionego roztworu 0,0381 g produktu z przykładu CII w 0,5 ml tetrahydrofuranu, dodaje się w atmosferze argonu 0,004 ml bromu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut i szybko zadaje 10% roztworem tiosiarczanu sodowego, po czym rozcieńcza octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan). Czysty bromek, stanowiący mieszaninę diastereoizomerów 4:1 uzyskuje się z wydajnością ilościową.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,26 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 5,48 - 5,36 (AB kw. i d, 3H); 5,05 (d, izomer pomniejszy); 4,12 - 4,02 (m, 1H); 3,67 (t, 1H); 3,43 (m, 1H); 2,87 (m, izomer pomniejszy); 2,58 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,08 (d, izomer pomniejszy); 0,98 (s, izomer pomniejszy); 0,91 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,88 (s, izomer pomniejszy); 0,33,0,26,0,07 (3s, izomer pomniejszy); 0,21 (s, 3H); 0,13, (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).

Przykład CIV (także przykład LVI). Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R[3(3*, 5S* i 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β(R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo]tio]-1 -azabicyklo[3,2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Do roztworu 0,5 g produktu z przykładu CIII i 0,119 g produktu z przykładu LV w 7 ml tetrahydrofuranu, dodaje się w atmosferze argonu 0,124 ml trietyloaminy. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut, po czym szybko tłumi reakcję i mieszaninę rozcieńcza octanem etylu. Następnie warstwę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 5 ml acetonitrylu i zadaje 10 ml 10% kwasu solnego. Po upływie 30 minut, tłumi się reakcję za pomocą wlania mieszaniny reakcyjnej do energicznie mieszanej mieszaniny nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Następnie, warstwę wodną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się surowy, odblokowany β-laktam, którego używa się, z pominięciem dalszego oczyszczania, w etapie cyklizacji.

Surowy β-laktam rozpuszcza się, w atmosferze argonu, w 5 ml suchego tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu wprowadza się 4,46 ml IM roztworu tetrachlorku tytanu w chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 2 godzin wtemperaturze pokojowej, po czym wlewa do energicznie mieszanej mieszaniny nasyconego roztworu wodorowęgla

179 558 nu sodowego i octanu etylu. Warstwy organiczne przemywa się jeden raz wodą i dwa razy nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionowy, 20% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,142 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,32 - 4,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,18 (szeroki s, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,36 (d, 3H); 1,28 (d, 3H).

Przykład CV (także przykład LXXVIII). Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R[3(3R*, 5R* i 3S*, 5S*) 4α, 5β, 6β (R^t)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CIV, przy użyciu 0,166 g produktu z przykładu CIII, 0,0396 g produktu z przykładu LXXVII, 2,3 ml suchego tetrahydrofuranu i 0,0413 ml trietyloaminy, w wyniku czego otrzymuje się surowy β-laktam. Otrzymany β-laktam stosuje się w następującej potem cyklizacji z udziałem 1,48 ml 1 M roztworu tetrachlorku tytanu w chlorku metylenu i 1,6 ml suchego tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,053 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

Ή NMR (CDC1₃):6 8,23 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 5,51 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,37 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 3,75 (m, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 1,2 -1,4 (m, 6H).

Przykład CVI. Esterbis(l-metyloetylowy)kwasu(4R-trans)-2-(2-propenylo)-l,3,2-dioksoaborolano-4,5-dikarboksylowego.

Do 400 ml eteru dietylowego wprowadza się jednocześnie, w warunkach bezwodnych, w temperaturze -78°C, przy energicznym mieszaniu, 475 ml i IM roztworu bromku allilomagnezowego w eterze dietylowy i 60 ml trietyloboranu w 400 ml eteru dietylowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C, w ciągu 3 godzin. Następnie usuwa się łaźnię oziębiającąi w ciągu 2,5 godziny wkrapla się 450 ml 2N kwasu solnego. Rozdziela się warstwy i warstwę wodnąpoddaje się ekstrakcji 4 razy mieszaniną eteru dietylowego i chlorku metylenu 5:1. Następnie warstwy organiczne łączy się i osusza, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości mniej więcej 100 ml. Otrzymanąpozostałość rozpuszcza się 400 ml eteru dietylowego i po dodaniu 77,8 g L(-)-winianu diizopropylu, całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się 10 g siarczanu magnezowego, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 90 g produktu surowego. Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugelrohr (100-110°C), w wyniku czego otrzymuje się 39,35 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃):65,82 - 5,96 (m, 1H); 4,97 - 5,16 (m, 4H); 4,78 (s, 2H); 1,92 (d, 2H); 1,3 (d, 12H).

Przykład CVII. (S)-l-Fenylometoksy-4-penten-2-ol.

Do mieszaniny 40,0 g produktu z przykładu CVI w 560 ml suchego chlorku metylenu z 30 g sita molekularnego 4A°, dodaje się w warunkach bezwodnych, w temperaturze -78°C, 11,2 g produktu z przykładu I w 9,6 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąmiesza się energicznie w ciągu 16 godzin przy utrzymywaniu temperatury -78°C. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, sito molekularne przemywa chlorkiem metylenu i warstwę wodnąpoddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 400 ml eteru dietylowego. Następnie warstwę eterową miesza się w ciągu 24 godzin z 600 ml 1 M roztworu wodorotlenku potasowego, po czym warstwę wodnąpoddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się

179 558 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, stanowiącą produkt surowy, poddąje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugelrohr (100 - 110°C), w wyniku czego otrzymuje się 13,4 g pożądanego związku.

'HNMR(CDCI₃):Ó7,35 (s, 5H); 5,8 (m, 1H); 5,1 (m,2H);4,55 (s,2H); 3,85 (m, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 2,68 (szeroki s, 1H); 2,25 (t, 2H).

Przykład CVIII. 2,5-Anhydro-l,3-dideoksy-l-jodo-D-treo-pentytol i 2,5-anhydro-1,3-didezoksy-1 -jodo-D-erytropentytol

Do energicznie mieszanego roztworu 13,4 g produktu z przykładu CVII z 262 ml eteru dietylowego i 89 ml wody, o temperaturze 3°C, dodaje się w jednej porcji, 8,73 g wodorowęglanu sodowego, a następnie 26,21 g jodu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Następnie dodaje się powoli, przy energicznym mieszaniu, nasycony roztwór siarczynu sodowego. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczna osusza, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 20 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,3 g izomeru cis (A) oraz 4,7 g izomeru trans (B).

* HNMR(CDCI₃), izomer cis: δ 4,51 -4,55 (m, 1H); 4,04-4,13 (m, 1H); 3,91 - 3,96 (dd, 1H); 3,78 - 3,83 (dd, 1H); 3,33 - 3,43 (m, 2H); 3,05 (szeroki s, 1H, OH); 2,3 - 2,39 (m, 1H); 1,89 (m, 0,5 H); 1,79 (m, 0,5 H).

* H NMR (CDC1₃), izomer trans: δ 4,54 - 4,57 (m, 1H); 4,17 - 4,26 (m, 1H); 4,04 - 4,08 (m, 1H); 3,80 - 3,85 (m, 1H); 3,27 - 3,31 (m, 2H); 2,68 (szeroki s, 1H, OH); 2,21 - 2,2 (m, 1H); 1,74 1,84 (m, 1H).

Przykład CIX. 2,4-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-D-treo-pentytol.

Do mieszanego 1,25 g produktu z przykładu CVIII (izomer cis) i 5 ml suchego dimetyloformamidu dodaje się 0,537 g azydku litowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjna ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 2 godzin, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, eter dietylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,642 g pożądanego związku.

IR (bez dodatków): 2100 cm’¹.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,4-4,5 (szeroki s, 1H);4,1 -4,2(m, 1H); 3,73-3,91 (m, 3H);3,45(m, 2H); 2,23 - 2,36 (m, 1H); 1,71 -1,76 (m, 0,5 H); 1,66 -1,71 (m, 0,5 H).

Przykład CX. 4-(Trifluorometanosulfonian) 2,5-anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-Dtreo-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXII, przy użyciu 0,642 g produktu z przykładu CIX, 0,8 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego i 0,38 ml pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się 0,890 g czystego związku (po chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu eteru dietylowego).

IR (bez dodatków): 2104 cm’¹.

• HNMR (CDC1₃): δ 5,5 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,4 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 2,2 (m, 1H).

Przykład CXI. 2-Octan l,4-anhydro-5-azydo-3,5-didezoksy-2-tio-D-erytro-pentytolu.

Do przedmuchiwanego argonem roztworu 0,89 g produktu z przykładu CX w 10 ml acetonitrylu, o temperaturze 0°C, dodaje się wjednej porcji 0,406 g tiooctanu potasowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, po czym pozostawia do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Po powolnym osiągnięciu tej temperatury mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddąje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,422 g pożądanego związku.

179 558 ¹HNMR(CDC1₃):Ó4,25 - 4,35 (dd, 1H); 4,35 - 4,25 (m, 1H); 4,0 - 4,07 (m, 1H); 3,6 - 3,69 (dd, 1H); 3,47 - 3,40 (dd, 1H); 3,30 - 3,22 (dd, 1H); 2,34 (s, 3H, CH₃); 2,25 - 2,15 (m, 1H); 2,1 1,92 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2100 (N₃) i 1692 (SAc) cm'¹.

Przykład CXII. l,4-Anhydro-5-azydo-3,5-didezoksy-2-tio-D-erytro-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,420 g produktu z przykładu CXI, 0,48 ml 25% roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym, w wyniku czego otrzymuje się 0,216 g pożądanego związku (po oczyszczeniu za pomocą chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 30% octan etylu/heksan).

¹HNMR(CDC1₃):Ó4,25 - 4,4 (m, 1H); 4,18 - 4,24 (dd, 1H); 3,78 - 3,86 (dd, 0,5 H); 3,54 3,66 (m, 1H); 3,4 - 3,54 (m, 1,5 H); 3,18 - 3,29 (m, 1H); 2,15 - 2,25 (m, 1H); 1,88 - 1,98 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).

Przykład CXIII. 2-[4R[4a, 5β, 6β (R‘)]]-l,4-Anhydro-5-azydo-3,5-didezoksy-2-S-[6-(I -hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]7-okso-1 -azabicyklo[3.2,0]hept-2-en-3 -ylo]-2-tio-D-erytro-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,215 g produktu z przykładu CXII, 0,883 g produktu z przykładu XV i 198 μΐ zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się 0,289 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 75% octan etylu/heksan).

IR (bez dodatków): 2101, 1769 i 1709 cm'¹.

’H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,3 (d, 1H); 4,15 - 4,3 (m, 4H); 3,7-3,85 (m, 1H); 3,57 - 3,66 (m, 1H); 3,26 - 3,5 (m, 2H); 3,15 - 3,26 (m, 2H); 2,57 (szeroki s, 1H, OH); 2,08 - 2,25 (m, 1H); 1,85 - 2,05 (m, 1H); 1,28 (d, 3H, CH₃); 1,21 (d, 3H, CH₃).

Przykład CXIV. 2-[4R[4a, 5β, 6β (R‘)]]-5-Amino-l,4-anhydro-2-S-(2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-3 -y lo)-3,5 -didezoksy-2-tio-D-erytro-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,288 g produktu z przykładu CXIII, 0,198 g 10% palladu na węglu, 12 ml buforu fosforanowego (pH 7) i 35 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,070 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu płytek z żelem krzemionkowym do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈ i układu 95/5 woda/alkohol etylowy).

¹HNMR(D₂O):ó4,45 -4,59 (m, 1H); 4,22 -4,38 (m, 3H); 3,98-4,11 (m, 1H); 3,82-3,9 (m, 1H); 3,4 - 3,58 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 1H); 3,08 - 3,18 (m, 1H); 2,12 - 2,35 (m, 2H); 1,36 (d, 3H, CH₃); 1,27 (d, 3H, CH₃).

Przykład CXV. 2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-D-erytro-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CIX, przy użyciu 2,3 g produktu z przykładu CVIII (izomer trans), 0,988 g azydku litowego i 4 ml dimetyloformamidu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, eter dietylowy), otrzymuje się 1,42 g pożądanego związku.

IR (bez dodatków): 2100 cm'¹.

‘HNMR (CDC1₃): δ4,56 (m, 1H); 4,35 - 4,45 (m, 1H); 3,98 - 4,12 (dd, 1H); 3,78 - 3,87 (dd, 1H); 3,47 - 3,55 (dd, 1H); 3,2 - 3,3 (dd, 1H); 2,65 (szeroki s, 1H, OH); 1,95 - 2,05 (m, 1H); 1,83 1,95 (m, 1H).

Przykład CXVI. 4-(Trifluorometanosulfonian) 2,5-anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXII, przy użyciu 1,42 g produktu z przykładu CXV, 1,8 ml bezwodnika kwasu

179 558 trifluorometanosulfonowego i 0,85 ml pirydyny, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), otrzymuje się 2,22 g pożądanego związku.

IR *(bez dodatków): 2104 cm'¹.

'HNMR (CDC1₃): δ 5,58 (m, 1H); 4,38 - 4,48 (m, 1H); 4,1 - 4,27 (m, 2H); 3,58 - 3,68 (dd, 1H); 3,22 - 3,32 (dd, 1H); 2,3 - 2,4 (m, 1H); 2,16 - 2,26 (m, 2H).

Przykład CXVII. 2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-tio-L-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXI, przy użyciu 2,22 g produktu z przykładu CXVI, 1,01 g tiooctanu potasowego i 25 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,90 g pożądanego związku.

IR (bez dodatków): 2100 i 1692 cm'¹.

‘HNMR (CDC1₃): δ4,1 - 4,2 (m, 2H); 3,95 - 4,08 (m, 1H); 3,7 - 7,38 (dd, 1H); 3,4 - 3,50 (dd, 1H); 3,25 - 3,35 (dd, 1H); 2,42 - 2,53 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, CH₃); 1,63 - 1,74 (m, 1H).

Przykład CXVIII. 2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-tio-L-treo-pentytoL

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,90 g produktu z przykładu CXVII, 1,1 ml 25% (wag) roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym i 15 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,441 g pożądanego związku.

IR (bez dodatków): 2570 i 2099 cm'¹.

‘HNMR (CDC1₃): δ4,0 - 4,25 (m, 2H); 3,57 - 3,67 (m, 1H); 3,25 - 3,5 (m, 3H); 2,4 - 2,55 (m, 1H); 1,82 (d, 1H, SH); 1,6 - 1,75 (m, 1H).

Przykład CXIX. 2-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)-metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-L-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,441 g produktu z przykładu CXVIII w 10 ml acetonitrylu, 1,8 g produktu z przykładu XV w 10 ml acetonitrylu i 0,41 zasady Hiiniga, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy), 75% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,747 g pożądanego związku.

IR(KBr): 2101, 1769 i 1708 cm'¹.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,25 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 5,55 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,12 - 4,4 (m, 4H); 3,8 - 3,95 (m, 2H); 3,32 - 3,58 (m, 1H); 3,03 (szeroki s, 1H, OH); 2,48 - 2,65 (m, 1H); 1,85 -1,96 (m, 0,5 H); 1,68 - 1,78 (m, 0,5 H); 1,42 (d, 3H, CH₃); 1,35 (m, 3H, CH₃).

Przykład CXX. 2-[4R-[4a, 5β, 6β (R‘)]]-l-Amino-2,5-anhydro-4-S-(2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo)-l,3-didezoksy-4-tio-L-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,747 g produktu z przykładu CXIX, 0,513 g 10% palladu na węglu, 30 ml buforu zawierającego fosforan sodowy (pH 7) i 90 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (przy użyciu płytek do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈ i układu 95% 5% woda/alkohol etylowy), otrzymuje się 0,153 g pożądanego związku.

Ή NMR(D₂O): δ4,02 - 4,35 (m, 4H); 3,72 - 3,94 (m, 2H); 3,26 - 3,43 (m, 2H); 3,05 - 3,94 (m, 2H); 2,5 - 2,7 (m, 1H); 1,7 -1,8 (m, 0,5 H); 1,5-1,6 (m, 0,5 H); 1,2 -1,25 (d, 3H, CH₃); 1,101,17 (kw., 3H, CH₃).

179 558

Przykład CXXI. cis- i trans-(+/-)-Tetrahydro-5-(jodometylo)-3-furanol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CVIII, przy użyciu 19,2 g produktu z przykładu II w 385 ml eteru dietylowego i 128 ml wody, 12,52 g wodorowęglanu sodowego i 37,56 g jodu, w wyniku czego otrzymuje się 13,16 g pożądanego związku w postaci mieszaniny izomerów.

Przykład CXXII. cis-(+/-)-Tetrahydro-5-(jodometylo)-3-furanol. trans-(+/-)-Tetrahydro-5-(jodometylo)-3-furanol.

Część mieszaniny izomerów, stanowiącej produkt z przykładu CXXI, w ilości 1,6, poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 3 0% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,341 g izomeru A i 0,994 g izomeru B.

Izomer A (cis), CI-MS : m/z 246 (M+NH₄)⁺.

Izomer B (trans), CI-MS : m/z 246 (M+NH₄)⁺.

Przykład CXXIIL trans-(+/-)-5- [(Etyloamino)metylo]-tetrahydro-3-furanol.

Roztwór 4,0 g produktu z przykładu CXXI, izomeru B, w 20 ml 70% wodnej etyloaminy, miesza się w temperaturze pokojowej, w butli ciśnieniowej, w ciągu 60 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 30% alkohol metylowy/chloroform), w wyniku czego otrzymuje się 3,2 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): 55,1 (szeroki s, H₂O, NH+OH); 4,58 - 4,75 (m, 2H); 4,2 - 4,26 (dd, 1H); 3,39 - 3,99 (m, 1H); 3,1 - 3,5 (m, 4H); 2,25 - 2,35 (m, 1H); 2,0 - 2,1 (m, 1H); 1,55 (3H, CH₃).

CI-MS : m/z 146 (MH⁺).

Przykład CXXIV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu trans-(+/-)-etylo [(tetrahydro-4-hydroksy-2-furanylo)metylo]karbaminowego.

Roztwór 3,2 g produktu z przykładu CXXIII w 10 ml suchego tetrahydrofuranu i 2,7 ml zasady Hiiniga, w warunkach bezwodnych, przy przedmuchiwaniu argonem, oziębia się do temperatury -5°C. Następnie mieszaninę zadaje się 4,75 g chloromrówczanu 4-nitrobenzylu w 20 ml chlorku metylenu, przy utrzymywaniu temperatury na poziomie -5°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -5°C, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octanu etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,63 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):58,2(d, 2H); 7,6 (d,2H); 5,3 (s,2H);4,6 (m, 1H);4,28 -4,42 (m, 1H); 3,92 - 4,02 (dd, 1H); 3,7 - 3,78 (d, 1H); 3,5 - 3,6 (dd, 1H); 3,38 - 3,49 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (dd, 1H); 2,08 (szeroki s, 1H, OH); 1,92 - 2,05 (m, 1H); 1,6 -1,77 (m, 1H); 1,16 (t, 3H).

Przykład CXXV. Ester 5-[[etylo[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]metylo]tetrahydro-3-furanylowy kwasu trans-(+/-)-metanosulfonowego.

Do roztworu złożonego z 2,63 g produktu z przykładu CXXIV, 1,7 ml trietyloaminy i 18 ml chlorku metylenu, o temperaturze -5°C, wkrapla się w atmosferze argonu, 0,94 ml chlorku metanosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -5°C w ciągu godzi ny_;po czym przemywa kolejno nasyconym roztworem chlorku sodowego, 5% roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 3,18 g pożądanego związku.

ΉNMR(CDC1₃): 5 8,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,3 (m, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,23 - 4,40 (m, 1H); 4,08 - 4,19 (m, 1H); 3,34 - 4,02 (m, 1H); 3,22 - 3,62 (m, 4H); 3,05 (s, 3H, CH₃); 2,28 - 2,38 dd, 1H); 1,75 - 1,95 (m, 1H); 1,16 (t, 3H, CH₃).

179 558

Przykład CXXVL Ester S-[5-[[etylo[[(4-nitrofenylo)-metoksy]karbonylo]amino]metylo]tetrahydro-3-furanylowy]kwasucis-(+/-)-etanotiowego.

Roztwór 3,18 g produktu z przykładu CXXV w 10 ml toluenu i 10 ml dimetyloformamidu przedmuchuje się argonem. Do roztworu tego wprowadza się 1,36 g tiooctanu potasowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez noc, w temperaturze 65°C, w łaźni olejowej, przy stałym mieszaniu. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i rozcieńcza 70 ml wody i 80 ml toluenu. Fazę organiczną przemywa się wodą osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, o barwie ciemnożółtej. Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,283 g pożądanego związku.

IR (bez dodatku): 1698 cm'¹.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,25 (s, 2H); 4,02 - 4,18 (m, 2H); 3,9 - 4,02 (m, 1H); 3,65 - 3,75 (m, 1H); 3,5 - 3,6 (dd, 1H); 3,38 - 3,5 (m, 4H); 3,2 - 3,3 (dd, 1H); 2,37 - 2,52 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, CH₃); 1,45 -1,6 (m, 1H); 1,16 (t, 3H, CH₃).

Przykład CXXVII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu cis-(+/-)-etylo [(tetrahydro-4-merkapto-2-furanylo)metylo]karbaminowego.

Do przedmuchanego argonem roztworu 0,737 g produktu z przykładu CXXVI w 5 ml alkoholu metylowego, o temperaturze 0 - 5°C, wprowadza się 0,525 ml 4 N roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut, po czym zakwasza przy użyciu 2,17 ml 0,968 N kwasu solnego i rozcieńcza 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,483 g pożądanego związku.

‘HNMRiCDClj): δ 8,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,3 (s, 2H); 4,02 - 4,23 (m, 2H); 3,25 - 3,65 (m, 6H); 2,4 - 2,55 (m, 1H); 1,75 - 1,8 (d, 1H); 1,45 - 1,6 (m, 1H); 1,16 (t, 3H).

Przykład CXXVIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(R*,5R*i3S*,5S*), 4α, 5β, 6β (R’)]]-3-[[5-[[etylo[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-metylo]tetrahydro-3—furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanego w przykładzie XVII, przy^z użyciu 0,483 g produktu z przykładu CXXVII w 5 ml acetonitrylu, 0,932 g produktu z przykładu XV w 5 ml acetonitrylu i 0,21 ml zasady Hiinigą w wyniku czego otrzymuje się 0,63 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 75% do 80% octan etylu/heksan).

ΉNMR(CDC1₃): δ 8,2 (d, 4H); 7,68 (d, 2H); 7,52 (dd,2H); 5,5 (dd, 1H); 5,3 (dd + s, 3H); 4,0 - 4,35 (m, 4H); 3,7 - 3,85 (m, 2H); 3,25 - 3,65 (m, 6H); 2,4 - 2,55 (m, 1H); 1,5 -1,8 (m, 1H +1 OH); 1,37 (d, 3H, CH₃); 1,27 (t, 3H, CH₃); 1,6 (t, 3H, CH₃ lub C₂H₅).

Przykład CXXIX. Kwas [4R-[3(3R‘, 5R* i 3S‘, 5S*), 4α, 5β, 6β(R*)]]-3-[(5-[[etyIoamino)metylo]tetrahy dro-3 -furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyety lo)-4-mety lo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,755 g produktu z przykładu CXXVIII, 0,345 g 10% palladu na węglu, 11 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 7) i 33 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami pokryte żelem krzemionkowym C_]8, 20% acetonitrylu/woda).

Ή NMR(D₂O):54,3 - 6,0 (m, 4H); 4,0 - 4,2 (m, 2H); 3,3 - 3,7 (m, 6H); 2,8 - 2,95 (m, 1H); 1,95 - 2,05 (m, 05 H); 1,75 - 1,85 (m, 0,5 H); 1,4 - 1,6 (m, 9H, CH₃).

179 558

MS (FAB): m/z 371 (M + H); 393 (M+Na); 741 (2M+H).

Przykład CXXX. cis-(+/-)-5-[(Etyloamino)metylo]tetrahydro-3-furanol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXIII, przy użyciu 5,0 g produktu z przykładu CXXII (izomer A) i 25 ml 70% wodnej etyloaminy, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 30% alkohol metylowy/chloroform), otrzymuje się 4,6 g pożądanego związku.

Przykład CXXXI. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu cis-(+/-)-etylo-[(tetrahydro-4-hydroksy-2-furanylo)metylo]karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXIV, przy użyciu 4,6 g produktu z przykładu CXXX, 4,73 g chloromrówczanu 4-nitrobenzylu, 2,7 ml zasady Huniga, 25 ml chlorku metylenu i 7 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 2,03 5 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 75% octan etylu/heksan).

Przykład CXXXII. Ester (4-nitrobenzylo)metylowy kwasu cis-(+/-)-etylo[[tetrahydro-4-[(metylosulfonylo)oksy]-2-furanylo]metylo]karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXV, przy użyciu 2,035 g produktu z przykładu CXXXI, 1,31 g trietyloaminy, 0,73 g chlorku metanosulfonylu i 14 ml chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), 3,18 g pożądanego związku.

Przykład CXXXIII. Ester S-[5-[etylo[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]metylotetrahydro-3-furanylowy]kwasu trans-(+/-)-etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXVI, przy użyciu 3,1 g produktu z przykładu CXXXII, 1,05 g tiooctanu potasowego, 10 ml dimetyloformamidu i 10 ml toluenu, w wyniku czego otrzymuje się 1,9 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 75% octan etylu/heksan).

Ή NMR (CDC1₃):Ó 8,23 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,25 (s, 2H); 4,1 - 4,32 (m, 2H); 3,92 - 4,02 (m, 1H); 3,18 - 3,65 (m, 4H); 2,32 (s, 3H, CH₃); 1,0 - 2,12 (m, 2H); 1,18 (t, 3H, CH₃).

Przykład CXXXIV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu trans-(+/-)-etylo[(tetrahydro-4-merkapto-2-furanylo)metylo]-karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXVII, przy użyciu 0,573 g produktu z przykładu CXXXIII, 0,39 ml 4N roztworu wodorotlenku sodowego, 1,52 ml 0,968 N kwasu solnego i 3,75 ml alkoholu metylowego, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,382 g pożądanego związku.

‘HNMR(CDC1₃): δ 8,2 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 5,2 (s, 2H); 4,18 - 4,30 (m, 1H); 4,02 -4,15 (m, 1H); 3,1 -3,5 (m,6H); 1,92-2,1 (m, 1H); 1,75-1,9 (m, 1H); 1,69 (d, 1H,SH); l,08(t,3H,CH₃).

Przykład CXXXV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R‘), 4 cc, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[-etylo[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,382 g produktu z przykładu CXXXIV w 4 ml acetonitryłu, 0,723 g produktu z przykładu XV w 4 ml acetonitryłu i 170 pl zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), 0,527 g pożądanego związku.

^lHNMR (CDC1₃): δ 8,2 (dd, 4H); 7,65 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,52 (d, 2H); 5,23 (s, 4H); 5,22 (d, 2H); 4,2 - 4,35 (m, 4H); 3,2 - 3,85 (m, 8H); 1,7 - 2,2 (m, 2H+OH); 1,37 (dd, 3H, CH₃); 1,27 (dd, 3H, CH₃); 1,15 (t, 3H, CH₃ z C₂H₅).

179 558

Przykład CXXXVLKwas [4R-[3(R*, 5R’ i 3S’, 5S*),4α, 5β, 6β(R*)]]-3-[5-[[etyloamino)metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,510 g produktu z przykładu CXXXV, 0,239 g 10% palladu na węglu, 7,5 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 7) i 22 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (płytki z żelem krzemionkowym do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, 30% acetonitryl/woda), 0,40 g pożądanego związku.

Przykład CXXXVH. Ester S-[3,4-dibromo-1 -[(fenyl ometoksymetylo]butylowy]kwasu etanotiowego.

Do roztworu 1,44 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 20 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodaje się kolejno 0,69 ml pirydyny i 2,51 g produktu z przykładu III w 5 ml chlorku metylenu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut, a następnie rozcieńcza eterem dietylowym. Następnie otrzymanąmieszaninę sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pożądany ester kwasu trifluorometanosulfonowego.

Do estru kwasu trifluorometanosulfonowego dodaje się, w temperaturze 0°C, kolejno, 0,8657 g kwasu tiooctowego i 0,61 ml trietyloaminy. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się wodąi poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Ekstrakt eterowy przemywa się wodorowęglanem sodowym i wodą po czym osusza i zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 50 -100% chlorek metylenu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,638 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃); δ 7,35 (m, 1 OH); 4,56 (m, 5H); 4,34 - 3,82 (m, 6H); 3,72 - 3,51 (m, 5H).

IR (bez dodatków): 2920,1693, 699 i 629 cm’¹.

CI-MS: m/z 411 (M⁺+H).

Przykład CXXXVIII.Diastereoizomery4-bromotetrahydro-2[(fenylometoksy)metylo]tiofenu.

Do roztworu 0,638 g produktu z przykładu CXXXVII w 16 ml suchego alkoholu metylowego, w temperaturze 0°C i watmosferze argonu, dodaje się 0,39 ml 4,37 M roztworu metanolami sodowego. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0-20% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,413 g pożądanego produktu w postaci mieszaniny diastereoizomerów.

¹HNMR(CDCl₃):Ó7,34(m, 10H); 4,55 (m, 5H);4,22 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,5 (m, 6H); 3,35 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,34 (m, 2H); 1,90 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2930 cm'¹.

CI-MS: m/z 287 (M+H) i 207 (M+H-C^CH^.

Przykład CXXXIX. Diastereoizomery estru S-[tetrahydro-5-[(fenylometoksy)metylo]-3-tienylowego]kwasu etanotiowego.

Mieszaninę 0,384 g produktu z przykładu CXXXVIII, 0,353 g eteru 18-koronowego-6, 0,183 g tiooctanu potasowego i 2 ml acetonitrylu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąi poddaje ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chro

179 558 matografii (żel krzemionkowy, 5 - 10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,0803 g produktu.

*HNMR (CDC1₃): δ 7,33 (m, 5H); 4,55 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,05 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2924, 1692 i 1028 cm'¹.

CI-MS : m/z 283 (M⁺+H).

Przykład CXL.EsterS-[tetrahydro-5-(jodometylo)-3-tienylowy]kwasuetanotiowego.

Do mieszaniny złożonej z 0,44 g produktu z przykładu CXXXIX i 5 ml suchego chloroformu, o temperaturze 0°C, wprowadza się w atmosferze argonu 0,55 ml jodku trimetylosililu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się, bez dostępu światła, w ciągu 2 godzin. Następnie do mieszaniny tej wprowadza się szybko 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu, po czym rozdziela warstwy. Następnie warstwę organiczną osusza się, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0 - 100% chlorek metylenu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,31 g pożądanego związku.

¹HNMR(CDC1₃):Ó4,64 (m, 1H);4,1O (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30 - 3,0 (m, 6H); 2,85 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,60 - 2,40 (m, 2H); 2,6 (s, 2SH); 2,21 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2916 i 1687 cm'¹.

CI-MS: m/z 303 (M⁺+H) i 175 (M⁺-J, zasada).

Przykład CXLI.EsterS-[5-(azydometylo)tetrahydro-3-tienylowy]kwasuetanotiowego.

Do roztworu 0,183 g produktu z przykładu CXL w 1,0 ml suchego chlorku metylenu dodaje się, w atmosferze argonu, 0,689 g azydku tetra-n-butyloamoniowego. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się energicznie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymanąpozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatograf! i (żel krzemionkowy, 0-10% eter diety lowy/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,061 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): γ 4,35 - 4,10 (m, 3H); 3,85 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,34 (d, 2H, J - 6,7 Hz); 3,32 (dd, 1H, J = 11,0 i 3,0 Hz); 2,94 (dd, 1H, J = 11,0 i 6,04 Hz); 2,80 (m, 2H); 2,6 (m, 2H).

IR (bez dodatków): 2099 i 1690 cm'¹.

CI-MS : m/z 188 (M⁺-N₂-H).

Przykład CXLII. 5-(AzydometyIo)tetrahydro-3-tiofenotiol.

Do roztworu 0,279 g produktu z przykładu CXLI w 3 ml suchego alkoholu metylowego, w temperaturze 0°C, a atmosferze argonu, wprowadza się 0,35 ml 4,35 M roztworu metanolami sodowego. Po upływie 2 godzin otrzymanąmieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0-5% eter dietylowy/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,0465 g pożądanego związku.

^lH NMR (CDC1₃): δ 4,05 (m, 1H); 3,45 - 3,40 (m, 4H); 3,27 (m, 1H); 3,0 - 2,78 (m, 4H); 2,60 (m, 2H); 2,22 - 2,0 (m, 3H); 1,93 (d, 1H, J = 2,5 Hz, SH); 1,85 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2917 i 2104 cm*¹.

CI-MS:m/z 176 (M⁺+H).

Przykład CXLIII. 4-[4R-[4a, 5βΨ, 6β (R*)]]-l-Azydo-l,2,3,5-tetradezoksy-2,5-epitio-4-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-D-erytro-pentytol.

Do mieszaniny 0,070 g produktu z przykładu CXLII, 0,237 g produktu z przykładu XV i 1,3 ml acetonitrylu dodaje się w temperaturze 0°C, 69,6 pi zasady Huniga. Otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel

179 558 krzemionkowy, 0 - 60% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,034 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H, J = 3 Hz); 7,66 (d, 2H, J = 3 Hz); 5,51 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 5,23 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 4,30 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,32 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 2,70 (m, 3H); 2,20 (dt, 1H); 1,99 (szeroki s, 1H, OH); 1,72 (td, 1H); 1,37 (d, 3H); 1,30 (d, 3H).

IR (bez dodatków): 3468,2104, 1769 i 1709 cm'¹.

MS (FAB): m/z 520 (M⁺+H).

Przykład CXLIV. 4-[4R[4a, 5βΨ,6β (R’)]]-l-Azydo-4-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,2,3,5-tetradezoksy-2,5-epitio-4- -tio-D-erytro-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,030 g produktu z przykładu CXLIII, 0,013 g 10% palladu na węglu, 10 ml dioksanu i 5 ml buforu z fosforanem potasowym (pH 7,0), w wyniku czego otrzymuje się 0,012 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu płytek z żelem krzemionkowym do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, oraz układu 5% alkohol etylowy/woda).

^!HNMR(CDC1₃): δ4,18 (m, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 2,94 (dd, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,12 (dt, 1H); 1,73 (dd, 1H); 1,23 (d, 3H); 1,16 (d, 3H).

IR (bez dodatków): 3535, 3410,2104 i 1745 cm'¹.

MS (FAB): m/z 359 (M⁺+H).

Przykład CXLV. Ester S-[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-tienylowy]kwasuetanotiowego.

Do roztworu 0,123 g produktu z przykładu CXXXIX w 1,0 ml suchego chloroformu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się 51,1 pl związku trifluorku boru z eterem i 0,193 g jodku tetra-n-butyloamoniowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0 -100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,079 g pożądanego związku.

‘HNMR(CDC1₃):5 4,15(m, lH);3,95(m, lH);3,80-3,60(m,4H);3,30(m, lH);3,19(m, 1H); 2,77 (t, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, SAc); 2,27 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,73 (m, 1H).

Przykład CXLVI. Tetrahydro-4-merkapto-2-tiofenometanol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXXVIII, przy użyciu 0,079 g produktu z przykładu CXLVI, 0,11 ml 4,37 M roztworu metanolami sodowego i 1 ml alkoholu metylowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,040 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego oraz układu 20 30% octan etylu/heksan).

‘HNMR(CDC1₃):53,83 (m, 1H);3,6O (m,4H); 3,35 (m, lH);3,10(m, lH);2,79(m, 1H); 2,50 - 2,20 (m, 2H); 1,80 (d, 1H); 1,65 (m, 1H).

Przykład CXLVII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metyIo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-tienylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXLIII, przy użyciu 0,040 g produktu z przykładu CXLVI. 0,154 g produktu z przykładu XV, 46,4 μΐ zasady Hiiniga i 1 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 20 - 100% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,071 g pożądanego związku.

‘HNMR(CDC1₃):δ8,25 (d,2H, J = 8,8 Hz); 7,66 (d,2H, J = 8,8 Hz); 5,52 (d, 1H, J = 13,7 Hz); 5,22 (d, 1H, J-13,7 Hz); 4,28 (m, 2H); 3,80 - 3,6 (m, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,87 (t, 1H, J = 6,7 Hz); 2,5 (m, 1H); 2,00 (szeroki s, 1H, OH); 1,78 (m, 1H).

179 558

IR (bez dodatków): 3412, 1767 i 1708 cm'¹.

MS (FAB): m/z 495 (M⁺+H).

Przykład CXLVIII. Sólmonosodowa[4R-[4a, 5β,6β(R*)]]-4-S-[2-karboksy-6-)-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-2,3,5-tridezoksy-2,5-epitio4-tio-D-erytro-pentytolu (A) i sól monosodowa [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,3,4-tridezoksy-l,4-epitio-2-tio-L-treo-pentytolu (B).

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,0715 g produktu z przykładu CXLVII, 0,0125 g wodorowęglanu sodowego, 0,021 g 10% palladu na węglu, 11,5 ml mieszaniny dioksanu i wody 8:2, w wyniku czego, po chromatografii (płytka z żelem krzemionkowym do chromatografii cienkowarstwowej preparatywnej, 5% alkohol etylowy), otrzymuje się 0,012 g izomeru trans (A) oraz 0,016 g izomeru cis (B).

Izomer B (cis):

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,19 (m, 2H); 3,75-3,36 (m, 6H); 3,15 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H).

IR (bez dodatków): 3405 i 1742 cm'¹.

MS (FAB): m/z 404 (M+Na) i 383 (M+H).

Przykład CIL. trans-(+/-)-4-Bromotetrahydro-2-furanometanol.

Do 1,05 g produktu z przykładu IV w 32 ml suchego chloroformu wkrapla się, w warunkach bezwodnych, w temperaturze -5°C, przy przepuszczaniu argonu, 200,1 ml jodku trimetylosililu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -5°C w ciągu 2,5 godziny, po czym przechowuje w chłodni przez noc. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -5°C, po czym dodaje się 630 ml alkoholu metylowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 200 ml porcje 15%, 25%, 35% i 50% octan/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,559 g pożądanego związku.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₅H₉BrO₂: C 33,17; H5,01; Br44,14;

Znaleziono: C 33,07; H5,13; Br 43,80.

CI-MS: m/z 278 (MH⁺).

Przykład CL. Kwas 2,5-anhydro-4-bromo-3,4-didezoksy-D-erytro-pentonowy.

Do roztworu 6,05 g produktu z przykładu CIL w 120 ml acetonu, w temperaturze 0°C, wkrapla się 37,5 ml 0,9 M roztworu odczynnika Jonesa w 50 ml acetonu. Następnie utworzoną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu dalszych 45 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się szybko alkoholem izopropylowym i acetonem, po czym sączy przez warstwę ziemi okrzemkowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 200 ml. Otrzymany zatężony roztwór miesza się z 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i powtórnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym warstwę organiczna przemywa układem 10% alkohol izopropylowy/chloroform. Po osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 5,6 g pożądanego kwasu w postaci oleju o barwie jasnobrązowej.

'HNMR (CDCI3): δ 4,84 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 4,55 (szeroki s, 1H); 4,38 (dd, 1H, J = 6,0 i 4,4 Hz); 4,19 (dd, 1H, J = 8,7 i 1,6 Hz); 2,73 (m, 1H); 2,57 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 3084 i 1737 cm'¹.

CI-MS: m/z 197 (M+H).

179 558

Przykład CLI. Ester fenylometylowy kwasu 4-(2,5-anhydro-4-bromo-3,4-didezoksy-D-erytro-pentonoilo)-1 -piperazynokarboksylowego.

Mieszaninę 0,941 g produktu z przykładu CL, 0,652 g 1-hydroksybenzotriazolu, 1,17 g 1-benzyloksykarbonylopiperazyny, 1,39 g dicykloheksylokarbodiimidu i 8 ml suchego chlorku metylenu, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie dodaje się 5 ml dimetyloformamidu i mieszanie kontynuuje przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i poddaje ekstrakcji chloroformem. Warstwę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10 - 80% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 7,36 (s, 5H, C₆H₅); 5,16 (s, 2H, C^CH^: 4,92 (t, 1H, J=7,2 Hz); 4,58 (m, lH);4,23 (dd, 1H, J= 10,4 i 4,3 Hz); 4,14 (dd, 1H, J = 2,l i 0,5 Hz); 3,76 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,44 (m, 4H); 3,00 (m, 1H); 2,40 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 1702 cm'¹.

CI-MS: m/z 398 (M+H).

Przykład CLII. Ester fenylometylowy kwasu 4-(4-S-acetylo-2,5-anhydro-3-dezoksy-4-tio-L-treo-pentonoilo)-1 -piperazynokarboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXXXIX, przy użyciu 1,14 g produktu z przykładu CLI, 0,393 g tiooctanu potasowego, 0,1517 g eteru 18-koronowego-6 i 10 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,928 g pożądanego związku po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 1060% octan etylu/heksan).

Ή NMR (CDC1₃); δ 7,36 (s, 5H, C₆H₅); 5,15 (s, 2H C^CH^; 4,64 (t, 1H, J - 6,9 Hz); 4,22 (t, 1H, J=6,8 Hz); 4,03 (m, 1H); 3,74 - 3,61 (m, 5H); 3,60 - 3,40 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 2,32 (s, 3H).

IR (bez dodatków): 1698 i 1653 cm'¹.

MS (FAB): m/z 393 (M⁺+H).

Przykład CLIII.Esterfenylometylowykwasu4-(2,5-anhydro-3-dezoksy-4-tio-L-treopentonoilo)-1 -piperazynokarboksylowego.

Do roztworu 0,20 g produktu z przykładu CLII w 1,5 ml suchego alkoholu metylowego, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, wprowadza się 0,25 ml 4 N roztworu wodorotlenku sodowego. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po upływie godziny dodaje się jeszcze 0,17 ml 4 N roztworu wodorotlenku sodowego, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko 1,86 N kwas chlorowodorowy/izopropanol, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii (żel krzemionkowy, 20 - 80% octan etylu/heksan) otrzymuje się 0,116 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,36 (s, 5H, C₆H₅); 5,5 (s, 2H, C₆H₅CH2); 4,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 4,13 (dd, 1H, J = 8,6 i 6,9 Hz); 3,8 - 3,6 (m, 5H); 3,5 - 3,3 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 1,82 (d, 1H,J = 8,4 Hz, SH).

Przykład CLIV.Esterfenylometylowykwasu[4R-[4ct,5β,6β(R‘)]]-4-[2,5-anhydro-3-dezoksy-4-S-[6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-L-treo-pentonoilo]-l-piperazynokarboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXLIII, przy użyciu 0,112 g produktu z przykładu CLIII, 0,190 g produktu z przykładu XV, 55,7 μΐ zasady Huniga i 1,1 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,189 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 10-100% octan etylu/heksan).

179 558

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (dd, 2H, J = 8,8 i 1,8 Hz); 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,36 (s, 5H, C₆H₅); 5,48 (d, 1H, J= 13,8 Hz); 5,23 (d, 1H, J= 13,8 Hz); 5,15 (s, 2H, C₆H₅CH₂); 4,63 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,8 - 3,60 (m, 5H); 3,50 - 3,35 (m, 4H); 3,27 (dd, 1H, J=6,9 i 2,6 Hz); 2,53 (m, 2H); 1,37 (dd, 3H, J = 6,3 i 1,3 Hz); 1,28 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

IR (bez dodatków): 1771 i 1702 010⁴.

MS (FAB): m/z (M + Na) i 695 (MH).

Przykład CLV. Ester fenylometylowy kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-4-[2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-3-dezoksy-4-tio-L-treo-pentonoilo] -1 -piperazynokarboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,170 g produktu z przykładu CLI V, 0,034 g 10% palladu na węglu, 15 ml dioksanu i 10 ml buforu z fosforanem potasowym (pK 7,0), w wyniku czego, po chromatografii (płytki z żelem krzemionkowym do chromatografii z odwróconymi fazami C_lg, 5% alkohol etylowy/woda), otrzymuje się 0,067 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 7,40 (s, 5H); 5,16 (s, 2H, C₆H₅CH₂; 4,44 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,7 - 3,38 (m, 6H); 3,5-3,30 (m, 5H); 3,29 (m, 1H); 2,50 (m, 2H); 1,28 (d, 3H); 1,18 (d, 3H).

MS (FAB): m/z 581 (M⁺+Na).

Przykład CLVI. l-(4-S-Acetylo-2,5-anhydro-3-dezoksy-3-4-tio-L-treo-pentonoilo)piperazyna.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXL, przy użyciu 0,766 g produktu z przykładu CLII, 0,430 g jodku trimetylosililu i 4 ml chloroformu, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, 15 20% octanu etylu/heksan), 0,504 g pożądanego związku.

Ή NMR (CH₃OH-d₄): δ 4,94 (ζ 1H, J = 7,4 Hz); 4,24 (dd, 1H, J = 8,6 i 6,9 Hz); 4,10 - 3,70 (m, 5H); 3,40 - 3,20 (m, 4H); 2,76 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, SAc); 2,10 (m, 1H).

Przykład CLVII.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu4-(4-S-acetylo)-2,5-anhydro-3-dezoksy-4-tio-L-treo-pentonoilo)-l-piperazynokarboksylowego.

Do roztworu 0,300 g produktu z przykładu CLVI w 2,3 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, wprowadza się 0,150 g zasady Hiiniga i 0,250 g chloromrówczanu nitrobenzylu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C, po czym pozwala się jej ogrzać do temperatury pokojowej (6 godzin). Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,251 g pożądanego związku (po chromatografii przy użyciu żelu krzemionkowego i układu 0 -100% octan etylu/heksan).

Ή NMR (CH₃OH-d₄): δ 8,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 5,25 (s, 2H, C₆H₅CH₂); 4,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 4,22 (dd, 1H, J - 8,96 i 6,8 Hz); 4,02 (m, 1H); 3,90 - 3,60 (m, 6H); 3,50 - 3,40 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,33 (s, 3H, SAc).

IR (bez dodatków): 1702 cm’¹.

CI-MS: m/z 438 (M+H).

Przykład CLVIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu 4-(2,5-anhydro-3-dezoksy-4tio-L-treo-pentonoilo)-1 -pipę razynokarboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CLIII, przy użyciu 0,230 g produktu z przykładu CLVII, 0,29 ml 4 N roztworu wodorotlenku sodowego i 1,7 ml alkoholu metylowego, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 10 - 100% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,086 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (CH₃OH-d₄): δ 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 5,24 (s, 2H, C₆H₅CH2): 4,64 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 4,13 (dd, 1H, J = 8,6 i 6,9 Hz); 3,90 - 3,30 (m, 10H); 2,55 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz, SH).

Przykład CLIX. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-4-[2,5-anhydro-3-dezoksy-4-S-[6-(l-hydroksyetyIo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-L-treo-pentonoilo]-l-piperazynokarboksy lo wego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXLIII, przy użyciu 0,085 g produktu z przykładu CLVIII, 0,128 g produktu z przykładu XV, 37,4 μΐ zasady Hiiniga i 1,0 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 20, 40, 80 i 100% octan etylu/heksan, a następnie 2 - 4% alkohol metylowy/octan etylu), otrzymuje się 0,135 g pożądanego związku.

‘HNMR (CHC1₃):δ 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 8,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,52 (d, 2H, J= 8,8 Hz); 5,49 (d, 1H, J= 13,8 Hz); 5,22 (d, 1H, J= 13,8 Hz); 5,25 (s, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,84 - 3,83 (m, 6H); 3,52 - 3,32 (m, 4H); 3,27 (m, 1H); 2,54 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 1,26 (d, 3H, J - 6,4 Hz).

IR (bez dodatków): 1772 i 1705 cm’¹.

Przykład CLX. Ester fenylometylowy [4R-[4a, 5β, 6β (R’)]]-l-[2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-ylo]-3-dezoksy-4-tio-treo-pentonoilo]piperazyny.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,120 g produktu z przykładu CLIX, 0,030 g 10% palladu na węglu, 5 ml dioksanu i 1,5 buforu z fosforanem potasowego (pH 7), w wyniku czego, po chromatografii (płytka z żelem krzemionkowym do chromatografii preparatywnej, 5% alkohol etylowy/woda), 0,053 g pożądanego związku.

‘HNMR (CHC1₃): δ 4,90 (m, 1H); 4,30-4,10 (m, 3H); 4,0 - 3,60 (m, 8H); 3,40 (m, 1H); 3,3 (m, 3H); 2,80 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,28 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).

IR(KBr): 3545, 3408,1770 i 1622 cm'¹.

MS (FAB): m/z 426 (M⁺+H).

Przykład CLXI. Kwas [4R-[3(3R*, 5S* i 3S*, 5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[[(dimetyloamino)metyleno]amino]-metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Oziębia się do temperatury 0°C 3 ml buforu z fosforanem sodowym o pH 7 i dodaje do niego 0,052 g produktu z przykładu XLVI. Do otrzymanego zimnego roztworu wkrapla się 159 pl acetalu diizopropylowego Ν,Ν-dimetyloformamidu, przy utrzymywaniu pH na poziomie poniżej 8,5. Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 5 minut, po czym pH doprowadza się do 7,0 i mieszaninę liofilizuje się. Otrzymany produkt poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii cienkowarstwowej z odwróconymi fazami C_I8, 75% wodny alkohol etylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,031 g pożądanego związku.

‘H NMR (D₂O): δ 7,8 (s, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,19 (m, 3H); 3,94 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 3H); 3,21 (s, 2H, N-CH₃); 3,01 (s, 3H, N-CH₃); 2,08 (m, 2H, SCCH₂CC); 1,26 (d, 2H, CH₃); 1,18 (d,3H, CH₃).

Przykład CLXII. 2- [4R[4a, 5 β, 6 β (R*)]]-2,5 -Anhydro-1,3 -didezoksy-1 -(dimety loamino)-4-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-L-treo-pentytol.

Mieszaninę 0,0342 g produktu z przykładu CXX, 80 μΐ 37% wodnego roztworu formaldehydu, 4 ml wody i 0,030 g tlenku platyny poddaje się redukcji w aparcie Parra, pod cieniem wodo

179 558 ru wynoszącym 276 kPa, w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej i przemywa niewielką ilością wody, po czym zatęża do małej objętości (pH przesączu wynosi 6,5). Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytka do chromatografii cienkowarstwowej z odwróconymi fazami C_Ig, 95% wodny alkohol etylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,015 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 4,4 (m, 1H); 4,00 - 4,25 (m, 3H); 3,95 - 3,80 (m, 2H); 3,5 - 3,2 (m, 4H); 2,88 (d, 6H, 2N-CH₃); 2,70 - 2,55 (m, 1H); 1,8-1,7 (m, 0,5 H); 1,6-1,5 (m, 0,5 H); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,18 (d, 3H, CH₃).

Przykład CLXIII. 2,4-Difluoro-a-2-propenylobenzenometanol.

Do mieszaniny 18,0 g świeżo przedestylowanego 2,4-difluorobenzaldehydu i 120 ml eteru dietylowego, w temperaturze 0°C, w warunkach bezwodnych, wkrapla się 139 ml IM roztworu bromku allilomagnezowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, po czym powoli ogrzewa się ona do temperatury pokojowej i po upływie 5 godzin badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje zajście reakcji do końca. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, po czym wkrapla do niej 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego o temperaturze lodu. Dodaje się 200 ml eteru dietylowego i rozdziela warstwy. Warstwę wodnąpoddaje się ekstrakcji eterem dietylowym, po czym warstwy organiczne łączy się i przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugelrohr (100°C), w wyniku czego otrzymuje się 19,9 g pożądanego związku w postaci mieszaniny izomerów.

¹HNMR(CDC1₃):Ó7,45 (m, lH);6,88(m, 1H);6,78 (m, lH);5,82(m, 1H); 5,16(dd,2H); 5,03 (kw., 1H); 2,53 (m, 2H); 1,89 (szeroki s, 1H).

Przykład CLXIV.a-(2,3-dibromopropylo)-2,4-difluorobenzenometanol.

Do 3,0 g produktu z przykładu CLXIII i 12 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla się w warunkach bezwodnych, w temperaturze 0°C, w ciągu 45 minut, roztwór 2,5 g bromu w 3 ml chlorku metylenu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko zimny nasycony roztwór siarczynu sodowego i rozdziela się warstwy. Warstwę organicznąprzemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5 10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 4,7 g pożądanego związku w postaci mieszaniny izomerów.

'HNMR(CDC1₃): δ 7,53 - 7,41 (m, 1H); 6,95 - 6,77 (m, 2H); 5,28 (m, 1H); 4,61 - 3,63 (m, 3H); 2,69- 1,95 (m, 3H).

Przykład CLXV.(cisitrans)-(+/-)-4-Bromo-2-(2,4-difluorofenylo)tetrahydrofuran.

Mieszaninę 4,5 g produktu z przykładu CLXIV, 1,67 wodorotlenku wapniowego, 7,5 g bromku wapniowego, 25 ml wody i 12 ml alkoholu metylowego, miesza się i ogrzewa w temperaturze 85°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i rozcieńcza octanem etylu, po czym sączy przez warstwę ziemi okrzemkowej. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego po czym osusza, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 3 - 5% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,96 g pożądanego związku w postaci mieszaniny izomerów.

'HNMR (CDC1₃): δ 7,65 - 7,57 (m, 1H); 7,46 - 7,38 (m, 1H); 6,93 - 6,74 (m, 4H); 5,43 (kw., 1H); 5,16 (t, 1H); 4,59 - 4,57 (m, 1H); 4,53 - 4,47 (m, 2H); 4,25 - 4,21 (m, 3H); 3,05 (m, 1H); 2,89 (kw., 1H); 2,36-2,18 (m, 2H).

179 558

Przykład CLXVL Ester S-[5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-3-furanylowy] kwasu (cis i trans)-(+/-)-etanotiowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie V, przy użyciu 1,9 g produktu z przykładu CLXV, 0,866 g tiooctanu potasowego i 30 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografu (żel krzemionkowy, 5% octan etylu/heksan), otrzymuje się 1,43 g pożądanego związku, w postaci mieszaniny izomerów.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,44 (m, 2H); 6,87 (t, 2H); 6,78 (t, 2H); 5,14 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 4,26 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 3,90 (kw„ 1H); 3,77 (kw., 1H); 3,04 (m, H); 2,87 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).

Przykład CLXVII. Stereoizomery 5-(2,4-difluorofenylo)-tetrahydro-3-furanotiolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,250 g produktu z przykładu CLXVI, 243 pl 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym, 4,5 ml tetrahydrofuranu i 530 μΐ 2N kwasu chlorowodorowego/alkoholu izopropylowego, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 5 - 10% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,180 g pożądanego związku, w postaci mieszaniny izomerów.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,52 (kw., 1H); 7,41 (kw., 1H); 6,80 (m, 2H); 6,78 (m, 2H); 5,32 (t, 1H); 5,12 (kw., 1H); 4,41 (kw., 1H); 4,24 (kw., 1H); 3,81 (kw., 1H); 3,72 (kw., 1H); 3,54 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 1,79 (d, 1H); 1,73 (d, 1H); 1,72 (m, 1H).

Przykład CLXVIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4cc, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-)2,4-difluorofenylo)-tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2. l]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,169 g produktu z przykładu CLXVII, 0,300 g produktu z przykładu XV, 87 pl zasady Hiiniga i 3 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki z żelem krzemionkowym do chromatografii preparatywnej, 5% aceton/chloroform), otrzymuje się 0,080 g pożądanego związku, w postaci mieszaniny izomerów.

‘HNMR(CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,41 (kw., 1H); 6,83 (m, 2H); 5,53 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,38 (d, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,17 (d, 1H); 1,37 (d, 3H); 1,29 (d, 3H).

Przykład CLXIX. Sól monosodowa kwasu [4R-[4a, 5 β, 6β (R*)]]-3-[[5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (izomer 1) i sól monosodowa kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R^ł)]]-3-[[5-(2,4-difluorofenylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (izomer 2).

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII przy użyciu 0,80 g produktu z przykładu CLXVIII, 0,0117 g wodorowęglanu sodowego, 2 ml wody, 10 ml dioksanu i 0,030 g palladu na węglu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, 5% alkohol etylowy/woda), otrzymuje się 0,020 g izomeru 1 i 0,040 g izomeru 2.

Izomer 1.

‘HNMR(D₂O): δ7,5 (m, 1H); 6,92 (m, 2H); 5,2 (t, 1H);4,2 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 3,2 (szeroki s, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,19 (d, 3H).

Izomer 2.

'HNMR (D₂O): δ 7,44 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,.91 (m, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,37 (m, 1H); 1,8 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,19 (d, 3H).

179 558

Przykład CLXX.bis(4-Metylobenzenosulfonian) 1,2-0-( 1 -metyloetylideno)-a-D-ksylofuranozy.

Mieszaninę 50,0 g 1,2-izopropylideno-D-ksylofuranozy, 250 ml suchej pirydyny i 0,200 g dimetyloaminopirydyny, w warunkach bezwodnych, oziębia się do temperatury 0°C. Do mieszaniny tej dodaje się, w porcj ach, 110,26 g chlorku p-toluenosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się i doprowadza do temperatury pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury 0°C, po czym szybko zadaje wodą i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Następnie rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 116,6 g pożądanego związku.

Ή NMR (CHC1): δ 7,79 (m, 4H); 7,33 (m, 4H); 5,86 (d, 1H); 4,72 (kw., 2H); 4,33 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 2,48 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).

Przykład CLXXL3-(Metylobenzenosulfonian)acetaludimetylowego2,5-anhydro-Dksylozy.

Przez 166 ml suchego alkoholu metylowego, w warunkach bezwodnych, w temperaturze 0°C, przepuszcza się gazowy chlorowodór przy użyciu bełkotki. Następnie dodaje się 5 g produktu z przykładu CLXX i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 15 godzin ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i zobojętnia za pomocą dodania węglanu wapniowego w postaci stałej. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 50 ml acetonu, po czym sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu (żel krzemionkowy, 40 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuj e się 2,89 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

Ή NMR (CHC1₃): δ 7,82 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 4,81 (d, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,73 3,38 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,37 (szeroki s, 1H).

Przykład CLXXII. Acetal dimetylowy 2,4-anhydro-4-dezoksy-D-erytro-pentozy.

Do mieszaniny 0,90 g produktu z przykładu CLXXI i 25 ml suchego tetrahydrofuranu, w warunkach bezwodnych, w temperaturze pokojowej, dodaje się strzykawką30 ml 1 M roztworu trietylohydroboranu litowego (Super-Hydride Ψ). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C, po czym ostrożnie dodaje lód i rozcieńcza przy użyciu 75 ml octanu etylu. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 40 - 60% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,235 g pożądanego związku.

Ή NMR (CHCL₃): δ4,34 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 6H); 2,72 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,92 (m, 1H).

Przykład CLXXIII.Trans-Tetrahydro-3-hydroksy-2-furanylo-metanodiol.

Mieszaninę 9,25 g produktu z przykładu CLXXII, 15 ml wody i 1,5 g DOWEX-50W-X8 (100-200 mesh, forma wodorowa), ogrzewa się w temperaturze 95°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, po czym sączy i otrzymaną pozostałość przemywa wodą. Przesącz zadaje się toluenem i zatęża pod zmniej szonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku w postaci lepiącego się oleju o barwie żółtej.

Ή NMR (D₂O): δ 4,75 (d, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,91 - 3,76 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,78 (m, 1H).

179 558

Przykład CLXXIV. [4R-[4a, 5β, 6β (R‘)]]-l-Amino-4-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksy-etylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]-hept-2-en-2-ylo]-1,2,3,4,5-pentadezoksy-2,5-epitio-4-tio-D-erytro-pentytol.

Do roztworu 0,024 g produktu z przykładu CXLIV w 1 ml mieszaniny acetonitrylu i wody 1:1 dodaje się 17 μΐ tributylofosfiny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do preparatywnej chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, 5% alkohol ety Iowy/woda), w wyniku czego otrzymuje się 0,014 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 4,20 (m, 2H); 4,05 (t, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,45 - 3,20 (m, 3H); 3,10 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, J - 6,2 Hz); 1,15 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 3400 i 1765 cm'¹.

MS (FAB): m/z 359 (M⁺+H).

Przykład CLXXV. 1,1 -Ditlenek-4-bromotetrahydro-2-[(fenylometoksy)metylo]tiofenu.

Do roztworu 5,65 g produktu z przykładu CXXXVIII w 45 ml suchego chlorku metylenu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodaje się powoli 7,8 kwasu m-chloronadbenzoesowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńcza 100 ml wody i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Następnie warstwę organicznąprzemy wa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym osusza, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przepuszcza przez krótką kolumnę żelu krzemionkowego, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 5,87 g pożądanego sulfonu (mieszanina izomerów 60 : 40).

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,34 (m, 5H, C₆H₅); 4,67 (m, 1H); 4,59 (t, 2H, CH₂C₆H₅); 4,36 (m, 1H); 3,77 - 3,58 (m, 4H); 3,50 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,33 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2945, 1320, 1127, 910 i 734 cm-¹.

CI-MS: m/z 320 (M⁺+H).

Przykład CLXXVI. 1,1-Ditlenek4-bromo-2-tiofenometanolii.

Do roztworu 4,23 g produktu z przykładu CLXXV w 28 ml suchego chlorku metylenu, w temperaturze -78°C i w atmosferze argonu, wkrapla się 17,2 ml 1 M roztworu trichlorku boru. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C i miesza w ciągu godziny. Następnie do mieszaniny dodaje się szybko alkohol metylowy, po czym mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (żel krzemionkowy, 0 - 30% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,57 g pożądanego związku (mieszanina izomerów 1:1).

Temperatura topnienia: 56 - 57°C (z mieszaniny octanu etylu i heksanu).

'HNMR(CDCl₃):54,75(m, lH);4,42(m, lH);4,12(m,2H);3,94(m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,53 (dd, 1H); 3,45 - 3,25 (m, 2H); 2,98 (szeroki s, 1H, OH); 2,90 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,43 (m, 1H).

IR (KBr): 3461,1314, 1284 i 1123 cm-¹.

Przykład CLXXVII. 1,1 -Ditlenektetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)metylo]tio]-2-tiofenometanolu.

Do zawiesiny 0,502 g wodorku sodowego (60% zawiesina olejowa) w 9 ml suchego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, wkrapla się w ciągu 5 minut 1,69 ml p-metoksy-a-toluenotiolu w 9 ml suchego tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut, po czym oziębia do temperatury 0°C i dodaje roztwór 2,31 g produktu z przykładu CLXXVI, w 10 ml suchego tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej, po czym miesza się ja przez noc. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 100 ml wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym, po

179 558 czym warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0 90% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 3,0 g pożądanego związku (mieszanina izomerów 1:1).

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,23 (dd, 2H, J = 1,7 i 8,5 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 4,05 (dt, 1H); 3,81 (s, 3H, ArOCH₃); 3,77 (s, 2H, CH₂Ar); 3,45 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 2,96 (dd, 1H, J = 8,74 i 13,34 Hz); 2,81 (t, 1H,J= 14,6 Hz); 2,58 (szeroki s, 1H, OH); 2,45 (m,2H); 2,22 (dt, 1H, J = 8,78i 13,82 Hz); 1,97 (dt, 1H, J = 11,09 i 13,34 Hz).

IR (bez dodatków): 3503, 1610 i 1512 cm’¹.

Przykład CLXXVIII. 1,1-Ditlenek metanosulfonianu tetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)mety lo] tio ] 2-tiofenometanolu.

Do roztworu 2,53 g produktu z przykładu CLXXVII w 27 ml suchego chlorku metylenu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodaje się, kolejno, 1,4 ml trietyloaminy oraz 0,77 ml chlorku metanosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym rozcieńcza eterem dietylowym i sączy przez krótką kolumnę żelu krzemionkowego (eter dietylowy i 50% chlorek metylenu/octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 3,087 g pożądanego związku (mieszanina izomerów).

*H NMR (CDC1₃): δ 7,22 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 6,87 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 4,45 (m, 2H); 3,81 (s, 3H, ArOCH₃); 3,77 (s, 2H, CH₃Ar); 3,50 - 3,20 (m, 4H); 3,10 (s, 3H, OSO₂CH₃); 2,85 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 1,80 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2837,2107, 1610 i 1584 cm¹.

Przykład CLXXIX. 1,1-Ditlenek 2-(azydometylo)tetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)mety lo] tio]tiofenu.

Mieszaninę 2,94 g produktu z przykładu CLXXVIII, 0757 g azydku sodowego i 8 ml suchego dimetyloformamidu miesza się energicznie, a atmosferze argonu, w temperaturze 65°C, w ciągu 4 godzin. Otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się 60 ml wody i poddąje ekstrakcji eterem dietylowym i octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0 - 50% octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymuj e się 1,89 g pożądanego związku (mieszanina izomerów).

‘H NMR (CDC1₃): δ 7,22 (dd, 2H, J = 2,05 i 8,6 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 8,6); 3,81 (s, 3H, ArOMe); 3,77 (d, 2H, CH₂Ar); 3,58 (dd, 1H, J = 5,77 i 13,19 Hz); 3,35 - 3,20 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,60 (m,2H); 1,75 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 2837,2107, 1610 i 1584 cm'¹

Przykład CLXXX. 1,1-Ditlenektetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)metylo]tio]-2-tiofenometanoaminy (stereoizomery).

Do 1,4 g produktu z przykładu CLXXIX w 14 ml suchego chlorku metylenu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodaje się 1,19 ml trietyloaminy. Przez oziębiony roztwór, w ciągu 20 minut, powoli przepuszcza się, przy użyciu bełkotki, gazowy siarkowodór, w ciągu 20 minut. Nadmiar gazu zostaje wychwycony w kolbie zawierającej wodny, 5,25% roztwór podchlorynu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperatrurze 0°C w ciągu 2 godzin, kolbę przepłukuje argonem w ciągu 20 minut i mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10-100% octan etylu/heksan, 5% alkohol metylowy/octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 0,757 g pożądanego związku (mieszanina izomerów).

179 558 'HNMR(CDC1₃):Ó7,22 (d, 2Η, J = 8,51 Hz); 6,85 (d, 2H, J = 8,50 Hz); 4,26 (szeroki s, 1H); 3,82 (s, 3H, ArOCH₃); 3,77 (s, 2H, CH₂Ar); 3,40 (m, 1H); 3,3 - 3,10 (m, 3H); 3,9 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,35 (szeroki s, 2H, NH₂); 2,33 (t, 1H, J = 7,16 Hz); 1,82 (m, 1H).

CI-MS: m/z 302 (M⁺+H).

Przykład CLXXXI. S,S-Ditlenek estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu cis (i trans)-[tetrahydro-4-[[4-metoksyfenylo)metylo]tio]-2-tienylo]karbaminowego.

Do roztworu 0,757 g produktu z przykładu CLXXX w 8 ml suchego chlorku metylenu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, dodaje się 0,812 g chloromrówczanu p-nitrobenzylu i 525 μΐ trietyloaminy. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, po czym rozcieńcza wodąi poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 10 -100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,756 g pożądanego związku (mieszanina izomerów).

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,21 (d, 2H, J=8,74 Hz); 7,50 (d, 2H, δ - 8,74 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8,63 Hz); 6,86 (d, 2H, J = 8,63 Hz); 5,55 (t, 1H, NH); 5,19 (s, 2H, CH₂ArNO₂); 3,81 (s, 3H, ArOCH 3,75 (s, 2H, CH₂ArOCH₃); 3,69 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,38 - 3,15 (m, 3H); 2,82 (m, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,70 (m, 1H).

IR(KBr): 3389 i 1706 cm-’.

Przykład CLXXXII. Tiofeno-l,l-ditlenek estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu [(tetrahydro-4-merkapto-2-tienylo)-metylo]karbaminowego (stereoizomery).

Do roztworu 0,756 g produktu z przykładu CLXXXI w 31 ml układu 80% kwas octowy/woda wprowadza się 0,35 ml anizolu i 0,805 g trifluorooctanu rtęciowego. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńcza wodą i przez otrzymany roztwór przepuszcza się, przy użyciu bełkotki, w ciągu 5 minut, gazowy siarkowodór. Następnie otrzymanąmieszaninę sączy się, przemywa możliwie najmniejsząilością wody i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzony osad o barwie czarnej przemywa się octanem etylu, po czym dokonuje się zatężenia pod zmniejszonym ciśnieniem. Oba otrzymane ekstrakty, wodny i octanowy, okazują się być identyczne w badaniu metodą chromatografii cienokowarstwowej. Ekstrakty łączy się ze sobą i poddaje oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 15 - 80% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,44 g pożądanego związku (mieszaniny izomerów 3:2).

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H, J = 8,70 Hz); 7,50 (d, 2H, J = 8,70 Hz); 5,55 (t, 1H, NH); 5,21 (s, 2H, CH₂ArNO^; 3,82 - 3,40 (m, 5H); 3,11 (m, 1H); 2,94 (dd, 1H, J = 11,54 i 12,50 Hz); 2,70(m, 1H);2,33 (m, lH);2,10(d, 1H,J = 7,2 Hz, SH pomniejszego izomeru); 1,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz, SH izomeru głównego); 1,78 (m, 1H).

CI-MS: m/z 361 (M⁺+H).

Przykład CLXXXIII. Tiofeno-S,S-ditlenek estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]metylo]-3-tienylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXLIII, przy użyciu 0,44 g produktu z przykładu CLXXXII, 0,659 g produktu z przykładu XV, 4 ml suchego acetonitrylu i 0,143 g zasady Hiiniga, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 10 - 100% octan etylu/heksan) otrzymuje się 0,742 g pożądanego związku (mieszanina izomerów i czysty izomer trans).

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 8,21 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,66 (szeroki t, 1H,NH);5,49 (d, 1H,J= 13,7 Hz); 5,21 (d, 1H,J = 13,7 Hz); 5,2 (d, 2H, J = 6,31 Hz); 4,28 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 3, 8-3,45 (m, 4H); 3,31 (m, 1H);

179 558

3,13 (m, 1H); 2,35 (ζ 2H, J = J - 6,5 Hz); 2,00 (szeroki s, 1H); 1,35 (d, 3H, J = 6,24 Hz); 1,26 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

IR (KBr): 3419, 3079, 1772 i 1719 cm’¹.

MS (FAB): m/z 705 (M⁺+H).

Przykład CLXXXIV. S¹, S^ditlenek [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-5-amino-2-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l, 2,3,4,5-pentadezoksy-l,4-epitio-2-tio-L-treo-pentytolu (cis), S², S²-ditlenek [4R-[4ct, 5β, 6β (R*)]]-l-amino-4-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetyło)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-ylo]-l,2,3,4,5-pentadezoksy-2,5-epitio-4-tio-D-erytro-pentytolu (trans), tiofeno-S,S-ditlenek kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[5-(aminometylo)tetrahydro-3-tienylo]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowego (mieszanina).

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,502 g produktu z przykładu CLXXXIII, 0,205 g 10% palladu na węglu i 24 ml układu dioksanu (0,1M bufor fosforanowy (5:2), w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, 5% alkohol etylowy/woda), otrzymuje się 0,014 g izomeru cis, 0,013 g izomeru trans i 0,024 g mieszaniny izomerów cis i trans.

Izomer cis.

’H NMR (D₂O): 54,18 (m, 2H); 3,95 - 3,50 (m, 6H); 3,48 - 3,20 (m, 5H); 2,82 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,23 (d, 3H, J = 6,2 Hz); 1,16 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

IR (KBr): 3538, 3410, 1748 i 1622 cm-¹.

Przykład CLXXXV. Diastereoizomery estru (4-nitrofenylo)-metylowego kwasu 3 - [[5 -(azydometylo)tetrahydro-3-furanylo] -tio] -4-mety lo-6- [ 1 - [[(2-mety lopropoksy)karbonylo]oksy-etylo]-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

1,25 g produktu z przykładu XLV w 27 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury -78°C, w warunkach bezwodnych i w atmosferze argonu. Następnie dodaje się 0,325 ml chloromrówczanu izobutylu, po czym dodaje się 2,7 ml bis-(trimetylosililo)amidku litowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu godziny, po czym miesza się jąjeszcze w ciągu godziny w temperaturze -55°C, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,22 g pożądanego związku.

’ΗΝΜΚίΟϋΟ^δδ^Ι (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 5,50 (d, lH);5,25(d, 1H); 5,15 (t, 1H,HCOCO); 4,27 - 4,33 (m, 3H); 3,81 - 3,95 (m, 3H); 3,68 - 3,73 (m, 1H); 3,31 - 3,55 (m, 3H); 3,22 - 3,31 (m, 1H); 2,2 - 2,3 (m, 1H, CH(CH₃)2); 1,41 (d, 3H, CH₃); 1,32 (m, 3H, CH₃); 0,94 (d, 6H, (CH^J.

IR (bez dodatków): 2101, 1777, 1741 i 1716 cm'¹.

Przykład CLXXXVI.Diastereoizomerykwasu3-[[5-(aminometylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-4-metylo-6-[l-[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etylo-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 1,22 g produktu z przykładu CLXXXV, 0,764 g 10% palladu na węglu, 21 ml 0,1 M buforu z fosforanem sodowym (pH 7,0) i 78 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,122 g pożądanego związku.

Przykład CLXXXVII. Dimetanosulfonian 1,4-anhydro-2-dezoksy-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CLXXVIII, przy użyciu 0,173 g 1,2-dedezoksy-D-rybozy, wytworzonej sposobem opisanym przez M. Takeshitę i in. [J. Bio. Chem., 262 (21), 10171 (1987)], 249 μΐ chlorku metanosulfonylu i 3 ml pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii, 0,310 g pożądanego związku.

179 558 ¹H NMR (CDC1₃): δ 5,18 - 5,15 (m, 1H); 4,4 - 4,31 (m, 2H); 4,3 - 4,25 (m, 1H); 4,15 - 4,06 (m, 1H); 4,0 - 4,9 (m, 1H); 3,1 (s, 3H, CH₃); 3,09 (s, 3H, CH₃); 2,3 - 2,2 (m, 2H).

Przykład CLXXXVIII. 3-MetanosuIfonian 1,4-anhydro-5-azydo-2,5-didezoksy-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XLIII, przy użyciu 3,57 g produktu z przykładu CLXXXVH, 0,726 g azydku litowego i 58 ml dimetyloformamidu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 2,12 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,08 - 5,04 (m, 1H); 4,2 - 4,09 (m, 2H); 3,98 - 3,89 (m, 1H); 3,56 - 3,38 (dd, 2H); 3,06 (s, 3H, CH₃); 2,34 - 2,22 (m, 2H).

Przykład CLXXXIX. 3-Octan 2,5-anhydro-l-azydo-l,4-didezoksy-3-tio-D-treopentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie V, przy użyciu 1,57 g produktu z przykładu CLXXXVIII, 0,892 g tiooctanu potasowego, 10 ml dimetyloformamidu i 10 ml toluenu, w wyniku czego, po chromagrafii, otrzymuje się 0,30 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ4,28 - 4,2 (m, 1H); 4,2 - 4,1 (dd, 1H); 4,08 - 3,98 (m, 1H); 3,89 - 3,79 (dd, 1H); 3,4 - 3,3 (m, 2H); 2,5 - 2,35 (m, 1H); 2,36 (s, 3H, Ac); 2,05 - 1,9 (m, 1H).

Przykład CXC. 2,5-Anhydro-l-azydo-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,30 g produktu z przykładu CLXXXIX, 0,35 ml 25% (wag) roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym i 5 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,219 g pożądanego związku.

ΉNMR(CDC1₃):δ4,1 - 4,0 (m, 2H); 3,9 - 3,8 (m, 1H); 3,55 - 3,43 (m, 3H); 2,55 - 2,4 (m, 1H); 2,06 - 2,94 (m, 1H); 1,65 - 1,62 (d, 1H, SH).

Przykład CXCI. [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]-2,5-Anhydro-l-azydo-l,4-didezoksy-3-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicykio- [3,2.0]hept-2-en-3-ylo]-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,219 g produktu z przykładu CXC w 3 ml acetonitrylu, 0,818 g produktu z przykładu XV w 4 ml acetonitrylu i 186 μΐ zasady Hiiniga, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,436 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,20 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 5,51 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 4,3 - 4,2 (m, 3H); 4,17 - 4,09 (m, 1H); 3,94 - 3,8 (m, 2H); 3,6 - 3,4 (m, 3H); 3,37 - 3,30 (m, 1H); 2,67 (szeroki s, 1H, OH); 2,5 - 2,4 (m, 1H); 2,2 - 2,05 (m, 1H); 1,35 (d, 3H, CH₃); 1,28 (d, 3H, CH₃).

Przykład CXCII. [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-l-Amino-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l ,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,436 g produktu z przykładu CXCI, 0,150 g palladu na węglu, 9 ml 0,1 M buforu z fosforanem sodowym (pH 7,0) i 13 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,122 g pożądanego związku.

ΉNMR (D₂O):δ4,5 - 4,3 (m, 1H); 4,29 - 4,18 (m, 2H); 4,12 - 4,02 (m, 1H); 4,0 - 3,85 (m, 2H); 3,5 - 3,4 (m, 2H); 3,35 - 3,25 (m, 1H); 3,2 - 3,1 (m, 1H); 2,5 - 2,4 (m, 1H); 1,27 (d, 3H, CH₃); 1,17 (d, 3H, CH₃).

179 558

Przykład CXCIII. [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyety!o)-4-metyIo-7-okso-1 -azabicykIo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-1,4-didezoksy-1 -[(iminometylo)amino]-3-tio-D-treopentytoI.

Do 4 ml buforu fosforanowego (pH 8,5) o temperaturze 5°C dodaje się, porcjami, 0,052 g produktu z przykładu CXCII i 0,832 g chlorowodorku formimidanu etylu. pH utrzymuje się na poziomie 8,5 przy użyciu 1 N wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 5°C i przy pH 8,5 w ciągu 5 minut, po czym pH doprowadza się do 7,0 przy użyciu 5% kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem z pominięciem ogrzewania. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu na płytce do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈ (5% wodny alkohol etylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,055 g pożądanego związku.

‘HNMR (D₂O): δ 7,75 - 7,6 (t, 1H, CH=); 4,5 - 3,2 (m, 11Hz); 2,25 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,1 (d, 3H, CH₃); 0,99 (d, 3H, CH₃).

Przykład CXCIV. Diastereoizomery estru (4 nitrofenylo)-me tyłowego kwasu 3-[[5-(azydometylo)tetrahydro-3-furanylo]-tio]-4-metylo-6-[l-[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]-etylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CLXXXV, przy użyciu 1,00 g produktu z przykładu LXIII w 20 ml tetrahydrofuranu, 0,26 ml chloromrówczanu izobutylu i 2,2 ml 0,1 M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,636 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 5,49 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 4,22 - 4,16 (m, 3H); 3,93 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,47 - 3,36 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, CHCH₃); 1,97 (m, 1H); 1,7 (m, 0,5 H); 1,85 (m, 0,5 H); 1,49 (d, 3H, CH₃); 1,29 (t, 3H, CH₃); 0,94 (d, 6H, 2CH₃C).

IR (bez dodatków): 2100, 1777, 1741 i 1707 cm'¹.

Przykład CXCV. Diastereoizomery kwasu 3-[[5-aminoetylo)tetrahydro-3-furanylo]tio]-4-metylo-6-[l-[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etylo]-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,764 g produktu z przykładu CXCIV, 0,478 g palladu na węglu, 13 ml buforu z fosforanem sodowym (pH 7,0) i 49 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,0668 g pożądanego związku.

‘HNMR(D₂O):ó4,2(m,2H);4,l (m, 1H); 3,95 (d,2H); 3,8 (m, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,35 (m, lH);3,13(m,2H); 2,6 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,35 (d,3H, CH₃); 1,18 (d, 3H,CH₃); 0,88 (d, 6H, 2 CH₃).

Przykład CXCVI. 3,6-Dioksabicyklo[3.1.0]heksan.

Do roztworu 5 g 2,5-dihydrofuranu w 85 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodaje się 13,54 g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania się do temperatury pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjna sączy się i otrzymany przesącz miesza w ciągu 10 minut w nasyconym roztworem węglanu sodowego, po czym rozdziela się dwie warstwy. Warstwę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt destyluje się w warunkach próżni (przy użyciu pompki wodnej), w wyniku czego otrzymuje się 3,93 g pożądanego epoksydu.

‘H NMR (CDC1₃): δ 4,03 (d, 2H, J = 10,5 Hz); 3,81 (s, 2H); 3,66 (d, 2H, J = 10,5 Hz).

MS(CI): m/z 87 (M⁺+H).

Przykład CXCVII. trans-(+/-)-Tetrahydro-4-hydroksy-3-furanokarbonitryl.

Do 5,0 produktu z przykładu CXCVI dodaje się, w temperaturze pokojowej 29 ml 1 M roztworu cyjanku dietyloglinu. Reakcja jest egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjna miesza się w

179 558 ciągu 3 godzin, po czym dodaje do niej alkohol etylowy (w sposób bardzo ostrożnie, ponieważ wywiązującym się w reakcji gazem jest cyjanowodór), oziębia do temperatury 0°C i miesza, aż do momentu, gdy mieszanina reakcyjna ogrzeje się do temperatury pokojowej. Następnie, mieszaninę tę przepłukuje się argonem w ciągu 10 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 15 ml, a potem sączy przez warstwę ziemi okrzemkowej. Warstwę tę przemywa się alkoholem metylowym i eterem dietylowym. Połączone warstwy sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,383 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,69 (m, 1H); 4,22 (d, 1H, J = 7,3 i 9,12 Hz); 4,05 (m, 2H); 3,8 (dd, 1H, J = 2,71 i 10,11 Hz); 3,06 (m, 1H); 2,83 (szeroki s, 1H, OH).

MS(CI): m/z 114 (M⁺+H).

Przykład CXCVIII. (3R-trans)-Tetrahydro-4-[(metylosulfonylo)oksy]-3-furanokarbonitryl.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CLXXVIII, przy użyciu 0,367 g produktu z przykładu CXCVII, 0,394 g trietyloaminy i 0,446 g chlorku metanosulfonylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,554 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,41 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H, J=7,16 i 9,13 Hz); 4,18 - 3,98 (m, 3H); 3,41 (m, lH);3,19(s, 3H, SO₂CH₃).

MS(CI): m/z 192 (M⁺+H).

Przykład CIC.(R-cis)-Tetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)-metylo]tio]-3-furanokarbonitryl.

Do zawiesiny 0,14 g wodorku sodowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, wkrapla się 0,47 ml 4-metoksytoluenotiol. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 45 minut w celu ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie wkrapla się 0,539 g produktu z przykładu CXCVIII w 3 ml tetrahydrofuranu. Otrzymana mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 45 minut, po czym oziębia do temperatury 0°C. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodąw sposób ostrożny, po czym poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Następnie warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5 - 40% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,583 g pożądanego związku w postaci oleju.

'H NMR (CDC1₃): δ 7,26 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 8,7 Hz); 4,05 (m, 3H); 3,82 (s, 2H, ArCH₂); 3,81 (s, 3H, CH₃OAr); 3,46 (m, 2H); 2,91 (m, 1H).

MS(CI): m/z 250 (M⁺+H).

Przykład CC. cis-(+/-)-Tetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)metylo]tio]-3-furanometanoamina.

Do roztworu 4,22 ml 1,0 M tetrahydroglinianu litowego w tetrahydrofuranie, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, wkrapla się 0,876 g produktu z przykładu CIC w 3 ml eteru dietylowego. W tym czasie mieszanina reakcyjna łagodnie wrze. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie szybko dodaje się 1 ml wody, 10,5 ml 1,0 N wodorotlenku sodowego i 2,0 ml wody. Utworzony osad o barwie białej zbiera się i przemywa dużą ilością eteru dietylowego. Warstwę eterową zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,889 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,23 (d, 2H, J = 8,61 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 8,61 Hz); 3,95 (m, 2H); 3,81 (s, 3H, OCH₃); 3,73 (s, 2H, ArCH₂); 3,47 (m, 2H); 2,82 (m, 3H); 2,31 (m, 1H).

MS(CI): m/z 254 (M⁺+H).

179 558

Przykład CCI.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasucis-(+/-)-tetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)metylo]tio]3-furanylo]metylo]karbaminowego.

Mieszaninę 0,889 g produktu z przykładu CC, 0,534 g węglanu potasowego, 0,832 g chloromró wczanu p-nitrobenzylu i 7 ml suchego tetrahydrofuranu, miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, przy ogrzewaniu się mieszaniny do temperatury pokojowej. Otrzymany roztwór rozcieńcza się przy użyciu 50 ml wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Warstwy octanowe przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10 - 100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,931 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 6,83 (d, 2H, J - 8,6 Hz); 5,17 (s, 3H, ArCH₂ i NH); 4,02 (t, 1H, J=7,2 Hz); 3,92 (t, 1H, J=7,4 Hz); 3,77 (s, 3H, OCH₃); 3,69 (s, 2H, ArCH₂); 3,52 (m, 2H); 3,22 (t, 2H, J=6,4 Hz); 2,89 (m, 1H); 2,27 (m, 1H).

MS(CI): m/z 432 (M⁺).

Przykład CCII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu cis-(+/-)-[tetrahydro-4-merkapto-3 -furanylo)metylo]karbamino wego.

Do roztworu 0,905 g produktu z przykładu CCI w 30 ml 80% kwasu octowego, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, dodaje się 0,45 ml anizolu i 1,07 g trifluorooctanu rtęciowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2,5 godziny, po czym rozcieńcza 30 ml wody i przez mieszaninę przepuszcza się, przy użyciu bełkotki, siarkowodór w ciągu 10 minut i argon w ciągu 10 minut. Następnie zbiera się utworzony osad o barwie czarnej i przemywa wodą oraz octananem etylu. Połączone przesączone zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10 60% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,545 g pożądanego związku.

^NMRiCDCl^ÓS^l (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,51 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,21 (s, 2H,ArCH₂); 5,20 (szeroki s, 1H, NH); 4,20 (dd, 1H, J - 7,1 i 9,0 Hz); 4,03 (dd, 1H, J = 7,8 i 8,9 Hz); 3,58 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,73 (d, 1H, J = 7,74 Hz, SH).

MS(CI): m/z 313 (M⁺+H).

Przykład CCIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R^ł, 4R* lub 3S*, 4S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-4-[[[[(4-nitrofenylo)-metoksy]karbonylo]amino]metylo]-3-furanylo]tio-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,49 g produktu z przykładu CCII, 0,933 g produktu z przykładu XV, 0,202 g zasady Huniga i 8 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,771 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDCI₃): δ 8,21 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 8,19 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,49 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 5,49 (d, 1H, J= 13,8 Hz); 5,24 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 5,19 (s, 3H, NH i ArCH₂); 4,24 (m, 3H); 4,20 (t, 1H, J = 8,9 Hz); 3,68 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,26 (m, 2H); 2,36 (m, 1H); 2,0 (szeroki s, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 1,21 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

Przykład CCIV. Kwas [4R-[3(3R\ 4R* lub 3S‘, 4S^ł), 4α, 5(3,6β (R‘)]]-3-[[4-(aminometylo)tetrahydro-3-furanylo]-tio]6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicykIo[3.2.0]-hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,136 g produktu z przykładu CCIII, 0,041 g 10% palladu na węglu i 8 ml dioksanu i 0,2 M buforu fosforanowego (pH 7), (8:2) w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈,5% alkohol etylowy/heksan), otrzymuje się 0,007 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (D,0): δ 4,19 (m, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,26 (d, 3H, J = 5,7 Hz); 1,18 (d, 3H, J = 6,7 Hz).

Przykład CCV. Stereoizomery 1,1 -ditlenkutetrahydro-4-merkapto-2-tiofenometanolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCII, przy użyciu 0,615 g produktu z przykładu CLXXVH, 1,04 g trifluorooctanu rtęciowego, 0,440 g anizolu i 31 ml 80% kwasu octowego, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 10 - 100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,322 g pożądanego związku.

ΉNMR (CDC1₃):δ4,12 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,50 (m, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,10 (dd, 1H, J = 8,5 i 13,4 Hz); 2,93 (t, 1H, J = 11,5 Hz); 2,75 -2,58 (m, 2H); 2,38 -2,20 (m, 3H); 2,10 (d, 1H, J = 7,4 Hz, izomer poboczny, SH); 1,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz, izomer główny, SH).

MS(CI): m/z 183 (M⁺+H).

Przykład CCVI. Stereoizomery estru(4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]-6-(I-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[(tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-tienylo] tio] -1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,995 g produktu z przykładu XV, 0,305 g produktu z przykładu CCV, 0,216 g zasady Hiiniga i 5 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 20 - 100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,789 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,65 (d, 2H, J - 8,8 Hz); 5,51 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 5,23 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 4,08 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,6 - 3,3 (m, 4H); 3,02 (t, 1H, J = 6,7 Hz); 2,63 (m, 1H); 2,35 (szeroki s, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 1,29 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

MS(CI): m/z 527 (M⁺+H).

Przykład CCVII. Stereoizomery tiofeno-1,1-ditlenku kwasu [4R-[4<x, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-tienylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,208 g produktu z przykładu CC VI, 0,033 g wodorotlenku sodowego, 0,066 g 10% palladu na węglu i 10 ml mieszaniny dioksanu i wody 8:2, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami C_lg, 4% alkohol etylowy/woda), otrzymuje się 0,140 g pożądanego związku.

*HNMR(CDC1₃):54,22 (m, 2H); 4,07-3,20 (m, 8H);2,70 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,17 (szeroki s, 3H).

MS (FAB): m/z 414 (M⁺+Na).

Przykład CCVIII. (R)-l-Fenoksy-5-heksen-2-ol.

Do 400 ml eteru dietylowego wprowadza się w warunkach bezwodnych, w temperaturze -78°C, równocześnie, ale oddzielnie, 475 ml 1 M roztworu bromku allilomagnezowego w eterze dietylowym i 60 ml trietyloboranu w 400 ml eteru dietylowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjna miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 3 godzin, po czym ogrzewa do temperatury 0°C. Następnie, dodaje się ostrożnie 450 ml 2 N kwasu solnego i całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza siarczanem magnezowym. Warstwę eterową sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o objętości 100 ml, którą rozcieńcza się 400 ml eteru dietylowego i zadaje 77,8 g D-winianu (-)-diizopropylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Dodaje się 10 g siarczanu magnezowego i mieszaninę miesza w ciągu 20 minut, po czym sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugel

179 558 rohr (pod ciśnieniem 0,2 hPa, temperatura wrzenia 100 - 130°C), w wyniku czego otrzymuje się 72,30 g pożądanego estru boranowego.

Do mieszaniny 72,3 g estru boranowego w 1000 ml toluenu i 54,22 g sita molekularnego 4A°, w warunkach bezwodnych, w atmosferze argonu i w temperaturze -78°C, dodaje się 20,24 g (fenylometoksy)acetaldehydu w 17,35 ml toluenu. Otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 16 godzin, po czym sączy, a sito molekularne przemywa toluenem. Otrzymany przesącz wlewa się do 800 ml wody. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną osusza i zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość rozpuszcza się w 725 ml eteru dietylowego i zadaje 1 M roztworem wodorotlenku potasowego w ciągu 24 godzin, w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa nasyconym roztworem wodowęglanu sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugelrohr (1,33 - 2,66 hPa, temperatura wrzenia 100 -110°C), w wyniku czego otrzymuj e się 10,44 g pożądanego związku.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₂H₁₆O₂: C 74,69; H 8,39;

Znaleziono: C 74,60; H 8,42.

[αβ⁶ =-3°(± 1 wCHC1₃).

Przykład CCIX. 2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-l-jodo-L-treo-pentytol i 1,4-anhydro-3,5-diodezoksy-5-jodo-D-erytro-pentytol.

Do energicznie mieszanego roztworu 10,44 g produktu z przykładu CCVIII w 200 ml dietylowego i 68 ml wody, o temperaturze 3°C, dodaje się wjednej porcji 6,76 g wodorowęglanu sodowego w postaci stałej, a następnie 20,33 gjodu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 1/2 godziny, a następnie powoli dodaje się nasycony roztwór siarczynu sodowego, aż do momentu zaniku żółtego zabarwienia. Następnie rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 11,8 g produktu o konsystencji oleju, o barwie jasnożółtej. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 20 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,14 g izomeru cis i 3,6 izomeru trans.

Izomer trans.

'HNMR (CDC1₃): δ4,59 (t, 1H); 4,25 - 4,12 (m, 1H); 4,41 - 4,02 (m, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,2 (d, 2H); 2,7 (s, 1H); 2,2 - 2,1 (m, 1H); 1,82 - 1,75 (m, 1H).

Izomer cis.

¹HNMR(CDC1₃):64,5 (m, 1H); 4,18-4,0 (m, 1H); 4,0-3,9 (m, 1H); 3,82-3,78 (m, 1H); 3,42 - 3,3 (m, 2H); 3,82 (szeroki s, 1H, OH); 2,4 - 2,3 (m, 1H); 1,82 - 1,75 (m, 1H).

Przykład CCX. l,4-Anhydro-5-azydo-3,5-didezoksy-D-erytro-pentytoł.

Mieszaninę 3,6 g izomeru trans z przykładu CCIX, 1,54 g azydku litowego i 6 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 70°C w łaźni olejowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymanąpozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,88 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):64,56(m, lH);4,4(m, 1H);4,1 (d, lH);3,8(m, 1H);3,51 (m,lH);3,25 (dd, 1H); 2,3 (szeroki s, 1H, OH); 2,08 - 1,85 (m, 2H).

Przykład CCXI. 2-(Trifluorometanosulfonian) l,4-anhydro-5-azydo-3,5-didezoksy-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XXII, przy użyciu 0,716 g produktu z przykładu CCX w 4 ml chlorku metylenu, 0,925 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 7 ml chlorku metylenu i 0,445 ml pi

179 558 rydyny, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,985 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,57 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,3 - 4,1 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,4 - 2,3 (m, 1H); 2,3 - 2,18 (m, 1H).

Przykład CCXII. 4-Octan 2,5-anhydro-1 -azydo-1,3-didezoksy-4-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie V, przy użyciu 0,985 g produktu z przykładu CCXI, 0,450 g tiooctanu potasowego i 10 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,510 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,2 - 4,1 (m, 2H); 4,08 - 3,98 (m, 1H); 3,8 - 3,7 (m, 1H); 3,5 - 3,4 (dd, 1H); 3,38 - 3,28 (d, 1H); 2,52 - 2,42 (m, 1H); 3,34 (s, 3H, CH₃); 1,75 - 1,65 (m, 1H).

Przykład CCXIIL 2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,510 g produktu z przykładu CCXII, 0,6 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w alkoholu metylowym i 10 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan) otrzymuje się 0,318 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃):Ó4,2 - 4,05 (m, 2H); 3,65 - 3,60 (m, 1H); 3,5 - 3,25 (m, 3H); 2,55 - 2,4 (m, 1H); 1,8 (d, 1H, SH); 1,75 -1,6 (m, 1H).

Przykład CCXIV. 2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]-karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-ylo]-4-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,318 g produktu z przykładu CCXIII w 4 ml acetonitrylu, 1,18 g produktu z przykładu XV w 6 ml acetonitrylu i 0,27 ml zasady Huniga, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), 0,720 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,24 (d, 2H); 7,67 - 7,65 (d, 2H); 5,53 - 5,48 (d, 1H); 5,26 - 5,22 (d, 1H); 4,29 - 4,08 (m, 4H); 3,79 - 3,74 (m, 2H); 3,46 - 3,27 (m, 4H); 2,52 - 2,45 (m, 1H); 1,75 -1,6 (m, 1H + 1 OH); 1,37 (d, 3H); 1,3 (d, 3H).

Przykład CCXV. [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]-l-Amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-(l -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l -azabicyklo[3,2.0]hepto-2-en-3-ylo]-l ,3-didezoksy-4-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,720 g produktu z przykładu CCXIII, 0,496 g 10% palladu na węglu, 15 ml 0,1 M buforu z fosforanem sodowym (pH 7) i 3 0 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% wodny alkohol etylowy), otrzymuje się 0,233 g pożądanego związku.

'HNMR (D₂O): δ 4,4 - 4,12 (m, 4H); 4,05 - 3,8 (m, 2H); 3,58 - 3,2 (m, 4H); 2,8 - 2,65 (m, 1H); 1,8 - 1,6 (m, 1H); 1,35 (d, 3H); 1,27 (d, 3H).

Przykład CCLIV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu węglowego.

Do roztworu 7,3 g p-nitrofenolu i 7,5 ml trietyloaminy w 36 ml suchego tetrahydrofuranu, wkrapla się, przy oziębianiu lodem i w atmosferze argonu, roztwór 10,78 g chloromrówczanu p-nitrobenzylu w 18 ml suchego tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną w postaci zawiesiny, miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Utworzony osad zabiera się, przemywa wodą i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 5,9 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,3 (d, 2H, J - 3,0 Hz); 8,27 (d, 2H, J = 3,0 Hz); 7,63 (d, J = 8,7 Hz); 7,40 (d, 2H, J = 9,2); 5,41 (s, 2H).

179 558

Przykład CCLV. N-[[4-Nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-glicyna.

Sporządza się zawiesinę 1,5 glicyny w 235 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody 80:20. Do otrzymanej zawiesiny wprowadź się 5,6 ml trietyloaminy. Zachodzi tworzenie się roztworu, do którego dodaje się 6,36 g produktu z przykładu CCLIV. Powstaje osad i całość mieszaniny reakcyjnej miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt o konsystencji oleju rozpuszcza się w wodzie i alkoholu etylowym. Po doprowadzeniu pH do wartości 1,5 przy użyciu stężonego kwasu solnego dokonuje się zmniejszenia objętości i mieszaninę reakcyjną poddąje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Warstwę organicznąprzemywa się wodąi zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 2,83 g pożądanego związku.

Przykład CCLVI.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[2-[(2,5-diokso-l-pirolidynylo]-2-oksoetylo]karbaminowego.

Do roztworu 2,83 g produktu z przykładu CCLV w 43 ml dioksanu dodaje się 1,28 N-hydroksysukcynoimidu i 2,30 g 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w dalszym ciągu niniejszego opisu określanego skrótowo DCC, w 13 ml dioksanu. Utworzoną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Zbiera się utworzony jako produkt uboczny mocznik, natomiast przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodąi rozdziela powstałe warstwy. Fazę organicznąoziębia się. Utworzone kryształy zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,87 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,8 (t, 1H,NH); 5,13 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 2,74 (s, 4H).

Przykład CCLVII. [3-S-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-l-[(Aminoacetylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-1,4-dideoksy-3 -tio-D-treo-pentytol.

Do roztworu 5 ml 0,1M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0, dodaj e się w temperaturze 0 - 2°C, 0,171 g produktu z przykładu CXCII, a następnie pH doprowadza się do wartości 8,5 przy użyciu 1 N roztworu wodorotlenku sodowego. Przy utrzymywaniu pH na poziomie 8,5 za pomocą dodawania 1 N wodorotlenku sodowego, do otrzymanej mieszaniny wprowadza się roztwór 0,175 g produktu z przykładu CCLVI w 3,5 ml dioksanu. Po mieszaniu w ciągu 5 minut, pobiera się próbkę w celu wykonania oznaczenia metodą chromatografii cienkowarstwowej. Badanie to wykazuje brak obecności związku wyjściowego. pH doprowadza się do wartości 7,0 i dodaje się 0,055 g 10% palladu na węglu. Następnie mieszaninę reakcyjnąpoddąje się redukcji w aparacie Parra, w ciągu 3 godzin, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 2,9 x 10² kPa. Następnie mieszaninę sączy się i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej objętości i poddąje ekstrakcji octanem etylu. Otrzymaną fazę wodną w dalszym ciągu zatęża się i poddąje oczyszczaniu za pomocąchromatografii z odwróconymi fazami (5% wodny alkohol etylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,065 g pożądanego związku.

'HNMR (D₂O):δ4,4, - 4,15 (m, 3H); 4,15 - 4,02 (m, 1H); 4,02 - 3,65 (m, 4H); 3,65 - 3,35 (m, 4H); 1,30 (d, 3H, CH₃, J = 6,5 Hz); 1,20 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz).

Przykład CCLVIII. N-[[(4-Nitrofenylo]metylokarbonylo]-L-alanina.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLV, przy użyciu 5,3 g produktu z przykładu CCLIV, 1,48 g L-alaniny, 4,6 ml trietyloaminy i 200 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody 80 :20. Otrzymany produkt o konsystencji oleju poddąje się chromatografii (3X, żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 3,39 g pożądanego związku.

179 558 ‘Η NMR (CDC1₃) δ 11,0 (s, 1 Η, COOG): 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,4 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 5,9 (d, 1H,NH); 5,1 (s, 2H); 4,3 (t, 1H, CH); 1,36 (d, 3H, CH₃, J = 7,2 Hz).

Przykład CCLDC Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu(S)-[2-[(2,5-diokso-l-pirolidynylo)oksy]-1-metylo-2-oksoetylo]karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVI, przy użyciu 11,85 g produktu z przykładu CCVIII w 170 ml dioksanu, 5,08 gN-hydroksysukcynoimidu i 9,12 g DCC w 46 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 9,8 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,21 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,51 (d, 2H, J - 8,5); 5,55 (d, 1H); 5,23 (s, 2H); 4,7 (t, 1H); 2,86 (s, 4H); 1,61 (d, 3H, J - 7,3 Hz).

Przykład CCLX.Sólmonosodowa[3-S-[4R-[4a,5p,6P(R*)]]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-l-[[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-amino]-l-oksopropylo]amino]-3-tio-D-treo-pentytolu.

ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7, oziębia się do temperatury 2°C. Do roztworu tego dodaje się 0,342 g produktu z przykładu CXCII i pH doprowadza do wartości 8,5 przy użyciu 1N wodorotlenku sodowego. Przy utrzymywaniu pH na poziomie 8,5 za pomocą dodawania 1 N wodorotlenku sodowego, dodaje się roztwór 0,401 g produktu z przykładu CCLIX w 7 ml dioksanu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się kontroli pod względem postępu reakcji za pomocąchromatografii cienkowarstwowej. Po upływie 5 minut nie wykrywa się już obecności związku wyjściowego. pH doprowadza się do wartości 7,0 i mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 20% acetonitryl/woda), w wyniku czego otrzymuje się 0,316 g pożądanego związku.

‘H NMR (CDC1₃): δ 8,26 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 5,3 (d, 2H); 4,20 - 3,25 (m, 11 Hz); 2,4 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,36 (d, 3H, J = 7,0); 1,26 (d, 3H, J - 6,01); 1,09 (d, 3H, J - 7,0).

Przykład CCLXI. [3-S-[4R-[l-(S*), 4α, 5β, 6β, (R*)]]]-l-[(2-amino-l-oksopropylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Mieszaninę 0,316 g produktu z przykładu CCLX, 5,2 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, 7 ml dioksanu i 0,090 g 10% palladu na węglu, poddaje się redukcji w aparacie Pana, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% wodny alkohol etylowy), otrzymuje się 0,041 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,35 - 4,15 (m, 3H); 4,10 - 3,90 (m, 5H); 3,6 - 3,35 (d, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,49 (d, 3H, J = 6,0); 1,28 (d, 3H, J= 6,0); 1,19 (d, 3H, J = 6,75).

Przykład CCLXII. (S)-4-(fenylometylo)-2,5-oksazolidynodion.

Mieszaninę 8,9 g L-fenyloalaniny, 4,8 ml chloromrówczanu trichlorometylu (difosgenu), 70 ml suchego tetrahydrofuranu i 0,135 g węgla aktywnego ogrzewa się w łaźni olejowej, w temperaturze 55°C w ciągu 2 godzin, aż do zaniku L-fenyloalaniny w roztworze. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę ziemi okrzemowej i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się eter dietylowy i heksan. Utworzone kryształy zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 1,04 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):67,19 - 7,17 (m, 2H); 7,38 - 7,31 (m, 3H); 6,31 (s, 1H, NH); 4,56-4,52 (m, 1H, CH); 3,30 - 3,29 (m, 1H): 3,04 - 2,97 (m, 1H).

Przykład CCLXIII. (S)-4-(2-metylopropylo)-2,5-oksazolidynodion.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXII, przy użyciu 3,93 g L-leucyny, 2,7 ml difosgenu, 0,075 g węgla aktywnego i 40 ml suchego tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 2,74 g pożądanego związku.

179 558 *H NMR (CDC1₃): δ 7,1 (s, 1Η, NH); 4,38 - 4,34 (m, 1H, CH-N); 1,85 - 1,72 (m, 3H, CH₂ i C-CH); 0,997 (ζ 6H, 2-CH₃).

Przykład CCLXIV. (S)-4-Metylo-2,5-oksazolidynodion.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXII, przy użyciu 8,91 g L-alaniny, 9,0 ml difosgenu, 0,250 g węgla aktywnego i 150 ml suchego tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 7,4 g pożądanego związku.

Ή NMR (DMSO): δ 9,0 (szeroki s, 1H, NH); 4,5 (ζ 1H, CH); 1,33 (d, 3H, CH₃).

Przykład CCLXV. [3-S-[4R-[l-(S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-l-[(2-Amino-l-okso-3-fenylopropy lo)amino]-2,5-anhydro-3 -S- [2-karboksy-6-( 1 -hydroksyety lo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol (A).

Do 3 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7, oziębionego do temperatury 2°C, wprowadza się 0,308 g produktu z przykładu CXCII, po czym pH doprowadza się do wartości 8,5 przy użyciu 1N wodorotlenku sodowego. Następnie dodaje się roztwór 0,172 g produktu z przykładu CCLXII w 3 ml dioksanu i 3 ml buforu z diwodorofosforanem sodowym, przy utrzymywaniu pH na poziomie 8,5 za pomocądodawania IN wodorotlenku sodowego. Postęp reakcji śledzi się z wykorzystaniem metody chromatografii cienkowarstwowej. Gdy już nie stwierdza się obecności związku wyjściowego, pH doprowadza się do wartości 7,0 i otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 20% acetonitryl/woda), w wyniku czego otrzymuje się 0,162 g związku (A) i 0,073 g [3-S-[4R-[4o, 5β, 6β (R*)]]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-l-[(N-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo)amino-3tio-D-treo-pentytolu, jako związku (B).

Związek A.

‘HNMR (D₂O): 57,4 (t, 3H); 7,3 (d, 2H); 4,4 - 4,2 (m, 2H); 4,05 - 3,9 (m, 2H); 3,9 - 3,8 (m, 2H); 4,59 - 3,0 (m, 7H); 2,4 - 2,2 (m, 1H); 2,02 - 1,95 (m, 1H); 1,29 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz); 1,11 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz).

Związek B.

Ή NMR (D₂O): δ 7,4 - 7,3 (m, 6H); 7,25 - 7,15 (m, 4H); 4,5 (t, 1H); 4,3 - 4,3 (m, 2H); 4,05 3,2 (m, 5H); 3,45 - 2,9 (m, 8H); 2,24 - 2,2 (m, 1H); 2,0 -1,9 (m, 1H); 1,29 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz); 1,09 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz).

Przykład CCLXVI. [3-S-[4R-[ 1 (S^ł), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-1 -[(2-Amino-4-metylo-1 -oksopentylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol (A).

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXV, przy użyciu 0,308 g produktu z przykładu CXCII, 0,141 g produktu z przykładu CCLXIII, 9 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0, oraz 3 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,135 g związku A i 0,051 g [3-S-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-l-[N-L-leucylo-L-leucylo)amino-3-tio-D-treo-pentytolu, jako związku B.

Związek A.

'HNMR(D₂O):δ4,3 -4,1 (m, 3H); 4,1 -4,0 (kw., 1H); 3,95 - 3,8 (m, 3H); 3,6 - 3,4 (m,4H); 2,5 - 2,38 (m, 1H); 2,1 - 2,0 (m, 1H); 1,72 - 1,6 (m, 3H, CH₂CH); 1,27 (d, 3H, CH₃, J = 7,0).

Związek B.

ΉNMR (D₂O):δ4,42 - 4,3 (m, 1H); 4,3 (m, 3H); 4,3 (m, 3H); 4,15 - 4,0 (m, 1H); 4,0 - 3,8 (m, 3H); 3,6-3,4 (m, 4H); 2,5 - 2,4 (m, 1H); 2,1 - 2,0 (m, 1H); 1,8 -1,5 (m, 6H); 1,27 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz); 1,18 (d, 3H, CH₃, J = 7,0); 1,0 - 0,8 (m, 12H, 4 CH₃).

179 558

Alternatywny sposób wytwarzania związku otrzymywanego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, a mianowicie [4R-(4a, 5 β, 6β (R*)]-l -amino-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytolu, jest opisany w przykładach CCLXVII do CCLXXII.

Przykład CCLXVII. 2-Dezoksy-D-erytro-pentytol.

W 1000 ml alkoholu etylowego, w warunkach bezwodnych i przy przepłukiwaniu argonem, rozpuszcza się 30,0 g 2-dezoksy-D-rybozy. Następnie dodaje się porcjami, w temperaturze pokojowej, 7 g tetrahydroboranu sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 - 2 godzin, aż do zaniku wydzielania się pęcherzyków. Następnie mieszaninę zakwasza się przy użyciu 25 ml kwasu octowego lodowatego i mieszanie kontynuuje w ciągu dalszych 30 minut. Następnie roztwór poddaje się chromatografii przy użyciu 180 ml Dowex 50W - X8 (forma H⁺) (50 - 100 mesh) i alkoholu etylowego. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 40,0 g produktu o konsystencji gęstego oleju.

MS(EI):m/z 119(H⁺-OH).

Przykład CCLXVIII. l,4-Anhydro-2-dezoksy-D-erytro-pentytol.

Do 40,0 g produktu z przykładu CCLXVII dodaje się 500 ml 2N kwasu solnego. Otrzymanąmieszaninę ogrzewa się w łaźni olejowej, w temperaturze 95°C, w ciągu 72 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 23,4 g produktu o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji typu Kugelrohr, w wyniku czego otrzymuje się 14,05 g pożądanego związku. (Destylacja przy 110- 120°C pod ciśnieniem 0,5-0,4 hPa).

'HNMR(CDC1₃): δ4,25 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,7 (szeroki s, 1H, OH); 3,6 (m, 2H); 3,5 (szeroki s, 1H, OH); 2,1, (m, 1H); 1,9 (m, 1H).

Przykład CCLXIX. 5-(Trifluorometanosulfonian) 1,4-anhydro-2-dezoksy-D-erytropentytolu.

Do roztworu 8,4 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 75 ml chlorku metylenu, w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, wkrapla się roztwór 5,9 g produktu z przykładu CCLXVIII i 4,05 ml pirydyny w 25 ml chlorku metylenu. W trakcie tego dodawania utrzymuje się temperaturę poniżej -10°C. Postęp reakcji śledzi się z wykorzystaniem metody chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju. Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 7,03 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,8 (szeroki s, 1H); 4,48 - 4,6 (m, 2H); 4,3 - 4,4 (m, 1H); 3,95 - 4,1 (m, 3H); 2,1 - 2,21 (m, 1H); 1,92 - 2,02 (m, 1H).

Przykład CCLXX. l,4-Anhydro-5-azydo-2,5-didezoksy-D-erytro-pentytol.

Mieszaninę 7,0 g produktu z przykładu CCLXIX w 53 ml chlorku metylenu i 8,75 g azydku n-tetrabutyloamoniowego miesza się w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 3,22 g pożądanego związku.

^JHNMR (CDC1₃): δ4,22 - 4,3 (m, 1H); 3,92-4,1 (m, 2H); 3,85 - 3,9 (m, 1H); 3,3 - 3,5 (m, 1H); 2,1 - 2,25 (m, 2H); 1,0 - 2,0 (m, 1H).

Przykład CCLXXI. 3-(Trifluorometanosulfonian) 1,4-anhydro-5-azydo-2,5-didezoksy-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXIX, przy użyciu 3,2 g produktu z przykładu CCLXX rozpuszczonego w 28 ml chlorku metylenu, 4,14 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego, rozpuszczonego w

179 558 ml chlorku metylenu, i 2,0 ml pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się po chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), 4,84 g pożądanego związku.

*H NMR (CDC1₃): δ 5,25 (m, 1H); 4,12 - 4,20 (m, 2H); 3,85 - 3,93 (m, 1H); 3,40 - 3,51 (m, 1H); 3,29 - 3,4 (m, 1H); 2,2 - 2,35 (m, 2H).

Przykład CCLXXII. 3-Octan 2,5-anhydro-l-azydo-l,4-didezoksy-3-tio-D-treopentytolu.

Do roztworu 4,84 g produktu z przykładu CCLXXI w 120 ml acetonitrylu, o temperaturze 0°C, wprowadza się w jednej porcji 2,21 g tiooctanu potasowego. Otrzymanąmieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze 0°C w ciągu 35 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,63 g pożądanego związku.

^lH NMR (CDC1₃): δ 4,2 - 4,3 (m, 1H); 4,1 - 4,19 (kw., 1H); 4,0 -4,08 (m, 1H); 3,8 - 3,88 (kw., 1H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 2,35 - 2,25 (m, 1H); 2,36 (s, 3H, SAc); 1,9 - 2,05 (m, 1H).

Począwszy od tego miejsca, sposób postępowania opisany odnośnie do wytwarzania produktu z przykładu CXCII, a mianowicie [4R-(4a, 5β, 6β (R*)]-1 -amino-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-1,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytolu, jest identyczny z opisem eksperymentów przedstawionych w przykładach CXC - CXCII.

Przykład CCLXXIII. [R-(R*, R*)]-5-Hekseno-l,2,3-triol.

Roztwór 11 g [R, (R*, R*)]-2,2-dimetylo-a-2-propenylo-l,3-dioksolano-4-metanolu, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Am. Chem. Soc., 107(26), 81868190 (1985), w 300 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i 2 N kwasu solnego 1 : 1, ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalników pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się chloroform i rozdziela warstwy. Warstwę wodną podąje się jeszcze dwa razy ekstrakcji chloroformem. Następnie warstwę wodną zobojętnia się przy użyciu węglanu potasowego i poddaje wyczerpującej ekstrakcji mieszaniną 80% chloroform/izopropanol. Połączone warstwy organiczne zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 7,51 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,89 (m, 1H); 5,18 (m, 2H); 3,76 (m, 3H); 3,60 (m, 1H); 2,40 (m, 5H 3(OH) + 2H).

Przykład CCLXXIV. [R-(R*, R*)]-l-[[(l,l-dimetyłoetylo)difenylosililo]oksy]-5-hekseno-2,3-diol.

Do roztworu 7,33 g produktu z przykładu CCLXXIII w 120 ml mieszaniny suchego chlorku metylenu i N,N-dimetyloformamidu 5 : 1, o temperaturze 0°C, dodaje się 5,29 g imidazolu i 16,77 g chlorku tert-butylodifenylosililu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza energicznie w ciągu 16 godzin, po czym rozcieńcza eterem dietylowym i sączy. Otrzymany przesącz zatęża się i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 15 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,67 (m, 4H); 7,42 (m, 6H); 5,82 (m, 1H); 5,10 (m, 2H); 3,84 - 3,70 (m, 3H); 3,58 (m, 1H); 2,29 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 1,07 (s, 9H, tert-C₄H₉).

IR (bez dodatków): 3430, 3072, 2957, 1650,1595, 1472, 1428 cm'¹.

Przykład CCLXXV. 2,5-Anhydro-4,6-didezoksy-l -0[(l, l-dimetyloetylo)difenylosililo]-6-j odo-D-arabinoheksytol.

Do roztworu 14,67 g produktu z przykładu CCLXXIV w 200 ml mieszaniny eteru dietylowego i wody 3 :1 o temperaturze 0°C, dodaje się 4,99 g wodorowęglanu sodowego i 15,07 g jodu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym szybko zadaje 15 ml nasyconego roztworu siarczynu sodowego i rozcieńcza 100 ml wody.

179 558

Następnie mieszaninę reakcyjnąpoddaje się ekstrakcji eterem dietylowym, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a potem poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 0-10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 15,0 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,74 - 7,64 (m, 4H); 7,46 - 7,36 (m, 6H); 4,62 (t, 1H, J=4 Hz); 4,32 (m, lH);4,10(m, 1H); 3,98 (m,2H); 3,29 (dd,2H, J = 5,7,1,4 Hz); 2,25 (m, 1H); 1,83 (dt,lH); 1,12 (s, 9H, tert-C₄H₉).

IR (bez dodatków): 3458, 3071, 2956, 1472, 1428 cm'¹.

MS (CI): m/z 514 (M:NH₄)⁺.

Przykład CCLXXVI. 2,5-Anhydro-6-azydo-4,6-didezoksy-l-0-[l,l-dimetyloetylo)difenylosililo]-D-arabinoheksytol.

Do roztworu 5,0 g produktu z przykładu CCLXXV w 10 ml suchego N,N-dimetyloformamidu dodaje się, w atmosferze argonu, 0,986 g azydku litowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temp. 80°C, po czym w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 4,0 g pożądanego związku.

ΉΝΜΚ(υϋα₃):δ7,70(χη,4Η); 7,42(m, 6H);4,62(m, lH);4,50(m, lH);4,02(m,3H); 3,80 - 3,50 (m, 2H); 3,22 (dd, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,50 (s, 9H, tert-C^).

IR (bez dodatków): 2956, 2101 cm'¹.

MS (CI): m/z 429 (M+NH₄)⁺.

Przykład CCLXXVII. 3-Metanosulfonian 2,5-anhydro-6-azydo-4,6-didezoksy-l-0-[( 1,1 -dimetyloetylo)difenylosiliło-D-arabino-heksytol.

Do roztworu 3,78 g produktu z przykładu CCLXXVI w 20 ml suchego chlorku metylenu o temperaturze 0°C wkrapla się, w atmosferze argonu, 1,02 g trietyloaminy i 1,16 g chlorku metanosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 3 godzin, po czym rozcieńcza wodąi poddaje ekstrakcji eterem dietylowym, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (żel krzemionkowy, 0 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 4,30 g pożądanego związku.

’HNMR(CDC1₃):δ7,68 (m, 4H); 7,41 (m, 6H); 5,36 (m, 1H);4,43 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,54 (dd, 1H, J = 13,0, 3,5 Hz); 3,19 (dd, 1H, J = 13,0, 4,5 Hz); 2,73 (s, 2H, OSO₂CH₃); 2,48 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, tert-C^).

IR (bez dodatków): 2956, 2101 cm'¹.

MS (CI): 430 (M⁺+H-N₂).

Przykład CCLXXVIII. 4-Octan 2,5-anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-6-0-[(l,l-dimetyloetylo)difenylosililo]-4-tio-D-arabino-heksyto!u.

Roztwór 3,78 g produktu z przykładu CCLXXVII, 1,76 g tiooctanu potasowego, 6,12 g eteru 18-koronowego-6 i 25 ml acetonitryłu ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalników pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą poddaje ekstrakcji eterem dietylowym, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 2,209 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,70 (m, 4H); 7,40 (m, 6H); 4,33 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,83 - 3,70 (m, 2H); 3,45 - 3,25 (m, 3H); 2,60 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, SAc); 1,77 (m, 1H); 1,05 (s, 9H, tert-C₄H₉).

IR (bez dodatków): 2957, 2100, 1696, 1113 cm'¹.

MS (CI): m/z 488 (M+NH₄)⁺.

179 558

Przykład CCLXXIX. 2,5 Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-tio-D-arabino-heksytol.

Mieszaninę 2,21 g produktu z przykładu CCLXXVIII w 20 ml mieszaniny 49% wodnego roztworu fluorowodoru i acetonitrylu 1:3,3, o temperaturze 0°C, miesza się energicznie, a następnie pozwala jej się ogrzać, powoli, w ciągu 6 godzin, do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną powoli dodaje się do 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po ustaniu wywiązywania się pęcherzyków, dodaje się octan etylu i warstwy rozdziela się. Następnie warstwę organicznązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5 - 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,664 g pożądanego związku.

‘H NMR (CDC1₃): 54,40 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, COCH₃); 2,00 (szeroki s, 1H, OH); 1,85 (m, 1H).

IR (bez dodatków): 3471, 2925, 2101, 1693 cm'¹.

MS (CI): 249 (M+NH₄)⁺.

Przykład CCLXXX.2,5-Anhydro-1 -azydo-1,3-didezoksy-4-tio-D-arabino-heksytol.

Do roztworu 1,1 g produktu z przykładu C CLXXIX w 5 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, wkrapla się 1,3 ml 4,37 M roztworu metanolami sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny, po czym szybko zadaje nasyconym roztworem chlorku amonowego i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu (żel krzemionkowy, 10 -100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,752 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDCI3): δ 4,24 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H, J = 12 i 3 Hz); 3,80 - 3,70 (m, 2H); 3,46 (dd, 1H, J=13,3,7Hz);3,3(m,2H);2,52(m, 1H); 1,97 (szeroki s, 1H,OH); 1,80 (m, 1H); 1,66 (d, 1H, SH, J = 8,1 Hz).

MS (CI): m/z 207 (M+NH₄)⁺.

Przykład CCLXXXI. 4-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2,5-Anhydro-l-azydo-l,3-didezoksy-4-S-[6-( l -hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbony!o]-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-D-arabino-heksytol.

Do mieszaniny 0,752 g produktu z przykładu CCLXXX, 2,10 g produktu z przykładu XV i 13 ml suchego acetonitrylu wkrapla się w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 0,462 g zasady Huniga. Następnie mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,752 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDCI3): δ 8,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,51 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,27 (m, 3H); 4,0 - 3,70 (m, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,70 (szeroki s, 1H); 2,50 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,35 (d, 3H); 1,28 (d, 3H).

IR (KBr): 3449,2971,2102, 1767 i 1709 cm’¹

MS (FAB): m/z 534 (M⁺+H).

Przykład CCLXXXII. 4-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2,5-Anhydro-l-azydo-4-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetyło)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,3-didezoksy-D-arabino-heksytol.

Mieszaninę 0,20 g produktu z przykładu CCLXXXI w 10 ml mieszaniny dioksanu i 0,1 M buforu z dihydrofosforanem sodowym, pH 7,0, 8 : 2, oraz 0,060 g 10% palladu na węglu poddaje się uwodornianiu w aparacie Parra w ciągu 3 godzin, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 2,9 x 10² kPa. Otrzymaną mieszaninę sączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% alkohol etylowy/woda), w wyniku czego otrzymuje się 0,123 g pożądanego związku.

179 558 ‘HNMR (D₂0): 84,35 (m, 1H); 4,19 (m, 2H), 3,95 (m, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,65 - 3,50 (m, 3H), 3,48 - 3,32 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,24 (d, 3H); 1,15 (d, 3H).

IR (KBr): 3403, 3027, 2969, 2104, 1751, 1598 cm-'.

MS (FAB): m/z 373 (M⁺).

Przykład CCLXXXIII. l-Amino-2,5-anhydro-l,3-didezoksy-6-0-[(l,l-dimetyloetylo)difenylosililo]-D-arabino-heksytol.

Zawiesinę 3,78 g produktu z przykładu CCLXXVI, 0,562 g 10% palladu na węglu i 50 ml tetrahydrofuranu poddaje się uwodornianiu z zastosowaniem balonu z wodorem, w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,4 g pożądanego związku.

’HNMR(CDC1₃): 8 7,72 (m, 4H); 7,45 (m, 6H); 4,58 (szeroki s, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,97 (s, 2H); 2,82 (dd, 1H, J = 13,3,7 Hz); 2,64 (dd, 1H, J = 13,6,8 Hz); 2,05 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, tert-C₄H₉).

IR (bez dodatków): 3366,2955,1589,1472,1112 cm'¹.

MS (CI): m/z 386,6 (M⁺+H).

Przykład CCLXXXIV. 2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-6-0-[l,l-dimetyloetylo)difenylosililo]-l-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-D-arabino-heksytol.

Do zawiesiny 3,15 g produktu z przykładu CCLXXXIII oraz 1,3 5 g węglanu potasowego w 15 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 2,11 g chloromrówczanu p-nitrobenzylu i otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml wody, po czym poddaje ekstrakcji 3 razy po 100 ml octanu etylu, a potem osusza i zatęża pod zmniej szonym ciśnieniem, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 5 - 50% octan etylu/heksan), otrzymuje się 3,49 g pożądanego związku.

‘H NMR (CDC1₃): 8 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,68 (m, 4H); 7,50 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 7,42 (m, 6H); 5,62 (szeroki s, 1H, NH); 5,20 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,96 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, tert-C₄H₉).

MS (CI): m/z 565 (M⁺+H).

Przykład CCLXXXV. 4-Metanosulfonian 2,5-anhydro-1,3-didezoksy-6-0-[(l, 1 -dimetyloetylo)difenylosililo]-l-[[[4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-D-arabino-heksytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXXVII, przy użyciu 3,3 9 g produktu z przykładu CCLXXXIV, 0,5 7 ml chlorku metanosulfonylu, 1,03 ml trietyloaminy, i 30 ml chlorku metylenu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się, 3,0 g pożądanego związku.

‘H NMR (CDC1₃): 8 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,66 (m, 4H); 7,50 (d, 2H, J= 8,7 Hz); 7,42 (m, 6H); 5,32 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H, J - 6,7, 3,3 Hz); 3,43 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,93 (s, 3H, OSO₂CH₃); 2,47 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, tert-C₄H₉).

IR (bez dodatków): 3413, 3342, 2933, 1726, 1522 cm'¹.

MS (CI): m/z 548 (M⁺+H) - SO₂CH₃)

Analiza elementarna.

Obliczono dla C_3]H₃₈O₉N₂SSi: C 57,31; H 5,77; N 4,46; S 5,10;

Znaleziono: C 57,45; H5,91; N4,ll; S 4,88.

Przykład CCLXXXVI. 4-Octan 2,5-anhydro-l,3-didezoksy-6-0-[(l,l-dimetyIoetylo)difenylosililo]-l-[[[4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-4-tio-D-arabino-heksytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXXVIII, przy użyciu 3,0 g produktu z przykładu CCLXXXV, 1,07 g tiooctanu

179 558 potasowego, 2,5 g eteru 18-koronowego-6 i 15 ml ecetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 2,61 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,70 (m, 4H); 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,40 (m, 6H); 5,22 (s, 2H); 5,17 (szeroki s, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,41 (s, 3H, SAc); 1,64 (m, 1H); 1,06 (s, 9H, tert-C₄H₉).

MS (CI): m/z 566 (M⁺+H) -C(CH₃)₃).

Przykład CCLXXXVII. 4-Octan 2,5-anhydro-l ,3-didezoksy-l-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo] amino]-4-tio-D-arabino-heksytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXXIX, przy użyciu 2,51 g produktu z przykładu CCCXXII i 20 ml mieszaniny acetonitrylu i 48% roztworu wodnego fluorowodoru 3 : 1, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii, 1,35 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,30 (szeroki ζ 1H, NH); 5,20 (s, 2H); 4,22 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J -13,2,5 Hz); 3,60 (dd, 1H,J= 12, 4,0 Hz); 3,46 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, SAc); 2,16 (szeroki s, 1H, OH); 1,68 (m, 1H).

IR (KBr): 3340,2935,1722, 1696,1607, 1521 cm'¹.

MS (CI): m/z 385,5 (M⁺+H).

Przykład CCLXXXVIII. 2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-l-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-4-tio-D-arabino-heksytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCXXVII, przy użyciu 0,625 g produktu z przykładu CCLXXVIII, 0,85 ml 4 N wodorotlenku sodowego i 3 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,440 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,54 (szeroki t, 1H, NH); 5,20 (s, 2H); 4,13 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H, J = 12 i 2 Hz); 3,78 - 3,65 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,53 (p, 1H, J = 6,0 Hz); 1,63 (m, 1H); 1,62 (d, 1H, SH, J = 2,0 Hz).

IR (KBr): 3460, 3315, 2922,2553, 1700, 1607, 1554 cm'¹.

Przykład CCLXXXIX. [4-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-4-S- [6-( 1 -hydroksyetylo)M-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]M-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-4-tio-D-arabino-heksytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,440 g produktu z przykładu CCCXXIV, 0,764 g produktu z przykładu XV, 0,22 ml zasady Hiiniga i 4,3 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,593 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,52 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 5,52 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 5,22 (d, 1H, J -13,8 Hz); 5,21 (s- 2H); 4,25 (m, 3H); 3,84 (m, 2H); 3,67 - 3,40 (m, 4H); 3,30 - 3,20 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,34 (d, 3H, J - 7,3 Hz); 1,25 (d, 3H, J = 7,3 Hz).

MS (FAB): m/z 687 (M⁺+H).

Przykład CCXC. [4-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-l-Amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-(l -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-4-tio-D-arabino-heksytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,563 g produktu z przykładu CCCXXV, 0,140 g 10% palladu na węglu i mieszaniny dioksanu i 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0 (15 ml: 5 ml), w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,050 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (D₂0): δ 4,36 (m, 1H);4,21 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,78 - 3,50 (m, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,68 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,24 (d, 3H, J=6,4 Hz); 1,60 (d, 3H, J = 7,2 Hz).

IR (KBr): 3408, 3347,2967,1752,1622,1586,1147 cm-'.

MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 395 (M+Na) i 417 (M + 2Na-H).

Przykład CCXCI. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [3S-[3a, 3(R*), 4a]]-[l-metylo-2-okso-2-[[[tetrahydro-4-[[(4-metoksyfenylo)metylo]tio]-3-furanylo]metylo]amino]etylo]karbaminowego.

Mieszaninę 0,455 g produktu z przykładu CC, 0,578 g produktu z przykładu CCLVIII, 0,516 g chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) i 4 ml chlorku metylenu, miesza się energicznie w ciągu 6 godzin. Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,90 g pożądanego związku.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,8 (d, 1H, 2H, J = 8,7 Hz); 6,45 (szeroki s, 1H, NH); 5,60 (szeroki s, 1H, NH); 5,25 (s, 2H, CH₂ArNO₂); 4,20 (m, 1H); 4,00 (t, 1H); 3,90 (t, 1H); 3,80 (s, 3H, ArOMe); 3,68 (s, 2H, CH₂ArOCH₃); 3,50 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,40 (m, 3H, CH₃).

Przykład CCXCII.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[3S-[3a,3(R*),4a]]-[l-metylo-2-okso-2-[[[tetrahydro-4-merkapto-3-furanylo]metylo]amino]etylo]karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCII, przy użyciu 0,90 g produktu z przykładu CCXCI, 0,915 g trifluorooctanu rtęciowego, 0,386 g anizolu i 27 ml 80% kwasu octowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,60 g pożądanego związku.

’H NMR (CDC1₃): δ 6,38 (szeroki s, 1H, NH); 5,45 (szeroki s, 1H, NH); 5,20 (s, 2H, CH₂ArNO₂); 4,20 (m, 2H); 4,00 (dd, 1H, J = 8,8,7,9 Hz); 3,60 - 3,40 (m, 4H); 3,03 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 2,28 (m, 1H); 1,73 (d, 1H, SH); 1,41 (d, 3H, J - 7,0 Hz).

IR(KBr): 3298,2975,2544, 1690, 1651,1540 cm-'.

MS (CI); m/z 384 (M⁺+H).

Przykład CCXCIII.Ester(4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-3[3S*,4S*, (S*)],4α, 5 β, 6 β(Κ* )]]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-4-[[[2-[[[(4-nitrofenyło)metoksy]karbonylo]amino]-1 -oksopropylo]amino]metylo-3-furanylo]tio]-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,576 g produktu z przykładu CCXCII, 0,893 g produktu z przykładu XV, 0,194 g zasady Hiiniga i 5 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,950 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 8,20 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,49 (d, 2H, J - 8,7 Hz); 6,55 (szeroki s, 1H, NH); 6,44 (szeroki s, 1H, NH); 5,50 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,19 (s, 4H, C^ArNOj); 4,35 - 4,20 (m, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,70 - 3,40 (m, 6H); 3,29 (m, 1H); 2,42 - 2,26 (m, 2H); 1,39 (t, 6H, 2 c CH₃); 1,26 (d, 3H, CH₃).

IR (KBr): 2973,2935, 2873,1770,1716, 1670,1521 (cm-').

MS (FAB): m/z (MB+NaCl), 728 (M⁺+H); 750 (M⁺+Na).

Przykład CCXCIV. Kwas [4R-[3[3S*, 4S*, (S*)], 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[4[[2-amino-l-oksopropylo)amino]metylo]-tetrahydro3-furanylo]tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy (A) oraz kwas [4R-[3[3R*, 4S*, (S*)], 4α, 5β, 6β (R*)]]'3-[[4[[2-amino-l-oksopropylo)amino]metylo]-tetrahydro3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy (B).

179 558

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,90 g produktu z przykładu CXCIII, 0,270 g 10% palladu na węglu i 30 ml mieszaniny dioksanu i 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym 4:1. Stosuje się ciśnienie wodoru wynoszące 2,9 χ 10² kPa, w wyniku czego otrzymuje się surową mieszaninę, która poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii, w wyniku czego, otrzymuje się 0,074 g związu A i 0,095 g związku B.

Związek A:

‘H NMR (D₂O): δ 4,24 (m, 3H); 4,00 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,31 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 1,43 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H).

IR(KBr): 3350, 3260, 3087, 2965, 1750, 1677,1584 cm-¹.

MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M⁺+H); 436 (M⁺+Na).

Związek B:

*HNMR (D₂O):δ 4,20 (m, 3H); 4,10 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,40 - 3,25 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 1,46 (m, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,17 (d, 3H).

IR(KBr): 3374, 3089,2967,1750,1677,1583 cm¹.

MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M⁺+H); 436 (M⁺+Na).

Przykład CCXCV.N-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-L-walina.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLV, przy użyciu 14,73 g produktu z przykładu CCLIV, 5,42 g L-waliny, 12,75 ml trietyloaminy i 556 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody 4 :1, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii, 4,89 g pożądanego związku.

^NMRiCDCla): δ 8,22 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,22 (d, 2H); 4,4 - 4,3 (m, 1H); 2,35-2,15 (m, 1H); 1,02 (d, 3H, CH₃); 0,95 (d, 3H, CH₃).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₃H₁₆N₂O₆: C 52,70; H 5,44; N 9,46;

Znaleziono: C 52,44; H 5,64; N9,18.

Przykład CCXCVI.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu(S)-[ 1 -[[2,5-diokso-1 -pirolidynylo)oksy)]karbonylo-2-metylopropylo]karbaminowego.

Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVI, do roztworu 4,89 g produktu z przykładu CCXCV i 72 ml dioksanu dodaje się, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, 2,09 gN-hydroksysukcynoimidu i 3,76 g 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu w 19 ml dioksanu. Powstaje zawiesina i mieszaninę tę miesza się przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji gęstego oleju. Po krystalizacji z układu 75% octan etylu/heksan otrzymuje się 4,88 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,21 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,23 (d, 2H); 4,7 - 4,6 (m, 1H); 2,86 (s, 4H); 2,4 - 2,3 (m, 1H); 1,1 (d, 3H, CH₃); 1,06 (d, 3H, CH₃).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₇H₂₀N₃O₆: C 51,78; H5,ll; N 10,66;

Znaleziono: C 51,99; H4,94; N 10,66.

Przykład CCXCVII. N-[[(4-Nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-L-izoleucyna.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLV, przy użyciu 14,73 g produktu z przykładu CCLIV, 6,07 g L-zioleucyny, 12,73 ml trietyloaminy i 556 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody 4 : 1, w wyniku czego otrzymuje się 3,52 g pożądanego związku.

179 558

Analiza elementarna

Obliczono dla C₁₄H₁₈N₂O₆: C 54,19; H 5,85; N 9,03;

Znaleziono: C 54,27; H5,85; N8,81.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,51 (d, 2H);5,31 (d, 1H);5,21 (d, 2H); 4,45-4,35 (m, 1H); 2,0 -1,9 (m, 1H); 1,55 -1,4 (m, 1H); 1,3 -1,15 (m, 1H); 0,99 (d, 3H, CH₃); 0,95 (t, 3H, CH₃).

Przykład CCXCVIIL Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu (S)-(R*, R*)]-[(l-[[2,5-diokso-l-pirolidynylo)oksy]karbonylo-2-metylobutylo]karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVI, przy użyciu 3,52 g produktu z przykładu CCXCVII, 1,50 g N-hydroksysukcynoimidu, 2,70 g 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu i 14 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 1,75 g pożądanego związku.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₈H_2IN₃O₈: C 53,07; H5,20; N 10,31.

Znaleziono: C 53,66; H 5,26; N 10,20.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,4 - 5,2 (m, 3H); 4,74 - 4,68 (m, 1H); 2,86 (s, 4H); 2,1 - 2,0 (m, 1 Η); 1,7 -1,5 (m, 1H); 1,4 -1,2 (m, 1H); 1,07 (d, 3H, CH₃); 0,98 (t, 3H, CH₃).

Przykład CC1C. Acetaldimetylowy2,5 : 3,4-dianhydro-D-rybozy.

Roztwór 50,0 g produktu z przykładu CLXX, 500 ml bezwodnego alkoholu metylowego i 20 ml kwasu trifluorooctowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 36 godzin. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, przy mieszaniu, do temperatury 5-10°C, przy czym dodaje się, w porcjach, 50 g węglanu sodowego. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60° w ciągu 5 godzin, po czym sączy i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 14 g pozostałości w postaci produktu o konsystencji oleju o barwie żółtej. Ten oleisty produkt poddaje się oczyszczaniu zapomocąprzedestylowania (74 - 75°C; 3,3 hPa) w wyniku czego otrzymuje się 9,7 g pożądanego związku.

'HNMR (CDCI₃): δ4,31 (d, 1H), 4,10 (d, 1H); 4,0 (d, 1H); 3,87 - 3,79 (m, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,46 (s, 3H).

Przykład CCC. Acetal dimetylowy 2,5-anhydro-4-dezoksy-D-erytro-pentozy.

Do roztworu 16,9 g produktu z przykładu CCIC w 55 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, w temperaturze 0°C, w ciągu 30 minut, 110,0 ml 1,0 M tetrahydroglinianu litowego w tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąogrzewa się w temperaturze 80°C w łaźni olejowej w ciągu godziny, po czym oziębia w łaźni z lodem, a następnie dodaje się porcjami, w ciągu godziny, 18,37 g dekahydratu siarczanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 13,05 g pożądanego produktu w postaci oleju, który po oziębieniu zestala się.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,32 (m, 1H), 4,25 (d, 1H); 3,98 (dd, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,44 (s, 3H, OCH₃); 3,42 (s, 3H, OCH); 2,4 (szeroki s, 1H, OH); 2,2 - 2,1 (m, 1H); 2,0 -1,8 (m, 1H).

Przykład CCCI. 2,5-Anhydro-4-dezoksy-D-eryiro-pentytoL

Do mieszaniny 12,0 g produktu z przykładu CCC w 180 ml acetonitrylu wkrapla się, w temperaturze pokojowej, mieszaninę 12 ml wody i 48 kwasu trifluorooctowego. Otrzymanąmieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do około 20 g. Następnie dodaje się 240 ml tetrahydrofuranu, po czym otrzymanąmieszaninę reakcyjną zobojętnia się przy użyciu roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie otrzymany

179 558 roztwór sączy się, osusza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 20 g aldehydu, który bezzwłocznie stosuje się w następnym etapie procesu.

g aldehydu wytworzonego jak wyżej rozpuszcza się w 450 ml aldehydu etylowego, po czym otrzymaną mieszaninę przepłukuje się argonem. Następnie do mieszaniny dodaje się, w porcjach, 2,79 g tetrahydroboranu sodowego, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie wkrapla się 5 ml wody i mieszanie kontynuuje się w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt poddąje się oczyszczaniu za pomocą szybkiej chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (10% alkohol metylowy/octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 3,40 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):54,34 -4,29 (m, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 2H); 3,84-3,8 (m, 1H); 3,76 - 3,6 (m, 2H); 2,2 - 2,1 (m, 1H); 2,0 -1,9 (m, 1H); 1,86 (szeroki s, 2H, OH).

Przykład CCCII.Kwas(S)-2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]masłowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLV, przy użyciu 29,46 g produktu z przykładu CCLIV, 9,5 g kwasu L-2-aminomasłowego, 25,5 ml trietyloaminy i 1112 ml mieszaniny alkoholu etylowego i wody 4:1, w wyniku czego otrzymuje się 21,2 g pożądanego związku (po chromatografii).

'HNMR(CDC1₃): 58,22 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz);); 5,35 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,7 (m, 1H); 2,1 - 2,0 (m, 1H); 2,0 -1,9 (m, 1H); 1,1 (t, 1H, CH₃).

Przykład CCCIII.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu(S)-[l-[[(2,5-diokso-l-pirolidynylo)oksykarbonylo]propylo]karbaminowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVI, przy użyciu 21,2 g produktu z przykładu CCCII w 314 ml dioksanu, 9,10gN-hydroksysukcynoimidu i 16,3 g l,3-dicykloheksylokarbodiimiduw83 ml dioksanu, w wyniku czego otrzymuje się 17,5 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃): 5 8,2 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,35 (d, 1H, NH); 5,24 (d, 2H, J = 4,7 Hz); 4,7 (m, 1H, CH); 2,1-1,9 (m, 2H); 1,1 (t, 3H, CH₃).

Przykład CCCIV. (4R-[3(2S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-l-[(2-Amino-l-oksobutylo)amino]2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytoI.

Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVII, do roztworu 0,342 g produktu z przykładu CXCII w 10 ml 0,1 M buforu z dihydrofosforanem sodowym, pH 7, dodaje się 1N wodorotlenek sodowy w celu doprowadzenia pH do wartości 8,5. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się 0,379 g produktu z przykładu CCCIII rozpuszczonego w dioksanie. pH utrzymuje się na poziomie 8,5 przy użyciu 1 N wodorotlenku sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym dodaje się 0,120 g 10% palladu na węglu i mieszaninę poddąje się redukcji w aparacie Parra, w ciągu 3 godzin, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 3,3 x 10² kPa. Następnie mieszaninę sączy się i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej objętości. Otrzymaną pozostałość poddąje się ekstrakcji octanem etylu. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% wodny alkohol etylowy), otrzymuje się 0,109 g pożądanego związku.

‘HNMR(D₂O):54,3-4,1 (m,3H);4,15 -4,02 (m, 1H);4,0-3,7(m, 3H); 3,6 -3,4(m,4H); 2,55-2,4 (m, 1H); 2,15-2,0 (m, 1H); 1,98-1,8 (m, 2H); 1,28 (d,3H, CH₃, J = 5,95 Hz); 1,19 (d, 3H, CH₃ J = 6,94 Hz); 0,96 (t, 3H, CH₃, J = 7,2 Hz).

179 558

Przykład CCCV. [3-S[4R-[l(S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-l-[(2-Amino-3-metylo-l-oksopentylo)amino]2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-enylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVII, przy użyciu 0,20 g produktu z przykładu CXCII w 6 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0,0,253 g produktu z przykładu CCXCVI w 6 ml dioksanu i 0,060 g 10% palladu na węglu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0 4°C i pH doprowadza do wartości 7,4, po czym dodaje się katalizator palladowy. Otrzymanąpozostałość poddaje się chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 20% acetonitryl/woda) w celu oczyszczenia, w wyniku czego otrzymuje się 0,045 g pożądanego związku.

'HNMR(D₂O):Ó4,3 -4,2(m,3H);4,1 -4,0(m, 1H);3,95 -3,8 (m,2H); 3,65 (d, 1H); 3,58-3,4 (m,4H);2,5-2,4(m,lH);2,2-2,0(m,2H);l,27(d,3H,CH₃);l,18(d,3H,CH₃);0,99(d,6H, 2CH₃).

Przykład CCCVL [3-S[4R-[l(S*, S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-l-[(2-Amino-3-metylo-l-oksopentylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3 -ylo]-1,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLV1I, przy użyciu 0,342 g produktu z przykładu CXCII w 10 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0,0,407 g produktu z przykładu CCIC w 7 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 25% acetonitryl/woda otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Ten oleisty produkt miesza się 0,10 g 10% palladu na węglu, 10 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7, i 5 ml dioksanu. Otrzymany roztwór poddaje się redukcji w aparacie Parra, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 3,24 x 10² kPa, w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjnąsączy się i otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej objętości i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 25% acetonitryl/woda), w wyniku czego otrzymuje się 0,090 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ4,25 (m, 3H); 4,08 (kw., 1H); 3,9 (m, 2H); 3,65 (d, 1H); 3,6 - 3,4 (m,4H); 3,32 (s, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,5 (m, 1H); 1,29 (d, 3H, CH₃); 1,18 (d, 3H, CH₃); 0,98 (d, 3H, CH₃); 0,90 (t, 3H, CH₃).

Przykład CCCVII. 1-Trifluorometanosulfonian 2,5-anhydro-4-dezoksy-D-erytropentytolu.

Do roztworu 1,68 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego w 15 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla się, w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, roztwór 1,18 g produktu z przykładu CCCI w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu i 0,81 ml pirydyny. Temperaturę utrzymuje się na poziomie -20°C w trakcie dodawania alkoholu. Po zakończeniu dodawania badanie przeprowadzone metodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykazało obecności dostrzegalnej ilości związku wyjściowego. Otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,693 g ditrifluorometanosulfonianu i 1,64 g pożądanego monotrifluorometanosulfonianu.

Ή NMR (CDC1₃): δ4,5 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 2,98 (szeroki s, 1H, OH); 2,1 2,0 (m, 1H); 1,95 - 1,85 (m, 1H).

Przykład CCCVIII. 2,5-Anhydro-l-azydo-l,4-didezoksy-D-erytro-pentytol.

Do roztworu 1,64 g produktu z przykładu CCCVII w 12 ml chlorku metylenu, o temperaturze 0°C, dodaje się roztwór 2,11 g azydku tetrabutyloamoniowego w 12 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za po

179 558 mocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,611 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):δ4,18 (m, 1H);4,0 -3,85 (m, 2H); 3,85 - 3,8 (m, 1H); 3,75 - 3,6(szeroki s, 1H); 3,4 - 3,2 (m, 2H); 2,2 - 2,05 (m, 1H); 1,95 - 1,8 (m, 1H).

Przykład CCCIX.3-Trifluorometanosulfonian 2,5-anhydro-l-azydo-l,4-didezoksy-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCVII, przy użyciu 0,6115 g produktu z przykładu CCCVIII w 6 ml chlorku metylenu, 0,79 ml + 0,50 ml włącznej ilości 1,29 ml, bezwodnika kwasu trifluorosulfonowego w 11 ml chlorku metylenu i 0,38 ml pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan) 0,952 g pożądanego związku.

'HNMR (CDC1₃):65,3 (m, 1H); 4,3 -4,0 (m, 2H); 4,0 - 3,8 (m, 1H); 3,6 - 3,15 (m, 2H); 2,4 2/2 (m, 2H).

Przykład CCCX. 3-Octan 2,5-anhydro-1 -azydo-1,4-didezoksy-3-tio-L-treo-pentytolu.

Do oziębianego lodem roztworu 0,952 g produktu z przykładu XXXIX w 25 ml acetonitrylu dodaje się, w atmosferze argonu, 0,435 g tiooctanu potasowego. Oziębioną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,465 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):δ4,2 - 4,12 (m, 1H); 4,1 -4,05 (m, IH);4,0 - 3,9 (m, 1H); 3,8 - 3,7 (m, 1H); 3,3 - 3,2 (m, 2H); 2,45 - 2,3 (m, 1H); 2,29 (s, 3H, CH₃); 1,95 - 1,85 (m, 1H).

Przykład CCCXI. 2,5- Anhydro-1 -azydo-1,4-didezoksy-3-tio-L-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,465 g produktu z przykładu CCCX, 0,56 ml 25% (wag) roztworu metanolu sodowego w alkoholu metylowym i 7 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu), 0,319 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,0 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 3,42 (m, 3H); 2,4 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,58 (d, 1H, SH).

Przykład CCCXII. [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-2,5-Anhydro-1-azydo-1,4-didezoksy-3-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-3 -y lo]-3 -tio-L-treo-penty toL

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,319 g produktu z przykładu CCCXI w 5 ml acetonitrylu, 0,954 g produktu z przykładu XV w 10 ml acetonitrylu i 0,3 ml zasady Huniga, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu) otrzymuje się 0,486 g pożądnaego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,12 (d, 2H, ArH, J = 8,7 Hz); 7,57 (d, 2H, ArH, J = 8,7 Hz); 5,43 (d, 1H, H benzylowy, J = 13,7 Hz); 5,14 (d, 1H, H benzylowy, J- 13,7 Hz); 4,25-4,1 (m,2H);4,l 3,95 (m, 2H); 3,8 - 3,7 (m, 2H); 3,5 - 3,2 (m, 4H); 2,78 (szeroki s, 1H, OH); 2,48 - 2,35 (m, 1H); 2,0-1,88 (m, 1H): 1,26 (d, 3H, CH₃, J = 6,2 Hz); 1,2 (d, 3H, CH₃, J = 7,1 Hz).

Przykład CCCXHI. [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-l-Amino-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-L-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,486 g produktu z przykładu CCCXII, 0,167 g 10% palladu na węglu, 9,8 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym i 13 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% wodny alkohol etylowy), otrzymuje się 0,140 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,4 - 4,3 (m, 1H); 4,3 - 4,2 (m, 2H); 4,1-3,9 (m, 2H); 3,9 - 3,8 (m, 1H); 3,5 - 3,4 (m, 2H); 3,2 - 3,1 (m, 2H); 2,6 -2,4 (m, 1H);2,0 -1,9 (m, 1H); 1,28 (d, 3H, CH₃, J = 7,2 Hz); 1,22 (m, 3H, CH₃, J = 7,2 Hz).

Przykład CCCXIV. [3-[4R-[l(S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-l-[(2-Amino-l-oksopropylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-L-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu CCLVII, przy użyciu 0,330 g produktu z przykładu CCCXIII 0,3 52 g produktu z przykładu CCLIX, 9,6 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0, 7 ml dioksanu i 0,110 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% alkohol etylowy w wodzie, 2 x), 0,069 g pożądanego związku.

^JH NMR (D₂O): δ4,3 - 4,1 (m, 3H); 4,1 - 3,9 (m, 3H); 3,85 - 3,7 (m, 1H); 3,6 - 3,3 (m, 4H); 2,6 - 2,4 (m, 1H); 2,0 -1,85 (m, 1H); 1,44 (d, 3H, CH₃, J = 6,8 Hz); 1,27 (d, 3H, CH₃, J = 6,8 Hz); 1,21 (d, 3H, CH3,J = 7,0 Hz).

Przykład CCCXV. Węglan 1-chloroetylocykloheksylu.

Do roztworu 20 g cykloheksanolu w 500 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje się 18,4 ml pirydyny. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -78°C, przy przepłukiwaniu argonem, po czym wkrapla się roztwór 24,2 ml chloromrówczanu 1 -chloroetylu w 160 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po zakończeniu dodawania mętnej mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej. Roztwór staje się przezroczysty i miesza się go w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie wlewa do mieszaniny 100 ml lodu i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czym rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 41,03 g produktu o konsystencji oleju o barwie żółtej. Ten oleisty produkt o barwie żółtej poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji (82°C, 2,8 hPa), w wyniku czego otrzymuje się 38,54 g produktu bezbarwnego o konsystencji oleju.

Ή NMR (CDC1₃): δ 6,5 - 6,4 (kw., 1H, Cl-CH); 4,75 - 4,64 (m, 1H, C(=O)-O-CH w pierścieniu); 1,83 (d, 3H, J = 5,8, CH₃); 1,23 - 2,02 (m, 10 H).

Przykład CCCXVI. Węglan 1-bromoetylocykloheksylu.

Mieszaninę 10,3 3 g produktu z przykładu CCCXV, 0,20 g bromku tetrabutyloamoniowego i 7,9 ml bromku trimetylosililu ogrzewa się w łaźni olejowej, w temperaturze 90°C, w ciągu 24 godzin. Kolbę reakcyjną wyposaża się w 22 cm kolumnę Vigreux i wytwarzany chlorek trimetylosililu oddestylowuje się i zbiera w miarę powstawania, pod ciśnieniem atmosferycznym. Po upływie 24 godzin, wykorzystuje się niewielkie podciśnienie, w celu usunięcia resztkowego bromku trimetylosililu lub chlorku trimetylosililu z mieszaniny reakcyjnej. Utworzony produkt o konsystencji oleju poddaje się oczyszczaniu za pomocądestylacji (87°C, 1,9 hPa), w wyniku czego otrzymuje się 9,87 g pożądanego związku.

'HNMRiCDCyróó^l (kw., lH,BrCH);4,69(m, lH,);2,03(d,3H,CH₃);2,0- l,2(m, 10H).

Przykład CCCXVII. Węglan 1-chloroetylo-p-nitrofenylu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Med. Chem., tom 31, nr 2, str. 321 (1988).

Do oziębionej lodem mieszaniny 27,8 g p-nitrofenolu, 16,0 g pirydyny i 1 litra chloroformu wkrapla się 34 g chloromrówczanu α-c hloroetylu. Po upływie godziny, usuwa się łaźnię z lodem i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przemywa się wodą, 0,5% wodorotlenkiem sodowym i wodą. Następnie warstwę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 47,85 g pożądanego związku.

179 558 'HNMR (D₂0): δ 8,26 (d, 2H, ArH); 7,40 (d, 2H, ArH); 6,53 (kw., 1H, CHCI); 1,93 (d, 3H, ArH).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₉H₈NO₅C1: C 44,00; H 3,30; N 5,70; Cl 14,45;

Znaleziono: C 44,04; H 3,40; N 5,80; Cl 14,45.

Przykład CCCXVIII. Węglan 1-acetoksyetylo-p-nitrofenylu.

Do roztworu 10,0 g produktu z przykładu CCCXVII w 250 ml kwasu octowego dodaje się 15,0 g octanu rtęciowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, chlorek metylenu - 5% alkohol metylowy/chlorek metylenu), w wyniku czego otrzymuje się 7,5 g pożądanego związku.

‘HNMR(D₂O):δ 1,62 (d, 3H, CHCH₃); 2,13 (s, 3H, OAc); 6,86 (kw., 1H, CHOAc); 7,41 (d, 2H, ArH); 8,28 (d, 2H, ArH).

Przykład CCCXIX. [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-l-[[[l-(Acetyloksy)etoksy]karbonylo]amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-3-ylo] l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Wartość pH roztworu 0,342 g produktu z przykładu CXCII w 10 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0, doprowadza się do 8,5. Do otrzymanego roztworu, przy utrzymywaniu pH 8,5 za pomocą dodawania IN wodorotlenku sodowego, dodaje się roztwór 0,269 g produktu z przykładu CCCXVIII w 7 ml dioksanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 20% acetonitryl/woda), w wyniku czego otrzymuje się 0,081 g pożądanego związku.

‘HNMR (D₂O): δ 6,76 - 6,73 (m, 1H); 4,3 - 4,2 (m, 3H); 4,15 - 4,05 (kw., 1H); 4,0 - 3,88 (m, 2H); 3,55 - 3,35 (m, 4H); 2,55 - 2,4 (m, 1H); 2,15 - 2,05 (m, 1H); 2,11 (s, 3H, Ac); 1,49 (d, 3H, CH₃, J = 5,4 Hz); 1,3 (d, 3H, CH₃, J = 6,2 Hz); 1,21 (d, 3H, CH₃, J = 5,8 Hz).

Przykład CCCXX. [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-l-[[[l-(Acetyloksy)etoksy]karbonylo]amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-[[l-[[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksy]-karbonylo-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-diedezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Roztwór 0,20 g produktu z przykładu CCCXIX w 10 ml N,N-dimetyloformamidu, 0,152 g produktu z przykładu CCCXVI w 5 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu i 0,110 g wodorowęglanu sodowego miesza się w ciągu 3,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje ekstrakcji octanem etylu i wodą po czym warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu), otrzymuje się 0,077 g pożądanego związku.

‘HNMR(D₂O): δ 6,8 (kw., 1H, J - 5,4 Hz); 6,74 (kw., 1H, J=5,3 Hz); 4,7 - 4,5 (m, 1H); 5,3 -5,1 (m, lH);4,2-3,15(m, 10H);2,5-1,1 (27H),5CH₃:1,17 (d); 1,27 (d); l,42(d); 1,53 (t); 1,98 (s) oraz 6CH₂ w multipletach.

Przykład CCCXXI. Acetal dimetylowy 2,5-anhydro-4-S-[(4-metoksyfenylo)metylo]-4-tio-L-liksozy.

Do 3,5 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C, w atmosferze argoną dodaje się 0,168 g wodorku sodowego, a następnie wkrapla się 0,626 g 4-metoksy-a-toluenotiolu. Gęstą mieszaninę miesza się w ciągu 55 minut i w tym czasie temperatura podnosi się do temperatury pokojowej. Otrzymany roztwór ponownie oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się roztwór 0,50 g produktu z przykładu CCIC w 2 ml tetrahydrofuranu. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się przeznoc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, szybko za

179 558 daje wodąz lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Następnie warstwę organicznąprzemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i osusza, a potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 25 - 50% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,89 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,25 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 4,38 (d, 1H); 4,13 (m, 1H,); 4,03 (m, 1H); 3,79 (m, 4H); 3,72 - 3,61 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,21 - 3,12 (m, 1H); 2,26 (d, 1H).

Przykład CCCXXII. 2,5-Anhydro-4-S-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-4-tio-L-liksoza.

Do roztworu 0,340 g produktu z przykładu CCCXXI w 4 ml chlorku metylenu, o temperaturze 0°C, dodaje się roztwór 1 ml kwasu trifluorooctowego i 0,266 ml wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po zobojętnieniu przy użyciu 1 g wodorowęglanu sodowego, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się, po chromatografii (żel krzemionkowy, 50 - 60% octan etylu/heksan), 0,222 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 9,67 (d, 1H); 7,21 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 4,36 (t, 1H,); 4,34 - 4,28 (m, lH);4,2(d, 1H); 3,89- 3,84 (m, 1H); 3,80 (s,3H); 3,67 (s,2H); 3,12 (m, 1H); 1,85 (szeroki s, 1H).

Przykład CCCXXIIL 1,4-Anhydro-2-S-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-2-tio-L-arabinitoL

Do roztworu 10,9 g produktu z przykładu CCCXXII w 115 ml absolutnego alkoholu etylowego dodaje się, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 1,57 g tetrahydroboranu sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie, przy mieszaniu, wkrapla się wodę i utworzoną mieszaninę zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po przemyciu wodą, osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, oraz po chromatografii (żel krzemionkowy, 50 -75% octan etylu/heksan), otrzymuje się 7,68 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,25 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 4,06 (d, 2H); 3,82 - 3,65 (m, 9H,); 3,11 (m, 1H); 2,0 (szeroki s, 1H); 1,93 (szeroki s, 1H).

Przykład CCCXXIV. 5-(4-Metylobenzenosulfonian) l,4-anhydro-2-S-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-2-tio-L-arabinitolu.

Do roztworu 0,580 g produktu z przykładu CCCXX1II w 10 ml pirydyny dodaje się, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 0,430 g chlorku p-toluenosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę zadaje się szybko wodą i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po przemyciu wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osuszeniu i zatężaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,520 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,79 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,87 (szeroki s, 1H); 2,43 (s, 3H).

Przykład CCCXXV. 1,4-Anhydro-5-azydo-5-dezoksy-2-S-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-2-tio-L-arabinitol.

Mieszaninę 2,0 g produktu z przykładu CCCXXIV, 0,460 g azydku litowego i 2 ml N,N-dimetyloformamidu miesza się w temperaturze 70°C w ciągu 65 godzin. Następnie, otrzymaną mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,454 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,25 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 4,09 - 4,03 (m, 1H); 3,96 (t, 1H,); 3,83 - 3,66 (m, 7H); 3,52 - 3,33 (m, 2H); 3,11(1, 1H); 1,7 (szeroki s, 1H).

179 558

Przykład CCCXXVI. l,4-Anhydro-5-dezoksy-2-S-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-5-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-2-tio-L-arabinitol.

Do roztworu 0,269 g produktu z przykładu CCCXXV w 4,2 ml chlorku metylenu dodaje się, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 0,171 g trietyloaminy, a następnie 0,3 08 g chloromrówczanu p-nitrobenzylu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńcza eterem dietyłowym i sączy. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,425 g pożądanego związku.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,21 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 5,24 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,06 - 4,01 (kw., 1H); 3,85 - 3,79 (kw., 1H); 3,78 (s, 3H); 3,78 -3,62 (m, 4H); 3,45 (m, 1H); 2,05 (szeroki s, 1H).

Przykład CCCXXVII. l,4-Anhydro-5-dezoksy-5-[[[(4-nitrofenylo)-metoksy]karbonylo]amino]-2-tio-L-arabinitol.

Związek tytułowy wytwarza się ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCII, przy użyciu 0,462 g produktu z przykładu CCCXXVI, 12 ml 80% wodnego kwasu octowego, 0,187 g anizolu i 0,443 g trifluorooctanu rtęciowego, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 50 - 80% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,248 g pożądanego związku.

‘H NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 5,29 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,23 (kw., 1H); 3,83 - 3,67 (m, 3H); 3,49 (m, 2H); 3,31 (m, 1H); 2,39 (szeroki s, 1H); 1,76 (d, 1H).

Przykład CCCXXVIII. [2-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-l,4-Anhydro-5-dezoksy-2-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo-5-[[[(4-nitrofenylo)-metoksy]karbonylo]amino]-2-tio-L-arabinitol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,210 g produktu z przykładu CCCXXVII, 0,380 g produktu z przykładu XV, 3 ml acetonitrylu i 0,163 g zasady Huniga, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 5% alkohol metylowy/chloroform) otrzymuje się 0,249 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,24 -8,19 (m, 4H); 7,65 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 5,52 - 5,18 (m, 6H); 4,29 - 4,24 (m, 2H); 3,95 (t, 1H); 3,79 - 3,70 (m, 4H); 3,49 - 3,4 (m, 3H); 3,28 (dd, 1H); 2,05 (szeroki s, 1H); 1,36 (d, 3H); 1,28 - 1,22 (m, 3H).

Przykład CCCXXIX. [2-[4R-[4a,5p,6P(R*)]]-5-Amino-l,4-anhydro-2-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-5-dezoksy-2-tio-L-arabinitol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,240 g produktu z przykładu CCCXXVIII 0,072 g 10% palladu na węglu, 2,5 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7, i 7,5 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% alkohol etylowy/woda), otrzymuje się 0,028 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,38 - 4,3 (m, 1H); 4,25 - 4,2 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,75 - 3,6 (m, 2H); 3,48 - 3,4 (m, 2H); 3,28 (d, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,19 (d, 3H).

Przykład CCCXXX. (R)-2,2-Dimetylo-l ,3-dioksolano-4-karboaldehyd.

Mieszaninę 13,7 g 1,2,5,6-di-O-izopropylideno-D-mannitolu, 200 ml chlorku metylenu, 72,3 g węglanu potasowego i 24,3 g tetraoctanu ołowiu, miesza się w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, wciągu 1 1/2 godziny. Otrzymaną zawiesinę sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt o konsystencji oleju poddaje się oczyszczaniu za pomocą destylacji przy użyciu pompki wodnej, w wyniku czego,

179 558 pod wspomnianym ciśnieniem, otrzymuje się 10,0 g (temperatura wrzenia 62 - 66°C ) pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 9,73 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,22 - 4,07 (m, 2H); 1,5 (s, 3H); 1,43 (s, 3H).

Przykład CCCXXXI. [R-(R*, R*) i R-(R*, S*)]-2,2-Dimetylo-a-2-propenylo-l ,3-dioksolano-4-metanol.

Do roztworu 556 1 M roztworu bromku allilomagnezowego wkrapla się w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, w ciągu 20 minut, przy mieszaniu, roztwór 36,4 g produktu z przykładu CCCXXX w 17 ml tetrahydrofuranu. Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin. Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obecność związku wyjściowego. Dodaje się jeszcze 280 ml 1 M roztworu bromku allilomagnezowego, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C przez noc. Następnie reakcję zatrzymuje się za pomocąwkroplenia nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym całość sączy przez warstwę ziemi okrzemkowej. Po przemyciu eterem dietylowym, octanem etylu i układem 20% alkohol izopropylowy/chloroform, połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego, po przeprowadzeniu destylacji typu Kugelrohr, w temperaturze 85°C, otrzymuje się 38,25 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 5,83 (m, 1H); 5,15 (kw., 2H); 4,05 - 3,57 (m, 4H); 2,39 - 2,12 (m, 3H); 1,43 (d, 3H); 1,38 (d, 3H).

Przykład CCCXXXH. [R-(R*, S*)]-2,2-Dimetylo-4-[l-fenyłometoksy)-3-butenylo]-l,3-dioksolan (A) i [R-(R*, R*)]-2,2-dimetylo-4-[l-(fenylometoksy)-3-butenylo]-l,3-dioksolan (B).

Do kolby, w warunkach bezwodnych, wprowadza się 10,7 g wodorku sodowego i 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, po czym wkrapla się roztwór 38,25 g produktu z przykładu CCCXXXI w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie usuwa się łaźnię z lodem i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się znów do temperatury 0°C i wkrapla się do niej 20 ml bromku benzylu, a następnie 0,150 g jodku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuuje się w ciągu 60 godzin. Następnie mieszaninę ponownie oziębia się do temperatury 0°C i szybko zadaje nasyconym roztworem chlorku amonowego o temperaturze lodu. Po ekstrakcji eterem dietylowym i przemyciu roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, warstwę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 5% eter dietylowy/heksan) otrzymuje się 5,7 g związku A oraz 6,1 g związku B.

Związek A:

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,34 - 7,28 (m, 5H); 5,89 (m, 1H); 5,18 - 5,08 (m, 2H); 4,62 (kw., 2H); 4,11 -4,01 (m,2H); 3,89 (m, 1H); 3,57 (kw., 1H); 2,42-2,39 (m,2H); 1,42 (s,3H); 1,35 (s,3H).

Związek B.

‘HNMR(CDC1₃):δ7,38-7,27(m,5H);5,89(m, lH);5,14-5,05(m,2H);4,69 (kw., 1H); 4,21 (kw., 2H); 3,98 (kw., 1H);3,71 (t, lH);3,52(m, 1H); 2,37-2,18 (m, 2H); 1,43 (s,3H); 1,37 (s, 3H).

Przykład CCCXXXIII. [S-(R*, S*)]-3-(Fenylometoksy)-5-hekseno-l,2-diol.

Mieszaninę 26,2 g produktu z przykładu CCCXXXII, 140 ml 2N kwasu solnego i 140 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i szybko zadaje wodorowęglanem sodowym w postaci stałej, po czym poddaje ekstrakcji chloroformem. Warstwę organiczną

179 558 przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego oraz wodą po czym osusza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 11,0 g pożądanego związku.

*HNMR (CDC1₃): δ 7,36 - 7,30 (m, 5H); 5,87 (m, 1H); 5,19 - 5,09 (m, 2H); 4,6 (kw., 2H); 3,79 - 3,63 (m, 4H); 2,53 - 2,37 (m, 2H); 2,13 (szeroki s, 2H).

Przykład CCCXXXIV. 2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-l-jodo-4-O-(fenylometylo)-D-rybo-heksytol (A) i 2,5-anhydro-l,3-didezoksy-l-jodo-4-O-(fenylometylo)-D-arabino-heksytol (B).

Do roztworu 4,5 g produktu z przykładu CCCXXXIII w 77,8 ml eteru dietylowego i 25,5 ml wody, o temperaturze 0°C, dodaje się 2,58 g wodorowęglanu sodowego w postaci stałej, a następnie 7,6 g jodu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C i dodaje siarczyn sodowy, aż do uzyskania zaniku barwy mieszaniny reakcyjnej. Otrzymany roztwór poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Po osuszeniu i zatężeniu pod zmniej szonym ciśnieniem otrzymuje się 7,0 g produktu o konsystencji oleju. Otrzymany olej poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5% eter detylowy/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 2,8 g izomeru A oraz 1,86 g izomeru B.

Izomer A:

*HNMR(CDC1₃):δ7,37 - 7,28 (m, 5H); 4,51 (kw., 2H); 4,12 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,68 (kw„ 2H); 3,36 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,78 (m, 1H).

Izomer B:

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,36 - 7,3 (m, 5H); 4,52 (kw., 2H); 4,31 (m, 1H); 4,19 - 4,07 (m, 2H); 3,72 - 3,67 (m, 1H); 3,58 - 3,56 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,34 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,96 (szeroki s, 1H).

Przykład CCCXXXV. 2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-4-O-(fenylometylo)-D-rybo-heksytol.

Mieszaninę 6,0 g produktu z przykładu CCCXXX1V (izomer A), 34 ml alkoholu etylowego, 17,2 ml IN wodorotlenku sodowego 7,8 g 10% palladu na węglu poddaje się uwodornieniu w aparacie Parra w ciągu 15 godzin, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 3,1 χ 10² kPa. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, rozcieńcza octanem etylu i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 2,9 g pożądanego związku.

¹HNMR(CDCl₃):67,37-7,27(m,5H);4,51 (kw., 2H); 4,24 (m, 1H);4,O1 -3,97(m,2H); 3,77 - 3,58 (m, 2H); 2,15 - 2,08 (m, 1H); 1,83 (szeroki s, 1H); 1,58 (szeroki s, 1H); 1,58 -1,48 (m, 1H); 1,28 (d, 3H).

Przykład CCCXXXVI. 2,5-Anhydro-l,3-didezoksy-D-heksytol.

Do mieszaniny 1,1 g produktu z przykładu CCCXXXV w 44 ml alkoholu etylowego i 22 ml alkoholu etylowego i 22 ml cykloheksanu dodaje się 0,250 g wodorotlenku palladu na węglu (katalizator Pearlmana). Utworzoną zawiesinę o barwie czarnej ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 3% alkohol metylowy/chloroform), w wyniku czego otrzymuje się 0,570 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,3 - 4,32 (m, 2H); 3,8 (kw., 1H); 3,65 - 3,58 (m, 2H); 3,57 - 3,54 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 1,99 - 1,93 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,26 (d, 3H).

Przykład CCCXXXVII. 6-(4-Metylobenzenosulfonian) 2,5-anhydro-l,3-didezoksy-D-rybo-heksytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCYII, przy użyciu 0,290 g produktu z przykładu CCCXXXVI, g chlorku p-toluenosulfonylu i 8 ml pirydyny, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy 2% alkohol metylowy/chloroform), otrzymuje się 0, 407 g pożądanego związku.

179 558

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,89 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,34 (szeroki s, 1H); 1,93-1,91 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,20 (d, 3H).

Przykład CCCXXXVIII. 2,5-Anhydro-6-azydo-l,3,6-tridezoksy-D-rybo-heksytol.

Mieszaninę 0,560 g produktu z przykładu CCCXXXVII, 2 ml Ν,Ν-dimetylofbrmamidu i 0,250 g azydku sodowego miesza się w temperaturze 75°C, w atmosferze argonu, w ciągu 12 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym. Po przemyciu wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 0,238 g pożądanego związku.

ΉNMR (CDC1₃): δ4,27 (m, 2H); 3,9 (kw., 1H); 3,49 (m, 1H); 3,33 - 3,27 (m, 1H); 2,01 1,94 (m, 1H); 1,74 (szeroki s, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,26 (d, 3H).

Przykład CCCXXXIX. 4-Metanosulfonian 2,5-anhydro-6-azydo-1,3,6-tridezoksy-Drybo-heksytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXXVII, przy użyciu 0,192 g produktu z przykładu CCCXXXVIII, 0,316 g zasady Huniga, 0,280 g chlorku metanosulfonyłu i 0,35 ml chlorku metylenu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan), otrzymuje się 0,140 g pożądanego związku.

‘HNMRtCDCl^: δ5,08 - 5,05 (m, 1H); 4,26 -4,18 (m, 2H); 3,6 - 3,54 (m, 1H); 3,41 - 3,35 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,30 - 2,27 (m, 1H); 1,88 -1,78 (m, 1H); 1,34 (d, 3H).

Przykład CCCXL.4-Octan2,5-anhydro-6-azydo-l,3,6-tridezoksy-4-tio-D-ksylo-heksytolu.

Mieszaninę 0,133 g produktu z przykładu CCCXXXIX, 0,083 g tiooctanu potasowego, 500 μΐ dimetyloformamidu i 500 pl toluenu, miesza się w atmosferze argonu, w temperaturze 70°C, przez noc. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Dodaje się jeszcze 0,050 g tiooctanu potasowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 70°C w ciągu dalszych 5 godzin. Następnie mieszaninę sączy się przez cienką warstwę żelu krzemionkowego, przemywa eterem dietylowym i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy 20% eter dietylowy/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,043 g pożądanego związku.

¹H NMR (CDC1₃) .64,29-4,21 (m, 1H);4,21 -4,16(m, 1H); 4,08 - 4,03 (m, 1H); 3,44-3,39 (m, 1H); 3,30 - 3,25 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,59 (m, 1H); 1,33 (d, 3H).

Przykład CCCXLI. 2,5-Anhydro-6-azydo-1,3,6-tridezoksy-4-tio-D-ksylo-heksytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVI, przy użyciu 0,040 g produktu z przykładu CCCXL, 52 pl 25% (wag) roztworu metanolami sodowego w alkoholu metylowym i 0,50 ml tetrahydrofuranu, w wyniku czego otrzymuje się 0,030 g pożądanego związku.

‘HNMR(CDCI₃):64,1 -3,96(m,2H);3,55-3,43 (m,3H);2,61 -2,47(m, 1H); 1,7 (d, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,34 (d, 3H).

Przykład CCCXLII. 2,5-Anhydro-6-azydo-l,3,6-tridezoksy-4-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-1 -azabicyklo [3.2.0] hept-2-en-3-ylo]-4-tio-D-ksylo-heksytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 0,030 g produktu z przykładu CCCXLI, 0,103 g produktu z przykładu XV, 0,022 g zasady Huniga i 0,50 ml acetonitrylu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 10% aceton/chloroform), otrzymuje się 0,062 g pożądanego związku.

100

179 558 'HNMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H), 7,66 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,23 (d, 1H); 4,26 (m, 2H); 4,06 (m,lH);3,83(kw„ lH);3,52(t, lH);3,4(m, 1H);3,3 (m, 1H);21,5 (m, 1H); 1,84(szeroki s, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,38 - 1,25 (m, 9H); 0,88 (m, 2H).

Przykład CCCXLIII. [4-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-6-Amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-1,3,6-tridezoksy-4-tio-D-ksylo-heksytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,060 g produktu z przykładu CCCXLII, 0,045 g 10% palladu na węglu, 2,3 5 ml 0,1M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7, i 7,05 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% alkohol etylowy/woda), otrzymuje się 0,012 g pożądanego związku.

‘H NMR (D₂O): δ4,04 (m, 1H); 3,93 - 3,85 (m, 3H); 3,69 (kw., 1H); 3,13 - 2,97 (m, 3H); 2,87 - 2,79 (m, 1H); 2,33 - 2,23 (m, 1H); 1,44 - 1,36 (m, 1H); 1,0 - 0,95 (m, 6H); 0,86 0,84 (m, 3H).

Przykład CCCXLIV. 1,4-Anhydro-2,5-didezoksy-5-(metylo-amino)-D-erytro-pentytol.

Do roztworu 15 ml 40% metyloaminy dodaje się, w temperaturze 0°C, 0,921 g produktu z przykładu CCLXIX w 2 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się i miesza w temperaturze 0°C w ciągu 50 minut. Badanie metodąchromatografii cienkowarstwowej wykazuje nieobecność związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddąje się chromatografii (żel krzemionkowy, 30% alkohol metylowy/chloroform), w wyniku czego otrzymuje się 0,749 g produktu o konsystencji oleju, zawierającego pożądany związek i sole. Po rozpuszczeniu w octanie etylu dodaje się węglan potasowy i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzoną zawiesinę sączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddąje chromatografii (żel krzemionkowy, alkohol metylowy), w wyniku czego otrzymuje się 0,102 g pożądanego związku.

'H NMR (CDC1₃): δ 4,0 - 3,9 (m, 1H); 3,88-3,75 (m, 2H); 3,75-3,65 (m, 1H); 2,6 - 2,35 (m, 2H); 2,29 (s, 3H, N-CH₃); 2,05 - 1,92 (m, 1H); 1,8 -1,7 (m, 1H).

Przykład CCCXLV. l,4-Anhydro-2,5-didezoksy-5-(metylo-[[(4-nitrofenylo)metoksy]-karbonylo]amino)-D-erytro-pentytol.

Do mieszaniny 4,35 g produktu z przykładu CCCXLIV w 30 ml chlorku metylenu dodaje się, w temperaturze -5°C i w atmosferze argonu, 5,8 ml zasady Hiiniga, a następnie wkrapla się 7,15 ml chloromrówczanu p-nitrobenzylu w 20 ml chlorku metylenu. Następnie, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -5°C w ciągu 2 1/2 godziny, po czym mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddąje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 75% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 6,75 g pożądanego związku.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz); 7,56 (d, 2H, arom., J = 8,5 Hz); 5,23 (s, 2H, benzylowy H); 4,16 - 4,08 (kw., 2H); 3,97 - 3,92 (t, 2H); 3,53 (dd, 1H); 3,39 - 3,31 (dd, 1H); 3,06 (s, 3H, NCH₃); 2,2 - 2,1 (m, 1H); 2,0 -1,85 (m, 1H).

Przykład CCCXLVI. 3-Metanosulfonian ł,4-anhydro-2,5-didezoksy-5-(metylo- [[(4-nitrofeny lo)metoksy]karbonylo] amino)-D-erytro-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXXVII, przy użyciu 0,310 g produktu z przykładu CCCXLV, 93 μΐ chlorku metanosulfonylu i 167 μΐ trietyloaminy, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu), otrzymuje się 0,388 g pożądanego związku.

•HNMR (CDC1₃): δ 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,47 (d, 2H, J = 6,9 Hz); 5,16 (s, 2H. benzylowy H); 5,05 (m, 1H; S-O-CH); 4,2 - 4,1 (m, 1H); 4,05 - 3,9 (m, 1H); 3,88 - 3,78 (kw., 1H); 3,55 - 3,4 (m, 1H); 3,35 - 3,2 (m, 1H); 2,97 (s, 6H, 2 CH₃); 2,16 - 2,12 (m, 2H).

179 558

101

Przykład CCCXLVII. 3-Octan 2,5-anhydro-l,4-didezoksy-l-[metylo[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-3-tio-D-treo-pentytolu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLXXVIII, przy użyciu 3,9 g produktu z przykładu CCCXLVI, 1,7 g tiooctanu potasowego, 20 ml dimetyloformamidu i 20 ml toluenu, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), otrzymuje się 2,13 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz);), 7,53 (t, 2H); 2,25 (s, 2H); 4,25 - 4,0 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,03 (s, 3H,N-CH₃); 2,5 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, SAc); 1,98 (m, 1H).

Przykład CCCXLVIII.2,5-Anhydro-1,4-didezoksy-1 -[metylo-[[(4-nitrofenylo)metoksy]-karbonylo]amino]-3-tio-D-treo-pentytol.

Do roztworu 2,13 g produktu z przykładu CCCXLVII w 15 ml alkoholu metylowego, przy oziębianiu lodem, wkrapla się 1,52 ml 4 N wodorotlenku sodowego, z utrzymywaniem temperatury poniżej 5°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Do oziębionego roztworu dodaje się 2,17 ml 0,97 N kwasu solnego i otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym fazę organiczną osusza się. Otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,15 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):δ 8,22 (d, 2H, J - 8,0 Hz); 7,5 (d, 2H, 8,0 Hz); 5,21 (s, 2H); 4,1 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 - 3,25 (m, 2H); 3,07 (s, 3H, N-CH₃); 2,5 (m, 1H); 2,0 (m 1H); 1,66 (SH).

Przykład CCCXLIX. [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-2,5-Anhydro-l,4-didezoksy-3-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicykio [3.2.0]hept-2-en-3 -y lo] -1 - [metylo [ [(4-nitrofenylo)metoksy ]karbony lo]amino]-3 -tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII, przy użyciu 1,15 g produktu z przykładu CCCXLVIII w 15 ml acetonitrylu, 1,68 g produktu z przykładu XV w 15 ml acetonitrylu i 0,54 ml zasady Huniga, w wyniku czego, po chromatografii (żel krzemionkowy, 80% octan etylu/aceton), otrzymuje się 1,52 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 8,22 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz); 7,66 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz); 7,52 (d, 2H, arom., J = 8,6); 5,52 (d, 1H, benzylowy H, J = 13,8 Hz); 5,23 (d, 3H, benzylowy H, J = 10,3 Hz); 4,35 - 4,2 (m, 3H); 4,2 - 4,0 (m, 1H); 3,95 - 3,75 (m, 3H); 3,7 - 3,1 (m, 3H); 3,07 (s, 3H, N-CH₃);2,5-2,35(m, 1H);2,1 -2,0(m, 1H); 1,95-1,8(szerokis, 1H,OH); l,37(d,3H,CH₃, J = 6,2 Hz); 1,28 (d, 3H, J = 7,3 Hz).

Przykład CCCL. [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-2,5-Anhydro-3-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-1,4-didezoksy-1-(metyloamino)-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 1,52 g produktu z przykładu CCCXLIX, 25 ml 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0, 0,70 g 10% palladu na węglu i 70 ml dioksanu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami, 5% wodny alkohol etylowy), otrzymuje się 0,225 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 4,6 - 3,8 (m, 6H); 3,6 - 3,2 (m, 4H); 2,76 (s, 3H, N-CH₃); 2,6 - 2,4 (m, 1H); 2,2 - 2,0 (m, 1H); 1,27 (d, 3H, CH₃, J = 5,5 Hz); 1,17 (d, 3H, CH₃, J = 6,3).

102

179 558

Przykład CCCLII.2-Dezoksy-3,5-bis-O-[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-D-erytro-pentono-y-lakton.

Do roztworu 1,18 g 2-dezoksy-D-erytro-pentono-y-laktonu, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w: Carbohydrate Research, tom 90, str. 17 - 26 (1981), w 11 ml dimetyloformamidu zawierającego 3 ml trietyloamidu, wkrapla się, przy mieszaniu i w atmosferze argonu, roztwór 2,95 g chlorku tert-butylodimetylosililu w 9 ml dimetyloformamidu. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do mieszaniny 110 ml heksanu i 110 ml wody. Po rozdzieleniu warstw, warstwę organicznąprzemywa się wodą osusza i zatężą w wyniku czego otrzymuje się 2,64 g pożądanego związku.

Temperatura topnienia: 77 - 78°C.

'HNMR(CDC1₃): 84,45 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 2,83 (dd, 1H); 2,38 (d, 1H); 0,9 (s, 18 H).

Przykład CCCLIII. 2-dezoksy-3,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-l-tioD-erytro-pentono-γ -lakton.

Do roztworu 1,24 g produktu z przykładu CCCLII w 16 ml suchego toluenu dodaje się, w atmosferze argonu, 0,973 g odczynnika Lawessona. Następnie otrzymanąmieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin (przy czym postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, tle). Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej, wykazuje obecność związku wyjściowego. Dodaje się jeszcze 0,138 g odczynnika Lawessona i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 90 minut. Następnie, mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, zbiera się substancje stałe i przemywa toluenem. Ług macierzysty zatęża się do sucha i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 95% heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 0,960 g pożądanego związku.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₇H₃₆O₃SSi₂: C 54,20; H9,63; S8,51;

Znaleziono: C 53,91; H 9,73; S8,51.

‘HNMR(CDC1₃):84,65 (m, lH);4,55(m, 1H); 3,85 (kw.,2H);3,25 (dd, lH);2,98(d, 1H); 0,87 (s, 18 H).

Temperatura topnienia: 90 - 91°C.

Przykład CCCLIV. 2-Dezoksy-3,5-bis-O-[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-1 -tio-D-erytro-pentofuranoza.

Do roztworu 0,420 g produktu z przykładu CCCLIII w 8,4 ml suchego tetrahydrofuranu wkrapla się, w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, 2,8 ml Super Hydride® w postaci 1 M roztworu w tetrahydrofuranie. Po upływie godziny dodaje się jeszcze 1,4 ml Super Hydride® i mieszanie kontynuuje się w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut. Reakcję zatrzymuje się zapomocądodania 5 ml 1N kwasu solnego, po czym dodaje się octan etylu i wodę i rozdziela utworzone warstwy. Warstwę organiczną przemywa się wodą nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,412 g produktu o konsystencji oleju.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₇H₃₈O₃SSi₂: C 53,92; H 10,11; S 8,46;

Znaleziono: C 54,62; H 9,94; S 8,23.

Ή NMR (CDC1₃): 8 5,5 (m, 1H); 4,37 (m. 1H); 4,15 (m, 1H); 3,74 - 3,5 (m, 2H); 2,95 (d, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 0,87 (2 s, 18 H).

179 558

103

Przykład CCCLV. [2S-[2a(S*), 3p(S*)]]-l-[l-[l-[(l,l-Dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-4-okso-2-azatidynylo]etylo]-3-[(4-nitrofenylo)metyloksy]-2,3-dioksopropylo-2-dezoksy-3,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-l-tio-a (i 3)-D-erytro-pentofuranozyd.

Do roztworu 0,638 g produktu z przykładu CIII w 5,3 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 0,30 g produktu z przykładu CCCLIV w 4 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 0,133 g trietyloaminy, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie otrzymaną mieszaninę pozostawia się w celu osiągnięcia temperatury pokojowej na 30 minut i rozcieńcza octanem etylu. Po przemyciu nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym roztworem chlorku sodowego, osuszeniu i przesączeniu, otrzymany przesącz poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 98% heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymuje się 0,660 g produktu stałego, zawierającego zanieczyszczenia. Ten stały produkt poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 85% heksan/octan etylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,294 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie żółtej.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 5,36 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 4,4 - 3,25 (m, 6H); 2,4 -1,67 (m, 2H); 1,22 - 1,0 (4d, 6H).

Przykład CCCLVI. [2S-[2a (S*), 3β(8*)]]-1 -[ 1 -[3-(1 -Hydroksyetylo)-4-okso-2-azetydynylo]etylo]-3-[(4-nitrofenylo)metoksy]-2,3-dioksopropylo-2-dezoksy-l-tio-a(i β-jD-erytro-pentofuranozyd.

Do roztworu 0,294 g produktu z przykładu CCCLV w 3 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, 3 ml trihydrofluorku trietyloamoniowego. Po upływie 20 minut, badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazało nieobecność związku wyjściowego. Mieszaninę mieszano w łaźni olejowej, w temperaturze 50°C, w ciągu godziny i 40 minut. Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazało dostrzegalnąplamę jedynie związku polarnego. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się i dodaje zimny octan etylu. Po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną przemyto zimną wodą zimnym roztworem wodorowęglanu sodowego i zimnym nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,105 g szklistego produktu użyto bezpośrednio w następującym przykładzie.

Przykład CCCLVII. [4R- [4α, 5 β, 6β (R*)]]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-2- [ [(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-1 -azabicyklo[3,2.0]hept-2-en-3-ylo-2-dezoksy-1 -tio-a(i β)- L-erytro-pentofuranozyd.

Do roztworu 0,105 g produktu z przykładu CCCLVI w 2 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się, w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, 0,82 ml 1 M roztworu tetrachlorku tytanu w chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 10 minut, po czym wlewa do energicznie mieszanej mieszaniny octanu etylu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Utworzone warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu i zatężeniu otrzymuje się szklisty produkt, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 5% alkohol metylowy/chlorek metylenu), w wyniku czego otrzymuje się 0,026 g pożądanego związku.

'HNMRiaceton-dgjróS^S (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 5,85 (m, lH);5,57(d, lH);5,3(d, 1H); 4,5-3,53 (m, 6H); 3,34 (szeroki s, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,45-1,93 (m,2H); 1,25 (szeroki s, 6H).

Przykład CCCLVIII. [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo-2-dezoksy-l-tio-a (i β)-D-erytro-pentofuranozyd.

Do roztworu 0,026 g produktu z przykładu CCCLVII w 0,3 ml wody (odgazowanej) i 0,3 ml dioksanu dodaje się 0,0053 g wodorowęglanu potasowego. Otrzymaną mieszaninę prze

104

179 558 nosi się do aparatu Parra, przy użyciu 0,2 ml wody i 0,2 ml dioksanu. Następnie dodaje się 0,026 g 10% palladu na węglu i otrzymaną mieszaninę reakcyjnąpoddąje się w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 1/2 godziny, hydrogenolizie pod ciśnieniem 2,4 χ 10² kPa. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i przemywa wodą oraz octanem etylu. Utworzoną warstwę organiczną osusza się i liofilizuje, w wyniku czego otrzymuje się 0,016 g pożądanego związku.

*HNMR (D₂O): δ 5,8 (m, 1H); 4,45 - 3,95 (m, 4H); 3,9 -3,45 (m, 6H): 2,78 (m, 1H); 2,49 2,2 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,33 (d, 3H); 1,25 (d, 3H).

Przykład CCCL1X. (S)-5-[[[(l,l-Dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]metylo]dihydro-2(3H)-furanon.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLII, przy użyciu 0,65 g S -(+)-dihydro-5-(hydroksymetylo)-2-(3H)-furanonu w 9 ml dimetyloformamidu, 1,63 g chlorku tert-butylodimetylosililu i 1,63 ml trietyloaminy, w wyniku czego otrzymuje się 0,868 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,6 (m, 1H); 3,77 (AB kw., 2H); 2,7 - 2,4 (m, 2H): 2,34 - 2,1 (ąn, 2H); 0,9 (2s, 9H); 0,1 (2s, 6H).

Przykład CCCLX. (S)-5-[[[(l,l-Dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]metylo]dihydro-2(3H)-furanotion.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLIII, przy użyciu 0,868 g produktu z przykładu CCCLIX, 10 ml toluenu i 0,763 g odczynnika Lawessona, w wyniku czego otrzymuje się 0,530 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,99 (m, 1H); 3,86 (AB kw., 2H); 3,27 - 2,99 (m, 2H): 2,4 - 2,18 (m, 2H); 0,9 (s, 9H); 0,1 (2s, 6H).

Przykład CCCLXL (2S-cis) i (2R -trans)-5-[[[(l,l- Dimetyloetylo)dimetylosililo] oksy] mety lo]tetrahydro-2(3 H)-furanotiol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLIY, przy użyciu 0,0445 g produktu z przykładu CCCLX, 0,9 ml suchego tetrahydrofuranu i 0,362 ml Super Hydride®, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę anomerów.

^NMR^DCy: δ5,64,5,46 (m, 1H); 4,31,4,13 (2m, 1H); 3,8 - 3,6 (m, 2H): 2,44 - 2,75 (m, 4H); 2,29,2,2 (2d, 1H); 0,9 (2 s, 9H); 0,1 (2 s, 6H).

Przykład CCCLXIL Ester (4-nitrofeny lo)metylo wy kwasu [2S-[2a,2[y S*, β(5Β*)],3β (S *)]]-1 -1 - [(1,1 -Dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[ 1 -[[(1,1 -dimetyloety lo)-dimetylosililo]oksy]etylo]-3-[[5-[[[(l,l-dimetyloetylo)-dimetylosililo]oksy]metylo]tetrahydro-2-furanylo]tio]-y-metylo-a-4-diokso-2-azetydynomasłowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLV, przy użyciu 0,334 g produktu z przykładu CIII w 2,8 ml tetrahydrofuranu, 0,148 g produktu z przykładu CCCLXI w 2 ml tetrahydrofuranu i 0,83 ml trietyloaminy, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,272 g izomeru głównego i 0,128 g izomeru pobocznego.

Izomer główny:

‘HNMR (CDC1₃): δ 8,25 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,39 (s, 2H); 5,18 (m, 1H); 4,43 (d, H); 4,08 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,5 (d, AB kw., 2H);2,8 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,34 - 1,82 (m,4H); 1,25 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,0 - 0,9 (4s, 3H); 0,25 (2s, 6H); 0,04 (4s, 12H).

Izomer poboczny:

‘HNMR (CDC1₃): δ 8,25 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 5,37 (m, 1H); 5,34 (AB kw., 2H); 4,45 (d, 1H); 4,03 (m, 2H); 3,68 - 3,5 (m, 3H); 3,16 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,33 - 1,88 (m, 4H); 1,3 (d, 3H); 1,18 (d,3H); 0,9 (4s, 27H); 0,1 - 0 (6s, 18H).

179 558

105

Przykład CCCLXIII. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu (R-[3(5S*) 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5(hydroksymetylo)-2-furanylo]-tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLVI, przy użyciu 0,271 g produktu z przykładu CCCLXII w 0,8 ml tetrahydrofiiranu i 0,8 ml trihydrofluorku trietyloamoniowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,152 g kwasu [2S-[2-a, 2[γ S*, β (5R*)], 3β-(S*)]]-3-(l-hydroksyetylo)-γ-metylo-α-4-diokso-β-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-2-furanylo]tio]-2-azetydynomasłowego. Otrzymany jak wyżej związek poddaje się reakcji zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLVI z 1,2 ml tetrachlorku tytanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,046 g pożądanego związku tytułowego.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,24 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 5,73 (m, 1H); 5,38 (AB kw., 2H); 4,3 (m, 3H); 3,84 - 3,53 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,35 -1,6 (m, 4H); 1,38 (d, 3H); 1,3 (d, 3H).

Przykład CCCLXIV.Sólmonopotasowakwasu[4R-[3(5S*)-4a,5β,6β(R*)]]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-2-furanylo]tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLVIII, przy użyciu 0,046 g produktu zprzykładu CCCLXIII w 700 μΐ dioksanu, 700 μΐ wody z zawartością0,0096 g wodorowęglanu potasowego i 0,046 g 10% palladu na węglu, z zastosowaniem ciśnienia 2,6 χ 10² kPa, w wyniku czego otrzymuje się 0,009 g pożądanego związku.

‘HNMR^OjróóJS (m, 1H);4,25 (m, 1H); 3,88-3,35 (m, 5H);2,39 (m, 1H); 2,22-1,73 (m, 4H); 1,33 (d, 3H); 1,24 (d, 3H).

Przykład CCCLXV. 3,5-Bis-O-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-D-rybono-y-lakton.

Do 3 g D-(+)-rybono-y-laktonu w 25 ml suchego dimetyloformamidu wkrapla się w atmosferze argonu, przy oziębianiu w łaźni z lodem, w ciągu 20 minut, 7,0 g chlorku tert-butylo-dimetylosililu i 8,47 ml trietyloaminy w 5 ml dimetyloformamidu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie rozcieńcza eterem dietylowym. Otrzymaną mieszaninę przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąkrystalicznąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 5,74 g mieszaniny związków.

Ή NMR (CDC1₃): δ 4,59 (d, 1H); 4,27 (szeroki s, 2H); 3,82 (kw., 2H) 0,9 (3s, 18H).

Przykład CCCLXVI. Metanosulfonian 2,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo]dimetylosililo]-D-rybono-y-laktonu (A) oraz metanosulfonian 3,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo]dimetylosililo]-D-rybono-y-laktonu (B).

Do roztworu 2,0 g produktu z przykładu CCCLXV w 12 ml pirydyny dodaje się, przy oziębianiu lodem i w atmosferze argonu, 1,65 ml chlorku metanosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, a następnie przetrzymuje w chłodni w ciągu 2 dni. Następnie mieszaninę wlewa się do zimnej wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Utworzone warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa 1 N kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym roztworem siarczanu miedziowego i wodą po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalicznąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,46 g pożądanego związku (A) oraz 0,79 g związku (B).

106

179 558

Związek (A):

‘HNMRCCDCyióSJTCm, 1H);4,75 (m, 1H); 4,59 (szeroki s,lH);3,85 (szeroki s, 2H); 3,05 (s, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,84 (s, 9H).

Przykład CCCLXVII. (S)-3-[[(l,l-Dimetyloetylo)dimetylosiłilo]oksy-5-[[[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]metylo]-2(5H)-furanon.

Do 0,73 g produktu z przykładu CCCLXVI w 8 ml suchego chlorku metylenu wkrapla się 0,288 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym i przemywa IN kwasem solnym, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,535 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 6,16 (s, 1H); 4,84 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 0,91 (s, 9H); 0,83 (s, 9H).

Przykład CCCLXVIII. 3-Dezoksy-2,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-D-treo-pentono-y -lakton.

Do 0,535 g produktu z przykładu CCCLXVII w 5 ml alkoholu etylowego dodaje się 0,50 g 10% palladu na węglu. Otrzymaną mieszaninę poddaje się uwodornieniu w aparacie Parra, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 2,3 χ 10² kPa. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, z przemywaniem octanem etylu i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,417 g pożądanego związku.

¹HNMR(CDC1₃):64,51 (m, 1H);4,3 (m, 1H); 3,93-3,65 (m, 2H);2,49 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,84 (s, 9H).

Przykład CCCLXIX. 3-Dezoksy-2,5-bis-O-[( 1,1 -dimetyloetylo)dimetylosililo]-1 -tio-D-treo-pentono-γ-lakton.

Do 0,416 g produktu z przykładu CCCLXVIII w 7,4 ml toluenu dodaje się 0,562 g odczynnika Lawessona. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3,5 godziny i w tym czasie postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Wprowadza się dodatkową ilość, 0,20 g odczynnika Lawessona, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąjeszcze w ciągu 1 1/2 godziny. Następnie otrzymany roztwór oziębia się przez noc i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,184 g pożądanego związku.

*HNMR(CDC1₃):δ4,73 (m, 1H); 4,57 (dd, 1H); 3,86 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,90 (s, 9H).

Przykład CCCLXX. 3-Dezoksy-2,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-l-tio-a (i P)-D-treo-pentofuranoza.

Do roztworu 0,39 g produktu z przykładu CCCLXIX w 5,17 ml suchego tetrahydrofuranu wkrapla się, w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, 2,07 ml Super Hydride®. Po upływie 30 minut, wprowadza się dodatkowo 1 ml Super Hydride®. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut, po czym szybko zadaje 3,5 ml 1N kwasu solnego i rozcieńcza octanem etylu i wodą. Utworzone warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,377 g pożądanego związku.

‘HNMRiCDCytóS^im, lH);4,34(m, 1H);4,O5 (m, lH);3,83(dd, lH);3,65(dd, 1H); 2,25 (d, 1H); 2,2 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,89 (s, 9H).

179 558

107

Przykład CCCLXXI. [2S-[2a (S*), 3β (S*)]]-1-[[[(1,1-Dimetyloetylodimetylosililo]-3-[l-[[(l,l-dimetyloetylo)-dimetylosililo]oksy]etylo-4-okso-2-azetydynylo]-etylo]-3-[(4-(nitrofenylo)metoksy]-2,3-dioksopropylo-3-dezoksy-2,5-bis-O-[(l,l-dimetyloetylo)dimetylosililo]-l-tio-a (i β)-D-treo-pentofuranozyd.

Do roztworu 0,377 g produktu z przykładu CCCLXX w 3,3 ml suchego tetrahydrofuranu, o temperaturze lodu, w atmosferze argonu, dodaj e się 0,55 8 g produktu z przykładu CIII w 4,7 ml suchego tetrahydrofuranu. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla się 0,139 ml trietyloaminy i mieszaninę reakcyjną miesza się, przy oziębianiu, w ciągu 30 minut. Następnie usuwa się łaźnie oziębiającą! pozwala mieszaninie osiągnąć temperaturę pokojową Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocąchromatografii (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,450 g izomeru głównego (A) i 0,118 g izomeru pomniejszonego (B).

Izomer główny (A):

Ή NMR (CDC1₃):δ 8,25 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 5,38 (s, 2H); 5,03 (s, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,2 - 3,96 (m, 3H); 3,79 - 3,59 (m, 3H); 3,03 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 1,21 (d, 3H); 1,06 (d, 3H).

Izomer poboczny (B):

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,24 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,36 (AB kw„ 2H);); 5,03 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 3,56 (dd, 1H); 3,54 (dd, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,21 (d, 3H); 1,06 (d, 3H).

Przykład CCCLXII. [2S-[2a (S*), 3β (S*)]]-l-[l-[3-(l-Hydroksyetylo)-4-okso-2-azetydynylo]etylo-3-[(4-nitrofenylo)metoksy]-2,3-dioksopropylo-3-dezoksy-1 -tio-<x- (i β)-ήεο-pentofuranozyd.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLVI, przy użyciu 0,450 g izomeru głównego, (A), z przykładu CCCLXXI, 1,3 ml tetrahydrofuranu i 1,3 ml triwodorofluorku trietyloamoniowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,186 g pożądanego związku, którego używa się bezzwłocznie w następującym przykładzie.

Przykład CCCLXXIII. [4R-[4a, 5β, 6β (R*)l]]-6-(l-Hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-l-azabicykIo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo-3-dezoksy-l-tio-α (i β)-treo-pentofuranozyd.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLVII, przy użyciu 0,186 g produktu z przykładu CCCLXXII, 2,3 ml suchego tetrahydrofuranu, 1,45 ml 1M roztworu tetrachlorku tytanu w chlorku metylenu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,90 g pożądanego związku.

'HNMR(CDC1₃):δ8,23 (d, 2H); 7,65 (d,2H); 5,57 (s, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,53 (szeroki d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,26 (m, 2H); 3,94 (szeroki d, 1H); 3,65 (szeroki d, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,17 -1,52 (m, 4H); 1,37 (d, 3H); 1,3 (d, 3H).

Przykład CCCLXXIV. Sól potasowa [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo-3-dezoksy-l-tio-a (i β)-ΐτεοpentofuranozydu.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCCLVIII, przy użyciu 0,90 g produktu z przykładu CCCLXXIII, 1,4 ml dioksanu, 1,4 ml wody z zawartością 0,0182 g wodorowęglanu potasowego i 0,90 g 10% palladu na węglu,

108

179 558 pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 2,5 χ 10² kPa, w wyniku czego otrzymuje się 0,053 g pożądanego związku.

*H NMR (D₂O): δ 5,53 (s, 1H); 4,38 - 3,44 (m, 8H); 2,56 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,35 (d, 3H); 1,28 (d, 3H).

Przykład CCCLXXV. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4S-[3(2S* lub 2R*, 5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-hydroksymetylo)-2-tienylo]tio]-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylowego.

Roztwór zawierający 0,396 g soli monosrebrowej (+1) estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-3-merkapto-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w zgłoszeniu patentu europejskiego EP0481511A2), 0,41 g l-O-acetylo-5-O-(tert-butylodifenylosililo)-2,3-didezoksy-4-tiorybofuranozy (wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez J. A. Secristai in., J. Med. Chem., 32,533 (1992)) i 16 ml acetonitrylu, miesza się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu. Do roztworu tego wkrapla się 0,98 mmoła 1 M roztworu chlorku dietyloglinu w heksanie. Po upływie 1/2 godziny mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i chlorku metylenu. Fazę wodną przemywa się dodatkową ilością chlorku metylenu. Fazy organiczne łączy się, osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 40 - 60% octan etylu/heksan w gradiencie), w wyniku czego otrzymuje się 0,98 g produktu w postaci mieszaniny 2 izomerów.

Powyżej otrzymany produkt w ilości 0,98 g rozpuszcza się w 4 ml tetrahydrofuranu i 0,15 ml kwasu octowego. Do otrzymanego roztworu dodaje się 1,6 mmola fluorku tetrabutyloamoniowego w postaci 1 M roztworu tetrahydrofuranu. Utworzony roztwór miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 20°C. Następnie dodaje się wodę i octan etylu, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce z udziałem wody. Po oczyszczeniu metodą chromatograficzną otrzymuje się 0,033 g izomeru głównego i 0,008 g izomeru pobocznego.

Izomer główny:

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,2 (d, 2H, Ar); 7,65 (d, 2H, Ar); 5,38 (dd, 2H, CH₂Ar); 4,82 (t, 1H, CHS^; 4,3 (m, 2H, CH₂O); 3,75 (m, H₅); 3,6 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,3 (dd, 1H, H₆); 2,4 (m, 2H, CH₂); 2,1 (m, 2H, CH^; 1,38 (d, 3H, CH₃); 1,28 (d, 2H, CH₃).

Izomer poboczny:

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,2 (d, 2H, Ar); 7,63 (d, 2H, Ar); 5,18 (dd, 2H, CH₂Ar); 4,92, (dd, CHS₂); 4,3 (m, 2H, CH₂O); 3,7 (m, 3H); 3,5 (p, CHO); 3,42 (t, 1H); 3,28 (dd, 1H, H₆); 2,4 (m, 1H); 2,2 (m, 3H); 1,38 (d, 3H, CH₃); 1,24 (d, 3H, CH₃).

Przykład CCCLXXVI. Sól monopotasowakwasu [4S-[3(2R* lub 2S*, 5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-Hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-hydroksymetylo)-2-tienylo]-tio]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,014 g izomeru głównego z przykładu CCCLXXV, 5 ml mieszaniny octanu etylu i wody 1:1,0,0033 g wodorowęglanu potasowego i 0,015 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,008 g pożądanego związku *HNMR(D₂O):δ4,95 (dd, 1H, CHS^;4,2 (dd, 2H,CH₂OH); 3,8 - 3,2 (m, 3H, CHOH, H₅ i CHS); 3,4 (m, 2H, H₆ i allilowy CH); 2,38 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,18 (d,3H, CH₃).

179 558

109

Przykład CCCLXXVIL Sól monosodowa kwasu [4S-[3(2R* lub 2S*, 5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-hydroksymetylo)-2-tienylo]-tio]-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,043 g izomeru pomniejszonego z przykładu CCCLXXV, 6 ml mieszaniny octanu etylu i wody 1:1,0,008 g wodorowęglanu sodowego i 0,043 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego otrzymuje się, po oczyszczeniu, 0,025 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 4,88 (t, CHS₂); 4,2 (m, 2H, CH₂OH); 3,68 (m, H₅) 3,6 (m, 1H, CHOH); 3,42 (m, 3H, H₆, CHS i allilowy CH); 2,3 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,2 (d, 3H, CH₃).

Przykład CCCLXXVIII. l-S-Acetylo-5-O-(tert-butylodifenylosi!ilo)-2,3-didezoksy-4-tiorybofuranoza.

g 5-O-(tert-butylodifenyIosililo)-2,3-didezoksy-4-tio-rybofuranozy (wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania opisanego przez J.A. Secrista i in. [J. Med. Chem., 35,533 (1992)] miesza się z 0,456 g kwasu tiooctowego w 25 ml chlorku metylenu i 0,025 g kwasu toluenosulfonowego w ciągu 68 godzin. Mieszaninę reakcyjną w trakcie obróbki, adsorbuje się na krzemianie magnezowym, a następnie poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,65 (m, 4H, Ar); 7,4 (m, 6H, Ar); 5,0 (t, 1H, CHS^; 3,63 (m, 3H, CH₂OH, CHS); 2,3 (d, 3H, CH₃); 2,4 - 2,2 (m, 4H, 2 CH^; 1,03 (s, 9H, CH₃).

Przykład CCCLXXIX.EsterS-[5-[[(aminokarbonylo)oksy]-metylo]tetrahydro-2-tienylowy] kwasu etanotiowego.

Roztwór zawierający 0,817 g produktu z przykładu CCCLXXVIII, 15 ml tetrahydrofuranu, 1 ml kwasu octowego, i 8,5 mmola fluorku n-tetrabutyloamoniowego (1 M roztwór) miesza się w ciągu 2 godzin. Postęp reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Przeprowadza się obróbkę wodną (octan etylu, 0,5 M fosforan potasowy, nasycony roztwór chlorku sodowego) oraz chromatografię na żelu krzemionkowym, w wyniku czego wyodrębnia się 0,252 g pożądanego alkoholu.

‘HNMRiCDCy: δ 5,2 (t, 1H, CHS₂); 3,7 (m, 3H, CH₂O i CHS); 2,4 (s, 3H, CH₃); 2,5 -1,8 (m, 4H, 2 CHj).

0,247 g alkoholu wytworzonego jak wyżej, 0,67 g izocyjanianu trichloroacetylu i 17 ml chlorku metylenu, poddaje się reakcji w temperaturze -20°C w sposób opisany w przykładzie VII. Utworzony w wyniku tego związek pośredni poddaje się hydrolizie z udziałem 650 pl kwasu octowego, 5,5 mmola 1 M fluorku n-tetrabutyloamoniowego i 1 ml wody, również w sposób opisany w przykładzie VII, w wyniku czego, po dalszej obróbce i oczyszczaniu, otrzymuje się 0,276 g pożądanego związku.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₈H₃NO₃S₂: C 40,83; H5,57; N5,95;

Znaleziono: C 40,88; H5,33; N 5,72.

Przykład CCCLXXX. Ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4o, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (A) oraz ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (B).

0,256 g produktu z przykładu CCCLXXIX i 1,2 mmola metanolanu sodowego (w postaci 4,4 M roztworu w alkoholu metylowym) poddaje się hydrolizie w 8 ml tetrahydrofuranu, zgodnie

110

179 558 ze sposobem opisanym w przykładzie XVI. Wytworzony w tej reakcji tiol poddaje się bezzwłocznie reakcji z 0,476 g produktu z przykładu XV, 0,155 g diizopropyloetyloaminy, w 7 ml acetonitrylu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, w ciągu, ogółem 18 godzin, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVII. W rezultacie typowej obróbki i oczyszczania otrzymuje się dwa związki diastereoizomeryczne. Najmniej polarny, wytworzony w ilości 0,15 6 g, produkt a mianowicie karbapenem (A), wykazywał w chromatografii cienkowarstwowej wartość R_f = 0,36, natomiast wytworzony w ilości 0,142 g bardziej polarny karbapenem (B) wykazywał w chromatografii cienkowarstwowej wartość Rf = 0,28.

Przykład CCCLXXXI. Sól monopotasowa kwasu [4R-[3(5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-2-tienylo]tio-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,116 g związku (A) z przykładu CCCLXXX, 20 ml mieszaniny dioksanu i wody 1:1,0,030 g wodorowęglanu potasowego i 0,045 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego po chromatografii, otrzymuje się 0,026 g pożądanego związku.

‘H NMR (CDC1₃): δ 5,0 (t, 1H, CHS^; 4,2 (m, 3H, CH₂OCO i CHS); 4,0 (m, 1H, CHOH); 3,8 (m, 1H, H₅); 3,4 (m, 2H, H₆ i allilowy CH); 2,5-1,8 (m, 4H, 2 CH₂); 1,22 (d, 3H, CH₃); 1,18 (d, 3H, CH₃).

Przykład CCCLXXXILSólmonopotasowakwasu[4R-[4a,5β,6β(R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo)oksy]metylo]tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,137 g związku (B) z przykładu CCCLXXX, 15 ml octanu etylu, 9 ml wody, 0,029 g wodorowęglanu potasowego i 0,085 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się 0,031 g pożądanego związku.

IR (KBr): 4371, 3397, 2963, 1713, 1613 cm-'.

Przykład CCCLXXXIII.EsterS-(tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-2-tienylowy)kwasu etanotiowego.

Roztwór zawierający 2,19 g produktu z przykładu CCCLXXVIII, 20 ml tetrahydrofuranu, 5,3g kwasu octowego i 25 mmoli 1 M roztworu fluorku n-tetrabutyloamoniowego, miesza się w ciągu 18 godzin, albo aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego według oznaczenia metodą chromatografii cienkowarstwowej. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńczasię octanem etylu i przemywa 0,5 M wodnym roztworem dihydrofosforanu potasowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,876 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,08 (ζ 1H, CHSJ; 3,8 - 3,5 (m, 3H, CH₂O i CHS); 2,3 (s, 3H, CH₃); 2,5 - 2,8 (m, 4H, 2 CH₂).

Przykład CCCLXXXIV. Ester S-[5-[(etoksymetoksy)metylo]tetrahydro-2-tienylowy]kwasu (5R)-etanotiowego.

Do mieszaniny 0,165 g produktu z przykładu CCCLXXXIII w 4 ml tetrahydrofuranu i 0,222 g diizopropyloetyloaminy dodaje się 0,122 g eteru chlorometylowoetylowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 23 godzin w temperaturze 20°C. Następnie mieszaninę poddaje się obróbce wodnej (octan etylu, 0,5 M roztwór diwodorofosforanu potasowego, nasycony roztwór chlorku sodowego) i oczyszczaniu za pomocąchromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,100 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,08 (t, 1H, CHS₂); 4,7 (d, 2H, CH,O₂); 3,8 - 3,4 (m, 5H, 2CH,O, CHS); 2,3 (s, 3H, CH₃); 2,5 - 1,75 (m, 4H, 2 CH₂); 1,2 (t, 3H, CH₃). '

179 558

111

Przykład CCCLXXXV. Ester (4-nitro feny lo)mety Iowy kwasu [4R-[3(5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5~(etoksymetoksy)-metylo]tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

0,096 g produktu z przykładu CCCLXXXIV rozpuszcza się w 4 ml tetrahydrofuranu i poddaje hydrolizie i dalszej obróbce w sposób podobny do sposobu postępowania opisanego w przykładzie XVI, przy użyciu 0,35 mmola 4,4 M roztworu metanolami sodowego, w wyniku czego otrzymuje się surowy tiol. Wytworzony tiol poddąje się reakcji bezpośrednio z 0,185 g produktu z przykładu XV, 0,074 g diizopropyloetyloaminy i 3 ml acetonitrylu, jak to opisano w przykładzie XVII. Produktem tej reakcji jest mieszanina dwóch diastereoizomerów. Bardziej polarny z nich, wytworzony w ilości 0,070 g, wyodrębnia się i charakteryzuje.

‘HNMR(CDC1₃):δ8,22 (d,2H, Ar); 7,65 (d,2H, Ar); 5,38 (AB kw„2H, CH₂Ar); 4,85, (t, 1H, CHS₂); 5,18 (s, 2H, CH^; 4,25 (m, 2H, CH₂O); 3,78 (m, 1H, H₅); 3,6 (kw„ 2H, CH₂O); 3,55 - 3,4 (m, 2H, allilowy H i CHS); 3,28 (dd, 1H, H₆); 2,4 - 1,9 (m, 4H, 2 CH₂); 1,48 (d, 3H, CH₃); 1,3 (d, 3H, CH₃); 1,22 (t, 3H, CH₃).

Przykład CCCLXXXVI. Sól monopotasowa kwasu [4R-[3-(5R*), 4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-etoksymetoksy)metylo]tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie XVIII, przy użyciu 0,065 g produktu z przykładu CCCLXXXV, 10 ml mieszaniny dioksanu i wody 1:1, 0,017 g węglanu potasowego i 0,033 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego, po oczyszczeniu, otrzymuje się 0,019 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O): δ 4,85 (m, 1H, CHS₂); 4,7 (s, 2H, CII₂O₂); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,64 (m, 4H); 3,45 (m, 2H, CHS, allilowy CH); 3,4 (dd, 1H, H₆); 2,35 - 1,85 (m, 4H, 2 CH₂); 1,25 (d, 3H, CH₃); 1,15 (t, 6H, 2 CH₃).

Przykład CCCLXXXVII. (2R)-5-(Acetyloksy)tetrahydro-2-tiofenometanol.

Do mieszaniny 0,54 g l-O-acetylo-5-O-(tert-butylodifenylosililo)-2,3-didezoksy-4tiorybofuranozy (wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez J.A. Secrista i in., [J. Med. Chem., 35,533(1992)] i 8 ml tetrahydrofuranu i 0,6 g kwasu octowego, dodaje się 4 mmole 1 M roztworu fluorku n-tetrabutyloamoniowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin, po czym dodaje się dodatkową porcję 0,10 g kwasu octowego i 1 mola fluorku n-tetrabutyloamoniowego, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się zimny diwodorofosforan potasowy i octan etylu, po czym przeprowadza się wodną obróbkę. W wyniku oczyszczenia za pomocą chromatografii otrzymuje się 0,164 g pożądanego związku.

Ή NMR (D₂O):δ 6,15 (t, 1H, CHS(OAc)); 3,68 (m, 2H, CH₂O); 3,58 (dd, 1H, CHS); 2,2 (m, 5H, 2 CH₂, OH); 2,0 (s, 3H, CH₃).

Przykład CCCLXXXVIII.Octan(5R)-5-(azydometyIo)tetra-hydro-2-tiofenolu(ester).

Do roztworu 5 ml chlorku metylenu i 0,439 g produktu z przykładu CCCLXXXVII o temperaturze 0°C dodaje się 0,303 g trietyloaminy, a następnie 0,341 g chlorku metanosulfonylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 20°C, przy mieszaniu, w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddąje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,150 g produktu, który rozpuszcza się w 1 ml dimetyloformamidu. Do otrzymanego roztworu wprowadza się 0,338 g azydku n-tetrabutyloamoniowego, po czym otrzymany roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze 20°C w ciągu 4 godzin. Pochodną azydową wyodrębnia się, po czym przeprowadza się wodną obróbkę i oczyszczanie za pomocą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,082 g czystego azydku.

112

179 558 *HNMR(D₂O): 56,18 (t, 1H, CH(OAC)S); 3,7 - 3,2 (m, 3H, CH₂N₃, CHS); 2,4 - 2,07 (m, 4H, 2 CHj) ; 2,05 (s, 3H, CH₃).

Przykład CCCLXXXIX.Ester(4-nitrofenylo)metylowykwasu[4R-[3(5R*),4α, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-(azydometylo)-tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.

Do roztworu 0,080 g produktu z przykładu CCCLXXXVIII, 4 ml acetonitrylu i soli n-monosrebrowej (+) estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]-6- (1-hydroksyetylo)-3-merkapto-4-metylo-7-okso-l-azabicykli[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego (wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania podanym w zgłoszeniu patentu europejskiego EP0481511A2), dodaje się 0,6mmola chlorku dietyloglinu w postaci 1 Mroztworu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny, po czym przeprowadza wodną obróbkę i po chromatografii otrzymuje się 0,016 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): 5 8,2 (d, 2H, Ar); 7,65 (d, 2H, Ar); 5,35 (kw., 2H, CH₂Ar); 4,9, (t, 1H, CHSj); 4,28 (m, 1H, CHO); 4,23 (d, H₅); 3,73 (t, 1H, allilowy H); 3,35 (d, 2H, CH₂N₃), 3,3 (dd, H₆); 2,38 (m, 2H, CH₂); 2,25 (m, 1H): 1,95 (d, 3H, CH₃); 1,3 (d, 3H, CH₃).

Przykład CCCXC.Kwas[4R-[4a,5β,6β(R*)]]-3-[[5-aminometylo)tetrahydro-2-tienylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,010 g produktu z przykładu CCCLXXXIX, 3 ml dioksanu i 0,1 M buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0 oraz 10% palladu na węglu, w wyniku czego, po chromatografii, otrzymuje się, 0,006 g pożądanego związku.

¹HNMR(D₂O):54,9(m,CHS₂);3,9(m,2H,CH₂N);3,55 (m, 1H, CHOH); 3,45 (m, 1H, H₅); 3,4 - 3,15 (m, 3H, H₆, CHS, allilowy H); 2,9-2,7 (m 2H); 2,2 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,22 (d, 3H, CH₃); 1,18 (d,3H, CH₃).

Przykład CCCXCI. [3-S-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-1[N-L-Alany lo-L-alanylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-1,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CCLVII, przy użyciu 0,494 g produktu z przykładu CCLXI, 0,437 g produktu z przykładu CCLIX, 6 ml 0,1 M buforu z dihydrofosforanem sodowym, pH 7,0,12 ml dioksanu i 0,13 g 10% palladu na węglu, w wyniku czego, po chromatografii (płytki do chromatografii z odwróconymi fazami C₁₈, 5% alkohol etylowy/woda), 0,12 g pożądanego związku.

‘HNMR (D₂O): 5 4,25 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,6 - 3,4 (m, 4H); 2,5 - 2,4 (m, 1H); 2,1 - 2,0 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, CH₃, J = 7 Hz); 1,3 8 (d, 3H, CH₃, J=7,1 Hz); 1,27 (d, 3H, CH₃, J = 6,3 Hz); 1,19 (d, 3H, CH₃ J - 7,1 Hz).

Przykład CCCXCII. l,4-Dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekan.

Mieszaninę 5,0 g tetrahydrotiopiran-4-onu, 2,5 ml glikolu etylenowego, 0,230 g kwasu p-toluenosulfonowego i 125 ml benzenu miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąw ciągu 2,5 godziny. Tworząca się wodę usuwa się przy użyciu nasadki-łapacza Deana-Starka. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego, wodę i nasycony roztwór chlorku sodowego i po przemyciu, osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 6,52 g pożądanego związku w postaci oleju.

Przykład CCCXCIII. 8-Tlenek l,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]-dekanu.

Do roztworu 13,8 g produktu z przykładu CCCXCII, w 100 ml kwasu octowego wkrapla się, w ciągu 20 minut, 9,0 ml 30% nadtlenku wodoru. Otrzymanąmieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Następnie warstwę organiczną przemywa się 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconym roztworem

179 558

113 chlorku sodowego, i po osuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem do około 25 ml otrzymaną pozostałość nasyca się węglanem potasowym w postaci stałej i poddaje ekstrakcji 2 razy po 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem stałej substancji, którą uciera się z heksanem, w wyniku czego, po zebraniu, otrzymuje się 13,1 g pożądanego związku.

Przykład CCCXCIV. l,4-Dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekan-7-ol.

Mieszaninę 0,88 g produktu z przykładu CCCXCIII, 5,0 ml bezwodnika kwasu octowego i 2,0 ml lutydyny ogrzewa się w temperaturze 110 -115°C w ciągu 2,5 godziny, po czym temperaturę podwyższa się do 150°C i ogrzewanie kontynuuje w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i przemywa 2 razy 1 N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymana pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, sączy przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezowego i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,569 g pożądanego związku.

Przykład CCCXCV.EsterS-( 1,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekan-7-ylowy)kwasuetanotiowego.

Mieszaninę 0,545 g produktu z przykładu CCCXCIV, 0,23 ml kwasu tiooctowego i 0,16 g kwasu p-toluenosulfonowego i 8 ml tetrachlorku węgla miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Po obróbce i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,556 g pożądanego związku.

Przykład CCCXCVL l,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekano-7-tiol.

Mieszaninę 0,56 g produktu z przykładu CCCXCV, 0,60 ml 4,37 M roztworu metanolami sodowego i 10 ml tetrahydrofuranu miesza się w łaźni z lodem w ciągu 20 minut. Następnie dodaje się octan etylu, z potem 0,5 M roztwór jednozasadowego fosforanu potasowego. Warstwę organicznąosusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,37 g pożądanego związku w postaci oleju o barwie żółtej.

Przykład CDI. Ester metylowy kwasu 2,4-anhydro-D-liksonowego.

Zawiesinę złożonąz 1,01 g estru metylowego kwasu 2,4-anhydro- 3,5-bis-O-(fenylometylo)-D-liksonowego (wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w Tetrahedron Letters, tom 31, nr 33, str. 4787 (1990)), 0,253 g wodorotlenku palladu na węglu i 30 ml alkoholu metylowego, poddaje się uwodornianiu przy użyciu balony z wodorem (1,01 x 10⁵ Pa), w ciągu 2,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej, po czym przemywa octanem etylu i alkoholem etylowym. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,460 g pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃): δ 5,07 (d, 1H, J = 4,9 Hz); 4,85 (m, 2H); 4,28 (szeroki d, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,83 (s, 3H, CH₃); 2,65 (szeroki s, 1H).

IR (bez dodatków): 3400,2957, 1739, 1441, 1226, 1020 cm'¹.

MS (CI): m/z 163 (M⁺+H).

Przykład CDII. 5-(4-Metylobenzenosulfonian) estru metylowego kwasu 2,4-anhydro-D-liksonowego.

Do roztworu 0,43 5 g produktu z przykładu CDI w 9 ml pirydyny dodaje się, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 0,614 g chlorku p-toluenosulfonylu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 50 ml 10% kwasu solnego i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym i octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, osusza i poddaje oczyszczaniu za pomocąchromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,517 g pożądanego związku.

'HNMR (CDCI₃):6 7,81 (d, 2H, J - 8,3 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 4,93 (m, 3H); 4,54 (dd, 1H,J= 11,3 i 4,9 Hz); 4,30 (dd, lH,J = dd, 1H, J = 11,3 i 3,75 Hz); 3,81 (s,3H, OCH₃);2,92 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 2,46 (s, 3H, SO₂ArCH₃).

114

179 558

IR(KBr): 3361,2936,1749, 1355, 1174 cm/¹.

MS (CI): m/z 317 (M⁺+H).

Przykład CDIII. 5-(4-Metylobenzenosulfonian) 3-octanu estru metylowego kwasu 2,4-anhydro-3-tio-D-arabinonowego.

Do roztworu 0,111 g produktu z przykładu CDII w 3 ml suchego chlorku metylenu dodaj e się, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, kolejno, 0,03 ml pirydyny i 0,07 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30-45 minut, aż do zużycia związku wyjściowego. Następnie mieszaninę rozcieńcza się eterem dietylowym i sączy w celu usunięcia soli, po czym otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymanąpozostałość rozpuszcza się, w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej, w 1,0 ml suchego acetonitrylu, po czym zadaj e 2 równoważnikami tiooctanu potasowego i całość miesza w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą po czym poddaj e ekstrakcji octanem etylu i po osuszeniu i zatężeniu oraz oczyszczeniu za pomocą chromatografu, otrzymuj e się 0,092 g pożądanego związku.

’HNMR (CDC1₃): δ 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 5,17 (d, 1H, J = 8,17 Hz); 4,90 (m, 2H);4,27 (m, 2H); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 2,45 (s, 3H, SO₂ArCH₃); 2,31 (s, 3H, SAc).

IR (bez dodatków): 2851, 1755, 1703,1598,1438, 1362,1129 cm/¹.

MS (CI): m/z 375 (M⁺+H).

Przykład CDIV. 5-(4-Metylobenzenosulfonian) estru metylowego kwasu 2,4-anhydro-3-tio-D-arabinonowego.

Do roztworu 0,618 g produktu z przykładu CDIII w 4 ml suchego tetrahydrofuranu wkrapla się w atmosferze argonu i w temperaturze 0°C, 0,45 ml 4,37 M roztworu metanolanu sodowego. Następnie mieszaninę reakcyj ną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 45 minut, po czym szybko zadaje 1 - 2 ml 10% kwasu solnego i otrzymanąmieszaninę zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografu (żel krzemionkowy, 5 50% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,285 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 5,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 4,78 (m, 1H);4,21 (d,2H, J=2,4Hz);3,85(s,3H,OCH₃);2,45 (s, 3H, ArCH₃); 1,97 (d, 1H, J = 9 Hz, SH).

IR (bez dodatków): 2850, 2566, 1751,1598,1438,1361,1178 cm/¹.

MS (CI): m/z 161 (M⁺+H-oTs).

Przykład CDV. 5-(4-metylobenzenosulfonian) estru metylowego kwasu [3-[4R-[4<x, 5 β, 6β (R*)]]]-2,4-anhydro-3-S-[6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-2-[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]-7-okso-I-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-3-tio-D-arabinonowego.

Do roztworu 0,273 g produktu z przykładu CDIV i 0,439 g produktu z przykładu XV, w 3,8 ml acetonitrylu, wkrapla się w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 0,13 ml zasady Hiiniga. Po zakończeniu dodawania otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje oczyszczaniu za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, 10 -100% octan etylu/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,49 g pożądanego związku.

‘HNMR (CDC1₃): δ 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 5,49 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 5,24 (d, 1H, J = 13,8 Hz); 5,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 4,96 (m, 1H); 7,79 (dd, 1H); 4,35 - 4,10 (m, 4H); 3,83 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,5 (m, 1H); 3,21 (dd, 2H); 2,46 (s, 3H, ArOCH₃); 1,37 (d, 3H, J - 6,3 Hz); 1,22 (d, 3H, J = 7,4 Hz).

IR(KBr): 3527, 3112,2877,1772, 1522, 1347, 1212, 1177, 1140 cm/¹.

MS(FAB): m/z 677 (M⁺+H).

179 558

115

Przykład CDVI.Sólmonosodowa5-(4-metylobenzenosulfonianu) estru 1 -metylowego kwasu [3-[4R-[4a, 5β, 6β (R*)]]]-2,4-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-3-tio-D-arabinonowego.

Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie CXCII, przy użyciu 0,150 g produktu z przykładu CDV, 0,046 g 10% palladu na węglu, 0,028 g wodorowęglanu sodowego, 7,25 ml mieszaniny dioksanu i buforu z diwodorofosforanem sodowym, pH 7,0, w aparacie Parra, w wyniku czego otrzymuje się, po chromatografii 0,011 g pożądanego związku.

•HNMR (CDC1₃): δ 7,87 (d, 2H, J=8,3 Hz); 7,51 (d, 2H, J - 8,3 Hz); 4,5 - 4,3 (m, 5H); 3,34 (s, 3H, CO₂ CH₃); 3,3 - 3,1 (m, 4H); 2,48 (s, 3H, ArCH₃); 1,13 (d, 3H); 1,1 d, 3H).

IR(KBr): 3538,3409,2923,1745,1624,1141,1119 cmPrzykład CDVH. [3-[4R-[4a,5β,6β(R*)]]]-l-[[[l-(Acetyloksy)etoksy]karbonylo]amino]-2,5-anhydro-l,4-didezoksy-3-S-[2-[[2,2-dimetylo-l-oksopropoksy)metoksy]karbonylo]-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo [3,2.0]hept-2-en-3 -ylo]tio-D-treo-pentytol.

Mieszaninę 0,557 g produktu z przykładu CCCXIX, 0,24 ml trimetylooctanu chlorometylu, 0,189 g wodorowęglanu sodowego i 0,252 g jodku sodowego, o temperaturze 0°C, miesza się ciągu 5 godzin. Postęp reakcji śledzi się zapomocąchromatografii cienkowarstwowej. Otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość bełta się w octanie etylu, po czym sączy. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczenia za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu), otrzymuje się 0,249 g pożądanego związku.

•H NMR (CDC1₃): δ 6,7 (m, 1H, CH); 5,82 (AB kw., 2H, OCH₂O); 5,36 (m, 1H, NH); 4,3 4,1 (m, 3H); 4,0 - 3,9 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,21 (m, 3H); 2,45 - 2,3 (m, 1H); 1,99 (s, 3H, Ac); 2,05 -1,9 (m, 1H); 1,38 (d, 3H, CH₃, J = 5,1 Hz); 1,25 (d, 3H, CH₃, J = 6,1 Hz); 1,19 (d, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz); 1,49 (s, 9H, 3 CH₃, t-C^).

COOR3

WZÓR 1 —^S~C^Z

WZÓR 2 (CH2 )_n $2

WZÓR 3

179 558

WZÓR 295

(CH₂)_nR₂

WZÓR 296 ó

Y ^X(CH₂)_nR₂

WZÓR 297 ^S -0^-1¾¾ o \ COOR3

WZÓR 298

HS (CH₂^R₂

WZÓR 303

HS

WZÓR 304

R° R] O coor₁₅

WZÓR 305 ~X__^-(CH₂)_nR₂

WZÓR 306

179 558

Rq.

Rl

.^HSt!>KH₂)_nR₂

C00R-J5

WZÓR 305

WZÓR 306

Etap 1 i-Pr₂NEt

WZÓR 307

SCHEMAT 1 (1)

Etap 2

10% Pd/C w H2

COOR3

WZÓR 298

SCHEMAT 1(2)

179 558

WZÓR 308 ^HSO-|CH₂)hR2

WZÓR 306

Etap 1

TEA

R-| ___g ^S V%-KH₂)_nR_{2 0}>-N o^COORis

B s , WZÓR 309

SCHEMAT 2(1)

Etap 2

HF/MeCN

(CH₂)_nR₂

WZÓR 310

SCHEMAT 2(2)

179 558

Etap 3

T1CI4/THF

WZÓR 307

TBS=t-butylodimetylosilil

SCHEMAT 2(3)

Etap 4

10% Pd/C

COOR3

V^~^^H2^n^R2

WZÓR 298

SCHEMAT 2(4)

179 558

Rg 1 2

ΠΟ-S Ag + ^Υ~ν?^^Η2νι^β2 ⁰ TOOR₁₅

WZÓR 311 WZÓR 312

Etap 1 DMF/zasada/O°

R_o„ ^»^R1 _nJ-H ^S-Ó-(CH₂)nR2 ^+AgY ⁰ COOR15

WZÓR 307

Ψ

SCHEMAT 3 (1)

Etap 2 ^ΠΗ

odblokowanie V Rl (⁵ V>(CH₂)_nR2 C00R₃ WZÓR 298

SCHEMAT 3(2)

179 558

BnOCH₂CH(OEt )2 2N H₂SO₄Reflux BnOCH₂CHO ^^MgBr V Ph^O^Y^ OH SCHEMAT 4(1)

Br₂/CCl4 Ph^YY^Br OH Br Ca(OH)₂ ,CaBr2 H₂O/MeOH/Reflux ^~OCH₂Ph ₀ s-OCH₂Ph Br (7 WZÓR 319 WZÓR 322 SCHEMAT 4 (2)

179 558

KSAc/CH₃CN

KSAc/CH₃CN o f-OCH₂Ph

O i“OCH₂Ph

SAc

WZÓR 320

SAc

WZÓR 323

Me₃SiJ

OH

SAc

WZÓR 321

SAc

WZÓR 324

S C Η E M AT 4(3)

179 558

Phoy

OH

J₂/NqHCO₃ ^Oy^JÓh

WZÓR 325

ÓH

WZÓR 326

Mg Br

BnOCH₂CHO

Ph'^xxO'^ł^' OH

WZÓR 328

J₂/NqHCO₃^ ^F^Js OH

WZÓR 329

ÓH

WZÓR 330

SCHEMAT 5(2)

179 558

OCH₂Ph

Br

WZÓR 319

Μθ3$ϋ >

Br

WZÓR 331 odczynnik Jonesa ------------------>

Aceton, 0°-temp.pok.

Br

WZÓR 332

SCHEMAT 6(1)

HN_NCO₂CH₂Ph

DCC

CH₂Cl₂/DMF

Br

WZÓR 333

KSAc cat 18-Crown~6 ~MeCN *

r-Λ

N NCC^Ph

SAc

WZÓR 334

SCHEMAT 6(2)

179 558

1.Tf₂0

P'rydyna/CH₂Cl₂

2.AcSH * iPr₂EtN

THF

PhCH^^y^pBr SAc Br

WZÓR 335

NaOMe(1 równoważnik)

MeOH,O°C * ^yOCH₂Ph Br

WZÓR 336

SCHEMAT 7 (1)

KSAc.cat 18-Cr-6

SAc

WZÓR 337

TMSJ _?CHCl,O°C

SAc SAc

WZÓR 338 WZÓR 339

SCHEMAT 7(2)

179 558

SAc

OTf

WZÓR 340

WZÓR 321 nBu4NN3

Ψ

WZÓR 341

NaOMe/MeOH^

THF * Γ⁷

SH

WZÓR 343

SCHEMAT 8(1)

KSAc/CH₃CN

WZÓR 326 WZÓR 342

SCHEMAT 8(2)

179 558

WÓl· w*

Etap 1

DIBAL-H '

R₂(CH₂)

OH

WZÓR 345

Etapy 6^_7

6) 4-0₂NC₆H₄C0Cl

7) HCl (gaz) /

WZÓR 348 WZÓR 346

SCHEMAT

9(1)

Etapy 8-9 8) KSAc 9) NaOMe

Etap 5

WZÓR 34 9 WZÓR 347

SCHEMAT 9(2)

179 558

HO

OH

WZÓR 353

MsCl / Pirydyna ----------------> temp, pokojowa

MsOn O LiN3(1 równoważnik }i)MF i 70°

OMs

WZÓR 354

KSAc/DMF/toluen^ ........... -65°

SAc

WZÓR 355

WZÓR 356

SCHEMAT 10

179 558

/ \ MCPBA/CH₂CL2 / \ temp, pokojowa V/ WZÓR 357 Z°\ MsCt/NEtj /°\ 1 tenip. pokojowa \ OHCN ^J ÓMs CN WZÓR 358 WZÓR 359 SCHE M AT 11(1) 4-MeOC₆H₄CH₂SH/NaH/THF temp, pokojowa , _k ^{r J} 4-h

Et₂AlCN/toluen i? IpnCzH/CHoS ΓΝ

B^/THF temp, pokojowa

WZÓR 360 i? — 4-MeOC₆H₄CH₂S CH₂NH₂ WZÓR 361

SCHEMAT 11(2)

179 558

ClC0₂PNB/i-Pr2NEt/ THF

4-MeOC₆H₄CH₂S CH2NHCO2PNB

WZÓR 362

1. (CF₃CO₂)2 Hg/ anizol/80% AcOH

2. H₂S_______________ temp, pokojowa

HS CH2NHCO2PNB

WZÓR 363

SCHEMAT 11(3)

179 558

WZÓR 344

Etap 3 / Odczynnik / Lawessona / WZÓR 366 V SC Η E Etap 4 LiEt₃BH V Ζθχ W2h-O^ WZÓR 349

\ Etap 1 \ J.Med.Chem., 35 \533(1992) Λ,ΟΗ ¥^47 WZÓR 364 V MAT 12(1) Etap 2 HCl V R2tH2)nA_X'^Cl WZÓR 365

SCHEMAT 12(2)

179 558

TsCl /DMAP/ pirydyna temp, pokojowa

WZÓR 367 WZÓR 368

3%HCl/MeOH. reflux

SCHEMAT 13(1)

OMe

LiEł3BH/THF ΖθψΟΜθ — η

OH

WZÓR 370 . (^0H

Żywica Dowex ΖθψΟΗ

H2Ó ' OH

WZÓR 371

SCHEMAT 13(2)

179 558

CO2R3 (CH₂)_nR₂

WZÓR 4

CO2R3 ^H₂)_nR2

WZÓR 5

WZÓR 6

(CH₂^R₂

CO2R3

WZÓR 7

179 558

CO₂R₃ (CH₂)_nR₂

WZÓR 8

WZÓR 9

(CH₂)_nR2

WZÓR 294

179 558

R₂(CH₂)_n WZÓR 299 ^<5 Z Η Η5Ύ )-(0¾^ <CH₂JhR₂ WZÓR 300 WZÓR 301 HS^Z WZÓR 302

WZÓR 309

179 558

^s ’Ο^-^©n^R2

COOR15

WZÓR 310

WZÓR 311 ^YO-(CH₂)_nR2

WZÓR 312

R₂(CH₂)_n

WZÓR 313

WZÓR 314

Y-^jHCH₂)_nR₂

WZÓR 315

2(^CH2ln~^_7

WZÓR 316

179 558

WZÓR 318

WZÓR 317

Br

SAc

OCH₂Ph

WZÓR 319

WZÓR 320

SAc

WZÓR 321

Br

WZÓR 322 ^y-°^CH2Ph

SAc

WZÓR 223

SAc

WZÓR 224

179 558

|Um

WZÓR 325 WZÓR ₃₂₆

WZÓR 327

WZÓR 328

ÓH

WZÓR 329

WZÓR 330

WZÓR 331

WZÓR 332

WZÓR 333

179 558

0 θ3-Ν^Ν00₂ΓΗ₂Ρή SAc WZÓR 334 PhCH₂O^YY^Br SAc Br WZÓR 335 OCH₂Ph Br WZÓR 336 SAc WZÓR 338

c pOCH₂Ph SAc WZÓR 337 p SAc WZÓR 339 ^^0Tf SAc WZÓR 340

179 558

SAc WZÓR

341

OTf

WZÓR 342

SH

WZÓR 343 ,0 0

R2(CH₂)_n—

WZÓR 344

R₂(CH₂)_n

OH

WZÓR 345

R₂(CH₂)_n ^S^SCH₂C₆H₅

WZÓR 346

R₂(CH₂)_n

Br

WZÓR 347

179 558

WZÓR 348

R₂(CH₂)_n

SH

WZÓR 349

(CH₂)_nR₂

WZÓR 350

WZÓR 351

WZÓR 352

ÓH

WZÓR 353

179 558

OMs

WZÓR 354

OMs

WZÓR 355

N₃

SAc

WZÓR 356 ,0

WZÓR 357

OH CN

WZÓR 358

OMs CN

WZÓR 359

4-MeOC₆H₄CH₂S CN WZÓR 360 ,0.

4-MeOC₆H₄CH₂S CH₂NH₂

WZÓR 361

179 558

4-MeOC₆H4CH₂S CH₂NHCO₂PNB

WZÓR 362

HS CH₂NHCO₂PNB

WZÓR 363

S OH R₂Wn-4_X

WZÓR 364

Cl

R₂(C^H ₂)_n·

WZÓR 365

WZÓR 366

WZÓR 367

179 558

WZÓR 368

OMe

OH

WZÓR 369

OH

WZÓR 370

OH

WZÓR 371

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe podstawione karbapenemy o ogólnym wzorze 1, w którym

Κφ oznacza grupę hydroksyetylowąlub [1 -[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etylową, R[ oznacza grupę metylową,

R₃ oznacza atom Na, K, H oraz grupę (4-nitrofenylo)-metoksylową lub [[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksylową a ugrupowanie o wzorze 2 stanowi 5- członowy pierścień jedno-, dwu- lub trójpodstawiony, w którym

Z oznacza atom O, S lub sulfon, a podstawnik lub podstawniki występujące w ugrupowaniu o wzorze 2 są niezależnie wybrane spośród ugrupowań o wzorze -(CH^R^ w którym

R₂ oznacza grupę aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfonylową, 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylową, azydową, aminową, iminometyloaminową, Ν,Ν,Ν-trimetyloamoniową, (2-amino-6-karboksy-l-oksoheksylo)aminową, [(metyloamino)acetylo]aminową, (2-amino-3-chloro -l-oksopropylo)aminową, OH, (metylosulfonylo)oksy, J, metylową, 2-naftlenoksy, acetylo(fenylometoksy)aminową, acetylohydroksyaminową fenylometoksylową, (heksahydro2-metylo-5,6-diokso-l,2,4-triazyn-3-ylo)tio, etyloaminową, 1-piperazynokarboksylową piperazynową, [(dimetyloamino)metyleno]aminową, dimetyloaminową, 2,4-difluorofenylową, (aminoacetylojaminową [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-1 -oksopropylojaminową, (2-amino-1 -oksopropylojaminową, (2-amino-1 -okso-3 -fenylopropylojaminową, (N-L-fenyloalany lo-L-feny loalany lojamino wą, (2-amino-4-metylo-1 -oksopentylojaminową (N-L-leucylo-L-leucylo)aminową, [[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]aminową (2-amino-l-oksobutylojaminową, (2-amino-3-metylo-l-oksopentylo), aminową, [[l-(acetyloksy)etoksy]karbonylojaminową, (2-amino-l-oksopropylo)metyloaminową lub etoksymetoksy, a n oznacza 0 lub 1, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej następujące związki: sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*,5R* i 3S*,5S*)-4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(aminokarbonylo(oksy)metylo]-tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicykl o[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego; sól monosodowa kwasu [4R-[3(3R*,5S* i 3S*,5R*)-4a, 5β, 6β (R*)]]-3-[[5-[[(4-fluorofenylo)sulfonylo]metylo]tetrahydro-3-furanylo]tio]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego; [4R-[4o, 5β, 6β (R*)]]-1-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-( 1-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,3-didezoksy-4-tio-D-treo-pentytol; (3-S-[4R-[[l-(S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-i -[(2-amino-1 -oksopropylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-( 1 -hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol; [3-S[4R-[l (S*), 4α, 5β, 6β (R*)]]]-l-[(2-amino-3-metylo-l-okso-pentylo)amino]-2,5-anhydro-3 -S- [2-karboksy-6-( 1 -hydroksyety lo)-4-metylo-7-okso-1 -azabicyklo [3.2,0]hept-2-en-ylo]-l,4-didezoksy-3-tio-D-treo-pentytol; [3-S[4R[(lS*, S*), 4α, 4β, 6β (R*)]]]-l-([(2-amino-3-metylo-l-oksopentylo)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-ylo]-l,4-didezoksy-4-tio-D-treo-pentytol; ester (4-nitrofenylo)metylowy kwasu [4R-[3(3R*, 5R* i 3S*, 5S*), 4α, 5β, 6β

179 558 (R*)]]-6-(l-hydroksyetylo)-4-metylo-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetylo)-3-furanylojtio]-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowego.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną karbapenemu o ogólnym wzorze 1, w którym

Ro oznacza grupę hydroksyetylowąlub [ 1 -[[(2-metylopropoksy)karbonylo]óksy]etylową

Ri oznacza grupę metylową,

R₃ oznacza atom Na, K, H oraz grupę (4-nitrofenylo)-metoksylową lub [[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksylową a ugrupowanie o wzorze 2 stanowi 5- członowy pierścień jedno-, dwu- lub trójpodstawiony, w którym

Z oznacza atom O, S lub sulfon, a podstawnik lub podstawniki występujące w ugrupowaniu o wzorze 2 są niezależnie wybrane spośród ugrupowań o wzorze -(CH2)_nR₂, w którym

R₂ oznacza grupę aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfonylową 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylową azydową aminową, iminometyloaminową Ν,Ν,Ν-trimetyloamoniową (2-amino-6-karboksy-l-oksoheksylo)aminową [(metyloamino)acetylo]aminową (2-amino-3-chloro-l-oksopropylo)aminową OH, (metylosulfonylo)oksy, J, metylową, 2-naftlenoksy, acetylo(fenylometoksy)aminową acetylohydroksyaminową fenylometoksylową (heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l ,2,4-triazyn-3-ylo)tio, etyloaminową 1 -piperazynokarboksylową piperazynową [(dimetyloamino)metylenojaminową dimetyloaminową 2,4-difluorofenylową (aminoacetylo)aminową [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-1 -oksopropylo]aminową (2-amino-l~oksopropylo)aminową (2-amino-l-okso-3-fenylopropylo)aminową (N-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo)aminową (2-amino-4-metylo-1 -oksopentylojaminową (N-L-leucylo-L-leucylo)aminową [[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]aminową (2-amino-l -oksobutylojaminową (2-amino-3-metylo-l-oksopentylo), aminową, [[l-(acetyloksy)etoksy]karbonylo]aminową (2-amino-l-oksopropylo)metyloaminowąlub etoksymetoksy, a n oznacza 0 lub 1, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
4. Sposób wytwarzania pochodnej karbapenemu o ogólnym wzorze 298, w którym

R_o oznacza grupę hydroksyetylowąlub [1 -[[(2-metylopropoksy)karbonylo]oksy]etyIową

Ri oznacza grupę metylową,

R₃ oznacza atom Na, K, H oraz grupę (4-nitrofenylo)-metoksylową łub [[(cykloheksyloksy)karbonylo]oksy]etoksylową a ugrupowanie o wzorze 2 stanowi 5- członowy pierścień jedno-, dwu- lub trójpodstawiony, w którym

Z oznacza atom O, S lub sulfon, a podstawnik lub podstawniki występujące w ugrupowaniu o wzorze 2 są niezależnie wybrane spośród ugrupowań o wzorze -(CH^R^ w którym

R₂ oznacza grupę aminokarbonylooksy, fenoksy, 4-fluorofenylosulfonylową, 4-fluorofenoksy, 4-fluorofenylową, azydową, aminową, iminometyloaminową, Ν,Ν,Ν-trimetyloamoniową (2-amino-6-karboksy-l-oksoheksylo)aminową [(metyloamino)acetylo]aminową (2-amino-3-chIoro-l-oksopropylo)ammową OH, (metylosulfonylo)oksy, J, metylową 2-naftlenoksy, acetylo(fenyłometoksy)aminową acetylohydroksyaminową fenylometoksylową (heksahydro-2-metylo-5,6-diokso-l, 2,4-triazyn-3-ylo)tio, etyloaminową 1-piperazynokarboksylową piperazynową [(dinietyloamino)metyleno]aminową dimetyloaminową 2,4-difluorofenylową (aminoacetylo)aminową [[2-[[[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonylo]amino]-1 -oksopropylo]aminową (2-amino-l-oksopropylojaminową (2-amino-l-okso-3-fenylopropylo)aminową (N-L-fenyloalanylo-L-feny loalany lojamino wą (2-amino-4-metylo-1 -oksopentylojaminową (N-L-leucy lo-L-leucylo)aminową [[(4-nitrofenylo)metoksy]karbonyIo]aminową (2-amino-l -oksobuty

179 558 lo)aminową, (2-amino-3-metylo-l-oksopentylo), aminową, [[l-(acetyloksy)etoksy]karbonylojaminową, (2-amino-l-oksopropylo)metyloaminowąlub etoksymetoksy, a n oznacza 0 lub 1, znamienny tym, że związek o wzorze 305, w którym i R₁ mająwyżej podane znaczenia, R₁₅ oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, kontaktuje się z tiolem o wzorze 306, w którym Z, R₂ i n mająwyżej podane znaczenia i zasadą, korzystnie diizopropyloaminą w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonitrylu lub dimetyloformamidzie, w temperaturze od -40°C do 30°C, korzystnie w temperaturze -5°C w obojętnej atmosferze, korzystnie w argonie i usuwa się grupę zabezpieczającąpoprzez solwolizę, redukcj ę na drodze chemicznej lub hydrogenację, przy czym grupę ochronnątakąjak grupa p-nitrobenzylowa, benzylowa lub benzyhydrylowa usuwa się przez hydrogenację katalityczną oraz wyodrębnia związki o wzorze 298.

* * *