HUT67741A - 2-thio-substituted carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for production thereof - Google Patents

2-thio-substituted carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for production thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT67741A
HUT67741A HU9400724A HU9400724A HUT67741A HU T67741 A HUT67741 A HU T67741A HU 9400724 A HU9400724 A HU 9400724A HU 9400724 A HU9400724 A HU 9400724A HU T67741 A HUT67741 A HU T67741A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
amino
branched
Prior art date
Application number
HU9400724A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400724D0 (en
Inventor
Yang-I Lin
Panayota Bitha
Subas Sakya
Timothy W Strohmeyer
Karen Bush
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Priority to HU9500213A priority Critical patent/HUT70209A/hu
Publication of HU9400724D0 publication Critical patent/HU9400724D0/hu
Publication of HUT67741A publication Critical patent/HUT67741A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékokra és ezek nem-toxikus farmakológiailag alkalmazható sóira vonatkozik, amelyek antibiotikus hatással rendelkeznek. Az új karbapeném-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók bakteriális fertőzések kezelésére embereknél és állatoknál önmagukban vagy más antibiotikumokkal kombinálva. A találmány kiterjed az új karbapeném- származékok előállítására, valamint az ehhez használt új -intermedierekre-.A találmány szerinti 2-tio-szubsztituált karbapeném- származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben a Z gyűrű a kapcsolódó kénatommal együtt egy 4-, 5- vagy 6-tagú mono-, di- vagy triszubsztituált oxigént vagy ként tartalmazó gyűrű.
A Z gyűrű a kapcsolódó kénatommal együtt például (a) általános képletű 5-tagú gyűrűt képez. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületek egyes izomer-formái az (la), (lb), (Ic) , (Id) , (le) és (If) általános képletekkel ábrázolhatok, és a karbapeném-váz és a Z szubsztituenst tartalmazó 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrűn található ~(CH2)nR2 szubsztituens sztereokémiái elhelyezkedése lehet R vagy S.
Mint fent említettük, a találmány (I) általános képletű karbapeném-származékokra és ezek fiziológiailag alkalmazható sóira vonatkozik, a képletben
Z gyűrű jelentése a kapcsolódó kénatommal együtt egy négy-, öt- vagy hattagú, mono-, di- vagy triszubsztituált gyúrü, ahol • ··· · *··* ··· *······· ···· ·· ·♦ ♦· · · (A) Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport, amikoris Z = szulfoxidcsoport esetben a szubsztituens és a szulfoxid közötti relatív sztereokémia lehet cisz vagy transz, (B) Ro jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil- csoport, -CH2OR4, -CH2NH5, -CH(OR4)CH3,
-CHFCH3 vagy -CH(NHR5)CH3 általános képletű csoport, ahol (i) R4 jelentése hidrogénatom, -CH2-O-CO-Rg,
-CH2-O-CO-O-Rg, -co-r6, -co-o-r6, -co-o-ch2-o-co-r6, -co-o-ch2-o-co-o-r6, -S(O)2-O-Rg vagy -P(O)(ORg)2 általános képletú csoport, (ii) R5 jelentése hidrogénatom, -CO-Rg,
-CO-O-Rg, -CO-O-CH2-O-CO-Rg, -CO-O-CH2-O-CO-O-Rg, -S(O)2-O-Rg vagy -P(0)(ORg)2 általános képletú csoport, (iii) Rg jelentése 1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, és adott esetben szubsztituált alkilcsoport, 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, és adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos és adott esetben szubsztituált mono• ·
-4cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos és adott esetben szubsztituált bicikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált árucsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heteterociklikus csoport, ahol az alkilcsoport, monocikloalkilcsoport és bicikloalkilcsoport szubsztituense lehet trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilesöpört, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, az arilcsoport, heteroarilcsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, amino·· ···* ·· ·· • · ♦ · · « •·· · ·· ··· csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, (C) Rí jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -(CH2)n'-R általános képletű csoport, ahol n' értéke 1-6,
R jelentése trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, nitrilcsoport, azidocsoport, kvaterner ammóniumcsöpört, amidinocsoport, formamidinocsoport, guanidinocsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, ahol (i) R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, 2-hidroxi-etil-csoport,
2-azido-etil-csoport vagy 2-amino-etil-csoport, ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · «·· (ii) R' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R jelentése aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, acilcsoport, benzoilcsoport, dihidroxi-benzoil-csoport, valamely aminosav vagy peptid acil maradéka, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú és szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy (iii) R' és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált monociklikus vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely legfeljebb négy heteroatomként oxi• · ·ν • · • ·
génatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a szub sztituens lehet 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, aminocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport karbamidocsoport, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-amino-csoport, alkilrészeiben
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú dialkil-amino-csoport vagy 1-6 szénatomos amino-alkil
-csoport.
Az aminosav vagy peptid acil-maradéka kifejezés valamely természetes eredetű aminosav, racém aminosav vagy ezekből származó peptid acil-maradékára vonatkozik. Aminosavként bármely ismert aminosav alkalmazható, példaként említhető az alanin, glicin, arginin, cisztein, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, amino-pinelinsav és treonin.
A Z gyűrű szubsztituense lehet -(CH2)n-R2 általános • · · · * • ······«· ···♦ ·· ·9 ·· ·
- 8 képletű csoport, ahol (D) n értéke 0-4, (E) R2 jelentése (i) metilcsoport, fluoratom, vagy valamely lehasadó csoport, például klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SC>2-Ph képletű csoport, nitrocsoport, cianocsoport vagy azidocsoport, (ii) -S(0)nnRa általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése (a) hidrogénatom, vagy (b) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált he teroarilcsoport, adott esetben • · · · · · · • ··· · ·· ·
- 9 szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkanilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos heterociklikus tioalkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkil részeiben 1-6 szénatomos dialkil·· ·· ···· ·· ·· * · · 4r « · · • ··· * ·· ···
-amino-csoport vagy kvaterner ammoniocsoport.
Az említett heterociklikus csoportok és heteroarilcsoportok heteroatomként előnyösen nitrogénatomot tartalmaznak, amely kvaternerizálva lehet, és így pozitív töltést hordoz, és ezért fiziológiailag alkalmazható ellenionhoz kapcsolódik. Fiziológiailag alkalmazható ellenionként használható például Cl, OH, ΗΟΟβ, CHgCC^-, Br, I, H2PO4 vagy karboxilát.
Az adott esetben előforduló szubsztituensek között említett kvaterner ammoniocsoport lehet például -N+R7RgRg általános képletű aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport, fenilcsoport, amidinocsoport vagy -N=CR1q-NR11R12 általános képletű guanidinocsoport, ahol
R^o jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy alkilré* · • ·
- 11 szeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport,
Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Ennek megfelelően, Ra jelentése lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoporttal, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, amidinocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet.
Ra előnyös jelentése ezen belül etilcsoport, amely 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituálva lehet, például acetamido-etil-csoport.
Ra jelentése lehet továbbá 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és, előnyösen, adott esetben szubsztituált vinilcsoport, amely valamely fent definiált szubsztituenst hordoz. A szubsztituens lehet például 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, így acetamidocsoport, karbamoilcsoport, így 1-6 szénatomos alkil-karbamoil-csoport, vagy alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-karbamoil-csoport, például fenil-karbamoil-csoport vagy amino-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy ennek alkil-észtere, így metil-észtere, vagy aralkil-észtere, így 4-nitro-benzil-észtere, valamint sója, így nátriumsója vagy káliumsója.
Ra jelentése lehet továbbá arilcsoport, például fe- 12 nilcsoport, alkilrészében 1-6 szénatomos aralkilcsoport, így fenil-alkil-csoport, például benzilcsoport vagy fenetilcsoport. Ra előnyös jelentése ezen belül alkilrészében 1-6 szénatomos és adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, például valamely fent definiált csoport, ahol a fenilgyürü egy vagy több szubsztituensként aminocsoportot, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportot, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoportot, hidroxilcsoportot, amidinocsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, szulfanoilcsoportot, karbamoilcsoportot, nitrocsoportot, klór-, fluor- vagy brómatomot, vagy karboxilcsoportot vagy ennek sóját vagy észterét hordozza. Ezekre előnyös példaként említhetők a (b)-(f) képletű csoportok.
Ra jelentése lehet továbbá heteroarilcsoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, így 1,2-dihidro-2-metil-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il-csoport, tienilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, triazinilcsoport, benzofuranilcsoport, benzotienilcsoport, furanilcsoport, imidazolilcsoport, tiazolilcsoport, vagy triazolilcsoport,- alkilrészében 1-6 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, például (g) vagy (h) képletű csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben valamely fent említett szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és a heteroarilcsoport adott esetben valamely fent említett szubsztituenssel szubsztituálva lehet. Előnyös példaként említhetők az (i)-(l) képletű csoportok.
• ·
- 13 Ra jelentése lehet továbbá biciklikus, fuzionált heteroarilcsoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben valamely fent definiált szubsztituenssel szubsztituálva lehet. Előnyös példaként említhetők az (m) általános képletű [3.3.0] és [3.4.0] fuzionált biciklikus heteroarilcsoportok, a képletben
Rb és Rc jelentése valamely, Ra értelmezésében megjelölt szubsztituens.
Ra jelentése lehet továbbá kvaternerizált, fuzionált heteroarilcsoport, amely egy-négy heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, és amely adott esetben valamely fent definiált szubsztituenssel szubsztituálva lehet. Elányös példaként említhetők a [3.3.0], [3.4.0], [4.3.0] és [4.4.0] kvaternerizált, fuzionált heteroarilcsoportok, amelyek adott esetben valamely savas szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek. ELőnyös példaként említhetők az (ml)-(m29) képletű csoportok, ahol
R9 jelentése valamely később definiált csoport, B~ jelentése fiziológiailag alkalmazható anion.
Ra jelentése lehet továbbá alkilrészében 1-6 szénatomos kvaternerizált heteroaril-alkil-csoport, így (n) általános képletű csoport, amelyen belül az (o) általános képletű rész jelentése a fenti.
Az (o) általános képletű rész előnyös képviselőiként említhetők a US 4 952 397 számú iratban felsorolt csoportok.
Ra jelentése lehet továbbá alkilrészében 1-6 szénatomos, kvaternerizált heteroaril-tio-alkil-csoport, így (p) általános képletű csoport, ahol
RŐ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a (o) általános képletű rész jelentése a fenti.
Ezekre előnyös képviselőként említhetők az US 4 880 922 iratban felsorolt csoportok.
Ra jelentése lehet továbbá heterociklikus csoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy vagy több, fent definiált szubsztituenssel szubsztituálva lehet.
Előnyös példaként említhető a tetszőleges helyen Re csoporttal és nitrogénatomján csoporttal szubsztituált 3-pirrolidinil-csoport, ahol
Re és Rf jelentése valamely, Ra jelentésében megadott szubsztituens.
Ezekre előnyös példaként említhetők az US 4 921 852;
US 4 963 543,- US 4 463 544 és US 4 740 507 iratban felsorolt csoportok.
További előnyös példaként említhető a nitrogénatomjain R9 csoporttal szubsztituált 4-pirazolidinil-csoport és 3-pirazolidinilcsoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, terc-butil-dimetil-szililcsoport vagy más, megfelelően triszubsztituált szililcsoport, valamint -CO2CH2-(4-nitrofenil)-csoport vagy -CO2CH2CH=CH2 képletű csoport.
(iii) R2 jelentése hidroxilcsoport, -ORa,
-O-CO-R3, -O-CO-O-R3, -O-CO-NR3R3 vagy ··
- 15 -O-CO-C(Ra)-NH2 általános képletű csoport , ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -0-P0(0)-O-CH2CH2R13 általános képletú csoport, ahol r13 jelentése -Ν+Ηβ B,
-N+(<2113)3 B“ vagy (ol) képletú csoport, ahol
B~ jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, iv) R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet (a) -NO, -N02, -NO3, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^rJ általános képletű csoport , ahol
R^ és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterocik ·
- 16 likus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport és heterociklikus csoport lehet valamely fent definiált heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport , vagy
Rh és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és ahol az alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkatrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkatrészeiben 1-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxilcsoport, klór-, fluor·· ·· «·ν· ««4· • · · · « « * • ·♦« · ··»·· • · *>··*«* • ·· · ·· ···· « vagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy karboxamidocsoport.
A -NR^rJ általános képletű csoport előnyös jelentéseire példaként felsorolthatók a következő csoportok:
-NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N[CH(CH3)2]2, -nhch2ch2oh, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N[CH(CH3)CH2OH]2> -NH(CH2CO2CH3) , -NH (CH2CH2CO2CH3) , -NHCH2CF3, -NHCH2CH2NHCO2C(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CO2C(CH3)3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2-1-pírrólidinil-csoport, -NHCH2CH2-1-piperidinil-csoport, -NH(CH2)2-4-morfolinil-cs°port, -NH(CH2)2~4~tiomorfolinil-csoport, -NH(CH2)2-l~piperazinil-csoport, tetszőleges helyzetben egy vagy két E csoporttal szubsztituált -NH(CH2)n-fenilcsoport, ahol n értéke 1 vagy 2, E jelentése metilcsoport, metoxicsoport, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, -SO2NH2 képletű csoport, karboxilcsoport vagy amino-karbonil -csoport, tetszőleges helyzetben egy vagy két E csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó -NH(CH2)n~PÍridinil-csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, E jelentése a fenti, -NH(CH2)n-(5-Ei~3-pirrolidinil)-csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, E1 jelentése karboxilcsoport vagy •χ .··. .
• ·· ·<
• * ···
- 18 amino-karbonil-csoport, -NH(CH2)n-(5-E1-2-pirrolidinil)-csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, E1 jelentése a fenti, -NH(CH2)n~(5-D-2-tetrahidrofuril)-csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, D jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy amino-karbonil-csoport, 2-D-l-pirrolidinil-csoport, ahol D jelentése a fenti, 4-morfolinil-csoport, 1-piperazinil-csoport, 4-tio-morfolinil-csoport vagy 4-metil-l-piperazinil-csoport.
Az helyén álló nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport lehet továbbá (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, iminilcsoport vagy -N(Rh)ORJ, -N(Rh)NRhRJ, -N=CRhRJ vagy -N (CO-Rh)-0-RJ általános képletü hidroxámsav-származék, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -N(Rh)-N=RhRJ, -N(Rh)-C(Rh)=N-RJ vagy -N=C(NRJRÚ)2 általános képletü csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (d) -N(RJ)-CO-Rh, -N(CO-RJ)(CO-Rh) vagy -N(RJ)-CO-O-Rh általános képletű acil-amino-csoport, ahol Rri és rJ jelentése a fenti, (e) -NH-C(NRhRJ)=RP vagy -NH-C(0Rh)=RP általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, • ·<· « • X · *· · ··· · ·· ··· • · · · 9 · * « ♦· «· ·· «
- 19 Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(Rk)=N-ORk általános képletü csoport, ahol
Rk jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport(*), 2-6 szénatomos alkenilcsoport(*), 2-6 szénatomos alkinilcsoport(*), heterociklikus csoporti*) vagy heteroarilcsoport (*), ahol a heteroarilcsoport és heterociklikus csoport valamely fent definiált heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport, és ahol az alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, heterociklikus csoport és heteroarilcsoport adott esetben valamely R11 és RJ szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a heterociklikus csoportok és heteroarilcsoportok egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és a gyűrű 5- vagy
6-tagú, (g) -NH-S(0)nRa általános képletű csoport, ahol n és Ra jelentése a fenti, (h) -NH-P(O)(Rh)(RJ),
-NH-P(O)(ORh)(ORJ) vagy
-NH-P(O) (ŐR*7) (RJ) általános képletü csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (i) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tartalmazó
-N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRmRh általános képletű aminocsoport, ahol
Rh jelentése a fenti,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, guanidinilcsoport, karboxilcsoport, fenilcsoport, amino-karbonil -csoport, alkil-tio-csoport, hidroxi-fenil-csoport ···· ·· • · .
• ·· ··* • · ν · · · ·· 99 9 ·· ·· • · · • ··· • fr · ··«· ·· vagy heterociklikus csoport.
Az -N(RÍ)-CO-Rh általános képletű acil-amino-csoport előnyös jelentése formil-amino-csoport, acetil-amino-csoport, izobutiril-amino-csoport, benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, 1-amino-ciklohexil-karbonil-amino-csoport, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etilidén-acetil-amino-csoport, 4-bróm-benzoil-amino-csoport, nikotinoil-amino-csoport, 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il-karbonil-amino-csoport, pirrolidinoncsoport, szukcinimidoilcsoport vagy maleinimidoilcsoport.
A -NH-C(=RP)-NRhRJ és -NH-C(=RP)-0-Rh általános képletű csoport előnyös jelentése -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-CH3, -NH-CS-NH2 vagy -NH-CS-NH-CH3 képletű csoport, -NH-CO-(3-amino-metil-l-pirrolidinil)-csoport, -NH-CO-(2-oxo-l-imidazolinil)-csoport, -NH-CO-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-csoport, -NH-CS-(2-metil-amino-metil-l-pirrolidinil)-csoport, -NH-CO-(2-oxo-3-oxazolidinil)-csoport, -NH-C0-4-morfolinil-csoport, -NH-CO-l-piperazinil~csoport, -NH-CO-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-csoport, -NH-CO-N-(CH3-C0-3,4-dihidroxi-fenil)-csoport, -NH-CO-(2-karboxil-l-pirrolidinil) -csoport, valamint -NH-CO-O-CH3 vagy -NH-CO-O-CH(CH3)-O-CO-CH3 képletű csoport.
Az -NH-CO-C(R^)=N-O-Rk általános képletű acil-amino-csoport előnyös jelentése -NH-CO-C(CH3)=N-OH,
-NH-CO-C(CH3)=N-O-CH3 vagy -NH-CO-C(CH3)=N-O-CH2-CO-OH képletű csoport, valamint -NH-CO-C(=Ν-ΟΟΗβ)(2-amino-4-tiazolil)-csoport, -NH-CO-C(=N-OCH2CH=CH2)-(2-amino-4-tiazolil)-csoport, -NH-CO-C(=N-0-4-hidroxi-fenil)-(2-amino-4• ·
- 22 -tiazolil)-csoport vagy -NH-CO-C(fenil)=N-OCH3 képletű csoport.
Az -NH-S(0)nn-Ra általános képletű csoport előnyös jelentése -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C6H5, -NH-S02-(4-hidroxi-fenil)-, -NH-S02-(4-bróm-fenil)-, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-S02-(3-oxazolin-4-il)-, -NH-S02-(2-furil)-, -NH-SO2-CH2-CO-O-CH2-C6H5, -NH-S-(4-nitro-fenil)-, -NH-SO-(4-piridinil)-, -NH-S02-(4-piridinil)-, -nh-so2-c-Ce=ch, -nh-so-c-ch=ch-ch3, -nh-so2-ch=ch-ch3, -NH-SO2-CF3 vagy -NH-SO2-CH2-CgH5 képletű csoport.
Az -NH-P(O)(Rh)(RJ) általános képletű csoport előnyös jelentése dimetoxi-foszfinil-amino-csoport, dietoxi-foszfinil-amino-csoport, diizopropoxi-foszfinil-amino-csoport, difenoxi-foszfinil-amino-csoport vagy bisz(fenil-metoxi)-foszfinil-amino-csoport.
Az -NH-P(O) (0-R*1) (0-RJ) általános képletű csoport előnyös jelentése -NH-P(0)(OCH3)2 képletű csoport, vagy (rl) , (r2) vagy (r3) képletű csoport.
Az -NH-P(0)(0-Rh)-(RJ) általános képletű csoport előnyös jelentése -NH-P(O) (OCH3) (CH3) képletű csoport vagy (sl) , (s2) vagy (s3) képletű csoport.
Az -N=CR^R^ általános képletű csoport előnyös jelentése -N=C(CH3)2, -N=C(CH3)-Ph, -N=CH-Ph, -N=C(CH3)-CH2-S-CH3, -N=CH-C0-0-CH2-C5H5 képletű csoport vagy (tl)-(t6) általános képletű csoport.
Az -N(Rh)-0-RJ vagy -N(CO-R^1) -0-RJ általános képletű csoport előnyös jelentése -NHOH, -N(CH3)0H, -N(CH3)OCH3,
-N(CH2CH3)OH, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CO2N, -N(CH3)OCH2CO2CH2C6H5, -N(CH3)OC6H5, -N(CH3)-0-(4-bróm-fenil) -, -N(CH3)-0-(4-dimetil-amino-karbonil-fenil)-, -N-(CH2CH=CH2)-O-CH3 képletű csoport, 3-oxazolidinil-csoport, tetrahidro-1,2-oxazin-2-il-csoport, 5-helyzetben -CO-O-CH2-CgH5 csoporttal szubsztituált tetrahidro-1,2-oxazin-2-il-csoport, 5-amino-metil-2-izoxazolidinil-csoport, 5-helyzetben -CH2-NH-CO-O-CH2-CgH5 csoporttal szubsztituált 2-izoxazolidinil-csoport, -N(OH)-CO-CH3, -N(OCH3)-CO-CH2CH3 , -N(O-ciklopentil)-CO-CH3, -N-(0-fenil)-CO-CH3 vagy -N(0-4-piridinil)-CO-CH3 képletű csoport.
Az -N(Rh)-NRhRJ általános képletű csoport előnyös jelentése -NHNH2, -N(CH3)NH2, -N(CH3)NHCH3, -NHN(CH3)2, -N(CH3)N(CH3)2, -nhnhco2ch2c6h5, -nhnhc6h5, -nhnhch2c6h5, -NH-NH(4-merkapto-fenil)-, 4-helyzetben -CO-O-CH2CgH5 csoporttal szubsztituált -NH-NH-fenil, -NH-NH-(3-dimetil-amino-karbonil-fenil)-csoport, pirazolidinilcsoport, 4-hidroxi-pirazolidinil-csoport, 4-merkapto-pirazolidinil-csoport, 2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirazolidinil-csoport, hexahidro-piridazinil-csoport, vagy (u) képletű csoport.
Az -N(Rh)-N=CRhRJ általános képletű csoport előnyös jelentése (vl)-(v5) képletű csoport.
Az -N (Rh)-C (R*1) =NRJ általános képletű csoport előnyös jelentése -N(CH3)-C=N-CH3, -NH-C=NH, -NH-C=N-ciklopentil, -NH-C=N-C(CH3)-C0-NH2, -NH-C=N-(2-dimetil-amino-karbonil-4-pirrolidinil)- vagy -NH-C(CH3)=NH képletű csoport.
- 24 Az -N=C(NRhRJ)2 általános képletú csoport előnyös jelentése -N=C(NH2)2, -N=C(NHCH3)2, -N=C(NH-CO-CH3)2, vagy -N=C[N(CH3)2]2 képletú csoport, vagy 2-pirimidinil-amino-csoport.
Az -N(Rh)-CO-CH-(Rt)-NRhRm általános képletú csoport előnyös jelentése -NH-CO-CH2-NH-CH3,
-NH-CO-CH(NH2)-(CH2)4-COOH, -NH-CO-CH2-N(CH3)-co-ch-nh-ch3, -NH-CO-CH(NH2)-CH2C1, -NH-CO-CH(CH2C1)-NH-CO-CH(NH2) -ch2ci, -NH-CO-CH((CH2)4COOH)-NH-CO-CH(NH2)-(CH2)4-COOH, -NH-CO-CH2NH2, -NH-CO-CH(CH2OH)-NH-CO-CH2-NH2,
-NH-CO-CH2-NH-CO-CH(NH2)-CH3,
-NH-CO-CH2(benzil)-NH-CO-CH2(NH2)-CH2OH, -NH-CO-C(NH2)-CH3 vagy -N(CH3)-CO-C(NH2)-CH3 képletú csoport.
Az R2 jelentésébe eső nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport lehet továbbá (j) -N+RyRgRg B általános képletú aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol
R7, Rg és R9 jelentése azonso vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens • · • ·
- 25 lehet hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-aminocsoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport, vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt - (CH2) 2X (^¾) 2“ képletü csoportot képez, ahol X jelentése -(CH2)W- képletű csoport, ahol w értéke 0-2, valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOH- vagy -NORHképletü csoport.
Előnyös példaként említhetők a kővetkezők: -N+H3 B”, -N+H2CH3 B-, -N+H(CH3)2 B-, -N+(CH3)3 B,
-N+H2-CH2-CH=CH2 B~, -N+H2-CH2-CsCH B , -N+H(Et)2 B, -n+h2c6h5 B-, -N+H2-C-CH(0H)-ch3 B, -N+H2-CH2-CH(N3)-ch3 B-N+H(CH2)-CO-OCH3)2 B“ általános képletű csoport, valamint (o2) vagy (o3) általános képletű csoport, ahol
B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion.
Az R2 helyén álló nitrogéncsoporton keresztül kapcsolódó szerves csoport lehet továbbá (k) kvaternerizált heteroarilcsoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot, és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely legalább egy pozitív töltésű nitrogénatomot tartalmaz, amelyhez fiziológiailag alkalmazható anion kapcsolódik, és amely adott esetben valamely Ra jelentésében definiált szubsztituenssel szubsztituálva lehet.
A kvaternerizált heteroarilcsoport előnyösen valamely kvaternerizált biciklikus heteroarilcsoport. Előnyös példaként említhetők az (ol)-(o26) képletű csoportok.
v) R2 jelentése lehet továbbá szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amikoris a szerves csoport, sp-, sp2- vagy sp2-hibridizált szénatomhoz kapcsolódik. Ezekre előnyös példaként említhetők:
(a) sp-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, így nitrilcsoport, acetiléncsoport vagy -CsC-Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, (b) sp2-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, például -C(Rh)=N-RJ általános képletű iminocsoport, -CO-Ra általános képletű kar
I • · (c) bonilcsoport, -CS-Ra általános képletű tiokarbonilcsoport, -C (R^1) =C (RJ) -Ra általános képletű olefincsoport, -C(Rh)=N-O-RJ általános képletű oximinocsoport, -C (R11) =N-NR^RJ általános képletű hidrazonilcsoport, -CO-OH képletű savcsoport, -CO-ORa általános képletű észtercsoport, -CO-NR^R^ általános képletű amidcsoport, 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordozó -CO-piperazinilcsoport, -CS-NRhRJ általános képletú tioamidcsoport, -CO-S-Ra általános képletú tioésztercsoport, -CO-H képletű formilcsoport,
-C(RJ)=N-N(Rh)-C(NRhRJ)=N-RJ általános képletű funkciós csoport, -C(NRhRJ)=N-Rh általános képletú aciliminocsoport, tetszőleges helyzetben Ra szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben Ra szubsztituenssel szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, ahol Ra, Rh és rJ jelentése a fenti, sp2-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, például • · ·
- 28 -CHF2, -CHC12, -CH(OCH3)2, -cf3,
-CF2CF3 vagy -CHR^rJ képletú csoport.
Az sp-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoportra előnyös példaként említhető a -CN, -C=C-H, -C=C-CH3, -c=c-ch2oh, -C=C-C6H5, -C=C-CH2-NH-CO-O-C(CH3)3, -CsC-CH2- (2-oxo-l-pirrolidinil) -, -Ce=C-CH2-CH2-NH-CO-CH3 , -CsC-2-tiazolil-, -C=C-(2-amino-5-tiazolil)- képletű csoport, (o27) képletű csoport, vagy -CsC-(4-hidroxi-2-benzoxazolil)-csoport.
Az sp2-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoportra előnyös példaként említhető -C(CH3)=N-OCH3 -C(CH3)=N-OCH3-CO-OH, -CH=N-NH2, -CH=N-(1-piperidinil)-C(2-amino-5-tiazolil)=N-OCH3, -CH=N-CH3, -CH=N-(3-bróm-fenil) , -C(CH2-S-2-pirimidinil) =NCH3, -CS-CH3, -CS-C6H5, -CO-CH3, -CO-CH2-S-CH3, -CO-CH2C1, -CO-(3-metil-karbonil-amino-fenil), -CO-(2-furil), -CO-CH2-NH-CO-CH3, -C(CH3)=CH-(5-hidroxi-metil-2-pirrolidinil) , -CO-OCH3 képletű csoport, 4-amino-1-cikiohexenil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 4-dimetil-amino-karbonil-fenil-csoport, -CO-NH2, -CS-N(CH3)2, -CO-S-CH2CH2NH2, -C(NH2)=NH, -CH=N-N(CH3)-C(NH2)=NH képletű csoport, 5-karboxil-2-piridil-csoport, 5-karboxil-metil-3-piridil-csoport, piperazinil-karbonil-csoport, 4-benzil-oxi-karbonil-piperazinil-karbonil-csoport, 4-metil-piperazinil-karbonil-csoport , 4-benzil-piperazinil-karbonil-csoport, vagy 4-morfolinil-karbonil-csoport.
(F) R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metil• · ·
- 29 csoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, így metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, n-propoxi-metil-csoport, izopropoxi-metil-csoport, n-butoxi-metil-csoport vagy izobutoxi-metil-csoport; 1-helyzetben 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás acil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így acetoxi-metil-csoport, 1-propionil-oxi-etil-csoport, n-butiril-oxi-metil-csoport, izobutiril-oxi-metil-csoport vagy pivaloil-oxi-metil-csoport; 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, 1-izopropoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, 1-n-butoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, 1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-csoport vagy 1-izobutoxi-karbonil-oxi-etil-csoport; ftalidilcsoport vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (A) Z jelentése oxigénatom, • · ·· ·· ·« ·· • · ·· ··« • ♦ ·· · • · · · · (B) Ro jelentése -CH(OR4)CH3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CO-Rg, -CH2-O-CO-O-R6, -co-r6, -co-o-r6, -co-o-ch2-o-co-r6, -co-o-ch2-o-co-o-r6, -S(O)2-O-Rg vagy -P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése adott esetben szubsztituált
1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos bicikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heteterociklikus csoport, ahol az alkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, vagy bicikloalkil-alkil-csoport szubsztituense lehet trifluor-metil -csoport , pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-ami-
- 31 no-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport,
1- 6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilcsoport,
2- 10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, az arilcsoport, heteroaril csoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, (C) Rí jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -(CH2)ni-R általános képletú csoport, ahol n' értéke 1-4,
R jelentése trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, • · « ···
• ··
- 32 nitrilcsoport, azidocsoport, kvaterner ammóniocsoport, amidinocsoport, formamidinocsoport, guanidinocsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, ahol (i) R' és R jelentése egymástól függet- lenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport , (ii) R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, acilcsoport, benzoilcsoport, dihidroxi-benzoil-csoport, valamely aminosav vagy peptid acil maradéka , vagy (iii) R' és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált monociklikus vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely legfeljebb gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot
·« • « • *»·
- 33 tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, aminocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, karbamidocsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú dialkil-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos amino- alkil-csoport, (D) n értéke 0-4, (E) R2 jelentése (i) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO2~Ph képletú csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)nuRa általános képletú csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése (a) hidrogénatom, vagy (b) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, adott esetben szubsztituált fuzionált heterociklikus csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, kar bamoilesöpört vagy kvaterner ammoniocsoport, ahol a heteroarilcsoport és heterociklikus csoport lehet valamely fent definiált heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport, ahol az említett heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport előnyösen valamely 5- vagy 6-tagú monociklikus vagy biciklikus csoport, amelyben legalább egy heteroatom nitrogénatom, amely adott esetben kvaternerizálva lehet, (iii) R2 jelentése hidroxilcsoport, -0Ra,
-O-CO-Ra, -0-C0-0-Ra, -O-CO-NRaRa vagy -O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -0-P0(0')-O-CH2CH2R13 általános képletű csoport, ahol R]_3 jelentése -N+H3 B_,
-N+(<2113)3 B“ vagy (ol) képletű csoport, ahol
B_ jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (iv) R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely le36 ·· .·· ·♦*· ·· ·* .· :·· ·ν ’ ·· ·*·.
hét (a) -NO, -no2, -no3, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^rJ általános képletú csoport , ahol
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, árucsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, vagy
Rh és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ciklikus csoportot képez, amely adott esetben szubsztituált, valamint mono- vagy biciklikus, és gyűrűnként legfeljebb négy heteroatómként oxigénatomot, nit ·· ···
- 37 rogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és ahol a szubsztituált alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxilcsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil- oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy karboxamidocsoport, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, vagy
-N(Rh)ORJ, -N(Rh)NRhRJ, vagy -N(CO-R^)-0-RJ általános képletü hidroxámsav-származék, ahol Rh és rJ jelentése a fenti, (c) -N(Rh)-N=CRhRJ, -N(Rh)-C(Rh)=N-RJ vagy -N=C(NRJRk)2 általános képletü csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (d) -N(RJ)-CO-R11 általános képletú acil-amino-csoport, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, (e) -NH-C(NRhRJ)=RP vagy -NH-C(0Rh)=RP általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(Rk)=N-ORk általános képletű csoport, ahol
Rk jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, heterociklikus csoport vagy heteroarilcsoport, amelyek egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és a ciklikus rész öt vagy hat tagból áll, amely csoportok adott esetben az Rh és RJ értelmezésében megadott szub39
sztituensekkel szubsztituálva lehetnek, (g) -NH-S(0)nuRa általános képletű csoport, ahol n és Ra jelentése a fenti, (h) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tartalmazó
-N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRmRh általános képletű aminocsoport, ahol
Rh jelentése a fenti,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rfc jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (i) -N+R7RgRg B~ általános képletű .··. .·· ···: .··, «· ·* »*.. * ·· ···
- 40 aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol
B~ jelentése fiziológiailag alkalmazható anion,
R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkatrészeiben 1-4 szénatomos dialkil -amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és R8 együtt -(CH2)2 X<CH2)2' általános képletú csoportot képeznek, ahol
X jelentése -(CH2)W~ képletű csoport (ahol w értéke 0-2) , valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOH- vagy -NOR*1- képletú csoport, (j) kvaternerizált heteroarilcsoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, azzal a megszorítással, hogy a heteroarilcsoport legalább egy pozitív töltésű nitrogénatomot és ehhez kapcsolódó fiziológiailag alkalmazható aniont tartalmaz, ahol a kvaternerizált heteroarilcsoport adott esetben Ra csoporttal szubsztituálva lehet, valamint kvaternerizált, fuzionált, biciklikus heteroarilcsoport, amely a kvaternerizált, fuzionált heteroarilcsoportban egy-három heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben valamely Ra jelentésében megadott szubsztituenssel szubsztituálva lehet, (v) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet ahol a szerves csoportok sp-, sp2- vagy sp3-hib·· • <
··· • * ·
- 42 ridizált szénatomhoz kapcsolódhatnak, ahol (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -C=C-Ra általános képletú csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, (b) -C(Rh)=N-RJ, -CO-Ra,
-C(Rh)=C(RJ)-Ra, -C(Rh)=NORJ,
-C(Rh)=N-NRhRJ, -CO-OH, -CO-ORa, -CO-NR^rJ általános képletú csoport, -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, valamint
-CS-NRhRJ, -CO-SRa, -CO-H,
-C(NRhRJ)=N-Rh általános képletú csoport, tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, (c) -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHC12 vagy -CHRhRJ képletú csoport, (F) R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopro.* ♦·♦·.
• · tf pilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, így metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, n-propoxi-metil-csoport, izopropoxi-metil-csoport, n-butoxi-metil-csoport vagy izobutoxi-metil-csoport; 1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás acil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így acetoxi-metil-csoport, 1-propionil-oxi-etil-csoport, n-butiril-oxi-metil-csoport, izobutiril-oxi-metil-csoport vagy pivaloil-oxi-metil-csoport; 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, 1-izopropoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, 1-n-butoxi-karbonil -oxi -etil -csoport , 1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-csoport, vagy 1-izobutoxi-karbonil-oxi-etil-csoport; ftalidilcsoport vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0-4,
Z jelentése oxigénatom,
.... .. .... ..
• 2··. * * ·· ··· ·..· *..· ·..· ·.
- 44 Ro jelentése -CH(0R4)CH3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CO-Rg, -ch2-o-co-o-r6, -co-r6, -co-o-r6, -co-o-ch2-o-co-r6, -co-o-ch2-o-co-o-r6, -P(0)(ORg)2 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése adott esetben szubsztituált
1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos bicikloalkil-alkil-csoport,vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, vagy bicikloalkil-alkil-csoport szubsztituense lehet trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, «·· • · * 9· ♦ ·· ·«« • · V · • ·· ·
.··. .·· ···: .··. .·· ····
- 45 karboxilcsoport, 2-10 szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsöpört, és a fenilcsoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsöpört,
B) R]_ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy -(CH2)n'-R általános képletú csoport, ahol n' értéke 1-4,
R jelentése trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, nitrilcsoport, azidocsoport, kvaterner ammóniocsoport, amidinocsoport, formamidi nocsoport, guanidinocsoport vagy -NR'R általános képletú csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, vagy
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 vagy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
R jelentése aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, acilcsoport, benzoilcsoport vagy dihidroxi-benzoil-csoport, (C) R2 jelentése (i) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO2Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)nnRa általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott • · ·
- 47 esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) hidroxilcsoport, -0Ra, -O-CO-Ra,
-O-CO-O-Ra, -O-CO-NRaRa vagy
-O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -0-P(0)(0)-O-CH2CH2R13 általános képletú csoport, ahol R13 jelentése -N+H3 B~,
-N+ (0113)3 B~ vagy (ol) képletű csoport, ahol
B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (iv) R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet -NRhRJ, -N(CO-Rh)-0-RJ, • ·
- 48 • · · · • · · · · · • · · · · · • · · · ·
-N(Rh)-C-(Rh)=N-RJ, -N=C(NRhRJ)2, -NH-C(RP)-NRhRJ, -NH-C(RP)-O-Rh, -N(RJ)-CO-Rh, -N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRhRm vagy -N+R7RgRg B” általános képletű csoport,
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint az -NR^rJ csoport esetében Rh és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált, mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként 5-7-tagú, és legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészei ben 1-4 szénatomos trialkil-a49
mino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxilcsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, acil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil -oxi -csoport vagy karboxamidocsoport,
Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, guanidinilcsoport, karboxilcsoport, fenilcsoport, amino-karbonil-csoport, alkil-tio-csoport vagy hidroxi-fenil• ··
- 50 -csoport
R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil -amino- csoport , guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt -(CH2)2X(CH2)2“ képletű csoportot képeznek, ahol X jelentése -(CH2)W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOH- vagy -NOR*1- képletű csoport, (v) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcso- ·· ·· ···. .. .. • · · · · · • ··· · ·· ··· • · ·· ·· « · •·· ·· ·· ·· · lódó csoport, ahol a szerves csoport sp-, sp^- vagy sp^-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódik, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -C=C-Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, (b) -C(Rh)=N-RJ, -CO-Ra, -C(Rh)=NORJ,
-C(Rh)=N-NRhRJ, -CO-OH, -CO-ORa, -CO-NRhRJ általános képletű csoport, -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, valamint -CS-NRhRJ, -CO-H, -C(NRhRJ)=N-Rh általános képletű csoport, vagy tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol
Ra, Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2,
-CHC12 vagy -CHR^rJ képletű csoport, (D) R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport vagy terc-butilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, így metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, n-propoxi-metil-csoport, izopropoxi-metil-csoport, n-butoxi-metil-csoport vagy izobutoxi-metil-csoport; 1-helyzetben 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás acil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így acetoxi-metil-csoport, 1-propionil-oxi-etil-csoport, n-butiril-oxi-metil-csoport, izobutiril-oxi-metil-csoport vagy pivaloil-oxi-metil-csoport;
1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, 1-izopropoxi-karbonil-oxi- etil-csoport, 1-n-butoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, 1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-csoport, vagy 1-izobutoxi-karbonil-oxi-etil-csoport; ftalidilcsoport vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0-4,
Z jelentése oxigénatom,
Ro jelentése -CHtOR^CHj általános képletű •··· ·«
- 53 csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CO-Rg,
-CH2-O-CO-O-R6, -CO-R6, -CO-O-R6,
-co-o-ch2-o-co-r6, -co-o-ch2-o-co-o-r6,
-P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése adott esetben szubsztituált
1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos bicikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, vagy bicikloalkil-alkil-csoport szubsztituense lehet trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karbo• · ««·«
- 54 alkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, és a fenilcsoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport,
Rl jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, -CH2CF3 vagy -CH2CF2CF3 képletű csoport,
R2 jelentése (a) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (b) -S(O)nnRa általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenil- 55 csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (c) hidroxilcsoport, -0Ra, -O-CO-NRaRa vagy
-O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, vagy
-0-P(0)(0”)-O-CH2CH2R13 általános képletű csoport, ahol
Rj_3 jelentése -N+H3 B, -N+(CH3)3 B vagy (ol) képletű csoport, ahol B_ jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (d) -NRhRJ, -N(CO-Rh)-0-RJ, -N (Rh)-C-(Rh)=N-RJ,
-N=C(NrKrJ)2, -NH-C(RP)-NRhRJ, -NH-C(Rp)-0-Rh, -N+R7R8R9 B- vagy -N(Rh)-CO-CH(Rfc)-NRhRm általános képletű csoport, ahol
R*1 és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet ami* ·
- 56 nocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxicsoport, klór-, fluor- vagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, acil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy karboxamidocsoport,
Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,
Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, al kilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-a57 • · * . · . .• . * ·· ··· ·*·· .. ,,· ·..· ·, · mino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt - (6¾) 2X (CH2) 2~ képletű csoportot képeznek, ahol
X jelentése -(CH2)W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NR11-, -NOHvagy -NORh- képletű csoport, (e) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely sp-, sp2- vagy sp3-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódhat, amely lehet (1) nitrilcsoport, (2) -CO-NRhRJ általános képletű cso- port vagy -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján
Rh csoportot hordoz, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (3) -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHCI2 vagy -CHR^rJ képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, vagy terc-butilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, így metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, n-propoxi-metil-csoport, izopropoxi-metil-csoport, n-butoxi-metil-csoport, vagy izobutoxi-metil-csoport;
1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás acil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így acetoxi-metil-csoport, 1-propionil-oxi-etil-csoport, n-butiril-oxi-metil-csoport, izobutiril-oxi-metil-csoport vagy pivaloil-oxi-metil-csoport; 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, így etoxi-karbonil-oxi-metil- csoport, 1-izopropoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, 1-n-butoxi-karbonil-oxi-etil-csoport, 1-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-etil-csoport, vagy l-izobutoxi-karbonil-oxi-etil-csoport,· ftalidilcsoport vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a különböző definíciókra a következő specifikus példák említhetők:
(a) az arilcsoport egy aromás monociklikus vagy biciklikus szénhidrogéncsoport, amely 6-15 szénatomot tartalmaz, például fenilcsoport, bifenilcsoport, 1-naftilcsoport vagy 2-naftilcsoport ;
(b) az aralkilcsoport egy 7-15 szénatomos aromás
- 59 csoporttal szubsztituált alkilcsoport, így benzilcsoport, 1-naftil-metil-csoport, 2-naftil-metil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil-csoport, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-csoport, fenetilcsoport, 3-fenil-propil-csoport, vagy 4-fenil-propil-csoport;
(c) a heteroarilcsoport egy aromás, monociklikus vagy biciklikus heterociklikus csoport, amely 5-12 atomos, és gyűrűnként 5-6-tagú, és amely 1-4 heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, így tienilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, triazinilcsoport, furanilcsoport, imidazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy triazolilcsoport;
(d) a heterociklikus csoport egy 1-10 szénatomos, monociklikus vagy biciklikus heterociklikus csoport, amely 1-4 heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és ahol az egyes gyűrűk 4-7-tagúak, előnyösen 5-6-tagúak, így pirrolidinilcsoport, pirazolidinilcsoport, imidazolidinilcsoport, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport, vagy morfolinilcsoport.
Az egyes csoportokban adott esetben előforduló kvaternerizált, pozitív töltésű nitrogénatomhoz, így a trialkil-amino-csoport nitrogénatomjához fiziológiailag alkalmazható ellenion kapcsolódik.
·· ···· · · · · • » · · · • · · · ·· ···
- 60 Farmakológiailag alkalmazható sók alatt értjük a szervetlen fémsókat és szerves sókat, például a Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 1418. oldalon (1985) felsorolt sókat. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a megfelelő sóformát a fizikai és kémiai stabilitás, folyóképesség, higroszkóp jelleg és oldékonyság alapján választjuk ki. Előnyösen alkalmazhatók a káliumsók, nátriumsók, kalciiumsók, magnéziumsók és ammóniumsók.
rx
A találmány k-i-terjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazható intermedierek^ le-—E-zet például a IV(l-3) és IV(4-6), valamint a IX(l-3) és IX(4-6) általános képletú vegyületek, a képletekben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonát-csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport, η, Z és R2 jelentése a fenti.
Előnyösek azok a IV(l-6) és IX(1-6) képletű vegyületek, amelyek képletében
R.2 jelentése (i) metilcsoport, hidrogénatom, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SC>2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)n„Ra általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, így adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált * ·
- 61 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) hidroxilcsoport, -0Ra, -O-CO-Ra, -O-CO-O-Ra, -O-CO-NRaRa vagy -O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra fenti, vagy -0-P(0)(0~)-O-CH2CH2R13 általános képletű csoport, ahol r13 jelentése -N+H3 B, -N+(CH3)3 B vagy (ol) képletű csoport, (iv) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet (a) -NO, -N02, -N03, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NRhRJ általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hid* ·
- 62 rogénatom, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, vagy
R11 és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol az alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxicsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoprot, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil-csoport,
- 63 alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy karboxamidocsoport, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, iminilcsoport, vagy -N(R^)-o-RJ, -N(R*1) -nr^rJ, vagy -N(CO-Rh)-O-RJ általános képletű hidroxámsav származék, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -N(Rh)-N=CRhRJ, -N(Rh)-C(Rh)=N-RJ vagy
-N=C(NRhRJ)2 általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (d) -N(RJ)-CO-Rh általános képletű acil-amino-csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (e) -NH-C(Rp)-NRhRJ vagy -NH-C(Rp)-0-Rh általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti,
Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(R^)=N-ORk általános képletű csoport, ahol
Rk jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport(*), adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport(*), adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport(*) vagy adott esetben szubsztituált ·
- 64 heteroarilcsoport(*), amelyek 1-4 heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és ahol a ciklikus rész öt- vagy hattagú, és ahol a (*)-gal megjelölt csoportok szubsztituensként Rh vagy RJ csoportot hordozhatnak, (g) -NH-S(0)nnRa általános képletű csoport, ahol n és Ra jelentése a fenti, (h) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tartalmazó -N (Rh)-CO-CH(Rt)-NRmRh általános képletű aminocsoport, ahol
Rh jelentése a fenti,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,
Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, amely adott esetben halogén atommal, hidroxilcsoporttál, aminocsoporttál, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (v) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet ahol a szerves csoport sp-, sp2- vagy sp3-hibridizált szénatomhoz kapcsolódhat, amely lehet • · • · · (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -CsC-Ra általános képletű csoport, ahol Ra jelentése a fenti, (b) -C(Rh)=N-RJ, -CO-Ra, -CS-Ra, -C(Rh)=C(RJ)-Ra, -C(Rh)=NORJ, -C(Rh)=N-NRhRJ, -CO-OH, -CO-ORa, -CO-NRhRJ általános képletű csoport, -C0-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján R^1 csoportot hordoz, valamint -CS-NRhRJ, -CO-SRa, -CO-H,
-C(RJ)=N-N(Rh)-C(NRhRJ)=N-RJ, -C(NRhRJ)=N-Rh általános képletű csoport, tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, ahol
Ra, Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHC12 vagy -CHRhRJ képletű csoport.
Külön kiemeljük azokat a IV(1-6) vagy IX(1-6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R2 jelentése (a) hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -0-S02-CH3, -O-SO2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (b) -S(O)nnRa általános képletű csoport, ahol • · · · · · · • ··· · ·♦ ··· • ♦ · · ·· ·· ·· ··
- 66 n értéke 0-2,
Ra jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (c) hidroxilcsoport, -ORa vagy -O-CO-NRaRa általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -O-P(0)(O-)-O-CH2CH2R13 általános képletű csoport , ahol
R]_3 jelentése -N+H3 B_, -N+ (CH3) 3 B“ vagy (ol) általános képletű csoport (d) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet -NR^RJ, -N(-CO-R^1)-0-Rj, -N(Rh) -C(Rh)=N-RJ, -N=C(NRJRh)2, -NH-C (=RP)-NRhRJ, -NH-C(=RP)-0-Rh vagy -N+R7RgRg B_ általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenilcsoport,
- 67 Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R7, Rq és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt -(CH2)2X(CH2)2 képletű csoportot képeznek, ahol
X jelentése -(CH2)W- képletű csoport, ahol w értéke 0-2, valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOH- vagy -N0Rh- képletű csoport,
e) -N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRhRm általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése
Rm jelentése hidrogénatom vagy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rt jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatom
- 68 mai, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal, vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (f) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet sp-, sp2- vagy sp3-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, ahol az sp-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet nitrilcsoport, az sp2-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet -CO-NR^rJ vagy 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordozó 1-piperazinil-karbonil-csoport, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, az sp3-hibridizált szénatomon keresztül kapcsolódó csoport lehet -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CH (00113)3, -CHR^RJ vagy -CHCI2 képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői előfordulhatnak optikailag aktív izomerek vagy epimer elegyek formájában. A találmány oltalmi körébe tartoznak az összes lehetséges optikai izomerek és epimer elegyek. így például az (I) általános képlet 6-helyzetében előforduló 1-hidroxi-etil-csoport állhat R vagy S konfigurációban, amelyen belül az R konfiguráció az előnyös. Emellett, a karbapeném váz konfigurációja lehet 5R vagy 5S, valamint 6R • · · · · « « ··· · ·· ·*· • · »· ·· ·· ·'
- 69 vagy 6S, amelyen belül az 5R,6S konfiguráció az előnyös.
A vegyületek in vitro antibakteriális hatékonyságát az 1. táblázatban mutatjuk be. A minimális inhibitor koncentrációt (MIC), vagyis a vizsgált mikroorganizmus növekedésének gátlásához szükséges legalacsonyabb antibiotikum koncentrációt Mueller Hinton II agaron megfelelő hígításban határozzuk meg a klinikai laboratóriumi vizsgálatok szabványosításával foglalkozó Amerikai Nemzeti Bizottság (National Commitee fór Clinical Laboratory Standards: Methods fór dilution antimicrobial susceptibility tests fór bacteria that grow aerobically . Approved standard M7-A2. Villanova, PA, USA) előőirásai szerint.
Az antibakteriális szer két higítási sorozatát tartalmazó agar felületére egy Steers replikátorral 107 cfu/ml inokulumot viszünk fel, amelynek során foltonként 104 cfu végső sűrűséget kapunk. A lemezeket 18 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten inkubáljuk.
Vizsgált mikroorganizmusként különböző Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokat használunk klinikai izolátum formájában, amelyek különböző β-laktám antibiotikumokra érzékeny, különböző β-laktamázokat termelő, és β-laktám származékokra rezisztens mikroorganizmusokat is tartalmaznak.
Az in vivő antibakteriális hatáshoz szükséges hatékony terápiás dózis (ED50) értékét a 2. táblázat tartalmazza.
• » · * · · 4 • ·*· · 44 ··· • · · · ·· · · · ···· ·« · · 44 · -A hatóanyagok terápiás hatékonyságát különböző modelleken akut, letális fertőzés (E. coli 311, S. aureus Smith,
P. aeruginosa PA-7) kezelésével határozzuk meg. CD-1 törzsbe tartozó nőstény egereket (Charles River Laboratories, testtömeg 20 ± 2 g) a tápközegben vagy sertés mucinban felvett baktérium szuszpenzióval kezelünk intraperitoneális injekció formájában a kezeletlen kontroll állatokat 24-48 órán belül elpusztító mennyiségben. A vizsgált karbapeném hatóanyagot 0,5 ml mennyiségű és 0,2 tömeg% koncentrációjú vizes agarban adagoljuk szubkután, intravénásán vagy orálisan a fertőzést követő 30 perc elteltével. Orális adagolás esetén az állatoktól megvonjuk a táplálékot a fertőzést megelőző 5 órától a fertőzést követő 2 óráig terjedő időtartamban. Minden dózisszinten 5 állatot kezelünk. A 7 napol túlélési arányt három külön vizsgálatból egyesítjük, és az ED5Q érték kiszámításához használjuk.
A penicillinkötő fehérjékkel végzett vizsgálat eredményeit a 3. és 4. táblázat tartalmazza. A vizsgált hatóanyagoknak penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding protein, PBP) történő kötődését az ismert módon vizsgáljuk (B.G. Spratt: Eur. J. Biochem. 7 2, 341-352 (1977); N.H. Georgopapadakou, S.A. Smith, C.M. Cimarusti és R.B. Sykes: Antimicrob. Agents Chemother., 23., 98-104 (1983)). Az ATCC 25922 számú E. coli törzsből és az ATCC 29213 számú S. aureus törzsből PBP-t tartalmazó membrán állítunk elő. A membránokat a megadott koncentrációjú vizsgált hatóanyaggal • ·«
- 71 inkubáljuk, majd 14C-benzil-penicillinnel kezeljük. Poliakrilamid gélelektroforézis és fluorográfiás vizsgálat után denzitometriásan meghatározzuk az IC5Q értéket.
A vese dehidropeptidáz (DHP) hidrolitikus hatásával szembeni stabilitást az 5. táblázatban mutatjuk be. A vegyületek stabilitását egér- és sertésveséből butanolos extrakcióval (B.J. Campbell és munkatársai: J. Bio. Chem. 259, 14586-14590 (1984)) előállított vesedehidropeptidázzal (DHP) vizsgáljuk. A vizsgálatot spektrofotometriásán 25 °C hőmérsékleten 10 mmól/1 HEPES pufferben (pH = 7,2) 295 nm hullámhosszon végezzük. A karbapeném-származékok extinkciós koefficiensét fém-E-laktamáz alkalmazásával határozzuk meg. A hidrolízis arányt 50 μΐ/ml antibiotikum koncentrációjú törzsoldat alkalmazásával határozzuk meg 1,0 ml térfogatban, ahol a törzsoldat 10-50 μΐ DHP-t tartalmaz. A hidrolízist legalább két különböző koncentrációjú DHP-vel végezzük. A hidrolízis mértékét (nmól/perc) a reakcióhoz adott DHP μΐ-ben kifejezett mennyiségére vonatkoztatjuk. A relatív hidrolízis arány kiszámításához a hidrolízis mértékét az imipenémre kapott értékre, mint 100 %-ra vonatkoztatjuk, és a karbapenémek vonatkozásában normálizáljuk.
A vizsgálati eredmények szerint az új hatóanyagok antibakteriális hatékonysággal rendelkeznek különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, köztük β-laktamázt termelő baktériumok ellen. Az imipeném, biapeném és meropeném nevű
- 72 ismert hatóanyagokhoz képest potenciális hatással rendelkeznek a 18, 21, 46, 47, 48, 49, 52, 54a, 64, 65, 79, 114, 120, 129, 162, 192 és 193 példa szerinti hatóanyagok E. coli, Klebsiella, Enterobacter és más egyéb Gram-negatív baktériumok ellen. A 46, 47, 48, 49, 52, 54a, 64, 65, 114, 120, 129, 136, 161, 162, 174, 192, és 193. példa szerinti vegyületek hatékonyak Pseudomonas aeroginosa ellen is, de ehhez az imipenémnél, bipenémnél és meropenémnél nagyobb koncentráció szükséges. A vizsgált karbapeném-származékok nem hatékonyak Xanthomonas maltophilia ellen. Az uj hatóanyagok a referencia vegyületekkel összehasonlítható koncentrációban hatékonyak a meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus és Enterococcus faecalis ellen. A vizsgálat karbapeném- származékok nem mutatnak megfelelő aktivitást a meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) vagy Enterococcus faecium ellen. A 46, 47, 48, 49, 64, 65, 129, 136, és 161. példa szerinti vegyületek két diasztereomer izomer elegyei. A 114, 120 és 162. példa szerinti vegyületek optikailag tiszták, és valamennyi vizsgált mikroorganizmus esetében hasonló hatást mutatnak, mint a megfelelő diasztereomer izomerelegyekből álló 46. és 64. példa szerinti termékek.
Az 51a, 52 és 54a. példákban bemutatott vegyületek, amelyek a 46. példa szerinti aminosavak acil- származékai, szintén potenciális hatékonyságot mutatnak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen, de ennek értéke némileg kisebb, mint a 46. példa szerinti vegyületnél, főleg Pseudomonas aeruginosa ellen. Az 51b. és 54b. példákban bemu tatott diaminosav analógok kevésbé hatékonyak, mint a megfelelő monoaminosav analógok.
Az 59. példa szerinti vegyület, amely a 46. példa szerinti vegyületben található amino-metil-csoport helyén metilcsoportot tartalmaz, különböző mikroorganizmusok ellen hatékony, de nem mutat aktivitást Pseudomonas aeruginosa ellen, és kevésbé hatékony a különböző Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen, mint a 46. példa szerinti vegyület.
A 174. példa szerinti vegyület, amely egy tetrahidro-tiofén analóg, kevésbé hatékony, mint a 46. példa szerinti megfelelő tetrahidrofurán analóg.
A 186. példa szerinti vegyület, amely a 46. példa szerinti vegyület izobutil-karbonát prodrug-ja, önmagában nagyon alacsony hatékonyságot mutat. Ha azonban 1 órán keresztül egérszérum jelenlétében inkubáljuk, antibakteriális hatékonysága leéri a 46. példa szerinti vegyület hatékonyságát. Ugyanezt tapasztaljuk a 195. példa szerinti vegyületnél, amely a 64. példa szerinti vegyület izobutil-karbonát prodrug-ja.
A 160. példa szerinti vegyület megfelelő hatékonyságot mutat különböző vizsgált mikroorganizmusok ellen, de hatása kisebb, mint a 46. példa szerinti vegyületé.
A 79. és 18. példa szerinti vegyületek, amelyek cisz konfigurációt mutatnak, valamint a 21. példa szerinti vegyület, amely transz konfigurációt mutat, hasonló potenciális hatékonyságot mutatnak a legtöbb vizsgált mikroor * · · 1 · · · • ··· · ·· *··
V · ·· » · · · · •··· ·· ·· «· ·
- 74 ganizmus ellen. Ezek a vegyületek Pseudomonas aeruginosa ellen kevésbé hatékkonyak, mint a 64. példa szerinti vegyület.
A 26, 42, 69, 34 és 38. példa szerinti vegyületek ♦
kevésbé hatékonyak Gram-negatív baktériumok ellen, de Gram-pozitív baktériumok ellen hasonló hatékonyságot mutatnak, mint az ismert karbapeném-származékok.
A 144, 148a, 148b. példa szerinti vegyületek hatékonyak Gram-pozitív és a legtöbb Gram-negatív baktérium ellen, kivételt képez a P. aureginosa és X. maltophilia. A 144. példa szerinti vegyület a vizsgált Gram-negatív baktériumok ellen kevésbé hatékony, mint a 148a. és 148b. példa szerinti vegyület, de ezekkel összehasonlítható hatékonyságot mutat Gram-pozitív baktériumok ellen.
A 87. példa szerinti triazin-tio analóg hatékonysága valamivel kisebb, mint a 46. példa szerinti vegyületé, elsősorban P. aureginosa ellen.
Hasonló hatékonyság mutatható ki Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen a 192. példa szerinti (1,2-poziciójú izomer) és a 120. példa szerinti (1,3-pozíciójú izomer) optikailag tiszta izomerek esetében. A 192. példa szerinti vegyület aminocsoportja helyett formamidin csoportot tartalmazó 193. példa szerinti vegyület a legtöbb mikroorganizmus esetében valamivel alacsonyabb hatékonyságot mutat.
A 46, 114, 120 és 162. példa szerinti vegyületek hasonló kötési profilt mutatnak az E. coli és S. aureus penicillin • · · 4 · · · • ··· · r ♦ ·«· kötő fehérjéivel szemben (3. és 4. táblázat). Az ilyen vegyületek elsődleges célpontja az E. coli PBP 2, mint ezt az összehasonlító anyagként alkalmazott karbapeném-származékoknál megjegyezzük. A PBP 4 szoros kötődése figyelhető meg minden karbapeném-származéknál. Az S. aureus esetében a PBP 1 a fő célpont a 46, 114, 120 és 162. példa szerinti vegyületnél és a meropenémnél. Az imipeném és biapeném szorosan kötődik más PBP-khez is. Valamennyi többi vegyület nagyon alacsony MIC értéket mutat ezzel a törzzsel szemben.
A 46. és 64. példa szerinti vegyületek nagyobb stabilitást mutatnak emlős dehidropeptidáz esetében, mint az imipeném és meropeném (5. táblázat).
A 46, 64 és 192. példa szerinti vegyület in vitro antibakteriális hatékonyságát alátámasztja az S. aureus Smith és E. coli 311 akut letális fertőzésével szemben mutatott in vivő hatékonyság, amikor a kórokozókat szubkután módon egereknek adagoljuk (2. táblázat). Ezek a vegyületek jó hatékonyságot mutatnak az összehasonlítóként alkalmazott meropeném, biapeném és imipeném hatóanyagokhoz viszonyítva is. Ezek a vegyületek megfelelő orális hatékonyságot mutatnak S. aureus Smith és E. coli 311 ellen. A 192. példa szerinti vegyület L-aminosav származékai (261, 391, 265, 266, 257, 344 és 345. példa szerinti vegyületek) Εϋςθ értékük és összehasonlító SOD/SSC arányuk (SÓD = egyetlen orális dózis; SSC = egyetlen szubkután dózis) lényegesen jobb orális hatékonyságot mutatnak. Fokozott orális hatékonyság tapasztalható a 261, 344 és 345 példa szerinti vegyületeknél.
··♦ • ·. ··· • · · . · ·· ·· ·
Ό
CM
88888888823882 2 dőőőőóőőóőőó-'óó
CM
CM CM 'CQOQOOQ^'ON'nO'rtQQO (Ν ο δ ο δ δ ο ο q - <ν ο <ν δ δ δ
Ö xf xf οό <30 00 xf ö Ö Ö Ö <> ο οό χτ οό
Ό sO CM CM CM —' CM CM
II II II II II II II II II II II II
V V V V V V V V V V Λ V V Λ
<30
Ό'Ο'ΡΌΌΌΓΜ'Ο'ΡνΊΟ'ΡΟ'ΛνΊ Ο Ο Ο Ο Ο Ο —'θ0(Ν^θδ<Ν<Ν ÓÓÖÖÖÖÖOÖOÓÖ— ο δ
CX νηφοροοοοο—; CM Ο Ν δ ο δ Ο ΟΟ 00 οο’ ΟΟ 00 ’Τ ö Ö Ö Ο CM Ο οό XT οό Ν(Ν(Ί(Ί(Ν CH CM CM
Ε
C & α ffl
Ε c υ α. Έ
S
U Γ3 L. υ C.
II II II II II II II II II νννννν νν
II II
Λ V V ΛΑ
8888888888888888832388
OÓOOOOOOOOÓOOOOOOOOOxtoc CM
II II II II II II II II II II II II II II II II II II
VVVVVVVVVVVVVVVVV Λ νν
888888S
ÓÓOÖÓC3Ö
CM'O'ŰO'O'pOO'CQOOO — ΟΟΟΟΟ'Τΐ'ΛΟ'ΛΌΟίΊ ό δ δ δ ό δ ο ο ό ό ό ό ο
V-> W3 CM CM
8 ν>
— ö ö
88388SS8SS88 οό 00 Ο Ο Ο Ο Ο ΧΤ' Ö xf CM 00 CM Ό CM
5c4v-»ÖCCMOOOOOOOOp — ©Ö'ÓoóÖÖÖÖO — ÖxTÓoó — CM Ό CM
II II II II
II
88888888888888888888888
- - οό όοόοό *---- ----CM SÓ CM CM
CM OC O OO CM
CM
II V οο οο οο Ό οο CM CM CM — CM
CM ΟΟ ΟΟ OC CM en cm
CM CM
CM ΟΟ Ό· CM οο οο CM CM
V-3 V-> CM CM ó ö
CM xf οό O 00 xf οό só CM CM CM
OO _ v>
« » • ···
- 77 S£2gggggS8gg2£38$?88888888 2 8 82888 ÓCÓÓÓŐŐÓÓÓŐÓÓŐŐŐCCOÓoÓHooriŐŐÓŐ'OŐf'ftxi — en cm — so cm
II II II II II II II II II II II II II II
V V V V V V V V V V V V Λ V V
•V
88288882288822888888888882288888
ÓÓÓŐŐŐÓŐC'ŐŐŐdcŐŐCoO’tcO'OedHŐÓÓŐooO’WoÖ —CM Ό CM
II II II II II II II II II II II II II
V V V V V V V V V V Λ V V V
'T
II II II II II II II II II II II II II II
VVVVVVVVVVVVV V
II II
II
Ό
Ó Ö Ö Ö Ö Ó O Ö Ö Ó Ó Ó Ö Ö Ö Ó C τΤ 't T oo OO CM
II II II II II II II II II II II II II
VVVVVVVVVVVVV V
II II II
II w
CÚ CM T3 ’T
1— 'Φ
CL
88á8888S888S888888S8888^888?8888 oó'^'öcM'O'd'dcM'dodcMcMCM'O-^-'^'OoóoóododoóoöóÖÖÖ'^Ó'tCM _ _ —I m . <n cn —« — CM CM CM CM CM <o
OQ CM
CM CM CM CM CM
Ό Ό Ό Ο ΟΟ Ö ÖO
552° ο Φ ο «η ' i ο —; ö cm en •<r ΓΊ
···« .··. .·· . ·. .··. :··.
·· ·· <
♦· :·· ♦♦·· «·
Ο Ο Ο Ο C Ő Ő Ó Ő Ó Ó Ö Ö —« © Q 'Ο od od CM od CM* Ο Ö Ο Ο 4 Ó 7 ’t οο — Π CM *Ο CM
- 79 C* CM ιι ιι ιι ιι ιι ιι ιι ιι η ιι ιι ιι η ιι '/ '/ ·< 'J '/ '.· \· V VVVV V
Ί II II II II Λ '' V Ί V J
8888888888882238«8ζ888ξ8382ζ888?
© © Ö ό Ο © Ο © © © Ö ό © © ö ©ί ό ό' οο’ od cm' od cm' Ο Ö © ©' od ο ’f od —· cn CM Ί© CM
II II II II II II II II II II II II II II II II II
V V V V V V V V V V V V V A V V V V A
88888888888883888888888888288888
QŐŐŐCÓŐÓÓÓŐÓÓŐÓŐŐrici'foood’-'öóőŐooŐ^Nod
CM VŐ CM
II II II II II II II II II II II II II II II
V V V V V V V V V V V V V V V
II II II
II
88882£a22g288g3828888883283g8888
C © Ö © Ó O © © ö —« © Ö ό' —< ο O Ö od od oó od od \ö Ö Gί ©’ Ö CM ©' od od od
CM CM CM CM CM — Π CM CM
V V ΑΛΑΛΑ V θ' v> Ό
Ό Ό Ό 'Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό 04 OOOOCQQOCOOOtM-O ÓŐŐÓCŐÓCÖŐCCÖÓÓ
OCOQQQOOMJtMiAQ ροοδδδοορ-ΓίΟ Ο Ό- ’t Tt «* 00 CM © Ó Ó Ö oo Ό Ό Ό *© CM CM </n CM ©
888 •0· t‘ od· O CM
II II II II II II II II II II II II vvvvvvvvvvvv
8 8 3 3 s 3 8 (N'dC’ttMCM'f’f m —· m m Ό Ό
II II
II II Λ V V Λ
8SaS388888888SS8^888 od mj·' cm cm 7 od od od od od ό' Ö © © O cm ©’ od cm' od rM'dmenvOCMCMCMCMCM—< CM CM
ΛΛΑΛ VVVV V
88288882288823383888888888288888 © © © Ö © © © © © © © © © © © © © 'O 'O od Mf © © Ö © ''t © cm’ CM od
II II II II II II II II II
V V VVVV V V V
II
II II II
II
162 88888888888822838888888888288888 δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ οο οό γη « rí δ δ δ δ οο δ ί·' γη οο — m γη δ γη II II II II II II II II II II II II II II II II II VVVVVVVVVVVV V Λ VVV V Λ
Ό νηϊΜΦΓΜνηνηιηνηνηνΊΓΗ^ΟφφΓΗΟφφΟφφρΓΗΓΗΟΟΟΟΟφ© γη — <η — γηγηγηγηγηγη — ρνηρρ — ρρρρορρ — — <np©«nopp δδδδδδδδδδδδδ — — δοΗΓΗδδ^’δδδδδ—’ΓΗδδοό» m — — δ cn m γη γη II V Λ Λ Λ
»n«no<nOOOOQ CM(NV~>CMV><Z->vnv-)O ÓÖÓŐŐŐÓŐ38288838888888888888888 Ó ©ϊ Ó γη — γη δ γη οο •'t μ·' οο oö eí δ —> γη γη + γη οό γη οο’ ΓΗ 'ό V© ΓΗ ΓΗ cn Ό (ΝΠ(Ν
CQ οο •V '©'©'Ο'ΰΓΗνηνηΓΗΓΗφφΓΗρΟΦ'ΦφφφφΟφφ'φ'φΓΗνίφηφφφ, ρ ρ ρ ρ — en ch — — «η ρ — ρ «η >η ρ »η ρ ρ ρ ρ ρ ρ ρ ρ — γη ρ γη ρ φ ρ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ —’ δ —’ δ δ δ δ -«f οο οο οό οό οο’ δ δ δ δ οί δ οό οο’ οό ν© ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ m ΓΗ ΓΗ
ίΧ
II II
4-J < οο τ
'COorHvnMncHCMOGO'OOOO'eooooooo'^^nvn © Ο Ο — ΓΗ ΓΗ —;—;vnpppp'gppv->OOpppppp—· ΓΗ δδδδδδδδδ — δδ — δ—•δδ^'οόοοοο'οό-’τδδδδ Ό ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ
II II II II II II
V V V V V V
χ.
II II
ΓΗ «Ο ΓΗ
II II
88888
ΓΗ δ 00 ΤΤ 00 cn ΓΗ ΓΗ ^5? ΓΗ Ο
3S88 δδ’Τ οο
ΓΗ
·« «« »··· »· ·* • V · · · · · • *·· · ·· ·«·· • 9 · · · · · ♦ * ···· ·· ·· ·· ·
- 81 Hatóanyag példaszáma
Mikroorganizmus 174 186 186* 192 193 195 195* ©©©ΟΦΟ vn <n φ m vn »n © © —’ © © ©'
cm — ~ — ö γμ -’Τ οο —< rt oo od oö oo oo cm
CM Ή — CM © ©
~ —OICX^X cn CM Ό CM
88888888888888888888888888888888 •’Τ'^ΓΜ'^ΟΟΟΟΟΟΟΟ Ό MD Μ3 ΓΜ CM ΓΜ ΓΜ οο οο τ ·η ΓΜ ΓΜ ο Ό οο οο οο CM ΓΜ ΓΜ οο οο οο ΓΜ ΓΜ ΓΜ © Ο ''Τ Tf ΟΟ ΓΜ οο χ±· αο ΓΜ ΟΙ \Ο ΓΜ £88 © ό ό © © Ö © © © ό ό
II II II II II II II II II ν ν ννννν νν
88888888888 ©'©©©' © θ’ © © ©’ © ό
888888888888
Ö —. —. Ο — \ό ΟΟ SO ΓΜ οο οο ο — — cn cm
8S82888
Ö © •'Τ ©’ ΟΟ CM οο
CM CM
II II II
V Λ V V
(ΝΟΟ'ΟΟΟΟΟΟΟΟ'ΰ ’.ΤΠχ'ΠΑΑΑηΑΑΑ © ©' ©’ ο θ' οο' Ό1’ ΟΟ ό' 0C ΓΜ ο
II II II II II II II II II II II II ννννννννννν V
II V
82888S58· ©' © ΓΜ © rf Ö τ’
Ό M?
νηΓΜ©ν~>νην->ν-ιφφθΓΜΓΜ©φφ©φφφθφφφΓΜυη©φφ γμ νη cm cm cm γμ φ φ »η — «η © © νη © © © ο © © © —« cm φ © ©
Ő Ő Ó C Ó Ó Ö — — ό Ő ό ©’ ΓΜ Ό- ο cm' CM cm' CM Tj οο ΟΟ Ο θ’ — —' CM cn cn cn cm cn
© oo cm oo cm cn cm
CM Ό Π cn Ό ΓΜ CM cn CM CM ΓΜ CM CM CM CM
CMCM*nV>CMCMW>wn©V>CMCMV>O© — — ΓΜ CM — —· CM CM vn CM —· — CM vn φ ©> ©' © © © © O ©‘ © © ©‘ © © θ’ ΓΜ vn
CM ©
CM
II II
OO
CM
CM OO Tt OO CM Ό CM
88888 <> ©' mt oo' —· Ό CM
«« ·· «··· «w «b * · € · · * » • ··· · · «·» • · ·· ·· fc · ···· ·· ·· ·· ·
- 82 Megjegyzés:
*: szérum jelenlétében 1 órán keresztül előinkubálva
2. táblázat
Karbapeném-származékok in vivő hatékonysága egereknek orálisan és szubkután adagolva
E. coli 311
Hatóanyag
S. aureus Smith
példaszáma ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg)
SÓD SSC SOD/SSC SÓD SSC SOD/SSC
46. 1,8 0,11 16 1,7 0,68 2,5
64. 1,3 0,05 26 1,1 0,42 2,6
192 . 0,85 0,05 17 3,8 0,34 11
261. 0,21 0,06 3,5 0,95 0,54 1,8
391. 0,30 0,06 5 1,10 0,74 1,4
265a. 0,40 0,08 5 1,59 0,67 2,4
265b. 0,61 0,10 6 5,10 0,86 5,9
266a. 0,67 0,08 8,4 - - -
266b. 1,00 0,11 9,1 - - -
257 . 0,48 0,18 3,3 1,6 0,66 2,4
344 . 0,25 0,19 1,3 0,79 0,80 0,99
345 . 0,28 0,30 0,93 0,77 1,4 0,55
Összehasonlító példák:
Biapeném 1,4 0,04 35 8,6 0,58 15
Primaxin 3,30 0,03 110 1,1
Meropeném
19,90
0,52
38,3
0,30 . táblázat
E. coli ATCC 25922 törzs penicillinkötő fehérjéihez történő kötődés, IC50 (gg/ml)
PBP Összehasonlító anyag Hatóanyag példaszáma
Imioeném Biaoeném 46 114 120 162
la/lb <0,1/0,47 <0,1/0,55 >1 >1 >1 >1
2 . <0,1 sO, 1 0,04 0,05 0,05 0,05
3 . 1,8 0,32 0,6 3 2 2
4 . <0,1 0,03 0,05 0,09 0,09 0,08
5/6 > 100 >100 >100 >100 >100 >100
MIC
E. coli £0,06 sO, 06 £0,06 £0,06 £0,06 £0,06
4 . oélda
S. aureus ATCC 29213 törzs penicillinkötő fehér -
jéjéhez történő kötődés, IC5Q (gg/ml)
PBP Összehasonlító anyag Imioeném Merooeném Biaoeném Hatóanyag példaszáma
46 114 120 162
1. 0,01 0,04 0,01 0,03 0,03 0,06 <0,01
2 . 0,05 0,18 0,02 0,48 0,55 0,35 0,50
3 . 0,1 0,35 0,02 1,2 0,80 0,65 0,55
4 . - a) - - 0,56 0,78 <1 <0,01
MIC <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06
a) = PBP 4 ebben a vizsgálatban nem mutatható ki.
• ·
- 84 5 . táblázat
Karbapeném-származékok hidrolízise dehidro-peptidázzal
Hatóanyag (50 mg/ml) Relatív hidrolízis arány
egér sertés
Imipeném 100 100
Meropeném 320±5 28±6
Biapeném <1 <1
46. példa szerinti vegy. 107 19
64. példa szerinti vegy. 30 10
A hatóanyagok antibakteriális szerként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverve. Gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmazhatók például oldószerek vagy más higítóanyagok. A készítmény adagolható orálisan, például tabletta, kapszula, diszpergálható por, granulátum vagy szuszpenzió formájában, amely például mintegy 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmaz, valamint szirup formájában, amely például mintegy 10-50 % cukrot tartalmaz, valamint elixir formájában, amely például 20-50 % etanolt tartalmaz. Alkalmazható továbbá parenterálisan, steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában, amely 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmaz izotóniás közegben. A készítmény általában mintegy 5-90 tömeg%, előnyösen mintegy 25-60 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
• · ·
- 85 A hatóanyag hatékony mennyisége általában 2,0-100,0 mg/kg testtömeg, amit naponta 1-5 részletben alkalmazunk pédlául orálisan, parenterálisan, így szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, vagy intraszternálisan injekció vagy infúzió formájában, valamint topikálisan vagy rektálisan. A dózisegység a szokásos, nem-toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagokat és egyéb gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazza. Az adott esetben szükséges dózis mértékét és az adagolás gyakoriságát különböző paraméterek figyelembevételével állapítjuk meg. Ilyen például az alkalmazott hatóanyag hatékonysága, metabolikus stabilitása és hatásának időtartama, a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, az alkalmazott diéta, valamint az adagolás módja és időpontja, a kiválasztás mértéke, az alkalmazott hatóanyag-kombináció és a kezelt betegség súlyossága.
Szilárd hordozóanyagként alkalmazható például keményítő, laktóz, dikalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, szachcharóz és kaolin. Folyékony hordozóanyagként alkalmazható például steril víz, polietilénglikol, nemionos felületaktív anyag és emészthető olaj, így kukoricaolaj, mogyoróolaj vagy szezámolaj. A hordozóanyagot az alkalmazott hatóanyagtól és az adagolás módjától függően választjuk meg. Segédanyagként a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásos segédanyagokat alkalmazhatjuk, amelyekre példaként említhetők az izesítőanyagok, színezékek, tartósítószerek és antioxidánsok, például E vitamin, aszkorbinsav, BHT és BHA.
Oldat vagy szuszpenzió előállításához a hatóanyagot ♦ · ·
- 86 szabad bázis vagy farmakológiailag alkalmazható só formájában használjuk. Hordozóanyagként alkalmazható például glicerin, polietilénglikol vagy ezek olajos elegyei. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között a készítmény előállítása során segédanyagként mikroorganizmusok növekedését gátló tartósítószert alkalmazhatunk.
Injekciós készítményként alkalmazható a hatóanyag steril vizes oldata vagy diszperziója, valamint ilyenek utólagos előállítására alkalmas steril porkészítmény. Az ilyen készítményt minden esetben steril formában és a könnyű alkalmazás érdekében könnyen folyós formában használjuk. A mikroorganizmusok, így baktériumok vagy gombák által okozott szennyeződés elkerülése érdekében a készítményhez például tartósítószert adagolunk. Hordozóanyagként alkalmazható példlául víz, etanol, poliol, például glicerin, propilénglikol vagy folyékony polietilénglikol, valamint ezek elegyei és vegetabilis olaj.
A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazhatók a βlaktám-hidroláz enzim, a dehidro-peptidáz gátlására alkalmas hatóanyagokkal kombinálva. Az ilyen dipeptidáz inhibitorra példaként említhetők az US 4 539 208 iratban, és az EP 497 353 iratban említett vegyületek. Ilyen például a cilasztatin, glutation és N-acetil-L-cisztein. A dipeptidáz inhibitor biztosítja a találmány szerinti karbapeném-származékok vesén belüli és a gasztrointesztinális traktuson belüli lebontásának gátlását, és elősegíti a vegyületek gasztrointesztinális felszívódását. A karbapeném-származék • · ·
- 87 és a peptidáz inhibitor adagolható a két hatóanyag kombinációját tartlamazó gyógyszerkészítmény formájában vagy egymástól külön. A két hatóanyag adagolása, akár egyszerre, akár külön, megvalósítható orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok a találmány értelmében három különböző eljárással állíthatók elő.
Az egyik reakció egy addiciós-eliminációs reakciósorból áll, amelynek során egy (III) általános képletű karbapeném-származékot egy megfelelő (IV) általános képletű tiollal reagáltatunk bázis jelenlétében (A reakcióvázlat) inért oldószerben és atmoszférában, alacsony hőmérsékleten. Oldószerként alkalmazható például dioxán, tetrahidrofurán, dimetil -formamid, acetonitril és ezek elegye, előnyösen acetonitril vagy dimetil-formamid. Bázisként alkalmazható például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietilamin, diizopropil-etilamin, 4-(dimetil-amino)-piridin és 2,6-lutidin, előnyösen diizopropil-etilamin. A reakcióhőmérséklet általában -40 °C és +30 °C közötti, elsősorban -5 °C, amikoris inért atmoszféraként argont használunk.
A (IV) általános képletű tiol-származékok a (IV-1)-(IV-6) általános képletekkel ábrázolt regioizomer formákban fordulhatnak elő. Emellett, az -SH csoportot és a -(CH2)nR2 alkilcsoportot hordozó aszimmetrikus gyűrű szénatomok ettől függetlenül R vagy S sztereokémiái pozíciókban állhatnak. A (III) és (IV) általános képletekben Ro, R1( R2, R3, R15, Z
I
- 88 és n jelentése a fenti.
A kívánt (II) általános képletú karbapeném-származék előállítása után az R^5 karboxil védőcsoportot kívánt esetben a szokásos módon, így szolvolizissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolítjuk. Előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el az olyan védőcsoportokat, mint a p-nitrobenzilcsoport, benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport. Ennek során a (II) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerelegyben, így dioxán/víz/etanol, tetrahidrofurán/dietil-éter/puffér vagy tetrahidrofurán/vizes diklálium-hidrogén-foszfát/izopropanol elegyben 1-4 x χ 105 Pa hidrogénnyomáson hidrogénező katalizátor, például szénre felvitt palládium, palládium-hidroxid vagy platinaoxid jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten 0,2-4 órán keresztül reagáltatjuk. A védőcsoportként alkalmazott 2,2,2-triklór-etil-csoport előnyösen eltávolítható például enyhe cinkes redukcióval. Az allilcsoport eltávolítását előnyösen katalizátorként zéró vegyértékű palládium vegyület és triaril-foszfin elegyének jelenlétében megfelelő aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy dietil-éterben végezzük. Emellett alkalmazhatók a szokásos, karboxil védőcsoport eltávolítására alkalmas eljárások.
A reakció második lépésében tehát a (II) általános képletü vegyületről az észtercsoport természetétől és kémiai reakcióképességétől függő módon eltávolítjuk a védőcsoportot, és így (I) általános képletű karbapeném-származékot kapunk, ahol Ro, Rí, R2, R3, Z és n jelentése a fenti. A
- 89 végtermék izolálását a védőcsoport eltávolítására alkalmazott módszertől függően végezzük. Ennek során a szokásos eljárásokat alkalmazzuk, például kromatográfiát vagy liofilezést.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok előnyösen izolálhatok alkálifémsó formájában, ahol R3 jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion, illetve vízben oldódó ikerionos szerkezet formájában, ahol R3 jelentése proton vagy egy belső sópár kationos komponense, amelynek jelentése az R2 szubsztituens természetétől függ.
Az R3 helyén fiziológiai körülmények között hidrolizálódó észtercsoportot, így acetoxi-metil-csoportot, pivaloil-oxi-metil-csoportot, vagy metoxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül is adagolhatok, mivel ezek az észter-származékok in vivő körülmények között hidrolizálnak.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok előállításának másik módszerének kulcslépése egy savval közvetített gyürüzárás, mint ez a B reakcióvázlatban látható.
Ennek során először egy (V) általános képletű 3-bróm-2-keto-észter-származékot (IV) általános képletű tiol-származékkal reagáltatunk megfelelő oldószerben és hőmérséklettartományban (például US 5 189 158 irat). A kapott (VI) általános képletű azetidinon-származék kialakulásához az (V) általános képletű vegyület brómatomját nukleofil helyettesítés útján a (IV) általános képletű tiol konjugált bázisa • ····♦··· ·*·· ·· ·· ·· · (tiolát fajta) helyettesíti, amely in situ képződik. A képletekben Ro, Rí, R2, Ri5« Z és n jelentése a fenti. Oldószerként általában vízmentes oldószert használunk, példaként említhető a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, acetonitril, dimetil-formamid és metilén-klorid. Bázisként alkalmazható például trietilamin, diizopropil-etil-amin, litium-bisz(trimetil-szilil)-amid, vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én. A reakcióhőmérséklet általában -70 °C és +30 °C közötti.
A második lépésben az Ro helyén előnyösen 1-(terc-butil-dimetil)-sziloxi-etil-csoportot és az azetidinon nitrogénatomjának védőcsoportjaként terc-butil-dimetil-szilil-csoportot hordozó (VI) általános képletű vegyűletet a szokásos módon hidrolizáljuk, amelynek során az említett csoportok 1-hidroxi-etil-csoporttá és NH csoporttá alakulnak. Az eljárás megvalósításához a (VI) általános képletű ketoészter-származékot például hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk acetonitril/víz oldószerelegyben (R.F. Newton és munkatársai: Tetrahedron Letters, 41, 4381-4382 (1979)).
Ezt követően a kapott (VII) általános képletű vegyűletet megfelelő savval reagáltatjuk oldószerben -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten. Savként alkalmazható például titán-tetraklorid vagy sósav. Oldószerként vízmentes oldószert vagy legalább részben vizes oldószert tartalmazó elegyet használunk. Példaként említhető a tetrahidrofurán (THF), a THF/víz elegy, dimetoxi-etán (DME), a DME/víz elegy, dioxán, acetonitril, acetonitril/víz elegy és dimetil-formamid, • · • · ·
- 91 előnyösen a THF. A (II) általános képletű karbapeném-származék izolálásához a reakciót feleslegben alkalmazott bázissal, így vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal leállítjuk, majd az elegyet a szokásos módon, például szerves oldószerrel végzett hígítással, vizes mosással és kromatograf álással feldolgozzuk.
A (II) általános képletű karbapeném-származék előállítása után az R^s karboxil védőcsoportot kívánt esetben a szokásos módon, így szolvolizissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolítjuk. Előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el az olyan védőcsoportokat, mint a p-nitro-benzil-csoport, benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport. A katalitikus hidrogénezést előnyösen megfelelő oldószerelegyben, így dioxán/víz/etanol, tetrahidrofurán/dietil-éter/puffer, vagy tetrahidrofurán/vizes dikálium-hidrogén-foszfát/izopropanol elegyben végezzük 1-4 χ 105 Pa hidrogénnyomáson hidrogénező katalizátor, így szénre felvitt palládium, palládium-hidroxid vagy platinaoxid jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten 0,2-4 óra reakcióidő mellett. A védőcsoportként szolgáló 2,2,2-triklór-etil-csoport előnyösen eltávolítható például enyhe cinkes redukcióval. Az allil védőcsoport eltávolítását zéró vegyértékű palládium-vegyület és triaril-foszfin elegyéből álló katalizátoron megfelelő aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy dietil-éterben végezzük. A védőcsoport eltávolítása bármely szokásos, a karboxil védőcsoport lehasítására alkalmas eljárással megvalósítható.
• ·
- 92 A (II) általános képletű karbapeném-származék védőcsoportját tehát az észtercsoport természetétől és kémiai reakcióképességétől függő módon eltávolítva (I) általános képletű karbapeném-származékot kapunk, ahol Ro, Rj, R2, R3, Z és n jelentése a fenti. A termék izolálását a védőcsoport eltávolítására alkalmazott módszertől függő módon végezzük. Ennek során a szokásos lépéseket használjuk, így kromatografálást vagy liofilizálást.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok előnyösen izolálhatok alkálifémsó formájában, ahol R3 jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion, vagy vízben oldható ikerionos szerkezet formájában, ahol R3 jelentése proton vagy egy belső sópár kátionos komponense, amely az R2 szubsztituens természetétől függ.
Az R3 helyén fiziológiailag hidrolizálható észtercsoportot, így acetoxi-metil-csoportot, pivaloil-oxi-metil-csoportot vagy metoxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül is adagolhatok, mivel az észter in vivő körülmények között hidrolizál.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok előállítására alkalmazható harmadik eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti.
Ennek első lépésében (II) általános képletű karbapeném-származékot képezünk egy (Vili) általános képletű ezűst-tiolát karbapeném-származék (IX) általános képletű halogénatommal szubsztituált hetercciklikus származékkal végzett • · * · ·· · · ·
- 93 99 nukleofil szubsztitúciójával. A képletekben Ro, Rlz R2, R15, Z és n jelentése a fenti, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonát-csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport.
A (IX) általános képletú, halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok a (IX-1)-(IX-6) általános képlettel ábrázolható regioizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek közül előnyösek a (IX-1)-(IX-3) általános képletű vegyületek. Emellett, az Y szubsztituenst és a (CH2)-R2-alkilcsoportot hordozó aszimmetrikus gyűrű szénatomok egymástól függetlenül R vagy S sztereokémiái formákban állhatnak.
A C reakcióvázlat szerinti 1 lépés megvalósításához a (VIII) általános képletű ezüst-tiolát karbapeném-származékot (IX) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékkal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban vagy acetonitrilben jódforrás, így lítium-jodid vagy ekvivalens fémjodid jelenlétében 0-60 °C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület izolálásához az elegyet szerves oldószerrel, így etil-acetáttal többször hígítjuk, és vízzel mossuk, majd kromatografáljuk.
A kapott (II) általános képletű karbapeném-származék R]_5 karboxil védőcsoportját kívánt esetben a szokásos módon, így szolvolizissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolítjuk. Előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el az olyan védőcsoportokat, mint a p-nitrobenzil-csoport, • · • · ·
- 94 benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport. Ennek során a (II) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerelegyben, így dioxán/víz/etanol, tetrahidrofurán/dietil-éter/puffer vagy tetrahidrofurán/vizes dikálium-hidrogén-foszfát/izopropanol elegyben lk4 χ 105 Pa hidrogénnyomáson hidrogénező katalizátor, így szénre felvitt palládium, palládium-hidroxid vagy platina-oxid jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten 0,2-4 óra reakcióidő mellett reagáltatjuk. A védőcsoportként alkalmazott 2,2,2-triklór-etil-csoport előnyösen eltávolítható például enyhe cinkes redukcióval. Az allil védőcsoport eltávolítása megvalósítható például zéró vegyértékű palládium-vegyület és triaril-foszfin elegyéből álló katalizátoron megfelelő aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy dietil-éterben. A karboxil védáőcsoport eltávolítását bármely szokásos módon megvalósíthatjuk.
A reakció második lépésében tehát a (II) általános képletű karbapeném-származék védőcsoportját az észtercsoport természetétől és kémiai reakcióképességétől függő módon eltávolítva (I) általános képletű karbapeném-származékot kapunk, ahol Ro, Rj, R2, R3, Z és n jelentése a fenti. A kapott terméket a védőcsoport eltávolításához alkalmazott módszertől függően izoláljuk. Ennek során a szokásos lépéseket alkalmazzuk, így kromatografálást és liofilezést.
Az (I) általános képletű karbapeném-származékok előnyösen izolálhatok alkálifémsó formájában, ahol R3 jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumion, vagy vízben oldódó ikerionos szerkezet formájában, ahol R3 jelentése proton vagy • · * · · · • · · · · · ♦ · ♦ · egy belső sópár kationos komponense, amelynek jelentése az R2 szubsztituens természetétől függ.
Az R3 helyén fiziológiailag hidrolizálható észtercsoportot, így acetoxi-metil-csoportot, pivaloil-oxi-metil-csoportot vagy metoxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül adagolhatok, mivel az észtercsoport in vivő körülmények között hidrolizál.
A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű tiol-származékok és (IX) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok különböző izomerformái a szokásos módon előállíthatok. A (IV) általános képletű és (IX) általános képletű vegyületek előállításának előnyös példáját mutatja be a D reakcióvázlat.
Ennek során benzil-oxi-acetaldehid-dietil-acetált hígított kénsavban hidrolizálunk, amelynek során benzil-oxi-acetaldehidet kapunk. Ezt allil-magnézium-bromiddal reagáltatva 1-fenil-metoxi-4-pentén-2-ollá alakítjuk. Ezt az alkohol-származékot brómmal széntetrakloridban vagy diklór-metában -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten brómozva 4,5-dibróm-1-(fenil-metoxi)-2-pentanolt kapunk. Ezt a dibróm-származékot vizes metanolban kalcium-hidroxiddal kalcium-bromid jelenlétében ciklizáljuk, amelynek során transz- és cisz-4-bróm-2-[(fenil-metoxi)-metil]-tetrahidrofuránt kapunk racém elegy formájában, amit szilikagélen flash oszlopkromatográfiásan szétválasztunk. A D reakcióvázlatban IX-cel jelölt transz-bromid-származékot kálium-tioacetáttal reá gáltatjuk dipoláros, aprotikus oldószerben, amelynek során (XI) cisz-[5-[(fenil-metoxi)-metil]-3-tetrahidro-furanil] -etán-tioátot kapunk. Ezt a tioacetát-származékot jód-trimetil-szilánnal (XIII) cisz-[5-(hidroxi-metil)-3-tetrahidro-furanil] -etán-tioáttá alakítjuk. Hasonló módon, a D reakcióvázlatban X-zel jelölt cisz-bromid-származékot (XIV) transz-[5-(hidroxi-metil)-3-tetrahidro-furanil]-etán-tioáttá alakítjuk.
Az l-fenil-metoxi-4-pentén-2-olt jóddal nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében ciklizálva transz-5-jód-metil-3-tetrahidro-furanol racém elegyét kapjuk (E reakcióvázlat, (XV) és (XVI)), amelyeket szilikagélen flash oszlopkromatográf iásan szétválasztunk.
Az optikailag aktív tetrahidrofurán-származékokat az E reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennek során benzil-oxi-acetaldehidet optikailag aktív 2-allil-l,3,2-dioxa-borolán-4,5-dikarbonsav-észterrel ((XVII) reagáltatunk, amelynek során optikailag tiszta S-l-fenil-metoxi-4-pentén-2-ol (XVIII) keletkezik. Ezt az alkohol-származékot jóddal nátrium- hidrogén- karbonát jelenlétében ciklizálva optikailag tiszta 2,5-anhidro-l,3-didezoxi-1-jód-D-treo-pentitolt (XIX) és 2,5-anhidro-l,3-didezoxi-l-jód-D-eritro-pentitolt (XX) kapunk, amiket szilikagélen flash kromatográfiásan szétválasztunk.
Az F reakcióvázlatban X-zel jelölt bromid-származékot jód-trimetil-szilánnal (XXI) (±)-4-bróm-2-tetrahidro-furán-metanollá alakítjuk, amit Jones reagenssel (XXII) 2,5-anJ
-97hidro-4-bróm-3,4-didezoxi-D-eritro-pentánsawá oxidálunk. A (XXII) bromid-származékot fenil-metil-l-piperazin-karboxiláttal reagáltatjuk 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, majd a kapott (XXIII) fenil-metil-4-(2,5-anhidro-4-bróm-3,4-didezoxi-D-eritro-pentenoil)-1-piperazin-karbonsav-észtert kálium-tio-acetáttal dipoláros, aprotikus oldószerben (XXIV) fenil-metil-4-(4-S-acetil-2,5-anhidro-3-dezoxi-4 -1io-L-treo-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-ész térré alakítjuk.
A G reakcióvázlat szerint 4,5-dibróm-l-fenil-metoxi-2-pentanolt triflinsav-anhidriddel reagáltatunk piridin jelenlétében, amelynek során a kívánt triflátot kapjuk, amit tioecetsawal reagáltatunk diizopropil-etilamin jelenlétében. A kapott (XXV) S-[3,4-dibróm-l-[(fenil-metoxi)-metil]-butil] -etán-tiosav-észtert egy ekvivalens nátrium-metoxiddal reagáltatjuk metil-alkohol jelenlétében, majd a kapott (XXVI) 4-bróm-tetrahidro-2-[(fenil-metoxi)-metil]-tiofént kálium-tioacetáttal reagáltatjuk dipoláros, aprotikus oldószerben. A kapott (XXVII) tetrahidro-5-[[(fenil-metoxi)-metil] -3-tienil]-etán-tiosav-észtert jód trimetil-szilánnal kloroformban (XXVIII) tetrahidro-5-(jód-metil)-3-tienil-etán-tiosav-észter és (XIX) tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil-etán-tiosav-észter elegyévé alakítjuk, amit szilikagélen flash oszlopkromatográfiásan szétválasztunk.
A H reakcióvázlatban XIII-mal jelölt tioacetátot és XVI-tal jelölt alkohol-származékot (XXXIII) azidő-származékká alakítjuk.
- 98 A (XIII) tioacetát-származékot trif1insav-anhidriddel piridin jelenlétében (XXX) triflát-származékká alakítjuk, amit tetrabutil-ammónium-aziddal (XXXI) cisz-(±)-S-[5-(azido-metil)-3-tetrahidro-furanil]-etán-tiosav-észterré alakítunk .
A (XVI) alkohol-származékot tetrabutil-ammónium-aziddal reagáltatva a kívánt azid-származékot kapjuk, amit ezután trif1insav-anhidriddel reagáltatunk piridin jelenlétében. A kapott (XXXII) triflátót kálium-tioacetáttal reagáltatjuk acetonitrilben, majd a kapott (XXXI) tioacetát-származékot nátrium-metoxiddal metanol és tetrahidrofurán elegyében (XXXIII) cisz-(±)-5-azido-metil-3-tetrahidrofurán-tiollá alakítjuk.
További (IV-1)-(IV-3) általános képletű tiol-származékok és (IX-1)-(IX-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok előállításának lehetőségeit mutatja be az I reakcióvázlat.
Ennek során kiindulási anyagként a (XXXIV) monoszubsztituált lakton-származékot alkalmazzuk, amely a (XXXIV-1), (XXXIV-2) és (XXXIV-3) általános képletű regioizomerek formájában fordulhat elő. Emellett, a - (0¾)n-R^-alkilcsoportot hordozó aszimmetrikus szénatom R vagy S sztereokémiát mutathat, ahol n és R2 jelentése a fenti. A (XXXIV) általános képletű lakton-származékok a szerves kémia általánosan ismert vegyületei.
Az I reakcióvázlat első lépésében a (XXXIV) lakton-származékot a szokásos módon diizobutil-aluminium-hidriddel vagy ·· · ·· * «* s · • ··· · • · · fe ·· · · · »9» · 99 ·· ·· ·
- 99 ezzel ekvivalens módon (XXXV) laktollá redukáljuk. Ezt a laktol-származékot a 2-4 lépésben a szokásos módon (M.R. Dyson és munkatársai: Carbohydrate Research, 216, 237-248 (1991)) (XXXVI) ditio-glikozid-származékká alakítjuk. Ezt a ditio-glikozid-származékot brómmal széntetraklorid jelenlétében a szokásos módon (M.R. Dyson és munkatársai: J. Med. Chem. 34, 2782-2786 (1991)) (XXXVII) 2-bróm-tioglikozid-származékká alakítjuk. A (IX-1)-(IX-3) általános képletú halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékokat reprezentáló (XXXVII) 2-bróm-tioglikozid-származékot a C reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazzuk.
Az I reakcióvázlat 6. és 7. lépésében a (XXXV) laktol-származékot 4-nitrobenzoil-kloriddal és ezt követően hidrogén-klorid gázzal (XXXVIII) 2-klór-tetrahidro-furanil-származékká alakítjuk. Mindkét lépést a szokásos módon végezzük (Baker és Fletcher: J. Org. Chem. 24., 4605 (1961); Stevens, Ness és Fletcher: J. Org. Chem. 33, 1806-1809 (1968)). A (XXXVIII) 2-klór-tetrahidrofurán-származékot egymás után kálium-tioacétáttal, majd nátrium-metoxiddal kezeljük. A kapott (XXXIX) tetrahidrofurán-tiol-származék a (IV-1)-(IV-3) általános képletű tiol-származékokat reprezentálja, és az A és B reakcióvázlat szerinti eljárásban felhasználható.
A J reakcióvázlat szerint a (XL) 1,2-didezoxi-D-ribózt (M. Takeshita és munkatársai: J. Bioi. Chem. 262 (21) . 10171 (1987)) felesleges mennyiségű metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk piridin jelenlétében, majd a kapott (XLI) dime100 • ν ·* ···· ···· » · · · · · · • ·«« · ···<·· • * * fr ·· «·· ···· ·ν ·· ··· zilát-származékot egy ekvivalens litium-aziddal dimetil-formamidban (XLII) azidő-származékká alakítjuk. A (XLII) azido-származékot ezután kálium-tioacetáttal reagáltatjuk dimetil-formamid/toluol elegyben, amelynek során (XLIII) tioacetát-származék keletkezik.
A K reakcióvázlat szerint 2,5-dihidro-furánt m-klór-perbenzoésawal reagáltatunk metilén-kloridban, majd a kapott (XLIV) epoxid-származékot dietil-aluminium-cianiddal toluolban (XLV) ciano-alkohol- származékká alakítjuk. Ezt a (XLV) ciano-alkohol-származékot metán-szulfonil-kloriddal trietilamin jelenlétében (XLVI) ciano-mezilát-származékká alakítjuk, amit 4-metoxi-benzil-merkaptánnal és nátrium-hidriddel reagáltatunk tetrahidrofuránban. A kapott (XLVII) ciano-tio-étert dioránnal redukáljuk tetrahidrofuránban, majd a kapott (XLVIII) amino-metil-tio-étert 4-nitrobenzil-klór-formiáttal reagáltatjuk diizopropil-etil-amin jelenlétében tetrahidrofuránban. A védett (XLIX) amino-metil-tio-éter-származékot higany-trifluor-acetáttal és anizollal reagáltatjuk 80 %-os vizes ecetsavban, majd a kívánt (L) tiol-származék előállításához hidrogén-szulfiddal kezeljük.
Az I reakcióvázlatban vázolt eljárás egy alternatív módját mutatja be az L reakcióvázlat, amely felhasználható (IV-l)-(IV-3) általános képletű tiol-származékok és (IX-1)-(IX-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékok előállításához. Ennek során először (LI) tiolaktol-származékot állítunk elő (XXXIV) lakton-származékból a szokásos módon (J.A. Secrist és munkatársai: J.
101 • · · · « * » • 999 9 99999
9 fc · ···
9999 99 99 999
Med. Chem. 35., 533-538 (1992)). A (LI) tiolaktol-származékot vízmentes sósavval reagáltatjuk, amelynek során (LII) 2-klór-tetrahidro-tiofén-származékot kapunk, ami a (IX-1) -(IX-3) általános képletű halogénatommal szubsztituált heterociklikus származékokat reprezentálja, és így a C reakcióvázlat szerinti eljárásban felhasználható.
A (XXXIV) lakton-származék Lawesson-reagenssel (Lili) tiolakton-származékká is alakítható. Ez az átalakítás előnyösen megvalósítható S. Scheibye és munkatársai: Tetrahedron, 35., 1339-1343 (1979) módszerével. A kapott (Lili) tiolakton-származékot litium-trietil-bórhidriddel redukáljuk a szokásos módon (A.G.M. Barrett és munkatársai: J. Org. Chem. 54, 2275-2277 (1989)). A kapott (LIV) tiolaktol-származék a (IV-1)-(IV-3) általános képletű tiol-származékokat reprezentálja, és az A és B reakcióvázlatban bemutatott eljárásokban felhasználható.
Az M reakcióvázlat szerint a (LV) 1,2-o-izopropilidén-D-xilofuranozt felesleges mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében piridinben. A kapott (LVI) ditozilát-származékot 3 %-os, metanolos sósavval refluxáljuk. A kapott (LVII) p-toluol-szulfonil-dimetil-acetál-származékot 10 ekvivalens litium-trietil-bór-hidriddel redukáljuk tetrahidrofuránban, így (LVIII) dimetil-acetál-származékot kapunk, amit Dowex gyantával vízben (LIX) aldehid-hidráttá hidrolizálunk.
A (3-tétrahidro-furanil)-karbapeném-származékok és (3-
- 102 -tetrahidro-tienil)-karbapeném-származékok előállítására szolgáló fenti eljárások megvalósítása során a reakció paramétereket a kívánt módon állítjuk be. Ezeket a paramétereket általában meghatározza az alkalmazott oldószer-rendszer, hőmérséklettartomány, védőcsoport, bázis (szerves vagy szervetlen bázis), valamint a felhasznált reagens.
- 103 -
1. példa (Fenil-metoxi)-acetaldehid
100 g benzil-oxi-acetaldehid-dietil-acetál, 500 ml tetrahidrofurán és 400 ml 2n kénsav elegyét 45 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, vákuumban 400 ml térfogatra bepároljuk, és a maradékot 1000 ml kloroformmal hígítjuk. A szerves fázist vízzel, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. A szürletet vákuumban bepárolva olajos maradékot kapunk. A nyers olajat golyós hűtőn 100 °C fürdőhőmérséklet mellett desztillálva 59,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 9,73 (t, 1H), 7,36 (m, 5H), 4,63 (s, 2H), 4,11 (d, 2H).
IR (neat): 1736 cm1.
2. példa
1-(Fenil-metoxi)-4-pentén-2-ol
59,0 g 1. példa szerinti vegyület 375 ml dietil-éterben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 432,24 ml 1 mól/1 koncentrációjú, éterben felvett allil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsék104
letre hütjük, telített ammónium-kloriddal hidrolizáljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers olajat golyós hűtőn 100 °C fürdőhőmérséklet mellett desztillálva 61,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
iH-NMR (CDC13) : δ = 7,34 (m, 5H) , 5,82 (m, ÍH) , 5,08 (m, 2H), 4,56 (S, 2H), 3,88 (m, ÍH), 3,44 (ABq, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,7 (bs, ÍH).
3. példa
4,5-Dibróm-l-(fenil-metoxi)-2-pentanol
Vízmentes körülmények között 28,0 g 2. példa szerinti vegyületet 40 ml széntetrakloridban -20 °C hőmérsékletre hütünk. Az oldathoz 50 perc alatt -20 °C hőmérsékleten 7,88 ml bróm 10 ml széntetrakloridban felvett oldatát csepegtetjük. Az adagolás közben a reakcióelegy lokális túlmelegedésének elkerülése érdekében intenzív kevertetést végzünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy vörös színűvé válik, ami egyidejűleg a reakció befejeződését is jelenti. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradék olajat szilikagélen 10 % etil-acetát/hexán - 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 31 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában, amely két izomer elegye.
• 4 • . . . · ·· ·..
• '·· ·· ··,.··
- 105 -
^LH-NMR (CDCI3 ) : Ö =
I. izomer: 7,35 (m, 5H) , 4,55 (S, 2H), 4,5 (m, 1H),
4,1 (m, 1H) , 3,88 (dd, 1H), 3,65 (dd,
1H) , 3,5 (dd, 1H) , 3,38 (dd, 1H) , 2,6
(bs, 1H, OH) , 2,25 (m, 1H), 1,7 (m, 1H);
II. izomer: 7,4 (m, 5H) , 4,52 (m, 2,5H), 4,26 (m, 0,5
Η) , 4,05 (m, 1H) , 3,7 (m, 2H), 3,5 (dd,
1H) , 3,3 8 (dd ű 1H) , 2,75 (s, 1H, OH),
2,22 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) .
4. oélda
Transz-(±)-4- bróm- tetr ahidr 0-2- [ (fenil-metoxi) -metil] -
furán és
Cisz-(±)-4-bróm-tetrahidro-2-[(fenil-metoxi) -metil]furán
10,0 g 3. példa szerinti vegyület 25 ml metil-alkoholban felvett oldatát 50 ml desztillált vízzel hígítjuk. A kapott heterogén elegyhez 1,6 g kalcium-hidroxidot, majd 16,95 g kalcium-bromidot adunk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékletű olaj fürdőre helyezzük, és 24 órán keresztül intenzíven kevertetjük, amelynek során a belső hőmérsékletet 85 °C értéken tartjuk. Ezután lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk, diatomafőldőn szűrjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat (7,18 g) szilikagélen 5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva
- 106 -
kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,82 g transz-izomert és
2,89 g cisz-izomert kapunk.
Ιη-NMR (CDCI3): δ =
transz-izomer: 7,35 (s, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,48 (m,
2H), 4,3 (dd, 1H), 4,04-4,1 (dd, 1H),
3,6-3,65 (dd, 1H), 3,5-3,57 (dd, 1H),
2,3 (m, 2H).
cisz-izomer: 7,36 (m, 5H), 4,6 (d, 2H), 4,3-4,42
(m, 1H), 4,12-4,25 (m, 1H), 4,0-4,12
(m, 2H), 3,55-3,7 (m, 2H), 2,55-2,7
(m, 1H) , 2,08-2,2 (m, 1H) .
5. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-3-furanil]-észter
2,17 g 4. példa szerinti cisz-izomer 25 ml száraz acetonitrilben felvett oldatát argonnal átöblítjük, majd 0,96 g kálium-tioacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat (2,16 g) szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,72 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,35 (s, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 4,28- 107 -4,32 (dd, ÍH) , 4,18-4,25 (m, ÍH) ,
3,98-4,08 (m, ÍH) , 3,6-3,68 (dd,
ÍH), 3,52 (m, 3H) , 2,32 (s, 3H, Ac)
2,16-2,27 (m, ÍH) , 1,89-1,98 (m,
ÍH) .
6. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-furanil]-észter
Vízmentes körülmények között és argon atmoszférában 0,80 g 5. példa szerinti vegyületet 11 ml kloroformban oldunk. A reakcióelegyet 2 °C hőmérsékletre hütjük, és fecskendőn keresztül 0,47 ml jőd-trimetil-szilánt adunk hozzá. Ezután egy éjszakán keresztül 2 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakció befejeződése után 0,49 ml metil-alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,406 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj forrnáj ában.
1H-NMR (CDC13): Ő = 4,26-4,31 (dd, ÍH), 4,15 (m, ÍH),
4,0 (m, ÍH) , 3,7-3,78 (dd, ÍH) , 3,6-3,68 (dd, ÍH), 3,5-3,58 (dd, ÍH), 2,32 (s, 3H, Ac), 2,19-2,29 (m, ÍH) , 1,86-1,96 (m, ÍH) , 1,75
- 108 (bs, 1H, OH).
7. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[[(amino-karbonil)-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
0,406 g 6. példa szerinti vegyület 30 ml metilén-kloridban felvett oldatához -20 °C hőmérsékleten 0,3 ml triklór-acetil-izocianátot adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után az elegyhez 1,16 ml ecetsavat, 0,54 ml vizet és 9,84 ml 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,430 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,8 (bs, 2H, NH2), 4,2-4,32 (m 3H), 4,05 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H, Ac), 2,25 (m, 1H, 2,0 (m, 1H) .
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,
XXIV, (1), 41, (1987).
IR (KBR): 1686 cm’1 (széles).
8. példa
Cisz-(+)-S-tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-3-fura• · « • «
- 109 2,17 g 4. példa szerinti transz-izomerből, 0,96 g kálium-tioacetátból és 25 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk.
nil]-észter
ÍH-NMR (CDCI3): : Ö = 7,38 (S, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,15
(m, 2H) , 4,0 (m, 1H), 3,74 (dd,
1H) , 3,53 (d, 2H), 2,45 (m, 1H) ,
2,32 (s, 3H, Ac), 1,65 (m, 1H) .
9. példa
Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[tetrahidro-5-(hidroxi-metil) -3-furanil]-észter
0,600 g 8. példa szerinti vegyületbol, 0,35 g jód-tri metil-szilánból, 8 ml kloroformból és 0,37 ml metil-alkohóiból a 6. példában leírt módon 0,310 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4,13-4,2(dd, 1H), 3,98-4,12 (m, 2H)
3,7-3,8 (m, 2H) , 3,52-3, 61 (dd, 1H)
2,38-2,48 (m 1H) , 2,38 (S, 3H, Ac)
1,9 (bs, 1H, OH) , 1,65-1 ,78 (m, 1H)
/ /
t
10. példa
Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[5-[[(amino-karbonil) -oxi] -metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
110
0,28 g 9. példa szerinti vegyületből 20 ml metilén-kloridban 0,208 ml triklór-acetil-izocianát, 0,80 ml ecetsav, 6,79 ml 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett tetrabutil-ammónium-fluorid és 0,37 ml víz alkalmazásával a 7. példában leírt módon 0,320 g cím szerinti vegyületet kapunk .
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,6-4,85 (bs, 2H, NH2), 4,12-4,28 (m, 3H), 3,98-4,1 (m, 2H), 3,7-3,8 (dd, 1H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,32 (s, 3H, Ac) , 1,55-1,7 (m, 1H) .
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, XXIV, (1), 41, (1987).
11. példa [2R-[2a(R*),3fi(R*)]]-3-[1-[[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil] -oxi] -etil] -gaxnma-metil-β,4-dioxo-2-azetidinbutánsav-(4-nitrofenil)-metil-észter g [2S-[2a(S*),3β(S*)]]-3-[1-[[(1,1-dimetil-etil) -dimetil-szilil]-oxi]-etil]-a-metil-4-oxo-2-azetidin-ecetsavat szobahőmérsékleten argon atmoszférában 266 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5,79 g karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott tiszta oldatot 30 percen keresztül kevertetjük. Az elegyhez ezután 28 g p-nitrobenzil-malonát-magnéziumsót (1 héten keresztül vákuumban P2O5 felett szárítva) adunk, és az elegyet 3 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepárol111
juk, a maradékot metilén-kloriddal hígítjuk, és szűrjük. A szürletet telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat (9,7 g) szilikagélen 25-45 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,2 g kristályos, szilárd anyagot kapunk, amely az 1H-NMR vizsgálatok szerint 35 %-ban enol-formában található.
^-H-NMR (CDCI3) : δ = 11,93 (d, második izomer), 8,24
(d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 5,97 (d,
IH) , 5,27 (s, 2H) , 3,7-4,25 (m,
2H) , 3,64 (S, kb. 2H fő izomer) ,
2,95 (m, IH) , 1,13 -1,28 (m, 6H) ,
0,87 (d, 9H) , 0,06 (m, 6H) .
12. példa [2R-[2a(R*),3β(R*)]]-3 -(1-Hidroxi-etil)-gamma-metil-β,4-dioxo-2-azetidin-butánsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
3,7 g 11. példa szerinti vegyület 40 ml metil-alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben, argon atmoszférában 2,5 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, amelynek során szobahőmérsékletre melegszik. Az elegyet ezután egyharmad térfogatra bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, és extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldat112 tál mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott ragacsos, szilárd anyagot (2,61 g) szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.
^H-NMR (CDCI3): Ő = 8,25 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 5,88
(bs, ÍH) , 5,28 (s, 2H) , 4,15 (m,
ÍH) , 3,81 (m, ÍH) , 3,65 (d, 2H) ,
2,90 (m, 2H) , 1,31 (d, 3H) , 1,26
(d, 3H).
13. példa
4-Dodecil-benzol-szulfonil-azid
0,38 g 4-dodecil-benzol-szulfonil-klorid 1,9 ml acetonban felvett oldatához kevertetés közben 0,09 g nátrium-azidot adunk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban óvatosan bepároljuk. A kapott narancssárga olajat szilikagélen hexán-20 % metilén-klorid/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában (Synthetic Comm., 11(12), 947 (1981)).
1H-NMR (CDC13): δ = 7,87 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 0,6-1,7 (m, 25H) .
IR (neat): 2125 cm-1.
- 113 -
14. példa [2R-[2a(R*),3S(R*)]]-a-Diazo-3-(1-hidroxi-etil)- gamma-metil-β,4-dioxo-2-azetidin-butánsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,270 g 12. példa szerinti vegyület 3,2 ml száraz acetonitrilben felvett oldatához szobahőmérsékleten, kevertetés közben, nitrogén atmoszférában 0,327 g trietilamint és 0,427 g 13. példa szerinti vegyületet adunk. A reakcióelegyet 45 percen keresztül kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrjük. A kapott olajat szilikagélen 5-10 % aceton/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,230 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): Ö = 8,26 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 5,95
(bs, 1H), 5,37 (s, 2H) , 4,14 (m,
1H) , 3,55-3,9 (m, 2H) , 2,91 (m,
1H) , 2,45 (bs, 1H) , 1, 31 (d, 3H) ,
1,22 (d, 3H).
15. példa [4R-[4α,5β,6fi(R*)]1-3-[(Difenoxi-foszfinil)-oxi]-6-(1-(hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,10 g 14. példa szerinti vegyület 6 ml száraz ciklohexánban felvett szuszpenziójához katalitikus mennyiségű • ··
- 114 ··« * • β ródium-diacetátot adunk, és az elegyen 10 percen keresztül argon atmoszférát vezetünk át. Az elegyet ezután argon atmoszférában 30 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 1 ml etil-acetátot adunk hozzá, és további 1 órán keresztül melegítjük. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hütjük, etil-acetáttal hígítjuk, és magnézium-szilikáton szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 ml száraz acetonitrilben oldjuk, és 15A intermediernek nevezzük. Ezt az oldatot (15A) argon atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 51 μΐ difenil-foszforsav-kloridot, és 43 μΐ Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, a továbbiakban Hinig bázis, adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott narancssárga olajat (0,185 g) szilikagélen 5-10 % aceton/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
(CDCI3): : δ = 8,18 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29
(m, 10H) , 5,2 és 5,35 (q, 2H), 4,1
-4,4 (m, 2H) , 3,5 (m, 1H), 3,3
(m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,24 (d,
3H) .
. példa
Cisz-(+)-tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol-2-karbamát
· • · · • · • .
.· ·..·
- 115 Vízmentes körülmények között 0,109 g 10. példa szerinti vegyületet 1,75 ml tetrahidrofuránban oldunk, jeges fürdőn lehűtjük, és fecskendőn keresztül 120 μΐ nátrium-metoxid/metanol elegyet (25 tömeg% metanolban) adunk hozzá. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. 20 perc elteltével 280 pl l,86n sósav/izopropil-alkohol elegyet adunk hozzá, és 5 percen keresztül kevertetjük. Vákuumban bepárolva cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amit a következő reakcióhoz közvetlenül felhasználunk .
17. példa [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)~4a,5S,6fi(R*)]]-3-[[5-[[(Amino-karbonil) -oxi] -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,297 g 15. példa szerinti vegyület 2,5 ml acetonitrilben felvett oldatához -20 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 61 pl Hunig bázist, és 0,089 g 16. példa szerinti vegyület 2,5 ml acetonitrilben felvett szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 % etil-acetát/aceton eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,135 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) : Ö = 8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,5 (d, ····
- 116 ΙΗ) , 5,25 (d, ΙΗ) , 5,1 (bs, 2HNH2),
4,0-4,5 (m, 7H) , 3,8 (m, 2H), 3,3
(m, 1H) , 2,5 (m, 1H), 2,4 (bs, 1H,
OH), 1,8 (m, 0,5H), 1,7 (m, 0,5H),
1,38 (d, 3H, Me) , 1,25 (d, 3H, Me)
18. példa [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4a,5S,6fi(R*) ]]-3-[[5-[[ (Amino-karbonil) -oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2 -én-2 -karbonsav-mononátriumsó
0,181 g 17. példa szerinti vegyület, 0,032 g nátrium-hidrogén-karbonát, 2 ml víz, 11 ml dioxán és 0,100 g 10 % palládium/szén katalizátor elegyét Parr berendezésben 2,9 χ 105 Pa nyomáson 3 órán keresztül redukáljuk. A reakcióelegyet diatomafőldön szűrjük, vízzel mossuk, és fele térfogatra bepároljuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. A terméket C^g reverz fázisú kromatográfiásan víz/etil-alkohol 95:5 elegygyel eluálva tisztítjuk. így 0,095 g cím szerinti vegyűletet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (CDCI3): Ö = 3,45-4,15 (m, 9H, 3,2-3,3 (m, 2H)
2,32-2,48 (m, 1H), 1,57-1,64 (m,
0,5H), 1,4-1,5 (m, 0,5H), 1,1 (d,
3H, Me), 1,03 (dd, 3H, Me).
IR (KBr): 1729 és 1606 cm’1
- 117 . példa
Transz-(±)-tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol-2-karbamát
0,109 g 7. példa szerinti vegyületből, 120 μΐ 25 % metoxid/metil-alkoholból, 1,75 ml tetrahidrofuránból és 280 μΐ l,86n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formá j ában.
20. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-[[ (Amino-karbonil) -oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,089 g 19. példa szerinti vegyületből 2,5 ml acetonitrilben 0,297 g 15. példa szerinti vegyület 2,5 ml acetonitrilben felvett elegyének és 61 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,126 g cím szerinti ve gyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
iH-NMR (CDC13): Ő = 8,3 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 5,5 (d,
ÍH), 5,25 (d, ÍH), 5,1 (bs, 2H,
NH2), 4,0-4,3 (m, 7H), 3,8 (m, 2H),
3,3 (m, ÍH), 2,5 (m, ÍH), 2,4 (bs,
ÍH, OH), 1,8 (m, 0,5H), 1,7 (m,
0,5H), 1,38 (d, 3H, Me), 1,25 (d, • ··»
- 118 -
3Η, Me).
21, példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5fi,6fi(R*)]J-3-[[5-[[(Amino-karbonil) -oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó
0,126 g 20. példa szerinti vegyületből, 0,0223 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 1,4 ml vízből, 7,8 ml dioxánból és 0,070 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,055 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
XH-NMR (CDC13): δ = 3,9-4,2 (m, 6H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,35-2,49 (m, ÍH), 1,59-1,69 (m, 0,5H), 1,42-1,52 (m, 0,5H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,04 (dd, 3H, Me).
22. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-[[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-metil]-3-furanil]-észter
0,535 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 3,75 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten fecskendőn keresztül 0,529 g 6. példa szerinti vegyület 0,75 ml metilén-kloridban és 0,243 ml piridinben felvett, és 0 °C ·* 4··
- 119 hőmérsékletre hütött oldatát adjuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 45 percen keresztül kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és szűrjük. A szürletet szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,799 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,54-4,61 (dd, 1H), 4,41-4,49 (dd,
1H), 4,32-4,4 (m, 1H), 4,26-4,31 (dd, 1H), 4,0-4,1 (m, 1H), 3,67-3,75 (dd, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H).
23. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-(fenoxi-metil)-3-furanil]-észter
0,326 g fenol, 1,8 ml Hunig bázis és 2,5 ml metilén-klorid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten fecskendőn keresztül 1,07 g 22. példa szerinti vegyület 0,50 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 50 percen keresztül jeges fürdőn kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan «4
- 120 tisztítjuk. így 0,532 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 7,25 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,4 (m,
1H), 4,35 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H),
3,95 (dd, 2H) , 3,7 (dd, 1H) , 2,33 (S, 3H, Ac), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 1H) .
24. példa
Transz- ( + ) -tetrahidro-5- (fenoxi-metil) -3-furán-tiol
0,532 g 23. példa szerinti vegyületből, 506 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 7,5 ml tetrahhidrofuránból és 1,18 ml l,86n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon 0,311 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
(CDCI3): δ = 7,25 (m, 2H) , 6,9 (m, 3H) , 4,5
(m, 1H) , 4,2 (dd, 1H) , 3,95 (m, 2H)
3,6 (dd, 1H), 3,5(m, 1H) , 2,3 (m,
1H) , 1,95 (m, 1H) , 1, 75 (d, 1H, SH)
25. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5β,6fi(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-[[tetrahidro-5-(fenoxi-metil)-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,311 g 24. példa szerinti vegyületből 7,5 ml acetonitrilben 0,879 g 15. példa szerinti vegyület 7,5 ml acetonit
- 121 rilben felvett elegyének és 0,18 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,349 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!h-NMR (CDCI3): Ő = 8,23 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,3 (m,
2H), 6,92(m, 3H), 5,5 (d, IH), 5,26
(d, IH) , 4,5 (m, IH) , 4,3 (m, 3H),
4,06 (m, 2H) , 3,9 (m, IH) , 3,72 (m,
IH) , 3,4 (m, IH) , 3,3 (dd, IH), 2,38
(m, IH) , 2,09 (m. IH) , , 1,3 2 (d, 3H,
Me) , 1,29 (t, 3H, Me)
26. példa [4R-[3 -(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-[ [tetrahidro-5-(fenoxi-metil)-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó
0,320 g 25. példa szerinti vegyületből, 0,054 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 3,5 ml vízből, 8,3 ml dioxánból és 0,166 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,052 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3) : Ő = 7,39 (m, 2H) , 7,07 (m, 3h), 4,6
(m, 2H) , 4,25(m, 4H), 4,20 (m, IH)
4,0 (m, IH) , 3,8 (m, IH) , 3,43 (m,
IH) , , 2, 25 (m, IH) , 2,18 (m , IH) 1
1,3 (d, 3H, Me), 1,23 (m, 3H, Me).
«·· ·· ·· • · · · • ♦· ··« • · · · 9 a
- 122
27, példa
Cisz-(±)-4-bróm-tetrahidro-2-furán-metanol
5,42 g 4. példa szerinti vegyületbol, 3,13 ml jód-trimetil-szilánból, 117 ml kloroformból és 5,3 ml metil-alkoholból a 6. példában leírt módon 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,3-4,5 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 3H)
3,6-3,8 (m, 2H) , 2,1-2,2 (m, 1H)
1,94 (br s, 1H) .
28. példa
Trifluor-metán-szulfonsav-cisz-(±)-(4-bróm-tetrahidro-2-furanil)-metil-észter
3,1 g 27. példa szerinti vegyületbol 4,5 ml metilén-kloridban 3,05 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 21,5 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 1,38 ml piridin alkalmazásával a 22. példában leírt módon 4,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDCI3): ö = 4,55-4,7 (m, 2H), 4,35-4,46 (m,
2H) , 4,05-4,2 (m, 2H) , 2,7-2,8 (m, 1H) , 2,1-2,2 (m, 1H) .
29. példa
Cisz-(±)-4-bróm-2- [ [(4-fluor-fenil)-tio]-metil]-tetrahidrofurán •••ϊ .·· ·* • · · · · ·· ·« ♦ · · · · ·
123 • ·♦* • · · ··*♦
4,7 g 28. példa szerinti vegyületből 15 ml metilén-kloridban 1,61 ml 4-fluor-tiofenol 15 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 2,61 ml Hunig bázis alkalmazásával a 23. példában leírt módon 3,96 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 7,35-7,48 (m, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H),
4,32-4,5(m, ÍH) , 4,0-4,15 (m, 3H), 3,2-3,32 (m, ÍH), 3,05-3,15 (m, ÍH), 2,62-2,78 (m, ÍH), 2,1-2,25 (m, ÍH) .
30. példa
Cisz-( + ) -4-Bróm-2-[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidrofurán
3,3 g 29. példa szerinti vegyület, 174 ml jégecet és 46,5 ml 30 % hidrogén-peroxid elegyét 0,5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formáj ában.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,93-8,0 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H),
4,42-4,56 (m, ÍH), 4,37-4,41 (m,
ÍH) , 3,97-4,05 (m, 2H) , 3,64-3,71 (dd, ÍH), 3,41-3,47 (dd, ÍH), 2,75-2,85 (m, ÍH), 2,20-2,3 (m, ÍH).
124 ···.......X .··. .·· ·’ ί··. . ·. .·· !·· ···· ·· .. *,.* ·. ·
31. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[[(4-fluor-fenil) -szulfonil] -metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
0,969 g 30. példa szerinti vegyúletből, 0,360 g kálium-tioacetátból és 9 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 0,533 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
l-H-NMR (CDCI3) : δ = 7,93-8,0 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 4,38-4,5 (m, IH), 4,13-4,21 (dd, IH), 3,9-4,01 (m, IH), 3,5-3,56 (dd, IH) , 3,4-3,48 (dd, IH) , 3,2-3,3 (dd, IH), 2,33 (s, 3H), 2,16-2,22 (m, 2H).
32. példa
Transz-( + )-5-[[(4-Fluor-fenil)-szulfonil] -metil]-tetrahidro-3 -fúr án-tiol
0,955 g 31. példa szerinti vegyúletből, 0,72 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 10 ml tetrahid-
rofuránból a 16. példában leírt módon 0,523 g cím szerint
vegyűletet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 8,0 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 4,3-4,6
(m, IH), 3,9-4,2 (m, IH), 3,2-3,6
(m, 4H), 2,6 (m, 0,5H), 2,2 (m,
1H), 1,75 (d, IH, SH), 1,65 (m,
0,5H).
·’:· ···« ·’·. .·· .:..·..··::·«:·
- 125 -
33. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5B,6S(R*)] ]-3-[[5-[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6- (1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrofenil)-metil-észter
0,523 g 32. példa szerinti vegyületből 12 ml acetonitrilben 1,13 g 15. példa szerinti vegyület 12 ml acetonitrilben felvett oldatának és 0,23 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,726 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13) : δ = 8,23 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 7,25(m, 2H) , 5,48-5,53 (m,
1H), 5,2-5,28 (m, 1H) , 3,2-4,5 (m, 10H), 2,58 (m, 1H), 2,2 (m, 0,5H), 1,9 (m, 0,5H) , 1,37 (m, 3H, Me),
1,27 (m, 3H, Me).
34. példa [4R-[3 - (3R* , 5S* és 3S* , 5R*) - 4α, 5E, 6E (R*) ] ] -3 - [ [5 - [ [ (4-fluor-fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én.-2 -karbonsav-mononátriumsó
0,821 g 33. példa szerinti vegyületből, 0,124 g nátrium126
-hidrogén-karbonátból, 8 ml vízből, 20 ml dioxánból és 0,380 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,135 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D20): δ = 7,96-8,06 (m, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H),
3,2-4,65 (m, 10H),
2,55 (m, 1H), 2,1 (m, 0,5H)
1,6 (m.
0,5H), 1,25 (d, 3H,
MS (FAB): m/z 530 (M+Na) és 508 (M+H).
35. példa
Etán-tiosav-transz-( + )-S-[5-[(4-fluor-fenoxi) -metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
1,49 g 22. példa szerinti vegyületből 1 ml metilén-kloridban 0,542 g 4-fluor-fenol, 2,5 ml Hunig bázis és 3 ml metilén-klorid alkalmazásával a 23. példában leírt módon 0,963 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 6,74-7,0 (m, 4H), 4,26-4,47 (m, 2H),
4,05-4,13 (m, 1H),
3,96-4,00 (dd,
2H) , 3,67-3,72 (m,
1H), 2,35 (s, 3H,
Ac) , 2,24 (m, 1H) ,
2,0-2,1 (m, 1H).
36. példa
5-[(4-Fluor-fenoxi) -metil]-tetrahidro-3-furán-tiol
0,943 g 35. példa szerinti vegyületből, 0,86 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 12 ml tetrahidro
- 127 furánból a 16. példában leírt módon 0,417 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 6,75-7,05 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H) , 3,95 (m, 2H), 3,6 (dd,
1H), 3,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (d, 1H, SH).
37. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-[[(4-fluor-fenoxi)-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrof enil)-metil-észter
0,417 g 36. példa szerinti vegyületből 9 ml acetonitrilben 1,09 g 15. példa szerinti vegyület 9 ml acetonitrilben felvett elegyének és 220 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a
17. példában leírt módon 0,473 g cím szerinti vegyületet
kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H), 6,95
(m, 2H) , 6,85 (m, 2H), 5,5 (d, 1H),
5,25 (d, 1H) , 4,48 (m, 1H), 4,2-4,4
(m, 3H), 3,8- 4,08 (m, 3H), 3,72
(m, 1H) , 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 1H),
2,3-2,43 (m, 1H), 2,0- 2,20 (m, 1H),
1,37 (d, 3H, Me), 1,31 (t, 3H, Me).
• ·
- 128 -
38. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5fi,6S(R*)]]-3-[[5-[[(4-fluor-fenoxi)-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2 -én-2 -karbonsav-mononátriumső
0,450 g 37. példa szerinti vegyületből, 0,074 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 5 ml vízből, 12 ml dioxánból és 0,226 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,147 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (D2O): δ = 7,0-7,1 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 4,10-4,3 (m, 3,5H), 3,9-4,1 (m, 2H), 3,78 (m,
1H), 3,3-3,43 (m, 1,5H), 2,22-2,39 (m,
1H) , 2,05-2,2 (m, 1H), 1,29-1,31 (d, 3H, Me), 1,20-1,23 (dd, 3H, Me).
39. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[[(4-fluor-fenil)-tio]-metil] -tetrahidro-3-furanil]-észter
0,308 g 22. példa szerinti vegyületből 1 ml metilén-kloridban 107 μΐ 4-fluor-tiofenol és 174 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 23. példában leírt módon 0,236 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): Ő = 7,4 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,3 (dd,
1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 1H), 3,6-3,65 (dd, 1H), 3,08- 129 -
-3,15 (m, 1H), 2,98-3,05 (dd, 1H) ,
2,32 (s, 3H, Ac) , 2,1-2,23 (m, 1H),
1,98-2,08 (m, 1H).
40, példa
Transz-(±)-5-[[4-(Fluor-fenil)-tio]-metil]-tetrahidro-3-furán-tiol
0,206 g 39. példa szerinti vegyületből, 173 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 2,5 ml tetrahidrofuránból és 403 μΐ l,8n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon 0,0405 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCI3):0=7,4 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 4,3 (m,
2H) , 3,55 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H),
3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (m,
1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,78 (d, 1H, SH
41. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S* , 5R*) - 5fi, 6E (R*) ] ] - 3 - [ [5 - [ [ (4 -fluor-fenil)-tio]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]- 6 -(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,110 g 40. példa szerinti vegyületből 2 ml acetonitrilben 0,268 g 15. példa szerinti vegyület 2 ml acetonitrilben felvett elegyének és 55 μΐ Hunig bázis alkalmazásával
- 130 a 17. példában leírt módon 0,230 g cím szerinti vegyűletet
kapunk.
iH-NMR (CDCI3): Ő
8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4
(m, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 5,5 (d, 1H),
5,25 (d, 1H) , 4,3 (m, 4H) , , 3,85 (m
1H) , 3,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3
(d, 1H) , 3,1 (m, 2H) , 2,4 (bs, 1H,
OH) , 2,2 (m, 2H), 1,4 (d, 3H, Me),
1,3 (m, 3H, Me).
42. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-5B,6S(R*)]]-3-[[5-[[(4-fluor-fenil)-tio]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó
0,230 g 41. példa szerinti vegyületből, 0,118 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 0,038 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 2,5 ml vízből és 6,0 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,062 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
(D2O): ő = 7,25 (bs, 2H) , 6,8 (bs, 2H) , 2,35 -4,4
(m, 10H) , 2,88 (m, 2H) , 1,1 (bs, 3H,
Me) , 0,96 (bs, 3H, Me) .
43. példa
Etán-tiosav-transz-(+)-S-[5-(azido-metil)-tetrahidro-3-furanil]-észter ·« ·
- 131 5,768 g 22. példa szerinti vegyület 16 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában fecskendőn keresztül 5,86 g tetrabutil-ammónium-azid 16 ml metilén-kloridban felvett, és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül jeges fürdőn kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,418 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (CDC13) : δ = 4,28-4,33 (dd, 1H, CH20) , 4,15-4,17 (m, 1H, CHO), 4,0-4,12 (m, 1H, CHS), 3,63-3,38 (dd, 1H, CHN), 3,4-3,49 (dd, 1H, CHN), 3,24-3,68 (dd, 1H, CH2O), 2,34 (s, 3H, Ac), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H).
IR (neat): 2101 és 1693 cm1.
44. példa
Transz-(±)-5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furán-tiol
3,35 g 43. példa szerinti vegyületből, 3,8 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 59 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 1,995 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 4,3-4,4 (m, 1H), 4,2-4,26 (m, 1H),
3,8-3,86 (m, 0,5H), 3,56-3,65 (m,
1H), 3,43-3,52 (m, 1,5H), 3,2-3,3 « · · • · · · · · • · · · · · · * · · · · · ·
- 132 (τη, ΙΗ) , 2,14-2,31 (m, ΙΗ) , 1,9-1,98 (m, ΙΗ), 1,78 (d, ÍH, SH).
IR (neat): 2099 cm-1.
45. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5B,6S(R*)]]-3-[[5-(azido-metil) -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6- (1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
1,995 g 44. példa szerinti vegyületből 35 ml acetonitrilben 7,45 g 15. példa szerinti vegyület és 1,7 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 2,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13) : ö = 8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,5 (d,
ÍH) , 5,25 (d, ÍH) , 4,35 (m, 4H) ,
3,8 (m, ÍH), 3,7 (m, ÍH), 3,5 (m,
ÍH), 3,4 (m, ÍH), 3,3 (m, 2H), 2,3 (m, ÍH), 1,98 (m, ÍH), 1,4 (d, 3H, Me) , 1,3(m, 3H, Me) .
IR (neat): 2101 és 1769 cm”1.
46. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6fi(R*)]]-3-[[5-(amino-metil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi•« · · *··· ·« ♦ · · · • · ·
- 133 -etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav
2,8 g 45. példa szerinti vegyületből, 0,60 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 27 ml nátrium-foszfát pufférből (pH =7) és 82 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,562 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): δ = 4,4 (m, ÍH) , 4,2 (m, 2,5H) , 3,95 (m,
ÍH) , 3,75 (m, 1,5H), 3,4 (m, 2H),
3,2 (m, ÍH) , 3,1 (m, ÍH) , 2,2 (m,
2H) , 1,35 (d, 3H, Me ) , 1, 30 (d, 3H,
Me) .
47. példa
[4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5fi,6S(R*)]]-6-(1-hidroxi-etil)-3-[[tetrahidro-5-(imino-metil)-amino] -metil] -3-furanil]-tio]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav ml foszfát puffért (pH =7) 0 °C hőmérsékletre hütünk, és In nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értékre állítjuk. Az oldatot 0,052 g 46. példa szerinti vegyülethez adagoljuk, majd 0,0832 g etil-metán-imidát-hidrokloridot adunk hozzá.
Az elegyet pH = 8,5 értéken és 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. 35 perc elteltével az elegyet 5 % sósavval pH = 7 értékre állítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot C^g reverz fázisú kromatográfiásan 5 % vizes etil-alkohol elegy·· ···· ·· ·« • · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ·
- 134 gyei eluálva tisztítjuk. így 0,038 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
(D2O): δ = 7,68 (t, IH, CN=N) , 4,27 (m, IH) , 4,05
(m, 3H) , 3,79 (m, IH) , 3,6 (m, IH),
3,38 (m, IH) , 3,28 (m, 3H) , 1,97 (m,
2H) , 1,12 (d, 3H, Me) , 1,03 (d, 3H,
Me) .
The Journal of Antibiotics, 36.(8) , 1034 (1983) .
48. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3 -[[tetrahidro-5-[[(1-imino-etil)-amino]-metil]-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav
0,052 g 46. példa szerinti vegyületből, 5 ml nátrium-foszfát pufferből (pH = 7), amit pH = 8,5 értékre állítunk, és 0,097 g etil-acetimidát-hidrokloridból a 47. példában leírt módon 0,045 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
iH-NMR (D2O): ő = 4,24 (m, IH), 4,04 (m, 3H), 3,8 (m,
IH) , 3,58 (m, IH) , 3,25 (m, 4H) , 1,96 (d, 3H, Me-C=), 1,93 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, Me), 1,02 (d, 3H, Me).
49. példa [4R-[3-(2R*,4S* és 2S*,4R*)-4α,5β,6S(R*)]]-4-[[2 - 135 -karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-tio]-tetrahidro-Ν,Ν,Ν-trimetil-2-furán-metán-aminium-hidroxid, belső só
0,0514 g 46. példa szerinti vegyületből, 3 ml nátrium-foszfát pufferből (pH =
8,6), 0,26 ml dimetil-szulfátból,
1,9 ml dioxánból a 47. példában leírt módon 0,0073 g cím !h-NMR (D2O): δ szerinti vegyületet kapunk.
4,08 (m, 3H) , 3,6-3,89 (m, 3H), 3,2-
-3,4 (m, 4H) , 3,02 (s, 9H, 3-Me),
2,05 (m, ÍH) , 1,96 (m, ÍH) , 1,12 (d,
3H, : Me) , 1,04 (d, 3H, Me) .
50. példa
2,5-Dioxo-4-oxazolidin-pentánsav
1,752 g DL-2-amino-pimelinsav, 55 ml tetrahidrofurán és 16 ml 1,93 mól/1 foszgén toluolos szuszpenzióját olaj fürdőn 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a foszgén feleslegének eltávolításához argont vezetünk a reakcióelegybe, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 14 ml etil-alkoholban oldjuk, 14 ml petroléterrel hígítjuk, és az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályokat összegyűjtve és szárítva 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 102-104 °C.
1H-NMR (DMSO-dg) : Ö = 12,1 (bs, ÍH) , 9,14 (s, ÍH) , 4,44 ····
- 136 (t, ΙΗ), 2,21 (t, 2H), 1,68 (m,
2H) , 1,5 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) .
J. Med. Chem. 29, 89-95 (1986).
51. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-[[(2-amino-6-karboxi-l-oxo-hexil)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(l-hidroxi-etil-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó (A)
0,0514 g 46. példa szerinti vegyületbol 1,5 ml nátrium-foszfát pufferben (pH = 8,5) 0,0302 g 50. pédla szerinti vegyület 0,5 ml dioxánban felvett, és pH = 9 értékre állított oldatának alkalmazásával a 47. példában leírt módon 0,0173 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (D2O): δ = 4,06 (m, 3H), 3,78 (m, 2H) , 3,57 (m,
1H) , 3,25 (m, 4H) , 2,02 (t, 3H), 1,92
(m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H),
1,20 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,03
(d, 3H, Me).
MS (FAB): m/z 544 (M+Na), 522 (M+H).
[4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-[[(2-amino-6-karboxi-l-oxo-hexil)-amino]-6-karboxi-1-oxo-hexil]-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio-6-(1• · • · · · · · * • * · · · · · ··· • · · · ♦ · ·· · •··· ·· ·· ·· ·
- 137 -hidroxi-etil-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó (B)
A reakció során melléktermékként 0,0263 g fenti vegyület keletkezik.
1H-NMR (D20): δ = 3,2-4,25 (10H 4 múltiplettben), 1,02-2,06 (26H, 2-Me, CCH2C a THF gyűrűből és 18H az oldaláncból 2 dublett és sok multiplett).
MS(FAB): m/z 723 (M+Na), 701 (M+H).
52. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5B,6B(R*)]]-6-(l-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-[[[(metil-amino)-acetil]-amino]-metil]-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav
0,068 g 46. példa szerinti vegyületből 2,0 ml nátrium-foszfát pufferben (pH = 8,5) 0,029 g 3-metil-2,5-oxazolidin-dion (J. Org. Chem. 34.(1), 243 (1969)) 1 ml dioxánban felvett oldatának alkalmazásával a 47. példában leírt módon 0,036 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): δ = 3,1-4,2 (12H, múltiplettben), 2,58 (s, 3H, Me), 1,82 (m, 2H), 1,12 (d,
3H, Me), 1,05 (dd, 3H, Me).
• « · ·
- 138 53 . példa
4- (Klór-metil) -2,5-oxazolidin-dion
1,24 g 2-klór-L-alaninból, 16 ml 1,93 mól/1 foszgénből toluolban 55 ml tetrahidrofurán alkalmazásával az 50. példában leírt módon 0,150 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (DMSO-dg): δ = 9,26 (br s, 1H, NH), 4,97 (t,
1H, CH), 3,99 (dd, 1H, CH2), 3,87 (dd, 1H, CH2).
54, példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6fi(R*)]]-3-[[5-[[(2-amino-3-klór-1-oxopropil)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav (A)
0,0685 g 46. példa szerinti vegyületből 1,5 ml nátrium-foszfát-pufferben (pH = 8,5) 0,0299 g 53. példa szerinti vegyület alkalmazásával a 47. példában leírt módon 0,0345 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (D2O): δ = 2,8-4,4 (13H, multiplett), 1,96 (m,
2H) , 1,12 (d, 3H, Me) , 1,04 (d, 3H, Me) .
[4R-[3-(2R*,4S* és 2S*,4R*)-4α,5β,6E(R*)]]-3-klór-L-alamil-N-[[4-[[(2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-3-il]-tio-tetrahidro-2-furanil]-metil-3-klór-L-alanin-amid (B) ····
• · ·
139
Melléktermékként 0,0152 g fenti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): δ = 3,2-4,7 (16H, multiplett), 1,93 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,05 (d, 3H, Me).
55. példa
Transz-(±)-tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol
1,06 g 6. példa szerinti vegyületből, 20 ml tetrahidrof uránból , 1,43 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 3,35 ml l,86n sósav/izopropanol elegyből a 16. példában leírt módon 0,687 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13) : δ = 4,25 (m, IH) , 4,2 (dd, IH) , 3,74 (dd, IH), 3,4-3,6 (m, 3H), 2,98 (s, IH, OH), 2,2 (m, IH), 1,9 (m,
IH), 1,78 (d, IH, SH).
56. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6fi(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3 -furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrofenil)-metil-észter
3,55 g 15. példa szerinti vegyületből 25 ml acetonitrilben 0,687 g 55. példa szerinti vegyület 25 ml acetonitrilben felvett elegyének és 0,625 g Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• *
- 140 « « · ♦ • · · · ···· ·« ·· ·· ·· <·· • · · ♦ • · · « · • · · 1H-NMR (CDCI3): δ
8,22 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 5,5 (d,
1H) , 5,22 (d, 1H), 4,2 8 (m , 4H) /
3,8 (m, 2H) , 3,7 ( m, 1 Η) , 3,55 (m,
1H) , 3,32-4,1 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) ,
2,3 (m, 1H), 2,18 (bs, 2H, OH) , 1,9
(m, 1H), 1,36 (d, 3H, Me) , 1,28 (d,
3H, Me) .
57. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-[[(metil-szulfonil) -oxi] -metil]-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,821 g 56. példa szerinti vegyület 3,4 ml piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 148 μΐ metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,632 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^LH-NMR (CDCI3) : Ő = 8,22 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) , 5,53
(d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 4,2-4,45
(m, 6H) , 3,78-3,88 (m, 1H) , 3,72
(dd, 1H) , 3,32-3,48 (m, 1H) , 3,3
• · 9 ’ * ··♦ « • · · ·
141 -
(m, 1H), 3, 07 (s, 3H, Me) , 2,28
(m, 1H), 2, 08 (m, 1H) , 1,7 (bs,
1H, OH), 1, 38 (d, 3H, Me) , 1,29
(m, 3H, Me)
58. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6E(R*) ]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanil] -tio] -1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,80 g 57. példa szerinti vegyület, 0,431 g nátrium-jodid és 20 ml aceton elegyét 5 napon keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,472 g cím szerinti vegyületet kapunk.
hH-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 5,49
(d, 1H), 5,25 (d, 1H) , 3,28-4,4
(m, 10H), 2,14 (m, 2H) , 1,38 (m, 3H,
Me) , 1,26 (m, 3H, Me) .
59. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-3-[(tetrahidro-5-metil-3-furanil)-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó
142
0,450 g 58. példa szerinti vegyületből, 0,230 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 0,161 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 5 ml vízből és 12 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,0967 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) : ö = 3,3-4,6 (m, 8H) , 2,0 (m, 2H) , 1,2 (m, 9H, 3xMe).
60. példa
Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[tetrahidro-5 -[[[(trifluor-metil) -szulfonil]-oxi]-metil]-3-furanil]-észter
0,529 g 9. példa szerinti vegyületből 0,75 ml metilén-kloridban 0,54 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 3,75 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 0,243 ml piridin alkalmazásával a 22. példában leírt módon 0,560 g cím szerinti vegyületet kapunk.
CDCI3): Ö =4,55 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H), 4,2 (dd,
1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,75 (dd, 1H),
2,65 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H, Me), 1,7
(m, 1H) .
61. példa
Etán-tiosav-cisz-(±)-S-[5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furanil]-észter
0,560 g 60. példa szerinti vegyületből 2 ml metilén-kloridban 0,569 g tetrabutil-ammónium-azid 2 ml metilén-klorid
V · · ·» ··« • · « ♦ ··· ··
- 143 bán felvett elegyének alkalmazásával a 43. példában leírt módon 0,321 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 4,15 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,75 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,3 (dd,
1H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (s, 3H,
Me), 1,7 (m, 1H).
IR (neat): 2100, 1692 cm’1.
62. példa
Cisz-(±)-5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furán-tiol
0,310 g 61. példa szerinti vegyületből 4,5 ml tetrahidrofuránban 0,30 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol ele-
gyének alkalmazásával a 16. példában leírt módon 0,159 g cím
szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 4,2 (m, 2H) , 3,7 (m, 1H), 3,3-3,5
(m, 3H) , 2,5 (m, 1H), 1,8 (d, 1H,
SH) , 1,7 (m, 1H) .
IR (neat): 2099 cm-1.
63. példa [4R-[3-(3R*, 5S* és 3S*,5R*)-4a,5fi,6B(R*)]]-3-[[5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,159 g 62. példa szerinti vegyületből 3,5 ml aceto144 nitrilben 0,693 g 15. példa szerinti vegyület 3,5 ml ace·· ·« ♦ · * • ··« ♦ · · ···· ··
tonitrilben felvett elegyének és 134 μΐ Hunig bázis al-
kalmazásával a 17. példában leírt módon 0,340 g cím szerinti
vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 8,23 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,5
(d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,1-4,3 (m,
4H), 3,82 (m, 2H), 3,28-3,38 (m,
4H), 2,5 (m, 1H), 1,85 (m, 1H),
1,73 (bs, 1H, OH), 1,37 (d, 3H, Me),
1,29 (m, 3H, Me).
64. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5β,6β(R*)]]-3-[[5-(Anino-metil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav
0,320 g 63. példa szerinti vegyületből, 0,220 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 12 ml 0,05 mól/1 nátrium-foszfát pufferből (pH = 7) és 32 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,112 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(D2O): δ = 4,2 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 3,4 (m,
3H) , 3,2 (m, 2H), 2,78 (m, 1H) , 1,8
(m, 0,5H) , 1,6 (m, 0,5H) , 1,25 (m,
3H, Me), 1,20 (m, 3H, Me).
• · ·
- 145 ···· ·· ·· ··
65. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*, 5R*)-4a,5S,6β(R*)]]-6-(1-hidroxi-etil)-3-[[5-(imino-metil)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio] -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav
0,0615 g 64. példa szerinti vegyületből, 0,0984 g etil-metán-imidát-hidrokloridból és 4 ml nátrium-foszfát pufférből (pH = 7) a 47. példában leírt módon 0,0379 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O) : δ = 7,8 (m, ÍH, CH=), 4,25 (m, 3H) , 4,1
(m, 1H) , 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H) ,
3,4 (m, 2H), 2,1 (m, ÍH) , 1,7 (m,
0,5H), 1,52 (m, 0,5H), 1,3 (d, 3H,
Me), 1,2 (d, 3H, Me).
66. példa
Etán-tiosav-transz-(+)-S-[tetrahidro-5-[(2-naftalenil-oxi)-metil]-3-furanil]-észter
0,813 g 22. példa szerinti vegyületből 2 ml metilén-kloridban 0,380 g 2-naftol 2 ml metilén-kloridban felvett elegyének és 1,38 ml Hunig bázis alkalmazásával a 23. példában leírt módon 0,673 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1-H-NMR (CDC13) : δ = 7,05-7,75 (m, 7H) , 4,35-4,45 (m,
ÍH), 4,28-4,35 (dd, ÍH), 4,05-4,15 (m, ÍH), 4,02 (m, 2H), 3,65-3,75 • · ·
- 146 ···· ·· ·· ·· (dd, ΙΗ), 2,28 (s, 3H, Me), 2,24-2,34 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H).
67. példa
Transz-(+)-tetrahidro-5-[2-naftalenil-oxi)-metil]-3-furán-tiol
0,673 g 66. példa szerinti vegyületből, 0,53 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 8 ml tetrahidro-
furánból a 16. példában leírt módon 0,099 g cím szerinti
vegyűletet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,05- 7,75 (m, 7H) , 4,55 (m, 1H) ,
4,25 (dd, 1H), 4, 02 (m, 2H) , 3,6
(dd, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,35 (m,
1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,78 (d, 1H, SH)
68. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5£,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3 -[[tetrahidro-5 -[(2-naftaleni1-oxi)-metil]-3-furanil]-tio] -1-azahiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrof enil)-metil-észter
0,099 g 67. példa szerinti vegyületből 2 ml acetonitrilben 0,226 g 15. példa szerinti vegyület 2 ml acetonitrilben felvett elegyének és 93 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,158 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
• · · • · « · ·
...... • · · ·
- 147 -
ÍH-NMR (CDCI3): : δ = 7,05-8,2 (4m és 2d, UH) , 5,5 (d,
IH), 5,2 (d, IH), 3,3-4,6 (8m, 10H) ,
2,5 (m, IH), 2,2 (m, IH), 1,4 (d,
3H, Me), 1,3 (d, 3H, Me).
69. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-[(2-naftalenil-oxi)-metil]-3-furanil]-tio] -1-azabiciklo[3.2.0]hept- 2 - én - 2 - karbonsav-mononá tr iumsó
0,158 g 68. példa szerinti vegyületből, 0,075 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 0,025 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 1,5 ml vízből és 3,8 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,0307 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 6,4-7,4 (m, 7H), 3,0-4,5 (m,
10H), 2,0 (m, 2H), 1,4 (m, 3H, Me),
1,1 (m, 3H, Me).
70, példa (Fenil-metoxi) -karbaminsav-2,2,2- triklór-etil-észter
Vízmentes körülmények között 50 g o-benzil-hidroxilamin-hidrokloridot 783 ml acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 50,6 ml piridint adunk, majd az elegyhez 43,15 ml triklór-etil-kloroformiát 235 ml acetonitrilben felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután egy
- 148 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 0,5 mól/1 citromsav oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn desztillálva (forráspont 150 °C/0,5 Hgmm) 70 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,52 (s, ÍH) , 7,4 (m, 5H), 4,93 (s, 2H), 4,80 (S, 2H).
CI-MS: m/z 315 (M+NH4)+.
71. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[tetrahidro-5-[[(fenil-metoxi) - [ (2,2,2-triklőr-etoxi)-karbonil]-amino]-metil]-3-furanil] -észter
1,0 g 6. példa szerinti vegyület, 1,69 g 70. példa szerinti vegyület, 1,49 g trifenil-foszfin és 5,4 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,988 g dietil-azo-dikarboxilát 1,4 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott sürü olajat (5,18 g) szilikagélen 15-25 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,805 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• · ·
- 149 ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 7,4 (m, 5H) , 4,-5,05 (τη, 4Η) , 4,29 (m, 2Η), 4,03 (m, ΙΗ), 3,5-3,75 (m,
3Η) , 2,32 (s, 3Η) , 2,1 (τη, ΙΗ) , 1,95 (τη, ΙΗ) .
IR (neat): 1719 és 1693 cm-1.
72. példa
Etán-tiosav-transz-(±)-S-[5-[[Acetil-(fenil-metoxi)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
0,188 g 71. példa szerinti vegyület 2,3 ml jégecetben felvett oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 0,269 g cinkport adunk. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 155 μΐ ecetsav-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 0,110 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCI3): δ = 7,39 (s, 5H) , 4,89 (d, 2H), 4,31
(m, 2H) , 4,05 (m, 1H), 3,78 (m, 1H)
3,64 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H), 2,13 (s
3H) , 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
IR (neat): 1684 és 1667 cm-1.
CI-MS: m/z 324 (MH+), 341 (M+NH4)+.
73. példa
Transz-(+)-N-[(tetrahidro-4-merkapto-2-furanil)-metil]150 «· ·· * · · · ·· ·· * · · · · · · • ··· · · · ···
-N-(fenil-metoxi)-acetamid
0,390 g 72. példa szerinti vegyületből, 0,580 ml 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 0,850 ml tetrahidrofuránból és 1,26 ml 2n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon 0,205 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13): δ = 7,3 (S, 5H), 4,88 (s, 2H), 4,42 (m, ÍH), 4,2 (m, ÍH), 3,74 (m, 2H),
3,58 (m, ÍH), 3,48 (m, ÍH) , 2,11 (m, 4H), 1,98 (m, ÍH), 1,73 (d, ÍH).
IR (neat): 1664 cm-1.
CI-MS: m/z 282 (MH+).
74. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5fi,6S(R*)]]-3-[[5-[[Acetil-(fenil-metoxi)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbosnav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,190 g 73. példa szerinti vegyületből, 0,401 g 15. példa szerinti vegyületből, 5 ml acetonitrilből és 117,6 μΐ Hunig bázisból a 17. példában leírt módon 0,286 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,38 (s, 5H), 5,5 (m, ÍH), 5,22 (m, ÍH),
- 151 -
4,87 (d, 2H), 4,2-4,45 (m, 4H),
3,62-3,88 (m, 5H), 3,28 (m, 2H),
1,95-2,15 (τη, 5Η) , 1,37 (m, 3Η) ,
1,26 (d, 3Η).
IR (KBr): 3444, 1769, 1706 cm'1.
75. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*, 5R*)-4a,5S,6B(R*)]]-3-[[5-[[Acetil-(fenil-metoxi)-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észtér
0,272 g 74. példa szerinti vegyületből, 0,0402 g nát rium-hidrogén-karbonátból, 2 ml vízből, 11,3 ml dioxánból és
0,110 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,059 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
^Lh-NMR (D20) : δ = 7,34 (d, (m, 2H), (m, 3H),
3H), 0,9
5H), 4,85 (m, 2H), 4,15-3,3
3,35-3,83 (m, 10H) , 2,95-3,25
1,72-1,92 (m, 6H), 1,04 (d,
(d, 3H).
76. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*, 5R*)-4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-[[Acetil-hidroxi-amino)-metil] -tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó • ·
- 152 0,010 g 75. példa szerinti vegyület, 0,014 g 10 % palládium/szén katalizátor és 1 ml deutérium-oxid elegyét Parr berendezésben 2 órán keresztül 2,1 x 10^ Pa nyomáson redukáljuk. A reakcióelegyet szúrjuk, és liofilizáljuk. így 0,007 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
iH-NMR (D2O) : δ = 4,0-4,2 (m, 3H) , 3,08-3,84 (m, 13H), 1,9-2,04 (m, 6H), 1,07 (d, 3H), 1,02 (d, 3H).
77. példa
Cisz-(±)-tetrahidro-4-merkapto-2-furán-metanol
0,370 g 9. példa szerinti vegyületből, 505 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 850 μΐ tetrahidrof uránból , és 1,1 ml 2n sósav/izopropanol elegyből a 16. példában leírt módon 0,209 cím szerinti vegyűletet kapunk.
(CDC13): δ = 3,55 -4,1 (m, 5H), 3,23 (m, IH) ,
2,23 (m, IH) , 1,64 (m, IH) , 1,3 (m,
IH) , 0,9 (d, IH) .
78. példa [4R-[3 - [3R*, 5R* és 3S*,5S*)-4α,5β,6β(R*)]]- 6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3 -furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én -2-karbonsav-(4-nitrofenil) -metil-észtér
0,080 g 77. példa szerinti vegyületből, 0,355 g 15.
• · ·
- 153 példa szerinti vegyületből, 5 ml acetonitrilből és 7,3 μΐ
Hunig bázisból a 17. példában leírt módon 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13): δ = 8,23 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H), 5,51
(d, 1H) , 5,24 (d, 2H), 4,37 (m,
2H) , 4,13 (m, 2h) , 3,75 (m, 3H),
3,6 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H), 2,44
(m, 2H) , 2,17 (m, 1H), 1,26-1,4
(m, 6H) .
79, példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5β,6B(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én -2-karbonsav-mononátriumsó
0,170 g 78. példa szerinti vegyületből, 0,0328 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 2 ml vízből, 11,3 ml dioxánból és 0,070 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,060 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (D2O) : ö = 3,3-4,0 (m, UH) , 3,18 (m, 1H) ,
2,25 (m, 1H) , 1,22-1,5 (m, 1H) ,
0,94 (m, 6H).
80. példa
Cisz-(±)-tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil-3-furán-tiol
- 154 • 4*4
1,89 g 8. példa szerinti vegyületbol, 0,392 g nátrium-metoxidből, 38,7 ml metil-alkoholból és 38,7 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,28 (m, 5H) , 4,55 (m, 2H) , 4,12
(m, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,59 (τη, 1H) ,
3,51 (d, 2H) , 3,31 (m, 1H) , 1,74 (d,
1H) , 1,59 (m, 1H) .
IR (neat): 2859, 1496 és 1452 cm1.
81. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*, 5R*)-4a, 5S, 6β (R*) ] ]-6- (1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3 -[[tetrahidro-5-[(fenil-metoxi) -metil] -3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrofenil)-metil-észter
0,921 g 15. példa szerinti vegyületbol, 0,347 g 80. példa szerinti vegyületbol, 2,71 μΐ Hunig bázisból és 200 μΐ acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,340 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (CDCI3) :0=8,2 (m, 2H), 7,62 (d, 2H) , 7,25(m,
5H) , 5, 2-5,5 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H)
4,2 (m, 4H), 3,84 (s, 1H) , 3,78
(m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,24 -3,42
(m, 2H) , 2,62 (s, 1H) , 2,43 -2,58
(m, 2H) , 1,6-1,85 (m, 2H) , 1,26
(m, 6H).
• · ·
- 155 -
82. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5B,6B(R*)]]- 6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-[(fenil-metoxi) -metil]-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2 -én-2-karbonsav-mononátriumsó
0,170 g 81. példa szerinti vegyületből, 0,0277 g nátrium- hidrogén- karboné tból , 1,2 ml vízből, 6,8 ml dioxánból és 0,055 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): Ő = 7,28 (m, 5H), 4,95 (S, 2H), 3,49-4,15 (m, 7H), 3,45 (m, 2H), 1,4-1,55 (m,
1H), 1,1 (m, 6H).
83. példa
1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-3-tioxo-1,2,4-triazin-5,6-dion
Vízmentes körülmények között 35 g dietil-oxalátot csepegtetünk intenzív kevertetés közben 21 g 2-metil-3-tioszemikarbazid, 32,4 g friss nátrium-metoxid és 750 ml metil-alkohol elegyéhez. A kapott szuszpenziót 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 15 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékletre hütjük, 200 ml jeges vízzel hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0 °C hőmérsékletre hütjük,
156 és 2n sósavval megsavanyítjuk. Ezután bepároljuk, a maradékot etil-alkoholban felvesszük, és a szuszpenziót felforraljuk. A fehér csapadékot összegyűjtjük, hexánnal mossuk, és szárítjuk. így 11 g nyers terméket kapunk. 8 g nyers terméket metilén-kloridban felforralunk, és forrón szűrjük. A szilárd anyagot metil-alkoholban szuszpendáljuk, és 4n kálium-2-etil-hexanoát oldattal hígítjuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és a csapadékot összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízben oldjuk, szűrjük, és a tiszta oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2n sósavat adunk. A csapadékot szűrve és szárítva 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
13C-NMR (CDCI3): δ = 44,145, 150,115, 152,559,
169,786.
1-H-NMR (CDCI3) : δ = 13,11 (s, ÍH) , 12,5 (br S, ÍH) ,
3,66 (S, 3H).
CI-MS: m/z 160 (MH+).
84. példa
Etán-tiosav-transz-( + )-S-[5-[[(hexahidro-2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
0,551 g 83. példa szerinti vegyületből 1 ml tetrahidrofuránban 1,07 g 22. példa szerinti vegyület 1 ml tetrahidrofuránban felvett odlatának, 3 ml dimetil-formamid és 605 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 23. példában leírt módon 0,357 g cím szerinti vegyületet kapunk.
- 157 Ιη-NMR (CDCI3): δ = 13,17 (s, ΙΗ), 3,98-4,33 (m, 8H),
3,69 (S, 3H), 3,55 (m, ΙΗ), 2,33 (s, 3H), 2,22 (m, 1H) , 1,96 (t,
1H) .
IR (KBr): 1721 és 1672 cm-1.
85. példa
Transz-(±)-tetrahidro-2-metil-3 -[[(tetrahidro-4-merkapto-2-furanil)-metil]-tio]-1,2,4-triazin-5,6-dion
0,357 g 84. példa szerinti vegyületből, 281 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 500 μΐ tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 0,148 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 9,37 (bs, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 4,26 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,6 (m,
2H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (m, 2H),
1,76 (d, 1H) .
IR (KBr): 1722 és 1604 cm’1.
86. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5β,6β(R*) ] ]-3-[[5-[[(Hexahidro-2-metil-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il)-tio]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
- 158 0,207 g 85. példa szerinti vegyületből, 0,0965 g 15.
példa szerinti vegyületből, 0,045 g Hunig bázisból és 500 μΐ dimetil-formamidból a 17. példában leírt módon 0,109 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC3): δ = 10,3 (bs, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,65 (d,
2H), 5,36 (dd, 2H), 4,47 (m, 1H),
4,2-4,4 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,99
(m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,71 (m, 1H) ,
3,48 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 2,6 (bs,
1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,3
(m, 7H) , 0,86 (m, 1H) .
87. példa [4R-[3-[3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5E,6E(R*)]]-3-[[5-[[(Hexahidro-2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio] -metil] -tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumső
0,10 g 86. példa szerinti vegyületből, 0,0135 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 2 ml vízből, 10 ml dioxánból és 0,030 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,038 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (D20): δ = 3,85-4,5 (m, 8H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (S, 3H), 3,2 (m, 2H), 1,8-2,2 (m, 3H),
1,0 (m. 7H).
• · · • · ·
- 159 -
88. példa [4R-[4α,5S,6fi(R*)] ] -6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó
0,050 g 56. példa szerinti vegyületből, 0,0096 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 600 pl vízből, 3,4 ml dioxánból és 0,030 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,028 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (D20): δ = 3,3-4,3 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 1,24 (d, 3H) , 1,16 (d, 3H) .
89. példa
Etán-tiosav-(3R-cisz)-S-[5-[[[(2-brőm-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-oxi] -metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter
0,520 g 9. példa szerinti vegyület, 0,53 ml trietilamin és 10 ml széntetraklorid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 0,50 ml 2-bróm-etil-foszfor-dikloridátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,5 mól/1 nátrium-acetát és tetrahidrofurán 1:1 elegyében szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és 30 % izopropil-alkohollal és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen etil-acetáttal és 5-30 % metil-alko• · ·
- 160 hol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
így 0,617 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1-H-NMR (MeOH-d4): δ = 4,26 (m, 1H) , 4,21-3,96 (m, 6H) ,
3,67 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 3,61
(t, 2H, J = 5j ,8 Hz), 2,51 (m,
1H) , 2,31 (s, 3H, COCH3), 1,72
(m, 1H) .
90. példa (2R-cisz)-2-[[[[(4-cetil-tio)-tetrahidro-2-furanil]-metoxi]-hidroxi-propinil]-oxi]-Ν,Ν,Ν-trimetil-etán-aminium-hidroxid, belső ső
0,508 g 89. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitrilben és 15 ml kloroformban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 20 ml vízmentes trimetilamint adunk. Az elegyet 2,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, miközben száraz jég/aceton elegyével kondenzáljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml metil-alkoholban felvesszük, és 2,0 g Amberlyst A-21 gyantával 0,5 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 15-80 % metil-alkohol/kloroform eleggyel, majd kloroform/metil-alkohol/víz 7:3:1 - 2:8:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,260 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (MeOH-d4): δ = 4,28 (br s, 2H), 4,12 (m, 2H),
4,00-3,8 (m, 3H), 3,65 (m, 3H),
161
3,22 (s, 9H, CH2N(CH3)3), 2,46 (m, 1H), 2,3 (s, 3H, COCH3), 1,7 (m, 1H) .
MS(FAB): m/z 364 (M+Na-H), 342 (M+), 332 (M-Na-HCOCH3).
91. példa [4R-[3-(2R*,4R*)-4a,5β,6B(R*)]]-2-[[Hidroxi-[[4-[[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil] -7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-tio]-tetrahidro-2-furanil]-metoxi]-foszfinil]-oxi-Ν,Ν,Ν-trimetil-etán-aminium-hidroxid, belső só
0,190 g 90. példa szerinti vegyület 1,8 ml vízmentes metil -alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 130 μΐ 4,37 mól/1 nátrium-metoxid oldatot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékelten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. így nyers tiolt kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
A nyers tiolt -30 °C hőmérsékleten 0,393 g 15A példa szerinti vegyület acetonitril/dimetil-formamid 1:1 elegyében felvett oldatával és 90 μΐ Hunig bázissal elegyítünk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A habos csapadékot etil-acetáttal elkeverjük, majd szűrjük. így 3,87 g termékelegyet kapunk. Ennek egy részét C4g reverz fázisú kromatográfiásan analitikai tisztaságig tisztítjuk.
!h-NMR (MeOH-d4): δ = 8,21 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 5,40 ♦ · ·
- 162 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 5,28 (d,
1H, J = 13,9 Hz), 4,4-3,6 (m,
15H), 3,21 (s, 9H, N(CH3)3),
2,54 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 1H),
1,30 (m, 6H).
92. példa [4R-[3-(2R*,4R*)-4a,5S,6fi(R*)] ]-2-[[[[4-[[2-Karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-tio]-tetrahidro-2-furanil] -metoxi] -hidroxi-foszfinil] -oxi-Ν,Ν,N-trimetil-etán-aminium-hidroxid, belső só mononátriumsó
0,387 g 91. példa szerinti vegyületből, 0,046 g nátrium-hidrogén-karbonátból, ml vízből, 19 ml dioxánból és 0,050 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,031 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): δ = 4,35-3,75 (m,
13H) , 3,63 (br s, 2H) ,
3,39 (m, 1H)
3,19 (d,
9H,
2,52 (m, 1H)
1,8-1,52 (m,
2H), 1,25 (d, 3H, CH3)
3H,
MS(FAB): m/z 553 (M+Na), 531 (M+H).
93. példa
Etán-tiosav-(3S-transz)-S-[5-[[[(2-bróm-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-észter • · « ·
- 163 1,0 g 6. példa szerinti vegyületből, 19 ml széntetrakloridből, 1,03 ml trietilaminból és 0,97 ml 2-bróm-etil-foszfor-dikloridátból a 89. példában leírt módon 0,896 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMr (CDCI3): δ = 4,35 (m, 4H), 4,2-4,0 (m, 4H), 3,7 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H), 2,35 (s, 3H, COCH3), 2,28 (m, ÍH), 2,0 (m, ÍH).
MS(FAB): m/z 363 (M+).
94, példa (2R-Transz) -1- [2- [ [ [ [4- (Acetil-tio) - tetrahidro-2-furanil] -metoxi] -hidroxi-foszfinil] -oxi] -etil] -piridinium-hidroxid, belső só
0,50 g 93. példa szerinti vegyületből, 3 ml piridinből, g Amberlyst 21 gyantából és 10 ml metil-alkoholból a 90. példában leírt módon 0,233 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (DMSO-dg): δ = 8,1 (dd, 2H, J = 6,7 és 1,2 Hz),
7,80 (tt, . ÍH, J = 6,7 és 1,2 Hz),
7,31 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,78 (br
s, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 3,38 (dd, ÍH,
J = 9,1 és 6,2 Hz), 3,30 (m, ÍH), 3,17 (m, ÍH), 2,93 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 9,1 és 6,2 Hz), 1,5 (s, 3H, COCH3), 1,40 (m, ÍH), 1,10 (m, ÍH).
MS(FAB): 362 (M+H).
·· ·· ·· »· ·· »· • · · · · · ·
- 164 -
95. példa [4R-[3-(2R*,4S*)-4α,5β,6fi(R*)]]-1-[2-[[Hidroxi-[[tetrahidro-4-[[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[[4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-tio]-2-furanil]-metoxi]-foszfinil]-oxi]-etil]-piridinium-hidroxid, belső só
0,209 g 94. példa szerinti vegyületből, 130 μΐ 4,37 mól/1 nátrium-metoxidból, 2,06 ml metil-alkoholból, 0,406 g 15A. példa szerinti vegyületből és 0,10 ml Hunig bázisból a 91. példában leírt módon 0,150 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
iH-NMR (MEOH-dg): δ = 9,0 (d, 2H), 8,60 (t, IH), 8,24 (d, 2H), 8,11 (t, 2H), 7,69 (d,
2H), 5,38 (q, 2H, CH2Ar), 4,30 (br s, 3H), 4,18 (m, 3H), 3,92 (m, IH) , 3,8-3,6 (m, 6H), 3,20 (m, IH), 2,95 (m, IH), 2,18 (m,
IH), 1,19 (d, 3H), 1,12 (m, 3H).
96. példa [4R- [3- (2R*,4S*) -4a, 5S, 6B(R*) ] ] -1- [2 - [ [ [ [4- [ [2-Karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-tio]-tetrahidro-2-furanil]-metoxi] -hidroxi-foszfinil]-oxi]-etil]-piridinium-hidroxid, belső só mononátriumsó • · • · «
- 165 0,150 g 95. példa szerinti vegyületből, 0,025 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 3 ml vízből, 9 ml dioxánból és 0,030 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,0786 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): δ = 8,98 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,69 (m,
IH), 8,2 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,42 (br s, 2H) , 4,37-4,22 (m, 5H), 4,00 (m, IH) , 3,82-3,7 (m, 4H) , 3,53 (br m, IH), 3,45 (t, IH), 2,19 (m, IH), 2,05 (m, IH), 1,38 (d, 3H), 1,29 (d, 3H) .
MS(FAB): 551 (M+H).
97, példa (Dimetoxi-foszfinil)-hidroxi-ecetsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
4,32 g p-nitrobenzil-glioxalát és 2,0 ml dimetil-foszfit 25 ml benzolban felvett elegyéhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a képződött vizet Dean-Stark feltéten eltávolítjuk. Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott kristályokat etil-acetátban felvesszük, majd szűrjük. így 3,48 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 8,3 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 5,42 (AB q, 2H), 4,91 (d, IH), 3,75 (dd,
166
6Η) .
E. Nakamura: Tét. Lett. 22, 663 (1981).
98. példa (Dimetoxi-foszfinil)-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -oxi]-ecetsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
3,48 g 97. példa szerinti vegyület és 12 ml dimetil-formamid elegyéhez 1,86 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 1,86 g imidazolt adunk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 % etil-acetát/dietil-éter eleggyel hígítjuk, vízzel ötször, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 3,90 g cím szerinti szililezett terméket kapunk.
^-ΝΜΕ (CDCI3) : δ = 8,23 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 5,35 (AB q, 2H), 4,71 (d, ÍH), 3,84 (d, 3H), 3,61 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (S, 3H).
99. példa [2S-[2a(S*),3£(S*)] ] -1-[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[l-[[(l,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-a-metil-4-oxo-2-azetidin-ecetsav g (3S,4S)-3-[(R)-1-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)• · ·
- 167 • ·· • * ·· · · ·
-etil]-4-[(R)-1-karboxi-etil]-2-azetidinont argon atmoszférában 100 ml vízmentes dimetil-acetamidban oldunk, majd 10,46 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 14,14 g trietilamint adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hexánnal hígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátban felvesszük, 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telítettn nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 19 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
CDC13): Ö = 6,62 (bs, 1H), 4,0 (m, 1H) , 3,54
(t, 1H) , 3,27 (dd, 1H) , 2,83 (m,
1H) , 1,18 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) ,
0,85 (m, 18H) , 0,09 (m, 12H)
100. példa [3S-[3a (S*),4β(S*)]]-1-[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil] -3-[1-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-(2-hidroxi-l-metil-etil)-2-azetidinon g 99. példa szerinti vegyületet 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 6,31 ml borán - metil-szulfid komplexet adunk
168
hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 20,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
(CDC13): δ = 3,05 (m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH) , 3,55
(m, ÍH) , 3,46 (m, ÍH) , 3,06 (dd,
ÍH) , 1,99 (m, ÍH) , 1,85 (m, ÍH) ,
1,27 (d, 3H) , 0,95 (d. 3H) , 0,88
(m, 18H) , 0,097 (m, 12H) .
101. példa [2R-[2a(R*), 3fi(R*) ] ]-1-[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil] -3-[1-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-a-metil-4-oxo-2-azetidin-acetaldehid
14,3 g 100. példa szerinti vegyületet 75 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 8,47 g piridinium-klór-kromátot, 3,5 g nátrium-acetátot és 5 g diatomaföldet. A reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 400 ml dietil-éterrel hígítjuk, és magnézium-szilikáton szűrjük. A szilárd maradékot dietil-éterrel elkeverjük, és a magnézium-szilikátot dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 15-25 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 8,95 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
- 169 1H-NMR (CDCI3): δ = 9,88 (s, (t, 1H),
1,25 (d,
9H), 0,8
• · · 9 9 · · • · · · · « • · · * · · · · · • · ·« ·
1H) , 4,09 (m, 1H) , 3,82
2,96 (m, 1H) , 2,79 (rn, 1H),
3H) , 1,14 (d, 3H) , 0,91 (S,
) (S, 9H) , 0,09 (d, 12H) .
102, példa [2S-[2a(S*-E),3S(S*)]]-4-[1-[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[1-[[ (1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-penténsav-(4-nitrofenil)-metil-észter és [2S-[2a(S*-Z),3B(S*)]]-4 - [1-[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[1-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azetidinil]-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-penténsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
4,76 g 98. példa szerinti vegyület 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyét -40 °C hőmérsékletre hütjük argon atmoszféra alatt, majd 12 ml 1 mól/1 litium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot adunk hozzá. 5 perc elteltével az elegyhez 4,08 g 101. példa szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük, majd a hütőfürdőt hagyjuk fokozatosan (30 perc) 0 °C értékre melegedni. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel elegyítjük. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szi likagélen 10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva tisztít- 170 juk. így 3,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az E/Z izomerek 88:12 arányú elegye.
1H-NMR (CDCI3): ö =
E izomer: 8,2 (d, 2H) , 7,6 ( d, 2H I) , 5,5 (d ., ÍH) ,
5,27 (s, 2H) , 4,07 (m, ÍH), 3,64 (m,
ÍH) , 3,5 2 (m, ÍH) , 2,88 (m, ÍH) , 1,27
(d, 3H) , 1,06 (d, 3H) , 0,92 (s, 9H) ,
0,91 (S, 9H) , 0,89 (s, 9H), 0,21 (s,
3H) , 0,1 (s, 3H) , 0,09 (S, 3H) , 0,087
(s, 3H) , 0,07 (S, 3H) , 0,06 (s, 3H) .
Z izomer: 8,2 (d, 2H) , 7,49 (d, 2 Η) , 6,07 (d, ÍH)
5,28 (q. 2H) , 4,09 (m, ÍH), 3,56 (m,
ÍH) , 3,1 8 (m, ÍH) , 2,93 (dd, ÍH) , 2,5
(d, 3H) , 1,08 (d, 3H) , 0,95 (S, 9H) ,
0,92 (s. 9H) , 0,89 (s, 9H), 0,17 (s,
3H) , 0,1 65 (S , 3H) , 0,1 6 (S, 3H) , 0,14
(S, 3H) , 0,09 (S, 3H) , 0,06 (s, 3H) .
103. példa
2S-[2a[S*(R*) és S*(S*)],3B(S*)]]-fi-Brőm-l-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3- [1-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-gamma-metil-a, 4-dioxo-2-azetidin-butánsav- (4-nitrofenil) -metil-észter
0,0381 g 102. példa szerinti vegyület 0,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához hidegen 0,004 ml brómot adago
- 171 lünk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd % nátrium-tioszulfát oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal elegyítjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta bromidot a diasztereomerek 4:1 arányú elegye formájában kapjuk kvantitatív kitermeléssel.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 5,48-5,36 (AB q és d 3H), 5,05 (d, második izomer), 4,12-4,02 (m, 1H) , 3,67 (t, 1H), 3,43 (m, 1H) , 2,87 (m, második izomer), 2,58 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,08 (d, má-
sodik izomer) , 0,98 (s, második izo
mer) , 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H) /
0,88 (s, második izomer) , 0,33,
0,26, 0,07 (3s, második izomer),
0,21 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,1 (s,
3H) , 0,06 (s, 3H) .
104 példa (azonos az 56. példával) [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4α,5B,6S (R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil) -3-furanil]-tio]-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrofenil)-metil-észter
172 • · · V • ·· ···
0,5 g 103. példa szerinti vegyület, 0,119 g 55. példa szerinti vegyület és 7 ml száraz tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában 0,124 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml acetonitrilben oldjuk, és 10 ml 10 % vizes hidrogén-fluoriddal elegyítjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet gyorsan és kevertetés közben telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát elegyére öntjük. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott védöcsoport nélküli nyers β-laktám-származékot további tisztítál nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő ciklizálási lépéshez.
A nyers β-laktám-származékot argon atmoszférában 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd 4,46 ml 1 mól/1, metilén-kloridban felvett titánium-tetraklorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd gyorsan és kevertetés közben telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát elegyére öntjük. A szerves fázist vízzel egyszer, majd telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,142 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formáj ában.
• · 9 · • ·· ··· • · · · · 4 *· ·· * b · · • ··· « b « ···· ··
- 173 -
iH-NMR (CDCI3): : δ = 8,22 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,5
(d, 1H) , 5,22 (d, 1H), 4,28 (m,
4H) , 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H),
3,55 (m, 1H) , 3,32-4,1 (m, 1H) ,
3,3 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 2,18 (bs, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,36 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) .
105. példa (azonos a 78. példával) [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4α,5β,6fi(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-furanil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrofenil)-metil-észter
0,166 g 103. példa szerinti vegyületből, 0,0396 g 77.
példa szerinti vegyületből, 2,3 ml száraz tetrahidrofuránból és 0,0413 ml trietilaminból a 104. példában leírt módon nyers β-laktám-származékot állítunk elő. Ezt 1,48 ml 1 mól/1 koncentrációjú, metilén-kloridban felvett titánium-tetrakloriddal és 1,6 ml száraz tetrahidrofuránnal ciklizálva 0,053 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formáj ában.
(CDCI3): : δ = 8,23 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,51 (d,
1H) , 5,24 (d, 1H) , 4,37 (m, 2H) ,
4,13 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,6 (m,
2H) , 3,29 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) ,
2,17 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 6H).
• ··· V • < · · ···» ·· ··
174 ·«
106. példa (4R-Transz)-2-(2-Propenil)-1,3,2-dioxo-aborolán-4,5-dikarbonsav-bisz(1-metil-etil) -észter
400 ml dietil-éterhez vízmentes körülmények között, és -78 °C hőmérsékleten egyszerre és intenzív kevertetés közben 475 ml 1 mól/1 koncentrációjú, dietil-éterben felvett allil-magnézium-bromidot és 60 ml trietil-borán 400 ml dietil-éterben felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk, és 2,5 óra alatt 450 ml 2n sósavat csepegtetünk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist négyszer dietil-éter/metilén-klorid 5:1 eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és vákuumban mintegy 100 ml térfogatig bepároljuk. A maradékot 400 ml dietil-éterrel hígítjuk, 77,8 g (-)-diizopropil-L-tartarátot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül argon atmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 g magnézium-szulfátot adunk hozzá, és 20 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepárolva 90 g nyers terméket kapunk.
Ezt golyós hűtőn 100-110 °C hőmérsékleten desztillálva 39,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): Ö = 5,82-5,96 (m, IH), 4,97-5,16 (m,
4H), 4,78 (s, 2H), 1,92 (d, 2H),
1,3(d, 12H).
- 175 -
107, példa (S)-l-Fenil-metoxi-4-pentén-2-ol
40,0 g 106. példa szerinti vegyület 560 ml száraz metilén-kloridban felvett elegyéhez 30 g 4A molekulárszürőt adagolunk vízmentes körülmények között -78 °C hőmérsékleten. Ehhez 11,2 g 1. példa szerinti vegyület 9,6 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk, és -78 °C hőmérsékleten 16 órán keresztül intenziven kevertetjük. Ezután szűrjük, a molekulárszürőt metilén-kloriddal mossuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 400 ml dietil-éterben oldjuk. A dietil-éteres fázist 24 órán keresztül 600 ml 1 mól/1 kálium-hidroxid oldattal kevertetjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn 100-110 °C hőmérsékleten desztillálva 13,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): ő = 7,35 (s, 5H), 5,8 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,68 (bs, 1H) , 2,25 (t, 2H) .
108. példa
2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-1-jőd-D-treo-pentitol és
- 176 2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-l-jőd-D-eritro-pentitol
13,4 g 107. példa szerinti vegyület 262 ml dietil-éterben és 89 ml vízben felvett oldatához 3 °C hőmérsékleten intenzív kevertetés közben egy részletben 8,73 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 26,21 g jódot adunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd intenzív kevertetés közben lassan telített nátrium-szulfit oldatot adagolunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,3 g cisz-izomert (A) és 4,7 g transz-izomert (B) kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ =
cisz-izomer: 4,51-4,55 (m, ÍH), 4,04-4,13 (m, 1H) ,
3,91-3,96 (dd, ÍH), 3,78-3,83 (dd,
ÍH), 3,33 -3,43 (m, 2H), 3,05 (bs, 1H,
OH), 2,3- 2,39 (m, ÍH), 1,89 (m, 0,5H),
1,79 (m, 0,5H) •
transz-izomer: 4,54-4,57 (m, ÍH), 4,17-4,26 (m, 1H) ,
4,04-4,08 (m, ÍH), 3,80-3,85 (m, 1H) ,
3,27-3,31 (m, 2H), 2,68 (bs, 1H, OH),
2,21-2,2 (m, ÍH) , l,74-l,84(m , ÍH) .
109. példa
2,5 -Anhidro-l-azido-1,3-didezoxi-D-treo-pentitol
177
1,25 g 108. példa szerinti vegyület (cisz-izomer) 5 ml száraz dimetil-formamidban felvett elegyéhez 0,537 g litium-azidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen dietil-éterrel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,642 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (neat): 2100 cm-1.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,4-4,5 (bs, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H),
3,73-3,91 (m, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 2,23-2,36 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 0,5H), 1,66-1,71 (m, 0,5H).
110. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-D-treo-pentitol-4-(trifluor-metán-szulfonát)
0,642 g 109. példa szerinti vegyűletből, 0,8 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridből és 0,38 ml piridinből a 22. példában leírt módon 0,890 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen dietil-éterrel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
IR (neat): 2104 cm-1.
ÍH-NMR (CDCI3) : Ö = 5,5 (m, 1H) , 4,3 (m, 2H) , 3,9 (m,
1H), 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 1H),
2,2 (m, 1H).
111. példa
1,4-Anhidro-5-azido-3,5-didezoxi-2-tio-D-eritro-penti- * · · · · · · • ··· · ·· ··
- 178 tol-2-acetát
0,89 g 110. példa szerinti vegyület 10 ml acetonitrilben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában egyrészletben 0,406 g kálium-tioacetátot adunk. Az elegyet 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,5 óra alatt lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,422 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Th-NMR (CDCI3) : ö = 4,25-4,35 (dd, ÍH) , 4,35-4,25 (m,
ÍH), 4,0-4,07 (m, ÍH), 3,6-3,69 (dd, ÍH), 3,47-3,40 (dd, ÍH), 3,30-3,22 (dd, ÍH), 2,34 (s, 3H, Me), 2,25-2,15 (m, ÍH), 2,1-1,92 (m, ÍH) .
IR (neat): 2100 (N3) és 1692 (SAc) cm1.
112. példa
1,4-Anhidro-5-azido-3,5-didezoxi-2 -tio-D-eritro-pentitol
0,420 g 111. példa szerinti vegyületből, 0,48 ml 25 tömeg%-os nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon 0,216 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
179 • · · · · · · • ··· · ·· ··· • · · · ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·
iH-NMR (CDC13): δ = 4,25-4,4 (m, 1H), 4,18-4,24 (dd, 1H), 3,78-3,86 (dd, 0,5H), 3,54-3,66 (m, 1H), 3,4-3,54 (m, 1,5H), 3,18-3,29 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH) .
113. példa
2-[4R-[4α,5β,6B(R*)]]-1,4-Anhidro-5-azido-3,5-didezoxi-2-S- [6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én -3-il]-2-tio-D-eritro-pentitol
0,215 g 112. példa szerinti vegyületből, 0,883 g 15. példa szerinti vegyületből és 198 μΐ Hunig bázisból a 17. példában leírt módon 0,288 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
IR(neat): 2101, 1769 és 1709 cm-1.
iH-NMR (CDCI3): Ö = 8,25 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 5,5 (d,
1H), 5,3 (d, 1H), 4,15-4,3 (m, 4H),
3,7-3,85 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H)
3,26-3,5 (m, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H)
2,57 (bs, 1H, OH), 2,08-2,25 (m,
1H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,28 (d,
3H, Me), 1,21 (d, 3H, Me).
- 180 -
114. példa
2-[4R- [4a,5fi,6fi(R*) ]]-5-Amino-l,4-anhidro-2-S-(2-
-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-3,5-didezoxi-2-tio-D-eritro-pentitol
0,288 g 113. példa szerinti vegyületbol, palládium/szén katalizátorból, 12 ml foszfát
0,198 g 10 % pufférből (pH = = 7) és 35 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,070 g cím szerinti vegyületet kapunk C^g reverz fázisú kromaXH-NMR (D2O): δ víz/etil-alkohol
95:5) után.
4,45 -4,59 (m, 1H), 4,22 -4,38 (m,
3H) , 3,98-4,11 (m, 1H) , 3,82-3,9 (m,
1H) , 3,4-3,58 (m, 2H), 3,2-3,3 (m,
1H) , 3,08-3,18 (m, 1H) , 2,12-2,35 (m,
2H) , 1,36 (d, 3H, Me), 1,27 (d, 3H,
Me) .
115, példa
2,5-Anhidro-l-azido-l, 3-didezoxi-D-eritro-pentitol
2,3 g 108. példa szerinti vegyületbol (transz-izomer),
0,988 g litium-azidból és 4 ml dimetil-formamidból a 109.
példában leírt módon 1,42 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen dietil-éterrel eluálva, kromatográfiásan tisztítva.
IR (neat): 2100 cm • ·
- 181 -
(CDCI3): : δ = 4,56 (m, IH) , 4,35-4,45(m, IH) ,
3,98 -4,12 (dd, IH) , 3,78-3, 87 (dd,
IH) , 3,47 -3,55 (dd, IH), 3, 2-3,3
(dd, IH) , 2,65 (bs, IH, OH) , 1,95-
-2,05(m, IH), 1,83-1,95 (m, IH).
116. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-D-eritro-pentitol-4-
-(trifluor-metán-szulfonát)
1,42 g 115. példa szerinti vegyületből, 1,8 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridből és 0,85 ml piridinből a 22. példában leírt módon 2,22 g cím szerinti vegyűletet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
IR (neat): 2104 cm-1.
1H-NMR (CDCI3): ö = 5,58 (m, IH), 4,38-4,48 (m, IH),
4,1-4,27 (m, 2H), 3,58-3,68 (dd,
IH) , 3,22-3,32 (dd, IH) , 2,3-2,4 (m, IH), 2,16-2,26 (m, 2H) .
117. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-4-tio-L-treo-pentitol
2,22 g 116. példa szerinti vegyületből, 1,01 g kálium-tioacetátból és 25 ml acetonitrilből a 111. példában leírt módon 0,90 g cím szerinti vegyűletet kapunk szilikagélen
- 182 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan • ··· • * * · • ·· ··· * · · ♦ · · ·· ···« *« ·· ·· tisztítva.
IR (neat): 2100 és 1692 cm1.
^H-NMR (CDC13): Ö = 4,1-4,2 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 1H),
3,7-3,78 (dd, 1H), 3,4-3,50 (dd,
1H), 3,25-3,35 (dd, 1H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,34 (S, 3H, Me), 1,63-1,74 (m, 1H) .
118. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-4-tio-L-treo-pentitol
0,90 g 117. példa szerinti vegyületből, 1,1 ml 25 tömeg% nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 15 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 0,441 g cím szerinti vegyűletet kapunk szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
IR (neat): 2570 és 2099 cm'1 1H-NMR (CDCI3): δ = 4,0-4,25
3,25-3,5
1,82 (d,
(m, 2H) , 3,57-3,67 (m, 1H) ,
(m, 3H) , 2,4-2,55 (m, 1H) ,
1H, SH) , 1,6-1,75 (m, 1H) .
119. példa
2-[4R-[4a, 5S,6E(R*) ] ] -2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-
-4-S-[6- (1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)·· ···
- 183 -metoxi] -karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-4-tio-L-treo-pentitol
0,441 g 118. példa szerinti vegyületből 10 ml acetonitrilben 1,8 g 15. példa szerinti vegyület 10 ml acetonitrilben felvett elegyének és 0,41 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,747 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
IR (KBr): 2101, 1769 és 1708 cm1.
ÍH-NMR (CDCI3): Ö = 8,25 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 5,55 (d,
1H), 5,28 (d, 1H), 4,12-4,4 (m, 4H), 3,8-3,95 (m, 2H) , 3,32-3,58 (m, 4H) , 3,03 (bs, 1H, OH), 2,48-2,65 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 0,5H), 1,68-1,78 (m, 0,5H), 1,42 (d, 3H, Me), 1,35 (m, 3H, Me).
120. példa
2-[4R-[4a,5S,6S(R*)]]-l-Amino-2,5-anhidro-4-S-(2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,3-didezoxi-4-tio-L-treo-pentitol
0,747 g 119. példa szerinti vegyületből, 0,513 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 30 ml nátrium-foszfát pufférből (pH =7) és 90 ml dioxánból a 18. példában leírt • · ·
- 184 módon 0,153 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú kromatografálás (szilikagél, %
vizes etil-alkohol) után.
ÍH-NMR (D20): Ö = 4,02-4,35 (m,
4H)
3,72-3,94 (m, 2H),
3,26-3,43 (m,
2H)
3,05-3,94 (m, 2H),
2,5-2,7 (m, 1H),
1,7-1,8 (m,
0,5H),
1,5-1,6 (m, 0,5H) , 1,2-1,25 (d, 3H,
121. példa
Cisz- és transz-(±)-tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanol
19,2 g 2. példa szerinti vegyületből 385 ml dietil-éterben és 128 ml vízben 12,52 g nátrium-hidrogén-karbonát és 37,56 g jód alkalmazásával a 108. példában leírt módon 13,16 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formáj ában.
122. példa
Cisz-(+)-tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanol és
Transz-(+)-tetrahidro-5-(jód-metil)-3-furanol
1,6 g 121. példa szerinti izomerelegyet szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisz• · • · · · · · • · · · « · « • · · · · ·
- 185 titünk. így 0,341 g A izomert és 0,994 g B izomert kapunk.
A izomer (cisz): CI-MS: m/z 246 (M+NH4)+.
B izomer (transz): CI-MS: m/z 246 (M+NH4)+.
123. példa
Transz-(±)-5- [ (Etil-amino)-metil]-tetrahidro-3-furanol
4,0 g 121. példa szerinti vegyület (B izomer) 20 ml 70 % vizes etilaminban felvett oldatát nyomásálló edényben 60 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13): δ = 5,1 (bs, H2O, NH+OH), 4,58-4,75 (m, 2H), 4,2-4,26 (dd, ÍH), 3,39-3,99 (m, ÍH) , 3,1-3,5 (m, 4H) , 2,25-2,35 (m, ÍH), 2,0-2,1 (m, ÍH), 1,55 (3H, Me) .
CI-MS: m/z 146 (MH+).
124. példa
Transz- ( + )-etil-[(tetrahidro-4-hidroxi-2-furanil)-metil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
3,2 g 123. példa szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához vízmentes körülmények között argon atmoszférában 2,7 ml Hunig bázist adunk, és -5 °C hő
186 mérsékletre hűtjük. Ezután 4,75 g 4-nitrobenzil-kloroformiát ml metilén-kloridban felvett elegyével elegyítjük, miközben -5 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,3 (s,
2H), 4,6 (m, 1H), 4,28-4,42 (m, 1H),
3,92-4,02 (dd, 1H), 3,7-3,78 (d,
1H), 3,5-3,6 (dd, 1H), 3,38-3,49 (m, 2H), 3,2-3,3 (dd, 1H), 2,08 (bs,
1H, OH), 1,92-2,05 (m, 1H), 1,6-1,77 (m, 1H), 1,16 (t, 3H).
125. példa
Transz-(±)-metán-szulfonsav-5-[(etil-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil-észter
2,63 g 124. példa szerinti vegyület, 1,7 ml trietilamin és 18 ml metilén-klorid elegyéhez -5 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,94 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után telített nátrium-klorid oldattal, 5 % nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepá• · •· ·· ·♦·» ·· • · · · · · • ··· · ·· • ······ ···· ·· · · · ·
- 187 roljuk. A maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!h-NMR (CDC13): δ = 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,3 (m,
ÍH) , 5, 25 (S, 2H), 4,23 -4,40 (m,
ÍH) , 4, 08-4,19 (m, ÍH) , 3,34 -4,0
(m, ÍH) , 3,22-3,62 (m, 4H) , 3,05
(s, 3H, Me), 2,28- 2,38 (dd, ÍH) ,
1,75 -1, 95 (m, ÍH), 1,16 (t, 3H,
Me) .
126. példa
Cisz-(±)-etán-tiosav-S-[5-[[etil-[[(4-nitrofenil)metoxi] -karbonil] -amino] -metil] -tetrahidro-3-furanil]-észter
3,18 g 125. példa szerinti vegyület 10 ml toluolban és ml dimetil-formamidban felvett oldatához argon atmoszféra alatt 1,36 g kálium-tioacetátot adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül olaj fürdőn 65 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 70 ml vízzel és 80 ml toluollal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sötét sárga olajat szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,283 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (neat): 1698 cm-1.
ÍH-NMr (CDCI3): δ = 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,25
188
(s, 2H) , 4,02-4,18 (m, 2H), 3,9-4,02
(m, 1H) , 3,65-3,75 (m, 1H), 3,5-3,6
(dd, 1H) , , 3,38-3,5 (m, 4H), 3,2-3,3
(dd, 1H), , 2,37-2,52 (m, 1H), 2,32
(s, 3H, Me), 1,45-1,6 (m, 1H), 1,16 (t, 3H, Me).
127. példa
Cisz-(±)-etil-[(tetrahidro-4-merkapto-2-furanil)-metil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,737 g 126. példa szerinti vegyület 5 ml metil-alkoholban felvett oldatához 0-5 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 0,525 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd 2,17 ml 0,968n sósavval megsavanyítjuk, és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,483 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!H-NMr (CDC13) : δ = 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,3 (s,
2H) , 4,02-4,23 (m, 2H) , 3,25-3,65 (m, 6H) , 2,4-2,55 (m, 1H) , 1,75-1,8 (d, 1H) , 1,45-1,6 (m, 1H), 1,16 (t, 3H).
• · · ·
189
128. példa [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4α,5B,6β(R*)]]-3-[[5-[[Etil-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino] -metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-(4-nitrofenil) -metil-észter • · 9 • · • · • · · ·
0,483 g 127. példa szerinti vegyületből 5 ml acetonitrilben 0,923 g 15. példa szerinti vegyület 5 ml acetonitrilben felvett elegyének és 0,21 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75-80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
TH-NMR (CDC3): Ő = 8,2 (d, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H) , 5,5 (dd, ÍH) , 5,3 (dd+s, 3H), 4,0-4,35 (m, 4H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,25-3,65 (m, 6H) , 2,4-2,55 (m, ÍH) , 1,5-1,8 (m, 1H+1 OH), 1,37 (d, 3H, Me) , 1,27 (t, 3H, Me) , 1,6 (t, 3H,
Et Me-je).
129. példa [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4a,5S,6S(R*) ] ]-3-[[5-[ [Etil-amino)-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav • · • · • · • ·· ·
- 190 0,755 g 128. példa szerinti vegyületből, 0,345 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 11 ml nátrium-foszfát pufférből (pH = 7) és 33 ml dioxánból a 18. példában leírt módon
0,118 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú kromatografálás (szilikagél, 20 % acetonitril/víz) után.
ÍH-NMR (D2O) : ő = 4,3-6,0 (m, 4H) , 4,0-4,2(m, 2H),
3,3-3,7 (m, 6H) , 2,8-2,95 (m, IH) ,
1,95-2,05 (m, 0,5H), 1,75-1,85 (m,
0,5H), 1,4-1,6 (m, 9H, 3Me) .
MS(FAB): m/z 371 (M+H), 393 (M+Na), 741 (2M+H).
130. példa
Cisz-(±)-5-[(etil-amino)-metil]-tetrahidro-3-furanol
5,0 g 122. példa szerinti vegyületből (A izomer) és 25 ml 70 % vizes etil-aminból a 123. példában leírt módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 30 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
131. példa
Cisz-(±)-etil-[(tetrahidro-4-hidroxi-2-furanil)-metil] -karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter
4,6 g 130. példa szerinti vegyületből, 4,73 g 4-nitrobenzil-kloroformiátból, 2,7 ml Hunig bázisból, 25 ml metilén-kloridból és 7 ml tetrahidrofuránból a 124. példában le • «
- 191 írt módon 2,035 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
132. példa
Cisz-(+)-etil-[[tetrahidro-4-[(metil-szulfonil)-oxi]-2-furanil]-metil-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
2,035 g 131. példa szerinti vegyületből, 1,31 g trietilaminból, 0,73 g metán-szulfonil-kloridból és 14 ml metilén-kloridból a 125. példában leírt módon 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
133. példa
Transz-(±)-etán-tiosav-S-[5-[[etil-[[(4-nitrofenil) -metoxi]-karbonil]-amino]-metil-tetrahidro-3-furanil] -észter
3,1 g 132. példa szerinti vegyületből, 1,05 g kálium-tioacetátból, 10 ml dimetil-formamidból és 10 ml toluolból a 126. példában leírt módon 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
iH-NMR (CDC13): δ = 8,23 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 5,25 (S, 2H), 4,1-4,32 (m, 2H), 3,92-4,02
- 192 (m, 1H), 3,18-3,65 (m, 5H), 2,32 (s,
3H, Me), 1,0-2,12 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, Me).
134. példa
Transz- (±) -etil - [ (tetrahidro-4-merkapto-2-furanil) -metil] -karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter
0,573 g 133. példa szerinti vegyületből, 0,39 ml 4n nátrium-hidroxidból, 1,52 ml 0,968n sósavból és 3,75 ml metil-alkoholból a 127. példában leírt módon 0,382 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva. iH-NMR (CDC13):
8,2 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 5,2 (s,
2H) , 4,18-4,30 (m, 1H), 4, 02-4, 15
(m, 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 1,92-
-2,1 (m, 1H), 1,75-1,9 (m, 1H) ,
1,69 (d, 1H, SH) , 1,08 (t, 3H, Me)
135. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5fi,6S(R*)]]-3-[[5-[[etil- [ [ (4-nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -amino] -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrof enil)-metil-észter
0,382 g 134. példa szerinti vegyületből 4 ml acetonit
- 193 rilben 0,723 g 15. példa szerinti vegyület 4 ml acetonitrilben felvett elegyének és 170 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,527 g cím szerinti ve gyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva, kromatográfiásan tisztítva.
(CDCI3): : δ = 8,2 (dd, 4H) , 7,65 (d, 2H) , 7,52
(d, 2H) , 5,52 (d, 2H) , 5,23 (S,
4H) , 5,22 (d, 2H) , 4,2 -4,35 (m,
4H), 3,2-3,85 (m, 8H), 1,7-2,2 (m,
2H+OH), 1,37 (dd, 3H, Me), 1,27 (dd, 3H, Me), l,15(t, 3H, Et Me-
136. példa [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4a,5S,6B(R*)]]-3-[[5-[[etil-amino) -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2 -én-2 -karbonsav
0,510 g 135. példa szerinti vegyületből, 0,239 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 7,5 ml nátrium-foszfát puff érből (pH = 7) és 22 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk C4g reverz fázisú kromatográfia (szilikagél, 30 % acetonitril/víz) után.
137. példa
Etán-tiosav-S- [3,4-dibróm-1- [ (fenil-metoxi-metil] -bu·· ·· ···* ·· ·· • * · · · · · • ♦·· · ·· ··· .:.. ·..· ·..· ·..· ·. ·
- 194 til]-észter
1,44 ml trif1insav-anhidrid 20 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában egymás után 0,69 ml piridint és 2,51 g 3. példa szerinti vegyület 5 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Szűrés után vákuumban bepárolva a kívánt triflátót kapj uk.
A trifláthoz 0 °C hőmérsékleten egymás után 0,8657 g tiol-ecetsavat és 0,61 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 6 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel mossuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50-100 °C metilén-klorid/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,638 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (CDC13): δ = 7,35 (m, 10H), 4,56 (m, 5H), 4,34-3,82(m, 6H), 3,72-3,51 (m, 5H).
IR (neat): 2920, 1693, 699 és 629 cm'1.
CI-MS: m/z 411 (M++H).
138. példa
4-Bróm-tetrahidro-2-[(fenil-metoxi)-metil]-tioféndiasztereomerelegy
- 195 -
0,638 g 137. példa szerinti vegyület 16 ml száraz metil-alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 0,39 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,413 g cím szerinti vegyűletet kapunk diasztereomerelegy formájában.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,34 (m, 10H), 4,55 (m, 5H), 4,22
(m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,5 (m, 6H),
3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,10
(m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,34 (m,
2H), 1,90 (m, 1H).
IR (neat): 2930 cm-1.
CI-MS: m/z 287 (M+H), 207 (M+H-PhCH2).
139, példa
Etán-tiosav-S-[tetrahidro-5-[(fenil-metoxi)-metil]-3-tienil]-észtér-diasztereomerelegy
0,384 g 138. példa szerinti vegyület, 0,353 g 18-korona-6, 0,183 g kálium-tioacetát és 2 ml acetonitril elegyét argon atmoszféra alatt 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist telített • *·
- 196 nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0803 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,33 (m, 5H) , 4,5 (s, 2H), 4,10
(m, 1H) , 3,64 (m, 1H), 3,50 (m,
2H) , 3,22 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) ,
2,30 (s, 3H) , 2,20 (m, 1H), 2,05
(m, 1H).
IR (neat): 2924, 1692 és 1028 cm-1.
CI-MS: m/z 283 (M++H).
140. példa
Etán-tiosav-S-[tetrahidro-5-(jód-metil)-3-tienil]-észter
0,44 g 139. példa szerinti vegyület 5 ml száraz kloroformban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,55 ml trimetil-szilil-jodidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül sötétben kevertetjük, majd 100 ml telített nátrium-szulfit oldattal hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 0-100 °C metilén-klorid/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13): δ = 4,64 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,40 (m, 1H) , 3,30-3,0 ·· ···· ·· ·· * · · 9 ·· * ·· ··· • · · · · · * * · · · · «
- 197 (m, 6H) , 2,85(m, ΙΗ) , 2,75 (m,
1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,6 (s,
2SH), 2,21 (m, 1H).
IR (neat): 2916 és 1687 cm-1.
CI-MS: m/z 303 (M++H) és 175 (M+-I, bázis).
141. példa
Etán-tiosav-S-[5-(azido-metil)-tetrahidro-3-tienil] -észter
0,183 g 140. példa szerinti vegyület 1,0 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához argon atmoszférában 0,689 g tetra-n-butil-ammónium-azidot adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül intenzíven kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-10 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,061 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13) : δ = 4,35-4,10 (m, 3H) , 3,85 (m, 1H) ,
3,6(m, 1H), 3,34(d, 2H, J = 6,7 Hz),
3,32 (dd, 1H, J = 11,0 és 3,0 Hz) ,
2,94 (dd, 1H, J = 11,0 és 6,0 Hz) ,
2,80 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) .
IR (neat): 2099 és 1690 cm-1.
CI-MS: m/z 18 (M+-N2-H) .
- 198 -
142, példa
5-(Azidő-metil)-tetrahidro-3-tiofén-tiol
0,279 g 141. példa szerinti vegyület 3 ml száraz metil-alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 0,35 ml 4,35 mól/1 nátrium-metoxidot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-5 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,0465 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): Ö = 4,05 (m, ÍH) , 3, 45-3,40 (m, 4H) ,
3,27 (m, ÍH) , 3, 0-2,78 (m, 4H),
2,60 (m, 2H) , 2, 22-2,0 (m, 3H) , 1,93
(d, 1H, J = 2 ,5 Hz, SH) , 1,85
(m, ÍH).
IR (neat): 2917 és 2104 cm’1.
CI-MS: m/z 176 (M++H).
143. példa
4-[4R-[4a,5fi,6S(R*)]]-1-Azido-l,2,3,5-tetradeoxi-2,5-epitio-4-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-4-tio-D-eritro-pentitol
0,070 g 142. példa szerinti vegyület, 0,237 g 15. példa szerinti vegyület és 1,3 ml acetonitril elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 69,6 μΐ Hunig bázist adunk. A reakcióelegyet egy
199 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,034 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13) : Ő = 8,23 (Ü, 2H, J = 3 Hz), 7,66 (d, 2H, ·· ·· » « 9 • ··· • · · «••w »· ««·· ·« 4» • · r · • *· »·· * · · » · ·
J = 3 Hz), 5,5 1 (d, ÍH, J = 13,7
Hz) , 5,23 (d, ÍH, J = 13 ., 7 H :z) , 4,3 0
(m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3 ·, 65 (m, ÍH),
3,45 (m, ÍH), 3,32 (dd, ÍH) , 2,92
(dd, ÍH) , 2,70 (m, 3H) , 2,20 (dt,
ÍH) , 1,99 (br· S, ÍH, OH) . 1, 72 (td,
ÍH) , 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H) .
IR (neat): 3468, 2104, 1769, 1709 cm1.
MS(FAB): m/z 520 (M++H).
144. példa
4-[4R-[4a,5B,6S(R*)]J-l-Azido-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il] -1.2,3,5-tetradezoxi-2,5-epitio-4-tio-D-eritro-pentitol
0,030 g 143. példa szerinti vegyületből, 0,013 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 10 ml dioxánból és 5 ml kálium-foszfát pufferből (pH = 7,0) a 18. példában leírt módon 0,012 g cím szerinti vegyületet kapunk C^g reverz fázisú kromatográfia (szilikagél, 5 % etil-alkohol/víz) után.
• ··· • » •••ν ·· «
- 200 -
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,18 (m, 3H), 3,50(m, 2H), 3,40 (m
2H) , 2,94 (dd, 1H) , 2,70 (m. 2H) ,
2,12 (dt, 1H), 1,73 (dd, 1H) , 1,23
(d, 3H), 1,16 (d, 3H) .
IR (neat): 3535, 3410, 2104, 1745 Cm1.
MS(FAB): m/z 359 (M++H).
145. példa
Etán-tiosav-S- [tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil]-észter
0,123 g 139. példa szerinti vegyület 1,0 ml száraz klo roformban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 51,1 μΐ bór-trifluorid-éterátot és 0,193 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,079 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,15 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,80- -3,60 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,77(t, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,34 (s, 3H, SAc), 2,27 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
146. példa
Tetrahidro-4-merkapto-2 -tiofén-metanol
9w tt * «ν * «·ν • k ···» ··
9999
9
201 • ·*··« * * · 9 99 ·· 6«9
0,079 g 146. példa szerinti vegyületből, 0,11 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxidból és 1 ml metil-alkoholból a 138. példában leírt módon 0,040 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 20-30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 3,83 (m, ÍH) , 3,60 (m, 4H) ,
3,35 (m, ÍH) , 3,10 (m, ÍH) ,
2,79 (m, ÍH) , 2,50 -2,20 (m,
1,80 (d, ÍH) , 1,65 (m, ÍH) .
147, példa [4R-[4α,5B,6B(R*)] ] -6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3 -[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észtér
0,040 g 146. példa szerinti vegyületből, 0,154 g 15. példa szerinti vegyületből, 46,4 μΐ Hunig bázisból és 1 ml acetonitrilből a 143. példában leírt módon 0,071 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 20-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva, kromatográfiásan tisztítva.
iH-NMR (CDC13): δ = 8,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,52 (d, ÍH,
J = 13,7 Hz), 5,22 (d, ÍH, J = = 13,7 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,80-3,6 (m, 3H), 3,45 (m, ÍH), 3,3 (m, ÍH),
2,87 (t, ÍH, J = 6,7 Hz), 2,5 (m,
202
ΙΗ), 2,00 (br s, 1H, OH), 1,78 (m,
1H) .
IR (neat): 3412, 1767, 1708 cm'1.
MS (FAB): m/z 495 (M++H).
148. példa [4R- [4a, 5S, 6S(R*) ] ] -4-S- [2-Karboxi-6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-3-il]-2,3,5-tridezoxi-2,5-epitio-4-tio-D-eritro-pentitol-mononátriumsó (A) és [4R- [4α, 5B, 6S(R*) ] ] -2-S- [2-Karboxi-6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-3-il]-1,3,4-tridezoxi-1,4-epitio-2-tio-L-treo-pentitol-mononátriumsó (B)
0,0715 g 147. példa szerinti vegyületből, 0,0125 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 0,021 g 10 % palládium/szén katalizátorból, és 11,5 ml dioxán/víz 8:2 elegyből a 18.
példában leírt módon 0,012 g transz-izomert (A) és 0,016 g cisz-izomert (B) kapunk preparatív vékonyrétegkromatográ fiásan (szilikagél, 5 % etil-alkohol) elválasztva.
1H-NMR (CDC13): δ =
B izomer (cisz)
4,19 (m, 2H) , 3,75-3,36 (m, 6H) ,
3,15 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H), 2,50
(m, 1H) , 1,60 (m, 1H), 1,25 (d,
3H), 1,15 (d, 3H).
• · · · · · • ··· · ·· ···
- 203 IR (neat). 3405 és 1742 cm-1.
MS (FAB): m/z 404 (M+Na), 383 (M+H).
149. példa
Transz- (±) -4-bróm-tetrahidro-2-furán-metanol
1,05 g 4. példa szerinti vegyület 32 ml száraz kloroformban felvett elegyéhez vízmentes körülmények között -5 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 200,1 ml trimetil-szilil- jodidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tároljuk. Ezután ismét -5 °C hőmérsékletre hütjük, és 630 ml metil-alkohollal hígítjuk. 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 200 ml-es részletekben 15 %, 25 %, 35 % és 50 % etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. így 0,559 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalizis a CgHgBrC^ összegképlet alapján: számított: C 33,17 % H 5,01 % Br 44,14 % talált: C 33,07 % H 5,13 % Br 43,80 %.
CI-MS: m/z 278 (MH+).
150. példa
2,5-Anhidro-4-bróm-3,4-didezoxi-D-eritro-pentánsav
6,05 g 149. példa szerinti vegyület 120 ml acetonban • · • ·
- 204 felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 37,5 ml 0,9 mól/1, 50 ml acetonban felvett Jones reagenst csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 45 percen keresztül kevertetjük. Ezután izopropil-alkohollal és acetonnal hígítjuk, diatomaföldön szűrjük, és vákuumban 200 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot 200 ml telített nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vizes fázist 10 % izopropil-alkohol/kloroform eleggyel extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 5,6 g savat kapunk világosbarna olaj formájában.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,84 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,55 (br s, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 6,0 és
4,4 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 8,7 és 1,6 Hz), 2,73 (m, 1H), 2,57 (m, 1H) .
IR (neat): 3084 és 1737 cm-1.
CI-MS: m/z 197 (M+H).
151. példa
4- (2,5-Anhidro-4-bróm-3,4-didezoxi-D-eritro-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-fenil-metil-észter
0,941 g 150. példa szerinti vegyület, 0,652 g 1-hidroxi-benzotriazol, 1,17 g 1-benzil-oxi-karbonil-piperazin, 1,39 g diciklohexil-karbodiimid és 8 ml száraz metilén-klorid elegyét 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 5 ml dimetil-formamidot és egy éjszakán keresztül
- 205 szobahőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 7,36 (s, 5H, Ph), 5,16 (s, 2H,
PhCH2), 4,92 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = = 10,4 és 4,3 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 2,1 és 0,5 Hz), 3,76 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,40 (m, 1H).
IR (neat)L 1702 cm’1.
CI-MS: m/z 398 (M+H) .
152. példa
4-(4-S-Acetil-2,5-anhidro-3-dezoxi-4-tio-L-treo-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-fenil-metil-észtér
1,14 g 151. példa szerinti vegyületből, 0,393 g kálium-tio-acetátból, 0,1517 g 18-korona-6-ból és 10 ml acetonitrilből a 139. példában leírt módon 0,928 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva, kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (CDCI3) : δ = 7,36 (s, 5H, Ph) , 5,15 (s, 2H,
PhCH2), 4,64 (t, 1H, J = 6,9 Hz), •· ♦· ···· ·« ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· • · ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ··
- 206 4,22 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 4,03 (m,
1H) , 3,74-3,61 (m, 5H) , 3,60-3,40 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
IR (neat): 1698 és 1653 cmi.
MS (FAB): m/z 393 (M++H).
153. példa
4-(2,5-Anhidro-3-dezoxi-4-tio-L-treo-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-feni1-metil-észtér
0,20 g 152. példa szerinti vegyület 1,5 ml száraz metil-alkoholban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában 0,25 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Egy óra elteltével további 0,17 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és egy órán keresztül tovább kevertetjük. Ezután l,86n sósav/izopropil-alkohol eleggyel hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20-80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,116 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
(CDCI3): Ő = 7,36(S, 5H, Ph), 5,5 (s, 2H,
PhCH2), 4,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
4,13 (dd, 1H, J = 8,6 és 6,9 Hz),
3,8-3,6 (m, 5H), 3,5-3,3 (m, 4H),
2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz, SH).
- 207 -
154. példa [4R-[4α,5S,6fi(R*)]]-4-[2,5 Anhidro-3-dezoxi-4-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] h.ept-2-én-3-il] -4-tio-L-treo-pentonoil]-1-piperazin-karbonsav-fenil-metil-észter
0,112 g 153. példa szerinti vegyületből, 0,190 g 15. példa szerinti vegyületből, 55,7 μΐ Hunig bázisból és 1,1 ml acetonitrilből a 143. példában leírt módon 0,189 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
1H- -NMR (CDCI3): δ = 8,22 (dd , 2H, J = 8,8 és 1,8 Hz) ,
7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (s,
5H, Ph) , 5,48 (d, 1H, J = 13,8 Hz),
5,23 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,15
(s, 2H, PhCH2), 4,63 (m, 1H), 4,27
(m, 2H) , 4,15 (m, 1H), 3,8-3,60
(m, 5H) , 3,50-3,35 (m, 4H), 3,27
(dd, 1H, J = 6,9 és 2,6 Hz), 2,53
(m, 2H) , 1,37 (dd, 3H, J = 6,3 és
1,3 Hz) , 1,28 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
IR (neat): 1771 és 1702 cm- 1 •
MS (FAB): m/z 717 (M+Na) és 695 (M+H).
155. példa [4R-[4α,5β,6β(R*)]]-4-[2,5 Anhidro-4-S-[2-karboxi-6- 208 -
- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-3-il] -3-dezoxi-4-tio-L-treo-pentonoil] -1-piperazin-karbonsav-fenil-metil-észtér
0,170 g 154. példa szerinti vegyületből, 0,034 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 15 ml dioxánból és 10 ml kálium-foszfát pufférből (pH =7,0) a 18. példában leírt módon 0,067 g cím szerinti vegyületet kapunk C^g reverz fázisú kromatográfia (szilikagél, 5 % etil-alkohol/víz) után.
(D2O): δ = 7,40 (s, 5H) , 5,16 (s, 2H, PhCH2),
4,44 (m, IH) , 4,3 (m, 2H), 4,10
(m, IH) , 3,7- 3,38 (m, 6H), 3,5-3,30
(m, 5H) , 3,29 (m, IH), 2,50 ' (m, 2H),
1,28 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H).
MS (FAB): m/z 581 (M++Na).
156. példa
1-(4 -S-Acet i1-2,5-anhidro-3-dezoxi-4-tio-L-treo-pento- oil)-piperazin
0,766 g 152. példa szerinti vegyületből, 0,430 g trimetil-szilil-jodidból és 4 ml kloroformból a 140. példában leírt módon 0,504 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10-20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (MeOH-d4): δ = 4,94 (t, IH, J = 7,4 Hz), 4,24
- 209 -
• ····«··· ·· ·· ·· · -
(dd, 1H, J = 8,6 és 6,9 Hz), 4,10-
-3,70 (m, 5H) , 3,40 -3,20 (m, 4H) ,
2,76 (m, ÍH) , 2,34 (s, 3H, SAc),
2,10 (m, ÍH) .
157. példa
4- (4-S-Acetil-2,5-anhidro-3-dezoxi-4-tio-L-treo-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,300 g 156. példa szerinti vegyület 2,3 ml száraz tetrahhidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,150 g Hunig bázist és 0,250 g nitrobenzil-kloroformiátot adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni (6 óra). Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 0-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,251 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Th-NMR (MeOH-d4): δ - 8,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,25(s, 2H, PhCH2) , 4,64 (t, ÍH, J = 7,4 Hz),
4,22 (dd, ÍH, J = 8,96 és 6,8 Hz), 4,02 (m, ÍH), 3,90-3,60 (m, 6H), 3,50-3,40 (m, 4H), 2,48 (m,
2H), 2,33 (s, 3H, SAc).
- 210 IR (neat): 1702 cm1.
CI-MS: m/z 438 (M+H).
158. példa
4-(2,5-Anhidro-3-dezoxi-4-tio-L-treo-pentonoil)-1-piperazin-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észtér
0,230 g 157. példa szerinti vegyületből, 0,29 ml 4n nátrium-hidroxidból és 1,7 ml metil-alkoholból a 153. példában leírt módon 0,086 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (MeOH-d4): 1 δ = 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,24 (s, 2H, PhCH2), 4,64 (t, 1H, J = = 7,3 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 8,6 és 6,9 Hz), 3,90-3,30 (m, 10H) , 2,55 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz, SH).
159. példa [4R-[4a,5S,6E(R*)]]-4-[2,5-Anhidro-3-dezoxi-4-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil) -metoxi] -karbonil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3 -il] -4-tio-L-treo-pentonoil]-1-piperazin-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter • ««4
- 211 0,085 g 158. példa szerinti vegyületből, 0,128 g 15.
példa szerinti vegyületből, 37,4 μΐ Hunig bázisból, és 1,0 ml acetonitrilből a 143. példában leírt módon 0,135 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen kromatografálva. Az eluálást 20 %, 40 %, 80 % és 100 % etil-acetát/hexán elegygyel, majd 2-4 % metil-alkohol/etil-acetát eleggyel végezzük .
1H- NMR (CHCI3): δ = 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,23
(d, 2H, J = 8,8 Hz) , 7,65 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8
Hz) , 5,49 (d, 1H, J = 13, 8 Hz) ,
5,22 (d, 1H, J = 13,8 Hz) , 5,25
(S, 2H), 4,64 (m, 1H), 4, 25 (m,
2H) , 3,84-3,83 (m, 6H), 3 ,52-3,32
(m, 4H), 3,27 (m, 1H), 2, 54 (m,
2H) , 1,37 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,
(d, 3H, J = 6,4 Hz).
IR (neat): 1772 és 1705 cm-1.
160 . oélda
[4R-[4a,5B,6S(R*)]]-1-[2,5-Anhidro-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-3-dezoxi-4-tio-treo-pentonoil]-piperazin- fenil-metil -észter
0,120 g 159. példa szerinti vegyületből, 0,030 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 5 ml dioxánból és 1,5 ml
- 212 kálium-foszfát pufferből (pH =7) a 18. példában leírt módon
0,053 g cím szerinti vegyületet kapunk preparatív szilikagél lemezen 5 % etil-alkohol#víz eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
1H-NMR (CHC13): δ = 4,90 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 4,0-3,60 (m, 8H), 3,40 (m, 1H), 3,3 (m, 3H) , 2,80 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).
IR (Kbr): 3545, 3408, 1770 és 1622 cm’1.
MS (FAB): m/z 426 (M++H).
161. példa [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)4α,5β,6fi(R*) ]]-3-[[5-[[[(Dimetil -amino)-metilén]-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav ml nátrium-foszfát puffért (pH =7) 0 °C hőmérsékletre hütünk, és 0,052 g 46. példa szerinti vegyületet adunk hozzá. Ehhez a hütött oldathoz 159 μΐ N,N-dimetil-formamid-diizopropil-acetált csepegtetünk, amelynek során pH = 8,5 érték alatt tartjuk. A kapott elegyet 35 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd pH = 7,0 értékre állítjuk, és fagyasztva szárítjuk. A maradékot reverz fázisú vékonyrétegkromatográfiás lemezeken 75 % vizes etil-alkohollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,031 g cím szerinti vegyületet kapunk.
• ··
- 213 1H-NMR (D20): ő = 7,8 (s, ÍH), 4,3 (m, ÍH), 4,19 (m,
3H), 3,94 (m, ÍH), 3,75 (m, ÍH), 3,54 (m, ÍH), 3,42 (m, 3H), 3,21 (s, 2H, N-Me), 3,01 (s, 3H, N-Me), 2,08 (m, 2H, SCCH2CC), 1,26 (d, 2H, Me) , 1,18 (d, 3H, Me).
162. példa
2-[4R-[4α,5E,6S(R*)]]-2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-1-(dimetil-amino)-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-4-tio-L-treo-pentitol
0,0342 g 120. példa szerinti vegyület, 80 μΐ 37 % vizes formaldehid, 4 ml víz és 0,030 g platina-oxid elegyét Parr berendezésen 2,7 x 105 Pa nyomáson 4 órán keresztül hidrogénnel redukáljuk. A reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük, kevés vízzel mossuk, és kis térfogatra bepároljuk (a szürlet pH = 6,5 értéket mutat). A maradékot C^g reverz fázisú vékonyrétegkromatográfiás lemezen 95 % vizes etil-alkohollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): ö = 4,4 (m, ÍH), 4,00-4,25 (m, 3H), 3,95-3,80 (m, 2H) , 3,5-3,2 (m, 4H) , 2,88 (d, 6H, 2N-Me), 2,70-2,55 (m, ÍH), 1,8-1,7 (m, 0,5H), 1,6-1,5 (m, 0,5H), 1,25 (d, 3H, Me), 1,18 (d, 3H, Me).
163. példa
2,4-Difluor-a-2-propenil-benzol-metanol
18,0 g frissen desztillált 2,4-difluor-benzaldehid és
120 ml dietil-éter elegyéhez vízmentes körülmények között és 0 °C hőmérsékleten 139 ml 1 mól/1 allil-magnézium-bromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 5 óra elteltével a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint teljessé válik. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 100 ml jéghideg telített ammónium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá. 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn 100 °C hőmérsékleten desztillálva 19,9 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.
(CDCI3): : δ = 7,45 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,78
(m, 1H) , 5,82 (m, 1H) , 5,16 (dd,
2H) , 5,03 (q/ 1H) , 2,53 (m, 2H) ,
1,89 (bs, 1H).
164. példa a-(2,3-Dibróm-propil)-2,4-difluor-benzol-metanol
3,0 g 163. példa szerinti vegyület 12 ml vízmentes
- 215 metilén-kloridban felvett elegyéhez vízmentes körülmények között és 0 °C hőmérsékleten 45 perc alatt 2,5 g bróm 3 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hideg, telített nátrium-szulfit oldattal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,7 g cím szerinti vegyűletet kapunk izomerelegy formájában.
ÍH-NMR (CDCI3): ö = 7,53-7,41 (m, IH) , 6,95-6,77 (m, 2H), 5,28 (m, IH), 4,61-3,63 (m, 3H), 2,69-1,95 (m, 3H).
165. példa (Cisz- és transz)-(+)-4-bróm-2-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidrofurán
4,5 g 164. példa szerinti vegyület, 1,67 g kalcium-hidroxid, 7,5 g kalcium-bromid, 25 ml víz és 12 ml metil-alkohol elegyét egy éjszakán keresztül 85 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és diatomaföldön szűrjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 3-5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,96 g cím szerinti
216 vegyületet kapunk izomerelegy formájában.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,65-7,57 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,93-6,74 (m, 4H), 5,43 (q, 1H), 5,16 (t, 1H), 4,59-4,57 (m, 1H), 4,53-4,47 (m, 2H), 4,25-4,21 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (q, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H).
166. példa (Cisz és transz)-(+)-etán-tiosav-S-[5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-3-furanil]-észter
1,9 g 165. példa szerinti vegyületből, 0,866 g kálium-tioacetátból és 30 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 1,43 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy for májában szilikagélen 5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
!h-NMR (CDC13): δ
7,44 (m, 2H) , 6,87 (t, 2H) , 6, 78
(t, 2H) , 5,14 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H) ,
4,26 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 3, 90 (q,
1H) , 3,77 (q< 1H) , 3,04 : (m, 1H) /
2,87 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 2, 32 (S,
3H) .
167. példa
5-(2,4-Difluor-fenil)-tetrahidro-3-furán-tio-sztereoizomerelegy *· ·· ·*♦< ·· «* • · · · · · « • ··· . ·· ...
.:.. ’..· ·..· ·.
- 217 0,250 g 166. példa szerinti vegyületbol, 243 μΐ 25 % nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből, 4,5 ml tetrahidrofuránból és 530 μΐ 2n sósav/izopropil-alkohol elegyből a 16. példában leírt módon 0,180 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában szilikagélen 5-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,52 (q, 1H) , 7,41 (q, 1H) , 6,80 (m,
2H) , 6,78 (m, 2H) , 5,32 (t, 1H) ,
5,12 (q, 1H) , 4,41 (q, 1H) , 4,24 (q,
1H) , 3,81 (q, 1H) , 3,72 (q, 1H) ,
3,54 (m, 2H) , 2,89 (m, 1H) , 2,29 (m,
2H) , 1,79 (d, 1H) , 1,73 (d, 1H) ,
1,72(m, 1H).
168. példa [4R-[4α, 5β, (R*) ] ]-3- [ [5-(2,4-Difluor-fenil)-tetrahidro-3-furanil] -tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.1]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,169 g 167. példa szerinti vegyületbol, 0,300 g 15. példa szerinti vegyületbol, 87 μΐ Hunig bázisból és 3 ml acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,080 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában szilikagél lemezen 5 % aceton/kloroform eleggyel kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,23 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,41 • · · · · · #· * 99 999
• ··· ·· 99
- 218 -
(q, ÍH) , 6,83 (m, 2H), 5,53 (d,
1H) , 5,25 (d, ÍH) , 4,47 (m, ÍH) ,
4,27 (m, 2H) , 3,94 (m, ÍH), 3,8
(d, ÍH) , 3,48 (m, ÍH), 3,38 (d,
ÍH) , 2,44 (m, ÍH), 2,24 (m, ÍH) ,
2,17(d, ÍH) , 1,37 (d, 3H), 1,29
(d, 3H) .
169. példa [4R-[4α,5S,6S(R*)]]-3-[[5-(2,4-Difluor-fenil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó (1. izomer) és [4R-[4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-(2,4-Difluor-fenil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumső (2. izomer)
0,80 g 168. példa szerinti vegyületből, 0,0117 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 2 ml vízből, 10 ml dioxánból és 0,030 g palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,020 g 1. izomert és 0,040 g 2. izomert kapunk reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel végzett kromatografálás után.
1H-NMR (D2O): δ =
1. izomer: 7,5 (m, ÍH), 6,92 (m, 2H), 5,2 (t, ÍH), .··. .·· ··♦: ,··. .·· .· :*·.. ·. .··. :··.
··». ·· ·· >« .
- 219 -
4,2 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 2,6 (m, ÍH) ,
3,2 (bs, 2H), 2,83 (m, ÍH) , , 2,3 5 (m, ÍH)
2,0 (m, ÍH), 1,22 (d, 3H), 1,19 (d, 3H) .
7,44 (m, ÍH), 6,9 (m, 2H), 4,18 (m, 2H),
3,91 (m, 2H), 3,6 (m, ÍH) , 3,18 m, 2H),
2,8 (m, ÍH), 2,37 (m, ÍH), 1,8 (m, ÍH) ,
1,22 (d, 3H), 1,19 (d, 3H)
170. példa
1,2-0-(1-Metil-etilidén)-α-D-xilofuranőz-bisz(4-metilbenzol-szulfonát)
50,0 g 1,2-izopropilidén-D-xilofuranóz 250 ml száraz piridinben felvett oldatához 0,200 g dimetil-amino-piridint adunk, és vízmentes körülmények között, 0 °C hőmérsékleten, részletekben 110,26 g p-toluol-szulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet kevertetjük, majd egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 116,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ιη-NMR (CHC13): δ = 7,79 (m, 4H) , 7,33 (m, 4H), 5,86 (d, ÍH), 4,72 (q, 2H), 4,33 (m, ÍH),
4,0 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, ·» ·· ···· ·· ·· • V · · V · · • ··· · ·· ··· • ···«···· ···· ·· ·· «· ·
- 220 3Η), 1,42 (s, 3Η), 1,27 (s, 3Η).
171. példa
2,5-Anhidro-D-xilőz-dimetil-acetál-3- (4-metil-benzol-szulfonát)
166 ml száraz metil-alkoholba vízmentes körülmények között és 0 °C hőmérsékleten hidrogéngázt vezetünk. Ezután 5 g 170. példa szerinti vegyületet adunk hozzá, és 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 15 órán keresztül refluxálás közben kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük, és szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,89 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CHCI3): : δ = 7, 82 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,81
(d, 1H), 4,53 (m, 1H) , 4,41 (d, 1H),
4,22 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,73
(dd, 1H), 3,38 (s, 3H) , 3,11 (S,
3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,37 (bs, 1H) .
172. példa
2,5 -Anhidro-4-dezoxi-D-éritro-pentóz-dimetil-acetál
221
0,90 g 171. példa szerinti vegyület 25 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyéhez vízmentes körülmények között és szobahőmérsékleten fecskendőn keresztül 30 ml 1 mól/1 lítium- trietil-bórhidridet (szuperhidrid) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, óvatosan jéggel hígítjuk, majd 75 ml etil-acetáttal elegyítjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,235 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CHCI3): : δ = 4,34 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 3,97
(m, 2H) , 3,76 (m, 2H), 3,44 (m, 6H) ,
2,72 (m, 1H) , 2,15 (m. 1H) , 1,92 (m,
1H) .
173. példa
Transz- tetrahidro-3 -hidroxi-2 -furani1-metán-diói
9,25 g 172. példa szerinti vegyület, 15 ml víz és 1,5 g Dowex-50W-X8 gyanta (0,074-0,149 mm, hidrogén forma) elegyét 4 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és a maradékot vízzel mossuk. A szürletet toluolban felvesszük, és vákuumban bepároljuk. így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk ragadós, sárga olaj formájában.
- 222 ÍH-NMR (D20): δ = 4,75 (d, ÍH), 4,27 (m, ÍH), 3,91-3,76 (m, 2H), 3,55 (m, ÍH) , 2,00 (m, ÍH) ,
1,78 (m, ÍH) .
174. példa [4R-[4a,5S,6fi(R*)]]-1-Amino-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-il]-1,2,3,4,5-pentadezoxi-2,5-epitio-4-tio-D-eritro-pentitol
0,024 g 144. példa szerinti vegyület 1 ml acetonitril/víz 1:1 elegyben felvett oldatához 17 μΐ tributil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot C18 reverz fázisú preparatív lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,014 g
cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 4,20 (m, 2H) , 4,05 (t, ÍH) , 3,80
(m, 2H), 3,45- 3,20 (m, 3H) , 3,10
(dd, ÍH) , 2,89 (dd, ÍH) , 2, 26
(m, ÍH), 2,01 (m, 1 Η) , 1,25 (d, 3H,
J = 6,2 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 7,2
Hz) .
IR (KBr): 3400 és 1765 cm’1.
MS (FAB): m/z 359 (M++H).
* · ··· · · · · · · ···· ·· ·· ·· · ·
- 223 -
175. példa
4-Brőm-tetrahidro-2- [ (fenil-metoxi) -metil] -tiofén-1,1-dioxid
5,65 g 138. pédla szerinti vegyület 45 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában lassan 7,8 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, szilikagéllel töltött rövid oszlopon áthajtjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5,87 g cím szerinti szulfon-származékot kapunk 60:40 arányú izomerelegy formájában.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,34 (m, 5H, Ph), 4,67 (m, 1H),
4,59 (t, 2H, CH2Ph), 4,36 (m , 1H)
3,77-3,58 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H) ,
3,30 (dd, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,70
(m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,33 (m,
1H) .
IR (neat) : 2945, 1320, 1127, 910 és 734 cm-1.
CI-MS: m/z 320 (M++H).
176. példa
4-Bróm-2 - tiof én-metanol-1,1-dioxid
- 224 4,23 g 175. példa szerinti vegyület 28 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 17,2 ml 1 mól/1 bőr-trikloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután metil-alkohollal hígítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,57 g cím szerinti vegyűletet kapunk 1:1 arányú izomerelegy formájában.
Olvadáspont: 56-57 °C (etil-acetát/hexán).
1H-NMR (CDCI3): δ = 4,75 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,12 (m, 2H), 3,94 (m, IH) , 3,65 (m, 2H) ,
3,53 (dd, IH), 3,45-3,25 (m, 2H),
2,98 (br s, IH, OH), 2,90 (m, IH),
2,70 (m, 2H), 2,43 (m, IH).
IR (KBr): 3461, 1314, 1284, 1123 cm’1.
177. példa
Tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-2-tiofén-metanol-1,1-dioxid
0,502 g nátrium-hidrid (60 %-os olajos diszperzió) 9 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 5 perc alatt 1,69 ml p-metoxi-a-toluol-diol 9 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ismét 0 °C hőmérsék- 225 • · · ♦ · · * • ··· · ·· · · · ···· · · ·· ·· · · letre hütjük, és 2,31 g 176. példa szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 0-90 % etil-acetát/hexán
eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,0 g cím
szerinti vegyületet kapunk 1:1 arányú izomerelegy formájá-
ban.
!H-NMR (CDC13): ö = 7,23 (dd, 2H, J = 1,7 és 8,5 Hz),
6,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,05 (dt,
1H), 3,81 (s, 3H, ArOMe), 3,77 (s,
2H, CH2Ar), 3,45 (m, 1H), 3,24 (m,
2H), 2,96 (dd, 1H, J = 8,74 és
13,34 Hz), 2,81 (t, 1H, J = 14,6
Hz), 2,58 (brs, 1H, OH), 2,45 (m,
2H) , 2,22 (dt, 1H, J = 8,78 és
13,82 Hz), 1,97 (dt, 1H, J = 11,09 és 13,34 Hz).
IR (neat): 3503, 1610 és 1512 cm-1.
178. példa
Tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-2-tiofén-metanol-metán-s zulfonát-1,1-dioxid
2,53 g 177. példa szerinti vegyület 27 ml száraz meti226 lén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában egymás után 1,4 ml trietilamint és 0,77 ml metán-szulfonil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd dietil-éterrel hígítjuk, és szilikagéllel töltött rövid oszlopon dietil-éterrel és 50 % metilén-klorid/etil-acetát eleggyel szűrjük. így 3,087 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,87 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H), 3,81
(S, 3H, ArOMe), 3,77 (s, 2H) ,
CH2Ar), 3,50-3,20 (m, 4H) , 3,10
(s, 3H, OSO2Me) , 2,85 (m, ÍH), 2,56
(m, ÍH), 2,27 (m, ÍH) , 1, 80 (m, ÍH)
IR (neat): 2837, 2107, 1610 és 1584 cm-1.
179. példa
2- (Azido-metil) -tetrahidro-4 - [ [ (4-metoxi-fenil) -metil] -tio]-tiofén-1,1-dioxid
2,94 g 178. példa szerinti vegyület, 0757 g litium-azid és 8 ml száraz dimetil- formamid elegyét argon atmoszférában 4 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük. Ezután 60 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 0-50 % etil-acetát/hexán
227 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,89 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.
1H-NMR (CDCI3): ő = 7,22 (dd, 2H, J = 2,05 és 8,6 Hz),
6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,81 (s,
3H, ArOMe), 3,77 (d, 2H, CH2Ar),
3,58 (dd, 1H, J = 5,77 és 13,19 Hz),
3,35-3,20 (m, 2H), 2,88 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 1,75 (m, 1H).
IR (neat): 2837, 2107, 1610 és 1584 cm'1.
180. példa
Tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio] -2-tiofén-metánamin-1,1-dioxid (sztereoizomerelegy)
1,4 g 179. példa szerinti vegyület 14 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 1,19 ml trietilamint adagolunk. Az elegyen keresztül hidegen 20 percen keresztül hidrogén-szulfid gázt vezetünk át, amelynek során a gáz feleslegét 5,25 %-os vizes nátrium-hipoklorit oldatot tartalmazó edényben kötjük meg. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 percen keresztül argont vezetünk bele, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel, majd 5 % metil-alkohol/etil-acetát eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,757 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.
-lH-NMR (CDCI3) : δ = 7,22 (d, 2H, J = 8,51 Hz), 6,85 ···
- 228 (d, 2H, J = 8,50 Hz), 4,26 (br s,
IH) , 3,82 (S, 3H, ArOMe) , 3,77 (s,
2H), CH2Ar), 3,40 (m, IH), 3,3-3,10
(m, 3H), 3,9 (dd, IH), 2,50 (m, IH) ,
2,35 (br s, 2H, NH2), 2,33 (t, IH,
J = 7,16 Hz) , 1,82 (m, IH) .
CI-MS: m/z 302 M++H).
181. példa
Cisz-(és transz-)[tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-2-tienil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-S,S-dioxid
0,757 g 180. példa szerinti vegyület 8 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,812 g p-nitrobenzil-kloroformiátot és
525 μΐ trietilamint adagolunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,756 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy formájában.
ÍH-NMR (CDC13): Ö = 8,21 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 5,55 (t, IH, NH), 5,19 (s, 2H,
CH2ArNO2), 3,81 (s, 3H, ArOMe), 3,75
4·· • « · · • ·· ··· • » ·· ·· ·· · ·«·· *· ·· ·· ·
- 229 -
(s, 2H, CH2ArOMe) , 3,69 (m, 1H) ,
3,49 (m, 1H) , 3,38 -3,15 (m, 3H) ,
2,82 (m, 1H) , 2,53 (m, 1H) , 2,20
(m, 1H) , 1,70 (m, 1H) .
IR (KBr): 3389 és 1706 cm’1.
182. példa [ (Tetrahidro-4-merkapto-2-tienil) -metil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-tiofén-1,1-dioxid sztereoizomerelegy
0,756 g 181. példa szerinti vegyület 31 ml 80 % ecetsav/víz elegyben felvett oldatához 0,35 ml anizolt és 0,805 g higany-trifluor-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és 5 percen keresztül hidrogén-szulfid gázt vezetünk át rajta. Az elegyet szűrjük, kevés vízzel mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A fekete csapadékot etil-acetáttal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A vizes és az etil-acetátos extraktum vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos. Az extraktumokat egyesítjük, és szilikagélen 15-80 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk 3:2 arányú izomerelegy forrnáj ában.
iH-NMR (CDC13): δ = 8,23 (d, 2H, J = 8,70 Hz) , 7,50 (d,
2H, J = 8,70 Hz), 5,55 (t, 1H, NH),
5,21 (s, 2H, CH2ArNO2) , 3, 82-3,40
• · 4 ♦ · · · • ··· · ·· ··· • 4 ·· ·· · · · • ♦·· ·· ·· ·· ··
- 230 (m, 5H), 3,11 (m, ΙΗ), 2,94 (dd, 1H,
J = 11,54 és 12,50 Hz), 2,70 (m,
1H), 2,33 (m, 1H), 2,10 (d, 1H, J = = 7,2 Hz, SH a kevesebb izomerből),
1,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz, SH a több izomerből), 1,78 (m, 1H).
CI-MS: m/z 361 (M++H).
183. példa [4R-[4a,5fi,6fi(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-[[[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-metil]-3-tienil]-tio]-1-azabiciklo[3. 2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-tiofén-S,S-dioxid
0,44 g 182. példa szerinti vegyületből, 0,659 g 15.
példa szerinti vegyületből, 4 ml száraz acetonitrilből és
0,143 g Hunig bázisból a 143. példában leírt módon 0,742 g cím szerinti vegyületet kapunk izomerelegy és tiszta transz izomer formájában szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMr (CDC13): δ = 8,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,21 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J = = 8,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
5,66 (brt, 1H, NH), 5,49 (d, 1H,
J = 13,7 Hz), 5,21 (d, 1H, J = 13,7
Hz), 5,2 (d, 2H, J = 6,31 Hz), 4,28 ·· ·· «··· ·· ·· • · · *> · · · • ··· · ·· ··· • · ·· ·· ·· · ·«·· ·· ·· ·· · ·
- 231 -
(m, 2H), 4,13 (m, 1H) , 3,8-3,45 (m
4H) , 3,31 (m, 1H) , 3, 13 (m, 1H) ,
2,35 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,00 (br
S, 1 Η) , 1,35 (d, 3H, J = 6,24 Hz) ,
1,26 (d, 3H, J = 6,2 Hz) .
IR (KBr): 3419, 3079, 172 és 1719 cm-1.
MS (FAB): m/z 705 (M++H).
184. példa [4R-[4a,5S,6fi(R*)]]-5-Amino-2-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,2,3,4,5-pentadezoxi-1,4-epitio-2-tio-L-treo-pentitol-Sx,Sx-dioxid (cisz) [4R-[4a,5S,6B(R*)]]-1-Amino-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi -etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,2,3,4,5-pentadezoxi-2,5-epitio-4-tio-D-eritro-pentitol-S2, S2-dioxid (transz) [4R-[4a,5fi,6B(R*)]]-3-[5-(Amino-metil)-tetrahidro-3tienil]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-tiofén-S,S-dioxid (izomerelegy)
0,502 g 183. példa szerinti vegyületből, 0,205 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 24 ml dioxán/0,1 mól/1 foszfát puffer 5:2 elegyből a 18. példában leírt módon 0,014 g
232 cisz izomert, 0,013 g transz izomert és 0,024 g cisz/transz izomerelegyet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (D2O): δ = 4,18 (m, 2H), 3,95-3,50 (m, 6H),
IR (KBr): 3,48-3,20 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,23 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,2 Hz). 3538, 3410, 1748 és 1622 cm1.
185. példa
3-[[5-(Azido-metil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-4-metil-6- [1-[[(2-metil-propoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil) -metil-észter diasztereomerelegy
1,25 g 45. példa szerinti vegyület 27 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához vízmentes körülmények között, -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,325 ml izobutil-kloroformiátot, majd 2,7 ml litium-bisz(trimetil-szilil) -amidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül -55 °C hőmérsékleten kevertetjük, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásant tisztítjuk. így 1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (CDC13) : δ = 8,21 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,50 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 5,15 (t, ·· ·· «·«· ·· ·· • · · · · · · • ··· · ·· ··· • · · · ·· · · • »· · ·· ·· ·· ·-
IR (neat): - 233 - 1H, HCOCO) , 4,27-4,33 (m, 3H) , 3,81-3,95 (m, 3H), 3,68-3,73 (m, 1H) , 3,31-3,55 (m, 3H) , 3,22-3,31 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,41 (d, 3H, CH3), 1,32 (m, 3H, CH3), 0,94 (d, 6H, (CH3)2). 2101, 1777, 1741 és 1716 cm'1.
186. példa
3-[[5-(Amino-metil)-tetrahidro-3-furanil] -tio] -4-metil-
-6-[1-[[(2-metil-propoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav diasztereomerelegy
1,22 g 185. példa szerinti vegyületből, 0,764 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 21 ml 0,1 mól/1 nátrium-foszfát pufférből (pH = 7,0) és 78 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,122 g cím szerinti vegyületet kapunk.
187. példa
1,4-Anhidro-2-dezoxi-D-eritro-pentitol-dimetán-szulfonát
0,173 g 1,2-didezoxi-D-ribózból (M. Takeshita és munkatársai: J. Bio. Chem. 262 (21) , 10171 (1987)), 249 μΐ metán-szulfonil-kloridból és 3 ml piridinből a 178. példában leírt módon 0,310 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
- 234 ·*··
ÍH-NMR (CDCI3): δ = -- 5,18-5,15 (m, 1H) , 4,4-4,31 (m, 2H) , 4,3-4,25 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,0-4,9 (m, 1H), 3,1 (s, 3H, CH3), 3,09 (S, 3H, CH3), 2,3-2,2 (m, 2H) .
188. példa
1,4-Anhidro-5-azido-2,5-didezoxi-D-eritro-pentitol-3-
-metán-szulfonát
3,57 g 187. példa szerinti vegyületből, 0,726 g litium-azidból és 58 ml dimetil-formamidból a 43. példában leírt módon 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
iH-NMR (CDCI3): δ = 5,08-5,04 (m, 1H), 4,2-4,09 (m,
2H) , 3,98-3,89 (m, 1H), 3,56-3,38 (dd, 2H), 3,06 (s, 3H, CH3), 2,34-2,22 (m, 2H).
189. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol-
-3-acetát
1,57 g 188. példa szerinti vegyületből, 0,892 g kálium-tio-acetátból, 10 ml dimetil-formamidból és 10 ml toluolból az 5. példában leírt módon 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
Ιη-NMR (CDCI3): δ = 4,28-4,2 (m, 1H), 4,2-4,1 (dd, 1H), ···
- 235 4,08-3,98 (m, 1H), 3,89-3,79 (dd,
1H) , 3,4-3,3 (m, 2H), 2,5-2,35 (m,
1H), 2,36 (S, 3H, Ac), 2,05-1,9 (m, 1H) .
190. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,30 g 189. példa szerinti vegyületből, 0,35 ml 25 tömeg%-os nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 5 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 0,219 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
l-H-NMr (CDCI3) : δ = 4,1-4,0 (m, 2H) , 3,9-3,8 (m, 1H) ,
3,55-3,43 (m, 3H) , 2,55-2,4 (m, 1H), 2,06-2,94 (m, 1H), 1,65-1,62 (d, 1H, SH).
191. példa [4R-[4α,5β,6E(R*)]-2,5-Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-3-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-en-3-il]-3-tio-D-treo-pentitol
0,219 g 190. példa szerinti vegyületből 3 ml acetonitrilben 0,818 g 15. példa szerinti vegyület 4 ml acetonitrilben felvett elegyének és 186 μΐ Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,436 g cím szerinti ve• · • ·
- 236 gyületet kapunk kromatografálás után.
^-H-NMR (CDCI3) : Ő = 8,20 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 5,51 (d, IH), 5,21 (d, IH) , 4,3-4,2 (m, 3H), 4,17-4,09 (m, IH), 3,94-3,8 (m, 2H) , 3,6-3,4 (m, 3H) , 3,37-3,30 (m, IH), 2,67 (bs, IH, OH), 2,5-2,4 (m, IH), 2,2-2,05 (m, IH), 1,35 (d, 3H, CH3), 1,28 (d, 3H, CH3) .
192. példa [4R-[4α,5β,6fi(R*)]-l-Amino-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-l,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,436 g 191. példa szerinti vegyületből, 0,150 g palládium/szén katalizátorból, 9 ml 0,1 mól/1 nátrium-foszfát pufférből (pH = 7,0) és 13 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,122 g cím szerinti vegyűletet kapunk kromatografálás után.
1H-NMR (D2O): δ = 4,5-4,3 (m, IH), 4,29-4,18 (m, 2H),
4,12-4,02 (m, IH), 4,0-3,85 (m, 2H),
3,5-3,4 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, IH),
3,2-3,1 (m, IH), 2,5-2,4 (m, IH),
1,27 (d, 3H, CH3), 1,17 (d, 3H, CH3).
• ·· · ·· • ··
- 237 -
193, példa [4R-[4α, 5B, 6S (R*) ]-2,5-Anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-l-[(imino-metil)-amino]-3-tio-D-treo-pentitol ml foszfát pufferhez (pH =8,5) 5 °C hőmérsékleten
0,052 g 192. példa szerinti vegyületet és 0,832 g etil-formimidát-hidrokloridot adagolunk részletekben. Az adagolás során az elegyet In nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értéken tartjuk. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten és pH = 8,5 értéken 5 percen keresztül kevertetjük, majd 5 % sósavval pH = 7,0 értékre állítjuk, és vákuumban melegítés nélkül bepároljuk. A maradékot C^q reverz fázisú kromatográfiás lemezen (5 % vizes etil-alkohol) tisztítva 0,055 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (D2O) : δ = 7,75-7,6 (t, 1H, CH=) , 4,5-3,2 (m,
UH) , 2,25 (m, 1H) , 1,9 (m, 1H) , 1,1 (d, 3H, CH3), 0,99 (d, 3H, CH3).
194, példa
3-[[5- (Azido-metil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-4-metil-6-[1-[[(2-metil-propoxi)-karbonil]-oxi]-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter diasztereomerelegy
1,00 g 63. példa szerinti vegyületből 20 ml tetrahidro ·
··«
- 238 furánban 0,26 ml izobutil-kloroformiát és 2,2 ml 0,1 mól/1 litium-bisz(trimetil-szilil)-amid alkalmazásával a 185. példában leírt módon 0,636 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatográfálás után.
Ιη-NMR (CDC13): δ = 8,23 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,49
(d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,22-4,16
(m, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (m, 2H)
3,47-3,36 (m, 4H), 2,5 (m, 1H,
CHCH3), 1,97 (m, 1H), 1,7 (m, 0,5
Η) , 1,85 (m, 0,5H), 1,49 (d, 3H, CH3), 1,29 (t, 3H, CH3), 0,94 (d, 6H, 2CH3C).
IR (neat): 2100, 1777, 1741 és 1707 cm-1.
195. példa
3-[[5-(Amino-metil)-tetrahidro-3-furanil]-tio]-4-metil-6- [1- [ [(2-metil-propoxi)-karbonil]-oxi]-etil] -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav diasztereomerelegy
0,764 g 194. példa szerinti vegyületbol, 0,478 g palládium/szén katalizátorból, 13 ml nátrium-foszfát pufferből (pH =7,0) és 49 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,0668 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatográfálás után.
ÍH-NMR (D20): δ = 4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,95 (d,
2H), 3,8 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,35 *· ·* ··♦« <· ·* « * · 4 · · 9 • 999 9 »· ··· » ·>«····«·
999 9 ·· ·« ·· 4
- 239 (m, ΙΗ), 3,13 (m, 2H), 2,6 (m, 1H),
1,92 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,35 (d, 3H, CH3), 1,18 (dd, 3H, CH3), 0,88 (d, 6H, 2CH3).
196. példa
3,6-Dioxabiciklo[3.1.0]hexán g 2,5-dihidrofurán 85 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 13,54 g 85 % m-klór-perbenzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szűrjük, és a szürletet 10 percen keresztül telített nátrium-karbonát oldattal kevertetjük. A két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat vízleválasztó felett vákuumban desztillálva 3,93 g cím szerinti epoxidot kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 4,03 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,66 (d, 2H, J = 10,5 Hz).
MS (Cl) ·. m/z 87 (M++H) .
197. példa
Transz-(±)-tetrahidro-4-hidroxi-3-furán-karbonitril
5,0 g 196. példa szerinti vegyülethez szobahőmérsékleten ml 1 mól/1 dietil-aluminium-cianidot adunk. A reakció exoterm. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd
240 * ·♦« * · * ···♦ 4· nagyon óvatosan etil-alkohollal hígítjuk, amelynek során hidrogén-cianid gáz keletkezik. A műveletet 0 °C hőmérsékleten végezzük, és az elegyet szobahőmérsékletre történő melegedésig kevertetjük. A reakcióedényt ezután argongázzal öblítjük 10 percen keresztül, majd vákuumban az elegyet mintegy 15 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot diatomaföldön szűrjük, metil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat szűrjük, és vákuumban
bepároljuk. így 0,383 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,69 (m, ÍH), 4,22 (dd, ÍH, J =
= 7, 3 és 9,12 Hz), 4,05 (m, 2H),
3,8 (dd, ÍH, J = 2,71 és 10,11 Hz)
3,06 (m, ÍH) , 2,83 (br s , ÍH, OH).
MS (Cl) : m/z 114 (M++H).
198. példa (3R-Transz) -tetrahidro-4- [ (metil-szulfonil) -oxi] -3-furán-karbonitril
0,367 g 197. példa szerinti vegyületből, 0,394 g trietilaminból és 0,446 g metán-szulfonil-kloridból a 178. példában leírt módon 0,554 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): Ö = 5,41 (m, ÍH), 4,24 (dd, ÍH, J = 7,16 és 9,13 Hz), 4,18-3,98 (m, 3H), 3,41 (m, ÍH), 3,19 (s, 3H, SO2CH3).
MS (Cl): m/z 192 (M++H).
• · · i · · 9
999 · ·· ··· · · · · ♦ · · · «4«ν ·· ·· 4· ·
- 241 -
199. példa (3R-Cisz)-tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil) -metil]-tio]-3-furán-karboni tri1
0,14 g nátrium-hidrid tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 0,47 ml 4-metoxi-toluol-tiolt csepegtetünk. A reakcióelegyet 45 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 0,539 g 198. példa szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 45 percen keresztül kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük. Az elegyet óvatosan vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-40 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,583 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
XH-NMR (CDC13): δ = 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 6,87
(d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,05 (m, 3H)
3,82 (S, 2H, ArCH2), 3,81 (s, 3H,
CH3OAr) , 3,46 (m, 2H) , 2,91 (m,
ÍH) .
MS (Cl): m/z 250 (M++H).
200. példa
Cisz-(±)-tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil) -metil]-tio]-3-furán-metánamin ·· «<« ···· «ν ·· ν « · · · <· « • *·4 · ·· ··· • · ·· · · · · ·
242
4,22 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett litium-aluminium-hidrid oldathoz szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 0,876 g 199. példa szerinti vegyület 3 ml dietil-éterben felvett elegyét csepegtetjük, amelynek során a reakcióelegy felforr. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 ml vízzel, 10,5 ml l,0n nátrium-hidroxid oldattal, végül 2,0 ml vízzel hígítjuk. A szilárd, fehér csapadékot szűrjük, és dietil-éterrel bőségesen mossuk. A dietil-éteres fázist vákuumban bepárolva 0,889 g cím szerinti vegyűletet kaptunk.
!h-NMR (CDC13): δ = 7,23 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 3,95 (m, 2H), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,73 (s, 2H, ArCH2), 3,47 (m, 2H) , 2,82 (m, 3H), 2,31 (m, 1H) .
MS (Cl): m/z 254 (M++H).
201. példa
Cisz-(±)-tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil)-metil]-tio]-3-furanil]-metil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,889 g 200. példa szerinti vegyület, 0,534 g kálium-karbonát, 0,832 g p-nitrobenzil-kloroformiát és 7 ml száraz tetrahidrofurán 0 °C hőmérsékletű elegyét 2 órán keresztül kevertetve hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 50
243 « · * · · ·* • ··· · ····* • · ·· · < · ·· ·»·· ·· ··<· · ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,931 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
--H-NMR (CDCI3) : δ = 8,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,17 (s, 3H, ArCH2 és NH), 4,02 (t, ÍH, J = 7,2 Hz), 3,92 (t, ÍH, J = = 7,4 Hz), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 2H, ArCH2), 3,52 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,89 (m, ÍH), 2,27 (m, ÍH).
MS (Cl): m/z 432 (M+).
202. példa
Cisz- (±) - [tetrahidro-4-merkapto-3-furanil) -metil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,905 g 201. példa szerinti vegyület 30 ml 80 % ecetsavban felvett oldatát szobahőmérsékleten, argon atmoszféra alatt 0,45 ml anizollal és 1,07 g higany-trifluor-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk, és 10 percen keresztül hidrogén-szulfid gázt, majd 10 percen keresztül argon gázt vezetünk
- 244 az elegybe. A fekete csapadékot szűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,545 g cím szerinti vegyületet kapunk.
3-H-NMR (CDC13) : δ = 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d,
2H, J = 8,7 Hz) , 5,21 (s, 2H,
ArCH2), 5,20 (brs, ÍH, NH), 4,20
(dd, ÍH, J = 7,1 és 9,0 Hz), 4,03
(dd, ÍH, J = 7,8 és 8,9 Hz), 3,58
(m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,06 (m, ÍH)
2,29 (m, ÍH), 1,73 (d, ÍH, J = 7,74
Hz, SH).
MS (Cl): m/z 313 (M+H).
203. oélda
[4R-[3R*, 4R* vagy 3S*, 4S*),4a,5β,6S(R*)] ]-6-(1-
-Hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-3- [ [tetrahidro-4- [ [ [ [ (4-
-nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -amino] -metil] -3-furanil] -tio-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,49 g 202. példa szerinti vegyületből, 0,933 g 15. példa szerinti vegyületből, 0,202 g Hunig bázisból és 8 ml acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,771 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMr (CDCI3): δ = 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,19 d, • · · · · · · * ··· · · · ··· ···· ·· ·· ·· · »
- 245 2Η, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 2H, J = = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
5,49 (d, IH, J = 13,8 Hz), 5,24 (d,
IH, J = 13,8 Hz), 5,19 (s, 3H, NH és
ArCH2), 4,24 (m, 3H), 4,20 (t, IH,
J = 8,9 Hz) , 3,68 (m, 2H), 3,53 (m,
IH), 3,3 9 (m, IH), 3,26 (m, 2H) t
2,36 (m, IH) , 2,0 (brs, 2H) . 1, 35
(d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,21 (d, 3H,
J = 7,2 Hz).
204, példa [4R-[3-(3R*, 4R* vagy 3S*, 4S*), 4a,5S,6S(R*)]]-3-[[4-Amino-metil) -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav
0,136 g 203. példa szerinti vegyületből, 0,041 g 10 % palládium/szén katalizátorból és 8 ml dioxán/0,2 mól/1 foszfát puffer (pH =7) 8:2 elegyéből a 18. példában leírt módon 0,007 g cím szerinti vegyületet kapunk C^g reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel végzett kromatografálás után.
ÍH-NMR (D2O): δ = 4,19 (m, 3H) , 3,75 (m, IH) , 3,58 (m,
3H), 3,42 (m, IH) , 3,25 (m, 2H) , 3,10
(m, IH) , 2,43 (m, IH) , 1,26 (d, 3H,
J = 5,7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,7 Hz).
- 246 -
205. példa
Tetrahidro-4-merkapto-2-tiofén-metanol-1,1-dioxid szte- reo izomer el egy •· · · ·**· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· • · ·· · · ·· ···· ·· ·· ·· ··
0,615 g 177. példa szerinti vegyületből, 1,04 g higany
-trifluor-acetátból, 0,440 g anizolból és 31 ml 80 % ecet savból a 202. példában leírt módon 0,322 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ
4,12 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H), 3,75
(m, 1H) , 3,50 (m, 3H), 3,32 (m,
ÍH) , 3,10 (dd, ÍH, J = 8,5 és
13,4 Hz) , 2,93 (t, ÍH, J = 11,5
2,75 -2,58 (m, 2H), 2,3 8-2,20 (m,
3H) , 2,10 (d, ÍH, J = 7,4 Hz,
SH a keve sebb izomerbő 1), 1,98
Hz) , (d, ÍH, J = 7,4 Hz, SH a több izomerből).
MS (Cl): m/z 183 (M++H).
206. példa [4R-[4a,5S,6S(R*)]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil -észter sztereóizomerelegy
0,995 g 15. példa szerinti vegyületből, 0,305 g 205.
• ·
- 247 példa szerinti vegyületből, 0,216 g Hunig bázisból és 5 ml acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,789 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 20-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítva.
Ιη-NMR (CDC13): δ = 8,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,51 (d, 1H, J = = 13,8 Hz), 5,23(d, 1H, J = 13,8 Hz), 4,08 (m, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 3,6-3,3 (m, 4H), 3,02 (t, 1H, J = = 6,7 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,35 (brs, 2H), 1,37 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
MS (Cl) : m/z 527 (M++H) .
207, példa [4R-[4a,5S,6S(R*)]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-tienil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-tiofén-l,1-dioxid s z tereoi zomerelegy
0,208 g 206. példa szerinti vegyületből, 0,033 g nátrium- hidrogén- karbonátból , 0,066 g 10 % palládium/szén kataliziátorból és 10 ml dioxán/víz 8:2 elegyből a 18. példában leírt módon 0,140 g cím szerinti vegyületet kapunk C^g reverz fázisú lemezen 4 % etil-alkohol/víz eleggyel végzett kromatografálás után.
iH-NMR (CDCI3): δ = 4,22 (m, 2H), 4,07-3,20 (m, 8H), • · • · · • ··*····· ···· ·· ·· ·· .,
- 248 2,70 (m, ΙΗ), 1,88 (m, 1H), 1,25 (d,
3H, J = 6,4 Hz), 1,17 (brs, 3H).
MS (FAB): m/z 414 (M++Na).
208. példa (R)-1-Fenoxi-5-hexén-2-ol
475 ml 1 mól/1 koncentrációjú, dietil-éterben felvett allil-magnézium-bromidot, és ezzel egyidejűleg, de külön 60 ml trietil-borát 400 ml dietil-éterben felvett elegyét adagoljuk -78 °C hőmérsékleten és vízmentes körülmények között 400 ml dietil-éterhez. A reakcióelegyet 3 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre melegítjük, óvatosan 450 ml 2n sósavat adunk hozzá, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. A dietil-éteres fázist szűrjük, és vákuumban 100 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot 400 ml dietil-éterben oldjuk, és 77,8 g (-)-diizopropil-D-tartaráttal elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük argon atmoszféra alatt, majd 10 g magnézium-szulfátot adunk hozzá, 20 percen keresztül kevertetjük, szúrjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn 100-130 °C/0,15 Hgmm forrásponton desztillálva 72,30 g borát-észtert kapunk.
72,3 g borát-észter 100 ml toluolban felvett oldatához
54,22 g 4A molekulárszürőt adunk, majd vízmentes körülmények • · · · · · · • ··· · ·· »·· *··· ·· · ·· ·
- 249 között, argon atmoszféra alatt, és -78 °C hőmérsékleten
20,24 g fenil-metoxi-acetaldehid 17,35 ml toluolban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, a molekulárszürőt toluollal mossuk, és a szürletet 800 ml vízre öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 725 ml dietil-éterben oldjuk, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten 1 mól/1 kálium-hidroxiddal kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós hűtőn 100-110 °C/l-2 Hgmm forrásponton desztillálva 10,44 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalizis a Ci2Hi6°2 összegképlet alapján: számított: C 74,69 % H 8,39 % talált: C 74,69 % H 8,42 %.
[cdD 26 = -3° ± 1 CHCl3-ban.
209. példa
2,5-Anhidro-l, 3 -didezoxi-1-jód-L-treo-pentitol és
1,4-Anhidro-3,5-didezoxi-5-jód-D-eritro-pentitol
10,44 g 208 példa szerinti vegyület 200 ml dietil-éterben és 68 ml vízben felvett oldatához 3 °C hőmérsékleten és intenzív kevertetés közben 6,76 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk egy részletben, majd az elegyhez 20,33 g • ·
- 250 -
jódot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lassan telített nátrium-szulfit oldattal elegyítjük, a sárga szin eltűnéséig. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapót halványsárga olajat (11,8 g) szilikagélen 20-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,14 g cisz izomert és 3,6 g transz izomert kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): ö = transz izomer: 4,59 (t, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H),
4,41-4,02 (m, 1H), 3,8 (d, 1H) ,
3,2 (d, 2H), 2,7 (S, 1H), 2,2-2,1
(m, 1H) , 1,82-1,75 (m, 1H) •
cisz izomer: 4,5 (m, 1H), 4,18-4,0 (m, 1H), 4,0-
-3,9 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H),
3,42-3,3 (m, 2H), 3,82 (bs, 1H, OH),
2,4-2,3 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 1H).
210. példa
1,4-Anhidro-5-azido-3,5-didezoxi-D-eritro-pentitol
3,6 g 209. példa szerinti transz izomer, 1,54 g litium-azid és 6 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán keresztül 70 °C hőmérsékletű olaj fürdőn melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.
- 251 -
^LÉ-NME (CDCI3) : δ = 4,56 (m, 1H) , 4,4 (τη, 1H) , 4,1 (d,
1H), 3,8 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,3 (bs, 1H, OH), 2,08-1,85 (m, 2H).
211. példa
1,4 - Anhidro - 5 - az idő - 3,5 - didezoxi-D - er i tro-pen t i tol - 2-(trifluor-metán-szulfonát)
0,716 g 210. példa szerinti vegyületből 4 ml metilén-kloridban 0,925 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 7 ml metilén-kloridban és 0,445 ml piridinben felvett oldatának alkalmazásával a 22. példában leírt módon 0,985 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (CDCI3) : Ö = 5,57 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,3-4,1 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H) , 3,3 (dd,
1H), 2,4-2,3 (m, 1H), 2,3-2,18 (m,
1H) .
212. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l, 3-didezoxi-4-tio-D-treo-pentitol-4-acetát
0,985 g 211. példa szerinti vegyületből, 0,450 g kálium-tio-acetátból és 10 ml acetonitrilből az 5. példában leírt módon 0,510 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 30
- 252 -
% etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
ΤΗ-NMR (CDCI3) : δ = 4,2-4,1 (m, 2H) , 4,08-3,98 (m, ÍH) , 3,8-3,7 (m, ÍH), 3,5-3,4 (dd, ÍH), 3,38-3,28 (dd, ÍH), 2,52-2,42 (m, ÍH), 3,34 (s, 3H, CH3), 1,75-1,65 (m, 1H) .
213. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l, 3-didezoxi-4-tio-D-treo-pentitol
0,510 g 212. példa szerinti vegyületből, 0,6 ml 25 tömeg% nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 10 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 0,318 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
ΤΗ-NMR (CDC13): ő = 4,2-4,05 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, ÍH), 3,5-3,25 (m, 3H), 2,55-2,4 (m, ÍH), 1,8 (d, ÍH, SH), 1,75-1,6 (m, ÍH).
214. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-4-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-3-il]-4-D-treo-pentitol
0,318 g 213. példa szerinti vegyületből 4 ml acetonitrilben 1,18 g 15. példa szerinti vegyület 6 ml acetonit253 ·· ♦· ···· ·· ·· • · · · · · · * ·*· · «« ··· rilben felvett elegyének és 0,27 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,720 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel kromatográfálva.
iH-NMR (CDC13): Ő = 8,24 (d, 2H), 7,67-7,65 (d, 2H),
5,53-5,48 (d, ÍH), 5,26-5,22 (d,
ÍH), 4,29-4,08 (m, 4H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,46-3,27 (m, 4H), 2,52-2,45 (m, ÍH), 1,75-1,6 (m, ÍH + 1 OH), 1,37 (d, 3H) , l,3(d, 3H) .
215, példa [4R-[4α,5fi,6fi(R*)]-1-Amino-2,5-anhidro-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,3-didezoxi-4-tio-D-treo-pentitol
0,720 g 213. példa szerinti vegyületből, 0,496 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 15 ml 0,1 mól/1 nátrium-foszfát pufferből (pH = 7) és 30 ml dioxánból a 18. példában leírt módon 0,233 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal kromatográfálva.
iH-NMR (D20): δ = 4,4-4,12 (m, 4H), 4,05-3,8 (m, 2H) ,
3,58-3,2 (m, 4H), 2,8-2,65 (m, ÍH) ,
1,8-1,6 (m, ÍH), 1,35 (d, 3H) , 1,27
(d, 3H).
• · • ·
- 254 216-253, példák
A fent leírt eljárásokkal állíthatók elő következő táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek, ahol a Z gyűrű a kapcsolódó kénatommal együtt (a) általános képletű csoportot jelent.
Példa száma Ro R1 n z R2 R3
216 CH3CH(OH)- CT3 o s H Na
217 CH3CH(OH)- “3 o 0 H Na
218 CH3CH(OH)- ch3 1 s OH Na
219 CH3CH(OH)- ch3 1 0 OH Na
220 CH3CH(OH)- ch3 1 s OCH2 C6H5 Na
221 CH3CH(OH)- αϊ3 1 0 οοη2ο6η5 Na
222 CH3CH(OH)- ck3 1 s nh2 H
223 CH3CH(OH)“ ^3 1 0 nh2 H
224 CH3CH(OH)- ck3 1 s nhch3 H
225 CH3CH(OH)- c«3 1 0 nhch3 H
226 CH3CH(OH)- CH3 1 0 och3 Na
227 CH3CH(OH)- cn3 1 s och3 Na
228 CH3CH(OH)- CT3 1 0 oconh2 Na
229 CH3CH(OH)- CH3 1 s oconh2 Na
• · ·· · ·· • · « • * · · • · ··»· ··
- 255 -
Példa száma Ro R1 N z R2 R3
230 CH3CH(OH)- CB3 1 0 NHCH=NH H
231 CH3CH(OH)- ch3 1 s NHCH=NH H
232 CH3CH(OH)- ch3 1 o n-chn(ch3)2 H
233 CH3CH(OH)- ch3 1 s n=chn(ch3)2 H
234 CH3CH(OH)- 1 0 m+(ch3)3 -
235 CH3CH(OH)- 1 s h+(cb3)3 -
236 CH3CH(OH)- <*3 1 o conh2 Na
237 CH3CH(OH)- “3 1 s conh2 Na
238 CH3CH(OH)- GB, 1 0 CON(CH3)2 Na
239 CH3CH(OH)- CT3 1 s CON(CH3)2 Na
240 CH3CH(OH)- ch3 1 0 1-Firidinium -
241 CH3CH(OH)- ch3 1 s l-PTridinium -
242 CH3CH(OH)- “3 2- o nh2 H
243 CH3CH(OH)- CB, 2 s νπ2 H
244 CH3CH(OH)- 2 o NtíGBj), -
245 CH3CH(OH)- €Π3 2 s N+(CH3)3 -
246 CH3CH(OH)- CH, 3 2 0 NHCH=NH H
247 CH3CH(OH)“ “3 2 s NHCH-NH H
248 CH3CH(OH)- =«3 2 o n=chn(ch3)2 H
249 CH3CH(OH)- OT3 2 s n-chn(ch3)2 H
250 ch3ch/oh/- ch3 1 0 X Na
251 ch3ch/oh/- ch3 1 0 XX Na
252 CH3CH/0H/- CH3 1 0 XXX Na
253 ch3ch/oh/- ch3 1 0 xxxx Na
256
Megjegyzések:
X : 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonil-amino-csoport
XX: 2-oxo-3-oxazolidinil-karbonil-amino-csoport
XXX: 2 -oxo-1-imidaz olinil-karbonil-amino-csoport
XXXX: [N-(3,4-dihidro-fenil)-N-metil-amino]-karbonil-amino-csoport
254. példa
Szénsav-4-nitrofenil-(4-nitrofenil)-metil-észter
7,3 g p-nitrofenol és 7,5 ml trietilamin 36 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához jeges hűtés közben és argon atmoszféra alatt 10,78 g p-nitrofenil-kloroformiát 18 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13): δ = 8,3 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 8,27 (d,
2H, J = 3,0 Hz) , 7,63 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J = =9,2 Hz), 5,41 (s, 2H).
• »·
- 257 -
255. példa
Ν-[[(4-Nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-glicin
1,5 g glicint szuszpendálunk 235 ml etil-alkohol/víz 80:20 eleggben. Ehhez adagolunk 5,6 ml trietilamint, amelynek során az elegy oldattá alakul, és ezt 6,36 g 254. példa szerinti vegyülettel elegyítjük. A kapott csapadékos reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevert etjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat vízben és etil-alkoholban oldjuk, az oldatot koncentrált sósavval pH = 1,5 értékre állítjuk, és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 2,83 g cím szerinti vegyületet kapunk.
256. példa [2-[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi]-2-oxo-etil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
2,83 g 255. példa szerinti vegyület 43 ml dioxánban felvett oldatához 1,28 g N-hidroxi-szukcinimidet és 2,30 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 13 ml dioxánban felvett elegyét adagoljuk. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a karbamid mellékterméket kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat metilén-kloridban oldjuk, vízzel • ··· ···« ·· ·· • · · * • ·· ««« • · · · · • · · · ·
- 258 mossuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist lehűtjük. A kapott kristályokat szűrve és szárítva 1,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^H-NMR (CDCI3): δ = 8,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,8 (t, 1H, NH) , 5,13 (s, 2H) , 4,19 (d, 2H) , 2,74 (s, 4H).
257. példa [3-S-[4R-[4a,5S,6S(R*)]]]-1-[(Amino-aceetil)-amino] -2,5-anhidro-3-S- [2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferhez (pH = 7,0) 0-2 °C hőmérsékleten 0,171 g 192. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet In nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értékre állítjuk. Az oldathoz 0,175 g 256. példa szerinti vegyület 3,5 ml dioxánban felvett oldatát adagoljuk, miközben az elegyet In nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 percen keresztül kevertetjük, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, az elegyet pH = 7,0 értékre állítjuk, és 0,055 g 10 % palládium/szén katalizátort adunk hozzá. Parr berendezésben 3,0 χ 105 Pa nyomáson 3 órán keresztül hidrogénnel redukáljuk. Ezután az elegyet szűrjük,
- 259 • · · ·· e • ··· 4 ····· • · · « · · · ·· ·· »··· · a szürletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ismét bepároljuk, és reverz fázisú kromatográfiásan 5 % vizes etil-alkohollal tisztítjuk. így 0,065 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (D2O: δ = 4,4-4,15 (m, 3H), 4,15-4,02 (m, 1H),
4,02-3,65 (m, 4H), 3,65-3,35 (m, 4H), 1,30 (d, 3H, Me, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
258. példa
N-[[(4-Nitrofenil)-metil-karbonil]-L-alanin
5,3 g 254. példa szerinti vegyületből, 1,48 g L-alaninból, 4,6 ml trietilaminból és 200 ml etil-alkohol/víz 80:20 elegyből a 255. példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk. Az olajos terméket szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítva 3,39 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (CDC13): δ = 11,0 (s, 1H, COOH), 8,04 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 7,4 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,9 (d, 1H, NH), 5,1 (s, 2H),
4,3 (t, 1H, CH), 1,36 (d, 3H, Me,
7,2 Hz).
• · • ···
- 260 -
259. példa (S) -[2-[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi]-l-metil-2-oxo-etil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
11,85 g 258. példa szerinti vegyületből 170 ml dioxánban 5,08 g N-hidroxi-szukcinimid és 9,12 g DCC 46 ml dioxánban felvett elegyének alkalmazásával a 256 példában leírt módon 9,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCI3): δ = 8,21 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,51 (d,
2H, J = 8,5 Hz) , 5,55 (d, 1H) , 5,23
(S, 2H), 4,7 (t, 1H) , 2,86 (S, 4H) ,
1,61 (d, 3H, J = 7,3 Hz) .
260. példa [3-S-[4R-[4a,5fi,6S(R*)]J]-2,5-Anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-1,4-didezoxi-l-[[2- [ [ [(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-1-oxopropil]-amino]-3-tio-D-treo-pentitol-mononátriumsó ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát puffért (pH = =7) 2 °C hőmérsékletre hütünk. Ehhez 0,342 g 192. példa szerinti vegyületet adunk, és In nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értékre állítjuk. A kapott elegyhez 0,401 g 259. példa szerinti vegyület 7 ml dioxánban felvett oldatát adagoljuk, amelynek során In nátrium-hidroxid oldattal pH = = 8,5 értéken tartjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkro- 261 matográfiásan követjük. 5 perc elteltével kiindulási anyag már nem mutatható ki. Ekkor az elegyet pH = 7,0 értékre állítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot reverz fázisú lemezen 20 % acetonitril/víz eleggyel kromatografálva 0,316 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
44 «·*· 4» 4·
• V • · « 4 4
a ··· 4 4» 44»
• * · · 4 4 ·
• 4 4 4 ·· 4
iH-NMR (CDCI3): Ö = 8,26 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 5,3 (d,
2H) , 4,20-3,25 (m, UH) , 2, 4 (m,
IH) , 2,05 (m, IH), 1,36 (d, 3H) ,
J = 7,0 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,01
Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
261. példa [3-S-[4R-[1-(S*),4a,5S,6fi(R*)]]]-1- [ (2-Amino-l-oxopropil)-amino-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,316 g 260. példa szerinti vegyület, 5,1 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát puffer, 7 ml dioxán és 0,090 g 10 % palládium/szén katalizátor elegyét Parr berendezésben redukáljuk. Reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal kromatografálva 0,041 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
!h-NMR (CDC13) : δ = 4,35-4,15 (m, 3H) , 4,10-3,90 (m,
5H), 3,6-3,35 (d, 4H), 2,48 (m, IH), 2,07 (m, IH), 1,49 (d, 3H), J = 6,0 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,75 Hz).
262 ·· ·· • · · * ··· • · · ···· ·« ···· «· «» • ·9 · * ····» • · * · ·· ·· ···
262. példa (S)-4-(Fenil-metil)-2,5-oxazolidin-dion
8,9 g L-fenil-alanin, 4,8 ml triklór-metil-klór-formiát (difoszgén), 70 ml száraz tetrahidrofurán és 0,135 g aktív szén elegyét 2 órán keresztül olaj fürdőn 55 °C hőmérsékleten melegítjük az L-fenil-alanin oldódásáig. A reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, dietil-éterrel és hexánnal mossuk, és a kapott kristályokat szűrjük. így 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (CDC13) : Ö = 7,19-7,17 (m, 2H) , 7,38-7,31 (m,
3H), 6,31 (S, 1H, NH), 4,56-4,52 (m, 1H, CH), 3,30-3,29 (m, 1H), 3,04-2,97 (m, 1H).
263. példa (S)-4-(2-Metil-propil)-2,5-oxazolidin-dion
3,93 g L-leucinból, 2,7 ml difoszgénből, 0,075 g aktív szénből és 40 ml száraz tetrahidrofuránból a 262. példában leírt módon 2,74 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,1 (s, 1H, NH), 4,38-4,34 (m, 1H, CH-N), 1,8-1,72 (m, 3H, CH2 és C-CH) , 0,997 (t, 6H, 2-Me).
264. példa (S)-4-Metil-2,5-oxazolidin-dion
263
·· • · ·· • ···· ·· • 4 · ·· b
• ·*· • V·*
• · • · b 4 • ·
···· ·· ·· ·· •
8,91 g L-alaninból, 9,0 ml difoszgénből, 0,250 g aktív szénből és 150 ml száraz tetrahidrofuránból a 262. példában leírt módon 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (DMSO): Ö = 9,0 (bs, 1H, NH), 4,5 (t, 1H, CH),
1,33 (d, 3H, Me).
265. példa [3-S-[4R-[1-(S*),4a,5S,6S(R*)]]]-l-[(2-Amino-l-oxo-3-fenil-propil)-amino-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol (A) ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferhez (pH = 7) 2 °C hőmérsékleten 0,308 g 192. példa szerinti vegyületet adunk, és az elegyet In nátrium-hidroxid oldattal pH = = 8,5 értékre állítjuk. A kapott elegyhez 0,172 g 262. példa szerinti vegyület 3 ml dioxánban és 3 ml nátrium-dihidrogén-foszfát pufferben felvett oldatát adagoljuk, miközben in nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értéken tartjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, az elegyet pH =7,0 értékre állítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot reverz fázisú lemezen 20 % acetonitril/víz eleggyel kromatografálva 0,162 g A terméket és 0,073 g [3-S-[4R-[4α,5β,6β(R*)]]]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3 -il]-
- 264 -1,4-didezoxi-l-[(N-L-fenil-alanil-L-fenil-alanil)-amino-3-tio-D-treo-pentitol B terméket kapunk.
ÍH-NMR (D20) : ö =
A termék: Ί.4 (t, 3H), 7,3 (d, 2H), 4,4- 4,2 (m, 2H)
4,05-3,9 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 2H) , 4,59-
-3,0 (m, 7H), 2,4-2,2 (m, 1H) , 2,02-1,95
(m, 1H), 1,29 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz),
1,11 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz) .
B termék: 7,4-7,3 (m, 6H), 7,25-7,1 5 (m, 4H) , 4,5
(t, 1H), 4,3-4,3 (m, 2H) , 4,05 -3,2 (m,
5H) , 3,45-2,9 (m, 8H), 2,24-2,2 (m, 1H), 2,0-1,9 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, Me, J = = 7,0 Hz), 1,09 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
266. példa [3-S-[4R-[1-(S*),4a,5B,6S(R*)J]]-1-[(2-Amino-4-metil-1-oxo-pentil)-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-l,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol (A)
0,308 g 192. példa szerinti vegyületből, 0,141 g 263. példa szerinti vegyületből, 9 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0) és 3 ml dioxánból a 265. példában leírt módon 0,135 g A terméket és 0,051 g [3-S-[4R-[4α,5B,6β(R*)]]]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi -etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il] -
265
-1,4-didezoxi-l-[(N-L-leucil-L-leucil)-amino-3-tio-D-treo-pentitol B terméket kapunk.
ÍH-NMR (D20): ö =
A termék: 4,3-4,1 (m, 3H) , 4,1- 4,0 (q, 1H), 3,95-3,8
(m, 3H), 3,6-3,4 (m, 4H) , 2,5-2,38 (m,
1H), 2,1-2,0 (m, 1H) , 1,72-1,6 (m, 3H,
CH2CH) , 1,27 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
B termék: 4,42-4,3 (m, 1H) , 4,3 (m, 3H), 4,15-4,0
(m, 1H) , 4,0-3,8 (m, 3H) , 3,6-3,4 (m,
4H), 2,5-2,4 (m, 1H) , 2,1 -2,0 (m, 1H),
1,8-1,5 (m, 6H) , 1,27 (d, 3H, Me J = 7,0
Hz), 1,18 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz), 1,0-
-0,8 (m, 12H, 4Me).
A 192. példa szerinti vegyület, [4R-(4α,5β,6S(R*)]-1-amino-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol előállításának egy alternatív módját ismerteti a 267-272. példa.
267. példa
2-Dezoxi-D-eritro-pentitol
30,0 g 2-dezoxi-D-ribózt vízmentes körülmények között és argon atmoszférában 1 liter etil-alkoholban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten részletekben 7 g nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 1-2 órán keresztül kever• · · ····
266 ·· • · • · tétjük a pezsgés befejeződéséig. Ezután 25 ml jégecettel megsavanyítjuk, és 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldatot 180 ml Dowex-50W-X8 gyantán (H+ forma, mm) etil-alkohol alkalmazásával kromatografáljuk. A szürletet vákuumban bepárolva 40,0 g sürü olajat kapunk.
MS(EI): rn/z 119 (M+-OH).
268. példa
1,4-Anhidro-2-dezoxi-D-éritro-pentitol
40,0 g 267. példa szerinti vegyülethez 500 ml 2n sósavat adunk, és olaj fürdőn 72 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat (23,4 g) golyós hűtőn 110-120 °C/0,4-0,3 Hgmm forrásponton desztillálva 14,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCI3): Ö = 4,25 (m, ÍH) , 4,0 (m, 2H) , 3,8 (m,
ÍH) , 3,7 (bs, 1H, OH) , 3,6 (m, 2H) ,
3,5 (bs, ÍH, OH) , 2,1 (m, ÍH) , 1,9
(m, ÍH) .
269. példa l,4-Anhidro-2-dezoxi-D-eritro-pentitol-5-(trifluor-
-metán-szulfonát)
8,4 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 75 ml metilén-kloridban felvett oldatához -20 °C hőmérsékleten és argon ••·· ·· ·· • · · · . · ·· ··· • · · · · • · · · ·
267 atmoszférában 5,9 g 268. példa szerinti vegyület és 4,0 ml piridin 25 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. Az adagolás során a reakcióelegyet -10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Az elegyet végül szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 7,03 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,8 (bs, ÍH), 4,48-4,6 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, ÍH), 3,95-4,1 (m, 3H), 2,1-2,21 (m, ÍH) , 1,92-2,02 (m, ÍH) .
270. példa
1,4-Anhidro-5-azido-2,5-didezoxi-D-eritro-pentitol
7,0 g 269. példa szerinti vegyület 53 ml metilén-kloridban felvett elegyéhez -20 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 8,75 g n-tetrabutil-ammónium-azidot adunk, és 2 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,22 g cím szerinti vegyületet kapunk
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,22-4,3 (m,
1H)
3,92-4,1 (m, 2H) ,
3,85-3,9 (m,
ÍH)
3,3-3,5 (m, 2H),
2,1-2,25 (m, 2H) , 1,0-2,0 (m, ÍH) .
- 268 ··· ···· ·· • · · • · · • ♦ · ·
271, példa
1.4- Anhidro-5-azido-2,5-didezoxi-D-eritro-pentitol-3-
-(trifluor-metán-szulfonát)
3,2 g 270. példa szerinti vegyületből 28 ml metilén-kloridban 4,14 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 57 ml metilén-kloridban és 2,0 ml piridinben felvett oldatának alkalmazásával a 269. példában leírt módon 4,84 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán elegygyel kromatografálva.
iH-NMR (CDC13): δ = 5,25 (m, ÍH), 4,12-4,20 (m, 2H),
3,85-3,93 (m, ÍH) , 3,40-3,51 (m,
ÍH), 3,29-3,4 (m, ÍH), 2,2-2,35 (m, 2H).
272. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol-
-3-acetát
4,84 g 271. példa szerinti vegyület 120 ml acetonitrilben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten egy részletben 2,21 g kálium-tioacetátot adunk. Az elegyet 35 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^LH-NMR (CDCI3) : δ = 4,2-4,3 (m, ÍH) , 4,1-4,19 (q, ÍH) ,
.... • ··# · ·♦·· ’··* ’·.· • · · · • · · ·· ···
- 269 -
4,0-4,09 (m, 1H), 3,8-3,88 (q, 1H),
3,3-3,4 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H),
2,36 (s, 3H, SAc) , 1,9-2,05 (m, 1H)
A 192. példa szerinti vegyület, [4R-(4a,5S,6£(R*)]-1-amino-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6- (1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-en-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol előállításának további lépései azonosak a 190-192. példákban leírt lépésekkel.
273. példa [R-(R*,R*)]-5-Hexén-l,2,3-triói g [R-(R*,R*)]-2,2-dimetil-a-2-propenil-l,3-dioxolán-4-metanol (J. Am. Chem. Soc. 107 (26). 8186-8190 (1985)) 300 ml tetrahidrofurán/2n sósav 1:1 elegyében felvett oldatát 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet kloroformmal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk, majd kálium-karbonáttál semlegesítjük, és 80 % kloroform/izopropil eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepárolva 7,51 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ = 5,89 (m, 1H) , 5,18 (m, 2H) , 3,76 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,40 (m, 5H,
3(OH+2H)).
- 270 -
274. példa [R- (R*,R*)]-1-[[(1,1-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi] -5-hexén-2,3-diói
7,33 g 273. példa szerinti vegyület 120 ml száraz metilén-klorid/N,N-dimetil-formamid 5:1 elegyében felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 5,29 g imidazolt és 16,77 g terc-butil-difenil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 16 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Ezután dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 15 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (CDC13): δ = 7,67 (m, 4H) , 7,42 (m, 6H) , 5,82
(m, 1H) , 5,10 (m, 2H) , 3,84 -3,70
(m, 3H) , 3,58 (m, 1H) , 2,29 (t,
1H, J = 7,1 Hz), 1,07 (s, 9H, t-bu) .
IR (neat): 3430, 3072, 2957, 1650, 1595, 1472, 1428, cm-1.
275. példa
1, 5-Anhidro-4,6-didezoxi-l,0-[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-6-jőd-D-arabino-hexitol
14,67 g 274. példa szerinti vegyület 200 ml dietil-éter/víz 3:1 elegyben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten » ·
• · * • ··« • » « ···· «·
4,99 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 15,07 g jódot adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd 15 ml telített nátrium-szulfit oldattal, ezután 100 ml vízzel hígítjuk. Dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 0-10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 15,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
TH-NMR (CDC13): δ = 7,74-7,64 (m, 4H), 7,46-7,36 (m,
6H) , 4,62 (t, ÍH, J = 4 Hz), 4,32 (m, ÍH), 4,10 (m, ÍH), 3,98 (m,
2H), 3,29 (dd, 2H, J = 5,7 Hz,
1,4 Hz), 2,25 (m, ÍH), 1,83 (dt,
ÍH), 1,12 (s, 9H, t-Bu).
IR (neat): 3458, 3071, 2956, 1472, 1428 cm-1.
MS (Cl): m/z 514 (M+NH4)+.
276. példa
2,5-Anhidro-6-azido-4,6-didezoxi-l-O-[(1,1-dimetil-
-etil)-difenil-szilil]-D-arabino-hexitol
5,0 g 275. példa szerinti vegyület 10 ml száraz N,N-dimetil -formamidban felvett oldatához argon atmoszférában 0,986 g litium-azidot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen 5-50 % etil-a272 cetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 7,70 (m, 4H), 7,42 (m, 6H), 4,62 (m,
IH), 4,50 (m, IH), 4,02 (m, 3H),
3,80-3,50 (m, 2H), 3,22 (dd, IH),
2,09 (m, IH), 1,94 (m, IH), 1,50 (s,
9H, t-Bu).
IR (neat): 2956, 2101 cm-1.
MS (Cl): m/z 429 (M+NH4)+.
277. példa
2,5-Anhidro-6-azido-4,6-didezoxi-l-0-[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-D-arabino-hexil-3-metán-szulfonát
3,78 g 276. példa szerinti vegyület 20 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 1,02 g trietilamint és 1,16 g metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen 0-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,30 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3); : δ = 7,68 (m, 4H) , 7,41 (m, 6H) , 5,36
(m, IH) , 4,43 (m, IH) , 4,18 (m,
IH) , 3,88 (m, 2H) , 3,54 (dd, IH,
J = 13,0 Hz, 3,5 Hz), 3,19 (dd, IH,
273
J = 13,0 Hz, 4,5 Hz), 2,73 (s, 3H,
OSO2Me), 2,48 (m, 1H), 2,18 (m,
1H), 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (neat): 2956, 2101 cm-1.
MS (Cl): 430 (M++H-N2).
278. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-6-0-[(1,1-dimetil-etil)-difenil-szilil]-4-tio-D-arabino-hexitol-3-acetát
3,78 g 277. példa szerinti vegyület, 1,76 g kálium-tioacetát, 6,12 g 18-korona-6 és 25 ml acetonitril elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, vákuumban bepároljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,209 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDC13) : δ = 7,70 (m, 4' Η) , 7,40 (m, 6H), 4,33 (m,
1H), 4,13 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) ,
3,83-3,70 (m, 2H) , 3,45-3,2 5 (m,
3H), 2,60 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) ,
SAc), 1,77 (m, 1H) , , 1,05 (s , 9H,
t-Bu).
IR (neat): 2957, 2100, 1696, 1113 cm
MS (Cl): m/z 488 (M+NH4)+.
- 274 -
279. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-4-tio-D-arabino-hexitol
2,21 g 278. példa szerinti vegyület 20 ml 49 %-os vizes hidrogén-fluorid/acetonitril 1:3,3 elegyben felvett oldatát 0 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt intenzíven kevertetjük, majd 6 óra alatt hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyhez lassan 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és a buborékolás befejeződése után etil-acetáttal hígítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 5-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,664 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^-Η-ΝΜΚ (CDC13) : δ = 4,40 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,80 (m,
1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) ,
3,30 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,35 (s,
3H, COCH3), 2, 00 (br s, 1H, OH) ,
1,85 (m, 1H).
IR (neat): 3471, 2925, 2101, 1693 cm'1.
MS (Cl): m/z 249 (M+NH4)+.
280. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-4-tio-D-arabino-hexitol
1,1 g 279. példa szerinti vegyület 5 ml száraz tetra • 9 Λ ·· • ··· _ · ♦· • · ··..·· ···
........ ..· ·. ·
- 275 hidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 1,3 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10-100 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,752 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,24(m, ÍH), 3,90 (dd, ÍH, J = 12 Hz
és 3 Hz) , 3,80-3,70 (m, 2H), 3,46
(dd, ÍH, J = 13 Hz és 3,7 Hz ),3,3
(m, 2H) , 2,52 (m, ÍH) , 1,97 (br s,
ÍH, OH) , 1,80 (m, ÍH), 1,66 (d, ÍH
SH, J = 8,1 Hz) .
MS (Cl): m/z 207 (M+NH4)+.
281. példa
4-[4R-[4a,5fi,6S(R*)]]-2,5-Anhidro-l-azido-l,3-didezoxi-
-4-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[ [ (4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-4-tio-D-arabino-hexitol
0,752 g 280. példa szerinti vegyület, 2,10 g 15. példa szerinti vegyület és 13 ml száraz acetonitril elegyéhez 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 0,462 g Hunig bázist csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán keresztül kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfáljuk. így 0,752 g
276
cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 5,51 (d, 1H), 5,22
(d, 1H) , 4,27 (m, 3H), 4,0-3,70 (m,
3H), 3,60 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H),
3,30 (m, 2H) , 2,70 (br s, 1H), 2,50
(m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 1H),
1,35 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H).
IR (KBr): 3449, 2971, 2101, 1767, 1709 cm-1.
MS (FAB): m/z 534 (M++H).
282. példa
4-[4R- [4a,5fi,6S(R*)]]-2,5-Anhidro-l-azido-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il] -1,3-didezoxi-D-arabino-hexitol
0,20 g 281. példa szerinti vegyület 10 ml dioxán/0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát puffer (pH = 7,0) 8:2 elegyben felvett szuszpenziójához 0,060 g 10 % palládium/szén katalizátort adunk, és Parr berendezésben 2,9 x 105 Pa nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel kromatografáljuk. így 0,123 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!H-NMr (D20): δ = 4,35 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,65-3,50 (m, 3H) , 3,48-3,32 (m, 2H) , 3,15
- 277 (m, ΙΗ), 2,68 (m, 1H), 1,74 (m, 1H),
1,24 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) .
IR (KBr): 3403, 3027, 2969, 2104, 1751, 1598 cm-1.
MS (FAB): m/z 373 (M+).
283. példa l-Amino-2,5-anhidro-1, 3-didezoxi-6-0- [ (1,1-dimetil-etil) -difenil-szilil] -D-arabino-hexitol
3,78 g 276. példa szerinti vegyület, 0,562 g 10 % palládium/szén katalizátor és 50 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 1 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,72 (m, 4H) , 7,45 (m, 6H), 4,58 (br s, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,82 (dd, 1H, J = 13 Hz, 3,7 Hz), 2,64 (dd, 1H, J = 13 Hz és 6,8 Hz), 2,05 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H), 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (neat): 3366, 2955, 1589, 1472, 1112 cm'1.
MS (Cl): m/z 386,6 (M++H).
284. példa
2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-6-0-[(1,1-dimetil-etil) -
-difenil-szilil]-1- [ [ [ (4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil] -amino]-D-arabino-hexitol ·;: .··. .·· . >·· ··· ·· ..· ·. ·
278 ·♦ • ·
3,15 g 283. példa szerinti vegyület és 1,35 g kálium-karbonát 15 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 2,11 g p-nitrobenzil-kloroformiátot adunk, és az elegyet 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen 5-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,49 g cím szerinti vegyületet kapunk
l-H-NMR (CDC13): δ = 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68
(m, 4H) , 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz
7,42 (m, 6H) , 5,62 (br s, 1H,
NH) , 5,20 (s, 2H), 4,60 (m, 1H),
4,15 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,50
(m, 1H) , 3,30 (m, 1H), 3,12 (m,
1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) ,
1,08 (s, 9H, t-Bu).
MS (Cl): m/z 565 (M++H).
285. példa
2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-6-0- [ (1,1-dimetil-etil) -difenil-szilil] -1- [ [ [ (4-nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -amino] -D-arabino-hexitol-4-metán-szulfonát
3,3 9 g 2 84. példa szerinti vegyületből, 0,57 ml metán-szulfonil-kloridból, 1,03 ml trietilaminból és 30 ml metilén-kloridból a 277. példában leírt módon 3,09 g cím
279 szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDC13): δ
8,21 (d, 2H, J 8,7 Hz), 7,66
(m, 4H) , 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz) ,
7,42 (m, 6H) , 5,3 2 (m, ÍH) , 5,20
(s, 2H) , 5,10 (m, ÍH), 4,33 (m,
ÍH) , 4,13 (m, ÍH) , 3,85 (dd, ÍH,
J = 6,7 H z, és 3, 3 Hz), 3,43 (m,
ÍH) , 3,20 (m, ÍH) , 2,93 (d, 3H,
0S02 Me) , 2,47 (m, ÍH), 1,95 (m,
ÍH) , 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (neat): 3413, 3342, 2933, 1726, 1522 cm’1.
MS (Cl): m/z 548 (M++H -SO2Me).
Elemanalizis a C3iH33O9N2SSi összegképlet alapján: számított: C 57,31 % H 5,77 % N 4,46 % S 5,10 % talált: C 57,45 % H 5,91 % N 4,11 % S 4,88 %.
286. példa
2,5-Anhidro-l, 3-didezoxi-6-0-[(1,1-dimetil-etil)-
-difenil-szilil]-1-[[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbo nil]-amino]-4-tio-D-arabino-hexitol-4-acetát
3,09 g 285. példa szerinti vegyületből, 1,07 g kálium-tioacetátból, 2,5 g 18-korona-6-ból és 15 ml acetonitrilből a 278. példában leírt módon 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
!h-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,70 (m,
4H), 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40
···
- 280 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (br s,
ÍH) , 4,19 (m, ÍH) , 4,08 (m, ÍH) ,
3,95 (m, ÍH), 3,75 (m, 2H), 3,45 (τη, ÍH) , 3,24 (m, ÍH) , 2,55 (m, ÍH) ,
2,41 (s, 3H, SAc) , 1,64 (m, ÍH) ,
1,06 (s, 9H, b-Bu).
MS (Cl): m/z 566 (M++H - C(CH3)3).
287. példa
2,5-Anhidro-l, 3-didezoxi-1- [ [ [ (4-nitrofenil) -metoxi] -
-karbonil] -amino] -4-tio-D-arabino-hexitol-4-acetát
2,51 g 322. példa szerinti vegyületből és 20 ml aceto nitril/48 % vizes hidrogén-fluorid 3:1 elegyből a 279. pél dában leírt módon 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDC13):
δ
8,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7, 53 (d,
2H, J = 8,7 H z), 5,30 (b r t, 1H,
NH) , 5,20 (S, 2H), 4,22 (m, ÍH) ,
3,86 (m, 2H) , 3,76 (dd, ÍH, J = 13
Hz é s 2,5 Hz) , 3,60 (dd, ÍH, J =
12 H ζ, 4,0 Hz ) , 3,46 (m, ÍH) , 3,38
(m, ÍH), 3,24 (m, ÍH), 2 ,50 (m, ÍH)
2,35 (S, 3H, SAc), 2,16 (br s, ÍH,
OH) , 1,68 (m, ÍH) .
/
1607, 1521 cm'1
IR (KBr): 3340,
2935, 1722, 1696,
MS (Cl): m/z 385,5 (M++H).
- 281 ......· ... ..
·* ·’*· . ·..··* ··· ........ ·..· ·, ·
288. példa
2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-l-[[[(4-nitrofenil)-metoxi
-karbonil]-amino]-4-tio-D-arabino-hexitol
0,625 g 278. példa szerinti vegyületből, 0,85 ml 4n nátrium-hidroxidból és 3 ml tetrahidrofuránból a 127. példában leírt módon 0,440 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDC13): Ö = 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 5,54 (br t, 1H,
NH) , 5,20 (s, 2H) , 4,13 (m, 1H) ,
3,85 (dd, 1H, J = 12 Hz és 2 Hz),
3,78- -3,65 (m, 2H), 3,50 (m, 1H),
3,27 (m, 2H) , 2,53 (p, 1H, J = 6,
Hz) , 1,63 (m, 1H), 1,62 (d, 1H,
SH, J = 2,0 Hz).
IR (KBr): 3460, 3315, 2922, 2553, 1700, 1607, 1554 cm-1.
289. példa [4-[4R-[4a,5S,6S(R*)]]]-2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-4-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1-[[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-4-tio-D-arabino-hexitol
0,440 g 324. példa szerinti vegyületből, 0,764 g 15.
példa szerinti vegyületből, 0,22 ml Hunig bázisból és 4,3 ml
• · ·· • · « • ·
- 282 • . . ·· ..
acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,593 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,22 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 7,66 (d, 2H, J = = 8,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
5,52 (d, ÍH, J = 13,8 Hz), 5,22 (d,
ÍH, J = 13,8 Hz), 5,21 (s, 2H), 4,25 (m, 3H) , 3,84 (m, 2H) , 3,67-3,40 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,53 (m,
ÍH), 1,7 (m, ÍH), 1,34 (d, 3H, J = = 7,3 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 7,3 Hz).
MS (FAB): m/z 687 (M++H).
290. példa [4-[4R-[4a,5S,6fi(R*)] ] ]-l-Amino-2,5-anhidro-4-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-4 -tio-D-arabino-hexitol
0,563 g 325. példa szerinti vegyületből, 0,140 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 15 ml dioxánból és 5 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH =7,0) a 192. példában leírt módon 0,050 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (D20) : δ = 4,36 (m, ÍH), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m,
ÍH) , 3,78 -3,50 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H) ,
3,18 (m, 2H), 2,68 (m, ÍH) , 1,72 (m,
1H), 1,24 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,60
283 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
IR (KBr): 3408, 3347, 2967, 1752, 1622, 1586, 1147 cm-1.
MS (FAB) : m/z (MB+NaCl) 395 (M+Na) és 417 (M+2Na-H) .
291. példa [3S-[3a,3(R*),4a] ] -[l-Metil-2-oxo-2-[[[tetrahidro-4-[[(4-metoxi-fenil) -metil] -tio]-3-furanil]-metil] -amino] -etil] -karbaminsav- (4-nitrofenil) -metil-észter
0,455 g 200. példa szerinti vegyület, 0,578 g 258. példa szerinti vegyület, 0,516 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDCI) és 4 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 6 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,90 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
!h-NMR (CDC13): δ = 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = = 8,7 Hz), 6,8 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,45 (br s, IH, NH), 5,60 (br s, IH, NH), 5,25 (S, 2H, CH2ArNO2), 4,20 (m, IH), 4,00 (t, IH), 3,90 (t, IH) , 3,80 (s, 3H, ArOMe) , 3,68 (s, 2H, CH2ArOMe) , 3,50 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,80 (m, IH) , 2,25 (m, IH) ,
1,40 (m, 3H, CH3).
• · Λ ····
- 284 -
292. példa [3S-[3α,3 (R*),4α]]-[l-Metil-2-oxo-2-[[[tetrahidro-4-merkapto-3-furanil] -metil] -amino] -etil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,90 g 291. példa szerinti vegyületből, 0,915 g higany-trifluor-acetátból, 0,386 g anizolból és 27 ml 80 % ecetsavból a 202. példában leírt módon 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR (CDC13) : Ő = 6,38 (br S, 1H, NH) , 5,45 (br s, 1H, NH), 5,20 (s, 2H, CH2ArN02), 4,20 (m, 2H), 4,00 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 7,9 Hz), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,03 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,73 (d, 1H, SH), 1,41 (d, 3H, J = 7,0 Hz) .
IR (KBr): 3298, 2975, 2544, 1690, 1651, 1540 cm’1.
MS (Cl): m/z 384 (M++H).
293. példa [4R-3-[3S*,4S*, (S*)],4a, 5S,6B(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3- [ [tetrahidro-4-[[[2-[ [ [ (4-nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -amino] -1-oxopropil] -amino] -metil-3-furanil] - tio] -1-azabiciklo [3.2.0] hept-2 - én-2 -karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,576 g 292. példa szerinti vegyületből, 0,893 g 15.
285 példa szerinti vegyületből, 0,194 g Hunig bázisból es ml acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,950 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ
8,2 1 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 8,20
(d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7
Hz) , 6,55 (br s, 1H, NH) , 6,44 (br
s, 1H, NH), 5,50 (dd, 1H) , 5,2 2 (dd
CH2ArNO2), 4,35/
1H), 5,19 (s, 4H,
-4,2 (m,
3H), 3,95 (m,
1H), 3,70-3,40 (m,
6H), 3,29 (m,
1H), 2,42-2,26 (m,
2H), 1,39 (t,
1,26 (d,
3H, CH3).
IR (KBr): 2973, 2935, 2873, 1770, 1716,
1670, 1521 cm-1
MS (FAB): m/z (MB+NaCl), 728 (M++H), 750 (M++Na).
294. példa [4R-3-[3S*,4S*,(S*)],4a,5B,6S(R*)] ]-3-[[4-[[2-Amino-l-oxopropil) -amino] -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav (A) és [4R-3-[3R*,4E*,(S*)],4a,5S,6S(R*)]]-3-[[4-[[2-Amino-l-oxopropil) -amino] -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav (B)
- 286 0,90 g 293. példa szerinti vegyületből, 0,270 g 10 % palládium/szén katalizátorból és 30 ml dioxán/0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát puffer 4:1 elegyből a 192. példában leírt módon 2,9 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezve nyers terméket kapunk. Kromatográfiás tisztítás után 0,074 g A terméket és 0,095 g B terméket kapunk.
A termék:
1H- -NMR (D2O): δ = 4,24 (m, 3H) , 4,00 (m, 2H) , 3,66 (m,
ÍH) , 3,60 (m, 2H), 3,41 (m, ÍH) , 3,31
(m, 3H) , 2,40 (m, ÍH) , 1,43 (d, 3H) ,
1,25 (d, 3H) , 1,15 (d, 3H) .
IR (KBr): 3350, 3260, 3087, 2965, 1750, 1677, 1584 cm-1.
MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M++H), 436 (M++Na).
B termék:
(D20) : δ = 4,10 (m, 3H) , 4,10 (m, ÍH) , 3,90 (m,
ÍH) , 3,75 (m, ÍH) , 3,55 (m, 2H), 3,40-
-3,25 (m, 4H) , 2,35 (m, ÍH) , 1,46 (m,
3H) , 1,25 (d, 3H) , 1,17 (d, 3H) .
IR (KBr): 3374, 3089, 2967, 1750, 1677, 1583 cm1.
MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M++H), 436 (M++Na).
295. példa
N-[[(4-Nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-L-valin
14,73 g 254. példa szerinti vegyületből, 5,42 g L-valinból, 12,75 ml trietilaminból és 556 ml etil-alkohol/víz 4:1 elegyből a 255. példában leírt módon 4,89 g cím szerinti • · • · ·
- 287 vegyületet kapunk kromatografálás után.
XH-NMR (CDC13): δ = 8,22 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H), 5,32 (d,
1H) , 5,22 (d, 2H) , 4,4-4,3 (m, 1H),
2,35 -2,15 (m, 1H) , 1,02 (d, 3H, Me) ,
0,95 (d, 3H, Me).
Elemanalizis a ^ΐβΗιθ^Ος összegképlet alapján:
számított: C 52,70 % H 5,44 % N 9,46 % talált: C 52,44 % H 5,64 % N 9,18 %.
296. példa (S)-[1-[[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi]-karbonil-2metil-propil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
4,89 g 295. példa szerinti vegyület 72 ml dioxánban felvett oldatához szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt a 256. példában leírt módon 2,09 g N-hidroxi-szukcinimid és 3,76 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid 19 ml dioxánban felvett elegyét adjuk. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A sürü olajat 75 % etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva 4,88 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (CDCI3): δ = 8,21 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 5,38
(d, 1H), 5,23 (d, 2H), 4,7-4,6
(m, 1H), 2,86 (s, 4H) , 2,4-2,3 (m,
1H), 1,1 (d, 3H, Me) , 1,06 (d, 3H,
Me) .
Elemanalizis a összegképlet alapján:
• · · • · · · « · · · ···· ·· ·· • · • · ·
- 288 számított: C 51,78 % H 5,11 % N 10,66 % talált: C 51,99 % H 4,94 % N 10,66 %.
297, példa
N-[[(4-Nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-L-izoleucin
14,73 g 254. példa szerinti vegyületből, 6,07 g L-izoleucinból, 12,73 ml trietilaminból és 556 ml etil-alkohol/víz 4:1 elegyből a 255. példában leírt módon 3,52 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalizis a C14H18N20g összegképlet alapján:
számító tt: C 54,19 % H 5,85 % N 9,03 %
talált: C 54,27 % H 5,85 % N 8,81%.
ÍH-NMR (CDC1- j) : δ - = 8,22 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 5,31 (d,
1H) , 5,21 (d, 2H), 4,45-4,35 (m,
1H) , 2,0-1,9 (m, 1H), 1,55-1,4 (m,
1H) , 1,3-1,15 (m, 1H), 0,99 (d, 3H,
Me) , 0,95 (t, 3H, Me).
298. példa [S-(R*,R*)]-[1-[[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi]-karbonil] -2-metil-butil]-karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
3,52 g 297. példa szerinti vegyületből, 1,50 g N-hidroxi-szukcinimidből, 2,70 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidből, és 14 ml dioxánból a 256. példában leírt módon 1,75 g cím
289 szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalizis a C18H21N3°8 összegképlet alapján:
számított: C 53,07 % H 5,20 % N 10,31 %
talált: C 53,66 % H 5,26 % N 10,20 %.
íh-nmr (CDCI3): δ = 8,23 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 5,4-5,2
(m, 3H) , 4,74-4,68 (m, 1H) , 2,86
(s, 4H) , 2,1-2,0 (m, 1H), 1,7-1,5
(m, 1H) , 1,4-1,2 (m, 1H), 1,07 (d,
3H, Me) , 0,98 (t, 3H, Me).
299. példa
2,5:3,4-Dianhidro-D-ribóz-dimetil-acetál
50,0 g 170. példa szerinti vegyület 500 ml vízmentes metil-alkoholban és 20 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát 36 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az elegyet ezután kevertetés közben 5-10 °C hőmérsékletre hütjük, és részletekben 50 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet 5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat (14 g) 74-75 °C/2,5 torr forrásponton desztilláljuk. így 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 4,31 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,87-3,79 (m, 3H), 3,48 • « · « • · · · · · · • ··· * ·· ··· • * · » ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·
- 290 (S, 3H), 3,46 (s, 3H).
300. példa
2,5 -Anhidro- 4 -dezoxi-D-eritropentóz-dimetil-acetál
16,9 g 299. példa szerinti vegyület 55 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és 30 perc alatt 110,0 ml 1,0 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános lítium-aluminium-hidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és 1 óra alatt részletekben 18,37 g nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk hozzá. Az elegyet diatomaföldön szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 13,05 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely lehűtve megszilárdul.
!h-NMR (CDC13) : Ö = 4,32 (m, ÍH), 4,25 (d, ÍH) , 3,98
(dd, 2H) , 3,75 (m, ÍH), 3,44 (s,
3H, OMe), 3,42 (s, 3H, OMe), 2,4
(brs, ÍH, OH), 2,2-2,1 (m, ÍH,
2,0-1,8 (m, 1H).
301. példa
2,5 -Anhidro-4-dezoxi-D-eritro-pentitol
12,0 g 300. példa szerinti vegyület 180 ml acetonitrilben felvett elegyéhez szobahőmérsékleten 12 ml víz és 48 ml trifluor-ecetsav elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet • ·
- 291 egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban mintegy 20 g tömegre bepároljuk. A maradékhoz 240 ml tetrahidrofuránt adunk, és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Az oldatot szűrjük, szárítjuk, és bepároljuk. így 20 g aldehid-származékot kapunk, amit azonnal felhasználunk.
12,0 g fenti aldehidet 450 ml etil-alkoholban oldunk, és az elegybe argon gázt vezetünk. Részletekben 2,79 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml vizet csepegtetünk hozzá, és további 1 órán keresztül kevertetjük. Végül vákuumban bepároljuk, és a maradék olajat szilikagélen 10 % metil-alkohol/etil-acetát eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,34-4,29 (m, IH), 4,02-3,97 (m,
2H), 3,84-3,8 (m, IH), 3,76-3,6 (m, 2H), 2,2-2,1 (m, IH), 2,0-1,9 (m, IH) , 1,86 (brs, 2H, OH).
302. példa (S) -2- [ [ [ (4-Nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -amino] -butánsav
29,46 g 254. példa szerinti vegyületből, 9,5 g L-2-amino-vajsavból, 25,5 ml trietilaminból és 1112 ml etil-alkohol/víz 4:1 elegyből a 255. példában leírt módon 21,2 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
• · • ··· « · ♦ < ·**
- 292 • ·« ·
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 5,35 (d, 1H) , 5,25 (S, 2H), 4,7 (m, 1H), 2,1-2,0 (m,
1H), 2,0-1,9 (m, 1H), 1,1 (t, 1H, Me) .
303. példa (S)-[1-[[(2,5-Dioxo-l-pirrolidinil)-oxi-karbonil]-propil] -karbaminsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
21,2 g 302. példa szerinti vegyületből 314 ml dioxánban 9,10 g N-hidroxi-szukcinimid és 16,3 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid 83 ml dioxánban felvett elegyének alkalmazásával a 256. példában leírt módon 17,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCI3): < 5 = 8,2 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 5,35 (d, 1H, NH)
5,24 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 4,7 (m,
1H, CH) , 2,1-1,9 (m, 2H), 1,1 (t,
3H, Me) .
304. példa [4R-[3-(2S*),4a,5fi,6S(R*)]]-1- [ (2-Amino-l-oxo-butil) -amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-(hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-3il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
293 • « • ··· • ·
A 257. példában leírt módon 0,342 g 192. példa szerinti vegyület 10 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferben (pH = 7) felvett oldatához In nátrium-hidroxidot adunk, és így pH =8,5 értékre állítjuk. Az elegyhez 0,379 g 303. példa szerinti vegyület dioxánban felvett oldatát adagoljuk, amelynek során In nátrium-hidroxiddal pH = 8,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0,120 g 10 % palládium/szén katalizátort adunk hozzá, és Parr berendezésben 3,3 x 105 Pa nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, és reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,109 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (D20) : δ = 4,3-4,1 (m, 3H) , 4,15-4,02 (m, 1H) ,
4,0-3,7 (m, 3H), 3,6-3,4 (m, 4H),
2,55-2,4 (m, 1H) , 2,15-2,0 (m, 1H) ,
1,98-1,8 (m, 2H) , 1,28 (d, 3H, Me,
J = 5,95 Hz) , 1,19 (d, 3H, Me, J =
= 6,94 Hz), 0,96 (t, 3H, Me, J = 7,2 Hz) .
305, példa
3-S- [4R- [1(S*),4α,5β,6fi(R*)]]]-1-[2-Amino-3-metil-1-oxopentil]-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-
-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
294 • · ♦ · · · · • ··· · ·« ·«· • · ·· ·· ·· ···· ·· · · ·· ·
A 257. példában leírt módon 0,20 g 192. példa szerinti vegyületet 6 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferben (pH = 7,0) 0,253 g 296. példa szerinti vegyület 6 ml dioxánban felvett elegyével és 0,060 g 10 % palládium/szén katalizátorral elegyítünk. A reakcióelegyet 0-4 °C hőmérsékletre hütjük, és a katalizátort hozzáadása előtt H = 7,4 értékre állítjuk. A maradékot reverz fázisú lemezen 20 % acetonitril/víz eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (D2O): δ = 4,3-4,2 (m, 3H), 4,1-4,0 (m, 1H),
3,95-3,8 (m, 2H), 3,65 (d, 1H) f
3,58-3,4 (m, 4H), 2,5- 2,4 (m, 1H) ,
2,2-2,0 (m, 2H), 1,27 (d, 3H, Me) ,
1,18 (d, 3H, Me), 0,99 (d, 6H,
2Me) .
306. példa
3-S-[4R-[l(S*,S*),4a,5fi,6fi(R*)J]]-1-[2-Amino-3-metil-1-oxopentil] -amino] -2,5-anhidro-3-S- [2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
A 257. példában leírt módon 0,342 g 192. példa szerinti vegyületet 10 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferben (pH = 7) 0,407 g 299. példa szerinti vegyület 7 ml dioxánban felvett oldatával elegyítjük. Reverz fázisú lemezen 25 % acetonitril/víz eleggyel kromatografálva olajos • · · · · · · • *·« * ·« ·«· • · · · β · ·· •··· ·· ·· ·· ·
- 295 maradékot kapunk. Ezt 0,10 g 10 % palládium/szén katalizátorral, 10 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferrel (pH =7) és 5 ml dioxánnal elegyítjük. Az oldatot Parr berendezésben 3,2 χ 105 Pa nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, a szürletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és reverz fázisú lemezen 25 % acetonitril/víz eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,090 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (D2O): δ =4,25 (m, 3H), 4,08 (q, ÍH) , 3, 9 (m,
2H) , 3,65 (d, ÍH) , 3,6-3,4 (m, 4H),
3,32 (S, ÍH), 2,45 (m, ÍH) , 2, 05 (m,
ÍH) , 1,88 (m, ÍH) , 1,5 (m, ÍH) , 1,29
(d, 3H, Me), 1,18 (d, 3H, Me) , 0,98
(d, 3H, Me), 0,90 (t, 3H, Me) .
307. példa
2, 5-Anhidro-4-dezoxi-D-eritro-pentitol-l-trifluor-
-metán-szulfonát
1,68 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 15 ml vízmentes metilén-kloridban felvett oldatához -20 °C hőmérsékleten és argon atmoszféra alatt 1,18 g 301. példa szerinti vegyület 5 ml vízmentes metilén-kloridban és 0,81 ml piridinben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet az adagolás során -20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az adagolás befejeződése után kiindulási anyag már nem mutat • * • ··· • · ·· ···
- 296 ható ki. Az elegyet ekkor vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,693 g ditriflátót és 1,64 g cím szerinti monotriflátót kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,95 (m, 3H), 2,98 (brs, 1H, OH), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,95-1,85(m, 1H).
308. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-D-eritro-pentitol
1,64 g 307. példa szerinti vegyület 12 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,11 g tetrabutil-ammónium-azid 12 ml metilén-kloridban felvett oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,611 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): δ =4,18 (m, 1H), 4,0-3,85 (m, 2H),
3,85-3,8 (m, 1H), 3,75-3,6 (brs,
1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 2,2-2,05 (m, 1H), 1,95-1,8 (m, 1H).
309. példa
2.5- Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-D-eritro-pentitol-
-3-trif luor-xne tán-szulf onát • · • ···
- 297 0,6115 g 308. példa szerinti vegyületbol 6 ml metilén-kloridban 0,79 ml, majd 0,50 ml, vagyis összesen 1,29 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid 11 ml metilén-kloridban és 0,38 ml piridinben felvett elegyének alkalmazásával a 307. példában leírt módon 0,952 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 5,3(m, 1H), 4,3-4,0 (m, 2H),
4,0-3,8 (m, 1H), 3,6-3,15 (m,
2H), 2,4-2,2 (m, 2H) .
310. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-3-tio-L-treo-pentitol-3-acetát
0,952 g 309. példa szerinti vegyület 25 ml acetonitrilben felvett oldatához jeges hűtés közben és argon atmoszférában 0,435 g kálium-tioacetátot adunk. A reakcióelegyet hűtés közben 1 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,465 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^LH-NMR (CDCI3) : δ = 4,2-4,12 (m, 1H) , 4,1-4,05 (m, 1H) ,
4,0-3,9 (m, 1H) , 3,8-3,7 (1, 1H),
3,3-3,2 (m, 2H) , 2,45-2,3 (m, 1H),
2,29 (s, 3H, Me), 1,95-1,85 (m, 1H).
♦ * ·* ···· · ·« • w · · ·· » * ··* · ·· »·· • · · · ··· 4 ••·· ·· ·« νν4
- 298 -
311. példa
2,5-Anhidro-l-azido-l, 4-didezoxi-3-tio-L-treo-pentitol
0,465 g 310. példa szerinti vegyületből, 0,56 ml 25 tömeg%-os nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 7 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 0,319 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva.
ÍH-NMR (CDC3):0=4,0 (m, 2H) , 3,78 (m, ÍH), 3,42 (m,
3H) , 2,4 (m, ÍH) , 1,95 (m, ÍH),
1,58 (d, ÍH, SH) .
312, példa [3- [4R- [4a, 5S, 6S(R*) ] ] ] -2,5-Anhidro-l-azido-l,4-didezoxi-3-S- [6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-2- [ [ (4-nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-3-il] -3-tio-L-treo-pentitol
0,319 g 311. példa szerinti vegyületből 5 ml acetonitrilben 0,954 g 15. példa szerinti vegyület 10 ml acetonitrilben felvett elegyének és 0,3 ml Hunig bázis alkalmazásával a 17. példában leírt módon 0,486 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva.
iH-NMR (CDC13) : ő = 8,12 (d, 2H, ArH, J = 8,7 Hz), 7,57 (d, 2H, ArH, J = 8,7 Hz), 5,43 (d,
ÍH, benziles H, J = 13,7 Hz), 5,14 (d, ÍH, benziles H, J = 13,7 Hz),
444
- 299 4,25-4,1 (m, 2H) , 4,1-3,95 (m, 2H) ,
3,8-3,7 (m, 2H), 3,5-3,2 (m, 4H) , 2,78 (brs, IH, OH), 2,48-2,35 (m,
IH), 2,0-1,88 (m, IH) , 1,26 (d, 3H, Me, J = 6,2 Hz), 1,2 (d, 3H, Me, J = = 7,1 Hz).
313. példa [3-[4R-[4a,5S,6fi(R*)]]]-l-Amino-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-L-treo-pentitol
0,486 g 312. példa szerinti vegyületből, 0,167 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 9,8 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből és 13 ml dioxánból a 192. példában leírt módon 0,140 g cím szerinti vegyűletet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal kromatografálva .
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,4-4,3 (m, IH), 4,3-4,2 (m, 2H) ,
4,1-3,9 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, IH) ,
3,5-3,4 (m, 2H), 3,2-3,1 (m, 2H) ,
2,6-2,4 (m, IH), 2,0-1,9 (m, IH) ,
1,28 (d, 3H, Me, J = 7,2 Hz) , 1,22
(m, 3H, Me, J = 7,2 Hz) .
- 300 -
314. példa
3-[4R-[1(S*),4α,5S,6B(R*)]]]-1-[(2-Amino-1-oxopropil)-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-L-treo-pentitol
0,330 g 313. példa szerinti vegyületből, 0,352 g 259. példa szerinti vegyületből, 9,6 g 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0), 7 ml dioxánból és 0,110 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 257. példában leírt módon 0,069 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal kétszer kromatografálva.
ÍH-NMR (D2O): ö = 4,3-4,1 (m, 3H) , 4,1-3,9 (m, 3H) ,
3,85-3,7 (m, IH) , 3,6-3,3 (m, 4H) ,
2,6-2,4 (m, IH) , 2,0-1,85 (m, IH) ,
1,44 (d, 3H, Me, J = 6,8 Hz), 1,27
(d, 3H, Me, J = 6,8 Hz), 1,21 (d,
3H, Me, J = 7,0 Hz) .
315. példa
1-Klór-etil-ciklohexil-karbonát g ciklohexanol 500 ml vízmentes metilén-kloridban felvett oldatához 18,4 ml piridint adunk. Az oldatot argon atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 24,2 ml 1-klór-etil-klór-formiát 160 ml vízmentes metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése
- 301 -
után a tej szerű reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kitisztult oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml jég és 100 ml telített nátrium-klorid oldat elegyére öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 41,03 g sárga olajos terméket kapunk, amit 82 °C/2,1 Hgmm forrásponton desztillálva 38,54 g színtelen olajat kapunk.
iH-NMR (CDC13): δ = 6,5-6,4 (q, ÍH, Cl-CH), 4,75-4,64
(m, 1H, C(=0)-0-CH gyűrűben), 1,83
(d, 3H, J = 5,8 Hz, Me), 1,23 -2,02
(m, 10H)
316. példa
1-Bróm-éti1-c iklohexi1-karboné t
10,33 g 315. példa szerinti vegyület, 0,20 g tetrabutil-ammónium-bromid és 7,9 ml trimetil-szilil-bromid elegyét olaj fürdőn 24 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióedényt ezután 22 cm-es Vigreux kolonnához csatlakoztatjuk, és a kapott trimetil-szilil-kloridot ledesztilláljuk, és légköri nyomáson összegyűjtjük. 24 óra elteltével enyhe vákuumban eltávolítjuk a maradék trimetil-szilil-bromidot vagy trimetil-szilil-kloridot. A kapott olajat 87 °C/1,5 Hgmm forrásponton desztillálva 9,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 6,61 (q, ÍH, BrCH), 4,69 (m, ÍH), • · ·** ··’* ·’·. .·· • ··· · · · ··· • · ·· ·· · · · · ·· ·· ·· ··
- 302 2,03(d, 3H, Me), 2,0-1,2 (m, 10H).
317. példa
1-Klór-etil-p-nitrofenil-karbonát
A cím szerinti vegyületet a J. Med. Chem. 31(2), 321 (1988) cikkben leírt módon állítjuk elő.
27,8 g p-nitrofenol, 16,0 g piridin és 1 liter kloroform jéggel hütött elegyéhez 34 g α-klór-etil-klór-formiátot csepegtetünk. 1 óra elteltével a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjúk. Ezután vízzel, 0,5 % nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítva és vákuumban bepárolva 47,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!h-NMR (D2O): δ = 8,26 (d, 2H, ArH), 7,40 (d, 2H, ArH),
6,53 (q, 1H, CHC1), 1,93 (d, 3H, ArH).
Elemanalizis a CgHgNOgCl összegképlet alapján: számított: C 44,00 % H 3,30 % N 5,70 % Cl 14,45 % talált: C 44,04 % H 3,40 % N 5,80 % Cl 14,45 %.
318. példa
1-Acetoxi-etil-p-nitrofenil-karbonát
10,0 g 317. példa szerinti vegyület 250 ml ecetsavban felvett oldatához 15,0 g higany-acetátot adunk. Az elegyet 22 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-
- 303 -kloriddal - 5 % metil-alkohol/metilén-klorid eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ιη-NMR (D20): δ = 1,62 (d, 3H, CHMe), 2,13 (s, 3H, OAc),
6,86 (q, ÍH, CHOAc), 7,41 (d, 2H,
ArH), 8,28 (d, 2H, ArH).
319. példa
3- [4R-[4a,5S,6S(R*)]]]-1-[[[1-(Acetil-oxi)-etoxi] -karbonil]-amino]-2,5-anhidro-3-S- [2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-3-il] -1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,342 g 192. példa szerinti vegyület 10 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferben (pH = 7,0) felvett oldatát pH = 8,5 értékre állítjuk. Ezután 0,269 g 318. példa szerinti vegyület 7 ml dioxánban felvett oldatát adagoljuk hozzá, amelynek során In nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értéken tartjuk. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú lemezen 20 % acetonitril/víz elegygyel kromatografáljuk. így 0,081 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D2O): δ = 6,76-6,73 (m, ÍH) , 4,3-4,2 (m, 3H) ,
4,15-4,05 (q< ÍH) , 4,0-3,88 (m, 2H) ,
3,55-3,35 (m, 4H) , 2,55-2,4 (m, ÍH) ,
2,15-2,05 (m, ÍH) , 2,11 (s, 3H, Ac) • · · · · • · · · · ·· · · I • · ·· · · ·· ···· ·· · * ·· ·<
- 304 1,49 (d, 3H, Me, J = 5,4 Hz), 1,3 (d, 3H, Me, J = 6,2 Hz), 1,21 (d, 3H, Me, J = 5,8 Hz).
320. példa
3-[4R-[4a,5S,6S(R*)l]]-1-[[[1-(Acetil-oxi)-etoxi]-karbonil]-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-[[1-[[(ciklohexil-oxi)-karbonil]-oxi]-etoxi]-karbonil-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-l,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,20 g 319. példa szerinti vegyület 10 ml N,N-dimetil-formamidban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 0,152 g 316. példa szerinti vegyület 5 ml N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét 0,110 g nátrium-hidrogén -karbonátot adagolunk, és 3,5 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal és vízzel extraháljuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,077 g cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR (D2O): δ = 6,8 (q, 1H, J = 5,4 Hz), 6,74 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 4,7-4,5 (m,
1H) , 5,3-5,1 (m, 1H) , 4,2-3,15 (m, 10H) , 2,5-1,1 (27H, 5Me) , 1,17 (d) , 1,27 (d), 1,42 (d), 1,53 (t), 1,98 (s) és 6CH2 multiplett.
* · · » · · · • ··· · ·· · ·« ·♦·· ·« · t«*
- 305 -
321. példa
2,5-An.hid.ro-4-S- [ (4-metoxi-fenil) -metil] -4-tio-L-lixóz-
-dimetil-acetál
3,5 ml tetrahidrofuránhoz 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,168 g nátrium-hidridet adunk, majd az elegyhez 0,626 g 4-metoxi-a-toluol-tiolt csepegtetünk. A sűrű elegyet 55 percen keresztül kevertetjük, amelynek során a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 0,50 g 299. példa szerinti vegyület 2 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. Egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, jeges vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 25-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): : δ = 7,25 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H), 4,38
(d, 1H), 4,13 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H)
3,79 (m, 4H) , 3,72-3,61 (m, 2H) ,
3,46 (s, 3H) , 3,42 (S, 3H) , 3,21-
-3,12 (m, 1H) , 2,26 (d, 1H)
322. példa
2,5-Anhidro-4-S-[(4-metoxi-fenil)-metil]-4-tio-L-lixőz i
« · · • ··· · ·· * * · · · · ··♦· ·· ·« ·· • · ·
- 306 -
0,340 g 321. példa szerinti vegyület 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1 ml trifluor-ecetsavat és 0,266 ml vizet adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, 1 g nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,222 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13) : δ = 9,67 (d, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,2 (d, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H),
3,80 (S, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,12 (m, 1H), 1,85 (brs, 1H).
323. példa
1,4-Anhidro-2-S- [ (4-metoxi-fenil) -metil] -2-tio-L-
-arabinitol
10,9 g 322. példa szerinti vegyület 115 ml abszolút etil-alkoholban felvett oldatához szobahőmérsékleten és argon atmoszférában 1,57 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizet csepegtetünk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50-75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan
307 tisztítjuk. így 7,68 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^-Η-ΝΜΚ (CDCI3) : δ = 7,25 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,06
(m, 2H) , 3,82 -3,65 (m, 9H), 3,11
(m, ÍH) , 2,0 (brs, ÍH) , 1,93 (brs,
ÍH) .
324. példa
1,4-Anhidro-2-S-[(4-metoxi-fenil)-metil] -2-tio-L-arabinitol-5-(4-metil-benzol-szulfonát)
0,580 g 323. példa szerinti vegyület 10 ml piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,430 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,520 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDCI3): : Ő = 7,79 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 7,20
(d, 2H) , 7,87 (d, 2H), 4,18 (m, 2H),
3,98 (m, 2H) , 3,85 (m, ÍH) , 3,78
(s, 3H) , 3,7 (s, 2H) , 3,58 (m, ÍH) ,
3,1 (m, ÍH) , 2,87 (brs, ÍH) , 2,43
(S, 3H) .
* · ♦ ··· · ·· ··« • ··«·«··« ···· ·· ·· ·· ·«
- 308 -
325. példa
1,4-Anhidro-5-azido-5-dezoxi-2-S-[(4-metoxi-fenil)-metil] -2-tio-L-arabinitol
2,0 g 324. példa szerinti vegyület, 0,460 g litium-azid és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 65 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,454 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDC13): δ = 7,25 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,09-
-4,03 (m, 1H) , 3,96 (t, 1H) , 3,83-
-3,66 (m, 7H) , 3,52-3,33 (m, 2H) ,
3,11 (I, 1H) , 1,7 (brs, 1H) .
326. példa
1,4-Anhidro-5-dezoxi-2-S-[(4-metoxi-fenil)-metil]-5-
-[[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino]-2-tio-L-arabinitol
0,269 g 325. példa szerinti vegyület 4,2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,171 g trietilamint, majd 0,308 g p-nitrobenzil-klór-formiátot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan
309 tisztítjuk. így 0,425 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
^H-NMR (CDC13) : δ = 8,21 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,23
(d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,24 (m,
1H) , 5,20 (S, 2H), 4,06 -4,01 (q,
1H) , 3,85-3,79 (q, 1H) , 3,78 (S,
3H) , 3,78-3,62 (m, 4H) , 3,45 (m,
1H) , 2,05 (brs, 1H)
327. példa l,4-Anhidro-5-dezoxi-5- [ [ [ (4-nitrofenil) -metoxi] -karbonil] -amino-2 -tio-L-arabinitol
0,462 g 326. példa szerinti vegyületből, 12 ml 80 % vizes ecetsavból, 0,187 g anizolból és 0,443 g higany
-trifluor-acetátból a 202. példában leírt módon 0,248 g cím szerinti vegyűletet kapunk szilikagélen 50-80 °C etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
iH-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 5,29 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,23 (q, 1H), 3,83-3,67 (m, 3H), 3,49 (m, 2H) , 3,31 (m, 1H) , 2,39 (brs, 1H) , 1,76 (d, 1H).
328. példa [2-[4R-[4α,5fi,6B(R*)]]-l,4-Anhidro-5-dezoxi-2-S- [6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]« ·
- 310 -5-[[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino-2-tio-Larabinitol
0,210 g 327. példa szerinti vegyületből, 0,380 g 15. példa szerinti vegyületből, 3 ml acetonitrilből és 0,163 g Hunig bázisból a 17. példában leírt módon 0,249 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 5 % metil-alkohol/kloroform eleggyel kromatografálva.
(CDC13): δ = 8,24-8,19 (m, 4H), 7,65 (d, 2H) ,
7,49 (d, 2H) , 5,52-5,18 (m, 6H) ,
4,29-4,24 (m, 2H), 3,95 (t, 1H) ,
3,79-3,70 (m, 4H), 3,49- 3,4 (m,
3H), 3,28 (dd, 1H), 2,05 (brs, 1H)
1,36 (d, 3H) , 1,28-1,22 (m, 3H) .
329. példa [2-[4R-[4α,5β,6β(R*)]]-5-Amino-l,4-anhidro-2-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-5-dezoxi-2-tio-L-arabinitol
0,240 g 328. példa szerinti vegyületből, 0,072 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 2,5 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufférből (pH =7) és 7,5 ml dioxánból a 192. példában leírt módon 0,028 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel kromatografálva.
!h-NMR (D2O): δ = 4,38-4,3 (m, 1H), 4,25-4,2 (m, 2H),
- 311 -
4,l(m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m,
1H) , 3,75-3,6 (m, 2H) , 3,48-3,4 (m,
2H), 3,28 (d, 1H), 1,25 (d, 3H),
1,19 (d, 3H).
330. példa (R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-karboxaldehid
13,7 g 1,2,5,6-di-O-izopropilidén-D-mannitol, 200 ml metilén-klorid, 72,3 g kálium-karbonát és 24,3 g ólom-tetraacetát elegyét 1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában kevertetjük. A szuszpenziót diatomaföldön szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat vízleválasztón 62-66 °C hőmérsékleten desztilláljuk. így 10,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!h-NMR (CDC13): δ = 9,73 (d, 1H), 4,4 (m, 1H),
4,22-4,07 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
331. példa [R-(R*,R*) és R-(R*,S*)]-2,2-Dimetil-a-2-propenil-1,3 -dioxolán-4-metanol
556 ml 1 mól/1 allil-magnézium-bromidhoz -78 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában és kevertetés közben 20 perc alatt 36,4 g 330. példa szerinti vegyület 17 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán
312 keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük.
Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, további 280 ml 1 mól/1 allil-magnézium-bromidot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez ezután telített ammónium-klorid oldatot csepegtetünk, majd diatomaföldön szűrjük, és dietil-éterrel, etil-acetáttal és 20 % izopropil-alkohol/kloroform eleggyel mossuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Golyós hűtőn 85 °C hőmérsékleten desztillálva 38,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDC13) : δ = 5,83 (m, 1H) , 5,15 (q, 2H), 4,05-
-3,57 (m, 4H) , 2,39 -2, 12 (m, 3H) ,
1,43 (d, 3H) , 1,38 (d, 3H) .
332, példa [R-(R*,S*)]-2,2-Dimetil-4- [1-(fenil-metoxi)-3-butenil]-1,3-dioxolán (A) és [R-(R*,R*)]-2,2-Dimetil-4- [1-(fenil-metoxi)-3-butenil]-1,3-dioxolán (B)
10,7 g nátrium-hidrid és 35 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét vízmentes körülmények között 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 38,25 g 331. példa szerinti vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett : .··. .·· • · 4 ·· « · 4 • »·· 4 *·»· ·4 ·« «·
- 313 elegyét csepegtetjük hozzá. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 20 ml benzil-bromidot csepegtetünk hozzá, majd 0,150 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 60 órán keresztül kevertetjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, jéghideg telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 5 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,7 g A vegyületet és 6,1 g B vegyületet kapunk.
-J-H-NMR (CDCI3) : δ =
A vegyület: 7,34-7,28 (m, 5H) , 5,89 (m, ÍH) , 5,18-
-5,08 (m, 2H) , 4, 62 (q, 2H) , 4,1 1-4,01
(m, 2H) , 3,89 (m, ÍH) , 3,57 (q, ÍH) ,
2,42-2,39 (m, 2H) , 1,42 (S, 3H) , 1,35
(S, 3H) .
B vegyület: 7,38-7,27 (m, 5H) , 5,89 (m, ÍH) , 5,14-
-5,05 (m, 2H) , 4, 69 (q, ÍH) , 4,2 1 (q,
2H), 3,98 (q, ÍH) , 3,71 (t, ÍH) , 3,52
(m, ÍH), 2,37- 2,1 8 (m, 2H) , 1,43 (s,
3H) , 1,37 (s, 3H)
333. példa [S-(R*,S*)]-3-(Fenil-metoxi)-5-hexén-l,2-diol
- 314 • · • ··« • · ·· ···
26,2 g 332, példa szerinti vegyület, 140 ml 2n sósav és
140 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 11,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDC13): Ö = 7,36-7, 30 (m, 5H) , 5,87 (m, 1H),
5,19-5, 09 (m, 2H) , 4,6 (q, 2H) ,
3,79-3, 63 (m, 4H) , 2,53-2,37 (m,
2H), 2,13 (brs, 2H).
334. példa
2.5- Anhidro-l,3-didezoxi-1-jód-4-0-(fenil-metil)-D-ribo-hexitol (A) és
2.5- Anhidro-l, 3-didezoxi-1-jód-4-0-(fenil-metil) -D-arabino-hexitol (B)
4,5 g 333. példa szerinti vegyület 77,8 ml dietil-éterben és 25,5 ml vízben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,58 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 7,6 g jódot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, és elszíntelenedésig nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott
- 315 • · · · · · · • ··♦ · ·· ··· • * · · · · · · · ···· ·« ·« ·· ·olajat (7,0 g) szilikagélen 5 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,8 g A izomert és 1,86 g B izomert kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ =
A izomer: 7,37-7,28 (m, 5H) , 4,51 (q, 2H), 4,12 (m,
2H), 3,97 (m, ÍH) , 3,68 (q, 2H), 3,36 (m,
2H), 2,15 (m, 2H) , 1,78 (m, ÍH) .
B izomer: 7,36-7,3 (m, 5H) , 4,52 (q, 2H) , 4,31 (m,
ÍH), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,72-3,67 (m,
ÍH), 3,58-3,56 (m, ÍH), 3,35 (m, 2H),
2,34 (m, ÍH), 2,07 (m, ÍH), 1,96 (brs,
ÍH) .
335. példa
2,5-Anhidro-l, 3-didezoxi-4-0- (fenil-metil) -D-ribo-
-hexitol
6,0 g 334. példa szerinti vegyület (A izomer), 34 ml etil-alkohol, 17,2 ml In nátrium-hidroxid és 7,8 g 10 % palládium/szén katalizátor elegyét Parr berendezésben 3,1 χ 105 Pa nyomáson 15 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet ezután szűrjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): Ö = 7,37-7,27 (m, 5H), 4,51 (q, 2H), 4,24 (m, ÍH), 4,01-3,97 (m, 2H) , 3,77-3,58 (m, 2H), 2,15-2,08 (m,
• · • ··· • · ·♦ ·♦·
- 316 ΙΗ) , 1,83 (brs, ΙΗ), 1,58 (brs,
ÍH) , 1,58-1,48 (m, ÍH) , 1,28 (d,
3H) .
336. példa
2,5-Anhidro-1,3-didezoxi-D-hexitol
1,1 g 335. példa szerinti vegyület 44 ml etil-alkoholban és 22 ml ciklohexánban felvett elegyéhez 0,250 g palládium-hidroxid/szén katalizátort (Pearlman katalizátor) adunk. A kapott fekete szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 3 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,570 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ιη-NMR (CDC13): δ = 4,3-4,32 (m, 2H), 3,8(q, ÍH), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, ÍH),
3,29 (m, ÍH), 1,99-1,93 (m, ÍH),
1,65 (m, ÍH) , 1,26 (d, 3H) .
337, példa
2,5-Anhidro-l,3-didezoxi-D-ribo-hexitol-6-(4-metil-bemzol-szulfonát)
0,290 g 336. példa szerinti vegyületből, 0,440 g p-toluol-szulfonil-kloridból és 8 ml piridinből a 307. példában leírt módon 0,407 g cím szerinti vegyületet kapunk szilika- 317 gélen 2 % metil-alkohol/kloroform eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (CDCI3): δ
7,89 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H), 4,31 (m,
1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H),
3,94 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H), 2,45 (s,
3H) , 2,34 (br! 5, 1H ), 1,93-1,91 (m,
1H) , 1, 65 (m, 1H) , 1,20 (d, 3H).
338. példa
2,5-Anhidro-6-azido-l, 3,6-tridezoxi-D-ribo-hexitol
0,560 g 337. példa szerinti vegyület, 2 ml N,N-dimetil-formamid és 0,250 g nátrium-azid elegyét argon atmoszférában 12 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,238 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 4,27 (m, 2H), 3,9 (q, 1H), 3,49 (m,
1H) , 3,33-3,27 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,74 (brs, 1H), 1,64 (m,
1H) , 1,26 (d, 3H) .
339. példa
2,5-Anhidro-6-azido-l, 3,6-tridezoxi-D-ribo-hexitol-
-4-metán-szülfoná t
0,192 g 338. példa szerinti vegyületből, 0,316 g Hunig bázisból, 0,280 g metán-szulfonil-kloridból és 0,35 ml ♦ · ·♦ «·*· ·· ·· • ♦ * » · · · • «·· · «· ·ν· • · · 4 · * ·· · • *· · «· · · ·· ·
- 318 metilén-kloridból a 277. példában leírt módon 0,140 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 30 % etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (CDCI3) : : ö = 5,08 -5,05 (m, IH), 4,26-4,18 (m,
2H) , 3,6-3,54 (m, IH), 3,41-3 ,35 (m,
IH) , 3,05 (s, 3H), 2,30-2,27 (m,
IH) , 1,88-1,78 (m, IH), 1,34 (d,
3H) .
340. példa
2,5-Anhidro-6-azido-l,3,6-tridezoxi-4-tio-D-xilo-hexitol-4-acetát
0,133 g 339. példa szerinti vegyület, 0,083 g kálium-tioacetát, 500 μΐ dimetil-formamid és 500 μΐ toluol elegyét egy éjszakán keresztül argon atmoszférában 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. További 0,050 g kálium-tioacetátot adunk hozzá, és 5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vékony szilikagél rétegen szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 % dietil-éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,043 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,29-4,21 (m, IH), 4,21-4,16 (m,
IH), 4,08-4,03(m, IH), 3,44-3,39 (m, IH) , 3,30-3,25 (m, IH) , 2,46 »·· ·♦· ·· *· • · · · ·· ··♦
- 319 (m, ΙΗ), 2,35 (s, 3H) , 1,59 (m,
1H) , 1,33 (d, 3H) .
341. példa
2.5- Anhidro-6-azido-l,3,6-tridezoxi-4-tio-D-xilo-hexitol
0,040 g 340. példa szerinti vegyületből, 52 μΐ 25 tömeg% nátrium-metoxid/metil-alkohol elegyből és 0,50 ml tetrahidrofuránból a 16. példában leírt módon 0,030 g cím szerinti vegyületet kapunk.
!h-NMR (CDC13): δ = 4,1-3,96 (m, 2H), 3,55-3,43 (m,
3H) , 2,61-2,47 (m, 1H) , 1,7 (d,
1H) , 1,48 (m, 1H) , l,34(d, 3H) .
342. példa
2.5- Anhidro-6-azido-l,3,6-tridezoxi-4-S-[6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-2- [ [ (4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-3-il]-4-tio-D-xilo-hexitol
0,030 g 341. példa szerinti vegyületből, 0,103 g 15. példa szerinti vegyületből, 0,022 g Hunig bázisból és 0,50 ml acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,062 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 10 % aceton/kloroform eleggyel kromatografálva.
Ih-NMR (CDCI3): δ = 8,22 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,52
- 320 • ··· • · t · * ·· ··· »·♦· * · · · A · *
(d, IH) , 5,23 (d, IH) ! 4,26 (m,
2H) , 4,06 (m, IH) , 3, 83 (q, IH) ,
3,52 (t, IH) , 3,4 (m, 1 Η) , 3 , 3 (m,
IH) , 2,15 (m, IH) , 1, 84 (brs , IH) ,
1,76 (m, IH) , 1,38 -i, 25 (m, 9H) ,
0,88 (m, 2H) .
343. példa [4-[4R-[4a,5S,6S (R*)]]]-6-Amino-2,5-anhidro-4-S-[2-karboxi-6- (1-hidroxi-etil) -4-metl-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2 - én-3-il]-1,3,6-tridezoxi-4-tio-D-xilo-hexitol
0,060 g 342. példa szerinti vegyületből, 0,045 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 2,35 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7) és 7,05 ml dioxánból a 192. példában leírt módon 0,012 g cím szerinti vegyűletet
kapunk reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel eluálva.
ÍH-NMR (D2O): ö = 4,04 (m, IH) , 3,93-3,85 (m, 3H) ,
3,69 (q, IH) , 3,13-2,97 (m, 3H) ,
2,87 -2,79 (m, IH), 2,33-2,23 (m,
IH) , 1,44 -1,36 (m, IH), 1,0- 0,95
(m, 6H) , 0,86-0,84 (m, 3H) .
• ·9 9
99999
9 9 99 • tf·
- 321 -
344. példa
1.4- Anhidro-2,5-didezoxi-5-(metil-amino)-D-eritro-pentitol ml 40 % metil-amin oldathoz 0 °C hőmérsékleten 0,921 g 269. példa szerinti vegyület 2 ml dioxánban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 50 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikgélen 30 % metil-alkohol/kloroform eleggyel eluálva kromatográfáljuk. így 0,749 g olajos terméket kapunk, amely cím szerinti vegyületet és sókat tartalmaz. A mintát etil-acetátban oldjuk, kálium-karbonáttal elegyítjük, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziót szűrjük, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen metil-alkohollal eluálva ismét kromatografáljuk. így 0,102 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 4,0-3,9 (m, ÍH), 3,88-3,75 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, ÍH), 2,6-2,35 (m, 2H),
2,29 (S, 3H, N-Me), 2,05-1,92 (m, ÍH), 1,8-1,7 (m, ÍH).
345. példa
1.4- Anhidro-2,5-didezoxi-5-[metil-[[(4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil]-amino]-D-eritro-pentitol
322 ·· «·«· 99 ·· * · · 9 9 9 « • ··» · ··f»9 • · · 4 · 9 9 ·· ··*’ ·· ··»· «
4,35 g 344. példa szerinti vegyület 30 ml metilén-kloridban felvett oldatához -5 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 5,8 ml Hunig bázist, majd cseppenként 7,15 ml p-nitrobenzil-klór-formiát 20 ml metilén-kloridban felvett elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 75 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 6,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 8,22 (d, 2H, arom. J = 8,6 Hz), 7,56 (d, 2H, arom. J = 8,5 Hz), 5,23 (s, 2H, benziles Η), 4,16-4,08 (q, 2H) , 3,97-3,92 (t, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,39-3,31 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H, NMe), 2,2-2,1 (m, 1H), 2,0-1,85 (m, 1H) .
346. példa
1,4-Anhidro-2,5-didezoxi-5- [metil-[[(4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil]-amino]-D-eritro-pentitol-3-metán-szulfonát
0,310 g 345. példa szerinti vegyületből, 93 μΐ metán-szulfonil-kloridból és 167 μΐ trietilaminból a 277. példában leírt módon 0,388 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva.
iH-NMR (CDCI3): δ = 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47 (d,
- 323 2Η, J = 6,9 Hz), 5,16 (s, 2H, benziles Η), 5,05 (m, ÍH, S-O-CH),
4,2-4,1 (m, ÍH) , 4,05-3,9 (m, ÍH) ,
3,88-3,78 (q, ÍH), 3,55-3,4 (m,
ÍH) , 3,35-3,2 (m, ÍH) , 2,97 (s, 6H,
2Me), 2,16-2,12 (m, 2H).
347. példa
2,5-Anhidro-l,4-didezoxi-l-[metil-[[(4-nitrofenil)-met- oxi] -karbonil]-amino]-3-tio-D-treo-pentitol-3-acetát
3,9 g 346. példa szerinti vegyületből, 1,7 g kálium-tio acetátból, 20 ml dimetil-formamidból és 20 ml toluolból a
278. példában leírt kapunk szilikagélen módon 213 g cím szerinti vegyületet % etil-acetát/hexán eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (CDCI3):
8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7, 53 (t,
2H) , 2,25 (s, 2H), 4,25- 4,0 (m, 2H)
3,9 (m, 1: Η) , 3,8(m, ÍH) , 3,6 (m /
ÍH) , 3,25 (m, ÍH), 3,03 (s, 3H, N-
-Me) , 2,5 (m, ÍH), 2,35 (s, 3H,
ÍH) .
SAc) , 1,98
I (m,
348. példa
2,5-Anhidro-l,4-didezoxi-l-[metil-[[(4-nitrofenil)-
-metoxi]-karbonil]-amino]-3-tio-D-treo-pentitol
324 ·· ·· ···· et ♦ · * · · · · • ··· · ·· ··· • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·
2,13 g 347. példa szerinti vegyület 15 ml metil-alkoholban felvett oldatát jéggel lehűtjük, és 5 °C alatti hőmérsékleten 1,52 ml 4n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkrómatográfiásan követjük. Ezután a hütött oldathoz 2,17 ml 0,97n sósavat adunk, majd etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és a szerves fázist szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,15 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
iH-NMR (CDC13): Ö = 8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,5 (d,
2H, J = 8,0 Hz), 5,21 (s, 2H),
4,l(m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5-3,25 (m, 2H), 3,07 (s, 3H, N-Me), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,66 (SH).
349. példa [3-[4R-[4α,5fi,6S(R*)]]]-2,5-Anhidro-l,4-didezoxi-3-S-[6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi] -karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il] -1-[metil-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-amino] -3-tio-D-treo-pentitol
1,15 g 348. példa szerinti vegyületből 15 ml acetonitrilben 1,68 g 15. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitrilben felvett oldatának és 0,54 ml Hunig bázis alkalma325 ·· '· ··»· ·· «ι • · · · · · * rV* · ·· ·»· • * ·« « · ·· · ···♦ ·· ·· «· · zásával a 17. példában leírt módon 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk szilikagélen 80 % etil-acetát/aceton e-
léggyel kromatográfálva.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 8,22 (d, 4H, arom. J = 8,6 Hz),
7,66 (d, 2H, arom. J = 8,6 Hz),
7,52 (d, 2H, arom. J = 8,6 Hz),
5,52 (d, 1H, benziles H, J = 13,8
Hz), 5,23 (d, 3H, benziles H,
J = 10,3 Hz), 4,35-4,2 (m, 3H) ,
4,2-4,0 (m, 1H), 3,95-3,75 (m, 3H)
3,7-3,1 (m, 3H), 3,07 (s, 3H, N-
-Me), 2,5-2,35 (m, 1H), 2,1-2,0
(m, 1H), 1,95-1,8 (brs, 1H, OH),
1,37 (d, 3H, Me, J = 6,2 Hz), 1,28
(d, 3H, J = 7,3 Hz).
350. példa [3-[4R-[4a,5S,6fi(R*)]]]-2,5-Anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-l-(metil-amino) - 3-tio-D-treo-pentitol
1,52 g 349. példa szerinti vegyületből, 25 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0), 0,70 g 10 % palládium/szén katalizátorból és 70 ml dioxánból a 192. példában leírt módon 0,225 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal kromato- 326 gráfalva.
ÍH-NMR (D2o) : δ = 4,6-3,8 (m, 6H) , 3,6-3,2 (m, 4H) , 2,76 (s, 3H, N-Me), 2,6-2,4(m, 1H), 2,2-2,0 (m, 1H), 1,27 (d, 3H, Me, J = 5,5 Hz), 1,17 (d, 3H, Me, J = 6,3 Hz).
351. példa [3- [4R- [3 (2S*) ,4a,5E,6S(R*) ] ] ] -1- [ (2-Amino-1-oxo-propil) -metil-amino] -2,5-anhidro-3-S- [2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3 - il] -1, 4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,173 g 350. példa szerinti vegyületből, 0,177 g 259. példa szerinti vegyületből, 5 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0), 4 ml dioxánból és 0,10 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 304. példában leírt módon 0,0386 g cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal kromatografálva.
352. példa
2-Dezoxi-3,5-bisz-O- [ (1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-D-eritro-pentánsav-gamma-lakton
1,18 g 2-dezoxi-D-eritro-pentánsav-gamma-lakton (Carbohydrate Research, 90, 17-26 (1981)) 11 ml dimetil-formamidban felvett oldatához 3 ml trietilamint adunk, és kevertetés közben argon atmoszféra alatt 2,95 g terc-butil
- 327 -dimetil-szilil-klorid 9 ml dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 110 ml hexán és 110 ml víz elegyére öntjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 2,64 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 77-78 °C.
ÍH-NMR (CDC13) : δ = 4,45 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,78 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,38 (d, 1H), 0,9 (S, 18H).
353. példa
2-Dezoxi-3,5-bisz-0-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -1-tio-D-éri tro-pentánsav-gamma-lakton
1,24 g 352. példa szerinti vegyület 16 ml száraz toluolban felvett oldatához argon atmoszférában 0,973 g Lavesson reagenst adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során a reakció lefutását vékonyrétegkromatográf iásan követjük. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, akkor további 0,138 g Lavesson reagenst adunk hozzá, és 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, a szilárd anyagot szűrjük, és toluollal mossuk. Az anyalúgot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen 95 % hexán/etil-acetát eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,960 g cím szerinti vegyületet kapunk.
- 328 -
Elemanalizis a C^HggOgSS^ összegképlet alapján:
számított: C 54,20 % H 9,63 % S 8,51 %
talált: C 53,91 % H 9,73 % S 8,51 %.
1H-NMR (CDC13): Ő = 4,65 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (q,
2H), 3,25 (dd, 1H), 2,98 (d, 1H),
0,87 (s, 18H).
Olvadáspont: 90-91 °C.
354. példa
2-Dezoxi-3,5-bisz-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -1-tio-D-eritro-pentofuranóz
0,420 g 353. példa szerinti vegyület 8,4 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 2,8 ml szuperhidridet (1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvéve) csepegtetünk. Egy óra elteltével további 1,4 ml szuperhidridet adunk az elegyhez, és 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml In sósavval hígítjuk, etil-acetáttal és vízzel elegyítjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 0,412 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Elemanalizis a Ci7H3gO3SSi2 összegképlet alapján:
számított: C 53,92 % H 10,11 % S 8,46 %
talált: C 54,62 % H 9,94% S 8,23 %.
íh-nmr (CDCI3): δ =5,5 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (m,
·· ·· ···· • · · · · • ··· . , • · · · · · ···· ·· ·· ,
- 329 ΙΗ) , 3,74-3,5 (m, 2Η) , 2,95 (d, ΙΗ),
2,54 (m, ΙΗ), 2,06 (m, ΙΗ), 0,87 (2s,
18Η) .
355. példa [2S-[2a(S*),3fi(S*)J]-1-[1-[1-[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-3-[1-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-4-oxo-2-azatidinil]-etil]-3-[(4-nitrofenil)-metoxi]-2,3-dioxopropil-2-dezoxi-3,5-bisz-O-[ (1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -1-tio-a(és fi)-D-eritro-pentofuranozid
0,638 g 103. példa szerinti vegyület 5,3 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,30 g 354. példa szerinti vegyület 4 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adagoljuk. Ezután 0,133 ml trietilamint adunk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegedni, majd etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrjük. A szürletet szilikagélen 98 % hexán/etil-acetát eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,660 szennyezett szilárd anyagot kapunk. Ezt szilikagélen 85 % hexán/etil-acetát eleggyel eluálva ismét kromatografáljuk. így 0,294 g cím szerinti vegyűletet kapunk sárga olaj formájában.
iH-NMR (CDC13) : δ = 8,23 (d, 2H), 7,57 (d, 2H) , 5,36 (m, «·«· • · • · ·
330
2Η), 5,25 (m, ΙΗ), 4,4-3,25 (m,
6H) ,
2,4-1,67 (m, 2H), 1,22-1,0 (4d,
6H) .
356. példa [2S-[2a(S*), 3fi(S*) ] ] -1- [1- [3-(1-Hidroxi-etil)-4-oxo-2-azatidinil]-etil]-3-[(4-nitrofenil)-metoxi]-2,3-dioxopropil-2-dezoxi-l-tio-a(és fi)-D-eritro-pentofuranozid
0,294 g 355. példa szerinti vegyület 3 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten és argon atmoszférában 3 ml trietil-ammónium-trihidro-fluoridot adunk. 20 perc elteltével az elegyben kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. Az elegyet 50 °C hőmérsékletű olaj fürdőn 1 óra 40 percen keresztül kever tét jük, amikoris vékonyrétegkromatográfiásan csak poláros folt mutatható ki. Az elegyet ekkor lehűtjük, hideg etil-acetáttal hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist hideg vízzel, hideg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd hideg telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 0,105 g üveges terméket kapunk, amit a kővetkező példában azonnal felhasználunk.
357. példa [4R-[4α,50,6fi(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-2- [ [ (4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-2-dezoxi-l-tio-α(és fi)-L-e- 331 -
ritro-pentofuranozid
0,105 g 356. példa szerinti vegyület 2 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten és argon atmoszférában 0,82 ml titán-tetrakloridot (1 mól/1 koncentráció, metilén-kloridban) adunk. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd gyorsan etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat kevertetett elegyére öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és űvegszerü termékké bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5 % metil-alkohol/metilén-klorid eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,026 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(aceton-dg): δ = 8,25 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 5,85
(m, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,3 (d,
1H), 4,5-3,53 (m, 6H), 3,34
(brs, 1H), 2, 75 (m, 1H) , 2, 45-
-1,93 (m, 2H), 1,25 (brs, 6H).
358, példa [4R-[4a,50,6fi(R*)]]-2-Karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-2-dezoxi-l-tio-a(és β)-D-eritro-pentofuranozid
0,026 g 357. példa szerinti vegyület 0,3 ml gázmentesített vízben és 0,3 ml dioxánban felvett oldatához 0,0053 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 0,2 ml vízzel • · · ί · . .
.· ··· · .· ...
·..· ·..· ·.
- 332 és 0,2 ml dioxánnal Parr berendezésbe visszük. Hozzáadunk 0,026 g 10 % palládium/szén katalizátort és szobahőmérsékleten 2,4 χ 105 Pa nyomáson 1,5 órán keresztül hidrogénezzük.
Az elegyet szűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk, és a szerves fázist szárítjuk, és liofilizáljuk. így 0,016 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D20): δ = 5,8 (m, 1H), 4,54-3,95 (m, 4H) , 3,9-3,45 (m, 6H), 2,78 (m, 1H), 2,49-2,2 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,33 (d, 3H), 1,25 (d, 3H).
359. példa (S) -5-[[[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-metil] -dihidro-2(3H)-furanóz
0,65 g S-(+)-dihidro-5-(hidroxi-metil)-2-(3H)-furanonból ml dimetil-formamidban 1,63 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 1,63 g trietilamin alkalmazásával a 352. példában leírt módon 0,868 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,6 (m, 1H), 3,77 (ABq, 2H), 2,7-2,4 (m, 2H), 2,34-2,1 (m, 2H), 0,9 (2s,
9H), 0,1 (2s, 6H).
360. példa (S)-5-[[[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-metil] -dihidro-2(3H)- furán-tion
- 333 -
333
0,868 g 359. példa szerinti vegyületből, 10 ml toluolból és 0,763 g Lavesson reagensből a 353. példában leírt módon 0,530 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 4,99 (m, ÍH), 3,86 (ABq, 2H), 3,27-2,99 (m, 2H), 2,4-2,18 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (2s, 6H).
361. példa (2S-cisz) és (2R-transz)-5-[[[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-metil]-tetrahidro-2(3H)-furán-tiol
0,0445 g 360. példa szerinti vegyületből, 0,9 ml száraz tetrahidrofuránból és 0,362 ml szuperhidridből a 354. példában leírt módon anomer elegyet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 5,64, 5,46 (m, ÍH), 4,31, 4,13 (2m, ÍH), 3,8-3,6 (m, 2H) , 2,44-2,75 (m, 4H) , 2,29, 2,2 (2d, ÍH) , 0,9 (2S, 9H), 0,1 (2s, 6H).
362. példa [2S-[2a,2 [gammaS*,fi(5R*)],3E(S*)]]-1-[(1,1-Dimetil-etil) -dimetil-szilil]-3-[1-[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil]-3-[[5-[[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -oxi] -metil]-tetrahidro-2-furanil]-tio]-gamma-metil-a,4-dioxo-2-azetidin-butánsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
334
0,334 g 103. példa szerinti vegyületből 2,8 ml tetrahidrofuránban 0,148 g 361. példa szerinti vegyület 2 ml tetrahidrofuránban felvett elegyének és 0,83 ml trietilamin alkalmazásával a 355. példában leírt módon 0,272 g fő izomert és 0,128 g második izomert kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDC13): δ =
Fő izomer: 8,25 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H), 5,39 (s, 2H) ,
5,18 (m, ÍH) , 4,43 (d, ÍH), 4,08 (m, ÍH) ,
3,98 (m, 2H) , 3,5 (d, ABq, 2H), 2,8 (m,
ÍH) , 2,5 (m, ÍH), 2,34-1,82 (m, 4H), 1,25
(d, 3H) , 1,05 (d, 3H), 1,0-0,9 (4S, 3H) ,
0,25 (2s, 6H) , 0,04 (4s, 12H).
Második izomer: 8,25 (d, 2H) , 7m63 (d, 2H), 5,37 (m, ÍH) ,
5,34 (ABq, 2H), 4,45 (d, ÍH), 4,03 (m,
2H) , 3,68 -3,5 (m, 3H) , 3,16 (m, ÍH), 2,6
(m, ÍH) , 2,33- -1,88 (m, 4H), 1,3 (d, 3H),
1,18 (d, 3H) , 0,9 (4s, 27H), 0, 1-0,6 (s,
18H) .
363. példa [4R-[3-(5S*),4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-OXO-3- [ [tetrahidro-5- (hidroxi-metil) -2-furanil] -tio] -1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrofenil)-metil-észter
0,271 g 362. példa szerinti vegyület 0,8 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéből 0,8 ml trietil-ammónium-trihidro
335
-fluoriddal a 356. példában leírt módon 0,152 g [2S-[2a, 2[gammaS*,B(5R*),3E(S*)]]-3-(1-hidroxi-etil)-gamma-metil-α,4-dioxo-S-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2-furanil]-tio]-2-azeditin-butánt kapunk. A fenti terméket feltárás után 1,2 ml titán-tetrakloriddal reagáltatjuk a 356. példában leírt módon. így 0,046 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (CDC13) : δ = 8,24 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,73 (m,
ÍH), 5,38 (ABq, 2H), 4,3 (m, 3H), 3,84-3,53 (m, 2H), 3,3 (m, ÍH), 2,43 (m, ÍH), 2,35-1,6 (m, 4H), 1,38 (d, 3H), 1,3 (d, 3H).
364. példa [4R-[3-(5S*),4a,5S,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil) -4-metil-7-OXO-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2-furanil] -tio] -1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-monokáliumső
0,046 g 363. példa szerinti vegyületből 700 μΐ dioxánban és 700 μΐ vízben 0,0096 g kálium-hidrogén-karbonát és 0,046 g 10 % palládium/szén katalizátor alkalmazásával 2,6 χ 103 Pa nyomáson a 358. példában leírt módon 0,009 g cím szerinti vegyületet kapunk.
l-H-NMR (D2O) : δ = 5,73 (m, ÍH) , 4,25 (m, ÍH) , 3,88-3,35 (m, 5H), 2,39 (m, ÍH), 2,22-1,73 (m, 4H), 1,33 (d, 3H), 1,24 (d, 3H).
•« · • · • · ·
336
365. példa
3,5-Bisz-Ο-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-D-ribon- sav-gamma-1akton g gamma-lakton-D-(+)-ribonsav 25 ml száraz dimetil-formamidban felvett elegyéhez argon atmoszférában és jeges fürdőn hűtve 20 perc alatt 7,0 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 8,47 ml trietilamint csepegtetünk 5 ml dimetil-formamidban felvéve. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot szilikagélen 10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,74 g termékelegyet kapunk.
XH-NMR (CDCI3): Ő = 4,59 (d, 1H), 4,27 (br s, 2H), 3,82 (q, 2H) , 0,9 (3s, 18H) .
366. példa
2,5-Bisz-0-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-D-ri- bonsav-gamma-lakton-metán-szulfonát (A) és
3,5-Bisz-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -D-ri bonsav-gamma-laktón-metán-szulfonát (B)
2,0 g 365. példa szerinti termék 12 ml piridinben fel • ♦ vett oldatához jeges hűtés közben és argon atmoszférában
1,65 ml metán-szulfonil-kloridot adagolunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 napon keresztül hűtőszekrényben tároljuk. Ezután jeges vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist In sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített réz-szulfát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot szilikagélen 10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,46 g A terméket és 0,79 g B terméket kapunk.
A termék:
ÍH-NMR (CDCI3): Ő = 5,17 (m, ÍH), 4,75 (m, ÍH), 4,59 (br s, ÍH), 3,85 (br s, 2H), 3,05 (s, 3H) , 0,91 (s, 9H), 0,84 (s, 9H) .
367, példa (S)-3-[[(1,1-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi-5-[[[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-metil]-2(5H)-furánon
0,73 g 366. példa szerinti vegyület 8 ml száraz metilén-kloridban felvett elegyéhez 0,288 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént csepegtetünk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, In sósavval, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,535 g cím szerinti vegyületet
338 kapunk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 6,16 (s, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,83 (s,
9H) .
368. példa
3-Dezoxi-2,5-bisz-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-
- D -treo-pentánsav-gamma-laktón
0,535 g 367. példa szerinti vegyület 5 ml etil-alkoholban felvett elegyéhez 0,50 g 10 % palládium/szén katalizátort adunk, és Parr berendezésben 2,3 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, etil-acetáttal átöblítjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,417 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3) : : δ = 4,51 (m, 1H) , 4,3 (m, 1H), 3,93 -3,65
(m, 2H) , 2,49 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) ,
0,93 (s, 9H) , 0,84 (s, 9H).
369. példa
3-Dezoxi-2,5-bisz-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -1-tio-D-treo-pentánsav-gamma-laktón
0,416 g 368. példa szerinti vegyület 7,4 ml toluolban felvett elegyéhez 0,562 g Lavesson reagenst adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során a reakció lefutását vékonyréteg • ·« *
- 339 kromatográfiásan követjük. További 0,20 g Lavesson reagenst adunk hozzá, és 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután egy éjszakán keresztül hütjük, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen 10 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,184 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 4,73 (m, 1H) , 4,57 (dd, 1H) , 3, 86
(m, 2H) , 2,52 (m, 1H), 2,1 (m, 1H)
0,93 (s, 9H) , 0,90 (s, 9H) .
370, példa
3-Dezoxi-2,5-bisz-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil] -l-tio-a(és S)-D-treo-pentofuranóz
0,39 g 369. példa szerinti vegyület 5,17 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 2,07 ml szuperhidridet csepegtetünk. 30 perc elteltével további 1 ml szuperhidridet adunk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 3,5 ml In sósavat adunk hozzá, és etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,377 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
1H-NMR (CDCI3): : Ö = 5,27 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H), 4,05
(m, 1H) , 3,83 (dd, 1H) , 3,65 (dd,
1H) , 2,25 (d, 1H) , 2,2 (m, 1H), 1,93
(m, 1H) , 0,93 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H).
·♦ ·· ···· »· ·ν ··· ·♦·· 9 * ·· · a ·· · ν* ♦ ··· «· te* a
- 340 -
371. példa [2S- (2a(S*) ,3fi(S*) ] ] -1- [- [- [ (1,1-Dimetil-etil) -dimetil-dimetil-szilil]-3-[1-[[1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxil -etil-4-oxo-2-azetidinil]-etil]-3-[(4-nitrofenil) -metoxi]-2,3-dioxopropil-3-dezoxi-2,5-bisz-O-[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-l-tio-a(és β)-D-treo-pentofuranozid
0,377 g 370. példa szerinti vegyület 3,3 ml száraz tetrahidrof uránban felvett oldatához jeges hűtés közben és argon atmoszférában 0,558 g 103. példa szerinti vegyület 4,7 ml száraz tetrahidrofuránban felvett elegyét adagoljuk. Az elegyhez 0,139 ml trietilamint csepegtetünk, és hidegen 30 percen keresztül kevertetjük. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,454 g fő izomert (A) és 0,118 g második izomert (B) kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): Ő =
FŐ izomer (A): 8,25 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) , 5,38(s,
2H), 5,03 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,2-3,96 (m, 3H), 3,79-3,59 (m, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,26(m,
2H), 1,21 (d, 3H), 1,06 (d,3H).
• · · • ·· * · · · ·· ·· »
- 341 *· ·· • · V • ··« • · · ··«· ··
Második izomer (B) .· 8,24 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H), 5,36 (ABq,
2H) , 5,03 (d, ÍH) , 4,4 (d, ÍH), 4,37
(m, ÍH) , 4,14 (m, 2H), 3,93 (m, ÍH) ,
3,56 (dd, ÍH) , 3, 54 (dd, ÍH), 2, 78
(m, ÍH) , 2,45 (m, ÍH), 2,15 (m, ÍH) ,
1,9 (m, ÍH), 1,21 (d, 3H), 1,06 (d,
3H) .
372. példa [2S-[2a(S*),3fi(S*)]]-1-[1-[3-(1-Hidroxi-etil)-4-oxo-2azetidinil]-etil]-3-[(4-nitrofenil)-metoxi]-2,3-dioxopropil-3-dezoxi-1-tio-α(és fi)-treo-pentofuranozid
0,450 g 371. példa szerinti vegyületből (A fő izomer), 1,3 ml tetrahidrofuránból és 1,3 ml trietil-ammónium-trihidrogén-fluoridból a 356. példában leírt módon 0,186 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit a következő példában azonnal felhasználunk.
373. példa [4R-[4a,5fi,6fi(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-2- [[ (4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-3-dezoxi-1-tio-a(és fi)-treo-pentofuranozid
0,186 g 372. példa szerinti vegyületből, 2,3 ml száraz tetrahidrofuránból, 1,45 ml 1 mól/1 koncentrációjú, metilén···· ··· ·· «
• · ····
- 342
-kloridban felvett titán-tetraklorid oldatból a 357. példában leírt módon 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
(CDC13): δ = 8,23 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 5, 57
(s, IH) , 5,5 (d, IH), 5,24 (d, IH) ,
4,53 (br d, IH) , 4,35 (d, IH) ,
4,26 (m, 2H), 3,94 (br d, IH) , 3,65
(br d, IH), 3,3 (m, IH), 2,55 (m,
IH) , 2,17-1,52 (m, 4H) , 1,37 (d,
3H), 1,3 (d, 3H).
374. példa [4R-[4a,58,68(R*)]]-2-Karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il] - 3-dezoxi-1-tio-α(és 8)-treo-pentofuranozid-káliumsó
0,90 g 373. példa szerinti vegyületből, 1,4 ml dioxánból, 1,4 ml víz és 0,0182 g kálium-hidrogén-karbonát elegyéből és 0,90 g 10 % palládium/szén katalizátorból Pa nyomáson a 358. példában leírt módon hidrogénezve 0,053 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (D20): δ = 5,53 (s,
IH), 4,38-3,44 (m, 8H), 2,56 (m, IH),
1,75 (m, IH) , 1,35 (d, 3H) ,
1,28 (d,
3H) .
375. példa [4S-[3-(2S* vagy 2R*, 5R*),4a,58,68(R*)]]-6-(1-Hidroxi-
- 343 -etil) -4-metil-7-oxo-3-[(tetrahidro-5-hidroxi-metil)-2-tienil]-tio]-1-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,396 g [4R-[4a,5S,6E(R*)]]-6-(1-hidroxi-etil)-3-merkapto-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-monoezüst(+1)-só (EP 048 1511 A2 számú európai szabadalmi bejelentés) és 0,41 g 1-0-acetil-5-0-(terc-butil-difenil-szilil)-2,3-didezoxi-4-tioribofuranóz (J.A. Secrist és munkatársai: J. Med. Chem. 32, 533 (1992)) 16 ml acetonitrilben felvett oldatát 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában kevertetjük. Az oldathoz 0,98 mmól 1 mól/1 koncentrációjú, hexános dietil-aluminium-klorid oldatot csepegtetünk. Fél óra elteltével az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és metilén-klorid elegyére öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40-60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,98 g terméket kapunk két izomer elegye formájában.
0,98 g fenti terméket 4 ml tetrahidrofuránban és 0,15 ml ecetsavban oldunk. Hozzáadunk 1,6 mmól 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot, és az elegyet 6 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, és vizesen feldolgozzuk. Kromatográfiás tisztítás után 0,033 g fő izomert és 0,008 g második izomert kapunk.
- 344 ÍH-NMR (CDCI3): δ =
Fő izomer: 8,2 (d, 2H, Ar) , 7,65 (d, 2H, Ar) , 5,38
(dd, 2H, CH2Ar), 4,82 (t, 1H, CHS2),
4,3 (m, 2H, CH2O) , 3, 75 (m, H5), 3,6
(m, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 3,3 (dd, 1H,
h6) , 2,4 (m, 2H, CH2) , 2,1 (m, 2H, CH2),
1,38 (d, 3H, CH3) , 1, 28 (d, 2H, CH3).
Második izomer: 8,2 (d, 2H, Ar), 7,63 (d, 2H, Ar) , 5,18
(dd, 2H, CH2Ar), 4,92 (dd, CHS2), 4,3 (m,
2H, CH2O), 3,7 (m, 3H), 3,5 (p, CHO),
3,42 (t, 1H) , 3,28 (dd, 1H, H6), 2,4 (m,
1H) , 2,2 (m, 3H), 1,38 (d, 3H, CH3),
1, 24 (d, 3H, CH3) .
376. példa [4S-[3-(2R* vagy 2S*, 5R*),4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[(tetrahidro-5-hidroxi-metil)-2-tienil]-tio]-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-monokáliumső
0,014 g 375. példa szerinti fő izomerből, 5 ml etil-acetát/víz 1:1 elegyből, 0,0033 g kálium-hidrogén-karbonátból és 0,015 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,008 g cím szerinti vegyületet kapunk tisztítás után.
!H-NMR (D20): δ = 4,95 (dd, 1H, CHS2), 4,2 (dd, 2H,
CH2OH), 3,8-3,2 (m, 3H, CHOH, H5 és • · · · · · · • · · · · ·· ·«· ···· ·· ·· ·· ·
- 345 -
CHS), 3,4 (m, 2H, Hg és allilos CH) ,
2,38 (m, 1H), 2,18 (m, 2H) , 2,0 (m,
1H), 1,25 (d, 3H, CH3) , 1,18 (d, 3H,
CH3) .
377, példa [4S-[3-(2R* vagy 2S*, 5R*),4α,5B,6S(R*)]]-6-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[(tetrahidro-5-hidroxi-metil)-2-tienil]-tio]-1-azabiciklo[3.2,0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó
0,043 g 375. példa szerinti második izomerből 6 ml etil-acetát/víz 1:1 elegyből, 0,008 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 0,043 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk tisztítás után.
ÍH-NMR (D20): δ = 4,88 (t, CHS2), 4,2 (m, 2H, CH20H),
3,68 (m, H5), 3,6 (m, 1H, CHOH), 3,42 (m, 3H, Ηθ, CHS és alliles CH), 2,3 (m, 2H) , 2,l(m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, CH3), 1,2 (d, 3H, CH3).
378, példa l-S-Acetil-5-Ο-(terc-butil-difenil-szilil)-2,3-didezoxi-4-tioribofuranóz g 5-0-(terc-butil-difenil-szilil)-2,3-didezoxi-4-tio• · · ♦ · · · • ··· · ·· ··· ·«·· ·· ·· ·· ·
- 346 -ribofuranózt (J. A. Secrist és munkatársai: J. Med. Chem.
35, 533 (1992)) 0,456 g tioecetsawal kevertetünk 25 ml metilén-kloridban és 0,025 g toluol-szülfonsavban 68 órán keresztül. A reakcióelegy feldolgozása után magnézium-szílikáton adszorbeáljuk, majd szilikagélen flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,65 (m, 4H, Ar) , 7,4 (m, 6H, Ar) ,
5,0 (t, 1H, CHS2), 3,63 (m, 3H, CH2
OH, CHS) , 2,3 (d, 3H, CH 3) , 2,4-2,2
(m, 4H, 2CH2), 1,03 (s, 9H, 3CH3).
379. példa
Etán-tiosav-S-[5-[[(amino-karbonil)-oxi]-metil]-tetrahidro-2-tienil]-észter
0,817 g 378. példa szerinti vegyület, 15 ml tetrahidrofurán, 1 ml ecetsav és 8,5 mmól 1 mól/1 N-tetrabutil-ammónium-fluorid elegyét 2 órán keresztül kevertetjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Vizes feldolgozás (etil-acetát, 0,5 mól/1 kálium-foszfát, telített nátrium-klorid) után a maradékot szilikagélen kromatografálva 0,252 g alkohol-származékot kapunk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 5,2 (t, 1H, CHS2), 3,7 (m, 3H, CH2O és CHS), 2,4 (S, 3H, CH3), 2,5-1,8 (m, 4H, 2CH2).
0,247 g fenti alkohol-származékot 0,67 g triklór-acetil-izocianáttal és 17 ml metilén-kloriddal reagáltatunk -20 °C • · · · · · · • ··· · ·· ···
347 hőmérsékleten a 7. példában leírt módon. A kapott köztiterméket 650 μΐ ecetsawal, 5,5 mmól 1 mól/1 n-tetrabutil-ammónium-fluoriddal és 1 ml vízzel hidrolizáljuk a 7. példában leírt módon. Feldolgozás és tisztítás után 0,276 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalizis a CgH3NO3S2 összegképlet alapján: számított: C 40,83 % H 5,57 % N 5,95 % talált: C 40,88 % H 5,33 % N 5,72 %.
380. példa [4R-[4a,5S,6S(R*)]]-3- [ [5-[[(Amino-karbonil)-oxi]-metil] -tetrahidro-2-tienil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter (A) és [4R-[4a,5S,6fi(R*)]]-3- [ [5-[[(Amino-karbonil)-oxi]-metil] -tetrahidro-2-tienil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter (B)
0,256 g 379. példa szerinti vegyületet és 1,2 mmól 4,4 mól/1 koncentrációjú, metil-alkoholban felvett nátrium-metoxid oldatot 8 ml tetrahidrofuránban hidrolizálunk a 16. példában leírt módon. A kapott tiol terméket azonnal 0,476 g 15. példa szerinti vegyülettel és 0,155 g diizopropil-etil-aminnal reagáltatjuk 7 ml acetonitrilben 0 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt és 18 órán keresztül a 17. példában • ·«· · ·· ··· • · ·· ·· ·· · • ··· · · ·· ·· ·
- 348 leírt módon. A szokásos feldolgozás és tisztítás után két diasztereomer terméket kapunk. A kevésbé poláros A karbapeném (0,156 g) vékonyrétegkromatográfiásan Rf = 0,36, míg az erősebben poláros B karbapeném (0,142 g) vékonyrétegkromatográf iásan Rf = 0,28 értéket mutat.
381. példa [4R-[3(5R*),4a,5fi,6β(R*)]]-3- [ [5 - [ [(Amino-karbonil)-oxi] -metil]-tetrahidro-2-tienil]-tio-6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav -monokáliumső
0,116 g 380. példa szerinti A termékből, 20 ml dioxán/víz 1:1 elegyből, 0,030 g kálium-hidrogén-karbonátból és 0,045 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,026 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 5,0 (t, 1H, CHS2), 4,2 (m, 3H,
CH2OCO és CHS), 4,0 (m, 1H, CHOH), 3,8 (m, 1H, H5), 3,4 (m, 2H, Hg és alliles CH), 2,5-1,8 (m, 4H2CH2), 1,22 (d, 3H, CH3), 1,18 (d, 3H, CH3) .
382, példa [4R-[4α,5β,6β(β*)]]-3-[[5-[[(Amino-karbonil)-oxi]-metil] -tetrahidro-2-tienil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4• · * · · · · • ··· · ·· ··· • · «· ·· ·· · ···· · · ·· ·· ·
- 349 -metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-monokál iumsó
0,137 g 380. példa szerinti B termékből, 15 ml etil-acetátból, 9 ml vízből, 0,029 g kálium-hidrogén-karbonátból és 0,085 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,031 g cím szerinti vegyűletet kapunk kromatografálás után.
IR (KBr): 4371, 3397, 2963, 1713, 1613 cm1.
383. példa
Etán-tiosav-S- (tetrahidro-5- (hidroxi-metil) -2-tienil) -észter
2,19 g 378. példa szerinti vegyület, 20 ml tetrahidrofurán, 5,3 g ecetsav és 25 mmól 1 mól/1 n-tetrabutil-ammónium-fluorid elegyét 18 órán keresztül kevertetjük, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Amikor kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakcióeleget etil-acetáttal hígítjuk, 0,5 mól/1 vizes kálium-dihidrogén-foszfát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítva 0,876 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 5,08 (t, 1H, CHS2), 3,8-3,5 (m, 3H, CH2O és CHS), 2,3 (S, 3H, CH3), 2,5-2,8 (m, 4H, 2CH2).
- 350 -
384, példa (5R)-Etán-tiosav-S-[5-[(etoxi-metoxi)-metil]-tetrahidro-2-tienil]-észter
0,165 g 383. példa szerinti vegyület 4 ml tetrahidrofuránban és 0,222 g diizopropil-etil-aminban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 0,122 g klór-metil-etil-étert adunk. Az elegyet 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 23 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Vizes feldolgozás (etil-acetát, 0,5 mól/1 kálium-dihidrogén-foszfát, telített nátrium-klorid) után kromatográfiásan tisztítva 0,100 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDC13): δ = 5,08 (t, 1H, CHS2), 4,7 (d, 2H,
CH2O2), 3,8-3,4 (m, 5H, 2CH2O, CHS) , 2,3 (s, 3H, CH3), 2,5-1,75 (m, 4H, 2CH2), 1,2 (t, 3H, CH3).
385. példa [4R-[3(5R*),4a,5fi,6fi(R*)]]-3-[[5-(Etoxi-metoxi)-metil]-tetrahidro-2-tienil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter
0,096 g 384. példa szerinti vegyületet 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,35 mmól 4,4 mól/1 nátrium-metoxid oldattal a 16. példában leírt módon hidrolizáljuk és feldolgozzuk. A kapott nyers tiol-terméket közvetlenül 0,185 g
- 351 15. példa szerinti vegyülettel, 0,074 g diizopropil-etil-aminnal, és 3 ml acetonitrillel reagáltatjuk a 17. példában leírt módon. így két diasztereomer elegyét kapjuk. Az erősebben poláros diasztereomert (0,070 g) izoláljuk és jellemezük .
iH-NMR (CDC13) : ö = 8,22 (d, 2H, Ar), 7,65 (d, 2H, Ar) ,
5,38 (ABq, 2H, CH2Ar), 4,85 (t, ÍH, CHS2), 5,18 (s, 2H, CH2O2), 4,25 (m, 2H, CH2O) , 3,78 (m, ÍH, H5) , 3,6 (q, 2H, CH2O), 3,55-3,4 (m, 2H, alliles H és CHS), 3,28 (dd, ÍH,
H6), 2,4-1,9 (m, 4H, 2CH2), 1,48 (d, 3H, CH3), 1,3 (d, 3H, CH3), 1,22 (t, 3H, CH3).
386. példa [4R-[3(5R*),4a,5S,6S(R*)]]-3-[[5-(Etoxi-metoxi)-metil]-tetrahidro-2-tienil] -tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-monokáliumsó
0,065 g 385. példa szerinti vegyületből, 10 ml dioxán/víz 1:1 elegyből, 0,017 g kálium-karbonátból és 0,033 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 18. példában leírt módon 0,019 g cím szerinti vegyületet kapunk tisztítás után.
iH-NMR (D2O): Ő = 4,85 (m, ÍH, CHS2), 4,7 (s, 2H,
CH2O2) , 4,2 (m, 2H), 3,8 (m, 2H) , • · • » • ·♦·
- 352 3,64 (m, 4H), 3,45 (m, 2H, CHS, alliles CH), 3,4 (dd, 1H, H6), 2,35-1,85 (m, 4H, 2CH2) , 1,25 (d, 3H, CH3) ,
1,15 (t, 6H, 2CH3).
387. példa (2R)-5-(Acetil-oxi)-tetrahidro-2-tiofén-metanol
0,54 g l-O-acetil-5-O-(terc-butil-difenil-szilil)-2,3-didezoxi-4-tio-ribofuranóz (J. A. Secrist és munkatársai: J. Med. Chem. 35., 533 (1992)) 8 ml tetrahidrofuránban és 0,6 g ecetsavban felvett oldatához 4 ml 1 mól/1 n-tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk. Az elegyet 5 órán keresztül kevertetjük, majd további 0,10 g ecetsavat és 1 mmól n-tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután hideg kálium-dihidrogén-foszfát oldattal és etil-acetáttal elegyítjük, majd vizesen feldolgozzuk. Kromatográfiás tisztítás után 0,164 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (D2O): δ = 6,15(t, 1H, CHS(OAc)), 3,68 (m, 2H, CH2O), 3,58 (dd, 1H, CHS), 2,2 (m, 5H, 2CH2, OH), 2,0 (s, 3H, CH3).
388. példa (5R)-5-Azido-metil) -tetrahidro-2-tiofenetol-acetát(észter) * * » » « · « • 4 ·· » ·· ··· • 4 4» «· 4 4 t ···« ·· 4 · ·· 4
- 353 5 ml metilén-klorid és 0,439 g 387. példa szerinti vegyület oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,303 g trietilamint, majd 0,341 g metán-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott 0,150 g anyagot 1 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot 0,338 g n-tetrabutil-ammónium-aziddal elegyítjük, és 4 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Vizes feldolgozás után kromatográfiásan tisztítva 0,082 g tiszta azid terméket kapunk.
XH-NMR (D2O): Ö = 6,18 (t, 1H, CH(OAc)S), 3,7-3,2 (m, 3H, CH2N3, CHS), 2,4-2,07 (m, 4H, 2CH2), 2,05 (S, 3H, CH3).
389. példa [4R-[3(5R*),4a,5β,6fi(R*) ] ]-3- [[5-Azido-metil)-tetrahidro-2-tienil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észtér
0,080 g 388. példa szerinti vegyület, 4 ml acetonitril és [4R-[4a,56,66(R*)]]-6-(1-hidroxi-etil)-3-merkapto-4-metil -7 -oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil)-metil-észter-monoezüst(+)-só (EP 048 1511A2 számú európai szabadalmi bejelentés) elegyéhez argon atmoszféra alatt 0,6 mmól 1 mól/1 dietil-aluminium-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd vizesen feldől • · · w * ♦ » « · · 1 * ·· ··« • * vb · · · · « •··· «* ·· · v «
354 gozzuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,016 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CDCI3) : Ö = 8,2 (d, 2H, Ar) , 7,65 (d, 2H, Ar) , 5,35 (q, 2H, CH2Ar), 4,9 (t, ÍH, CHS2), 4,28 (m, ÍH, CHO), 4,23 (d, H5), 3,73 (t, ÍH, alüles Η) , 3,35 (d, 2H, CH2N3), 3,3 (dd, H6), 2,38 (m, 2H, CH2), 2,25 (m, ÍH), 1,95 (d, 3H, CH3), 1,3 (d, 3H, CH3).
390. példa [4R-[4a,58,68(R*)]]-3-[[5-(Amino-metil)-tetrahidro-2-tienil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav
0,010 g 389. példa szerinti vegyületből, 3 ml dioxánból és 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0) 0,010 g 10 % palládium/szén katalizátor jelenlétében a 192. példában leírt módon 0,006 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
!h-NMR (D2O): δ =4,9 (m, CHS2), 3,9 (m, 2H, CH2N), 3,55 (m, ÍH, CHOH), 3,45 (m, ÍH, H5), 3,4-3,15(m, 3H, Ηθ, CHS, alliles Η), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,2 (m, ÍH), 1,7 (m, ÍH), 1,22 (d, 3H, CH3), 1,18 (d, 3H, CH3) .
- 355 -
391. példa [3-S-[4R-[4a,5S,6fi(R*) ]]]-1-[(N-L-Alanil-L-alanil)-amino] -2,5-anhidro-3-S- [2-karboxi-6- (1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol
0,494 g 261. példa szerinti vegyületből, 0,437 g 259. példa szerinti vegyületből, 6 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0), 12 ml dioxánból és 0,13 g 10 % palládium/szén katalizátorból a 257. példában leírt módon 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk C^g reverz fázisú lemezen 5 % etil-alkohol/víz eleggyel kromatografálva.
ÍH-NMR (D20): δ = 4,25 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), 3,9 (m,
2H), 3,6-3,4 (m, 4H), 2,5 -2,4 (m, ÍH) ,
2,1-2,0 (m, ÍH) , 1,50 (d, 3H, Me,
J = 7,0 Hz). 1,38 (d, 3H, Me, J = 7,1
Hz), 1,27 (d, 3H, Me, J = 6,3 Hz) , F
1,19 (d, 3H, Me, J = 7,1 Hz) .
392, példa
1,4-Dioxa-8-tiaspiro [4.5]dekán
5,0 g tetrahidro-tiopirán-4-on, 2,5 ml etilén-glikol, 0,230 g p-toluol-szulfonsav és 125 ml benzol elegyét 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A képződő vizet Dean-Stark feltéten elvezetjük. Az elegyet ezután
356 telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 6,52 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
393. példa
1.4- Dioxa-8-tiaspiro[4.5] dekán-8-oxid
13,8 g 392. példa szerinti vegyület 100 ml ecetsavban felvett oldatához szobahőmérsékleten és 20 perc alatt 2,0 ml 30 % hidrogén-peroxidot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vizes mosóoldatokat egyesítjük, és vákuumban mintegy 25 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot szilárd kálium-karbonáttal telítjük, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk, amit hexánnal elkeverünk. így 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
394. példa
1.4- Dioxa-8-tiaspiro [4.5] dekán-7-ol
0,88 g 393. példa szerinti vegyület, 5,0 ml ecetsav • ·
- 357 anhidrid és 2,0 ml lutidin elegyét 2,5 órán keresztül 110-115 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, kétszer In sósavval, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, magnézium-szilikáton szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,569 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
395. példa
Etán-tiosav-S-(1,4-dioxa-8-tiaspiro[4.5]dekán-7-il)-észter
0,545 g 394. példa szerinti vegyület, 0,23 ml tioecetsav, 0,16 g p-toluol-szulfonsav és 8 ml széntetraklorid elegyét 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Feldolgozás után vákuumban bepárolva 0,556 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
396. példa
1,4-Dioxa-8-tiaspiro[4.5]dekán-7-tiol
0,56 g 395. példa szerinti vegyület, 0,60 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 20 percen keresztül jeges fürdőn kevertetjük. Etil-acetáttal hígítjuk, majd 0,5 mól/1 kálium-foszfát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist szárítva és vákuumban bepárolva 0,37 g cím szerinti • ·
- 358 vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
397. példa [4R- [4α, 5B, 6S(R*) ] ] -3 -1,4-Dioxa-8-tiaspi.ro [4,5]dec-7-il-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitrofenil) -metil-észter
0,335 g 15. példa szerinti vegyületből, 0,121 g 396. példa szerinti vegyületből, 0,11 ml diizopropil-etil-aminból és 5 ml acetonitrilből a 17. példában leírt módon 0,080 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
398. példa [4R-[4a,5fi,6fi(R*)]]-3-1,4-Dioxa-8-tiaspiro[4.5]dec-7-oxo)-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7 -oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumső
0,80 g 397. példa szerinti vegyületből, 0,0125 g nátrium- hidrogén -karbonátból , 0,080 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 4 ml etil-acetátból és 2 ml vízből a 18. példában leírt módon 0,032 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
399. példa
3-[4R-[4α,5β,6fi(R*)]]-2,6-Anhidro-4,5-didezoxi-3-S-6-(hidroxi-etil)-4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]··« ···· ·· ·· • · · · . · ·· ··· • · · · · · ·· ·· ·
- 359 -karbonil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-3-il] -1-0-(metoxi-metil)-3-tio-D-treo-hexitol
0,375 g (2R,3R)-2-metoxi-metoxi-metil-tetrahidropirán-3-tiolból (Miyazaki H. és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 37, 2391-2397 (1989)) 5 ml acetonitrilben 0,954 g 15. példa szerinti vegyület 10 ml acetonitrilben felvett elegyének és 0,3 ml diizopropil-etil-amin alkalmazásával a 17. példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk szilikagéles kromatografálás után.
400, példa [3-[4R-[4a,56,6S(R*)]]]-2,6-Anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-4,5-didezoxi-O-(metoxi-metil)-3-tio-D-treo-hexi tol-mononátr iumső
0,243 g 399. példa szerinti vegyületből, 0,084 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 5 ml 0,1 mól/1 nátrium-dihidrogén-foszfát pufferből (pH = 7,0) és 7 ml dioxánból a 192. példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk reverz fázisú lemezen 5 % vizes etil-alkohollal végzett kromatografálás után.
401. példa
2,4-Anhidro-D-lixonsav-metil-észter • · • · • · • · · • · · • ·
360
1,01 g 2,4-anhidro-3,5-bisz-O-(fenil-metil)-D-lixonsav-metil-észter (Tetrahedron Letters .31(33), 4787 (1990)), 0,253 g palládium-hidroxid/szén katalizátor és 30 ml metil-alkohol szuszpenzióját 1 atm nyomáson 2,5 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet diatomafóidon szűrjük, etil-acetáttal és etil-alkohollal mossuk, és vákuumban bepároljuk, így 0,460 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): δ = 5,07 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,85 (m,
2H) , 4,28 (br d, 1H) , 4,10 (m, 2H)
3,83 (s, 3H, OMe) , 2, 65 (br s, 1H)
IR (neat): 3400, 2957, 1739, 1441, 1226, 1020 cm'1.
MS (Cl) : m/z 163(M++H) .
402. példa
2,4-Anhidro-D-lixonsav-metil-észter-5-(4-metil-benzol-szulfonát)
0,435 g 401. példa szerinti vegyület 9 ml piridinben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,614 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet ezután 50 ml 10 % sósavval hígítjuk, majd dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,517 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDCI3): ö = 7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 4,93 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H, J = 11,3 és 4,9 Hz), 4,30 • · · · • · ··
361
SO2ArMe).
IR (KBr): 3361, 2936, 1749, 1355, 1174 cm1.
MS (Cl): m/z 317 (M++H).
403. példa
2,4-Anhidro-3-tio-D-arabinosav-metil-észter-3-acetát
-5-(4-metil-benzol-szulfonát)
0,111 g 402. példa szerinti vegyület 3 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában egymás után 0,03 ml piridint, majd 0,07 ml triflinsav-anhidridet adunk. Az elegyet 30-45 percen keresztül kevertetjük a kiindulási anyag teljes elhasználásáig. Ezután dietil-éterrel hígítjuk, a sót kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk.
A maradékot argon atmoszférában és szobahőmérsékleten 1,0 ml száraz acetonitrilben oldjuk, két ekvivalens kálium-tioacetáttal elegyítjük, és 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,092 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): Ö = 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 5,17 (d, ÍH, J = = 8,17 Hz), 4,90 (m, 2H), 4,27 (m,
362
2Η), 3,80 (s, 3Η, OMe), 2,45 (s, 3H, SO2ArMe), 2,31 (s, 3H, SAc).
IR (neat): 2851, 1755, 1703, 1598, 1438, 1362, 1129, cm-1.
MS (Cl): m/z 375 (M++H).
404. példa
2,4-Anhidro-3-tio-D-arabinosav-metil-észter-5-(4-
-metil-benzol-szulfonát)
0,618 g 403. példa szerinti vegyület 4 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,45 ml 4,37 mól/1 nátrium-metoxidot csepegtetünk. Az elegyet 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1-2 ml 10 % sósavval elegyítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5-50 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,285 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
ÍH-NMR (CDCI3): : δ = 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,36 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 5,13 (d, 1H, J =
= 8,6 Hz) , 4,78 (m, 1H) , 4,21 (d,
2H, J =2,4 Hz), 3,85 (s, 3H, OMe) ,
2,45 (S, 3H, ArCH3), 1,97 (d, 1H,
J = 9 Hz, SH).
IR (neat) : 2850, 2566, 1751, 1598, 1438, 1361, 1178 cm-1.
• ·
··· • ·
- 363 MS (Cl): m/z 161 (M++H-oTs).
405. példa [3-[4R-[4a,5fi,6S(R*)]J]-2,4-Anhidro-3-S-[6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-2-[[(4-nitrofenil)-metoxi]-karbonil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-3-tio-D-arabinosav-metil-észter-5-(4-metil-benzol-szulfonát)
0,273 g 404. példa szerinti vegyület és 0,439 g 11. példa szerinti vegyület 3,8 ml acetonitrilben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,13 ml Hunig bázist csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 10-100 °C etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,49 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
(CDCI3): δ = 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,8 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,3 Hz) ,
5,49 (d, 1H, J = 13,8 Hz) , 5,24 (d,
1H, J = 13,8 Hz), 5,20 (d, 1H, J = = 8,5 Hz), 4,96 (m, 1H), 4,79 (dd,
1H), 4,35-4,10 (m, 4H), 3,83 (s, 3H,
CO2Me), 3,5 (m, 1H), 3,31 (dd, 2H),
2,46 (s, 3H, ArOMe), 1,37 (d, 3H,
J = 6,3 Hz) , 1,22 (d, 3H, J = 7,4
Hz) .
···· ·* ···· v * · · · · ··· · ·« ··· • ·· ·· ·· * ·· 9· ·Λ «
- 364 IR (KBr): 3527, 3112, 2877, 1772, 1522, 1347, 1212,
1177, 1140 cm-1.
MS (FAB): m/z 677 (M++H).
406. példa [3-[4R-[4a,5fi,68(R*)]]]-2,4-Anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-3-tio-D-arabinosav-1-metil-észter-5-(4-metil-benzol-szulfonát)-mononátriumső
0,150 g 405. példa szerinti vegyületből, 0,046 g 10 % palládium/szén katalizátorból, 0,028 g nátrium-hidrogén-karbonátból, 7,25 ml dioxán/nátrium-dihidrogén-foszfát puffér (pH = 7,0) elegyből Parr berendezésben a 192. példában leírt módon 0,011 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,51 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 4,5-4,3 (m, 5H), 3,34 (s, 3H, C02Me), 3,3-3,1 (m, 4H), 2,48 (s, 3H, ArMe), 1,13 (d,
3H), 1,1 (d, 3H).
IR (KBr): 3538, 3409, 2923, 1745, 1624, 1141, 1119 cm'1.
407. példa [3-[4R-[4α,5S,6S(R*)]]]-1-[[[1-(Acetoxi)-etoxi]-karbobonil]-amino]-2,5-anhidro-l,4-didezoxi-3-S-[2-[[2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metoxi]-karbonil]-6-(1-hidroxi• · ·
- 365 -etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3 -il]-tio-D-treo-pentitol
0,557 g 319. példa szerinti vegyület, 0,24 ml klór-metil-pivalát, 0,189 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,252 g nátrium-jodid elegyét 5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az oldatot végül vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,249 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
iH-NMR (CDCI3): δ = 6,7(m, 1H, CH), 5,82 (ABq, 2H,
OCH20), 5,36 (m, 1H, NH), 4,3-4,1 (m, 3H), 4,0-3,9 (m, 1H), 3,78 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H), 3,38 (m, 1H),
3,21 (m, 3H) , 2,45-2,3 (m, 1H) 1 , 1,99
(s, 3H, Ac) , 2,05-1,9 (m, 1H) , . 1,38
(d, 3H, Me, J = 5,1 Hz ), 1,25 (d,
3H, Me, J = 6,1 Hz) , 1 ,19 (d, 3H,
Me, J = 7,0 Hz), 1,49 (s, 9H, 3Me,
t-Bu).
408. példa [4R-[3 (3R*, 5R* és 3S*,5S*),4a,5S,6B(R*)]]-3-[[5-[[(Amino-karbonil) -oxi] -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]9 · • «·· ··»· ·· ·« Η ·
- 366 hept-2-én-2-karbonsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter
0,460 g 18. példa szerinti vegyületből, 0,24 ml klór-metil-pivalátból, 0,189 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 0,252 g nátrium-jodidból a 407. példában leírt módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.
409. példa [4R-[3(3R*,5S* és 3S*, 5R*) , 4a, 58, 68 (R*) ] ]-3 - [ [5 - [ [ (Amino-karbonil) -oxi] -metil] -tetrahidro-3-furanil] -tio] -6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metil-észter
0,460 g 21. példa szerinti vegyületből, 0,24 ml klór-metil-pivalátból, 0,189 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 0,252 g nátrium-jodidból a 407. példában leírt módon 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk kromatografálás után.

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok
1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos bicikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, vagy bicikloalkil-alkil-csoport szubsztituense lehet trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicso • · · * · ♦ · • *♦* « ·· ««· • · · · ·· · · · ► ·· · ·« · « ·· *
- 404 port, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, és a fenilcsoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport,
R1 jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, -CH2CF3 vagy -CH2CF2CF3 képletú csoport,
R2 jelentése (a) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-Ph képletú csoport vagy azidocsoport,
-S(O)n„Ra általános képletú csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése hidrogénatom, adott esetben (b)
405 • · ·* ·»*· ·· -♦ • ♦ * · 4« · • · 1« «·« • 4 4 9 · t · 4· • •*4 »* *· »·· szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (c) hidroxilcsoport, -ORa, -O-CO-NRaRa vagy -O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, vagy
-O-P(0)(0)-0-CH2CH2Ri3 általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése -N+H3 B, -N+(CH3)3 B vagy (ol) képletű csoport, ahol B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (d) -NRhRJ, -N(CO-Rh)-0-RJ, -N(Rh)-C-(Rh)=N-RJ, -N=C(NRhRJ)2, -NH-C(Rp)-NRhRJ, -NH-C(Rp)-0-Rh, -N+R7R8R9 B- vagy -N (Rh)-CO-CH(RL)-NRhRm általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
406 vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxicsoport, klór-, fluor- vagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletú csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, acil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy karboxamidocsoport,
Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom, Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,
Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, • ·*· · *··· · * · ·· ·· ·· • · · · ·« ·· ·· ·«
- 407 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R7 és Rg együtt - ((¾) 2X (CH2) 2- képletű csoportot képeznek, ahol
X jelentése -(CH2)W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOHvagy -NORh- képletű csoport, (e) R2 jelentése (1) nitrilcsoport, (2) -CO-NR^rJ általános képletű csoport vagy -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, ahol
Rh és rJ jelentése a fenti, (3) -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHC12 vagy -CHRhRJ képletű csoport, r3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, 1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás aciloxicsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, 1-helyzetben 1-6 szénatomos • ··
- 408 egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttál szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, ftalidilcsoport, vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke az 1. igénypontban megadott,
Z jelentése oxigénatom,
Ro jelentése -CH(OR4)CH3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése 1-3 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport ,
R2 jelentése (a) metilcsoport, fluoratom vagy klóratom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (b) hidroxilcsoport, -ORa, vagy -O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocso• · · • * ·
- 409 port, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (c) -NRhRJ, -NH-C(RP)-NRhRJ, -NH-C(Rp)-0-Rh vagy -N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRhRm általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxicsoport, klór-, fluor- vagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, acil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy karboxamidocsoport,
Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acil-maradéka,
410
Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (d) R2 jelentése (1) nitrilcsoport, (2) -CO-NRhRJ általános képletű csoport vagy -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, ahol
Rh és rJ jelentése a fenti, (3) -CHRhRJ általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, 1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás aciloxicsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttál szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, ftalidilcsoport, vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
6. IV (1-3) és IV (4-6) , valamint IX (1-3) és IX _(_4-β) általános képletű vegyületek, a képletekben jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szülfonát—csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoporb-r * * « bu
- 417. Sitituált fenilcsoport vagy tetszőlegeshelyzetben Ra csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, ahol
Ra, Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, * · -CHC12 vagy -CHR^rJ képletű csoport. é·
X. Valamely következő felsorolásba tartozó vegyület: [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4α,5β,6β(R*)]]-3 -[[5 -[[(amino-karbonil)-oxi]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5B,6S(R*)]]-3-[[5-[[(4-fluor -fenil)-szulfonil]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó, [4R-[3-(3R*,5S* és 3S*,5R*)-4a,5B,6S(R*)]]-3-[[5-[[[(dimetil-amino)-metilén]-amino]-metil]-tetrahidro-3-furanil]-tio]-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav, [4R-[4a,5S,6S(R*)]-l-amino-2,5-anhidro-4-S- [2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,3-didezoxi-4-tio-D-treo-pentitol, [3-S-[4R-[1-(S*),4α,5β,6fi(R*)]]]-1-[(2-amino-l-oxopropil)-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi··
IV2.
- 4i8 -3-tio-D-treo-pentitol, [3-S-[4R-[1-(S*),4a,58,68(R*)]]]-1-[(2-amino-3-metil-l-oxopentil)-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol, [3-S-[4R-[1-(S*,S*),4a, 58,68(R*)]]]-1- [ (2-amino-3-metil-l-oxopentil)-amino]-2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-3-il] -1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol, [3-[4R-[4a,58,68(R*)]]]-1-(acetil-oxi)-etoxi]-karbonil]-amino] -2,5-anhidro-3-S-[2-karboxi-6-(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-3-il]-1,4-didezoxi-3-tio-D-treo-pentitol-mononátriumsó, [4R-[3-(3R*,5R* és 3S*,5S*)-4a,58,68(R*)]]-6-(hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo-3-[[tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-3-furanil] -tio] -1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-fenil) -metil-észter.
-8-, - El járás bakteriális fertőzés emlősben történő—kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatékony antibakteriális mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk-.
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, gyógyszerészeti hordozóanyagok és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett.
• · · ♦ · ·> · · ·
4·« ·· ·« ·« ·
Μ3
- 4t9 Γ
ΙΌ. Eljárás (I') általános képletű 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékok előállítására, a képletben Ro, Rx, R2, R3, Z és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol
Ro és Rí jelentése a tárgyi körben megadott,
R15 jelentése karboxil védőcsoport, egy (IV) általános képletű tiol-származékkal reagáltatunk, a képletben
Z, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, és
b) a védőcsoportot eltávolítjuk, és az (I') általános képletű vegyületet feltárjuk.
Ü. Eljárás (I') általános képletű 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékok előállítására, a képletben Ro, Rlz R2, R3, Z és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
a) egy (V) általános képletű 3-bróm-2-ketoészter-származékot, a képletben
Ro és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, r15 jelentése karboxil védőcsoport és
TBS jelentése terc-butil-dimetil-szilil-csoport, egy (IV) általános képletű tiol-származékkal reagáltatunk, ahol « ··· · «·- ··· • 9 » * · * · · ·
1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, acilcsoport, benzoilcsoport vagy dihidroxi-benzoil-csoport, (C) R2 jelentése (i) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SC>2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)nnRa általános képletú csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése hidrogénatom, vagy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicso• · • · ·
- 398 port, fenilcsoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) hidroxilcsoport, -0Ra, -O-CO-R3, -O-CO-O-Ra, -O-CO-NRaRa vagy
-O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -0-P(0)(0)-O-CH2CH2R13 általános képletű csoport, ahol r13 jelentése -N+H3 B~,
-N+(CH3)3 B vagy (ol) képletű csoport, ahol
B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (iv) R^ jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet -NRhRJ, -N(C0-Rh)-0-RJ, -N(Rh)-C-(Rh)=N-RJ, -N=C(NRhRJ)2, -NH-C(RP)-NRhRJ, -NH-C(RP)-0-Rh, -N(RJ)-CO-Rh, -N(Rh)-CO-CHÍRt)-NRhRm vagy -N+R7RgRg B általános képletú csoport,
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil
- 399 csoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint az -NRhRJ csoport esetében R*1 és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált, mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként 5-7-tagú, és legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxilcsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, acil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxi400
-csoport, cikloalkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy karboxamidocsoport,
Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rh jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, guanidinilcsoport, karboxilcsoport, fenilcsoport, amino-karbonil-csoport, alkil-tio-csoport vagy hidroxi-fenil-csoport
R7, Rg és R9 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubszti
- 401 tuált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt -(CH2)2X(CH2)2 képletü csoportot képeznek, ahol X jelentése -(CH2)W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOH- vagy -NOR*1- képletű csoport, (v) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -CsC-Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, (b) -C(Rh)=N-RJ, -CO-Ra, -C(Rh)=NORJ, -C(Rh)=N-NRhRJ, -CO-OH, -CO-ORa, -CO-NR^RJ általános képletű cső • · « · · « · • ··· · ·« ··« • · · · · · · ···· «· · · ·· *
- 402 - port, -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, valamint -CS-NRhRJ, -CO-H, -C(NRhRJ)=N-Rh általános képletű csoport, vagy tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol Ra, Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHC12 vagy -CHRhRJ képletű csoport, (D) R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, 1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás aciloxicsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttál szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, ftalidilcsoport, vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke az 1. igénypontban megadott, • · · · β · · • ··* · ·« ««4 • · · · ·· ·· • * · · ·· ·« «· *
- 403 Ζ jelentése oxigénatom,
Ro jelentése -CH(OR4)CH3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CO-Rg, -ch2-o-co-o-r6, -CO-Rg, -co-o-r6, -co-o-ch2-o-co-r6, -co-o-ch2-o-co-o-r6, -P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése adott esetben szubsztituált
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, vagy
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 vagy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
R jelentése aminocsoport, hidroxilcsoport, • · · · ·· ··· • · · · · ·· · • · · · · · ·
397
1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szén
395 láncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos bicikloalkil-alkil-csoport,vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol az alkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, vagy bicikloalkil-alkil-csoport szubsztituense lehet trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, és a fenilcsoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicso
396 port, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, (B) Rí jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy -(CH2)n |_R általános képletű csoport, ahol n' értéke 1-4,
R jelentése trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, nitrilcsoport, azidocsoport, kvaterner ammóniocsoport, amidinocsoport, formamidinocsoport, guanidinocsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, ahol
R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy
1- 6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilcsoport,
1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos bicikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heteterociklikus csoport, ahol az alkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, vagy bicikloalkil-alkil-csoport szubsztituense lehet trifluor-me383 til-csoport, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport,
1. (I) általános képletű 2-tioszubsztituált karbapeném-származékok és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben a
Z gyűrű jelentése a kapcsolódó kénatommal együtt egy négy-, öt- vagy hattagú, mono-, di- vagy triszubsztituált gyűrű, ahol (A) Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport, (B) Ro jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil- csoport, -CH2OR4, -CH2NH5, -CH(OR4)CH3, -CHFCH3 vagy -CH(NHR5)CH3 általános képletű csoport, ahol (i) R4 jelentése hidrogénatom, -CH2-0-C0-Rg,
-CH2-O-CO-O-R6, -co-r6, -co-o-r6, -co-o-ch2-o-co-r6, -co-o-ch2-o-co-o-r6, -S(O)2-O-Rg vagy -P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, (ii) R5 jelentése hidrogénatom, -CO-Rg,
-CO-O-Rg, -CO-O-CH2-O-CO-Rg,
-CO-O-CH2-O-CO-O-Rg, -S(O)2-O-Rg vagy -P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, (iii) Rg jelentése 1-18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, és adott esetben szubsztituált alkilcsoport, 2-18 szén
368 atomos egyenes vagy elágazó szénláncú, és adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos és adott esetben szubsztituált monocikloalkil-alkil-csoport, cikloalkilrészében 5-10 szénatomos és alkilrészében 1-10 szénatomos és adott esetben szubsztituált bicikloalkil-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált árucsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált heteterociklikus csoport, ahol a heterociklikus csoport lehet monociklikus vagy biciklikus, és 1-10 szénatomot és egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és az egyes csoportok 4-7 atomból állnak, valamint öt-tizenkéttagú aromás monociklikus vagy biciklikus heterociklikus csoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol az alkilcsoport, monocikloalkilcsoport és bicikloalkilcsoport szubsztituense lehet trifluor-metil-cso• · ·
- 369 port, pentafluor-etil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, az arilcsoport, heteroarilcsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, (C) R4 jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -(CH2)n>-R általános képletű csoport, ahol • ·
- 370 - n' értéke 1-6,
R jelentése trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, nitrilcsoport, azidocsoport, kvaterner ammóniumcsoport, amidinocsoport, formamidinocsoport, guanidinocsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, ahol (i) R' és R jelentése egymástól függet- lenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, 2-azido-etil-csoport vagy 2-amino-etil-csoport, (ii) R' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R jelentése aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, acilcsoport, benzoilcsoport, dihidroxi-benzoil-csoport, valamely aminosav vagy peptid acil maradéka, 1-6 szénatomos egyenes vagy • · ·
- 371 elágazó szénláncú és szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport , vagy (iii) R' és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált monociklikus vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,
- 372 - aminocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, karbamidocsöpört, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil -amino- csoport , alkilrészeiben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú dialkil-amino-csoport vagy 1-6 szénatomos amino-alkil-csoport, ahol a Z gyűrű szubsztituense lehet -(CH2)n-R2 általános képletű csoport, ahol (D) n értéke 0-4, (E) R2 jelentése (i) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3 , -O-SO2-CH3, -O-SO2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)nnRa általános képletű csoport, ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése (a) hidrogénatom, vagy (b) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-7 szén
373 atomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkanilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos heterociklikus tioalkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi
374 csoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy kvaterner ammoniocsoport, (iii) R2 jelentése hidroxilcsoport, -0Ra,
-O-CO-Ra, -O-CO-O-Ra, -O-CO-NRaRa vagy -O-CO-C(Ra)-NH2 általános képletű csoport , ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -0-P0(0“)-O-CH2CH2Ri3 általános képletú csoport, ahol r13 jelentése -N+H3 B,
-N+(CH3)3 B“ vagy (ol) képletű csoport, ahol
B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (iv) R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet (a) -NO, -N02, -NO3, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^rJ általános képletű cső375 port, ahol
Rh és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-8 szénatomos és alkilrészében 1-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport és heterociklikus csoport lehet valamely fent definiált heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport, vagy
Rh és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált mono- vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot
376 és/vagy kénatomot tartalmaz, és ahol az alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxilcsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil -oxi -csoport vagy karboxamidocsoport, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, iminilcsoport vagy -N(Rh)ORJ, -N(Rh)NRhRJ, -N=CRhRJ vagy -N(CO-Rh)-0-RJ általános képletü hidroxámsav-származék, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, (C) -N(Rh)-N=RhRJ, -N(Rh)-C(Rh)=N-RJ vagy -N=C(NrJr^)2 általános kép377 (d) (e) (f) letü csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, -N(RJ)-CO-Rh, -N(CO-RJ)(CO-Rh) vagy -N (R*1) -CO-O-Rh általános képletű acil-amino-csoport, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, -NH-C(NRhRJ)=RP vagy -NH-C(0Rh)=RP általános képletű csoport, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom,
-NH-CO-C(Rk)=N-ORk általános képletü csoport, ahol
Rk jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport(*), 2-6 szénatomos alkenilcsoport(*), 2-6 szénatomos alkinilcsoport (*), heterociklikus csoporti*) vagy heteroarilcsoport (*), ahol a heteroarilcsoport és heterociklikus csoport valamely fent definiált heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport, és ahol az alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, heterociklikus csoport és heteroarilcsoport a
378 dott esetben valamely Rh és RJ szubsztituenssel szubsztituálva lehet, (g) -NH-S(0)nRa általános képletű csoport, ahol n és Ra jelentése a fenti, (h) -NH-P(O) (Rh) (RJ) ,
-NH-P(O)(0Rh)(0RJ) vagy
-NH-P(O)(ORh)(rJ) általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, (i) egy aminosav vagy peptid acilmara- dékát tartalmazó
-N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRmRh általános képletű aminocsoport, ahol
Rh jelentése a fenti,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rfc jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, guanidinilcsoport, karboxilcso379 port, fenilcsoport, amino-karbonil -csoport , alkil-tio-csoport, hidroxi-fenil-csoport vagy heterociklikus csoport, (j) -N+R7RgRg B általános képletű aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol
R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt -(CH2)2X(CH2)2~ képletű csoportot képeznek, ahol • » ·· 4
- 380 X jelentése -(CH2)W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2), valamint oxigénatom, kénatom,
-NH-, -NRh-, -NOH- vagy
-NOR11- képletű csoport,
B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (k) kvaternerizált heteroarilcsoport, amely legalább egy pozitív töltésű nitrogénatomot tartalmaz, és fiziológiailag alkalmazható anionhoz kapcsolódik, ahol a kvaternerizált heteroarilcsoport adott esetben valamely fent definiált Ra csoporttal szubsztituálva lehet,
v) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -CsC-Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, (b) -C(Rh)=N-RJ, -CO-Ra, -CS-Ra, -C(Rh)=C(RJ)-Ra, -C(Rh)=NORJ, -C(Rh)=N-NRhRJ, -CO-OH, -CO-ORa, -C0-NRhRJ általános képletű csoport, -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetű nitrogénatomján
- 381 -
Rh csoporttal szubsztituálva van, valamint -CS-NRhRJ, -CO-SRa, -CO-H, -C(RJ)=N-N(Rh)-C(NRhRJ)=N-RJ, -C(NRhRJ)=N-Rh általános képletű csoport, tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport, ahol Ra, Rh és RJ jelentése a fenti, (O -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, -CHC12 vagy -CHRhRJ képletű csoport, (F) R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, 1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás aciloxicsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttál szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, ftalidilcsoport, vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
382
2- 10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport, vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, az arilcsoport, heteroarilcsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos mono-, di- vagy polifluor-alkil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkoxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, 2-10 szénatomos karboalkoxicsoport, cianocsoport vagy 1-10 szénatomos karboxamidocsoport, (C) Rí jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -(CH2)n'-R általános képletú csoport, ahol n' értéke 1-4,
R jelentése trifluor-metil-csoport, penta
384 fluor-etil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, nitrilcsoport, azidocsoport, kvaterner ammóniocsoport, amidinocsoport, formamidinocsoport, guanidinocsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, ahol (i) R' és R jelentése egymástól függet- lenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport , (ii) R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, acilcsoport, benzoilcsoport, dihidroxi-benzoil-csoport, valamely aminosav vagy peptid acil maradéka, vagy (iii) R' és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált monociklikus vagy biciklikus heterociklikus gyűrűt képez, amely legfeljebb gyűrűnként legfeljebb • · ·
- 385 négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, halogénatom, így bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, aminocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, karbamidocsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú dialkil-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos amino-alkil-csoport, (D) n értéke 0-4, (E) R2 jelentése (i) metilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, -O-CO-CH3, -O-CO-CF3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-Ph képletű csoport vagy azidocsoport, (ii) -S(O)nnRa általános képletú csoport, • · · · • ·
- 386 - ahol n értéke 0-2,
Ra jelentése (a) hidrogénatom, vagy (b) szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált heterociklikus csoport, adott esetben szubsztituált fuzionált heterociklikus csoport, ahol a szubsztituens lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, heterociklikus csoport, aminocso
387 port, amidinocsoport, guanidinocsoport, karboxamidocsoport, karbamoilcsoport vagy kvaterner ammoniocsoport, ahol a heteroarilcsoport és heterociklikus csoport lehet valamely fent definiált heteroarilcsoport vagy heterociklikus csoport, (iii) R2 jelentése hidroxilcsoport, -0Ra,
-O-CO-Ra, -O-CO-O-R3, -O-CO-NRaRa vagy -O-CO-C(NH2)Ra általános képletű csoport , ahol
Ra jelentése valamely fent definiált csoport vagy -0-P0(0~)-O-CH2CH2Ri3 általános képletú csoport, ahol R^3 jelentése -N+Hg B,
-N+(CH3)3 B“ vagy (ol) képletú csoport, ahol
B” jelentése fiziológiailag alkalmazható anion, (iv) R2 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, amely lehet (a) -NO, -N02, -NO3, -NC, -NCO, -NHCN vagy -NR^rJ általános képletű csoport , ahol
Rh és RJ jelentése egymástól füg- • ·
- 388 getlenül adott esetben szubsztituált aminocsoport, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heterociklikus csoport, 1-4 szénatomos heterociklikus alkilcsoport, heteroarilcsoport vagy 1-4 szénatomos heteroaril-alkil-csoport, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és/vagy kénatom, vagy
Rh és RJ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ciklikus csoportot képez, amely adott esetben szubsztituált, valamint mono- vagy biciklikus, és gyűrűnként legfeljebb négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és ahol a szubsztituált alkilcsoport, aminocsoport és heterociklikus csoport szubsztituense lehet • · · · ,· .- ·..· :..
- 389 aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, karboxilcsoport, alkoxilcsoport, klór-, fluorvagy brómatom, nitrocsoport, -SO2NH2 képletű csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, aciloxicsoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, cikloalkoxi-karbonil -oxi -csoport vagy karboxamidocsoport, (b) hidroxilaminocsoport, hidrazinilcsoport, vagy
-N(Rh)ORJ, -N(Rh)NRhRJ, vagy -N(CO-Rh)-0-RJ általános képletü hidroxámsav-származék, ahol Rh és RJ jelentése a fenti, (c) -N(Rh)-N=CRhRJ, -N(Rh)-C(Rh)=N-RJ vagy -N=C(NRJRh)2 általános képletü csoport, ahol és RJ jelentése a fenti, (d) -N(RJ)-CO-Rh általános képletű acil-amino-csoport, ahol • «
- 390 -
Rh és RJ jelentése a fenti, (e) -NH-C(NRhRJ)=Rp vagy -NH-C(ORh)=RP általános képletű csoport, ahol
Rh és RJ jelentése a fenti, Rp jelentése oxigénatom vagy kénatom, (f) -NH-CO-C(Rk)=N-ORk általános képletü csoport, ahol
Rk jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcso port, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, heterociklikus csoport vagy heteroarilcsoport, amelyek egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak, és a ciklikus rész öt vagy hat tagból áll, (g) -NH-S(O)nnRa általános képletű csoport, ahol n és Ra jelentése a fenti, (h) egy aminosav vagy peptid acilmaradékát tartalmazó
-N(Rh)-CO-CH(Rt)-NRmRh általános képletű aminocsoport, ahol • · «
- 391 Rh jelentése a fenti,
Rm jelentése hidrogénatom, vagy egy aminosav vagy peptid acilmaradéka,
Rfc jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, guanidinilcsoporttal, karboxilcsoporttal, fenilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal vagy heterociklikus csoporttal szubsztituálva lehet, (i) -N+R7RgRg B általános képletú aciklikus kvaterner ammoniocsoport, ahol
B jelentése fiziológiailag alkalmazható anion,
R7, Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-4 szénatomos e- 392 - gyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, guanidinocsoport, nitrilcsoport, karboxilcsoport, formimidoilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és Rg együtt - (CH2) 2X (6¾) 2 általános képletű csoportot képeznek, ahol
X jelentése -(CH2)W- képletű csoport (ahol w értéke 0-2) , valamint oxigénatom, kénatom, -NH-, -NRh-, -NOH- vagy -N0Rh- képletű csoport, (j) kvaternerizált heteroarilcsoport, amely egy-négy heteroatomként oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, azzal a megszorítással, hogy a heteroarilcsoport legalább egy pozitív töltésű
393 nitrogénatomot és ehhez kapcsolódó fiziológiailag alkalmazható aniont tartalmaz, ahol a kvaternerizált heteroarilcsoport adott esetben Ra csoporttal szubsztituálva lehet ,
v) R2 jelentése szénatomon keresztül kapcsolódó csoport, amely lehet (a) nitrilcsoport, acetiléncsoport, vagy -C=C-Ra általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése a fenti, (b) -C(Rh)=N-RJ, -CO-Ra,
-C(Rh)=C(RJ)-Ra, -C(Rh)=NORJ,
-C(Rh)=N-NRhRJ, -CO-OH, -CO-ORa, -CO-NRhRJ általános képletű csoport, -CO-piperazinilcsoport, amely 4-helyzetü nitrogénatomján Rh csoportot hordoz, valamint -CS-NRhRJ, -CO-SRa, -CO-H,
-C(NRhRJ)=N-Rh általános képletű csoport, tetszőleges helyzetben
Ra csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tetszőleges helyzetben Ra csoporttal szubsztituált és tetszőleges helyzetben kapcsolódó pirrolilcsoport,
394 (c) -CHF2, -cf3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2,
-CHC12 vagy -CHRhRJ képletű csoport, (F) R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, 1-helyzetben 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás aciloxicsoporttal szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, 1-helyzetben 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus alkoxi-karbonil-oxi-csoporttál szubsztituált etilcsoport vagy metilcsoport, ftalidilcsoport, vagy vízben oldódó kation, így lítium, nátrium, kálium, ammónium vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos tetraalkil-ammónium-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben (A) Z jelentése oxigénatom, (B) Ro jelentése -CH(0R4)CH3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CO-Rg, -CH2-O-CO-O-Rg, -CO-Rg, -CO-O-Rg, -CO-O-CH2-O-CO-Rg, -CO-O-CH2-O-CO-O-Rg, -S(O)2-O-Rg vagy -P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése adott esetben szubsztituált
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben n értéke az 1. igénypontban megadott,
Z jelentése oxigénatom, (A) Ro jelentése -CH(OR4)CH3 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2-0-C0-Rg, -ch2-o-co-o-r6, -co-r6, -co-o-r6, -co-o-ch2-o-co-r6, -CO-O-CH2-O-CO-O-R6, -P(O)(ORg)2 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése adott esetben szubsztituált
4«»· ·* ·· ·· ·
WLf
- 42Ό R2, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott,
b) a kapott (VI) általános képletú azetidinon-származékot, a képletben
Ro, Rlf R2, Z, n, R15 és TBS jelentése a fenti, a TBS csoportot hidrolizálva (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
Ro, R1z R2, Z, n és R15 jelentése a fenti,
c) a (VII) általános képletú vegyületet megfelelő savval (II) általános képletú vegyületté alakítjuk, a képletben
Ro, Rlf R2, Z, n és Rí5 jelentése a fenti, és
d) az R]_5 karboxil védőcsoportot eltávolítjuk, és az (I') általános képletú vegyületet feltárjuk.
Γ2-. Eljárás (I') általános képletú 2-tio-szubsztituált karbapeném-származékok előállítására, a képletben
Ro, R1( R2, R3, Z és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
a) egy (VIII) általános képletú ezüst-tiolát-származékot, a képletben
Ro és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, r15 jelentése karboxil védőcsoport, egy (IX) általános képletú szubsztituált heterociklikus vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R2, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott,
Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonát-
42J.
-csoport, vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport,
b) a kapott (II) általános képletű vegyületről, a képletben
Ro, Rlf R2, Ζ, n és Rj5 jelentése a fenti, az R]_5 védőcsoportot eltávolítjuk, és az (I1) általános képletű vegyületet feltárjuk.
HU9400724A 1993-03-16 1994-03-11 2-thio-substituted carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for production thereof HUT67741A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500213A HUT70209A (en) 1993-03-16 1994-03-11 Substituted five-membered heterocyclic compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3368493A 1993-03-16 1993-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400724D0 HU9400724D0 (en) 1994-06-28
HUT67741A true HUT67741A (en) 1995-04-28

Family

ID=21871845

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400724A HUT67741A (en) 1993-03-16 1994-03-11 2-thio-substituted carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for production thereof
HU95P/P00616P HU211883A9 (en) 1993-03-16 1995-06-30 Novel 2-thiosubstituted carbapenem derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00616P HU211883A9 (en) 1993-03-16 1995-06-30 Novel 2-thiosubstituted carbapenem derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5602118A (hu)
EP (1) EP0617036A3 (hu)
JP (1) JPH06321948A (hu)
KR (1) KR100353751B1 (hu)
CN (3) CN1482122A (hu)
AU (1) AU676877B2 (hu)
CA (1) CA2118961A1 (hu)
CZ (1) CZ290494B6 (hu)
FI (1) FI106718B (hu)
HU (2) HUT67741A (hu)
IL (1) IL108939A0 (hu)
NO (1) NO311939B1 (hu)
NZ (1) NZ260102A (hu)
PL (1) PL179558B1 (hu)
RU (1) RU2130457C1 (hu)
SG (2) SG77541A1 (hu)
SK (1) SK31694A3 (hu)
TW (1) TW474937B (hu)
ZA (1) ZA941828B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0951894B1 (en) * 1998-04-23 2010-07-14 DENTSPLY DETREY GmbH Storage stable polymerizable compositions
WO2000007628A1 (fr) * 1998-08-04 2000-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations stabilisees de beta-lactamine
US6162924A (en) 1999-04-09 2000-12-19 Eastman Chemical Company Process for halohydrin preparation
US6747061B2 (en) * 2000-03-21 2004-06-08 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6649756B2 (en) * 2000-07-13 2003-11-18 Wyeth, Five Giralda Farms Process improvement in the preparation of (4r, 5s, 6s)-3-[[(2r,3r)-2-[[[(s)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl]amino]methyl]tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-[(r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US20020049315A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Williams John M. Crystalline forms of carbapenem intermediates
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20050152887A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Doctor's Signature Sales And Marketing International Corp. [Dba Life Force International Protonic formulation
KR100621782B1 (ko) * 2004-06-14 2006-09-19 한국과학기술연구원 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
CN101267815B (zh) * 2005-09-22 2013-11-06 明治制果药业株式会社 金属-β-内酰胺酶抑制剂
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
TW200815442A (en) * 2006-04-28 2008-04-01 Kaneka Corp Improved method for the crystallization of intermediates of carbapenem antibiotics
EA200900068A1 (ru) * 2006-07-28 2009-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения формы i кандесартана цилексетила
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
US20110118462A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-19 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof
AU2014359456B2 (en) 2013-12-04 2019-01-24 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
JP7213173B2 (ja) 2016-03-16 2023-01-26 オーキッド ファーマ リミテッド カルバペネム化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2656362A (en) * 1951-07-05 1953-10-20 Allied Lab Inc Preparation of 2-halogenated tetrahydrothiophene 1, 1-dioxides
GB1441177A (en) * 1973-12-13 1976-06-30 Beheer Bv Pfw Sulphur-containing flavouring agents
CS176325B1 (hu) * 1975-01-31 1977-06-30
US4347368A (en) * 1977-10-19 1982-08-31 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
IE51861B1 (en) * 1978-10-24 1987-04-15 Merck & Co Inc 6-,1-and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids,processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4341706A (en) * 1980-10-10 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of carbapenem antibiotics
US4745188A (en) * 1980-11-21 1988-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
EP0060612A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
NZ201471A (en) * 1981-08-10 1985-09-13 Merck & Co Inc Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
DE68916908T2 (de) * 1988-11-08 1994-12-01 Daiichi Seiyaku Co Carbapenemderivate.
HU209817B (en) * 1989-03-28 1994-11-28 Pfizer Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
US5321020A (en) * 1989-03-28 1994-06-14 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
CA2022382A1 (en) * 1989-08-02 1991-02-03 Susumu Nakagawa Piperidylthiocarbapenem derivatives
AU658562B2 (en) * 1989-10-24 1995-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2' modified oligonucleotides
WO1991009860A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. New carbapenem derivative
CA2037767A1 (en) * 1990-03-23 1991-09-24 Mark D. Wittman Conversion of amines to hydroxylamines
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
JPH04368386A (ja) * 1991-06-18 1992-12-21 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06321948A (ja) 1994-11-22
CZ58694A3 (en) 1995-10-18
KR100353751B1 (ko) 2003-02-25
US5602118A (en) 1997-02-11
EP0617036A3 (en) 1998-01-14
EP0617036A2 (en) 1994-09-28
CN1223261A (zh) 1999-07-21
FI106718B (fi) 2001-03-30
SG77541A1 (en) 2001-01-16
NO940928L (no) 1994-09-19
CN1104214A (zh) 1995-06-28
CN1482122A (zh) 2004-03-17
CZ290494B6 (cs) 2002-08-14
US5744465A (en) 1998-04-28
FI941215A0 (fi) 1994-03-15
PL179558B1 (pl) 2000-09-29
US5623081A (en) 1997-04-22
NO311939B1 (no) 2002-02-18
NZ260102A (en) 1996-05-28
CN1041633C (zh) 1999-01-13
RU2130457C1 (ru) 1999-05-20
SG91908A1 (en) 2002-10-15
HU211883A9 (en) 1995-12-28
CA2118961A1 (en) 1994-09-17
IL108939A0 (en) 1994-06-24
ZA941828B (en) 1994-10-18
CN1136208C (zh) 2004-01-28
AU5783194A (en) 1994-09-22
US5750735A (en) 1998-05-12
AU676877B2 (en) 1997-03-27
NO940928D0 (no) 1994-03-15
TW474937B (en) 2002-02-01
KR940021555A (ko) 1994-10-19
SK31694A3 (en) 1994-10-05
HU9400724D0 (en) 1994-06-28
FI941215A (fi) 1994-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67741A (en) 2-thio-substituted carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for production thereof
DK175029B1 (da) 2-(heterocyclylthio)carbapenemderivater, farmaceutiske midler indeholdende dem, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt deres anvendelse som antibiotika
CZ6493A3 (en) Process for preparing cephalosporin derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
ES2273902T3 (es) Derivados de 1-metilcarbapenem.
NO310684B1 (no) 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
AU2017235293B2 (en) Carbapenem compounds
JP4213958B2 (ja) 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
US6180622B1 (en) Imidazo[5,1-b]thiazol-3-yl carbapenem antimicrobials
PT97152A (pt) Processo para a preparacao de derivados carbapenemicos 2-(pirrolidiniltio substituidos) e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO2004067532A1 (ja) 新規カルバペネム誘導体
AU716772B2 (en) Novel heterocyclic derivatives as intermediates for 2-thiosubstituted carbapenems
NZ280732A (en) Furan and thiophene derivatives as carbapenem intermediates
AU1005700A (en) Novel heterocyclic derivatives as intermediates for 2-thiosubstituted carbapenems
EP0233155A1 (de) Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
KR100574352B1 (ko) 베타-메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
HU204055B (en) Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives