NO311939B1 - Nye 2-tiosubstituerte karbapenemer, anvendelse derav og farmasöytisk blanding - Google Patents

Nye 2-tiosubstituerte karbapenemer, anvendelse derav og farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO311939B1
NO311939B1 NO19940928A NO940928A NO311939B1 NO 311939 B1 NO311939 B1 NO 311939B1 NO 19940928 A NO19940928 A NO 19940928A NO 940928 A NO940928 A NO 940928A NO 311939 B1 NO311939 B1 NO 311939B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
amino
oxo
thio
azabicyclo
Prior art date
Application number
NO19940928A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940928L (no
NO940928D0 (no
Inventor
Yang-I Lin
Panayota Bitha
Subas Sakya
Timothy W Strohmeyer
Karen Bush
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO940928D0 publication Critical patent/NO940928D0/no
Publication of NO940928L publication Critical patent/NO940928L/no
Publication of NO311939B1 publication Critical patent/NO311939B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye karbapenemer og ikke-
toksiske, farmasøytisk godtagbare salter derav, som har antimikrobiell virkning. Foreliggende karbapenemer og farmasøytiske preparater derav, er derfor nyttige for behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker og dyr,
enten alene eller i kombinasjon med andre antibiotika. Fore-
liggende oppfinnelse angår også anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig forbindelse
kjennetegnet ved at den har formel:
eller
hvor :
(A) Z er oksygen;
(B) Ro er CH(OR4)CH3, hvor
Ri blir valgt fra hydrogen, og gruppen med formelen:
R6 blir valgt fra lineær eller forgrenet eller substituert (Ci-Cs) alkyl, hvor substituentene er trifluormetyl, penta-fluoretyl, amino, mono (C1-C6) alkylamino, di (C1-C6) -alkylamino, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, (C3-C8) cykloalkoksy, karboksy, (C2-C10) karboalkoksy, cyano og (C1-C10) karboksamido;
(C) Ri er lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl, hvor
(D) n er et tall fra 1-3;
(E) R2 er:
(i) azido; (ii) en gruppe med formelen:
hvor n<1>' er et tall 0 eller 2; og
Ra er organisk gruppe bundet via et karbonatom valgt fra substituert eller usubstituert fenyl, naftyl,
substituert eller usubstituert heteroaryl (C1-C6)alkyl,som er
idet substituert heteroalkyl ( C\- C^) er: substituerte pyrrolidinylgrupper med formel idet definisjonen av Re og Rf er hvilke som helst av substituentene angitt ovenfor for Ra; idet substituentene er (C1-C4) alkyl, hydroksy, (C1-C4) alkoksy, fenyl, heterocykclo, amino, amido, guanido, karboksamido, karbamoyl, kvartenær amino og halogen; (iii) eller R2 blir valgt fra hydroksy, -0Ra, -OC(0)R<a>,
-OC(0)NR<a>R<a> eller
hvor Ra blir uavhengig valgt og er som definert ovenfor; (iv) eller R2 er en organisk rest bundet via et nitrogenatom, valgt fra: (a) NR<h>R<3> hvor Rh og Rj blir uavhengig valgt frahydrogen, amino, substituert amino, substituert eller usubstituert (Ci-Cs)alkyl, fenyl, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl og amino er amino, mono-, (C1-C6)alkyklamino, okso, (Ci-Cg)alkoksyl og nitro;
(b) gruppe med formelen:
hvor Rh og Rj er som definert ovenfor;
(c) acylaminogruppe med formel:
hvor Rh og R-* er som definert ovenfor; (d) en aminodel inneholdende en acylrest av en amino-syre eller et peptid representert ved formelen: hvor Rh er som definert ovenfor; R<m> er hydrogen og R<1> er hydrogen, og lineær eller forgrenet (C1-C6) alkyl eventuelt substituert med halogen; (e) en acylisk kvarternær ammoniumgruppe med formelen: hvor R7, Re og R9 er like og blir valgt fra lineær eller forgrenet (C1-C6)alkyl, B~ er et fysiologisk akseptabelt anion; (F) R3 blir valgt fra hydrogen eller en nitrofenylgruppe og vann-løselige kationer valgt fra gruppen bestående av natrium, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Det er videre beskrevet forbindelse i følge krav 1, kjennetegnet ved (A) Z er oksygen;
(B) Ro er CH(OR4)CH3, hvor
(i) R4 er hydrogen, og gruppen
R6 blir valgt fra en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alkyl; (C) Ri er lineær eller forgrenet (Ci-Cs) alkyl; (D) n er 1;
(E) R2 er
(i) azido,
(ii) eller R2 blir valgt fra hydroksy, -OC(0)R<a>, -
OC(0)NRaRa eller
og Ra er
(a) hydrogen eller en
(b) organisk gruppe bundet via et karbonatom valgt fra substituert eller usubstituert (C1-C6) alkyl, substituert eller usubstituert fenyl, naftyl, substituert eller usubstituert heteroaryl, som er <C>1<->C4) alkyl, hydroksy, (C1-C4) alkoksy, fenyl, heterocyklo, amino, amido, guanido,karboksamido, karbamoyl og kvartenær amino; idet nevnte substitusjon blir valgt fra halogen; (iii) eller R2 er en organisk rest bundet via et nitrogenatom, valgt fra: (a) NRhR<j> hvor Rh og Rj blir uavhengig valgt fra hydrogen, amino, substituert amino, substituert eller usubstituert (Ci-Cs)alkyl, fenyl, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl eller amino blir valgt fra gruppen bestående av amino, mono-, (C1-C6) alkylamino, okso, (Ci-Cg)-alkoksyl og nitro;
(b) gruppe med formel:
hvor Rh og Rj er som definert ovenfor; (c) acylaminogruppe med formelen:
hvor Rh og Rj er som definert ovenfor;
(d) en aminodel inneholdende en acylrest av en amino-syre eller peptid representert ved
formelen:
hvor Rh er som definert ovenfor; R<m> er hydrogen og R<1> er hydrogen, og lineær eller forgrenet (C1-C6) alkyl, eventuelt substituert med halogen; (e) en acyklisk kvaternær ammoniogruppe med formelen:
hvor R7, Rb og R9 er like og blir valgt fra en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkyl, og B~ er et fysiologisk akseptabelt anion,
(F) R3 er valgt fra hydrogen eller en nitrofenylgruppe; og vann-oppløselige kationer valgt fra gruppen bestående av
natrium eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er også beskrevet forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Z er oksygen; R0 er -CH(OR4)CH3; R4 er hydrogen; Rx er lineær (Ci-C3) alkyl; R2 blir valgt fra gruppen bestående av: (a) azido; (b) hydroksy, OC(0)Ra eller -OC(0)N-R<a>R<a> hvor Ra er substituert eller usubstituert fenyl, hvor substituenten i nevnte
substituerte fenylgruppe blir valgt fra halogen;
(c) gruppe med formel:
hvor Rh og Rj uavhengig blir valgt fra hydrogen, amino, substituert amino, substituert eller usubstituert (Ci-Ca)-alkyl, fenyl, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl og amino er amino, mono-, (C1-C6) alkyklamino, okso, (C^-Cg)alkoksyl, nitro; R3 er hydrogen; og vannoppløselige kationer valgt fra natrium, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Farmasøytisk godtagbare salter omfatter både metall-(uorganiske) salter og organiske salter; en liste over slike er gitt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. ed., side 1418
(1985). Det er velkjent på området at en passende saltform velges på grunnlag av fysisk og kjemisk stabilitet, flyt-egenskaper, hygroskopisitet og oppløselighet. Foretrukne salter ifølge oppfinnelsen etter ovennevnte kriterier, omfatter kalium-, natrium-, kalsium-, magnesium- og ammonium-salter.
Forbindelser som er nyttige som mellomprodukter omfatter de med formel IV(l-6) og IX(l-6):
hvor:
Y er valgt fra klor, brom, jod, metansulfonat og trifluormetansulfonat; og n, Z og R2 er som ovenfor angitt.
Mellomproduktene med formel IV(1-6) eller IX(1-6) er de hvor: R2 er metyl, fluor, klor, brom, jod, -OCOCH3, -OCOCF3, -OS02CH3,
-0S02Ph, azido, en gruppe med formelen:
hvor n" er et helt tall fra 0-2; og
Ra er hydrogen eller en organisk gruppe bundet via et karbonatom valgt fra substituert eller usubstituert (Ci_4) alkyl, substituert eller usubstituert (C3-6) cykloalkyl, substituert eller usubstituert (C2-4)alkenyl, substituert eller usubstituert (C2-4)alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert heteroaryl, substituert eller usubstituert aryl (C1-6) alkyl, substituert eller usubstituert heterocyklyl, idet hvilke som helst slike grupper eventuelt kan være substituert; og substituentene er valgt fra (C1-4) alkyl, hydroksy, (C1-4) alkoksy, fenyl, heterocyklyl, amino, amidino, guanidino, karboksamido, karbamoyl og kvaternær ammonio;
eller R2 er hydroksy, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)OR<a>, -0C(0)NR<a>R<a >eller
hvor Ra velges uavhengig og er som ovenfor angitt eller hvor R13 er en gruppe valgt fra de med formlene:
eller R2 er en organisk rest bundet via et nitrogenatom, valgt fra NO, N02, N03, NC, NCO, NHCN og NR<h>R<J> hvor Rh og RJ uavhengig er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert amino,
substituert eller usubstituert (C1-4) alkyl og (C3-6) cykloalkyl-(C1-4) alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heterocyklyl (C1-4) - alkyl, heteroaryl og heteroaryl (C1-4) alkyl, hvor heteroatomet eller heteroatomene er valgt fra oksygen, nitrogen og svovel,
og en cyklisk gruppe hvor Rh og RJ sammen med nitrogenatomet de er bundet til, er en usubstituert eller substituert mono- eller bicyklisk heterocyklisk ring med opptil fire (4) heteroatomer i hver ring, uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl-, amino- og heterocykliske grupper består av amino, mono-, di- og tri (C1-4) alkylamino, hydroksyl, okso, karboksyl, alkoksyl, klor, fluor, brom, nitro, -SO2NH2, fenyl, benzyl, acyloksy, alkoksylkarbonyl, alkoksykarbonyloksy, cykloalkoksykarbonyloksy og karboksamido;
eller R2, som en organisk rest bundet via nitrogen, er henholdsvis et hydroksylamino-, hydrazinyl- og hydroksamsyre
derivat:
hvor Rh og RJ er som ovenfor angitt;
grupper med formlene:
hvor Rh og RJ er som ovenfor angitt;
acylamino-grupper med formelen:
hvor Rh og RJ er som ovenfor angitt; grupper representert ved formlene:
hvor Rh og RJ er som ovenfor angitt og R<p> er oksygen eller svovel;
grupper med formelen:
hvor R<k> betyr hydrogen, substituert eller usubstituert (C1-3)-alkyl<*> (i beskrivelsen av de respektive gruppene i foreliggende beskrivelse, kan grupper merket med en stjerne (<*>) ha en substituent som angitt ovenfor for Rh og RJ) , (C2-4) alkenyl*, (C2-4)alkynyl<*>, heterocyklyl<*> og heteroaryl<*>, hvor heteroatomet eller heteroatomene er valgt fra 1-4 oksygen, nitrogen eller svovel, og den cykliske delen har 5 eller 6 ringatomer; grupper med formelen hvor n" og Ra er som ovenfor angitt; eller R2 kan være en gruppe med formelen:
hvor Rh er som ovenfor angitt; R<m> er hydrogen eller en acylrest av en aminosyre eller peptid; og Rfc er hydrogen, benzyl, lineær eller forgrenet (Ci-4) alkyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, amino, guanidinyl, karboksy, fenyl, aminokarbonyl,
alkyltio, hydroksyfenyl eller heterocyklyl; eller R2 er en organisk rest bundet via et karbonatom; hensiktsmessig er den organiske resten bundet til enten et sp-, sp<2>" eller et sp<3->hybridisert kabonatom; hvor sp-hybridisert karbon er et nitril,
-C = N
hvor Ra er som angitt ovenfor;
et sp<2>~hybridisert karton er
et sp<3->hybridisert karbon er -CHF2, CF3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2,
-CHC12 eller CHRhRJ. "
Andre mellomprodukter er de med formlene IV (1-6) eller IX(1-6) hvor:
R2 er
(a) hydrogen, fluor, klor, brom, jod, -OCOCH3, -OCOCF3,
-OS02CH3, -OS02Ph, azido,
(b) en gruppe med formelen:
hvor n" er et helt tall fra 0-2; og
Ra er hydrogen eller en organisk gruppe bundet via et karbonatom, valgt fra substituert eller usubstituert (Ci_4) alkyl, substituert eller usubstituert fenyl, idet hvilke som helst av gruppene eventuelt kan være substituert og substituentene er valgt fra (C1-4) alkyl, hydroksy, (C1-4) alkoksy, amino, amidino, guanidino, karboksamido, karbamoyl og kvaternær ammonio;
(c) eller R2 er hydroksy, -OR<a> eller -0C(0)NR<a>R<a> hvor Ra velges uavhengig og er som ovenfor angitt eller
hvor Ri3 er en gruppe valgt fra de med formlene:
eller
(d) R2 er en organisk rest bundet via et nitrogenatom, valgt fra -NR<h>R<J>,
hvor Rh og RJ uavhengig er valgt fra hydrogen; amino (Ci-4) alkyl, (C3-6) cykloalkyl (C1-4) alkyl og fenyl; R<p> er oksygen eller svovel; og
R7, R8 og R9 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet (C1-4) alkyl, (C2-4) alkenyl og substituert (C1-4) alkyl, hvor substituenten er valgt fra hydroksy, (C1-4) alkoksy, azido, amino, (C1-4) alkylamino, di (C1-4) alkylamino, guanidino, nitril, karboksy, formimidoyl og fenyl; alternativt er R7 og R8 sammen - (CH2) 2X (CH2) 2-, hvor X er (CH2)„ (w er et helt tall fra 0 til 2), oksygen, svovel, NH, NR<h>, NOH og NOR<h>; (e) eller R2 er en gruppe med formelen:
hvor Rh er som ovenfor angitt; R<m> er hydrogen eller en acylrest av en aminosyre eller peptid; og Rfc er hydrogen, benzyl, lineær eller forgrenet (C1-6) alkyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, amino, guanidinyl, karboksy, fenyl, aminokarbonyl, alkyltio, hydroksyfenyl eller heterocyklyl; (f) eller R2 er en organisk rest bundet via et karbonatom; hensiktsmessig er den organiske resten bundet til enten et sp-, sp<2-> eller sp<3->hybridisert karbonatom; hvor et sp-hybridisert karbon er et nitril,
et sp<2->hybridisert karbon er
hvor Rh og RJ er som ovenfor angitt;
og et sp<3->hybridisert karbon er -CHF2, CF3, -CF2CF3, -CH(OCH3)2, CHR<h>R<J> eller -CHC12.
Det vil forstås at visse produkter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dannes som optiske isomerer så vel som epimere blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike optiske isomerer og epimere blandinger.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser ifølge krav 1, kjennetegnet ved at de er: [3- [4R[4a, 5fi>, 611 (R*) ] ] ] -2, 5-anhydro-3-S- [2-karboksy-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1, 4-dideoksy-l-(metyl-amino)-3-tio-D-treo-pentitol;
[4R[3(3R\ 5R<*> og 3S% 5S*) , 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -6- (1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetyl) - 3-furanyl]-tio]-1-aza-bicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatrium-salt;
[4R- [3 (3R\ 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta, (R*) ] ] -6- (1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetyl) - 3-furanyl]-tio]-1-aza-bicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre mononatrium-salt;
[4R-[3(3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-[ [(amino-karbonyl)oksy]-metyl]tetrahydro-3-furanyl]-tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatrium-salt;
[4R-[3(3R<*>,5R<*> og 3S*, 5S*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3 [ [5-[[(amino-karbonyl)oksy]-metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azbicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt;
[4R-[3(3R<*>,5S<*> og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-(amino-metyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre;
[4R-[3(3R<*>, 5S<*> og 3S<*>, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -6- (1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[(1-iminoetyl)-amino]metyl] -3-furanyl]-tio]-1-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre;
[4R-[3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4 alfa, 5beta, 6beta, (R*) ] ] - 6- (1-hydroksy-etyl)-3-[[tetra-hydro-5-(iminometyl)amino]metyl]-3-furanyl]tio]4-metyl-7-okso-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre;
[4R-[3 (2R*, 4S* og 2S*, 4R*) 4alfa, 5beta, 6,beta (R*) ] ] -4- [ [2-karboksyl-6-(1-hydroksy-etyl)4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]tio]tetra-hydro-N,N,N-trimetyl-2-furan-metanaminium-hydroksyd indre salt;
[4R-[3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-[ [(2-amino-6-karboksy-l-oksoheksyl)amino]metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(l-hydroksy-etyl-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt;
[4R-[3(3R\ 5S<*> og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-[ [(2-amino-3-klor-l-okso-propyl)amino]metyl]tetrahydro-3-furanyl]-tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksyl-syre;
[4R-[3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-[[heksa-hydro-2-metyl-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yl)tio]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo- [3, 2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt;
[4R[3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-t[tetraydro-5-[[[(metylamino)-acetyl] - amino]metyl] 3-furanyl] tio] -1-azabicyklo [3,2,0] he.pt-2-en-2-karboksylsyre;
[4R[3(3R\ 5S<*> og 3S% 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -6- (1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(fenoksymetyl)-3-furanyl]-tio]-1-aza-bicyklo[3, 2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mono-natriumsalt;
[4R- [3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-[[(4-fluor-fenoksy)metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre monon atriumsalt;
[4R-[3(3R<*>,5S<*> og 3S*, 5R*) 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (4-fluor-fenyl)tio]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre mono-natriumsalt;
[4R-[3-(3R<*>,5S<*> og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -6- (1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(2-naftalenyloksy) -metyl]3-furanyl]tio]-1-azabicyklo[3, 2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre mono-natriumsalt;
[4R-[3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5-[[(4-fluor-fenyl)sulfonyl]-metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt;
[4R-[3(3R<*>, 5R<*> og 3S<*>, 5S*) 4alf a, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3-- [ [5-(aminom-etyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo- [3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre;
[4R-[3-(3R<*>,5R<*> og 3S<*>, 5S*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] 6- (1-hydroksyetyl) -3- [ [5- (imino-metyl) amino]metyl] tetrahydro-3-furanyl]tio]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre;
[4R- [4a, 5B, 6b (R*) ] ] -5-amino-l, 4-anhydro-2-S- (2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3, 2, 0]hept-2-en-3-yl) -3, 5-dideoksy-2-tio-D-erytropentitol;
[4R- [4a, 5B, 6Ji- (R*) ] ] -l-amino-2, 5-anhydro-4-S- [2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,3-di-deoksy-4-tio-L-treopentitol;
[4R-[4a,511, 611 (R*)]]-2,5-anhydro-l,3-dideoksy-l-(dimetyl-amino)-4-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabi-cyklo-[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-4-tio-L-treo-pentitol;
[4R-[3(3R% 5R* og 3S<*>, 5S*), 4a, 5B, 611 (R*) ] ] -3- [ (5 [ [etylamino)-metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-karboksylsyre;
[4R-[3-(3R<*>, 5S<*> og 3S% 5R*) , 4a, 5B, 6Ii (R*) ] ] -3- [ (5- [ [etylamino)-metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azbicyklo-[3,2,0]hept-2-en-karboksylsyre;
[4R- [4a, 511, 611- (R*) ] -l-amino-2, 5-anhydro-4-S- [2-karboksyl-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,3-dideoksy-4-tio-D-treo-pentitol;
[4R- [4a, 5li, 6i f(R*]) -l-amino-2, 5-anhydro-3-S- [2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4.dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[4R- [4a, 5fi, 6B- (R*) ] -2, 5-anhydro-3-S- [2-karboksy-6- (1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept2-en-3-yl]-1,4-dide-oksy-l-[(iminometyl)-amino]-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-[[5-azido-metyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]4-metyl-6-[1-[(2-metylpropoksy)-karbonyl]oksy]etyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre (4-nitrofenyl)metylester;
3-[[5-(aminom-etyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]-4-metyl-6-[1-[[(2-metylpropoksy)-karbonyl]oksy]etyl]-7-osko-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre;
[4R- [4a, 511, 6B (R*) ] ] -5-amino-l, 4-anhydro-3-S- [2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-2,5-dideoksy-3-tio-D-erytro-pentitol;
[3-S-[4R-[4a, 5Ii, 6Ji(R*) ] ] ]-1-[ (aminoacetyl) amino] -2, 5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okse-1-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S [4R- [1- (S*) , 4a, 5B, 6Ii (R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-l-oksopropyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S-[4R-[l-S*) ,4a, 511, 611 (R*) ] ] ]-1- [ (2-amino-l-okso-3-fenyl-propyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S- [4R-4a, 511, 611 (R*) ] ] ] -2, 5-anhydro-3-S- [2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-l-[N-L-fenylalanyl-L-fenylalanyl)amino-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S- [4R- [1 (S*) 4a, 5(3, 66 (R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S-[4R-[4a,5fi, 611 (R*) ] ] ] 2, 5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-l-[N-L-leucyl-L-leucyl)amino-3-tio-D-treo-pentitol;
[4R-[3-(2S*),4a,5B, 6B(R<*>)]]]-1-[(2-amino-l-oksobutyl)-amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S-[4R-[1(S<*>),4a, 5B,6B(R<*>)]]]-1-[(2-amino-3-metyl-l-okso-butyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dide-oksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-S[4R-[l(S<*>,S<*>), 4a,5B,6B(R<*>)]]]-1-[(2-amino-3-metyl-l-okso-pentyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-[4R-[4a,5B,6B, (R<*>)]]]-1-[[[1-(acetyloksy)-etoksy]-karbonyl]amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol mononatriumsalt;
[3-[4R-[4a,5B,6B, (R<*>)]]]-1-[[1-acetyloksy)etoksy]-karbonyl]-amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-[[1-[[(cyklohekyloksy)-karbonyl]-oksy]-etoksy]-karbonyl-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3-[4R-[3(2S*) , 4a, 5B,6B(R*) ]]]-!-[(2-amino-l-oksopropyl)-
metylamino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol;
[3- [4R- [4a, 5B, 6(3 (R*) ] ] ] -1- [ [ [1- (acetyloksy) etoksy] - karbonyl]-amino]-2,5-anhydro-l,4-dideoksy-3-S-[2-[[(2,2-dimetyl) -1-okso-propoksy) -metoksy] -karbonyl] -6- (1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-aza-bicyklo[3, 2, 0]-hept-2-en-3-yl]-tio-D-treo-pentitol;
[4R-[3(R<*>, 5R<*> og 3S<*>, 5S*) , 4a, 5B, 6B(R*)]]-3-[[5-[[aminokarbonyl) oksy]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre(2, 2-dimetyl-l-okso-propoksy)metylester;
[4R[3(3R<*>, 5S<*> og 3S<*>, 5R*) , 4a, 56, 6(3 (R*) ] ] -3- [ [5-[[(amino-karbonyl)oksy]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksyl-syre (2,2-dimetyl-l-okso-propoksy)metylester;
BIOLOGISK AKTIVITET
Metode for in vitro antibakteriell bedømmelse (Tabell 1) .
Den minimale hemmende konsentrasjon (MIC), den laveste konsentrasjon av antibiotikumet som hemmer vekst av test-organismen, bestemmes ved agar-fortynningsmetoden ved anvendelse av Mueller Hinton II agar i henhold til anbefalingene til National Commitee for Clinical Laboratory Standards [Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA.].
Et podestoff på IO<7> cfu/ml påføres ved anvendelse av en Steers replikator, noe som gir en endelig tetthet på IO<4> cfu/ flekk, på overflaten av agaren inneholdende to ganger serie-fortynninger av det antibakterielle middel. Platene inkuberes ved 35°C i 18 timer.
Organismene undersøkt på følsomhet overfor antibakterielle midler omfatter et spekter av Gram-positive og Gram-negative, nyere kliniske isolater, innbefattet de som er følsomme overfor forskjellige B-laktam-antibiotika så vel som de som produserer spesifikke B-laktamaser og derved er resistente overfor mange ft-laktamer.
In vivo antibakteriell bedømmelse
Bestemmelse av effektiv terapeutisk dose (ED50) (Tabell 2)
In vivo antibakteriell bedømmelse
Den terapeutiske virkningen av karbapenemer bestemmes mot forskjellige modeller av akutte, dødelige infeksjoner (E. coli, # 311, S. aureus Smith, P. Aeruginosa PA-7). Hunnmus av stammen CD-2 (Charles River Laboratories), 20 ± 2 gram påvirkes av en intraperitoneal injeksjon av en bakterie-suspensjon i kraft eller svine-mucin med en bakterie-tetthet som dreper ikke-behandlede kontroller i løpet av 24 til 48 timer. Det antibakterielle midlet (midlene) [karbapenem(er)] i 0,5 ml 0,2% vandig agar administreres subkutant, intravenøst eller oralt 30 minutter etter infeksjon. Når oral dosering anvendes, får dyrene ikke mat 5 timer før og 2 timer etter infeksjonen. Fem mus behandles med hvert dose-nivå. 7-dagers overlevelses-forhold fra tre separate tester samles for beregning av middels effektiv dose (ED50) .
Penicillin- bindinq protein forsøk (Tabell 3 og 4)
Binding av test-forbindelsene til penicillin-bindende proteiner (PBP) bestemmes ved metoder beskrevet av B. G. Spratt, Properties of the penicillin-binding proteins of Escherichia coli K12, Eur. J. Biochem., 72:341-352 (1977) og N. H. Georgopapadakou, S.A. Smith, C. M. Cimarusti and R. B. Sykes, Binding of monobactams to penicillin-binding proteins oi Escherichia coli and Staphylococcus aureus: Relation to antibacterial activity, Antimicrob. Agents Chemother., 23:98-104 (1983) . Membraner inneholdende PBP fremstilles fra E. colj ATCC 25922 og S. aureus ATCC 29213. Disse membranene inkuberes med test-forbindelsen i utvalgte konsentrasjoner og påvirkes deretter med <14>C-benzylpenicillin. Etter polyakrylamidgel-elektroforese og fluorografi, beregnes ICso-verdier under anvendelse av densitometri.
Stabilitet overfor hydrolyse ved renal dehydropeptidase ( DHP)
(Tabell 5)
Forbindelsene undersøkes også på stabilitet ovenfor renal dehydropeptidase (DHP) preparert fra muse- og svine-nyrer under anvendelse av butanol-ekstraksjons-metoder tilsvarende de som er beskrevet av B. J. Campbell et al, B-Lactamase Activity of Purified and Partially Characterized Human Renal Dipeptidase, J. Bio. Chem., 259:14586-14590 (1984).
Forsøkene utføres spektrofotometrisk ved 25°C i 10 mM HEPES buffer, pH 7,2 ved en bølgelengde på 295 nm. Ekstinksjons-koeffisientene ble bestemt for karbapenemene under anvendelse av metallo-B-laktamase. Hydrolyse-graden oppnås ved anvendelse av en lager-konsentrasjon av 50 ul/ml av antibiotikumet og 10-50 pl DHP i et volum på 1,0 ml. Minst to konsentrasjoner DHP anvendes for hydrolyse. Graden av hydrolyse (n mol/min.) bestemmes pr. pl DHP satt til reaksjonen. Relativ hydrolysegrad beregnes ved å sette hydrolyse-graden av imipenem som 100 og normalisere karbapenemene til imipenem.
Test- resultater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser aktivitet mot et spekter av Gram-positive og Gram-negative bakterier, innbefattet de som produserer spesifikke fi-laktamaser. Kraftig aktivitet som kan sammenlignes med den som er registrert for imipenem, biapenem og meropenem registreres for Eksemplene 18, 21, 46, 47, 48, 49, 52, 54A, 64, 65, 79, 114, 120, 129, 162, 192 og 193 mot stammer av E. coli, Klebsiella, Enterobacter og de fleste andre Gram-negative bakterier. Eksemplene 46, 47, 48, 49, 52, 54A, 64, 65, 114, 120, 129, 136, 161, 162, 174, 192 og 193 er også aktive mot Pseudomonas aeruginosa, men ved en høyere konsentrasjon enn imipenem, biapenem og meropenem. Ingen av karbapenemene er aktive mot det undersøkte Xanthomonas maltophilia-isolatet. Alle disse forbindelsene oppviser kraftig aktivitet mot meticillin-sensitive Staphylococcus aureus-isolater og Enterococcus faecalis-isolatet ved en konsentrasjon som er sammenlignbar med referanse-karbapenemer. Ingen av karbapenemene oppviser god aktivitet mot meticillin-resistent S. aureus- (MRSA) eller Enterococcus faecium-isolater. Eksemplene 46, 47, 48, 49, 64, 65, 129, 136 og 161 er en blanding av to diastereoisomerer. Eksempel 114, Eksempel 120 og Eksempel 162 er optisk rene forbindelser og har tilsvarende styrke som deres tilsvarende blandinger av diastereoisomerer, Eksempel 46 og Eksempel 64, overfor alle organismene.
Eksempel 51A, Eksempel 52 og Eksempel 54A, acyl-derivatene av aminosyrene i Eksempel 4 6 oppviser også kraftig aktivitet mot både Gram-negative og Gram-positive bakterier, men noe mindre enn Eksempel 4 6, spesielt mot Pseudomonas aeruginosa. Eksempel 51B og Eksempel 54B, diaminosyre-analogene, er mindre aktive enn de tilsvarende mono-aminosyre-analogene mot de undersøkte organismene.
Eksempel 59, som inneholder en metylgruppe istedenfor
aminometyl-gruppen i Eksempel 46, og som er aktive mot en rekke organismer, oppviser ingen aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa og oppviser mindre aktivitet mot Gram-negative og Gram-positive bakterier enn Eksempel 46.
Eksempel 174, tetrahydrotiofen-analogen, er litt mindre aktiv enn den tilsvarende tetrahydrofuran-analogen, Eksempel 46.
Eksempel 186, en isobutylkarbonat-forløper for Eksempel 46, oppviste meget dårlig egen aktivitet. Når den imidlertid blir inkubert i 1 time i nærvær av muse-serum, blir den antibakterielle aktiviteten delvis opprettet til den til Eksempel 46. En tilsvarende respons oppnås med Eksempel 195, isobutyl-karbonat-f orløperen for Eksempel 64, etter inkubering i nærvær av muse-serum.
Eksempel 160 oppviser aktivitet mot det undersøkte spekter av organismer, men er mindre aktiv enn Eksempel 46.
Eksempel 7 9 og Eksempel 18, med en cis-konfigurasjon og Eksempel 21, med en trans-konfigurasjon, har tilsvarende kraftig aktivitet mot størstedelen av de undersøkte isolatene. Disse forbindelsene er alle mindre aktive mot Pseudomonas aeruginosa enn Eksempel 64.
Eksempel 26, Eksempel 42, Eksempel 69, Eksempel 34 og Eksempel 38 er mindre aktive mot Gram-negative bakterier, men har tilsvarende aktivitet som referanse-karbapenemene mot Gram-positive bakterier.
Eksempel 144, Eksempel 148A og Eksempel 148B er aktive mot Gram-positive og de fleste Gram-negative bakterier, bortsett fra P. aeruginosa og X. maltophilia. Eksempel 144 er mindre aktiv enn Eksempel 148A og Eksempel 148B mot de undersøkte Gram-negative bakteriene, men har sammenlignbar aktivitet mot Gram-positive bakterier.
Eksempel 87, en triazin-tio-analog, er litt mindre aktiv enn Eksempel 46, og er særlig dårlig mot P. aeruginosa.
Sammenlignbar aktivitet mot Gram-negative og Gram-positive bakterier oppnås med de optisk rene stillings-isomerer beskrevet i Eksempel 192 (1,2-stillings-isomer) og Eksempel 120 (1,3-stillings-isomer). Substitusjon med en formamidin-gruppe - Eksempel 193» istedenfor aminogruppen - Eksempel 192, resulterer i en liten reduksjon av aktiviteten mot noen organismer.
Eksempel 46, Eksempel 114, Eksempel 120 og Eksempel 162 har en tilsvarende bindings-profil som de essensielle penicillin-bindings-proteiner (PBP) til E. coli og S. aureus (Tabell 3 og 4). E. coli PBP 2, som beskrevet med referanse-karbapenemene, er det primære mål for disse forbindelsene. Fast binding til PBP 4 observeres også for alle karbapenemene.
Hos S. aureus, er PBP 1 hovedmålet for Eksempel 4 6, Eksempel 114, Eksempel 120, Eksempel 162 og meropenem. Imipenem og biapenem binder fastere også til de andre PBP. Imidlertid har alle forbindelsene lave MIC-verdier for denne stammen.
Eksempel 46 og Eksempel 64 oppviser øket stabilitet overfor pattedyr-dehydropeptidase i forhold til imipenem og meropenem (Tabell 5).
Den kraftige in vitro antibakterielle aktiviteten til Eksempel 46, 64 og 192 demonstreres også ved deres in vivo effektivitet mot en akutt dødelig infeksjon av S. aureus Smith og E. coli 311 hos mus, når de doseres subkutant (Tabell 2). Disse forbindelsene viser god effekt i forhold til referanse-karbapenemene: meropenem, biapenem og imipenem.
Disse forbindelsene viser også god oral aktivitet mot de to organismene: S. aureus Smith og E. coli 311. L-aminosyre-derivatene ifølge Eksempel 192, som eksemplifisert i Eksempel 261, 391, 265, 266, 257, 344 og 345 viser vesentlig forbedret oral aktivitet basert på deres ED50 og komparative SOD/SSC-forhold (SOD = enkel oral dose; SSC = enkel subkutan dose). Spesielt sees den forbedrede orale aktivitet for Eksemplene 261, 344 og 345.
Når forbindelsene anvendes som antibakterielle midler, kan de kombineres med én eller flere farmasøytisk godtagbare bærere, f.eks. oppløsningsmidler, fortynningsmidler og lignende, og kan administreres oralt i slike former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner inneholdende f.eks. fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel, siruper inneholdende f.eks. fra ca. 10 til 50% sukker og eliksirer inneholdende f.eks. fra ca. 20 til 50% etanol og lignende, eller parenteralt i form av sterile injiserbare oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel i et isotonisk medium. Slike farmasøy-tiske preparater kan f.eks. inneholde fra ca. 25 til ca. 90% av den aktive bestanddel sammen med bæreren, mer vanlig mellom ca.
5 og 60 vekt%.
En effektiv mengde av forbindelsen fra 2,0 mg/kg kroppsvekt til 100,0 mg/kg kroppsvekt bør administreres 1 til 5 ganger pr. dag via en hvilken som helst typisk administreringsvei, innbefattet, men ikke begrenset til, oral, parenteral (omfattende subkutan, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjons- eller infusjons-teknikk), topisk eller rektal, i enhetsdose-preparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare bærere, til-setningsstoffer og hjelpestoffer. Det vil imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå og dosefrekvensen for en spesiell pasient kan varieres og vil avhenge av en rekke faktorer, innbefattet aktiviteten til den spesielle forbindelsen som anvendes, den metabolske stabiliteten og virkningsvarigheten til forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administreringsmåte og tid, utskillelseshastighet, legemiddel-kombinasjon, alvorlighetsgraden av den spesielle lidelsen hos individet som får terapi.
Disse aktive forbindelsene kan administreres oralt så vel som intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, mens flytende bærere omfatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiselige oljer så som mais-, jordnøtt- og sesam-oljer, etter hva som passer til typen av den aktive bestanddel og den spesielle administreringsform som ønskes. Tilsetnings-stoffer som vanligvis anvendes for fremstilling av farmasøy-tiske preparater kan fordelaktig inkluderes, så som smaks-givende midler, farvestoffer, konserveringsmidler og anti-oksydasjonsmidler, f.eks. vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA.
Disse aktive forbindelsene kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Oppløsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelsene som fri base eller et farmakologisk godtagbart salt, kan fremstilles i glycerol, væske, polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. For vanlige lagringsbetingelser og anvendelse, inneholder prepara-tene et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.
Farmasøytiske former som er egnet for injeksjon omfatter sterile, vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for umiddelbar fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og flytende i den grad at den er lett innsprøytbar.
Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelser og må være konservert overfor forurensende virkning av mikroorganismer så som bakterier og sopp. Bæreren kan være et oppløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol) , egnede blandinger derav og en vegetabilsk olje.
Foreliggende oppfinnelse vedørerer følgelig farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en antibakteriell effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er videre beskrevet farmasøytisk blandling, kjennetegnet ved at den omfatter en antibakteriell effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, en dipeptidaseinhibitor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et faramsøytisk preparat for behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr.
Oppfinnelsen beskrives mer fullstendig i forbindelse med de følgende spesielle eksempler.
Ved et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse kan de aktive forbindelsene administreres i kombinasjon med et stoff som kan hemme li-laktam-hydrolase-enzymet, dehydropeptidase. Slike dipeptidase-inhibitorer er kjent innen teknikken, som beskrevet i US-patent 4.539.208 og europeisk patentsøknad 0497353, og omfatter slike forbindelser som cilastatin, glutation og N-acetyl-L-cystein. Dipeptidase-inhibitoren kan anvendes for å hemme renal eller gastrointestinal metabolisme av karbapenemene ifølge foreliggende oppfinnelse og kan anvendes for å forsterke gastrointestinal absorpsjon av de aktive karbapenem-forbindelsene. Når de kombineres på denne måten, kan karbapenem-antibiotikumet og peptidase-inhibitoren administreres enten i et farmasøytisk preparat som inneholder de to komponentene i kombinasjon, eller de kan administreres separat. Separat eller kombinert administrering kan være oral, intramuskulær eller intravenøs.
Fremstilling av forbindelsene
Tre forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av karbapenemene med formel I i henhold til foreliggende oppfinnelse er beskrevet.
En fremstillingsmetode anvender en addisjons-eliminasjons reaksjonssekvens ved at karbapenemet med formel III bringes i kontakt med den passende tiol IV og base, Trinn 1 - Skjema I, i et inert oppløsningsmiddel og atmosfære ved lav temperatur. Egnede oppløsningsmidler omfatter dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril og blandinger derav; idet acetonitril og dimetylformamid er foretrukket. Egnede baser omfatter, men er ikke begrenset til, natrium- eller kalium-karbonat, trietylamin, diisopropyletylamin, 4-(dimetylamino)-pyridin og 2,6-lutidin; idet diisopropyletylamin er foretrukket. En egnet temperatur er i området fra -40°C til 30°C; idet -5°C anvendes oftest, med argon som den inerte atmosfæren.
Det vil forstås at tiolen med formel IV representerer de regioisomere mulighetene IV-1 til IV-6.
Dessuten kan de asymmetriske ring-karbonatomene med tiol-fragmentet, -SH og alkyl-fragmentet -(CH2)nR2, uavhengig ha R-eller S-stereokjemisk konfigurasjon. R0, Ri, R2r R3/ Ri5/ Z og n er som angitt ovenfor.
Etter dannelsen av de ønskede karbapenemer med den generelle formel II, kan den karboksyl-beskyttende gruppen Ris for disse mellomproduktene, eventuelt fjernes i trinn 2 ved konvensjonelle metoder så som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Beskyttende grupper så som p-nitrobenzyl, benzyl eller benzhydryl kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Mellomproduktene II kan, i en egnet opp-løsningsmiddel-blanding så som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-dietyleter-buffer, tetrahydrofuran-vandig dikalium-hydrogenfosfat-isopropanol eller lignende, behandles under et hydrogentrykk på fra 1 til 4 atmosfærer i nærvær av en hydrogenerings-katalysator så som palladium på trekull, palladium-hydroksyd, platinaoksyd eller lignende, ved en temperatur fra 20° til 40°C i 0,2 til 4 timer. Beskyttende grupper så som 2,2,2-trikloretyl kan fjernes ved mild sink-reduksjon. Den allyl-beskyttende gruppen kan fjernes ved anvendelse av en katalysator omfattende en blanding av en 0-valent palladium-forbindelse og triarylfosfin i et egnet aprotisk oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter.
Tilsvarende kan andre konvensjonelle karboksyl-beskyttende grupper fjernes ved metoder kjent for fagfolk på området.
I Trinn 2 deblokkeres således karbapenem-estrene med den generelle formel II i henhold til typen og den kjemiske reaktiviteten til deres estergruppe, for å danne karbapenemene med den generelle formel I hvor R0, Rir R2r R3/ Z og n er som angitt ovenfor. Fremgangsmåten for produkt-isolering i Trinn 2 vil variere avhengig av den anvendte avbeskyttelses-metode. Alle de anvendte fremgangsmåter for omdannelse følger imidlertid konvensjonelle teknikker på området, inkludert kromatografi og lyofilisering.
Det er vanlig å isolere karbapenemene med den generelle formel I som et alkalimetallsalt hvor R3 er et litium-, natrium- eller kalium-ion, eller som et vannoppløselig zwitterionisk materiale, hvor R3 er et proton eller den kationiske komponent av et indre salt-par avhengig av typen av R2-substituenten.
En andre metode for fremstilling av karbapenemene med formel I benytter syre-mediert ring-lukning som nøkkeltrinnet i sekvensen beskrevet i Skjema II.
I Trinn 1 - Skjema II, bringes 3-brom-2-ketoesteren med formel V i kontakt med tiolen IV i et egnet oppløsningsmiddel og temperaturområde (som beskrevet i US-patent 5.189.158). Det således dannede produkt, azetidinonet med formel VI, er et resultat av nukleofil utskiftning av bromidet med formel V med konjugat-basen (tiolat-typen) i tiolen IV som dannes in situ, hvor Elo, Ri f R2, Ris» Z og n er som angitt ovenfor. Egnede oppløsningsmidler er vannfrie og omfatter tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitril, dimetylformamid og metylenklorid. De følgende baser er representative: trietylamin, diisopropyletylamin, litium-bis(trimetylsilyl)amid eller 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reaksjonstemperaturen for omdannelsen kan være i området fra -70°C til +30°C.
I Trinn 2 - Skjema II hydrolyseres den foretrukne l-(tert-butyldimetyl) siloksyetyl-gruppen for Ro og den tert-butyldimetylsilyl-beskyttende gruppen for azetidinon-nitrogenet i forbindelsen med formel VI, til henholdsvis 1-hydroksyetyl og N-H via standard metoder på området. En representativ fremgangsmåte medfører å bringe keto-esteren VI i kontakt med hydrogenfluorid i et acetonitril-vann-oppløsningsmiddel i henhold til R. F. Newton et al, Tetrahedron Letters (1979), No. 41, s. 4381-82.
I Trinn 3 - Skjema II, bringes forbindelsene med formel VII i kontakt med en passende syre i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer i området -20 til +20°C. Egnede syrer som kan anvendes for dette trinn omfatter, men er ikke begrenset til, titan-tetraklorid eller saltsyre. Egnede oppløsningsmidler og oppløsningsmiddel-kombinasjoner kan være vannfrie eller i det minste delvis, vandige. Tetrahydrofuran (THF), THF/vann, dimetoksyetan (DME), DME/vann, dioksan, acetonitril, acetonitril/vann og dimetylformamid er alle egnede oppløsningsmidler, idet THF er foretrukket. Produktet karbapenem II isoleres etter en sekvens hvor reaksjonen stanses med overskudd av base, så som vandig natriumbikarbonat, fulgt av vanlige teknikker på området, innbefattet oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel, vandig vasking og kromatografi.
Etter dannelse av karbapenemene med formel II, kan den karboksyl-beskyttende gruppen R15 i disse mellomproduktene, eventuelt fjernes i Trinn 4 ved konvensjonelle metoder så som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Beskyttende grupper så som p-nitrobenzyl, benzyl eller benzhydryl kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Ved den katalytiske hydrogenerings-metoden behandles mellomproduktene II, i en egnet oppløsningsmiddelblanding så som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-dietyleter-buffer, tetrahydrofuran-vandig dikalium-hydrogenfosfat-isopropanol eller lignende, under et hydrogentrykk på fra 1 til 4 atmosfærer i nærvær av en hydrogenerings-katalysator så som palladium på trekull, palladium-hydroksyd, platina-oksyd eller lignende, ved en temperatur fra 20 til 40°C, i 0,2 til 4 timer. Beskyttende grupper så som 2,2,2-trikloretyl kan fjernes ved mild sink-reduksjon. Den allyl-beskyttende gruppen kan fjernes ved anvendelse av en katalysator som omfatter en blanding av en null-valent palladium-forbindelse og triarylfosfin i et egnet aprotisk opp-løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter. Tilsvarende kan andre konvensjonelle karboksyl-beskyttende grupper fjernes ved metoder kjent for fagfolk på området.
I Trinn 4 avbeskyttes således karbapenem-estrene med den generelle formel II i henhold til typen og den kjemiske reak-tivitet av estergruppen for å danne karapenemene med den generelle formel I hvor R0, Ri, R2, R3r Z og n er som angitt ovenfor. Metoden for produktisolering i Trinn 4 vil variere etter den anvendte avbeskyttelsesmetode. Alle metodene anvendt for omdannelsen følger imidlertid konvensjonelle teknikker på området, innbefattet kromatografi og lyofilisering.
Det er vanlig å isolere karbapenem I som et alkalimetallsalt hvor R3 er et litium-, natrium- eller kalium-ion, eller som et vannløselig zwitterionisk materiale, hvor R3 er et proton eller den kationiske komponent av et indre salt-par avhengig av typen av R2-substituenten.
En tredje metode for fremstilling av karbapenemene med formel I ifølge oppfinnelsen anvender den syntetiske vei ifølge Skjema III.
I Trinn 1 - Skjema III, dannes karbapenemene med formel II ved nukleofil utskiftning av sølv-tiolat-karbapenemet med formel VIII med den nødvendige halogen-substituerte heterocykliske gruppen med formel IX. Ved denne omdannelsen er R0, Rif R2/ Ris, Z og n som angitt ovenfor, og Y er klor, brom, jod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat.
Det skal forstås at den halogen-substituerte heterocykliske gruppen med formel IX representerer de regioisomere mulighetene IX-1 til IX-6, det IX-1 til IX-3 er de foretrukne grupper for anvendelse som reaktant i Trinn 1 - Skjema III.
I tillegg kan de asymmetriske ring-karbonatomene med halogenidet Y og alkyl-fragmentet -(CH2)-R2, uavhengig ha R-eller S-stereokjemi.
Omdannelsen i Trinn 1 - Skjema III utføres vanligvis ved å bringe karbapenem-sølv-tiolatet VIII i kontakt med den halogen-substituerte heterocykliske gruppen IX i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller acetonitril, og en jodid-kilde så som litium-jodid eller et ekvivalent metall-jodid i et temperaturområde på 0-60°C. Karbapenem-produktet med formel II isoleres etter en sekvens som omfatter oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, vasking med vann og kromatografi.
Etter dannelse av karbapenemene med formel II kan den karboksyl-beskyttende gruppen R15 i disse mellomproduktene, eventuelt fjernes i Trinn 2 ved konvensjonelle metoder så som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Beskyttende grupper så som p-nitrobenzyl, benzyl eller benzhydryl kan fjernes ved katalytisk hydrogenering. Ved denne metoden behandles mellomproduktene II, i et egnet oppløsningsmiddel så som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-dietyleter-buffer, tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydrogenfosfat-isopropanol eller lignende, under et hydrogentrykk på fra 1 til 4 atmosfærer i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium på trekull, palladiumhydroksyd, platinaoksyd eller lignende, ved en temperatur fra 20 til 40°C, i 0,2 til 4 timer. Beskyttende grupper så som 2,2,2-trikloretyl kan fjernes ved mild sink-reduksjon. Den allyl-beskyttende gruppen kan fjernes ved anvendelse av en katalysator omfattende en blanding av en null-valent palladium-forbindelse og triarylfosfin i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter. Tilsvarende kan andre konvensjonelle karboksyl-beskyttende grupper fjernes ved metoder kjent for fagfolk på området.
I Trinn 2 avbeskyttes således karbapenem-estrene med den generelle formel II i henhold til typen og den kjemiske reaktiviteten av estergruppene, for å danne karbapenemene med den generelle formel I, hvor R0, Ri, R2, R3, Z og n er som angitt ovenfor. Metoden for produkt-isolering i Trinn 2 vil variere i henhold til den anvendte avbeskyttelsesmetoden. Alle metodene anvendt for omdannelsen følger imidlertid konvensjonelle teknikker på området, innbefattet kromatografi og lyofilisering.
Det er vanlig å isolere karbapenemene med formel I som et alkalimetallsalt hvor R3 er et litium-, natrium- eller kalium-ion, eller som et vannoppløselig zwitterionisk materiale hvor R3 er et proton eller den kationiske komponent av et indre salt-par, avhengig av typen av R2-substituent.
Flere synteseveier anvendes for å fremstille de forskjellige isomere tiol-gruppene med den generelle formel IV og de halogen-substituerte heterocykliske gruppene med den generelle formel IX, som anvendes i Trinn 1 i Skjema I, II og III. De følgende syntese-skjemaene demonstrerer foretrukket syntese av forbindelsene IV og IX.
I henhold til Skjema IV hydrolyseres benzyloksyacetaldehyd-dietylacetal med fortynnet svovelsyre, hvilket gir benzyloksyacetaldehyd, som deretter omsettes med allylmagnesiumbromid for å få 1-fenylmetoksy-4-penten-2-ol. Denne alkoholen bromeres med brom i karbontetraklorid eller diklor-metan ved -20°C til 0°C, hvilket gir 4,5-dibrom-l-(fenylmetoksy)-2-pentanol. Denne dibrom-alkoholen, cykliseres i vandig metanol med kalsiumhydroksyd i nærvær av kalsiumbromid, hvilket gir en racemisk blanding av trans- og cis-4-brom-2-[(fenylmetoksy)metyl]tetrahydrofuran, henholdsvis IX og X, som separeres ved "flash" kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel. Trans-bromidet IX omsettes med kaliumtioacetat i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, hvilket gir cis-[5-[(fenylmetoksy)-metyl]-3-tetrahydrofuranyl]etantioat, XI. Tioacetatet XI omsettes med jodtrimetylsilan, hvilket gir cis-[5-(hydroksymetyl)-3-tetrahydrofuranyl]etantioat, XIII. På samme måte omdannes cis-bromidet, X, til trans-[5-(hydroksy-metyl) -3-tetrahydrofuranyl]etantioatet XIV.
I henhold til Skjema V gir cyklisering av 1-fenylmetoksy-4-penten-2-ol med jod i nærvær av natriumbikarbonat, en racemisk blanding av cis- og trans-5-(jodmetyl)-3-tetrahydro-furanolene XV og XVI, som separeres ved "flash" kolonne-kromatograf i under anvendelse av silikagel.
De optisk aktive tetrahydrofuran-derivatene fremstilles i henhold til Skjema V. Benzyloksyacetaldehydet omsettes med optisk aktiv 2-allyl-l,3,2-dioksaborolan-4,5-dikarboksylsyre-ester, XVII, hvilket gir optisk ren (S)-1-fenylmetoksy-4-penten-2-ol, XVIII. Cyklisering av alkoholen XVIII med jod i nærvær av natriumbikarbonat gir en blanding av optisk ren 2,5-anhydro-1,3-dideoksy-l-jod-D-treopentitol, XIX, og 2,5-anhydro-1,3-dideoksy-l-jod-D-erytro-pentitol, XX, som separeres ved "flash" kromatografi under anvendelse av silikagel.
I henhold til Skjema VI omsettes bromidet, X-trans, med jodtrimetylsilan, hvilket gir (+/-)-4-brom-2-tetrahydrofuran-metanol, XXI, som oksyderes med Jones reagens, hvilket gir 2,5-anhydro-4-brom-3,4-dideoksy-3-erytro-pentonsyre, XXII.
Bromidet XXII omsettes med fenylmetyl-l-piperazinkarboksylat, i nærvær av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, hvilket gir fenylmetyl-4-(2,5-anhydro-4-brom-3, 4-dideoksy-D-erytro-pentonoyl)-1-piperazinkarboksylsyre-ester, XXIII, som deretter omsettes med kaliumtioacetat i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, hvilket gir fenylmetyl-4-(4-S-acetyl-2,5-anhydro-3-deoksy-4-tio-L-treo-pentonoyl)-1-piperazinkarboksylsyre-esteren XXIV.
I henhold til Skjema VII omsettes 4,5-dibrom-l-fenylmetoksy-2-pentanol med triflinsyreanhydrid, i nærvær av pyridin, hvilket gir det ønskede triflat som deretter omsettes med tio-eddiksyre i nærvær av diisopropyletylamin, hvilket gir S-[3,4-dibrom-l-[(fenylmetoksy)metyl]butyl]etantiosyre-esteren, XXV. Dibrom-tioacetatet XXV behandles med én ekvivalent natriummetoksyd i metylalkohol, hvilket gir 4-bromtetrahydro-2-[(fenylmetoksy)metyl]tiofen, XXVI, som omsettes med kaliumtioacetat i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, hvilket gir tetrahydro-5-[[(fenylmetoksy)metyl]-3-tienyl]-etantiosyre-ester, XXVII. Tioacetatet XXVII omsettes med jodtrimetylsilan i kloroform, hvilket gir en blanding av tetrahydro-5-(jodmetyl)-3-tienyl-etantiosyre, XXVIII og tetrahydro-5-(hydroksymetyl)-3-tienyl-etantiosyre-ester, XXIX, som separeres ved "flash" kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel.
I Skjema VIII omdannes tioacetatet XIII fra Skjema IV og alkoholen XVI fra Skjema V til azido-derivatet XXXIII. Tioacetatet XIII omsettes med triflinsyreanhydrid i nærvær av pyridin, hvilket gir det ønskede triflat XXX, som deretter omsettes med tetrabutylammoniumazid, hvilket gir cis(+/-)-S-[5-(azidometyl) -3-tetrahydrofuranyl] etantiosyre-ester, XXXI.
Alternativt omsettes alkoholen XVI med tetrabutylammoniumazid, hvilket gir det ønskede azid som deretter omsettes med triflinsyre-anhydrid i nærvær av pyridin, hvilket gir det ønskede triflate, XXXII. Triflatet XXXII omsettes med kaliumtioacetat i acetonitril, hvilket gir tioacetatet XXXI. Tioacetatet XXXI omsettes deretter med natriummetoksyd, i en blanding av metanol og tetrahydrofuran, hvilket gir cis-(+/-)-5-azidometyl)-3-tetrahydrofurantiol, XXXIII.
Skjema IX beskriver syntese-metoder som er vanlige på området for å gi andre tiol-kongener med den generelle formel IV-1 til IV-3 og halogen-substituerte heterocykliske grupper med den generelle formel IX-1 til IX-3.
Det mono-substituerte lakton, XXXIV tjener som utgangsmateriale for de ovennevnte klasser av forbindelser. Det vil forstås at XXXIV representerer de følgende regioisomerer:
Dessuten kan det asymmetriske ring-karbon som bærer R2-(CH2)n-gruppen ha R- eller S-stereokjemi, hvor n og R2 er som angitt ovenfor. Fremstilling av laktonene med den generelle formel XXXIV anvender basiske syntetiske teknikker som er vanlige på området.
I Trinn 1 - Skjema IX, reduseres laktonet XXXIV ved standard diisobutylaluminiumhydrid-reduksjon eller en ekvivalent reduksjon innen teknikken, til det tilsvarende laktol, XXXV. Denne laktolen kan på sin side behandles med sekvensen av reagenser i Trinn 2-4 som i eksempelet til M. R. Dyson et al, Carbohydrate Research, vol. 216, s. 237-48 (1991), hvilket gir ditioglykosidet XXXVI. I Trinn 5 omdannes dette ditioglykosidet til 2-brom-tioglykosidet XXXVII med brom og karbontetraklorid i henhold til metoden ifølge M. R. Dyson et al, J. Med. Chem. Vol. 34, s. 2782-86 (1991). Det således dannede 2-brom-tioglykosid XXXVII (representativt for de halogen-substituerte heterocykliske grupper med de generelle formler IX-1 til IX-3) kan anvendes i karbapenem-syntesen beskrevet i Skjema III. I trinnene 6 og 7 i Skjema IX omdannes laktolen med den generelle formel XXXV til 2-klortetrahydrofuranyl-derivatet med formel XXXVIII ved trinnvis behandling med 4-nitrobenzoylklorid og hydrogenklorid-gass. Begge metoder er vanlige på området og er detaljert beskrevet av henholdsvis Baker og Fletcher i J.
Org. Chem., vol. 24, 4605 (1961) og Stevens, Ness og Fletcher i
J. Org. Chem., vol. 33, 1806-09 (1968). 2-klortetrahydrofuranet med formel XXXVIII behandles sekvensielt med kaliumtioacetat og deretter natriummetoksyd i trinnene 8 og 9. Tetrahydrofurantiol-produktet XXXIX, representativt for tiolene med de generelle formler IV-1 til IV-3, kan anvendes ved karbapenem-syntesen beskrevet i Skjema I og II.
1,2-dideoksy-D-ribose, XL, fremstilles i henhold til M. Takeshita et al, J. Biol. Chem. (1987), 262 (21), 10171. Ifølge Skjema X omsettes 1,2-dideoksy-D-ribose med overskudd av metansulfonylklorid i pyridin, hvilket gir dimesylatet XLI, som omsettes med én ekvivalent litiumazid i dimetylformamid for å gi azido-derivatet XLII. Azido-derivatet XLII omsettes deretter med kaliumtioacetat i en blanding av dimetylformamid og toluen, hvilket gir det ønskede tioacetat XLIII.
Ifølge Skjema XI omsettes 2,5-dihydrofuran med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid, hvilket gir epoksydet XLIV, som deretter omsettes med dietylaluminiumcyanid i toluen, hvilket gir cyanoalkoholen XLV. Cyanoalkoholen XLV mesyleres med metansulfonylklorid i nærvær av trietylamin, hvilket gir cyanomesylatet XLVI, som deretter omsettes med 4-metoksybenzyl-merkaptan og natriumhydrid i tetrahydrofuran, hvilket gir cyanotioeteren XLVII. Reduksjon av cyanotioeteren med diboran i tetrahydrofuran gir aminometyltioeteren XLVIII, som deretter omsettes med 4-nitrobenzylklorformiat i nærvær av diisopropyletylamin i tetrahydrofuran, hvilket gir beskyttet aminometyltioeter XLIX. Behandling av den beskyttede aminometyltioeteren XLIX med kvikksølv(II)trifluoracetat og anisol i 80% vandig eddiksyre, fulgt av behandling med hydrogensulfid gir den ønskede tiol L.
Som en alternativ syntesevei til Skjema IX, angir Skjema XII komplementære metoder vanlige på området for å oppnå tiol-kongener med de generelle formler IV-1 til IV-3 og halogen-substituerte heterocykliske grupper med de generelle formler IX-1 til IX-3. I Trinn 1 av Skjema XII fremstilles tiolaktolen LI fra laktonet XXXIV under anvendelse av den syntetiske sekvens ifølge J. A. Secrist et al., i J. Med. Chem., vol. 35, s. 533-538 (1992). Behandling av tiolaktolet LI med vannfri saltsyre i Trinn 2 representerer en metode for å oppnå det ønskede 2-klortetrahydrotiofen LII, som er representativt for de halogen-substituerte heterocykliske grupper med de generelle formler IX-1 til IX-3, som på sin side kan anvendes for karbapenem-syntesen beskrevet i Skjema III.
Laktonet XXXIV kan også omdannes til tiolaktonet LIII under anvendelse av Lawessons reagens i Trinn 3 i Skjema XII. Fremgangsmåten som er funnet å være mest anvendelig for dette trinn er metoden ifølge S. Scheibye et al., Tetrahedron, vol. 35, s. 1339-43 (1979). I Trinn 4 i Skjema XII, reduseres tiolaktonet LIII med litiumtrietylborhydrid under anvendelse av metoden ifølge A. G. M. Barrett et al, J. Org. Chem., vol. 54, s. 2275-2277 (1989). Det således dannede tiolaktol LIV, representativt for tiolene med de generelle formler IV-1 til IV-3, kan anvendes for karbapenem-syntesene beskrevet i Skjema I og II.
I henhold til Skjema XIII, omsettes 1,2-0-isopropyliden-D-xylofuranose LV med overskudd av p-toluensulfonylklorid i nærvær av en katalytisk mengde av 4-dimetylaminopyridin i pyridin, hvilket gir ditosylatet LVI, som behandles med 3% saltsyre i metanol under tilbakeløp, hvilket gir p-toluen-sulfonyl-dimetylacetalet LVII. p-toluensulfonyldimetylacetalet LVII reduseres med 10 ekvivalenter litium-trietylborhydrid i tetrahydrofuran, hvilket gir dimetylacetalet LVIII, som hydrolyseres med Dowex harpiks i vann for å gi aldehyd-hydratet
LIX.
I den foregående beskrivelse av de ovenstående reaksjonsskjemaene for syntese av de antibakterielle midlene (3-tetrahydrofuranyl)karbapenem og (3-tetrahydrotienyl)-karbapenem, vil det forstås at det er spillerom ved valg av de aktuelle reaksjons-parametere. Forslag til slike valgmulighe-ter og bredden av disse, angis generelt ved oppregning av ekvivalente oppløsningsmiddelsystemer, temperatur-områder, beskyttelsesgrupper, baser (organiske eller uorganiske) og rekken av involverte reagenser.
Eksempel 1
( Fenylmetoksy) acetaldehyd
En omrørt blanding av 100 g benzyloksyacetaldehyd-dietyl-acetal, 500 ml tetrahydrofuran og 400 ml 2N svovelsyre oppvarmes under tilbakeløpstemperatur i 45 minutter. Den resulterende oppløsning avkjøles til romtemperatur, konsentreres i vakuum til et volum på 400 ml og fortynnes med 1000 ml kloroform. Det organiske lag vaskes med vann, kald mettet natriumbikarbonat, mettet natriumklorid og tørres. Filtratet inn-dampes i vakuum, hvilket gir produktet som en olje. Råoljen renses ved Kugelrohr destillasjon (badtemperatur 100°C), hvilket gir 59,0 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
<*>H NMR (CDC13): 6 9,73 (t, 1H); 7,36 (m, 5H); 4,63 (s, 2H) ; 4,11 (d, 2H).
IR (ren) : 1736 cm"<1>.
Eksempel 2
1-( fenylmetoksy)- 4- penten- 2- ol
Til en omrørt 0°C oppløsning av 59,0 g av produktet fra Eksempel 1 i 375 ml dietyleter settes dråpevis 432,24 ml IM allylmagnesiumbromid i eter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time, fulgt av omrøring natten over ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, hydrolyseres med mettet ammoniumklorid, og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir produktet som en olje. Råoljen renses ved Kugelrohr destillasjon (bad-temperatur 100°C), hvilket gir 61, 5 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
<*>H NMR (CDC13) : 5 7,34 (m, 5H) ; 5,82 (m, 1H) ; 5,08 (m, 2H) ; 4,56 (s, 2H); 3,88 (m, 1H); 3,44 (ABq, 2H); 2,27 (t, 2H); 1,7 (bs, 1H) .
Eksempel 3
4, 5- dibrom- l-( fenylmetoksy)- 2- pehtanol
Under anvendelse av vannfrie betingelser avkjøles 28,0 g av produktet fra Eksempel 2 i 40 ml karbontetraklorid til -20°C. En oppløsning av 7,88 ml brom i 10 ml karbontetraklorid tilsettes dråpevis i løpet av 50 minutter, mens temperaturen holdes på -20°C. Kraftig omrøring er nødvendig under hele tilsetningen for å hindre lokal overopphetning av reaksjonsblandingen. Ved slutten av tilsetningen blir reaksjonsblandingen rød og reaksjonen er fullstendig. Blandingen konsentreres i vakuum, hvilket gir et oljeaktig residuum. Oljen renses ved kromatografi (silikagel: 10% etylacetat/heksan til 20% etylacetat/heksan), hvilket gir 31 g av det ønskede produkt som en lysegul olje, som er en blanding av 2 isomerer.
<*>H NMR (CDCI3) : Isomer I: 5 7,35 (m, 5H); 4,55 (s, 2H) ; 4,5 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,5 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 2,6 (bs, 1H, OH); 2,25 (m, 1H); 1,7 (m, 1H) ; Isomer II: 5 7,4 (m, 5H); 4,52 (m, 2,5H); 4,26 (m, 0,5H); 4,05 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,5 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 2,75 (s, 1H, OH); 2,22 (m, 1H); 2,1 (m, 1H).
Eksempel 4
Trans-(+/-)- 4- bromtetrahydro- 2-[( fenylmetoksy) metyll furan og
cis-(+/-)- 4- bromtetrahydro- 2-[( fenylmetoksy) metyl] furan
En oppløsning av 10,0 g av produktet fra Eksempel 3 i 25 ml metylalkohol fortynnes med 50 ml destillert vann. Til denne heterogene blandingen settes 1,6 g kalsiumhydroksyd fulgt av 16,95 g kalsiumbromid. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig under oppvarmning i et oljebad, ved 100°C, i 24 timer. Den indre temperaturen holdes på 85°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, ekstraheres med metylenklorid, filtreres gjennom diatoméjord, og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 7,18 g av en olje. Oljen renses ved kromatografi (silikagel: 5% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,82 g av trans-isomeren og 2,89 g av cis-isomeren.
<1>H NMR (CDC13) : trans-isomer: 6 7,35 (s, 5H); 4,6 (s, 2H); 4,48 (m, 2H); 4,3 (dd, 1H); 4,04-4,1 (dd, 1H); 3,6-3,65 (dd, 1H); 3,5-3,57 (dd, 1H); 2,3 (m, 2H);
cis-isomer: 5 7,36 (m, 5H); 4,6 (d, 2H); 4,3-4,42 (m, 1H); 4,12-4,25 (m, 1H); 4,0-4,12 (m, 2H); 3,55-3,7 (m, 2H); 2,55-2,7 (m, 1H); 2,08-2,2 (m, 1H).
Eksempel 5
etantiosvre- trans-(+/-)- S-[ tetrahydro- 5- f( fenylmetoksy) metyl]-3- furanyl] ester
Til en argon-spylt oppløsning av 2,17 g av cis-isomeren fra Eksempel 4 i 25 ml tørr acetonitril, settes 0,96 g kaliumtioacetat. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløps-temperatur i 16 timer, avkjøles, filtreres og fortynnes med etylacetat. Oppløsningen vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 2,16 g av en gul olje. Råoljen renses ved kromatografi (silikagel: 5-10% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,72 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 7,35 (s, 5H) ; 4,6 (s, 2H) ; 4,28-4,32 (dd, 1H); 4,18-4,25 (m, 1H) ; 3,98-4,08 (m, 1H); 3,6-3,68 (dd, 1H); 3,52 (m, 3H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,16-2,27 (m, 1H); 1,89-1,98 (m, 1H) .
Eksempel 6
Etantiosvre- trans- (+/-) - S- [ tetrahydro- 5- ( hydroksyrnetyl) - 3-furanyl3- ester
Under anvendelse av vannfrie betingelser og under en strøm av argon, oppløses 0,80 g av produktet fra Eksempel 5 i 11 ml kloroform. Reaksjonsblandingen avkjøles til 2°C, og 0,47 ml jodtrimetylsilan tilsettes, ved hjelp av en sprøyte. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved 2°C. Når reaksjonen er fullstendig tilsettes 0,49 ml metylalkohol, reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 15 minutter og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,406 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,26-4,31 (dd, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,7-3,78 (dd, 1H); 3,6-3,68 (dd, 1H); 3,5-3,58 (dd, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,19-2,29 (m, 1H); 1,86-1,96 (m, 1H); 1,75 (bs, 1H, OH) .
Eksempel 7
etantiosvre- trans- (+/-) - S- [ 5- [ [ ( aminokarbonyl) oksvlmetyll - tetrahydro- 3- furanyl] ester
Til en -20°C oppløsning av 0,406 g av produktet fra Eksempel 6 i 30 ml metylenklorid under argon, settes 0,3 ml trikloracetyl-isocyanat. Reaksjonen følges ved tynnskiktskromatografi (tic). Når reaksjonen er fullstendig tilsettes 1,16 ml eddiksyre, 0,54 ml vann og 9,84 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved romtemperatur natten over fulgt av konsentrering i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,430 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,8 (bs, 2H, NH2) ; 4,2-4,32 (m, 3H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,62 (dd, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,25 (m, 1H); 2,0 (m, 1H) .
Ref.: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. XXIV, nr. 1, s. 41, 1987.
IR (KBr) : 1686 cm"<1> (bred) .
Eksempel 8
Etantiosvre- cis-(+/-)- S- tetrahydro- 5-[( fenylmetoksy) metyl]- 3-furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved metoden ifølge Eksempel 5 under anvendelse av 2,17 g av trans-isomer-produktet fra Eksempel 4, 0,96 g kaliumtioacetat og 25 ml acetonitril, hvilket gir 1,86 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,38 (s, 5H) ; 4,6 (s, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 4,0 (m, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,53 (d, 2H), 2,45 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac) ; 1,65 (m, 1H) .
Eksempel 9
Etantiosvre- cis-(+/-)- S- ftetrahydro- 5-( hydroksymetyl)- 3-furanyl]- ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved metoden ifølge Eksempel 6 under anvendelse av 0,600 g av produktet fra Eksempel 8, 0,35 g jodtrimetylsilan, 8 ml kloroform og 0,37 ml metylalkohol, hvilket gir 0,310 g av det ønskede produkt.
<:>H NMR (CDCI3) : 5 4,13-4,2 (dd, 1H) ; 3,98-4,12 (m, 2H) ; 3,7-3,8 (m, 2H); 3,52-3,61 (dd, 1H); 2,38-2,48 (m, 1H); 2,38 (s, 3H, Ac); 1,9 (bs, 1H, OH); 1,65-1,78 (m, 1H).
Eksempel 10
Etantiosvre- cis-(+/-)- S-[ 5-[ r( aminokarbonyl) oksvlmetyl] tetrahydro- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved metoden i Eksempel 7
under anvendelse av 0,28 g av produktet fra Eksempel 9 i 20 ml metylenklorid, 0,208 ml trikloracetylisocyanat, 0,80 ml eddiksyre, 6,79 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran og 0,37 ml vann, hvilket gir 0,320 g av det ønskede produkt.
<2>H NMR (CDCI3) : 5 4, 6-4,85 (bs, 2H, NH2) ; 4,12-4,28 (m, 3H) ; 3,98-4,1 (m, 2H) ; 3,7-3,8 (dd, 1H); 2,43-2,56 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 1,55-1,7 (m, 1H).
Ref.: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. XXIV, nr. 1, s. 41, 1987.
Eksempel 11
f2R- f2ot( R*) , 3lf( R*) 11- 3- fl- f f ( l, l- dimetvletvl)- dimetvlsilvl1-oksy] etyl]- r- metyl- fi, 4- diokso- 2- azetidinbutansyre-( 4- nitrofenyl)- metylester 9 g [2S-[2a(S*) ,3B(S*) ] ]-3-[l-[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]etyl]-a-metyl-4-okso-2-azetidineddiksyre suspenderes ved romtemperatur under en strøm av argon, i 266 ml tørr acetonitril. Til denne suspensjonen settes 5,79 g karbonyl-diimidazol, og den resulterende klare oppløsningen omrøres i 30 minutter, 28 g p-nitrobenzylmalonat-magnesiumsalt (tørret i vakuum over P2O5 i 1 uke) tilsettes, og reaks jonsblandingen oppvarmes ved 65°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, fortynnes med metylenklorid og filtreres. Filtratet vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 9,7 g av en gul olje. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 25-45% etylacetat/heksan), hvilket gir 5,2 g av et krystallinsk, fast stoff.
<X>H NMR indikerer 35% i enol-form.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 11,93 (d, mindre isomer): 8,24 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 5,97 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 3,7-4,25 (m, 2H); 3,64 (s, ca. 2H hoved-isomer); 2,95 (m, 1H); 1,13-1,28 (m, 6H); 0,87 (d, 9H); 0,06 (m, 6H).
Eksempel 12
r2R- r2a( R*) , 3fl( R*) n- 3-( l- hvdroksvetvl)- r- metvl- fi, 4- didkso- 2-azetidinbutansyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Til en omrørt 0°C oppløsning av 3,7 g av produktet fra Eksempel 11 i 40 ml metylalkohol under argon, settes 2,5 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer mens temperaturen stiger til romtemperatur. Blandingen konsentreres til 1/3 volum, fortynnes med etylacetat, helles i en kald, mettet natriumkarbonat-oppløsning og ekstraheres. Det organiske lag vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 2,61 g av et klebrig, fast stoff. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: etylacetat), hvilket gir 1,91 g av det ønskede produkt som en farveløs olje, som stivner ved henstand.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,25 (d, 2H) ; 7,55 (d, 2H) ; 5,88 (bs, 1H) ;
5,28 (s, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,65 (d, 2H); 2,90 (m, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,26 (d, 3H).
Eksempel 13
4- dodecylbenzensulf onylazid
Til en omrørt oppløsning av 0,38 g av 4-dodecylbenzen-sulfonylklorid i 1,9 ml aceton settes 0,09 g natriumazid. Den resulterende suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, fulgt av forsiktig konsentrasjon av blandingen i vakuum. Den resulterende oransje oljen renses ved kromatografi (silikagel: heksan-20% metylenklorid/heksan), hvilket gir 0,22 g av rent produkt som en f arveløs olje.
Ref: Synthetic Comm., 11(12), 947 (1981).
<l>H NMR (CDC13) : 5 7,87 (d, 2H) ; 7,56 (d, 2H) ; 0,6-1,7 (m, 25H) . IR (ren) : 2125 cm"<1>.
Eksempel 14
f2R- f2a( R*) , 3fi( R*) ] ] - g- diazo- 3- ( 1- hydroksyetyl) - r- metyl- fi, 4-diokso- 2- azetidinbutansyre- ( 4- nitrof enyl) metylester
Til en omrørt oppløsning av 0,270 g av produktet fra Eksempel 12 i 3,2 ml tørr acetonitril ved romtemperatur under argon, settes 0,327 g trietylamin og 0,427 g av produktet fra Eksempel 13. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter, fortynnes med etylacetat, vaskes med vann, mettet natriumklorid, tørres og filtreres, hvilket gir en olje. Oljen renses ved kromatografi (silikagel: 5-10% aceton/kloroform), hvilket gir 0,230 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,26 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 5,95 (bs, 1H) ; 5,37 (s, 2H); 4,14 (m, 1H) ; 3,55-3,9 (m, 2H); 2,91 (m, 1H) ; 2,45 (bs, 1H); 1,31 (d, 3H); 1,22 (d, 3H).
Eksempel 15
T4R- f4a, 5fi, 6fi (R*=] 1 - 3- f( difenoksyfosfinyl) oksvl- 6-( 1-( hydroksyetyl)- 4- metvl- 7- okso- l- azabicyklo f 3. 2. 01 hept- 2- en- 2- karboksvlsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
I 10 minutter bobles argon gjennom en suspensjon av 0,10 g av produktet fra Eksempel 14, 6 ml tørr cykloheksan og en katalytisk mengde rhodium-diacetat. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C under argon i 30 minutter, 1 ml etylacetat tilsettes og oppvarmningen fortsettes i ytterligere 1 time. Suspensjonen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med etylacetat og filtreres gjennom en pute av vandig magnesiumsilikat.
Filtratet konsentreres i vakuum, og residuet oppløses i 1 ml tørr acetonitril og betegnes mellomprodukt 15A. Oppløsningen (15A) under argon, avkjøles til 0°C og 51 pl difenylfosforsyreklorid og 43 pl N,N-diisopropyletylamin, heretter betegnet Hunigs base, tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time og konsentreres deretter i vakuum, hvilket gir 0,185 g av produktet som en oransje olje. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 5-10% aceton/kloroform), hvilket gir 0,045 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,18 (d, 2H) ; 7,58 (d, 2H) ; 7,29 (m, 10H) ; 5,2 og 5,35 (q, 2H); 4,1-4,4 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 1,34 (d, 3H); 1,24 (d, 3H).
Eksempel 16
cis-(+/-)- tetrahydro- 4- merkapto- 2- furanmetanol- 2- karbamat
Under vahnfrie betingelser behandles 0,109 g av produktet fra Eksempel 10 oppløst i 1,75 ml tetrahydrofuran, avkjølt i et isbad, via en sprøyte, med 120 pl natriummetoksyd/metanol (25 vekt% i metanol). Utviklingen av reaksjonen overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Etter 20 minutter tilsettes 280 pl 1,86N saltsyre/isopropylalkohol, og reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff som anvendes som det er i den følgende reaksjon.
Eksempel 17
r4R- r ( 3R*. 5R* og 3S *. 5S*) 4a, 5if, 6fi( R*) 11- 3- f f 5— T [ ( aminokarbonyl) - oksy] metyl1tetrahvdro- 3- furanyl 1 - tiol- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4-nitrofenyl)- metylester
Til en -20°C oppløsning av 0,297 g av produktet fra Eksempel 15 i 2,5 ml acetonitril under argon, settes 61 ul Hunigs base og 0,089 g av produktet fra Eksempel 16 suspendert i 2,5 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrøres natten over og får oppvarmes til romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 80% etylacetat/aceton), hvilket gir 0,135 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,3 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 5,5 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H) ; 5,1 (bs, 2H, NH2); 4,0-4,5 (m, 7H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,4 (bs, 1H, OH); 1,8 (m, 0,5H); 1,7 (m, 0,5H); 1,38 (d, 3H, Me); 1,25 (d, 3H, Me).
Eksempel 18 f 4R-\ 3 ( 3R *. 5R* og 3S*, 5S* >4a, 5B, 6fl ( R*) 11 - 3- r T5- f \ ( aminokarbonyl) - oksy] metyl] tetrahydro- 3- furanyl1tiol- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
En blanding av 0,181 g av produktet fra Eksempel 17, 0,032 g natriumbikarbonat, 2 ml vann, 11 ml dioksan og 0,100 g 10% palladium/karbon reduseres i et Parr apparat ved 2,94 kg/cm<2 >hydrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en pute av diatoméjord, vaskes med vann og konsentreres til halvt volum. Oppløsningen ekstraheres med etylacetat, og det vandige lag frysetørres. Produktet renses ved anvendelse av Cis revers fase kromatografi (95/5 vann/etylalkohol), hvilket gir 0,095 g av det ønskede produkt som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 3,45-4,15 (m, 9H); 3,2-3,3 (m, 2H); 2,32-2,48 (m, 1H); 1,57-1,64 (m, 0,5H); 1,4-1,5 (m, 0,5H); 1,1 (d, 3H, Me); 1,03 (dd, 3H, Me).
IR (KBr) : 1729 og 1606 cm"<1>.
Eksempel 19
trans-(+/-)- tetrahvdro- 4- merkapto- 2- furanmetanol- 2- karbamat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,109 g av produktet fra Eksempel 7, 120 ul 25% metoksyd/metylalkohol, 1,75 ml tetrahydrofuran, 280 ul 1,86N saltsyre/isopropylalkohol, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 20
f4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6ft ( R*) 11 - 3- f [ 5- \ \ ( aminokarbonyl) oksy] metyl1tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hvdroksvetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksyl-svre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,089 g av produktet fra Eksempel 19 i 2,5 ml acetonitril, 0,297 g av produktet fra Eksempel 15 i 2,5 ml acetonitril og 61 ul Hunigs base, hvilket gir 0,126 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
<*>H NMR (CDC13) : 5 8,3 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 5,5 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H); 5,1 (bs, 2H, NH2) ; 4,0-4,3 (m, 7H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,4 (bs, 1H, OH); 1,8 (m, 0,5H); 1,7 (m, 0,5H); 1,38 (d, 3H, Me); 1,25 (d, 3H, Me).
Eksempel 21
T4R- r3 ( 3R*, 5S og 3S*, 5R*) 4a, 5if, 6fi ( R*) ] ] - 3- f [ 5- f \ ( aminokarbonyl) - oksy] metyl1tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,126 g av produktet fra Eksempel 20, 0,0223 g natriumbikarbonat, 1,4 ml vann, 7,8 ml dioksan og 0,070 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,055 g av det ønskede produkt som et gult, fast stoff.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 3,9-4,2 (m, 6H) ; 3,6-3,8 (m, 2H) ; 3,25 (m, 2H); 2,35-2,49 (m, 1H); 1,59-1,69 (m, 0,5H); 1,42-1,52 (m, 0,5H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,04 (dd, 3H, Me);
Eksempel 22
Etantiosyre- trans(+/-)- S-[ tetrahydro- 5-[[[( trifluormetvl)-sulfonyl] oksvimetyl]- 3- furanyl] ester
Til en 0°C oppløsning av 0,535 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 3,75 ml metylenklorid settes, via en sprøyte, en 0°C oppløsning av 0,529 g av produktet fra Eksempel 6 i 0,75 ml metylenklorid og 0,243 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i et isbad i 45 minutter; mens utviklingen av reaksjonen overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Blandingen konsentreres i vakuum, oppslemmes med etylacetat og filtreres. Filtratet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,799 g av det ønskede produkt.
^ NMR (CDCla) : 6 4,54-4,61 (dd, 1H) ; 4,41-4,49 (dd, 1H); 4,32-4,4 (m, 1H); 4,26-4,31 (dd, 1H); 4,0-4,1 (m, 1H) ; 3,67-3,75 (dd, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,18-2,32 (m, 1H); 2,03-2,12 (m, 1H).
Eksempel 23
Etantiosvre- trans—(+/-)- S-[ tetrahydro- 5-( fenoksymetyl)-3-furanyl]- ester
Til en 0°C oppløsning av 0,326 g fenol, 1,8 ml Hunigs base og 2,5 ml metylenklorid settes via en sprøyte, 1,07 g av produktet fra Eksempel 22 i 0,50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i et isbad i 50 minutter, mens utviklingen av reaksjonen overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Blandingen konsentreres i vakuum, oppløses i etylacetat og vaskes med natriumbikarbonat. Det organiske laget tørres, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,532 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,25 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,35 (dd, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,95 (dd, 2H) ; 3,7 (dd, 1H); 2,33 (s, 3H, Ac); 2,25 (m, 1H); 2,0 (m, 1H).
Eksempel 24
trans-(+/-)- tetrahydro- 5-( fenoksymetyl)- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,532 g av produktet fra Eksempel 23, 506 ul 25% natriummetoksyd/metylalkohol, 7,5 ml tetrahydrofuran og 1,18 ml 1,86N saltsyre/isopropylalkohol,
hvilket gir 0,311 g av det ønskede produkt.
<J>H NMR (CDCI3) : 5 7,25 (m, 2H); 6,9 (m, 3H) ; 4,5 (m, 1H) ; 4,2 (dd, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H) ; 1,95 (m, 1H); 1,75 (d, 1H, SH).
Eksempel 25
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5R, 6fi ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetvl) - 4-metvl- 7- okso- 3-[ [ tetrahydro- 5- ( fenoksymetyl) - 3- furanvll tiol- 1-azabicvklo T3. 2. 01 - hept- 2- en- 2- karboksvlsvre- ( 4- nitrofenyl) - metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,311 g av produktet fra Eksempel 24 i 7,5 ml acetonitril, 0,879 g av produktet fra Eksempel 15 i 7,5 ml acetonitril og 0,18 ml Hunigs base, hvilket gir 0,349 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,23 (d, 2H); 7,65 (d, 2H) ; 7,3 (m, 2H); 6,92 (m, 3H); 5,5 (d, 1H)-; 5,26 (d, 1H) ; 4,5 (m, 1H); 4,3 (m, 3H) ; 4,06 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,32 (d, 3H, Me); 1,29 (t, 3H, Me) .
Eksempel 26
[ 4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi. 6fi ( R*) 11 - 6- ( l- hvdroksyetyl) - 4-metyl-7-okso-3- [ [ tetrahydro- 5- ( fenoksymetyl) - 3- furanyl] tiol -1-azabicyklo f 3. 2. 01 - hept- 2- en- 2- karboksvlsvre- mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,320 g av produktet fra Eksempel 25, 0,054 g natriumbikarbonat, 3,5 ml vann, 8,3 ml dioksan og 0,166 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,052 g av det ønskede produkt.
<l>H NMR (CDCI3) : 5 7,39 (m, 2H) ; 7,07 (m, 3H) ; 4,6 (m, 2H) ; 4,25 (m, 4H); 4,20 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,43 (m, 1H) ; 2,25 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,3 (d, 3H, Me); 1,23 (m, 3H, Me).
Eksempel 27
cis-(+/-)- 4- bromtetrahydro- 2- furanmetanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 6 under anvendelse av 5,42 g av produktet fra Eksempel 4, 3,13 ml jodtrimetylsilan, 117 ml kloroform og 5,3 ml metylalkohol, hvilket gir 3,17 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,3-4,5 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,6-3,8 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 1,94 (br s, 1H).
Eksempel 28
Trifluormetansulfonsyre- cis-(+/-)-( 4- bromtetrahvdro- 2- furanyl)-metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 under anvendelse av 3,1 g av produktet fra Eksempel 27 i 4,5 ml metylenklorid, 3,05 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 21,5 ml metylenklorid og 1,38 ml pyridin, hvilket gir 4,76 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,55-4,7 (m, 2H); 4,35-4,46 (m, 2H) ; 4,05-4,2 (m, 2H); 2,7-2,8 (m, 1H); 2,1-2,2 (m, 1H).
Eksempel 29
cis-(+/-)- 4- brom- 2-[[( 4- fluorfenyl) tiol metyl] tetrahydrofuran
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 4,7 g av produktet fra Eksempel 28 i 15 ml metylenklorid, 1,61 ml 4-fluortiofenol i 15 ml metylenklorid og 2,61 ml Hunigs base, hvilket gir 3,96 g av det ønskede produkt som en lysegul olje.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 7,35-7,48 (m, 2H) ; 6,9-7,1 (m, 2H) ; 4,32-4,5 (m, 1H); 4,0-4,15 (m, 3H); 3,2-3,32 (m, 1H); 3,05-3,15 (m, 1H); 2,62-2,78 (m, 1H) ; 2,1-2,25 (m, 1H).
Eksempel 30
cis-(+/-)- 4- brom- 2-[\( 4- fluorfenyl) sulfonyllmetyl]-tetrahydrofuran
En blanding av 3,3 g av produktet fra Eksempel 29, 174 ml iseddik og 46,5 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes ved 100°C i 0,5 time. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket
gir 3,4 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 7,93-8,0 (m, 2H); 7,21-7,28 (m, 2H); 4,42-4,56 (m, 1H); 4,37-4,41 (m, 1H); 3,97-4,05 (m, 2H); 3,64-3,71 (dd, 1H); 3,41-3,47 (dd, 1H); 2,75-2,85 (m, 1H); 2,20-2,3 (m, 1H) .
Eksempel 31
Etantiosvre- trans-(+/-)-S-[5-[[( 4- fluorfenyl) sulfonyllmetyl]-tetrahvdro- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 5 under anvendelse av 0,969 g av produktet fra Eksempel 30, 0,360 g kaliumtioacetat og 9 ml acetonitril, hvilket gir 0,533 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 7,93-8,0 (m, 2H) ; 7,2-7,3 (m, 2H) ; 4,38-4,5 (m, 1H); 4,13-4,21 (dd, 1H); 3,9-4,01 (m, 1H); 3,5-3,56 (dd, 1H); 3,4-3,48 (dd, 1H) ; 3,2-3,3 (dd, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,16-2,22 (m, 2H).
Eksempel 32
trans-(+/-)- 5-[[( 4- fluorfenyl) sulfonyl] metyl]- tetrahydro- 3-furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,955 g av produktet fra Eksempel 31, 0,72 ml 25% natriummetoksyd/metylalkohol og 10 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,523 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 8,0 (m, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 4,3-4,6 (m, 1H) ; 3,9-4,2 (m, 1H); 3,2-3,6 (m, 4H); 2,6 (m, 0,5H); 2,2 (m, 1H); 1,75 (d, 1H, SH); 1,65 (m, 0,5H).
Eksempel 33
[ 4R- r3 ( 3R*. 5S* og 3S*. 5R*) 4a, 5if, 6fi ( R*) 11 - 3- \ T5- \ \ ( 4- f luorfenyl) - sulfonyllmetyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metvl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4-nitrofenvl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,523 g av produktet fra Eksempel 32 i 12 ml acetonitril, 1,13 g av produktet fra Eksempel 15 i 12 ml acetonitril og 0,23 ml Hunigs base, hvilket
gir 0,726 g av det ønskede produkt.
<l>H NMR (CDCI3) : 5 8,23 (m, 2H); 7,95 (m, 2H); 7,65 (m, 2H);
7,25 (m, 2H); 5,48-5,53 (m, 1H); 5,2-5,28 (m, 1H); 3,2-4,5 (m, 10H); 2,58 (m, 1H); 2,2 (m, 0,5H); 1,9 (m, 0,5H); 1,37 (m, 3H, Me); 1,27 (m, 3H, Me).
Eksempel 34
f 4R-\ 3 ( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5lf, 6fl ( R*) 11 - 3- \[ 5 -\\ ( 4- f luorfenyl) - sulfonyl3 metyl] tetrahvdro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo T3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsvre-mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,821 g av produktet fra Eksempel 33, 0,124 g natriumbikarbonat, 8 ml vann, 20 ml dioksan og 0,380 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,135 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 7,96-8,06 (m, 2H); 7,37-7,47 (m, 2H); 3,2-4,65 (m, 10H); 2,55 (m, 1H); 2,1 (m, 0,5H); 1,6 (m, 0,5H); 1,25 (d, 3H, Me); 1,15 (t, 3H, Me).
MS (FAB) : m/z 530 (M+Na) og 508 (M+H) .
Eksempel 35
Etantiosvre- trans- ( + /-)- S- [ 5-[( 4- fluorfenoksy) metyl] tetrahydro-3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 1,49 g av produktet fra Eksempel 22 i 1 ml metylenklorid, 0,542 g 4-fluorfenol, 2,5 ml Hunigs base og 3 ml metylenklorid, hvilket gir 0,963 g av den ønskede forbindelse.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 6,74-7,0 (m, 4H) ; 4,26-4,47 (m, 2H) ; 4,05-4,13 (m, 1H); 3,96-4,00 (dd, 2H); 3,67-3,72 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, Ac); 2,24 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 1H).
Eksempel 36
5-[( 4- fluorfenoksy) metyl] tetrahydro- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,943 g av produktet fra Eksempel 35, 0,86 ml 25% natriummetoksyd/metylalkohol og 12 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,417 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 6,75-7,05 (m, 4H) ; 4,5 (m, 1H) ; 4,3 (dd, 1H) ; 3,95 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,75 (d, 1H, SH).
Eksempel 37
[ 4R- f3( 3*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi. 6ft ( R*) 11 - 3- f f 5- f f ( 4- f luor-fenoksy) metyl1tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hvdroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4-nitrofenvl) metyl- ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,417 g av produktet fra Eksempel 36 i 9 ml acetonitril, 1,09 g av produktet ifølge Eksempel 15 i 9 ml acetonitril og 220 ul Hungis base, hvilket gir 0,473 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H) ; 7,65 (d, 2H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,85 (m, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,2-4,4 (m, 3H); 3,8-4,08 (m, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,3-2,43 (m, 1H); 2,0-2,20 (m, 1H); 1,37 (d, 3H, Me); 1,31 (t, 3H, Me) .
Eksempel 38
r4R- r3( 3*. 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 515, 6ft ( R*) ] 1 - 3- f f 5- \ \ ( 4- fluorfenoksy) metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tiol- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,450 g av produktet fra Eksempel 37, 0,074 g natriumbikarbonat, 5 ml vann, 12 ml dioksan og 0,226 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,147 g av den ønskede forbindelsen.
<X>H NMR (D20): 5 7,0-7,1 (m, 4H); 4,6 (m, 2H); 4,10-4,3 (m, 3,5H); 3,9-4,1 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 3,3-3,43 (m, 1,5H); 2,22-2,39 (m, 1H); 2,05-2,2 (m, 1H); 1,29-1,31 (d, 3H, Me); 1,20-1,23 (dd, 3H, Me).
Eksempel 39
Etantiosvre- trans-(+/-)- S- f5- T f( 4- fluorfenyl) tiolmetyl] tetrahydro- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 0,308 g av produktet fra Eksempel 22 i 1 ml metylenklorid, 107 pl 4-fluortiofenol og 174 ul Hunigs base, hvilket gir 0,236 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,4 (m, 2H) ; 7,0 (m, 2H) ; 4,3 (dd, 1H) ; 4,1-4,2 (m, 1H); 3,98-4,08 (m, 1H) ; 3,6-3,65 (dd, 1H); 3,08-3,15 (m, 1H); 2,98-3,05 (dd, 1H); 2,32 (s, 3H, Ac); 2,1-2,23 (m, 1H); 1,98-2,08 (m, 1H).
Eksempel 40
trans-(+/-)- 5-[ f4-( fluorfenyl) tiolmetyl]- tetrahydro- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,206 g av produktet fra Eksempel 39, 173 ul 25% natriummetoksyd/metylalkohol, 2,5 ml tetrahydrofuran og 403 ul 1,86N saltsyre/isopropylalkohol, hvilket gir 0,0405 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 7,4 (m, 2H) ; 7,0 (m, 2H) ; 4,3 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).
Eksempel 41
f4R- r3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 5fi, 6fl ( R*) 1 1 - 3- f f 5- f f ( 4- f luorfenyl) - tio] metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( l- hydroksyetyl)- 4- metyl-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4-nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,110 g av produktet fra Eksempel 40 i 2 ml acetonitril, 0,268 g av produktet fra Eksempel 15 i 2 ml acetonitril og 55 ul Hunigs base, hvilket gir 0,230 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,3 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,0
(m, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,3 (m, 4H); 3,85 (m, 1H) ;
3,7 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (d, 1H); 3,1 (m, 2H); 2,4 (bs, 1H, OH); 2,2 (m, 2H); 1,4 (d, 3H, Me); 1,3 (ra, 3H, Me).
Eksempel 42
[ 4R- f 3 ( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 5fi, 6fi ( R* 11 - 3- f T5- f f ( 4- f luorfenyl) tiol - metyll tetrahydro- 3- furanyl1tio]- 6-( 1- hvdroksvetyl)- 4- metyl- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 01hept- 2- en- 2- karboksvlsyre- mononatrium-salt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,230 g av produktet fra Eksempel 41, 0,118 g 10% palladium/karbon, 0,038 g natriumbikarbonat, 2,5 ml vann og 6,0 ml dioksan, hvilket gir 0,062 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (D20): 6 7,25 (bs, 2H); 6,8 (bs, 2H); 2,35-4,4 (m, 10H) ; 2,88 (m, 2H); 1,1 (bs, 3H, Me); 0,96 (bs, 3H, Me).
Eksempel 43
Etantiosvre- trans-(+/-)- S-[ 5-( azidometyl) tetrahvdro- 3-furanvllester
Til en 0°C oppløsning av 5,768 g av produktet fra Eksempel 22 i 16 ml metylenklorid settes, under argon, via en sprøyte, en 0°C oppløsning av 5,86 g tetrabutylammoniumazid i 16 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i et isbad i 30 minutter og konsentreres deretter i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 3,418 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCla) : 5 4,28-4,33 (dd, 1H, CH20) ; 4,15-4,17 (m, 1H, CHO); 4,0-4,12 (m, 1H, CHS); 3,63-3,38 (dd, 1H, CHN); 3,4-3,49 (dd, 1H, CHN); 3,24-3,68 (dd, 1H, CH20); 2,34 (s, 3H, Ac); 2,16-2,26 (m, 1H); 1,93-2,01 (m, 1H) .
IR (ren): 2101 og 1693 cm"<1>.
Eksempel 44
trans-(+/-)- 5-( azidometyl) tetrahvdro- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 3,35 g av produktet fra Eksempel 43, 3,8 ml 25% natriummetoksyd/metylalkohol og 59 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 1,995 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDCla) : 6 4,3-4,4 (m, 1H); 4,2-4,26 (m, 1H) ; 3,8-3,86 (m, 0,5H); 3,56-3,65 (m, 1H); 3,43-3,52 (m, 1,5H); 3,2-3,3 (m, 1H); 2,14-2,31 (m, 1H); 1,9-1,98 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).
IR (ren); 2099 cm"<1>.
Eksempel 45
[ 4R- r3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 3- f T5- ( azidometyl) - tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l-azabicyklo f3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl)-metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 1,995 g av produktet fra Eksempel 44 i 35 ml acetonitril, 7,45 g av produktet fra Eksempel 15 og 1,7 ml Hunigs base, hvilket gir 2,83 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,3 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 5,5 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,35 (m, 4H); 3,8 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,4 (d, 3H, Me); 1,3 (m, 3H, Me).
IR (ren): 2101 og 1769 cm"<1>.
Eksempel 46
[ 4R- T3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) ] 1 - 3- \ f 5- ( aminometyl) - tetrahydro- 3- furanyl] tiol- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l-azabicyklo f3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 2,8 g av produktet fra Eksempel 45, 0,60 g 10% palladium/karbon, 27 ml natriumfosfat-buffer (pH 7) og 82 ml dioksan, hvilket gir 0,562 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 5 4,4 (m, 1H); 4,2 (m, 2,5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (m, 1,5H); 3,4 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,2 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, Me); 1,30 (d, 3H, Me).
Eksempel 47
T4R- r3 ( 3R*. 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 1 ] - 6- ( 1- hydroksyetyl) - 3-[[ tetrahydro- 5-( iminometyl)- aminolmetyl]- 3- furanyl] tio] - 4-
metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 01- hept- 2- en- 2- karboksvlsyre
5 ml fosfatbuffer (pH 7) avkjøles til 0°C, og pH reguleres med IN natriumhydroksyd til pH 8,5. Denne oppløsningen settes til 0,052 g av produktet fra Eksempel 46, fulgt av tilsetning av 0,0832 g etylmetanimidat-hydroklorid. pH holdes ved pH 8,5 og temperaturen ved 0°C gjennom hele reaksjonen. Etter 35 minutter reguleres pH til pH 7 med 5% saltsyre, og blandingen konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (Cia revers fase plater: 5% vandig etylalkohol), hvilket gir 0,038 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (D20) : 5 7,68 (t, 1H, CH=N) ; 4,27 (m, 1H) ; 4,05 (m, 3H) ; 3,79 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,28 (m, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,03 (d, 3H, Me).
Referanse: The Journal of Antibiotics, 36, nr. 8, s. 1034, 1983.
Eksempel 48
[ 4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetvl) - 4-metvl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5- f[( 1- iminoetyl) aminolmetyll- 3-furanyl] tiol- 1- azabicyklo[ 3. 2. 01- hept- 2- en- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge
Eksempel 47 under anvendelse av 0,052 g av produktet fra Eksempel 46, 5 ml natriumfosfatbuffer (pH 7) regulert til pH 8,5 og 0,097 g etylacetimidat-hydroklorid, hvilket gir 0,045 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20) : 5 4,24 (m, 1H) ; 4,04 (m, 3H) ; 3,8 (m, 1H) ; 3,58 (m, 1H); 3,25 (m, 4H) ; 1,96 (d, 3H, Me-C=); 1,93 (m, 2H); 1,11 (d, 3H, Me); 1,02 (d, 3H, Me).
Eksempel 4 9
T4R-[ 3( 2R*, 4S* og 2S*, 4R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 4- f f 2- karboksy- 6- ( 1-hydroksvetvl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicvklo f3. 2. 01hept- 2- en- 3-yl] tio] tetrahydro- N, N, N- trimetvl- 2- furanmetanaminiumhvdroksyd, indre salt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 47 under anvendelse av 0,0514 g av produktet fra Eksempel 46, 3 ml natriumfosfat-buffer (pH 8,6), 0,26 ml dimetylsulfat, 1,5 ml acetonitril og 1,9 ml dioksan, hvilket
gir 0,0073 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 5 4,08 (m, 3H); 3,6-3,89 (m, 3H); 3,2-3,4 (m,
4H) ; 3,02 (s, 9H, 3-Me); 2,05 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,04 (d, 3H, Me).
Eksempel 50
2, 5- diokso- 4- oksazolidinpentansyre
En suspensjon av 1,752 g DL-2-aminopimelinsyre, 55 ml tetrahydrofuran og 16 ml 1,93M fosgen i toluen oppvarmes i et oljebad ved 50°C i 1 time. Argon bobles gjennom reaksjonsblandingen for å fjerne overskudd av fosgen, og oppløsnings-midlene fjernes under hus-vakuum. Den resulterende oljen oppløses i 14 ml etylalkohol, fortynnes med 14 ml petroleter, og oppløsningen får stå natten over ved romtemperatur. De dannede krystaller oppsamles og tørres, hvilket gir 1,6 g av det ønskede produkt, sm.p. 102-104°C.
<X>H NMR (DMSO-de) : 5 12,1 (bs, 1H); 9,14 (s, 1H); 4,44 (t, 1H); 2,21 (t, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,34 (m, 2H). Referanse: J. Med. Chem., (1986), 29, 89-95.
Eksempel 51
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*. 5R*) 4a, 5fi, 615 ( R*) 11 - 3- f T5- f T ( 2- amino- 6-karboksy- l- oksoheksyl) amino] metyl]- tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( l- hydroksvetvl- 4- metvl- 7- okso- l- azabicvklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsvre- mononatriumsalt ( A)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 47 under anvendelse av 0,0514 g av produktet fra Eksempel 46 i 1,5 ml natriumfosfat-buffer (pH 8,5), 0,0302 g av produktet fra Eksempel 50 i 0,5 ml dioksan, idet reaksjons-blandingens pH blir regulert til pH 9, hvilket gir 0,0173 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (D20): 5 4,06 (m, 3H); 3,78 (m, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,02 (t, 3H); 1,92 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,20 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,03 (d, 3H, Me).
MS (FAB): m/z 544 (M+Na), 522 (M+H).
[4R- [3 (3R\ 5S* og 3S*, 5R#) 4a, 5B, 6fi (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ [2- [ (2-amino-6-karboksy-l-oksoheksyl)amino]-6-karboksy-l-oksoheksyl] amino] - metyl]tetrahydro-3-furanyltio-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-
okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre-dinatriumsalt
(B) (0,0263 g) isoleres også fra reaksjonen som et biprodukt. <X>H NMR (D20) : 6 3,2-4,25 (10H i 4 multipletter); 1,02-2,06
(26H, 2-Me, CCH2C fra THF-ring og 18H fra sidekjeden i 2 dubletter og mange multipletter).
MS(FAB): m/z 723 (M+Na), 701 (M+H).
Eksempel 52
T4R- r3( 3R*. 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5- f[ f( metvlamino) acetyl] amino]-metyl1- 3- furanyl] tio]- 1- azabicvklo f 3. 2. 01 hept- 2- en- 2-karboksylsvre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 47 under anvendelse av 0,068 g av produktet fra
Eksempel 46 i 2,0 ml natriumfosfatbuffer (pH 8,5) og 0,029 g 3-metyl-2,5-oksazolidindion, fremstilt ved metoden beskrevet i J. Org. Chem., 34., nr. 1, 243 (1969), i 1 ml dioksan, hvilket gir 0,036 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (D20): 6 3,1-4,2 (12H i multiplett); 2,58 (s, 3H, Me); 1,82 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,05 (dd, 3H, Me).
Eksempel 53
4-( klormetvl)- 2, 5- oksazolidindion
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 50 under anvendelse av 1,24 g 2-klor-L-alanin, 16 ml 1,93M fosgen i toluen og 55 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,150 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (DMSO-d6) : 5 9,26 (br s, 1H, NH) ; 4,97 (t, 1H, CH) ; 3,99 (dd, 1H, CH2); 3,87 (dd, 1H, CH2) .
Eksempel 54
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 3- [ [ 5- f f ( 2- amino- 3-klor- l- oksopropyl) amino] metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1-hydroksvetvl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksvlsvre ( A)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 47 under anvendelse av 0,0685 g av produktet fra Eksempel 46 i 1,5 ml natriumfosfat-buffer (pH 8,5) og 0,0299 g av produktet fra Eksempel 53, hvilket gir 0,0347 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 5 2,8-4,4 (13H i multipletter); 1,96 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,04 (d, 3H, Me).
[4R-[3(2R<*>,4S<*> og 2S*, 4R*) 4a, 51i, 61i (R*) ] ]-3-klor-L-alanyl-N-[ [4-[[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yl]tio]tetrahydro-2-furanyl]metyl-3-klor-L-alaninamid (B) (0,0152 g) isoleres som biprodukt.
<X>H NMR (D20): 5 3,2-4,7 (16H i multipletter); 1,93 (m, 2H); 1,12 (d, 3H, Me); 1,05 (d, 3H, Me).
Eksempel 55
trans-(+/-)- tetrahvdro- 4- merkapto- 2- furanmetanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 1,06 g av produktet fra Eksempel 6, 20 ml tetrahydrofuran, 1,43 ml 25% natriummetoksyd/- metylalkohol og 3,35 ml 1,86N saltsyre/isopropanol, hvilket gir 0,687 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,25 (m, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,4-3,6 (m, 3H); 2,98 (s, 1H, OH); 2,2 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).
Eksempel 56
f4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fl ( R*) ] ] - 6- ( 1- hvdroksvetvl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hvdroksvmetyl)- 3- furanyl] tio]-1-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl)-metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 3,55 g av produktet fra Eksempel 15 i 25 ml acetonitril, 0,687 g av produktet fra Eksempel 55 i 25 ml acetonitril og 0,625 g Hunigs base, hvilket gir 1,66 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,22 (d, 2H) ; 7,67 (d, 2H) ; 5,5 (d, 1H) ; 5,22 (d, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,32-4,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,18 (bs, 2H, OH) ; 1,98 (m, 1H); 1,36 (d, 3H, Me); 1,28 (d, 3H, Me).
Eksempel 57
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fl ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetvl) - 4-metvl- 7- oksc— 3-[[ tetrahydro- 5-[[ ( metylsulfonyl) oksvlmetyl]- 3-furanyl] tio]- 1- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-(4-nitrofenyl) metylester
Til en 0°C oppløsning av 0,821 g av produktet fra Eksempel 56 og 3,4 ml pyridin under argon, settes 148 ul metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel; 80% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,632 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 8,22 (d, 2H) ; 7,64 (d, 2H); 5,53 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H); 4,2-4,45 (m, 6H); 3,78-3,88 (m, 1H) ; 3,72 (dd, 1H); 3,32-3,48 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, Me); 2,28 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,7 (bs, 1H, OH); 1,38 (d, 3H, Me); 1,29 (m, 3H, Me).
Eksempel 58
r4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a. 515, 615 ( R*) 11 - 6- ( l- hvdroksyetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5- ( iodmetyl)- 3- furanyl] tio]- 1-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl)-metylester
En blanding av 0,80 g av produktet fra Eksempel 57, 0,431 g natriumjodid og 20 ml aceton oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 80% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,472 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 5,49 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 3,28-4,4 (m, 10H); 2,14 (m, 2H); 1,38 (m, 3H, Me) , 1,26 (m, 3H, Me).
Eksempel 59
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*. 5R*) 4a, 515, 615 ( R*) ] ] - 6- ( 1- hvdroksyetvl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[( tetrahydro- 5- metyl- 3- furanyl) tio] - 1- azabicyklo f 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,450 g av produktet fra Eksempel 58, 0,230 g 10% palladium/karbon, 0,161 g natriumbikarbonat, 5 ml vann og 12 ml dioksan, hvilket gir 0,0967 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 3,3-4,6 (m, 8H); 2,0 (m, 2H); 1,2 (m, 9H, 3xMe).
Eksempel 60
Etantiosvre- cis-(+/-)-S-[ tetrahydro- 5-[[[( trifluormetyl)-sulfonylloksvlmetyl]- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 under anvendelse av 0,529 g av produktet fra Eksempel 9 i 0,75 ml metylenklorid, 0,54 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 3,75 ml metylenklorid og 0,243 ml pyridin, hvilket gir 0,560 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 8 4,55 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,2 (dd, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, Me); 1,7 (m, 1H).
Eksempel 61
Etantiosvre- cis-(+/-)- S-\ 5 -( azidometyl) tetrahydro- 3-furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 43 under anvendelse av 0,560 g av produktet fra Eksempel 60 i 2 ml metylenklorid og 0,569 g tetrabutylammoniumazid i 2 ml metylenklorid, hvilket gir 0,321 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,15 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, Me); 1,7 (m, 1H).
IR (ren): 2100 og 1692 cm"<1>.
Eksempel 62
cis-(+/-)- 5-( azidometyl) tetrahydro- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,310 g av produktet fra Eksempel 61 i 4,5 ml tetrahydrofuran og 0,30 ml 25% natriummetoksyd/metylalkohol, hvilket gir 0,159 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,2 (m, 2H) ; 3,7 (m, 1H) ; 3,3-3,5 (m, 3H) ; 2,5 (m, 1H); 1,8 (d, 1H, SH); 1,7 (m, 1H).
IR (ren) : 2099 cm"<1>.
Eksempel 63
r4R- T3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 3- f [ 5- ( azidometyl) - tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metvl- 7- okso- l-azabicvklo r 3. 2. 01hept- 2- en- 2- karboksvlsvre-( 4- nitrofenyl)-metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,159 g av produktet fra Eksempel 62 i 3,5 ml acetonitril, 0,693 g av produktet fra Eksempel 15 i 3,5 ml acetonitril og 134 ul Hunigs base, hvilket gir 0,340 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,23 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); 4,1-4,3 (m, 4H); 3,82 (m, 2H); 3,28-3,38 (m, 4H); 2,5 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,73 (bs, 1H, OH); 1,37 (d, 3H, Me); 1,29 (m, 3H, Me).
Eksempel 64
f4R- r3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fl ( R*) 1 1 - 3- f f 5- ( aminometyl) - tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( l- hydroksyetyl)- 4- metvl- 7- okso- l-azabicyklo[ 3 . 2. 01hept- 2- en- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,320 g av produktet fra Eksempel 63, 0,220 g 10% palladium/karbon, 12 ml 0,05M natriumfosfat-buffer (pH 7) og 32 ml dioksan, hvilket gir 0,112 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 5 4,2 (m, 4H); 3,8 (m, 3H); 3,4 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,78 (m, 1H); 1,8 (m, 0,5H); 1,6 (m, 0,5H); 1,25 (d, 3H, Me); 1,20 (m, 3H, Me).
Eksempel 65
[ 4R- T3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 6- ( l- hvdroksyetyl) - 3-[[ 5-( iminometyl) aminolmetyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 4- metyl-7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 01- hept- 2- en- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 47 under anvendelse av 0,0615 g av produktet fra Eksempel 64, 0,0984 g etylmetanimidat-hydroklorid og 4 ml natriumfosfat-buffer (pH 7), hvilket gir 0,0379 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20) : 6 7,8 (m, 1H, CH=) ; 4,25 (m, 3H) ; 4,1 (m, 1H); 3,8 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,7 (m, 0,5H); 1,52 (m, 0,5H); 1,3 (d, 3H, Me); 1,2 (d, 3H, Me).
Eksempel 66
Etantiosvre- trans-(+/-)- S-[ tetrahydro- 5-[( 2- naftalenyloksy)-metyl]- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 0,813 g av produktet fra Eksempel 22 i 2 ml metylenklorid, 0,380 g 2-naftol i 2 ml metylenklorid og 1,38 ml Hunigs base, hvilket gir 0,673 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,05-7,75 (m, 7H); 4,35-4,45 (m, 1H); 4,28-4,35 (dd, 1H); 4,05-4,15 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 3,65-3,75 (dd, 1H); 2,28 (s, 3H, Me); 2,24-2,34 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 1H).
Eksempel 67
trans-(+/-)- tetrahydro- 5-[( 2- naftalenyloksy) metyl]- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,673 g av produktet fra Eksempel 66, 0,53 ml 25% natriummetoksyd/metylalkohol og 8 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,099 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 7,05-7,75 (m, 7H); 4,55 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,02 (m, 2H); 3,6 (dd, 1H); 3,5 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).
Eksempel 68
[ 4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 515, 615 ( R*) 1 ] - 6- ( 1- hydroksyetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[ ftetrahydro- 5-[( 2- naftalenyloksy) metyl] 3-furanyl] tio]- 1- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4-nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,099 g av produktet fra
Eksempel 67 i 2 ml acetonitril, 0,226 g av produktet fra Eksempel 15 i 2 ml acetonitril og 93 ul Hunigs base, hvilket gir 0,158 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,05-8,2 (4m og 2d, 11H) ; 5,5 (d, 1H) ; 5,2
(d, 1H); 3,3-4,6 (8m, 10H); 2,5 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 1,4 (d, 3H, Me); 1,3 (d, 3H, Me).
Eksempel 69
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetvl) - 4-metyl- 7- okso- 3- [ [ tetrahydro- 5- [ ( 2- naftalenvloksy) metvl] 3-furanyl] tio] - 1- azabicyklo[ 3. 2. 01 hept- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,158 g av produktet fra Eksempel 68, 0,075 g 10% palladium/karbon, 0,025 g natriumbikarbonat, 1,5 ml vann og 3,8 ml dioksan, hvilket gir 0,0307 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 6,4-7,4 (m, 7H); 3,0-4,5 (m, 10H); 2,0 (m, 2H); 1,4 (m, 3H, Me); 1,1 (m, 3H, Me).
Eksempel 70
( Fenylmetoksy) karbaminsyre- 2, 2, 2- trikloretylester
Under vannfrie betingelser suspenderes 50 g O-benzyl-hydroksylamin-hydroklorid i 783 ml acetonitril. Til suspensjonen settes 50,6 ml pyridin fulgt av dråpevis tilsetning av 43,15 ml trikloretyl-klorformiat i 235 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum og fortynnes med etylacetat. Det organiske laget vaskes med 0,5M sitronsyre, vann, mettet natriumbikarbonat, mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved Kugelrohr destillasjon (k.p. 150°C ved 0,5 mmHg), hvilket gir 70 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDCI3) : 5 7,52 (s, 1H) ; 7,4 (m, 5H) ; 4,93 (s, 2H) ; 4,80 (s, 2H).
CI-MS:m/z 315 (M+NH4)<+.>
Eksempel 71
Etantiosvre- trans-(+/-)- S-[ tetrahydro- 5-[[( fenylmetoksy)-[( 2, 2, 2- trikloretoksy) karbonyl] aminolmetyl]- 3- furanyl] ester
Til en 0°C oppløsning av 1,0 g av produktet fra Eksempel
6, 1,69 g av produktet fra Eksempel 70, 1,49 g trifenylfosfin og 5,4 ml tetrahydrofuran under argon, settes 0,988 g dietyl-azodikarbokylsat i 1,4 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer, filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir 5,18 g tykk olje. Oljen renses ved kromatografi (silikagel: 15-25% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,805 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,4 (m, 5H) ; 4,8-5,05 (m, 4H); 4,29 (m, 2H) ; 4,03 (m, 1H); 3,5-3,75 (m, 3H); 2,32 (s, 3H) ; 2,1 (m, 1H); 1,95 (m, 1H) .
IR (ren): 1719 og 1693 cm"1. :
Eksempel 72
Etantiosvre- trans-(+/-)- S- f5-[[ acetyl( fenylmetoksy) amino]-metyl1 tetrahydro- 3- furanyl]- ester
Til en oppløsning av 0,188 g av produktet fra Eksempel 71 i 2,3 ml iseddik, ved romtemperatur under argon, settes 0,269 g sink-støv. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter, og 155 ul eddiksyreanhydrid tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over, fortynnes med etylacetat og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,110 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCla): 5 7,39 (s, 5H); 4,89 (d, 2H); 4,31 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,0 (m, 1H).
IR (ren): 1684 og 1667 cm"<1>.
CI-MS: m/z 324 (MH+) , 341 (M+NH4)\
Eksempel 73
trans-(+/-)- N-[( tetrahydro- 4- merkapto- 2- furanyl)- metyl]- N-fenylmetoksy) acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,390 g av produktet fra
Eksempel 72, 0,580 ml 25% natriummetoksyd/metylalkohol, 0,850 ml tetrahydrofuran og 1,26 ml 2N saltsyre/isopropylalkohol, hvilket gir 0,205 g. av det ønskede produkt.
XH NMR (CDC13) : 6 7,38 (s, 5H); 4,88 (s, 2H) ; 4,42 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,11 (m, 4H); 1,98 (m, 1H); 1,73 (d, 1H).
IR (ren) : 1664 cm"<1>.
CI-MS: m/z 282 (MH+) .
Eksempel 74
T4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 515, 615 ( R*) 11 - 3- \ f 5- [ f acetyl ( fenylmetoksy) amino] metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio] - 6- ( 1- hvdroksvetvl)- 4- metvl- 7- okso- l- azabicvklo f 3. 2. 01hept- 2- en- 2- karboksvlsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,190 g av produktet fra Eksempel 73, 0,401 g av produktet fra Eksempel 15, 5 ml acetonitril og 117,6 ul Hunigs base, hvilket gir 0,286 g av det ønskede produkt.
<J>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H); 7,65 (d, 2H) ; 7,38 (s, 5H) ; 5,5 (m, 1H); 5,22 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 4,2-4,45 (m, 4H); 3,62-3,88 (m, 5H); 3,28 (m, 2H); 1,95-2,15 (m, 5H); 1,37 (m, 3H) ; 1,26 (d, 3H).
IR (KBr) : 3444, 1769 og 1706 cm"<1>.
Eksempel 75
r4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 515, 615 ( R*) 1 ] - 3- [ [ 5- f [ acetyl ( fenylmetoksy) amino] metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hvdroksyetyl)- 4- metvl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 01hept- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,272 g av produktet fra Eksempel 74, 0,0402 g natriumbikarbonat, 2 ml vann, 11,3 ml dioksan og 0,110 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,059 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20) : 5 7,34 (d, 5H) ; 4,85 (m, 2H); 4,15-3,3 (m, 2H); 3,35-3,83 (m, 10H); 2,95-3,25 (m, 3H); 1,72-1,92 (m, 6H); 1,04 (d, 3H); 0,9 (d, 3H).
Eksempel 76
f4R- f3( 3R*. 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5tf, 6fi ( R*) 11 - 3- f f 5- [ ( acetylhydroksy-amino) metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4-metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
En blanding av 0,010 g av produktet fra Eksempel 75, 0,014 g 10% palladium/karbon og 1 ml deuteriumoksyd reduseres i et Parr apparat i 2 timer ved 2,1 kg/cm<2>. Reaksjonsoppløsningen filtreres og lyofiliseres, hvilket gir 0,007 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 6 4,0-4,2 (m, 3H); 3,08-3,84 (m, 13H); 1,9-2,04 (m, 6H); 1,07 (d, 3H); 1,02 (d, 3H).
Eksempel 77
cis-(+/-)- tetrahvdro- 4- merkapto- 2- furanmetanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,370 g av produktet fra Eksempel 9, 505 pl 25% natriummetoksyd/metylalkohol, 850 pl tetrahydrofuran og 1,1 ml 2N saltsyre/isopropanol, hvilket gir 0,209 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDC13) : 5 3,55-4,1 (m, 5H) ; 3,23 (m, 1H) ; 2,23 (m, 1H) ; 1,64 (m, 1H); 1,3 (m, 1H); 0,9 (d, 1H).
Eksempel 78
f4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) ] ] - 6- ( 1- hydroksyetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hydroksymetyl)- 3- furanyl] tio]-1-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl)-metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,080 g av produktet fra Eksempel 77, 0,355 g av produktet fra Eksempel 15, 5 ml acetonitril og 7,3 pl Hunigs base, hvilket gir 0,180 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,23 (d, 2H) ; 7,66 (d, 2H) ; 5,51 (d, 1H) ; 5,24 (d, 2H); 4,37 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 3,75 (m, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 1,26-1,4 (m, 6H) .
Eksempel 79
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5ft, 6ft ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3- f[ tetrahydro- 5-( hydroksymetvl)- 3- furanyl] tiol- 1-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,170 g av produktet fra Eksempel 78, 0,0328 g natriumbikarbonat, 2 ml vann, 11,3 ml dioksan og 0,070 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,060 g av den ønskede forbindelse.
<X>H NMR (D20) : 5 3,3-4,0 (m, 11H); 3,18 (m, 1H); 2,25 (m, 1H) ;
1,22-1,5 (m, 1H); 0,94 (m, 6H).
Eksempel 80
cis-(+/-) - tetrahydro- 5-[( fenylmetoksy) metyl- 3- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 1,89 g av produktet fra Eksempel 8, 0,392 g natriummetoksyd, 38,7 ml metylalkohol og 38,7 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 1,03 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,28 (m, 5H); 4,55 (m, 2H); 4,12 (m, 1H);
4,02 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,51 (d, 2H); 3,31 (m, 1H); 1,74 (d, 1H) ; 1,59 (m, 1H).
IR (ren): 2859, 1496 og 1452 cm"<1>.
Eksempel 81
[ 4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi. 6ft ( R*) 11 - 6- ( 1- hvdroksvetvl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5- f( fenylmetoksy) metyl]- 3-furanyl] tio] - 1- azabicyklo[ 3. 2. 01hept- 2- en- 2- karboksvlsvre-( 4-nitrofenyl)- metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,921 g av produktet fra Eksempel 15, 0,347 g av produktet fra Eksempel 80, 271 ul Hunigs base og 200 ul acetonitril, hvilket gir 0,340 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,2 (m, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,25 (m, 5H); 5,2-5,5 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 4,2 (m, 4H); 3,84 (s, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,24-3,42 (m, 2H); 2,62 (s, 1H); 2,43-2,58 (m, 2H) ; 1,6-1,85 (m, 2H) ; 1,26 (m, 6H) .
Eksempel 82
f4R- r3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 6- ( l- hvdroksyetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-[( fenylmetoksy) metyl]- 3-furanyl] tio]- 1- azabicyklo[ 3. 2. 01hept- 2- en- 2- karboksylsyre-mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,170 g av produktet fra Eksempel 81, 0,0277 g natriumbikarbonat, 1,2 ml vann, 6,8 ml dioksan og 0,055 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,045 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 6 7,28 (m, 5H); 4,95 (s, 2H); 3,49-4,15 (m, 7H) ; 3,45 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 1H); 1,1 (m, 6H).
Eksempel 83
1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 2- metyl- 3- tiokso- l, 2, 4- triazin- 5, 6- dion
Under vannfrie betingelser settes dråpevis 35 g dietyl-oksalat til en kraftig omrørt oppløsning av 21 g 2-metyl-3-tiosemikarbazid, 32,4 g frisk natriummetoksyd og 750 ml metylalkohol. Den resulterende suspensjon oppvarmes ved 60°C i 4 timer, omrøres natten over ved romtemperatur og oppvarmes ved 70°C i 15 timer. Den hvite suspensjonen avkjøles til romtemperatur, 200 ml isvann tilsettes, og reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Residuet avkjøles til 0°C og gjøres surt med 2N saltsyre. Reaksjonsblandingen konsentreres, etylalkohol tilsettes, og suspensjonen oppvarmes til kokning. Det. hvite, utfelte stoffet oppsamles, vaskes med heksan og tørres, hvilket gir 11 g av råproduktet. 8 g av råproduktet oppvarmes i metylenklorid og filtreres mens det er varmt. Det oppsamlede, faste stoff resuspenderes i metylalkohol, og en oppløsning av 4N kalium-2-etyl-heksanoat tilsettes. Blandingen avkjøles til 0°C, og bunnfallet oppsamles. Det faste stoffet oppløses i vann, filtreres, og 2N saltsyre settes til den klare 0°C oppløsningen. Det resulterende utfelte stoff oppsamles og tørres, hvilket gir 4,1 g av det rene produktet. <13>C NMR (CDC13) : 5 44, 145, 150,115, 152,559, 169,786.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 13,11 (s, 1H); 12,5 (br s, 1H) ; 3,66 (s, 3H) . CI-MS:m/z 160 (MH+) .
Eksempel 84
Etantiosvre- trans-(+/-)- S-[ 5-[ f( heksahydro- 2- metyl- 5, 6- diokso-1/ 2, 4- triazin- 3- yl) tiolmetylltetrahydro- 3- furanyl1- ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 23 under anvendelse av 0,551 g av produktet fra Eksempel 83 i 1 ml tetrahydrofuran, 1,07 g av produktet fra Eksempel 22 il ml tetrahydrofuran, 3 ml dimetylf ormamid og 605 pl Hunigs base, hvilket gir 0,357 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 13,17 (s, 1H) ; 3,98-4,33 (m, 8H) ; 3,69 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 1,96 (t, 1H).
IR (KBr) : 1721 og 1672 cm"<1.>
Eksempel 85
trans- (+/-) - tetrahydro- 2- metvl- 3 f r ( tetrahvdro- 4- merkapto- 2-furanyl) metyl] tiol- 1, 2, 4- triazin- 5, 6- dion
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,357 g av produktet fra Eksempel 84, 281 pl 25% natriummetoksyd/metylalkohol og 500 pl tetrahydrofuran, hvilket gir 0,148 g av det ønskede produkt. XH NMR (CDCI3) : 5 9,37 (bs, 1H) ; 4,55 (s, 1H); 4,26 (m, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 1,76 (d, 1H)
IR (KBr): 1722 og 1604 cm"<1>.
Eksempel 86
[ 4R- r3( 3R*, 5S* og 3S*. 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 1 1 - 3- f f 5- T T ( heksahvdro- 2-metyl- 5, 6- diokso- l, 2, 4- triazin- 3- yl) tiolmetylltetrahvdro- 3-furanyl] tiol- 6-( l- hvdroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicvklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenvl) metylester Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,207 g av produktet fra Eksempel 85, 0,0965 g av produktet fra Eksempel 15, 0,045 g Hunigs base og 500 pl dimetylformamid, hvilket gir 0,109 g av det ønskede produkt.
<J>H NMR (CDCI3) : 6 10,3 (bs, 1H) ; 8,21 (d, 2H) ; 7,65 (d, 2H) ; 5,36 (dd, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,2-4,4 (m, 4H); 4,15 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,81 (s, 3H) ; 3,71 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,35
(m, 1H); 2,6 (bs, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 1,3 (m, 7H); 0,86 (m, 1H).
Eksempel 87
f4R-[ 3( 3R*, 5S* og 3S*. 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 3- f f 5- f f ( heksahvdro- 2-metyl- 5, 6- diokso- l, 2, 4- triazin- 3- yl) tiolmetyl] tetrahvdro- 3-furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksvlsyre- mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,10 g av produktet fra Eksempel 86, 0,0135 g natriumbikarbonat, 2 ml vann, 10 ml dioksan og 0,030 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,038 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D2O): 5 3,85-4,5 (m, 8H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,6 (s, 3H) ; 3,2 (m, 2H); 1,8-2,2 (m, 3H); 1,0 (m, 7H).
Eksempel 88
f4R- f4a, 5fi, 6tf( R*) ] 1 - 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metvl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hydroksymetyl)- 3- furanyl] tio]- 1- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre- mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,050 g av produktet fra Eksempel 56, 0,0096 g natriumbikarbonat, 600 ul vann, 3,4 ml dioksan og 0,030 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,028 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (D20): 5 3,3-4,3 (m, 12H); 2,11 (m, 2H); 1,24 (d, 3H); 1,16 (d, 3H).
Eksempel 89
Etantiosyre-( 3R- cis)- S-[ 5-[[[( 2- brometoksy) hydroksy-fosfinylloksvlmetyl] tetrahydro- 3- furanyl] ester
En 0°C oppløsning av 0,520 g av produktet ifølge Eksempel 9, 0,53 ml trietylamin og 10 ml karbontetraklorid under argon, behandles med 0,50 ml 2-brometylfosfordikloridat. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet oppslemmes i 0,5M natriumacetat og tetrahydrofuran (1:1) ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, det vandige laget surgjøres og ekstraheres med 30% isopropylalkohol og kloroform.
De organiske lagene samles, tørres, konsentreres i vakuum og kromatograferes (silikagel: etylacetat, 5-30%
metylalkohol/kloroform), hvilket gir 0,617 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (MeOH-d4) : 5 4,26 (m, 1H); 4,21-3,96 (m, 6H); 3,67 (dd, 1H, J=5,8 Hz); 3,61 (t, 2H, J=5,8 Hz); 2,51 (m, 1H); 2,31 (s, 3H, COCH3); 1,72 (m, 1H).
MS (FAB): m/z 363 (M+) , 321 (M+H-COCH3) •
Eksempel 90
( 2R- cis)- 2- f r f[( 4- acetvltio) tetrahvdro- 2- furanvll- metoksvl-hydroksyfosfinyl] oksvl- N, N, N- trimetyl- etanaminium- hydroksyd, indre salt
Til en 0°C oppløsning av 0,508 g av produktet ifølge Eksempel 89 i 15 ml acetonitril og 15 ml kloroform under argon, settes 20 ml vannfri trimetylamin. Blandingen oppvarmes ved 70°C i 2,5 timer, under tørris/aceton-kondensator, konsentreres i vakuum og oppslemmes i 20 ml metylalkohol og 2,0 g Amberlyst A-21 i 0,5 time. Suspensjonen filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 15-80% metylalkohol/kloroform; 7:3:1 til 2:8:2 kloroform:metylalkohol:vann), hvilket gir 0,260 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (MeOH-d4) : 5 4,28 (br s, 2H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,00r3,8 (m, 3H); 3,65 (m, 3H); 3,22 (s, 9H, CH2N(CH3)3); 2,46 (m, 1H); 2,3 (s, 3H, COCH3); 1,7 (m, 1H) .
MS(FAB): m/z 364 (M+Na-H), 342 (M<+>), 332 (M+Na-HC0CH3) .
Eksempel 91
r4R- r3( 2R*, 4R*) 4a. 5fi, 6ft( R*) 11- 2- f fhvdroksvr f4- T f 6-( 1- hydroksyetyl) - 4- metvl- 2- [[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]- 7- okso- l-azabicyklo r3. 2. 01hept- 2- en- 3- vl] tio] tetrahvdro- 2- furanyl]-metoksy] fosfinyl] oksv- N, N, N- trimetyletanaminiumhydroksyd, indre salt
En oppløsning av 0,190 g av Eksempel 90 oppløst i 1,8 ml vannfri metylalkohol ved 0°C behandles med 130 ul 4,37M opp-løsning av natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time og konsentreres deretter i vakuum, hvilket gir den urensede tiol som anvendes i neste trinn.
Den urensede tiolen blandes ved -30°C med 0,393 g av produktet fra Eksempel 15A, oppløst i en 1:1 blanding av acetonitril:dimetylformamid og 90 yl Hunigs base. Den resulterende oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med etylacetat, hvilket gir et skumaktig bunnfall som oppsamles etter utgnidning med etylacetat, hvilket gir 0,387 g av produktblandingen. En porsjon renses til analysekvalitet under anvendelse av Cis revers fase kromatografi.
<X>H NMR (MeOH-d4) : 6 8,21 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 5,40 (d, 1H, J=13,9Hz); 5,28 (d, 1H, J=13,9Hz); 4,4-3,6 (m, 15H); 3,21 (s, 9H, N(CH3)3); 2,54 (m, 1H) ; 1,90-1,65 (m, 1H); 1,30 (m, 6H) .
Eksempel 92
[ 4R- f 3 ( 2R*, 4R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 11 - 2- f f f T4- f f 2- karboksy- 6- ( 1-hvdroksvetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3-yl] tio] tetrahydro- 2- furanyl] metoksy] hydroksyfosfinyl] oksvl - N, N, N- trimetyletanaminium- hydroksyd, indre salt mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,387 g av produktet fra Eksempel 91, 0,046 g natriumbikarbonat, 4 ml vann, 19 ml dioksan og 0,050 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,031 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20) : 5 4,35-3,75 (m, 13H) ; 3,63 (br s, 2H) ; 3,39 (m, 1H); 3,19 (d, 9H, N(CH3)3); 2,52 (m, 1H) ; 1,8-1,52 (m, 1H) ; 1,25 (d, 3H, CH3); 1,18 (t, 3H, CH3) .
MS (FAB): m/z 553 (M+Na), 531 (M+H).
Eksempel 93
Etantiosyre-( 3S- trans)- S-[ 5-[[[( 2- brometoksy) hvdroksy-fosfinyl] oksy] metyl]- tetrahydro- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 89 under anvendelse av 1,0 g av produktet fra Eksempel 6, 19 ml karbontetraklorid, 1,03 ml trietylamin og 0,97 ml 2-brometylfosfordikloridat, hvilket gir 0,896 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 4,35 (m, 4H) ; 4,2-4,0 (m, 4H) ; 3,7 (m, 1H) ; 3,58 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H, COCH3); 2,28 (m, 1H); 2,0 (m, 1H) . MS (FAB) : m/z 363 (M+) .
Eksempel 94
( 2R- trans)- 1- f2- f f f f4-( acetyltio) tetrahydro- 2- furanyl 1 - metoksy] hydroksyfosfinyl] oksy] etyl] pyridinium- hydroksyd, indre salt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 90 under anvendelse av 0,50 g av produktet fra Eksempel 93, 3 ml pyridin, 4 g Amberlyst-21 og 10 ml metylalkohol, hvilket gir 0,233 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (DMSO-de) : 6 8,18 (dd, 2H, J=6,7 og 1,2 Hz); 7,80 (tt, 1H, J=6,7 og 1,2 Hz); 7,31 (t, 2H, J=6,7 Hz); 3,78 (br s, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,38 (dd, 1H, J=9,l og 6,2 Hz); 3,30 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,74 (dd, 1H, J=9,l og 6,2Hz); 1,5 (s, 3H, COCH3); 1,40 (m, 1H); 1,10 (m, 1H).
MS(FAB): 362 (M+H).
Eksempel 95
T4R- [ 3 ( 2R*, 4S*) 4a, 5fi, 6i f( R*) 11 - 1- [ 2- r fhydroksv \ ftetrahydro- 4- f f 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 2-[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]- 7-okso- 1- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3- yl] tio]- 2-furanyl] metoksy] fosfinyl] oksy] etyl] pyridinium- hydroksyd,
indre salt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 91 under anvendelse av 0,209 g av produktet fra Eksempel 94, 130 ul 4,37M natriummetoksyd, 2,06 ml metylalkohol, 0,406 g av produktet fra Eksempel 15A, 0,10 ml Hunigs base, hvilket gir 0,150 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (MeOH-de) : 5 9,0 (d, 2H) ; 8,60 (t, 1H) ; 8,24 (d, 2H) ; 8,11 (t, 2H); 7,69 (d, 2H) ; 5,38 (q, 2H, CH2Ar) ; 4,30 (br s, 3H); 4,18 (m, 3H); 3,92 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 6H); 3,20 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,19 (d, 3H); 1,12 (m, 3H).
Eksempel 96
[ 4R- [ 3 ( 2R*. 4S*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) ] ] - 1- [ 2- f f [ f4- [ f 2- karboksy- 6- ( 1-hvdroksyetyl)- 4- metvl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3-
yl] tio] tetrahydro- 2- furanyl] metoksy] hydroksyfosfinyl] oksy]-etyl]- pyridiniumhydroksyd, indre salt mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,150 g av produktet fra Eksempel 95, 0,025 g natriumbikarbonat, 3 ml vann, 9 ml dioksan og 0,030 g 10% palladium/karbon, hvilket gir 0,0786 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 5 8, 98 (d, 2H, J=5,6 Hz); 8,69 (m, 1H) ; 8,2 (t, 2H, J=6,5 Hz); 4,42 (br s, 2H); 4,37-4,22 (m, 5H); 4,00 (m, 1H); 3,82-3,7 (m, 4H); 3,53 (br m, 1H); 3,45 (t, 1H), 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H), 1,38 (d, 3H); 1,29 (d, 3H).
MS (FAB): 551 (M+H).
Eksempel 97
( dimetoksyfosfinyl) hydroksyeddiksyre-( 4- nitrofenyl) metylester Til en blanding av 4,32 g p-nitrobenzyl-glyoksalat og 2,0 ml dimetylfosfitt i 25 ml benzen settes en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Vannet som dannes fjernes under anvendelse av en Dean-Stark felle. Etter avkjøling fjernes oppløsningemidlet i vakuum, og de resulterende krystaller oppslemmes i etylacetat og oppsamles, hvilket gir 3,48 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 8 8,3 (d, 2H) ; 7,73 (d, 2H); 5,42 (AB q, 2H); 4,91 (d, 1H); 3,75 (dd, 6H).
Ref.: E. Nakamura, Tet. Let., vol. 22, s. 663 (1981).
Eksempel 98
( dimetoksyfosfinyl)[[( 1, 1- dimetyletyl)- dimetylsilylloksvl-eddiksyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Til en blanding av 3,48 g av produktet fra Eksempel 97 og 12 ml dimetylformamid settes 1,86 g t-butyldimetylsilylklorid og 1,86 g imidazol. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer, fortynnes blandingen med 50% etylacetat/dietyleter, vaskes 5 ganger med vann, én gang med mettet natriumbikarbonat og én gang med mettet natriumklorid. Det organiske lag tørres, filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 3,90 g av det ønskede silylerte produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,23 (d, 2H) ; 7,59 (d, 2H); 5,35 (AB, q, 2H); 4,71 (d, 1H); 3,84 (d, 3H); 3,61 (d, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,11 (s, 3H); 0,09 (s, 3H) .
Eksempel 99
[ 2S-[ 2a( S*) , 3A( S*) 11 - 1- f Tl, 1- dimetyletyl) dimetylsilyll - 3- f 1-[[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy] etyl]- a- metyl4- okso- 2-azaetidin- eddiksyre 10 g (3S,4S)-3[(R)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-[(R)-1-karboksyetyl]-2-azetidinon oppløses under argon i 100 ml vannfri dimetylacetamid, og behandles med 10,46 g t-butyldimetylsilylklorid og 14,14 g trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur fulgt av fortynning med heksan. Det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumkloird, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet behandles med 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml mettet natriumbikarbonat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer, fortynnes med 200 ml dietyleter og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 19 g av produktet som en gul olje.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 6,62 (bs, 1H) ; 4,0 (m, 1H) ; 3,54 (t, 1H) ; 3,27 (dd, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,85 (m, 18H); 0,09 (m, 12H).
Eksempel 100
[ 3S - [ 3a ( S*) , 4i f( S*) 11 - f ( 1, 1- dimetvletvl) dimetylsilyll - 3- f 1-[[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksvletyll- 4-( 2- hydroksy- l-metyletyl)- 2- azetidinon
Til en 0°C oppløsning av 25 g av produktet fra Eksempel 99 oppløst i 150 ml vannfri tetrahydrofuran, under argon settes 6,31 ml boran-metylsulfid-kompleks. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 time, avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20% etylacetat/heksan), hvilket gir 20,45 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
<*>H NMR (CDCI3) : 8 3,05 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,27
(d, 3H); 0,95 (d, 3H); 0,88 (m, 18H); 0,097 (m, 12H).
Eksempel 101
f2R- r2a( R*) , 3fi( R*) 1 1 - 1- f ( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyl] - 3- fi-ff ( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyll oksy] etyl] - ot- metyl- 4- oksc— 2-azetidin- acetaldehyd
En blanding av 14,3 g av produktet fra Eksempel 100 oppløst i 75 ml metylenklorid behandles med 8,47 g pyridinium-klorkromat, 3,5 g natriumacetat og 5 g diatoméjord. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter, fortynnes med 400 ml dietyleter og filtreres gjennom en pute av vandig magnesiumsilikat. Det faste residuet utgnis med dietyleter og dietyleter passert gjennom en pute av vandig magnesiumsilikat. De samlede filtratene konsentreres i vakuum.
Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 15 til 25% etylacetat/heksan), hvilket gir 8,95 g av det ønskede produkt som et gyldenbrunt, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13) : 6 9,88 (s, 1H) ; 4,09 (m, 1H); 3,82 (t, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,14 (d, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,09 (d, 12H).
Eksempel 102
[ 2S- [ 2a( S*- E) , 3if( S*) 11- 4- fl- f ( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyll- 3-[ 1-[ f( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksy] etyl]- 4- okso- 2-azetidinyl]- f f( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksvl- 2- pentensvre-( 4- nitrofenyl) metylester
og
f2S- f2a( S*- Z) , 3if( S*) 11 - 4- fl- f ( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilvll- 3-[ 1-[[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksy] etyl]- 4- okso- 2-azetidinyll- f f( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksy]- 2- pentensyre-( 4- nitrofenyl) metylester
En blanding av 4,7 6 g av produktet fra Eksempel 98 i 30 ml tørr tetrahydrofuran, avkjølt til -40°C, under argon, behandles med 12 ml IM oppløsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid. Etter 5 minutter tilsettes 4,08 g av produktet fra Eksempel 101 i 5 ml tetrahydrofuran dråpevis, og temperaturen i kjølebadet får oppvarmes gradvis (30 minutter) til 0°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter og reaksjonen stanses med vann. Det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved filtrering gjennom silikagel under eluering med 10% etylacetat/heksan, hvilket gir 3,97 g av produktet som en 88:12 blanding av E:Z isomerer.
<*>H NMR (CDC13) : E-isomer 5 8,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 4,07 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,52 (m, 1H) ; 2,88 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,06 (d, 3H); 0,92 (s, 9H); 0,91 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,21 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,087 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).
Z-isomer: 5 8,2 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 6,07 (d, 1H); 5,28 (q, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,5 (d, 3H); 1,08 (d, 3H); 0,95 (s, 9H); 0,92 (s, 9H) ; 0,89 (s, 9H); 0,17 (s, 3H); 0,165 (s, 3H); 0,16 (s, 3H); 0,14 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).
Eksempel 103
f2S- r2ars*( R*) og S* ( S*) ] 3fi ( S*) 11 - fi- brom- 1- f ( 1, 1- dimetvletyl) - dimetylsilyll- 3-[ 1-[[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksvletvll-r- metyl- g, 4- diokso- 2- azetidinbutansyre-( 4- nitrofenyl)- metylester
Til en avkjølt oppløsning av 0,0381 av produktet fra Eksempel 102 i 0,5 ml tetrahydrofuran, under argon, settes 0,004 ml brom. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter, behandles med 10% natriumtiosulfat og fortynnes med etylacetat.
Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved "flash" kromatografi (silikagel: 20% etylacetat/heksan). Det rene bromid, som en blanding av diastereomerer, 4:1, oppnås i kvantitativt utbytte.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,26 (d, 2H) ; 7,59 (d, 2H) ; 5,48-5,36 (AB q og d, 3H); 5,05 (d, mindre isomer); 4,12-4,02 (m, 1H); 3,67 (t, 1H); 3,43 (m, 1H); 2,87 (m, mindre isomer); 2,58 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,08 (d, mindre isomer); 0,98 (s, mindre isomer); 0,91 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,88 (s, mindre isomer); 0,33, 0,26, 0,07 (3s, mindre isomer); 0,21 (s, 3H); 0,13 (s, 3H); 0,1 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).
Eksempel 104
(også Eksempel 56)
r4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*. 5R*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) ] 1 - 6- ( l- hvdroksyetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hvdroksymetyl)- 3- furanyl] tiol -1-azabicyklo[ 3. 2. 0]- hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl)-metylester
En oppløsning av 0,5 g av produktet fra Eksempel 103, 0,119 g av produktet fra Eksempel 55 og 7 ml tørr tetrahydrofuran, under argon, behandles med 0,124 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter, reaksjonen stanses, og fortynnes med etylacetat. Det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum.
Residuet oppløses i 5 ml acetonitril og behandles med 10 ml 10% vandig fluorhydrogensyre. Etter 30 minutter stanses reaksjonen ved at blandingen helles i mettet natriumbikarbonat/etylacetat under kraftig omrøring. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir det urensede, avbeskyttede fi-laktam som anvendes i cykliseringstrinnet uten ytterligere rensning.
Det urensede B-laktam oppløses under argon i 5 ml tørr tetrahydrofuran og behandles med 4,46 ml av en IM oppløsning titantetraklorid i metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og helles i mettet natriumbikarbonat /etylacetat under rask omrøring. De organiske lagene vaskes én gang med vann og to ganger med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,142 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13): 5 8,22 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 5,5 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,8 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,32-4,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,18 (bs, 2H); 1,98 (m, 1H); 1,36 (d, 3H); 1,28 (d, 3H).
Eksempel 105
(også Eksempel 78)
[ 4R-[ 3( 3R*, 5R* og 3S*, 5S*) 4a, 5fl, 6fl ( R*) ] ] - 6- ( l- hvdroksyetyl) - 4-metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hvdroksymetyl)- 3- furanyl] tio]- 1-azabicyklo f3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenvl) -
metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 104 under anvendelse av 0,166 g av produktet fra Eksempel 103, 0,0396 g av produktet fra Eksempel 77, 2,3 ml tørr tetrahydrofuran og 0,0413 ml trietylamin, hvilket gir det urensede B-laktam. Den påfølgende cyklisering anvender ovenstående produkt, 1,48 ml IM oppløsning av titan-tetraklorid i metylenklorid og 1,6 ml tørr tetrahydrofuran, hvilket gir 0,053 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,23 (d, 2H) ; 7,66 (d, 2H) ; 5,51 (d, 1H) ; 5,24 (d, 1H); 4,37 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 3,75 (m, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 1,2-1,4 (m, 6H).
Eksempel 106
( 4R- trans)- 2-( 2- propenyl)- 1, 3, 2- dioksoaborolan- 4, 5-dikarboksylsyre- bis( 1- metyletyl) ester
Til 400 ml dietyleter, under vannfrie betingelser ved -78°C, settes samtidig, under kraftig omrøring, 475 ml IM allylmagnesiumbromid i dietyleter og 60 ml trietylborat i 400 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 3 timer, fulgt av fjernelse av kjølebadet og dråpevis tilsetning (i løpet av 2,5 timer) av 450 ml 2N saltsyre. Lagene separeres, og det vandige laget ekstraheres 4 ganger med en blanding av dietyleter:metylenklorid (5:1). De organiske lagene samles, tørres og konsentreres i vakuum til ca. 100 ml.
Residuet oppløses igjen i 400 ml dietyleter, behandles med 77,8 g (-)-diisopropyl-L-tartrat og omrøres natten over ved romtemperatur under argon. 10 g magnesiumsulfat tilsettes, og blandingen omrøres i 20 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, hvilket gir 90 g av råproduktet. Residuet renses ved Kugelrohr destillasjon (100°C til 110°C), hvilket gir 39,35 g av produktet.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 5,82-5,96 (m, 1H); 4,97-5,16 (m, 4H); 4,78
(s, 2H); 1,92 (d, 2H) ; 1,3 (d, 12H) .
Eksempel 107
( S)~ l- fenvlmetoksy- 4- penten- 2- ol
Til en blanding av 40,0 g av produktet fra Eksempel 106 i 560 ml tørr metylenklorid med 30 g 4Å molekylsikt, settes under vannfrie betingelser ved -78°C 11,2 g av produktet fra Eksempel 1 i 9,6 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig mens temperaturen holdes ved -78°C i 16 timer.
Reaksjonsblandingen filtreres, molekylsikten vaskes med metylenklorid, og det vandige lag ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske lag konsentreres i vakuum, og residuet oppløses i 400 ml dietyleter. Dietyleter-laget omrøres i 24 timer med 600 ml IM kaliumhydroksyd. Det vandige lag ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske lag vaskes med mettet natriumbikarbonat og konsentreres i vakuum. Det urensede residuum renses ved Kugelrohr destillasjon (100°C til 110°C), hvilket gir 13,4 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,35 (s, 5H); 5,8 (m, 1H); 5,1 (m, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 2,68 (bs, 1H); 2,25 (t, 2H).
Eksempel 108
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- l- iod- D- treo- pentitol og 2, 5- anhydro- l, 3- dideoksy- l- iod- D- ervtro- pentitol
Til en 3°C, kraftig omrørt oppløsning av 13,4 g av produktet fra Eksempel 107 oppløst i 262 ml dietyleter og 89 ml vann settes, i én porsjon, 8,73 g natriumbikarbonat, fulgt av 26,21 g jod. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer. Mettet natriumsulfitt tilsettes langsomt under kraftig omrøring. Lagene separeres, og det organiske lag tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20 til 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,3 g av cis-isomeren (A) og 4,7 g av trans-isomeren (B). <X>H NMR (CDCI3) : cis-isomer 5 4,51-4, 55 (m, 1H); 4,04-4,13 (m, 1H); 3,91-3,96 (dd, 1H); 3,78-3,83 (dd, 1H); 3,33-3,43 (m, 2H) ; 3,05 (bs, 1H, OH); 2,3-2,39 (m, 1H); 1,89 (m, 0,5H); 1,79 (m, 0,5H) .
<X>H NMR (CDC13) : trans-isomer 5 4, 54-4,57 (m, 1H); 4,17-4,26 (m, 1H); 4,04-4,08 (m, 1H); 3,80-3,85 (m, 1H); 3,27-3,31 (m, 2H) ; 2,68 (bs, 1H, OH); 2,21-2,2 (m, 1H); 1,74-1,84 (m, 1H).
Eksempel 109
2, 5- anhydro- 1- azido- l, 3- dideoksy- D- treo- pentitol
Til en blanding av 1,25 g av produktet fra Eksempel 108 (cis-isomer) i 5 ml tørr dimetylformamid settes 0,537 g litiumazid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 70°C i 2 timer og konsentreres deretter i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: dietyleter), hvilket gir 0,642 g av det ønskede produkt.
IR (ren) : 2100 cm"1.
<l>H NMR (CDC13) : 5 4,4-4,5 (bs, 1H) ; 4,1-4,2 (m, 1H) ; 3,73-3,91 (m, 3H); 3,45 (m, 2H); 2,23-2,36 (m, 1H); 1,71-1,76 (m, 0,5H); 1,66-1,71 (m, 0,5H).
Eksempel 110
2, 5- anhvdro- l- azido- l, 3- dideoksv- D- treo- pentitol- 4-( trifluormetansulfonat)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 under anvendelse av 0,642 g av produktet fra Eksempel 109, 0,8 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid og 0,38 ml pyridin, hvilket gir 0,890 g rent produkt etter kromatografi (silikagel: dietyleter).
IR (ren) : 2104 cm"<1>.
<l>H NMR (CDCI3) : 5 5,5 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,4
(m, 2H); 2,6 (m, 1H); 2,2 (m, 1H).
Eksempel 111
1, 4- anhydro- 5- azido- 3, 5- dideoksy- 2- tio- D- ervtro- pentitol- 2-acetat
Til en oppløsning spylt med argon, avkjølt til 0°C, av 0,89 g av produktet fra Eksempel 110 oppløst i 10 ml acetonitril, settes i én porsjon, og 0,406 g kaliumtioacetat. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 10 minutter og får deretter oppvarmes langsomt til romtemperatur i løpet av 1,5 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,422 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,25-4,35 (dd, 1H); 4,35-4,25 (m, 1H); 4,0-4,07 (m, 1H); 3,6-3,69 (dd, 1H); 3,47-3,40 (dd, 1H); 3,30-3,22
(dd, 1H); 2,34 (s, 3H, Me); 2,25-2,15 (m, 1H); 2,1-1,92 (m,
1H) .
IR (ren): 2100 (N3) og 1692 (SAc) cm"<1>.
Eksempel 112
1, 4- anhydro- 5- azido- 3, 5- dideoksv- 2- tio- D- erytro- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,420 g av produktet fra Eksempel 111, 0,48 ml 25 vekt% natriummetoksyd/metylalkohol, hvilket gir 0,216 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan).
<1>H NMR (CDC13) : 6 4,25-4,4 (m, 1H); 4,18-4,24 (dd, 1H); 3,78-3,86 (dd, 0,5H); 3,54-3,66 (m, 1H); 3,4-3,54 (m, 1,5H); 3,18-3,29 (m, 1H); 2,15-2,25 (m, 1H); 1,88-1,98 (m, 1H); 1,78 (d, 1H, SH).
Eksemepel 113
2- T4R- f4g, 5B, 6i f( R*) 11- 1, 4- anhydro- 5- azido- 3. 5- dideoksv- 2- S- f 6-( l- hvdroksyetyl)- 4- metyl- 2-[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl!- 7-okso- l- azabicykloe r3. 2. 0]-hept-2-en-3-yl]- 2- tio- D- ervtro-pentitiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,215 g av produktet fra Eksempel 112, 0,883 g av produktet fra Eksempel 15 og 198 ul Hunigs base, hvilket gir 0,288 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
IR (ren): 2101, 1769 og 1709 cm"<1>.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,25 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 5,5 (d, 1H) ; 5,3 (d, 1H); 4,15-4,3 (m, 4H); 3,7-3,85 (m, 1H); 3,57-3,66 (m, 1H); 3,26-3,5 (m, 2H); 3,15-3,26 (m, 2H); 2,57 (bs, 1H, OH); 2,08-2,25 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 1H); 1,28 (d, 3H, Me); 1,21 (d, 3H, Me).
Eksempel 114
2- T4R-[ 4a, 5B, 6ft( R*) 11 - 5- amino- l, 4- anhydro- 2- S-( 2- karboksy- 6-( 1-hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3-yl)- 3, 5- dideoksv- 2- tio- D- erytro- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge
Eksempel 18 under anvendelse av 0,288 g av produktet fra Eksempel 113, 0,198 g 10% palladium/karbon, 12 ml fosfatbuffer (pH 7) og 35 ml dioksan, hvilket gir 0,070 g av det ønskede produkt etter kromatografi (de revers fase silikagelplater: 95/5 vann/etylalkohol).
<X>H NMR (D20): 5 4,45-4,59 (m, 1H); 4,22-4,38 (m, 3H); 3,98-4,11 (m, 1H); 3,82-3,9 (m, 1H); 3,4-3,58 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,08-3,18 (m, 1H); 2,12-2,35 (m, 2H); 1,36 (d, 3H, Me); 1,27 (d, 3H, Me) .
Eksempel 115
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- D- ervtro- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 109 under anvendelse av 2,3 g av produktet fra Eksempel 108 (trans-isomer), 0,988 g litiumazid og 4 ml dimetylformamid, hvilket gir 1,42 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: dietyleter).
IR (ren) : 2100 cm<-1>.
<J>H NMR (CDC13) : 6 4,56 (m, 1H) ; 4,35-4,45 (m, 1H) ; 3,98-4,12 (dd, 1H); 3,78-3,87 (dd, 1H); 3,47-3,55 (dd, 1H); 3,2-3,3 (dd, 1H); 2,65 (bs, 1H, OH); 1,95-2,05 (m, 1H) ; 1,83-1,95 (m, 1H).
Eksempel 116
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- D- erytro- pentitol- 4-( trifluormetansulfonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 under anvendelse av 1,42 g av produktet fra Ekempel 115, 1,8 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid og 0,85 ml pyridin, hvilket gir 2,22 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
IR (ren) : 2104 cm"<1>.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 5,58 (m, 1H) ; 4,38-4,48 (m, 1H); 4,1-4,27 (m, 2H); 3,58-3,68 (dd, 1H); 3,22-3,32 (dd, 1H); 2,3-2,4 (m, 1H); 2,16-2,26 (m, 2H).
Eksempel 117
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 4- tio- L- treo- pentitol Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge
Eksempel 111 under anvendelse av 2,22 g av produktet fra Eksempel 116, 1,01 g kaliumtioacetat og 25 ml acetonitril, hvilket gir 0,90 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan).
IR (ren): 2100 og 1692 cm"<1>.
<X>H NMR (CDC13) : 6 4,1-4,2 (m, 2H); 3,95-4,08 (m, 1H); 3,7-3,78 (dd, 1H); 3,4-3,50 (dd, 1H); 3,25-3,35 (dd, 1H); 2,42-2,53 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, Me); 1,63-1,74 (m, 1H).
Eksempel 118
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 4- tio- L- treo- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,90 g av produktet fra Eksempel 117, 1,1 ml 25 vekt% natriummetoksyd/metylalkohol og 15 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,441 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan).
IR (ren) : 2570 og 2099 cm"<1>.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 4,0-4,25 (m, 2H) ; 3,57-3,67 (m, 1H) ; 3,25-3,5 (m, 3H); 2,4-2,55 (m, 1H); 1,82 (d, 1H, SH); 1,6-1,75 (m, 1H).
Eksempel 119
2- T4R- T4a, 5fi, 6i f( R*)] 1- 2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 4- S- T6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 2-[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]-7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3- yl]- 4- tio- L- treo- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,441 g av produktet fra Eksempel 118 i 10 ml acetonitril, 1,8 g av produktet fra Eksempel 15 i 10 ml acetonitril og 0,41 ml Hunigs base, hvilket gir 0,747 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
IR (KBr) : 2101, 1769 og 1708 cm"<1>.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,25 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 5,55 (d, 1H) ; 5,28 (d, 1H); 4,12-4,4 (m, 4H) ; 3,8-3,95 (m, 2H); 3,32-3, 58 (m, 4H); 3,03 (bs, 1H, OH); 2,48-2,65 (m, 1H); 1,85-1,96 (m, 0,5H); 1,68-1,78 (m, 0,5H); 1,42 (d, 3H, Me); 1,35 (m, 3H, Me).
Eksempel 120
2- [ 4R- f 4a, 5fi, 6fi ( R*) 1] -l-amino-2,5-anhydro-4-S- ( 2- karboksy- 6-( 1-hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3-yl)- 1, 3- dideoksy- 4- tio- L- treo- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,747 g av produktet fra Eksempel 119, 0,513 g 10% palladium/karbon, 30 ml natriumfosfat-buffer (pH 7) og 90 ml dioksan, hvilket gir 0,153 g av det ønskede produkt etter kromatografi (Cia revers fase silikagelplater: 95% vandig etylalkohol).
<*>H NMR (D20) : 6 4,02-4,35 (m, 4H); 3,72-3, 94 (m, 2H); 3,26-3,43 (m, 2H); 3,05-3,94 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 0,5H); 1,5-1,6 (m, 0,5H); 1,2-1,25 (d, 3H, Me); 1,10-1,17 (q, 3H, Me).
Eksempel 121
cis- og trans-(+/-)- tetrahydro- 5-( iodmetyl)- 3- furanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 108 under anvendelse av 19,2 g av produktet fra Eksempel 2 i 385 ml dietyleter og 128 ml vann, 12,52 g natriumbikarbonat og 37,56 g jod, hvilket gir 13,16 g av produktet som en blanding av isomerer.
Eksempel 122
cis-(+/-)- tetrahydro- 5-( iodmetyl)- 3- furanol
trans-(+/-)- tetrahydro- 5-( iodmetyl)- 3- furanol
En 1,6 g porsjon av produktet av blandede isomerer fra Eksempel 121 renses ved kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,341 g av Isomer A og 0,994 g av Isomer B.
Isomer A (cis) CI-MS: m/z 246 (M+NH4) + .
Isomer B (trans) CI-MS: m/z 246 (M+NH4) + .
Eksempel 123
trans-(+/-)- 5-[( etylamino) metyl] tetrahydro- 3- furanol
En oppløsning av 4,0 g av produktet fra Eksempel 121, Isomer B, og 20 ml 70% vandig etylamin omrøres ved romtemperatur i et trykk-kar i 60 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 30% metylalkohol/kloroform), hvilket gir 3,2 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 5,1 (bs, H20, NH+OH) ; 4, 58-4,75 (m, 2H) ; 4,2-4,26 (dd, 1H); 3,39-3,99 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 4H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,0-2,1 (m, 1H); 1,55 (3H, Me).
CI-MS: m/z 146 (MH+) .
Eksempel 124
trans-(+/-)- etyl-[( tetrahvdro- 4- hvdroksv- 2- furanvl) metyl] - karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Under vannfrie betingelser med argon-spyling, avkjøles en oppløsning av 3,2 g av produktet fra Eksempel 123 i 10 ml tørr tetrahydrofuran og 2,7 ml av Hunings base til -5°C. Blandingen behandles med 4,75 g 4-nitrobenzyl-klorformiat i 20 ml metylenklorid, mens temperaturen holdes på -5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved -5°C i 2 timer, fulgt av konsentrering i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,63 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 8,2 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 5,3 (s, 2H) ; 4,6 (m, 1H); 4,28-4,42 (m, 1H); 3,92-4,02 (dd, 1H); 3,7-3,78 (d, 1H); 3,5-3,6 (dd, 1H); 3,38-3,49 (m, 2H); 3,2-3,3 (dd, 1H); 2,08 (bs, 1H, OH); 1,92-2,05 (m, 1H); 1,6-1,77 (m, 1H); 1,16 (t, 3H) .
Eksempel 125
trans-(+/-) - metansulfonsyre- 5-[[ etyl[[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] amino] metyl] tetrahydro- 3- furanylester
Til en -5°C oppløsning av 2,63 g av produktet fra Eksempel 124, 1,7 ml trietylamin og 18 ml metylenklorid under argon, settes dråpevis 0,94 ml metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved -5°C i 1 time, vaskes sukses-sivt med mettet natriumklorid, 5% natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan), hvilket gir 3,18 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,2 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 5,3 (m, 1H) ; 5,25 (s, 2H); 4,23-4,40 (m, 1H); 4,08-4,19 (m, 1H); 3,34-4,02 (m,
1H); 3,22-3,62 (m, 4H); 3,05 (s, 3H, Me); 2,28-2,38 (dd, 1H); 1,75-1,95 (m, 1H); 1,16 (t, 3H, Me).
Eksempel 126
cis-(+/-)- etantiosvre- S-[ 5-[[ etyl[[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] aminolmetyl] tetrahydro- 3- furanyl] ester
En oppløsning av 3,18 g av produktet fra Eksempel 125 i 10 ml toluen og 10 ml dimetylformamid spyles med argon. Til denne oppløsningen settes 1,36 g kaliumtioacetat, og reaksjonsblandingen oppvarmes natten over ved 65°C i et oljebad med kontinuerlig omrøring. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med 70 ml vann og 80 ml toluen. Den organiske fasen vaskes med vann, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir en mørk gul olje. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,283 g av det ønskede produkt.
IR (ren) : 1698 cm"<1>.
Hl NMR (CDCla) : 5 8,2 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 5,25 (s, 2H) ; 4,02-4,18 (m, 2H); 3,9-4,02 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 1H); 3,5-3,6 (dd, 1H); 3,38-3,5 (m, 4H); 3,2-3,3 (dd, 1H); 2,37-2,52 (m, 1H); 2,32 (s, 3H, Me); 1,45-1,6 (m, 1H); 1,16 (t, 3H, Me).
Eksempel 127
cis-(+ /-)- etyl f( tetrahydro- 4- merkapto- 2- furanyl) metyl]-karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
En 0-5°C oppløsning av 0,737 g av produktet fra Eksempel 126 i 5 ml metylalkohol, spylt med argon, behandles med 0,525 ml 4N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter, surgjøres med 2,17 ml 0,968N saltsyre og fortynnes med 20 ml etylacetat. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,483 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,2 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 5,3 (s, 2H) ; 4,02-4,23 (m, 2H); 3,25-3,65 (m, 6H); 2,4-2,55 (m, 1H); 1,75-1,8 (d, 1H); 1,45-1,6 (m, 1H); 1,16 (t, 3H).
Eksempel 128
f4R-[ 3( 3R*, 5R* og 3S*, 5S*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 1 1 - 3- r f 5- f [ etyl [ [ ( 4-nitrofenvDmetoksy] karbonyl] amino] metyl] tetrahvdro— 3- furanyl] - tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,483 g av produktet fra Eksempel 127 i 5 ml acetonitril, 0,923 g av produktet fra Eksempel 15 i 5 ml acetonitril og 0,21 ml Hunigs base, hvilket gir 0,63 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% til 80% etylacetat/heksan).
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,2 (d, 4H) ; 7,68 (d, 2H) ; 7,52 (dd, 2H) ; 5,5 (dd, 1H); 5,3 (dd+s, 3H); 4,0-4,35 (m, 4H); 3,7-3,85 (m, 2H); 3,25-3,65 (m, 6H); 2,4-2,55 (m, 1H) ; 1,5-1,8 (m, 1H+1 OH); 1,37 (d, 3H, Me); 1,27 (t, 3H, Me); 1,6 (t, 3H, Me av Et).
Eksempel 129
r4R- f3( 3R*. 5R* og 3S*, 5S*) 4a, 5fi, 6fi ( R*) 1 ] - 3- [ ( 5- f [ etylamino) - metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tid]- 6-( 1- hydroksvetyl)- 4- metyl- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]- hept- 2- en- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,755 g av produktet fra Eksempel 128, 0,345 g 10% palladium/karbon, 11 ml natriumfosfat-buffer (pH 7) og 33 ml dioksan, hvilket gir 0,118 g av det ønskede produkt etter kromatografi (Cib revers fase silikagel-plater: 20% acetonitril/vann).
<X>H NMR (D20): 6 4,3-6,0 (m, 4H); 4,0-4,2 (m, 2H); 3,3-3,7 (m, 6H); 2,8-2,95 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 0,5H); 1,75-1,85 (m, 0,5H); 1,4-1,6 (m, 9H, 3Me).
MS (FAB): m/z 371 (M+H); 393 (M+Na); 741 (2M+H).
Eksempel 130
cis-(+/-)- 5-[( etylamino) metyl] tetrahydro- 3- furanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 123 under anvendelse av 5,0 g av produktet fra Eksempel 122 Isomer A og 25 ml 70% vandig etylamin, hvilket gir 4,6 g av produktet etter kromatografi (silikagel: 30% metyl-
alkohol/kloroform).
Eksempel 131
cis-[+/-)- etyl-[( tetrahvdro- 4- hvdroksy- 2- furanyl) metyl]-karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 124 under anvendelse av 4,6 g av produktet fra Eksempel 130, 4,73 g 4-nitrobenzyl-klorformiat, 2,7 ml Hunigs base, 25 ml metylenklorid og 7 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 2,035 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
Eksempel 132
cis-(+/-)- etyl-[[ tetrahydro- 4- f( metylsulfonyl) oksy]-2-furanyl] metyl- karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 125 under anvendelse av 2,035 g av produktet fra Eksempel 131, 1,31 g trietylamin, 0,73 g metansulfonylklorid og 14 ml metylenklorid, hvilket gir 3,18 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
Eksempel 133
trans-(+/-)- etantiosvre- S-[ 5-[[ etyl[[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] amino] metyltetrahydro- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 126 under anvendelse av 3,1 g av produktet fra Eksempel 132, 1,05 g kaliumtioacetat, 10 ml dimetylformamid og 10 ml toluen, hvilket gir 1,9 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
<X>H NMR (CDCla) : 5 8,23 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,25 (s, 2H); 4,1-4,32 (m, 2H); 3,92-4,02 (m, 1H); 3,18-3,65 (m, 5H); 2,32 (s, 3H, Me); 1,0-2,12 (m, 2H); 1,18 (t, 3H, Me).
Eksempel 134
trans-(+/-)- etyl-[( tetrahydro- 4- merkapto- 2- furanyl) metyl]-karbaminsyre-( 4- nitrofenyl)- metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 127 under anvendelse av 0,573 g av produktet fra
Eksempel 133, 0,39 ml 4N natriumhydroksyd, 1,52 ml 0,::3N saltsyre og 3,75 ml metylalkohol, hvilket gir 0,382 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan) .
<*>H NMR (CDC13) : 5 8,2 (d, 2H) ; 7,49 (d, 2H) ; 5,2 (s, 2H) ; 4,18-4,30 (m, 1H); 4,02-4,15 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 6H), 1,92-2,1 (m, 1H); 1,75-1,9 (m, 1H); 1,69 (d, 1H, SH); 1,08 (t, 3H, Me).
Eksempel 135
[ 4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 5if, 6fi ( R*) 11 - 3- [ [ 5- f f etyl f [ ( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino] metyl1tetrahydro- 3- furanyl3 tiol- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3 . 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,382 g av produktet fra Eksempel 134 i 4 ml acetonitril, 0,723 g av produktet fra Eksempel 15 i 4 ml acetonitril og 170 ul Hunigs base, hvilket gir 0,527 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan).
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,2 (dd, 4H); 7,65 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,52 (d, 2H); 5,23 (s, 4H); 5,22 (d, 2H) ; 4,2-4,35 (m, 4H); 3,2-3,85 (m, 8H); 1,7-2,2 (m, 2H+OH); 1,37 (dd, 3H, Me); 1,27 (dd, 3H, Me); 1,15 (t, 3H, Me av Et).
Eksempel 136
[ 4R- T3 ( 3R*, 5R* og 3S*, 5S*) 4a, 5fi, 66 ( R ) 11 - 3- r ( 5- f retylamino) - metyl] tetrahvdro- 3- furanyl] tio]- 6-( l- hvdroksyetyl)- 4- metyl- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,510 g av produktet fra Eksempel 135, 0,239 g 10% palladium/karbon, 7,5 ml natriumfosfat-buffer (pH 7) og 22 ml dioksan, hvilket gir 0,040 g av det ønskede produkt etter kromatografi (Cis revers fase silikagel-plater: 30% acetonitril/vann).
Eksempel 137
Etantiosyre- S-[ 3, 4- dibrom- l-[( fenylmetoksvmetvl] butyl] ester Til en 0°C oppløsning av 1,44 ml triflinsyreanhydrid i 20
ml metylenklorid under argon, settes i rekkefølge 0,69 ml pyridin og 2,51 g av produktet fra Eksempel 3 i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter, og fortynnes deretter med dietyleter. Blandingen filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket gir det ønskede triflat.
Til triflatet, ved 0°C, settes i rekkefølge 0,8657 g tiol-eddiksyre og 0,61 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 6 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og ekstraheres med dietyleter. Dietyleter-ekstrakten vaskes med natriumbikarbonat, vann, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50-100% metylenklorid/heksan), hvilket gir 0,638 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,35 (m, 10H); 4,56 (m, 5H); 4,34-3,82 (m, 6H); 3,72-3,51 (mr 5H).
IR (ren): 2920, 1693, 699 og 629 cm"<1>.
CI-MS: m/z 411 (M<+>+H).
Eksempel 138
4- bromtetrahvdro- 2-[( fenylmetoksy) metyl] tiofen- diastereomerer
En 0°C oppløsning av 0,638 g av produktet fra Eksempel 137 i 16 ml tørr metylalkohol under argon, behandles med 0,39 ml 4,37M natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, fulgt av 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-20% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,413 g av produktet som en blanding av diastereomerer.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 7,34 (m, 10H); 4,55 (m, 5H); 4,22 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,5 (m, 6H); 3,35 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,34 (m, 2H); 1,90 (m, 1H).
IR (ren) : 2930 cm"<1>.
CI-MS: m/z 287 (M+H) og 207 (M+H-PhCH2) .
Eksempel 139
Etanioinsvre- S-[ tetrahydro- 5-[( fenylmetoksy) metyl]- 3- tienyl]-ester- diastereomerer
En blanding av 0,384 g av produktet fra Eksempel 138, 0,353 g 18-krone-6, 0,183 g kaliumtioacetat og 2 ml acetonitril under argon, oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer og omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med etylacetat, det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 5-10% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,0803 g av produktet.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,33 (m, 5H) ; 4,55 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,50 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 2,05 (m, 1H).
IR (ren): 2924, 1692 og 1028 cm"<1>.
CI-MS: m/z 283 (M<+>+H).
Eksempel 140
Etantiosvre- S-[ tetrahydro- 5-( iodmetyl)- 3- tienyl] ester
En 0°C blanding av 0,44 g av produktet fra Eksempel 139 i 5 ml tørr kloroform under argon, behandles med 0,55 ml trimetylsilyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres i mørke i 2 timer. Reaksjonen stanses med 100 ml mettet natriumsulfitt, ekstraheres med metylenklorid og lagene separeres. Det organiske lag tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-100% metylenklorid/heksan), hvilket gir 0,31 g av produktet.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4, 64 (m, 1H) ; 4,10 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,30-3,0 (m, 6H); 2,85 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,60-2,40 (m, 2H); 2,6 (s, 2SH); 2,21 (m, 1H).
IR (ren): 2916 og 1687 cm"<1>.
CI-MS: m/z 303 (M++H) og 175 (M+-I, base).
Eksempel 141
Etantiosvre- S-[ 5-( azidometyl) tetrahydro- 3- tienyl] ester
En oppløsning av 0,183 g av produktet fra Eksempel 140 i 1,0 ml tørr metylenklorid under argon, behandles med 0,689 g tetra-n-butylammoniumazid. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-10% dietyleter/heksan), hvilket gir 0,061 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,35-4,10 (m, 3H); 3,85 (m, 1H); 3,6 (m, 1H);
3,34 (d, 2H, J=6,7Hz); 3,32 (dd, 1H, J=11,0 og 3,0Hz); 2,94 (dd, 1H, J=11,0 og 6,04Hz); 2,80 (m, 2H); 2,6 (m, 2H).
IR (ren) : 2099 og 1690 cm"<1>.
CI-MS: m/z 188 (M+-N2-H) .
Eksempel 142
5-( azidometyl) tetrahydro- 3- tiofentiol
En 0°C oppløsning av 0,279 g av produktet fra Eksempel 141 i 3 ml tørr metylalkohol under argon, behandles med 0,35 ml 4,35M natriummetoksyd. Etter 2 timer konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-5% dietyleter/heksan), hvilket gir 0,0465 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 4,05 (m, 1H); 3,45-3,40 (m, 4H) ; 3,27 (m, 1H); 3,0-2,78 (m, 4H); 2,60 (m, 2H); 2,22-2,0 (m, 3H); 1,93 (d, 1H, J=2,5Hz, SH); 1,85 (m, 1H).
IR (ren): 2917 og 2104 cm"<1>.
CI-MS: m/z 176 (M<+>+H).
Eksempel 143
4- T4R- f4a, 5fi, 6t f( R*) ] 1 - 1- azido- l, 2, 3, 5- tetradeoksy- 2, 5- epitio- 4-S[ 6-( l- hydroksyetyl)- 4- metyl- 2-[[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl!- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 01hept- 2- en- 3- yl]- 4- tio- D-ervtro- pentitol
En blanding av 0,070 g av produktet fra Eksempel 142, 0,237 g av produktet fra Eksempel 15 og 1,3 ml acetonitril behandles ved 0°C med 69,6 ul Hunigs base. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over, og konsentreres deretter i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-60% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,034 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDCI3) : 5 8,23 (d, 2H, J=3Hz); 7,66 (d, 2H, J=3Hz); 5,51 (d, 1H, J=13,7Hz); 5,23 (d, 1H, J=13,7Hz); 4,30 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,32 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 2,70 (m, 3H); 2,20 (dt, 1H); 1,99 (br s, 1H, OH) ; 1,72 (td, 1H); 1,37 (d, 3H); 1,30 (d, 3H).
IR (ren): 3468, 2104, 1769 og 1709 cm"<1>.
MS(FAB): m/z 520 (M<+>+H).
Eksempel 144
4- f4R- [ Aol . 56, 66 ( R*) 11 -l-azido-4-S- r2- karboksy- 6- ( 1- hydroksyetyl) - 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3- yl]-1, 2, 3, 5- tetradeoksy- 2, 5- epitio- 4- tio- D- erytro- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,030 g av produktet fra Eksempel 143, 0,013 g 10% palladium/karbon, 10 ml dioksan og 5 ml kaliumfosfatbuffer (pH 7,0), hvilket gir 0,012 g av det ønskede produkt etter kromatografi (Cis revers fase silikagelplater: 5% etylalkohol/vann).
<X>H NMR (CDCla) : 5 4,18 (m, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 2,94 (dd, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,12 (dt, 1H); 1,73 (dd, 1H); 1,23 (d, 3H); 1,16 (d, 3H).
IR (ren): 3535, 3410, 2104 og 1745 cm"<1>.
MS (FAB): m/z 359 (M<+>+H).
Eksempel 145
Etantiosvre- S-[ tetrahydro- 5-( hvdroksymetyl)- 3- tienyl] ester
En 0°C oppløsning av 0,123 g av produktet fra Eksempel 139 i 1,0 ml tørr kloroform under argon, behandles med 51,1 ul bortrifluorid-eterat og 0,193 g tetra-n-butylammoniumjodid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-100% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,079 g av det ønskede produkt.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 4,15 (m, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; 3, 80-3, 60 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 2,77 (t, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, SAc); 2,27 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 1,73 (m, 1H).
Eksempel 14 6
Tetrahydro- 4- merkapto- 2- tiofenmetanol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 138 under anvendelse av 0,079 g av produktet fra Eksempel 146, 0,11 ml 4,37M natriummetoksyd og 1 ml metylalkohol, hvilket gir 0,040 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 20-30% etylacetat/heksan).
<X>H NMR (CDCI3) : 5 3,83 (m, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,50-2,20 (m, 2H); 1,80 (d, 1H);
1,65 (m, 1H).
Isomer B (cis) <X>H NMR (CDC13) : 5 4,19 (m, 2H); 3,75-3,36 (m, 6H); 3,15 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H).
IR (ren): 3405 og 1742 cm"<1>.
MS(FAB): m/z 404 (M+Na) og 383 (M+H).
Eksempel 147
trans-(+/-)- 4- bromtetrahydro- 2- furanmetanol
Under vannfrie betingelser ved -5°C, med argon-spyling, behandles 1,05 g av produktet fra Eksempel 4 i 32 ml tørr kloroform dråpevis med 200,1 ml trimetylsilyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres ved -5°C i 2,5 timer og oppbevares deretter i et avkjølt rom natten over. Reaksjonsblandingen avkjøles til -5°C, og 630 ml metylalkohol tilsettes. Blandingen omrøres i 10 minutter og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 200 ml aliquoter av 15%, 25%, 35% og 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,559 g av det ønskede produkt.
Beregnet for CsH<g>BrOa:
Teoretisk: C = 33,17, H = 5,01, Br = 44,14
Funnet: C = 33,07, H = 5,13, Br = 43,80
CI-MS: m/z 278 (MH+) .
Eksempel 148
2, 5- anhydro- 4- brom- 3, 4- dideoksy- D- ervtro- pentonsyre
En 0°C oppløsning av 6,05 g av produktet fra Eksempel 147 i 120 ml aceton behandles dråpevis med 37,5 ml av 0,9M Jones reagens i 50 ml aceton. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i ytterligere 45 minutter. Reaksjonen stanses med isopropylalkohol og aceton, blandingen filtreres gjennom diatoméjord og konsentreres i vakuum til et volum på 200 ml. Konsentratet blandes med 200 ml mettet natriumklorid og konsentreres påny i vakuum. Det vandige laget ekstraheres med 10% isopropylalkohol/kloroform, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 5,6 av syren som en lys brun olje.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 4,84 (t, 1H, J=7,9Hz); 4,55 (br s, 1H) ; 4,38
(dd, 1H, J=6,0 og 4,4 Hz); 4,19 (dd, 1H, J=8.7 og 1,6Hz); 2,73 (m, 1H); 2,57 (m, 1H).
IR (ren): 3084 og 1737 cm"<1>.
CI-MS: m/z 197 (M+H).
Eksempel 149
4-( 2, 5- anhydro- 4- brom- 3, 4- dideoksy- D- erytro- pentonoyl)- 1-piperazin- karboksylsyre- fenylmetylester
En blanding av 0,941 g av produktet fra Eksempel 148, 0,652 g 1-hydroksybenzotriazol, 1,17 g 1-benzyloksykarbonyl-piperazin, 1,39 g dicykloheksylkarbodiimid og 8 ml tørr metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 1 time. 5 ml dimetylformamid tilsettes, og omrøring fortsettes natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Det organiske lag tørres, konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10-80% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,1 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCla) : 6 7,36 (s, 5H, Ph); 5,16 (s, 2H, PhCH2) ; 4,92 (t, 1H, J=7,2Hz); 4,58 (m, 1H); 4,23 (dd, 1H, J=10,4 og 4,3 Hz); 4,14 (dd, 1H, J=2,l og 0,5Hz); 3,76 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,44 (m, 4H); 3,00 (m, 1H); 2,40 (m, 1H).
IR (ren) : 1702 cm"<1>.
CI-MS: m/z 398 (M+H).
Eksempel 150
4-( 4- S- acetyl- 2, 5- anhvdro- 3- deoksy- 4- tio- L- treo- pentonoyl)- 1-piperazinkarboksylsyre- fenylmetylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 139 under anvendelse av 1,14 g av produktet fra Eksempel 151, 0,393 g kaliumtioacetat, 0,1517 g 18-krone-6 og 10 ml acetonitril, hvilket gir 0,928 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 10-60% etylacetat/heksan).
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,36 (s, 5H, Ph); 5,15 (s, 2H, PhCH2) ; 4,64 (t, 1H, J=6,9Hz); 4,22 (t, 1H, J=6,8Hz); 4,03 (m, 1H); 3,74-3,61 (m, 5H); 3,60-3,40 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 2,32 (s, 3H).
IR (ren): 1698 og 1653 cm"<1>.
MS(FAB): m/z 393 (M<+>+H).
Eksempel 151
4-( 2, 5- anhvdro- 3- deoksv- 4- tio- L- treo- pentonovl)- 1- piperazin-karboksylsvre- fenylmetylester
En 0°C oppløsning av 0,20 g av produktet fra Eksempel 150 i 1,5 ml tørr metylalkohol under argon, behandles med 0,25 ml 4N natriumhydroksyd. Reaksjonen overvåkes ved tynnskikts-kromatograf i . Etter 1 time tilsettes ytterligere 0,17 ml 4N natriumhydroksyd, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. Reaksjonen stanses med 1,86N saltsyre/isopropylalkohol, blandingen konsentreres i vakuum og kromatograferes (silikagel: 20-80% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,116 g av det ønskede produkt.
Hi NMR (CDC13) : 5 7,36 (s, 5H, Ph); 5,5 (s, 2H, PhCH2) ; 4,64 (t, 1H, J=7,4Hz); 4,13 (dd, 1H, J=8,6 og 6,9 Hz); 3,8-3,6 (m, 5H); 3,5-3,3 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 1,82 (d, 1H, J=8,4 Hz, SH).
Eksempel 152
l- 4- S- acetyl-^ 2, 5- anhvdro- 3- deoksy- 4- tio- L- treo- pentonovl) - piperazin
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 140 under anvendelse av 0,766 g av produktet fra Eksempel 152, 0,430 g trimetylsilyljodid og 4 ml kloroform, hvilket gir 0,504 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 15-20% etylacetat/heksan).
<X>H NMR (MeOH-d4): 5 4,94 (t, 1H, J=7,4 Hz); 4,24 (dd, 1H, J=8,6 og 6,9 Hz); 4,10-3,70 (m, 5H) ; 3,40-3,20 (m, 4H); 2,76 (m, 1H); 2,34 (s, 3H, SAc); 2,10 (m, 1H).
Eksempel 153
4-( 4- S- acetyl- 2, 5- anhvdro- 3- deoksv- 4- tio- L- treo- pentonoyl)- 1-piperazinkarboksylsyre-( 4- nitrofenyl)- metylester
En 0°C oppløsning av 0,300 g av produktet fra Eksempel 152 i 2,3 ml tørr tetrahydrofuran under argon, behandles med 0,150 g Hunigs base og 0,250 g nitrobenzylklorformiat. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C og får oppvarmes til romtemperatur (6 timer). Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,251 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 0-100% etylacetat/heksan).
<1>H NMR (MeOH-d4) : 5 8,23 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,8 Hz); 5,25 (s, 2H, PhCH2) ; 4,64 (t, 1H, J=7,4 Hz); 4,22 (dd, 1H, J=8,96 og 6,8 Hz); 4,02 (m, 1H); 3,90-3,60 (m, 6H); 3,50-3,40 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 2,33 (s, 3H, SAc).
IR (ren) : 1702 cm"<1>.
CI-MS: m/z 438 (M+H).
Eksempel 154
4-( 2, 5- anhvdro- 3- deoksy- 4- tio- L- treo- pentonovl)- 1- piperazin-karboksylsvre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 151 under anvendelse av 0,230 g av produktet fra Eksempel 153, 0,29 ml 4N natriumhydroksyd og 1,7 ml metylalkohol, hvilket gir 0,086 g av det ønskede produkt etter kromatografi (silikagel: 10-100% etylacetat/heksan).
<*>H NMR (MeOH-d4) : 5 8,24 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,8Hz); 5,24 (s, 2H, PhCH2) ; 4,64 (t, 1H, J=7,3Hz); 4,13 (dd, 1H, J=8,6 og 6,9Hz); 3,90-3,30 (m, 10H); 2,55 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,82 (d, 1H, J=8,3Hz, SH).
Eksempel 155
[ 4R-[ 3 ( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 56, 66 ( R*) 11 - 3- f T5- f T f ( dimetyl-amino)- metylen] aminolmetylltetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1-hvdroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylsyre 3 ml natriumfosfat-buffer, pH 7, avkjøles til 0°C og 0,052 g av produktet fra Eksempel 46 tilsettes. Til denne avkjølte oppløsningen settes dråpevis 159 ul N,N-dimetylformamid-diisopropylacetal, mens pH blir holdt under 8,5. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 35 minutter, pH justeres til 7,0 og det frysetørres. Residuet renses ved kromatografi (Cis revers fase tlc-plater: 75% vandig etylalkohol), hvilket gir 0,031 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20) : 6 7,8 (s, 1H) ; 4,3 (m, 1H) ; 4,19 (m, 3H) ; 3,94
(m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 3H); 3,21 (s, 2H, N-Me); 3,01 (s, 3H, N-Me); 2,08 (m, 2H, SCCH2CC) ; 1,26 (d, 2H, Me); 1,18 (d, 3H, Me).
Eksempel 156
2, 4- difluor- g- 2- propenvlbenzenmetanol
Under vannfrie betingelser ved 0°C, behandles en blanding av 18,0 g nydestillert 2,4-difluorbenzaldehyd og 120 ml dietyleter dråpevis med 139 ml IM allylmagnesiumbromid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time, og får deretter oppvarmes langsomt til romtemperatur. Etter 5 timer indikerer tynnskiktskromatografi at reaksjonen er fullstendig. Blandingen avkjøles til 0°C og behandles ved dråpevis tilsetning av 100 ml iskald, mettet ammoniumklorid. 200 ml dietyleter tilsettes og lagene separeres. Det vandige laget ekstraheres med dietyleter. De organiske lag samles, vaskes to ganger med mettet natriumklorid, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved Kugelrohr destillasjon (100°C), hvilket gir 19,9 g av det ønskede produkt som en blanding av isomerer.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,45 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 5,16 (dd, 2H); 5,03 (q, 1H); 2,53 (m, 2H); 1,89 (bs, 1H) .
Eksempel 157
ot- ( 2, 3- dibrompropyl) - 2, 4- dif luorbenzenmetanol
Under vannfrie betingelser ved 0°C, behandles 3,0 g av produktet fra Eksempel 156 og 12 ml vannfri metylenklorid dråpevis i løpet av 45 minutter, med en oppløsning av 2,5 g brom i 3 ml metylenklorid. Reaksjonen stanses med kald, mettet natriumsulfitt-oppløsning, og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 5-10% etylacetat/heksan), hvilket gir 4,7 g av det ønskede produkt som en blanding av isomerer.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,53-7,41 (m, 1H) ; 6,95-6,77 (m, 2H); 5,28 (m, 1H); 4,61-3,63 (m, 3H); 2,69-1,95 (m, 3H).
Eksempel 158
( cis og trans)-(+/-)- 4- brom- 2-( 2, 4- difluorfenyl)-tetrahydrofuran
En blanding av 4,5 av produktet fra Eksempel 157, 1,67 g kalsiumhydroksyd, 7,5 g kalsiumbromid, 25 ml vann og 12 ml metylalkohol omrøres og oppvarmes ved 85°C natten over. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med etylacetat og filtreres gjennom diatoméjord. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med mettet natriumklorid, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 3-5% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,96 g av det ønskede produkt som en blanding av isomerer.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7, 65-7,57 (m, 1H) ; 7,46-7,38 (m, 1H) ; 6,93-6,74 (m, 4H); 5,43 (q, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,59-4,57 (m, 1H); 4,53-4,47 (m, 2H); 4,25-4,21 (m, 3H); 3,05 (m, 1H); 2,89 (q, 1H); 2,36-2,18 (m, 2H).
Eksempel 159
( cis og trans)-(+/-)- etantiosyre- S-[ 5-( 2, 4- difluorfenyl) tetrahydro- 3- furanyl] ester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 5 under anvendelse av 1,9 g av produktet fra Eksempel 165, 0,866 g kaliumtioacetat og 30 ml acetonitril, hvilket etter kromatografi (silikagel: 5% etylacetat/heksan), gir 1,43 g av det ønskede produkt som en blanding av isomerer.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,44 (m, 2H) ; 6,87 (t, 2H); 6,78 (t, 2H); 5,14 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 4,26 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 3,90 (q, 1H); 3,77 (q, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
Eksempel 160
5-( 2, 4- difluorfenyl) tetrahydro- 3- furantiol- stereoisomerer
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,250 g av produktet fra Eksempel 166, 243 ul 25% natriummetoksyd/metylalkohol, 4,5 ml tetrahydrofuran og 530 ul 2N saltsyre/isopropylalkohol, hvilket etter kromatografi (silikagel: 5-10% etylacetat/heksan), gir 0,180 g av det ønskede produkt, som en blanding av isomerer.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 7,52 (q, 1H); 7,41 (q, 1H); 6,80 (m, 2H); 6,78 (m, 2H); 5,32 (t, 1H); 5,12 (q, 1H); 4,41 (q, 1H); 4,24 (q, 1H); 3,81 (q, 1H); 3,72 (q, 1H); 3,54 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 1,79 (d, 1H); 1,73 (d, 1H); 1,72 (m, 1H).
Eksempel 161
[ 4R- f4a, 5&, 6fi ( R*) 11 - 3-\f5-( 2. 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 3-furanyl] tiol- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicvklo-[ 3. 2. 1] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,169 g av produktet fra Eksempel 167, 0,300 g av produktet fra Eksempel 15, 87 ul Hunigs base og 3 ml acetonitril, hvilket etter kromatografi (preparative silikagelplater: 5% aceton/kloroform), gir 0,080 g av det ønskede produkt som en blanding av isomerer.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,23 (d, 2H) ; 7,68 (d, 2H); 7,41 (q, 1H); 6,83 (m, 2H); 5,53 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,38 (d, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,17 (d, 1H); 1,37 (d, 3H); 1,29 (d, 3H).
Eksempel 162
[ 4R- r4a, 5fl, 6if( R*) 11- 3- f [ 5-( 2. 4- dif luorfenyl) tetrahvdro- 3-furanyl1tiol- 6-( 1- hvdroksvetvl)- 4- metyl- 7- okso- l- azablcyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksvlsyre- mononatriumsalt isomer 1
og
[ 4R-[ 4a, 5fi, 6if( R*) 11 - 3- f[ 5-( 2, 4- difluorfenyl) tetrahvdro- 3-furanyl1tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksvlsyre- mononatriumsalt isomer 2
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,80 g av produktet fra Eksempel 168, 0,0117 g natriumbikarbonat, 2 ml vann, 10 ml dioksan og 0,030 g palladium på karbon, hvilket etter kromatografi (Cia revers fase plater: 5% etylalkohol/vann), gir 0,020 g av isomer 1 og 0,040 g av isomer 2.
Isomer 1:
<X>H NMR (D20): 5 7,5 (m, 1H); 6,92 (m, 2H); 5,2 (t, 1H) ; 4,2 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 3,2 (bs, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,19 (d, 3H).
Isomer 2:
<X>H NMR (D20) : 5 7,44 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 4,18 (m, 2H) ; 3,91 (m, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,37 (m, 1H); 1,8 (m, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,19 (d, 3H).
Eksempel 163
1, 2- Q-( 1- metyletyliden)- g- D- xylofuranose- bis( 4- metylbenzensulfonat)
Under vannfrie betingelser avkjøles 50,0 g 1,2-isopropyliden-D^xylofuranose, 250 ml tørr pyridin og 0,200 g dimetylaminopyridin til 0°C. Til denne blandingen settes porsjonsvis 110,26 g p-toluensulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres og får oppvarmes til romtemperatur natten over. Blandingen avkjøles til 0°C, behandles med vann, ekstraheres med etylacetat og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med vann, mettet natriumklorid, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra dietyleter/heksan, hvilket gir 116,6 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDC13) : 5 7,79 (m, 4H) ; 7,33 (m, 4H) ; 5,86 (d, 1H); 4,72 (q, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).
Eksempel 164
2, 5- anhvdro- D- xylose- dimetvlacetal- 3-( 4- metylbenzensulfonat)
Under vannfrie betingelser ved 0°C bobles hydrogenklorid-gass gjennom 166 ml tørr metylalkohol. 5 g av produktet fra Eksempel 163 tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved 0°C; fulgt av oppvarmning til tilbakeløps-temperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og nøytraliseres med fast natriumkarbonat. Blandingen omrøres i 15 minutter, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i 50 ml aceton, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 40-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,89 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 7,82 (d, 2H) ; 7,37 (d, 2H); 4,81 (d, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,41 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,37 (bs, 1H) .
Eksempel 165
2, 5- anhydro- 4- deoksv- D- ervtro- pentose- dimetylacetal
Under vannfrie betingelser ved romtemperatur, behandles 0,90 g av produktet fra Eksempel 164 og 25 ml tørr tetrahydrofuran, via en sprøyte, med 30 ml IM litiumtrietylborhydrid (Super-hydrideiJ;) . Reaks jonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0°C, behandles forsiktig med is, fortynnes med 75 ml etylacetat, og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med vann, mettet natriumklorid, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 40-60% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,235 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,34 (m, 1H) ; 4,26 (m, 1H) ; 3,97 (m, 2H) ; 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 6H); 2,72 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,92 (m, 1H) .
Eksempel 166
trans- tetrahvdro- 3- hvdroksy- 2- furanvlmetandiol
En blanding av 9,25 g av produktet fra Eksempel 165, 15 ml vann og 1,5 g DOWEX-50W-X8 (100-200 mesh, hydrogen-form) oppvarmes ved 95°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres og residuet vaskes med vann. Filtratet behandles med toluen og konsentreres i vakuum, hvilket gir 1,1 g av det ønskede produkt som en klebrig, gul olje.
<X>H NMR (D20): 5 4,75 (d, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,91-3,76 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,78 (m, 1H).
Eksempel 167
4- bromtetrahvdro- 2-[( fenylmetoksy) metyl] tiofen- 1, 1- dioksyd
Til en 0°C oppløsning av 5,65 g av produktet fra Eksempel 138 i 45 ml tørr metylenklorid under argon, settes langsomt 7,8 g m-klorperbenzoesyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske laget vaskes med mettet natriumbikarbonat, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses påny i metylenklorid, føres gjennom en kort kolonne av silikagel og konsentreres i vakuum, hvilket gir 5,87 g av det ønskede sulfon (60:40 blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,34 (m, 5H, Ph); 4,67 (m, 1H); 4,59 (t, 2H, CH2Ph); 4,36 (m, 1H); 3,77-2,58 (m, 4H); 3,50 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,33 (m, 1H) .
IR (ren): 2945, 1320, 1127, 910 og 734 cm"<1>.
CI-MS: m/z 320 (M<+>+H).
Eksempel 168
4- brom- 2- tiofenmetanol- l, 1- dioksyd
Til en -78°C oppløsning av 4,23 g av produktet fra Eksempel 167 i 28 ml tørr metylenklorid under argon, settes dråpevis 17,2 ml IM bortriklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C og omrøres i 1 time. Reaksjonen stanses med metylalkohol, blandingen konsentreres i vakuum og kromatograferes (silikagel: 0-30% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,57 g av det ønskede produkt (1:1 blanding av isomerer).
Sm.p. 56-57°C (etylacetat og heksan).
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,75 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,53 (dd, 1H); 3,45-3,25 (m, 2H); 2,98 (br s, 1H, OH); 2,90 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 2,43 (m, 1H). IR(KBr): 3461, 1314, 1284 og 1123 cm"<1>.
Eksempel 169
Tetrahvdro- 4-[[( 4- metoksyfenyl) metyl] tio]- 2- tiofenmetanol- 1, 1-dioksvd
Til en 0°C oppslemning av 0,502 g natriumhydrid (60% olje-dispersjon) i 9 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes dråpevis over 5 minutter, 1,69 ml p-metoksy-a-toluentiol i 9 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur i 30 minutter, avkjøles igjen til 0°C, og en oppløsning av 2,31 g av produktet fra Eksempel 176 i 10 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres natten over. Blandingen fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med dietyleter. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir en olje. Oljen renses ved kromatografi (silikagel: 0-90% etylacetat/heksan), hvilket gir 3,0 g av det ønskede produkt (1:1 blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,23 (dd, 2H, J=l,7 og 8,5Hz); 6,86 (d, 2H, J=8,5 Hz); 4,05 (dt, 1H); 3,81 (s, 3H, ArOMe); 3,77 (s, 2H, CH2Ar); 3,45 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 2,96 (dd, 1H, J=8,74 og 13,34 Hz); 2,81 (t, 1H, J=14,6Hz); 2,58 (br s, 1H, OH); 2,45 (m, 2H); 2,22 (dt, 1H, J=8,78 og 13,82 Hz); 1,97 (dt, 1H, J=ll,09 og 13,34 Hz).
IR (ren): 3503, 1610 og 1512 cm"<1>.
Eksempel 170
Tetrahydro- 4-[[( 4- metoksyfenyl) metyl] tio]- 2- tiofenmetanol-metansulfonat- 1, 1- dioksyd
En 0°C oppløsning av 2,53 g av produktet fra Eksempel 169 i 27 ml av tørr metylenklorid under argon, behandles i rekke-følge med 1,4 ml trietylamin og 0,77 ml metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen får oppvarmes ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen fortynnes med dietyleter, filtreres gjennom en kort kolonne av silikagel (dietyleter og 50% metylenklorid/etylacetat), hvilket gir 3,087 g av det ønskede produkt (blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,7 Hz); 4,45 (m, 2H); 3,81 (s, 3H, ArOMe); 3,77 (s, 2H, CH2Ar) ; 3,50-3,20 (m, 4H); 3,10 (s, 3H, OS02Me) ; 2,85 (m, 1H) ; 2,56 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 1,80 (m, 1H).
IR (ren): 2837, 2107, 1610 og 1584 cm"<1>.
Eksempel 171
2-( azidometyl) tetrahvdro- 4-[[( 4- metoksyfenyl) metyl] tio] tiofen-1, 1- dioksvd
En blanding av 2,94 g av produktet fra Eksempel 170, 0,757 g litiumazid og 8 ml tørr dimetylformamid under argon, omrøres kraftig ved 65°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 60 ml vann og ekstraheres med dietyleter og etylacetat. De samlede organiske lag vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 0-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,89 g av det ønskede produkt (blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,22 (dd, 2H, J=2,05 og 8,6 Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,6); 3,81 (s, 3H, ArOMe); 3,77 (d, 2H, CH2Ar); 3,58 (dd, 1H, J=5,77 og 13,19 Hz); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,75 (m, 1H).
IR (ren): 2837, 2107, 1610 og 1584 cm"<1>.
Eksempel 172
Tetrahvdro- 4-[[( 4- metoksyfenvl) metyl] tio]- 2- tiofenmetanamin-1, 1- dioksvd ( stereoisomerer)
En 0°C oppløsning av 1,4 g av produktet fra Eksempel 171 i 14 ml tørr metylenklorid under argon, behandles med 1,19 ml trietylamin. Hydrogensulfid-gass bobles langsomt gjennom den kalde oppløsningen i 20 minutter (overskudd av gass oppfanges i en kolbe inneholdende en vandig oppløsning av 5,25% natrium-hypokloritt). Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, kolben spyles i 20 minutter med argon, og reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10-100% etylacetat/heksan, 5% metylalkohol/etylacetat), hvilket gir 0,757 g av det ønskede produkt (blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,22 (d, 2H, J=8,51Hz); 6,85 (d, 2H, J=8,50 Hz); 4,26 (br s, 1H); 3,82 (s, 3H, ArOMe); 3,77 (s, 2H, CH2Ar) ; 3,40 (m, 1H); 3,3-3,10 (m, 3H); 3,9 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,35 (br s, 2H, NH2); 2,33 (t, 1H, J=7,16 Hz); 1,82 (m, 1H) . CI-MS: m/z 302 (M<+>+H).
Eksempel 173
cis- ( og trans-) [ tetrahvdro- 4-[[( 4- metoksvfenyl) metyl] tio]- 2-tienyl] karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester- S, S- dioksyd
En 0°C oppløsning av 0,757 g av produktet fra Eksempel 172 i 8 ml tørr metylenklorid under argon, behandles med 0,812 g p-nitrobenzyl-klorformiat og 525 ul trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres natten over, fortynnes med vann, ekstraheres med metylenklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10-100% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,756 g av det ønskede produkt (blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDC13) : 6 8,21 (d, 2H, J=8,74Hz); 7,50 (d, 2H, J=8,74Hz); 7,20 (d, 2H, J=8,63Hz); 6,86 (d, 2H, J=8,63Hz); 5,55 (t, 1H, NH); 5,19 (s, 2H, CH2ArN02) ; 3,81 (s, 3H, ArOMe); 3,75 (s, 2H, CH2ArOMe); 3,69 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,38-3,15 (m, 3H); 2,82 (m, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 1,70 (m, 1H).
IR (KBr) : 3389 og 1706 cm"<1>
Eksempel 174
[( tetrahydro- 4- merkapto- 2- tienvl) metyl] karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester- tiofen- l, 1- dioksyd stereoisomerer
En oppløsning av 0,756 g av produktet fra Eksempel 173 i 31 ml 80% eddiksyre/vann behandles med 0,35 ml anisol og 0,805 g kvikksølv(II)trifluoracetat. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer, fortynnes med vann, og hydrogensulfid-gass bobles gjennom oppløsningen i 5 minutter. Blandingen filtreres, vaskes med et minimum av vann, og filtratet konsentreres i vakuum. Det sorte, utfelte stoffet vaskes med etylacetat og konsentreres i vakuum. De to ekstraktene (vann og etylacetat) synes å være identiske ved tynnskiktskromatografi. Ekstraktene samles og renses ved kromatografi (silikagel: 15-80% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,44 g av det ønskede produkt (3:2 blanding av isomerer).
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,23 (d, 2H, J=8,70Hz); 7,50 (d, 2H, J=8,70Hz); 5,55 (t, 1H, NH); 5,21 (s, 2H, CH2ArN02) ; 3,82-3,40 (m, 5H); 3,11 (m, 1H); 2,94 (dd, 1H, J=ll,54 og 12,50Hz); 2,70 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,10 (d, 1H, J=7,2Hz, SH av minste isomer); 1,98 (d, 1H, J=7,2Hz, SH av største isomer); 1,78 (m, 1H) .
CI-MS: m/z 361 (M<+>+H).
Eksempel 175
3-[[ 5-( azidometyl) tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 4- metvl- 6-[ 1-[[( 2-metylpropoksy) karbonyl] oksy] etyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester diastereomerer
Under vannfrie betingelser avkjøles 1,25 g av produktet fra Eksempel 45 i 27 ml vannfri tetrahydrofuran, til -78°C under argon. 0,325 ml isobutylklorformiat tilsettes, fulgt av 2,7 ml litium-bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 1 time, deretter ved -55°C i ytterligere 1 time, og konsentreres deretter i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,22 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,21 (d, 2H) ; 7,67 (d, 2H); 5,50 (d, 1H) ; 5,25 (d, 1H); 5,15 (t, 1H, HCOCO); 4,27-4,33 (m, 3H); 3,81-3,95 (m, 3H); 3,68-3,73 (m, 1H); 3,31-3,55 (m, 3H); 3,22-3,31 (m, 1H); 2,2-2,3 (m, 1H, CH(CH3)2); 1,41 (d, 3H, CH3) ; 1,32 (m, 3H, CH3); 0,94 (d, 6H, (CH3)2).
IR (ren): 2101, 1777, 1741 og 1716 cm"<1>.
Eksempel 176
3-[[ 5-( aminometyl) tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 4- metyl- 6-[ 1-[[( 2-metylpropoksy) karbonyl] oksy] etyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylsyre diastereomerer
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 1,22 g av produktet fra Eksempel 185, 0,764 g 10% palladium på karbon, 21 ml 0,1M natriumfosfat-buffer (pH 7,0) og 78 ml dioksan, hvilket gir 0,122 g av det ønskede produkt.
Eksempel 177
1, 4- anhvdro- 2- deok3v- D- »erytro- pentitol- dimetansulfonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 170 under anvendelse av 0,173 g 1,2-dideoksy-D-ribose fremstilt ved metoden ifølge M. Takeshita et al., J. Bio. Chem.
(1987), 262 (21), 10171, 249 ul metansulfonylklorid og 3 ml pyridin, hvilket gir 0,310 g av det ønskede produkt etter kromatografi. <*>H NMR (CDC13) : 5 5,18-5,15 (m, 1H) ; 4,4-4,31 (m, 2H) ; 4,3-4,25 (m, 1H); 4,15-4,06 (m, 1H); 4,0-4,9 (m, 1H); 3,1 (s, 3H, CH3) ; 3,09 (s, 3H, CH3); 2,3-2,2 (m, 2H) .
Eksempel 178
1. 4- anhvdro- 5- azido- 2, 5- dideoksy- D- ervtro- pentitol- 3-metansulfonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 43 under anvendelse av 3,57 g av produktet fra Eksempel 180, 0,726 g litiumazid og 58 ml dimetylformamid, hvilket gir 2,12 g av det ønskede produkt etter kromatografi.
<*>H NMR (CDC13) : 5 5,08-5,04 (m, 1H) ; 4,2-4,09 (m, 2H) ; 3,98-3,89 (m, 1H); 3,56-3,38 (dd, 2H) ; 3,06 (s, 3H, CH3) ; 2,34-2,22 (m, 2H) .
Eksempel 179
2. 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- 3- tio- D- treo- pentitol- 3- acetat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 5 under anvendelse av 1,57 g av produktet fra Eksempel 188, 0,892 g kaliumtioacetat, 10 ml dimetylformamid og 10 ml toluen, hvilket gir 0,30 g av det ønskede produkt etter kromatografi.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,28-4,2 (m, 1H); 4,2-4,1 (dd, 1H); 4,08-3,98 (m, 1H); 3,89-3,79 (dd, 1H); 3,4-3,3 (m, 2H); 2,5-2,35 (m, 1H) ; 2,36 (s, 3H, Ac); 2,05-1,9 (m, 1H).
Eksempel 180
2, 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- 3- tio- D- treo- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,30 g av produktet fra Eksempel 189, 0,35 ml natriummetoksyd/metylalkohol (25 vekt%) og 5 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,219 g av det ønskede produkt etter kromatografi.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,1-4,0 (m, 2H); 3,9-3,8 (m, 1H) ; 3,55-3,43
(m, 3H); 2,55-2,4 (m, 1H); 2,06-2,94 (m, 1H) ; 1,65-1,62 (d, 1H,
SH) .
Eksempel 181
3-[ f5-( azidometyl) tetrahydro- 3- furanylltiol- 4- metyl- 6- Tl- r f( 2-metylpropoksy) karbonyl] oksy] etyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester diastereomerer
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 175 under anvendelse av 1,00 g av produktet fra Eksempel 63 i 20 ml tetrahydrofuran, 0,26 ml isobutylklorformiat og 2,2 ml 0,1M litium-bis(trimetylsilyl)amid, hvilket gir 0,636 g av det ønskede produkt etter kromatografi.
<*>H NMR (CDC13) : 5 8,23 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 5,49 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 4,22-4,16 (m, 3H); 3,93 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,47-3,36 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, CHCH3) ; 1,97 (m, 1H) ; 1,7 (m, 0,5H); 1,85 (m, 0,5H); 1,49 (d, 3H, CH3) ; 1,29 (t, 3H, CH3) ; 0,94 (d, 6H, 2CH3C).
IR (ren): 2100, 1777, 1741 og 1707 cm"<1>.
Eksempel 182
3-[[ 5- aminometyl) tetrahvdro- 3- furanyl] tio]- 4- metyl- 6-[ 1-[[( 2-metylpropoksy) karbonyl] oksy] etyl]- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylsyre diastereomerer
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,764 g av produktet fra Eksempel 194, 0,478 g palladium på karbon, 13 ml natriumfosfat-buffer (pH 7,0) og 49 ml dioksan, hvilket etter kromatografi gir 0,0668 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20) : 6 4,2 (m, 2H) ; 4,1 (m, 1H) ; 3,95 (d, 2H) ; 3,8 (m, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 2,6 (m, 1H);
1,92 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,35 (d, 3H, CH3) ; 1,18 (dd, 3H, CH3) ; 0,88 (d, 6H, 2CH3) .
Eksempel 183
3, 6- dioksabicyklo f 3. 1. 0] heksan
En 0°C oppløsning av 5 g 2,5-dihydrofuran i 85 ml metylenklorid under argon, behandles med 13,54 g 85% m-klorperbenzoesyre. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet omrøres i 10 minutter med mettet natriumkarbonat, og de to lagene separeres. Det organiske laget tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir en olje. Oljen destilleres under vakuum (vann-aspirator), hvilket gir 3,93 g av det ønskede epoksyd.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 4,03 (d, 2H, J=10,5Hz); 3,81 (s, 2H); 3,66
(d, 2H, J=10,5Hz).
MS(CI): m/z 87 (M<+>+H).
Eksempel 184
trans-(+/-)- tetrahvdro- 4- hvdroksv- 3- furankarbonitril
Til 5,0 g av produktet fra Eksempel 183 settes 29 ml IM dietylaluminiumcyanid ved romtemperatur. Reaksjonen er eksoterm. Blandingen omrøres i 3 timer, behandles meget forsiktig med etylalkohol, ettersom den utviklede gassen er hydrogencyanid, avkjøles til 0°C og omrøres inntil reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen spyles deretter med argon i 10 minutter, konsentreres i vakuum til ca. 15 ml og filtreres gjennom en pute av diatoméjord. Puten vaskes med metylalkohol og dietyleter. De samlede organiske lag filtreres igjen og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,383 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,69 (m, 1H); 4,22 (dd, 1H, J=7,3 og 9,12 Hz); 4,05 (m, 2H); 3,8 (dd, 1H, J=2,71 og 10,11Hz); 3,06 (m, 1H); 2,83 (br s, 1H, OH).
MS (CI): m/z 114 (M<+> + H).
Eksempel 185
( 3R- trans)- tetrahvdro- 4-[( metylsulfonyl) oksy]- 3- furankarbonitril
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 170 under anvendelse av 0,367 g av produktet fra Eksempel 197, 0,394 g trietylamin og 0,446 g metansulfonyl-klorid, hvilket gir 0,554 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 5,41 (m, 1H) ; 4,24 (dd, 1H, J=7,16 og 9,13 Hz); 4,18-3,98 (m, 3H); 3,41 (m, 1H) ; 3,19 (s, 3H, SO2CH3) .
MS(CI): m/z 192 (M<+>+H).
Eksempel 186
( 3R- cis)- tetrahvdro- 4-[[( 4- metoksyfenyl) metvl1tio]- 3- furankarbonitril
En 0°C oppslemning av 0,14 g natriumhydrid i tetrahydrofuran under argon, behandles dråpevis med 0,47 ml 4-metoksy-toluentiol. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur over 45 minutter, fulgt av dråpevis tilsetning av 0,539 g av produktet fra Eksempel 185 i 3 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter og avkjøles deretter til 0°C. Blandingen fortynnes forsiktig med vann og ekstraheres med dietyleter. De organiske lagene vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 5-40% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,583 g av det ønskede produkt som en olje.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,26 (d, 2H, J=8,7Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,7 Hz); 4,05 (m, 3H) ; 3,82 (s, 2H, ArCH2) ; 3,81 (s, 3H, CH3OAr) ; 3,46 (m, 2H) ; 2,91 (m, 1H) .
MS(CI): m/z 250 (M<+>+H).
Eksempel 187
cis-(+/-)- tetrahydro- 4-[[( 4- metoksyfenvl) metyl] tio]-3-furan-metanamin
En oppløsning av 4,22 ml 1,0M litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved romtemperatur under argon, behandles dråpevis med 0,876 g av produktet fra Eksempel 186 i 3 ml dietyleter; i løpet av hvilken tid reaksjonen løper under svakt tilbakeløp. Etter fullstendig tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen behandles med 1 ml vann, 10,5 ml 1,0N natriumhydroksyd og 2,0 ml vann. Det faste, hvite bunnfall som dannes, oppsamles og vaskes med store mengder dietyleter. Dietyleter-laget konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,889 g av det ønskede produkt.
<l>H NMR (CDCI3) : 6 7,23 (d, 2H, J=8,61Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,61Hz); 3,95 (m, 2H); 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 3,73 (s, 2H,
ArCH2); 3,47 (m, 2H); 2,82 (m, 3H); 2,31 (m, 1H).
MS(CI): m/z 254 (M<+>+H).
Eksempel 188
cis-(+/-)- tetrahydro- 4-[[( 4- metoksyfenyl) metvn tio]- 3-furanyl] metyl] karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
En 0°C blanding av 0,889 g av produktet fra Eksempel 187, 0,534 g kaliumkarbonat, 0,832 g p-nitrobenzyl-klorformiat og 7 ml tørr tetrahydrofuran omrøres i 2 timer mens den oppvarmes til romtemperatur. Oppløsningen fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatlagene vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10-100% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,931 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,17 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,48 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,22 (d, 2H, J=8,6 Hz); 6,83 (d, 2H, J=8,6 Hz); 5,17 (s, 3H, ArCH2 og NH); 4,02 (t, 1H, J=7,2 Hz); 3,92 (t, 1H, J=7,4 Hz); 3,77 (s, 3H, OCH3) ; 3,69 (s, 2H, ArCH2) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,22 (t, 2H, J=6,4 Hz); 2,89 (m, 1H); 2,27 (m, 1H).
MS(CI): m/z 432 (M<+>).
Eksempel 189
cis-(+/-)-[ tetrahydro- 4- merkapto- 3- furanvl) metyl]- karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
En oppløsning av 0,905 g av produktet fra Eksempel 188 i 30 ml 80% eddiksyre, ved romtemperatur under argon, behandles med 0,45 ml anisol og 1,07 g kvikksølv(II)-trifluoracetat. Reaksjonsblandingen omrøres i 2,5 timer, fortynnes med 30 ml vann, og hydrogensulfid-gass bobles gjennom i 10 minutter og argon i 10 minutter. Det sorte bunnfallet oppsamles, vaskes med vann og etylacetat, og det samlede filtrat konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10-60% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,545 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,7 Hz); 5,21 (s, 2H, ArCH2) ; 5,20 (br s, 1H, NH); 4,20 (dd, 1H, J=7,l og 9,0 Hz); 4,03 (dd, 1H, J=7,8 og 8,9 Hz); 3,58 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,73 (d, 1H, J=7,74 Hz, SH).
MS(CI): m/z 313 (M<+>H).
Eksempel 190
f 4R- f 3 ( 3R*, 4R* eller 3S*, 4S*) , 4a, 5fl, 6fi ( R*) 11 - 6-( 1- hydroksyetyl)-4- metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 4-[[[[( 4- nitrofenyl) metoksv1-karbonyl] amino] metyl]- 3- furanyl] tio- l- azabicyklo[ 3■ 2. 0] hept- 2-en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester.
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,49 g av produktet fra Eksempel 202, 0,933 g av produktet fra Eksempel 15, 0,202 g Hunigs base og 8 ml acetonitril, hvilket etter kromatografi gir 0,771 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDC13) : 5 8,21 (d, 2H, J=8,7Hz); 8,19 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,49 (d, 2H, J=8,7 Hz); 5,49 (d, 1H, J=13,8 Hz); 5,24 (d, 1H, J=13,8 Hz); 5,19 (s, 3H, NH og ArCH2) ; 4,24 (m, 3H); 4,20 (t, 1H, J=8,9 Hz); 3,68 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,26 (m, 2H); 2,36 (m, 1H); 2,0 (br s, 2H); 1,35 (d, 3H, J=6,3Hz); 1,21 (d, 3H, J=7,2 Hz).
Eksempel 191
[ 4R- r3-( 3R*, 4R* eller 3S*, 4S*) , 4a, 5 ( 3, 6fi ( R*) ] 1 - 3- \ f 4- ( aminometyl) tetrahvdro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 18 under anvendelse av 0,136 av produktet fra Eksempel 203, 0,041 g 10% palladium på karbon og 8 ml dioksan:0,2M fosfatbuffer (pH 7) (8:2), hvilket etter kromatografi (Cis revers fase plater: 5% etylalkohol/vann), gir 0,007 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 6 4,19 (m, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,42 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,26 (d, 3H, J=5,7Hz); 1,18 (d, 3H, J=6,7 Hz).
Eksempel 192
Tetrahvdro- 4- merkapto- 2- tiofenmetanol- 1, 1- dioksyd stereoisomerer
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 189 under anvendelse av 0,615 g av produktet fra Eksempel 177, 1,04 g kvikksølv(II)-trifluoracetat, 0,440 g anisol og 31 ml 80% eddiksyre, hvilket etter kromatografi (silikagel: 10-100% etylacetat/heksan), gir 0,322 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,12 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H) ; 3,50 (m, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,10 (dd, 1H, J=8,5 og 13,4 Hz); 2,93 (t, 1H, J=ll,5 Hz); 2,75-2,58 (m, 2H); 2,38-2,20 (m, 3H); 2,10 (d, 1H, J=7,4 Hz minste isomer SH); 1,98 (d, 1H, J=7,4 Hz største isomer SH).
MS(CI): m/z 183 (M<+>+H).
Eksempel 193
( R)- l- fenoksy- 5- heksen- 2- ol
Under vannfrie betingelser ved -78°C settes 475 ml av en IM oppløsning av allylmagnesiumbromid i dietyleter og 60 ml trietylborat i 400 ml dietyleter, samtidig, men separat, til 400 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 3 timer, oppvarmes til 0°C, 450 ml 2N saltsyre tilsettes forsiktig, og det omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Lagene separeres, og det organiske lag tørres over magnesiumsulfat. Dietyleter-laget filtreres og konsentreres i vakuum til 100 ml.
Residuet oppløses i 400 ml dietyleter og behandles med 77,8 g
(-)-diisopropyl-D-tartrat. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur under argon. 10 g magnesiumsulfat
tilsettes, og blandingen omrøres i 20 minutter, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved Kugelrohr destillasjon (ved 0,15 mm Hg, k.p. 100-130°C) , hvilket gir 72,30 g av den ønskede borat-ester.
Under vannfrie betingelser (argon) ved -78°C, settes 20,24 g (fenylmetoksy)acetaldehyd i 17,35 ml toluen til en blanding av 72,3 g boratester i 1000 ml toluen og 54,22 g 4Å molekylsikt. Blandingen omrøres ved -78°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, sikten vaskes med toluen og filtratet helles i 800 ml vann. Lagene separeres, og det organiske lag tørres og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses påny i 725 ml dietyleter og behandles med IM kaliumhydroksyd i 24 timer ved romtemperatur. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med mettet natriumbikarbonat, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved Kugelrohr destillasjon (1-2 mm Hg, k.p. 100-110°C) , hvilket gir 10,44 g av det ønskede produkt.
Beregnet for Ci2Hi602: C 74, 69; H 8,39
Funnet: C 74,69; H 8,42
[cx]<26>d = -3» + 1 i CHC13.
Eksempel 194
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- l- iod- L- treo- pentitol
og
1, 4- anhydro- 3, 5- dideoksy- 5- iod- D- erytro- pentitol
Til en kraftig omrørt 3°C oppløsning av 10,44 g av produktet fra Eksempel 193 i 200 ml dietyleter og 68 ml vann settes 6,76 g fast natriumbikarbonat i én porsjon, fulgt av 20,33 g jod. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer, og en mettet natriumsulfitt-oppløsning tilsettes langsomt inntil den gule farven forsvinner. Lagene separeres, og det organiske laget tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 11,8 g av en lysegul olje. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,14 g av cis-isomeren og 3,6 g av trans-isomeren. trans-isomer: <X>H NMR (CDCI3) : 6 4,59 (t, 1H); 4,25-4,12 (m, 1H); 4,41-4,02
(m, 1H); 3,8 (d, 1H); 3,2 (d, 2H); 2,7 (s, 1H); 2,2-2,1 (m, 1H); 1,82-1,75 (m, 1H).
cis-isomer:
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,5 (m, 1H) ; 4,18-4,0 (m, 1H) ; 4,0-3,9 (m, 1H); 3,82-3,78 (m, 1H); 3,42-3,3 (m, 2H); 3,82 (bs, 1H, OH) ; 2,4-2,3 (m, 1H); 1,82-1,75 (m, 1H).
Eksempel 195
1, 4- anhvdro- 5- azido- 3, 5- dideoksy- D- ervtro- pentitol
En blanding av 3,6 g av trans-isomeren fra Eksempel 194, 1,54 g litiumazid og 6 ml dimetylformamid oppvarmes i et 70°C oljebad i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,88 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDC13) : 5 4,56 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 2,3 (bs, 1H, OH); 2,08-1,85 (m, 2H).
Eksempel 196
1. 4- anhydro- 5- azido- 3, 5- dideoksv- D- erytro- pentitol- 2-( trifluormetansulfonat)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 under anvendelse av 0,716 g av produktet fra Eksempel 195 i 4 ml metylenklorid, 0,925 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 7 ml metylenklorid og 0,445 ml pyridin, hvilket etter kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan), gir 0,985 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 5,57 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,3-4,1 (m, 2H) ; 3,6 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,4-2,3 (m, 1H); 2,3-2,18 (m, 1H).
Eksempel 197
2. 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 4- tio- D- treo- pentitol- 4- acetat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 5 under anvendelse av 0,985 g av produktet fra Eksempel 196 0,450 g kaliumtioacetat og 10 ml acetonitril, hvilket gir, etter kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), 0,510 g av det ønskede produkt.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 4,2-4,1 (m, 2H); 4,08-3, 98 (m, 1H); 3,8-3,7 (m, 1H); 3,5-3,4 (dd, 1H); 3,38-3,28 (dd, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H); 3,34 (s, 3H, CH3) ; 1,75-1, 65 (m, 1H) .
Eksempel 198
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksv- 4- tio- D- treo- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,510 g av produktet fra Eksempel 212, 0,6 ml 25 vekt% natriummetoksyd/metylalkohol og 10 ml tetrahydrofuran, hvilket gir, etter kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), 0,318 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 4,2-4,05 (m, 2H) ; 3,65-3,60 (m, 1H) ; 3,5-3,25 (m, 3H); 2,55-2,4 (m, 1H); 1,8 (d, 1H, SH); 1,75-1,6 (m, 1H).
Eksempel 199
Karbonsvre- 4- nitrofenyl-( 4- nitrofenyl) metylester
Til en isavkjølt oppløsning av 7,3 g p-nitrofenol og 7,5 ml trietylamin i 36 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes dråpevis en oppløsning av 10,78 g p-nitrobenzyl-klorformiat i 18 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen, en suspensjon, omrøres ved romtemperatur natten over. Det dannede faste stoff oppsamles, vaskes med vann og tørres, hvilket gir 5,9 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,3 (d, 2H, J=3,0 Hz); 8,27 (d, 2H, J=3,0 Hz); 7,63 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,40 (d, 2H, J=9,2); 5,41 (s, 2H).
Eksempel 200
N-[[( 4- nitrofenyl) metoksv3karbonyl] glycin
1,5 g glycin oppslemmes i 235 ml av en 80/20 blanding av etylalkohol/vann. Til denne settes 5,6 ml trietylamin, opp-løsning finner sted, og deretter 6,36 g av produktet fra Eksempel 199. Det dannes et bunnfall, og reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Den resulterende olje oppløses i vann og etylalkohol, pH justeres til 1,5 med konsentrert saltsyre, og volumet reduseres. Reaksjonsblandingen ekstraheres med metylenklorid, og det organiske lag vaskes med vann og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: etylacetat), hvilket gir 2,83 g av det ønskede produkt.
Eksempel 201
[ 2-[( 2, 5- diokso- l- pyrrolidinyl) oksy]- 2- oksoetyl] karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Til en oppløsning av 2,83 g av produktet fra Eksempel 200 i 43 ml dioksan settes 1,28 g N-hydroksysuccinimid og 2,30 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, heretter betegnet DCC, i 13 ml dioksan. Den dannede suspensjonen omrøres ved romtemperatur natten over. Urinstoff-biproduktet oppsamles, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir en olje. Oljen oppløses i metylenklorid, vaskes med vann, lagene separeres og den organiske fasen avkjøles. De dannede krystallene oppsamles og tørres, hvilket gir 1,87 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,09 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,8 (t, 1H, NH); 5,13 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 2,74 (s, 4H).
Eksempel 202
N-[[( 4- nitrofenvl) metylkarbonyl]- L- alanin
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 200 under anvendelse av 5,3 g av produktet fra Eksempel 254, 1,48 g L-alanin, 4,6 ml trietylamin og 200 ml 80/20 etylalkohol/vann. Den resulterende oljen renses ved kromatografi (3 x, silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 3,39 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 11,0 (s, 1H, COOH) ; 8,04 (d, 2H, J=8,6 Hz); 7,4 (d, 2H, J=8,6 Hz); 5,9 (d, 1H, NH); 5,1 (s, 2H); 4,3 (t, 1H, CH); 1,36 (d, 3H, Me, J=7,2 Hz).
Eksempel 203
( S)- f2- r( 2, 5- diokso- l- pyrrolidinvl) oksvl- l- metvl- 2- oksoetvn-karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 201 under anvendelse av 11,85 g av produktet fra Eksempel 258 i 170 ml dioksan, 5,08 g N-hydroksysuccinimid og 9,12 g DCC i 46 ml dioksan, hvilket gir 9,8 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 8,21 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,5); 5,55 (d, 1H); 5,23 (s, 2H); 4,7 (t, 1H); 2,86 (s, 4H); 1,61 (d, 3H, J=7,3 Hz).
Eksempel 204
( S)- 4-( fenylmetyl)- 2, 5- oksazolidindion
En blanding av 8,9 g L-fenylalanin, 4,8 ml triklormetyl-klorformiat (difosgen), 70 ml tørr tetrahydrofuran og 0,135 g aktivt kull oppvarmes i et oljebad ved 55°C i 2 timer, inntil L-fenylalaninet er oppløst. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom diatoméjord. Filtratet konsentreres i vakuum, behandles med dietyleter og heksan, og de resulterende krystaller oppsamles, hvilket gir 1,04 g av det ønskede produkt.
<l>H NMR (CDC13) : 5 7,19-7,17 (m, 2H); 7,38-7,31 (m, 3H); 6,31 (s, 1H, NH); 4,56-4,52 (m, 1H, CH); 3,30-3,29 (m, 1H); 3,04-2,97 (m, 1H).
Eksempel 205
( S)- 4-( 2- metylpropyl)- 2, 5- oksazolidindion
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 204 under anvendelse av 3,93 g L-leucin, 2,7 ml difosgen, 0,075 g aktivt kull og 40 ml tørr tetrahydrofuran, hvilket gir 2,74 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 7,1 (s, 1H, NH); 4,38-4,34 (m, 1H, CH-N); 1,85-1,72 (m, 3H, CH2 og C-CH); 0,997 (t, 6H, 2-Me).
Eksempel 206
( S)- 4- metyl- 2, 5- oksazolidindion
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 204 under anvendelse av 8,91 g L-alanin, 9,0 ml difosgen, 0,250 g aktivt kull og 150 ml tørr tetrahydrofuran, hvilket gir 7,4 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (DMSO): 5 9,0 (bs, 1H, NH); 4,5 (t, 1H, CH); 1,33 (d, 3H, Me).
Eksempel 207
1, 4- anhydro- 2- deoksv- D- erytro- pentitol
Til 40,0 g av produktet fra Eksempel 267 settes 500 ml 2N saltsyre. Blandingen oppvarmes i et oljebad, ved 95°C i 72 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir 23,4 g av en olje. Oljen renses ved Kugelrohr destillasjon, hvilket gir 14,05 g (110-120<>C ved 0,4-0,3 mm Hg) av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,25 (m, 1H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,8 (m, 1H) ; 3,7 (bs, 1H, OH); 3,6 (m, 2H); 3,5 (bs, 1H, OH); 2,1 (m, 1H); 1,9 (m, 1H) .
Eksempel 208
1, 4- anhvdro- 2- deoksv- D- ervtro- pentitol- 5-( trifluormetansulfonat)
Til en -20°C oppløsning av 8,4 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 75 ml metylenklorid under argon, settes dråpevis en oppløsning av 5,9 g av produktet fra Eksempel 207 og 4,05 ml pyridin i 25 ml metylenklorid. Temperaturen holdes under -10°C under tilsetningen. Utviklingen av reaksjonen overvåkes ved tic. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum til et oljeaktig residuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 7,03 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,8 (bs, 1H) ; 4,48-4,6 (m, 2H); 4,3-4,4 (m, 1H); 3,95-4,1 (m, 3H); 2,1-2,21 (m, 1H); 1,92-2,02 (m, 1H).
Eksempel 209
1, 4- anhvdro- 5- azido- 2, 5- dideoksv- D- ervtro- pentitol
En blanding av 7,0 g av produktet fra Eksempel 208 i 53 ml metylenklorid og 8,75 g n-tetrabutylammoniumazid omrøres ved - 20°C under argon, i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 3,22 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDCI3) : 5 4,22-4,3 (m, 1H) ; 3,92-4,1 (m, 2H) ; 3,85-3,9 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 2H); 2,1-2,25 (m, 2H); 1,0-2,0 (m, 1H).
Eksempel 210
1, 4- anhvdro- 5- azido- 2, 5- dideoksv- D- ervtro- pentitol- 3-( trjfluormetansulfonat)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 208 under anvendelse av 3,2 g av produktet fra Eksempel 209 oppløst i 28 ml metylenklorid, 4,14 ml trifluormetan-sulf onsyre-anhydr id oppløst i 57 ml metylenklorid og 2,0 ml pyridin, hvilket gir, etter kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), 4,84 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 5,25 (m, 1H); 4,12-4,20 (m, 2H); 3,85-3,93 (m, 1H); 3,40-3,51 (m, 1H); 3,29-3,4 (m, 1H); 2,2-2,35 (m, 2H).
Eksempel 211
2, 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- 3- tio- D- treo- pentitol- 3- acetat
Til en 0°C oppløsning av 4,84 g av produktet fra Eksempel 210 i 120 ml acetonitril settes, i én porsjon, 2,21 g kaliumtioacetat. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 35 minutter, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), hvilket gir 2,63 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,2-4,3 (m, 1H); 4,1-4,19 (q, 1H); 4,0-4,08 (m, 1H); 3,8-3,88 (q, 1H); 3,3-3,4 (m, 2H); 2,35-2,25 (m, 1H); 2,36 (s, 3H, SAc); 1,9-2,05 (m, 1H).
Eksempel 212
f R- ( R*, R*) 1 - 5- heksen- l, 2, 3- triol
En oppløsning av 11 g [R-(R*, R*) ]-2, 2-dimetyl-a-2-propenyl-1,3-dioksolan-4-metanol, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1985, 107 (26), 8186-8190, i 300 ml 1:1 tetrahydrofuran: 2N saltsyre, oppvarmes ved opp-løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Kloroform tilsettes, og lagene separeres. Det vandige lag ekstraheres igjen 2 x med kloroform. Det vandige laget nøytraliseres med kaliumkarbonat og ekstraheres grundig med 80% kloroform/isopropanol. De samlede organiske lag konsentreres i vakuum, hvilket gir 7,51 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 5,89 (m, 1H); 5,18 (m, 2H); 3,76 (m, 3H); 3,60 (m, 1H); 2,40 (m, 5H, 3(0H) + 2H).
Eksempel 213
fR-( R*, R*) 1- 1- f f( 1, 1- dimetyletyl) difenvlsilvlloksvl- 5- heksen-2, 3- diol
En 0°C oppløsning av 7,33 g av produktet fra Eksempel 212 i 120 ml 5:1 tørr metylenklorid/N,N-dimetylformamid behandles med 5,29 g imidazol og 16,77 g t-butyl-difenylsilylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres kraftig i 16 timer, fortynnes med dietyleter og filtreres. Filtratet konsentreres og renses ved kromatografi (silikagel: 0-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 15 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 7,67 (m, 4H); 7,42 (m, 6H); 5,82 (m, 1H); 5,10 (m, 2H); 3,84-3,70 (m, 3H); 3,58 (m, 1H); 2,29 (t, 1H, J=7,lHz); 1,07 (s, 9H, t-bu).
IR (ren): 3430, 3072, 2957, 1650, 1595, 1472, 1428 cm"<1>.
Eksempel 214
2, 5- anhydro- 4, 6- dideoksv- l- O-[( 1, 1- dimetyletyl)- difenylsilvl]-6- jod- D- arabino- heksitol
En 0°C oppløsning av 14,67 g av produktet fra Eksempel 213 i 200 ml 3:1 dietyleter/vann behandles med 4,99 g natriumbikarbonat og 15,07 g jod. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 24 timer ved romtemperatur, behandles med 15 ml mettet natriumsulfitt og fortynnes med 100 ml vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med dietyleter, tørres, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 0-10% etylacetat/heksan), hvilket gir 15,0 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,74-7,64 (m, 4H); 7,46-7,36 (m, 6H); 4,62
(t, 1H, J=4Hz); 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,29 (dd, 2H, J=5,7, 1,4Hz); 2,25 (m, 1H); 1,83 (dt, 1H); 1,12 (s, 9H, t-Bu).
IR (ren): 3458, 3071, 2956, 1472, 1428 cm"<1>.
MS (CI): m/z 514 (M+NH4)<+.>
Eksempel 215
2, 5- anhvdro- 6- azido- 4, 6- dideoksv- l- O-[( 1, 1- dimetyletyl)-difenylsilvl]- D- arabino- heksitol
En oppløsning av 5,0 g av produktet fra Eksempel 214 i 10 ml tørr N,N-dimetylformamid under argon, behandles med 0,986 g litiumazid. Blandingen omrøres ved 80°C i 1 time, og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med dietyleter, konsentreres i vakuum, renses ved kromatografi (silikagel: 5-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 4,0 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 7,70 (m, 4H) ; 7,42 (m, 6H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,50 (m, 1H); 4,02 (m, 3H); 3,80-3,50 (m, 2H); 3,22 (dd, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,50 (s, 9H, t-Bu).
IR (ren): 2956, 2101 cm"<1>.
MS (CI): m/z 429 (M+NH4) .
Eksempel 216
2, 5- anhydro- 6- azido- 4, 6- dideoksy- l- O-[( 1, 1- dimetyletyl)-difenylsilyl]- D- arabino- heksitol- 3- metansulfonat
Til en 0°C oppløsning av 3,78 g av produktet fra Eksempel 215 i 20 ml tørr metylenklorid under argon, settes dråpevis 1,02 g trietylamin og 1,16 g metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer, fortynnes med vann, ekstraheres med dietyleter, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 0-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 4,30 g av det ønskede produkt.
<J>H NMR (CDCI3) : 5 7,68 (m, 4H); 7,41 (m, 6H); 5,36 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,54 (dd, 1H, J=13,0, 3,5 Hz); 3,19 (dd, 1H, J=13,0, 4,5 Hz); 2,73 (s, 3H, 0S02Me) ; 2,48 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (ren): 2956, 2101 cm"<1>.
MS (CI) : 430 (M++H-N2) .
Eksempel 217
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 6- 0- f( 1, 1- dimetyletyl)-difenylsilvl]- 4- tio- D- arabino- heksitol- 4- acetat
En oppløsning av 3,78 g av produktet fra Eksempel 216, 1,76 g kaliumtioacetat, 6,12 g 18-krone-6 og 25 ml acetonitril, oppvarmes ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med dietyleter, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi, hvilket gir 2,209 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3): 5 7,70 (m, 4H); 7,40 (m, 6H); 4,33 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,83-3,70 (m, 2H); 3,45-3,25 (m, 3H); 2,60 (m, 1H); 2,32 (s,3H, SAc); 1,77 (m, 1H); 1,05 (s, 9H, t-Bu).
IR (ren): 2957, 2100, 1696, 1113 cm"<1>.
MS (CI) : m/z 488 (M+NH4)<+.>
Eksempel 218
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 4- tio- D- arabino- heksitol
En 0°C blanding av 2,21 g av produktet fra Eksempel 217 i 20 ml 1:3,3 49% vandig hydrogenfluorid/acetonitril under argon, omrøres kraftig og får oppvarmes langsomt til romtemperatur i løpet av 6 timer. Reaksjonsblandingen settes langsomt til 100 ml mettet natriumbikarbonat. Etter at boblingen opphører tilsettes etylacetat og lagene separeres. Det organiske lag konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 5-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,664 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13): 6 4,40 (m, 1H) ; 3,92 (m, 2H); 3,80 (m, 1H) ; 3,62 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,50 (m, 1H) ; 2,35 (s, 3H, COCH3) ; 2,00 (br s, 1H, OH); 1,85 (m, 1H).
IR (ren) : 3471, 2925, 2101, 1693 cm"<1>.
MS (CI): 249 (M+NH4)<+.>
Eksempel 219
2, 5- anhydro- l- azido- l, 3- dideoksy- 4- tio- D- arabino- heksitol
Til en 0°C oppløsning av 1,1 g av produktet fra Eksempel 218 i 5 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes dråpevis 1,3 ml av en 4,37M oppløsning av natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, behandles med mettet ammoniumklorid og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10-100% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,752 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 6 4,24 (m, 1H); 3,90 (dd, 1H, J=12 og 3 Hz); 3,80-3,70 (m, 2H); 3,46 (dd, 1H, J=13, 3,7 Hz); 3,3 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,97 (br s, 1H, OH); 1,80 (m, 1H); 1,66 (d, 1H, SH, J=8,l Hz).
MS (CI) : m/z 207 (M+NH4) + .
Eksempel 220
4- T4R- f 4a, 5fi, 6i f( R*) 11 - 2, 5- anhvdro- l- azido- l, 3- dideoksv- 4- S- [ 6-( 1- hvdroksvetyl)- 4- metyl- 2-[ f( 4- nitrofenyl) metoksv1 karbonyl]- 7-pkso- 1- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 3- yl]- 4- tio- D- arabino-heksitol
En 0°C blanding av 0,752 g av produktet fra Eksempel 219, 2,10 g av produktet fra Eksempel 15 og 13 ml tørr acetonitril under argon, behandles dråpevis med 0,462 g Hunigs base. Reaksjonsblandingen, som får oppvarmes til romtemperatur, omrøres i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi, hvilket gir 0,752 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,25 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,65 (d, 2H, J=8,7 Hz); 5,51 (d, 1H); 5,22 (d, 1H); 4,27 (m, 3H); 4,0-3,70 (m, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,70 (br s, 1H); 2,50 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,35 (d, 3H); 1,28 (d, 3H) .
IR (KBr): 3449, 2971, 2102, 1767, 1709 cm"<1>.
MS(FAB): m/z 534 (M<+>+H).
Eksempel 221
l- amino- 2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- 6- 0- f( 1, 1- dimetyletyl)-difenylsilvl]- D- arabino- heksitol
En oppslemning av 3,78 g av produktet fra Eksempel 215, 0,562 g 10% palladium på karbon og 50 ml tetrahydrofuran hydrogeneres under en hydrogenballong i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir 3,4 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,72 (m, 4H); 7,45 (m, 6H); 4,58 (br s, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,97 (s, 2H); 2,82 (dd, 1H, J=13, 3,7 Hz); 2,64 (dd, 1H, J=13, 6,8 Hz); 2,05 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (ren): 3366, 2955, 1589, 1472, 1112 cm"<1>.
MS (CI): m/z 386, 6 (M++H) .
Eksempel 222
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksy- 6- 0-[( 1, 1- dimetyletyl)- difenvlsilyl]-1-[[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino]- D- arabino- heksitol
En oppslemning av 3,15 g av produktet fra Eksempel 221 og 1,35 g kaliumkarbonat i 15 ml tetrahydrofuran ved 0°C under argon, behandles med 2,11 g p-nitrobenzylklorformiat, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig ved 0°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml vann, ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat, tørres, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 5-50% etylacetat/heksan), hvilket gir 3,49 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,20 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,68 (m, 4H) ; 7,50
(d, 2H, J=8,7 Hz); 7,42 (m, 6H); 5,62 (br s, 1H, NH); 5,20 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,96 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, t-Bu).
MS(CI): m/z 565 (M<+>+H).
Eksempel 223
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksy- 6- 0-[( 1, 1- dimetyletyl)- difenylsilvl]-1-[ f r( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino]- D- arabino- heksitol-4- metansulfonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 216 under anvendelse av 3,39 g av produktet fra Eksempel 222, 0,57 ml metansulfonylklorid, 1,03 ml trietylamin og 30 ml metylenklorid, hvilket etter kromatografi, gir 3,0 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,66 (m, 4H); 7,50
(d, 2H, J=8,7 Hz); 7,42 (m, 6H); 5,32 (m, 1H); 5,20 (s, 2H) ; 5,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H, J=6,7, 3,3 Hz); 3,43 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,93 (s, 3H, OS02Me); 2,47 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (ren): 3413, 3342, 2933, 1726, 1522 cm"<1>.
MS (CI): m/z 548 (M<+>+H - S02Me) .
Beregnet for C3iH3s09N2SSi:
C = 57,31; H = 5,77; N = 4,46; S = 5,10
Funnet: C = 57,45; H = 5,91; N = 4,11; S = 4,88
Eksempel 224
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksy- 6- 0-[( 1, 1- dimetyletyl) difenylsilvl]- 1-[[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 4- tio- D- arabino-heksitol- 4- acetat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 217 under anvendelse av 3,0 g av produktet fra Eksempel 223, 1,07 g kaliumtioacetat, 2,5 g 18-krone-6 og 15 ml acetonitril, hvilket gir, etter kromatografi, 2,61 g av det
ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,70 (m, 4H) ; 7,50
(d, 2H, J=8,7 Hz); 7,40 (m, 6H); 5,22 (s, 2H); 5,17 (br s, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,41 (s, 3H, SAc); 1,64 (m, 1H); 1,06 (s, 9H, t-Bu).
MS (CI): m/z 566 (M<+>+H - C(CH3)3).
Eksempel 225
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- l-[[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]-amino]- 4- tio- D- arabino- heksitol- 4- acetat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 218 under anvendelse av 2,51 g av produktet fra Eksempel 250 og 20 ml 3:1 acetonitril: 48% vandig hydrogenfluorid, hvilket gir, etter kromatografi, 1,35 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,53 (d, 2H, J=8,7 Hz); 5,30 (br t, 1H, NH); 5,20 (s, 2H); 4,22 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J=13, 2,5 Hz); 3,60 (dd, 1H, J=12, 4,0Hz); 3.46 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, SAc); 2,16 (br s, 1H, OH); 1,68 (m, 1H).
IR (KBr): 3340, 2935, 1722, 1696, 1607, 1521 cm"<1>.
MS(CI): m/z 385,5 (M<+>+H).
Eksempel 226
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- l-[[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]-amino]- 4- tio- D- arabino- heksitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 127 under anvendelse av 0,625 g av produktet fra Eksempel 217, 0,85 ml 4N natriumhydroksyd og 3 ml tetrahydrofuran, hvilket gir, etter kromatografi, 0,440 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,50 (d, 2H J=8,7 Hz); 5,54 (br t, 1H, NH); 5,20 (s, 2H); 4,13 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H, J=12 og 2Hz); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,53 (p, 1H, J=6,0 Hz); 1,63 (m, 1H); 1,62 (d, 1H, SH, J=2,0Hz).
IR(KBr): 3460, 3315, 2922, 2553, 1700, 1607, 1554 cm"<1.>
Eksempel 227
f3S- r3a, 3( R*) , 4a1 ]- ri- metyl- 2- okso- 2- f\ rtetrahvdro- 4- f f( 4-metoksyfenyl) metyl] tio]- 3- furanyl] metyl] amino] etyllkarbamin-syre- ( 4- nitrofenyl)- metylester
En blanding av 0,455 g av produktet fra Eksempel 187, 0,578 g av produktet fra Eksempel 202, 0,516 g 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDCI) og 4 ml metylenklorid ved romtemperatur under argon, omrøres kraftig i 6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med metylenklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,90 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,20 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,50 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,20 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,8 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,45 (br s, 1H, NH); 5,60 (br s, 1H, NH); 5,25 (s, 2H, CH2ArN02) ; 4,20 (m, 1H); 4,00 (t, 1H); 3,90 (t, 1H); 3,80 (s, 3H, ArOMe); 3,68 (s, 2H, CH2ArOMe); 3,50 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 2,25 (m, 1H) ; 1,40 (m, 3H, CH3) .
Eksempel 228
[ 35- f3a. 3( R*), 4a] ] - ri- metyl- 2- okso- 2- f\ ftetrahydro- 4- merkapto-3- furanyl] metyl] amino] etyl] karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 189 under anvendelse av 0,90 g av produktet fra Eksempel 227,915 g kvikksølv(II)-trifluoracetat, 0,386 g anisol og 27 ml 80% eddiksyre, hvilket gir 0,60 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 6,38 (br s, 1H, NH) ; 5,45 (br s, 1H, NH) ; 5,20 (s, 2H, CH2ArN02); 4,20 (m, 2H); 4,00 (dd, 1H, J=8,8, 7,9 Hz); 3,60-3,40 (m, 4H); 3,03 (t, 1H, J=7,4 Hz); 2,28 (m, 1H); 1,73 (d, 1H, SH); 1,41 (d, 3H, J=7,0 Hz).
IR(KBr): 3298, 2975, 2544, 1690, 1651, 1540 cm"<1>.
MS (CI): m/z 384 (M<+>+H).
Eksempel 229
f 4R- 3 [ 3S*. 4S*, ( S*) 1, 4a, 5fi, 615 ( R*) 1 ] - 6- ( 1- hydroksvetyl)- 4- metvl- 7-okso- 3-[[ tetrahydro- 4-[[[ 2-[[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]-amino]- 1- oksopropyl] amino] metyl- 3- furanyl] tio]- 1- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl)- metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 17 under anvendelse av 0,576 g av produktet fra Eksempel 228, 0,893 g av produktet fra Eksempel 15, 0,194 g Hunigs base og 5 ml acetonitril, hvilket gir 0,950 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,21 (d, 2H, J=8,7 Hz); 8,20 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,65 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,49 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,55 (br s, 1H, NH); 6,44 (br s, 1H, NH); 5,50 (dd, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,19 (s, 4H, CH2ArN02); 4,35-4,2 (m, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 3,70-3,40 (m, 6H); 3,29 (m, 1H); 2,42-2,26 (m, 2H); 1,39 (t, 6H, 2 x CH3) ; 1,26 (d, 3H, CH3) .
IR (KBr): 2973, 2935, 2873, 1770, 1716, 1670, 1521 cm"<1>. MS (FAB): m/z (MB+NaCl) , 728 (M++H) ; 750 (M++Na) .
Eksempel 230
[ 4R- r3 [ 3S*, 4S* ( S*) ], 4a, 515, 615 ( R*) 1 ] - 3- f [ 4- r f2- amino- l- oksopropyl) amino] metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl) - 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre ( A)
og
[ 4R- [ 3 [ 3R*, 4E* ( S*) ] , 4a, 515, 615 ( R*) ] ] - 3- f\ A-[ r2- amino- l- oksopropyl) amino] metyl] tetrahydro- 3- furanyl] tio]- 6-( 1- hydroksyetyl)- 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre ( B)
Tittelforbindelsene fremstilles under anvendelse av 0,90 g av produktet fra Eksempel 229, 0,270 g 10% palladium på karbon og 30 ml 4:1 dioksan: 0,1M natriumdihydrogenfosfat-buffer ved 2,94 kg/cm<2> hydrogen, hvilket gir en urenset blanding som renses ved kromatografi, hvilket gir 0,074 g av produkt A og 0,095 g av produkt B.
Produkt A:
<l>H NMR (D20): 5 4,24 (m, 3H); 4,00 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,31 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 1,43 (d, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,15 (d, 3H).
IR(KBr): 3350, 3260, 3087, 2965, 1750, 1677, 1584 cm"<1>. MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M++H) ; 436 (M++Na) .
Produkt B:
<X>H NMR (D20): 6 4,20 (m, 3H); 4,10 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,40-3,25 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 1,46 (m, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,17 (d, 3H).
IR (KBr) : 3374, 3089, 2967, 1750, 1677, 1583 cm"<1>.
MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 414 (M++H) ; 436 (M++Na) .
Eksempel 231
N-[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl!- L- valin
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 200 under anvendelse av 14,73 g av produktet fra Eksempel 199, 5,42 g L-valin, 12,75 ml trietylamin og 556 ml 4:1 etylalkohol:vann, hvilket gir 4,89 g av det ønskede produkt etter kromatografi.
<X>H NMR (CDC13) : 6 8,22 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 5,32 (d, 1H); 5,22 (d, 2H); 4,4-4,3 (m, 1H); 2,35-2,15 (m, 1H); 1,02 (d, 3H, Me) ; 0,95 (d, 3H, Me) .
Beregnet for Ci3Hi6N206:
C = 52,70; H =5,44; N = 9,46
Funnet: C = 52,44; H = 5,64; N = 9,18.
Eksempel 232
( S)-[ 1-[ f( 2, 5- diokso- l- pvrrolidinyl) oksy] karbonvl- 2- metyl-propyl] karbaminsyre-( 4- riitrofenyl) metylester
Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Eksempel 201, tilsettes ved romtemperatur under argon, en oppløsning av 4,89 g av produktet fra Eksempel 231 og 72 ml dioksan, 2,09 g N-hydroksysuccinimid og 3,76 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid i 19 ml dioksan. En suspensjon dannes, og blandingen omrøres natten over. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum til en tykk olje. Krystallisering fra 75%
etylacetat/heksan gir 4,88 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,21 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 5,38 (d, 1H) ; 5,23 (d, 2H); 4,7-4,6 (m, 1H); 2,86 (s, 4H); 2,4-2,3 (m, 1H); 1,1 (d, 3H, Me); 1,06 (d, 3H, Me).
Beregnet for C17H20N3O8:
C = 51,78; H = 5,11; N = 10,66
Funnet: C = 51,99; H = 4,94; N = 10,66.
Eksempel 233
N-[[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl]- L- isoleucin
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 200 under anvendelse av 14,73 g av produktet fra Eksempel 199, 6,07 g L-isoleucin, 12,73 ml trietylamin og 556 ml 4:1 etylalkohol:vann, hvilket gir 3,52 g av det ønskede produkt.
Beregnet for C14H18N2O6:
C = 54,19; H = 5,85; N = 9,03
Funnet: C = 54,27; H = 5,85; N = 8,81
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 5,31 (d, 1H) ; 5,21 (d, 2H); 4,45-4,35 (m, 1H); 2,0-1,9 (m, 1H); 1,55-1,4 (m, 1H); 1,3-1,15 (m, 1H); 0,99 (d, 3H, Me); 0,95 (t, 3H, Me).
Eksempel 234
[ S-[ R*, R*) ]- ri- r f ( 2, 5- diokso- l- pyrrolidinyl) oksy] karbonyl]- 2-metylbutyl] karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 201 under anvendelse av 3,52 g av produktet fra Eksempel 233, 1,50 g N-hydroksysuccinimid, 2,70 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og 14 ml dioksan, hvilket gir 1,75 g av det ønskede produkt.
Beregnet for C18H21N3O8:
C = 53,07; H = 5,20; N = 10,31
Funnet: C = 53,66; H = 5,26; N = 10,20
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,23 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,4-5,2 (m, 3H); 4,74-4,68 (m, 1H); 2,86 (s, 4H); 2,1-2,0 (m, 1H); 1,7-1,5 (m, 1H); 1,4-1,2 (m, 1H); 1,07 (d, 3H, Me); 0,98 (t, 3H, Me).
Eksempel 235
2, 5:3, 4- dianhydro- D- ribose- dimetvlacetal
En oppløsning av 50,0 g av produktet fra Eksempel 163, 500 ml vannfri metylalkohol og 20 ml trifluoreddiksyre oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 36 timer. Utviklingen av reaksjonen overvåkes ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5-10°C under omrøring, og 50 g natriumkarbonat tilsettes i porsjoner. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 5 timer, filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet ekstraheres med metylenklorid og konsentreres i vakuum, hvilket gir 14 g av en gul olje. Oljen renses ved destillasjon (74-75°C ved 2,5 Torr), hvilket gir 9,7 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCla) : 6 4,31 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,0 (d, 1H) ; 3,87-3,79 (m, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,46 (s, 3H).
Eksempel 236
2, 5- anhvdro- 4- deoksv- D- ervtropentose- dimetylacetal
Til en 0°C oppløsning av 16,9 g av produktet fra Eksempel 235 i 55 ml vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 30 minutter, 110,0 ml 1,0M litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes i et 80°C oljebad i 1 time, avkjøles i et isbad, og 18,37 g natriumsulfat-dekahydrat tilsettes porsjonsvis i løpet av en time. Blandingen filtreres gjennom diatoméjord, og filtratet konsentreres i vakuum, hvilket gir 13,05 g av det ønskede produkt som en olje som stivner ved avkjøling.
<X>H NMR (CDCI3): 5 4,32 (m, 1H) ; 4,25 (d, 1H); 3,98 (dd, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,44 (s, 3H, OMe); 3,42 (s, 3H, OMe); 2,4 (br s, 1H, OH); 2,2-2,1 (m, 1H); 2,0-1,8 (m, 1H).
Eksempel 237
2, 5- anhvdro- 4- deoksv- D- erytro- pentitol
Til en blanding av 12,0 g av produktet fra Eksempel 236 i 180 ml acetonitril ved romtemperatur, settes dråpevis en blanding av 12 ml vann og 48 ml trifluoreddiksyre. Blandingen omrøres natten over ved romtemperatur og konsentreres i vakuum til ca. 20 g. 240 ml tetrahydrofuran tilsettes, og reaksjonsblandingen nøytraliseres med natriumbikarbonat-oppløsning. Oppløsningen filtreres, tørres og konsentreres, hvilket gir 20 g av et aldehyd som ble anvendt med en gang.
Aldehydet ovenfor, 12,0 g, oppløses i 450 ml etylalkohol, og blandingen spyles med argon. Natriumborhydrid, 2,79 g, tilsettes i porsjoner, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. 5 ml vann tilsettes dråpevis, og omrøring fortsettes i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum til en olje. Oljen renses ved silikagel "flash" kolonnekromatografi (10% metylalkohol/etylacetat), hvilket gir 3,40 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,34-4,29 (m, 1H); 4,02-3,97 (m, 2H); 3,84-3,8 (m, 1H); 3,76-3,6 (m, 2H); 2,2-2,1 (m, 1H); 2,0-1,9 (m, 1H); 1,86 (br s, 2H, OH).
Eksempel 238
( S)- 2-[ f[( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino]- butansyre
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 200 under anvendelse av 29,46 g av produktet fra Eksempel 199, 9,5 g L-2-aminosmørsyre, 25,5 ml trietylamin og 1112 ml 4:1 etylalkohol/vann, hvilket gir 21,2 g av det ønskede produkt etter kromatografi.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz); 5,35 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,7 (m, 1H); 2,1-2,0 (m, 1H); 2,0-1,9 (m, 1H); 1,1 (t, 1H, Me).
Eksempel 239
( S)-[ 1-[[( 2, 5- diokso- l- pyrrolidinvl) oksykarbonyl] propyl]-karbaminsyre-( 4- nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 201 under anvendelse av 21,2 g av produktet fra Eksempel 238 i 314 ml dioksan, 9,10 g N-hydroksy-succinimid, 16,3 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid i 83 ml dioksan, hvilket gir 17,5 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,2 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz); 5,35 (d, 1H, NH); 5,24 (d, 2H, J=4,7 Hz); 4,7 (m, 1H, CH);
2,1-1,9 (m, 2H); 1,1 (t, 3H, Me).
Eksempel 240
2, 5- anhvdro- 4- deoksv- D- erytro- pentitol- l- trifluormetansulfonat
Til en -20°C oppløsning av 1,68 ml trifluormetansulfonsyre-anhydrid i 15 ml vannfri metylenklorid under argon, settes dråpevis en oppløsning av 1,18 g av produktet fra Eksempel 237 i 5 ml vannfri metylenklorid og 0,81 ml pyridin. Temperaturen holdes ved -20°C under tilsetning av alkoholen. Intet utgangsmateriale vises ved tic etter at tilsetningen er fullført. Blandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,693 g ditriflat og 1,64 g av det ønskede monotriflat.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,5 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 2,98 (br s, 1H, OH); 2,1-2,0 (m, 1H); 1,95-1,85 (m, 1H).
Eksempel 241
2, 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- D- ervtro- pentitol
Til en 0°C oppløsning av 1,64 g av produktet fra Eksempel 240 i 12 ml metylenklorid settes en oppløsning av 2,11 g tetrabutylammoniumazid i 12 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,611 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 4,18 (m, 1H); 4,0-3,85 (m, 2H); 3,85-3,8 (m, 1H); 3,75-3,6 (br s, 1H); 3,4-3,2 (m, 2H); 2,2-2,05 (m, 1H); 1,95-1,8 (m, 1H).
Eksempel 242
2, 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- D- ervtro- pentitol- 3- trifluor-metansulf onat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 240 under anvendelse av 0,6115 g av produktet fra Eksempel 241 i 6 ml metylenklorid, 0,79 ml pluss 0,50 ml, totalt 1,29 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid i 11 ml metylenklorid og 0,38 ml pyridin, hvilket etter kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), gir 0,952 g av det ønskede
produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 5,3 (m, 1H) ; 4,3-4,0 (m, 2H) ; 4,0-3,8 (m, 1H); 3,6-3,15 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H).
Eksempel 243
2, 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- 3- tio- L- treo- pentitol- 3- acetat
Til en isavkjølt oppløsning av 0,952 g av produktet fra Eksempel 242 i 25 ml acetonitril under argon, settes 0,435 g kaliumtioacetat. Den avkjølte reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,465 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,2-4,12 (m, 1H); 4,1-4,05 (m, 1H); 4,0-3,9 (m, 1H); 3,8-3,7 (1,1H); 3,3-3,2 (m, 2H); 2,45-2,3 (m, 1H); 2,29 (s, 3H, Me); 1,95-1,85 (m, 1H).
Eksempel 244
2, 5- anhydro- l- azido- l, 4- dideoksy- 3- tio- L- treo- pentitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,465 g av produktet fra Eksempel 243, 0,56 ml 25 vekt% natriummetoksyd/metylalkohol og 7 ml tetrahydrofuran, hvilket etter kromatografi (silikagel: etylacetat), gir 0,319 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 4,0 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 3,42 (m, 3H); 2,4 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,58 (d, 1H, SH).
Eksempel 245
1- kloretyl- cykloeheksyl- karbonat
Til 20 g cykloheksanol oppløst i 500 ml vannfri metylenklorid settes 18,4 ml pyridin. Oppløsningen avkjøles til
-78°C under spyling med argon, og 24,2 ml 1-kloretylklorformiat i 160 ml vannfri metylenklorid tilsettes dråpevis. Etter tilsetningen får den melkeaktige reaksjonsblandingen oppvarmes til romtempratur. Den nu klare oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, helles i en blanding av 100 ml is/100 ml mettet natriumklorid, lagene separeres og det organiske lag tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 41,03 g av et oljeaktig, gult produkt. Den gule oljen renses ved
destillasjon (2,1 mm Hg ved 82°C) , hvilket gir 38,54 g av en farveløs olje.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 6,5-6,4 (q, 1H, Cl-CH); 4,75-4, 64 (m, 1H, C(=0)-0-CH i ringen); 1,83 (d, 3H, J=5,8, Me); 1,23-2,02 (m, 10H) .
Eksempel 24 6
l- brometyl- cykloheksyl- karbonat
En blanding av 10,33 g av produktet fra Eksempel 245, 0,20 g tetrabutylammoniumbromid og 7,9 ml trimetylsilylbromid oppvarmes i et oljebad i 24 timer ved 90°C. Reaksjonskolben utstyres med en 22 cm Vigreux kolonne, og det fremstilte trimetylsilylklorid destilleres og oppsamles ved atmosfærisk trykk etter hvert som det dannes. Etter 24 timer anvendes lett vakuum, for å fjerne eventuelt gjenværende trimetylsilylbromid eller trimetylsilylklorid fra reaksjonsblandingen. Den dannede oljen renses ved destillasjon (87°C ved 1,5 mm Hg), hvilket gir 9,87 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 6,61 (q, 1H, BrCH); 4,69 (m, 1H); 2,03 (d, 3H, Me); 2,0-1,2 (m, 10H).
Eksempel 247
1- kloretyl- p- nitrofenyl- karbonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1988, vol. 31, nr. 2, s. 321.
Til en isavkjølt blanding av 27,8 g p-nitrofenol, 16,0 g pyridin og 1 1 kloroform settes dråpevis 34 g a-kloretylklorformiat. Etter 1 time fjernes isbadet og reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen vaskes med vann, 0,5% natriumhydroksyd og vann. Det organiske laget tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 47,85 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 6 8,26 (d, 2H, ArH); 7,40 (d, 2H, ArH); 6,53 (q, 1H, CHC1); 1,93 (d, 3H, ArH).
Beregnet for C9H8NO5CI:
C = 44,00; H = 3,30; N = 5,70; Cl = 14,45 Funnet: C = 44,04; H = 3,40; N = 5,80; Cl = 14,45
Eksempel 248
l- acetoksvetyl- p- nitrofenvl- karbonat
Til en oppløsning av 10,0 g av produktet fra Eksempel 247 i 250 ml eddiksyre settes 15,0 g kvikksølv(II)-acetat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 22 timer, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi (silikagel: metylenklorid - 5% metylalkohol/metylenklorid), hvilket gir 7,5 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (D20): 5 1,62 (d, 3H, CHMe); 2,13 (s, 3H, OAc); 6,86
(q, 1H, CHOAc); 7,41 (d, 2H, ArH); 8,28 (d, 2H, ArH).
Eksempel 249
2, 5- anhydro- 4- S-[( 4- metoksvfenvl) metyl]- 4- tio- L- lyxose-dimetylacetal
Til 3,5 ml tetrahydrofuran, ved 0°C under argon, settes 0,168 g natriumhydrid, fulgt av dråpevis tilsetning av 0,626 g 4-metoksy-a-toluentiol. Den tykke blandingen omrøres i 55 minutter, i løpet av hvilken tid temperaturen økes til romtemperatur. Oppløsningen avkjøles igjen til 0°C, og en oppløsning av 0,50 g av produktet fra Eksempel 235 i 2 ml tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0°C, behandles med isvann og ekstraheres med dietyleter. Det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket etter kromatografi (silikagel: 25-50% etylacetat/heksan), gir 0,89 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 7,25 (d, 2H) ; 6,85 (d, 2H) ; 4,38 (d, 1H) ; 4,13 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,79 (m, 4H); 3,72-3,61 (m, 2H) ; 3,46 (s, 3H);3,42 (s, 3H); 3,21-3,12 (m, 1H); 2,26 (d, 1H).
Eksempel 250
2, 5- anhydro- 4- S-[( 4- metoksyfenyl) metyl1- 4- tio- L- lyxose
Til en 0°C oppløsning av 0,340 g av produktet fra Eksempel 249 i 4 ml metylenklorid, settes en oppløsning av 1 ml trifluoreddiksyre og 0,266 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, konsentreres i vakuum, ekstraheres med metylenklorid, nøytraliseres med 1 g natriumbikarbonat, filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket etter kromatografi (silikagel: 50-60% etylacetat/heksan), gir 0,222 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 9,67 (d, 1H); 7,21 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 4,36 (t, 1H); 4, 34-4,28 (m, 1H); 4,2 (d, 1H); 3,89-3,84 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 3,12 (m, 1H); 1,85 (br s, 1H).
Eksempel 251
1, 4- anhvdro- 2- S-[( 4- metoksyfenyl) metyl]- 2- tio- L- arabinitol
Til en oppløsning av 10,9 g av produktet fra Eksempel 250 i 115 ml absolutt etylalkohol, ved romtemperatur under argon, settes 1,57 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Vann tilsettes dråpevis under omrøring, og blandingen konsentreres i vakuum. Residuet ekstraheres med metylenklorid, vaskes med vann, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket etter kromatografi (silikagel: 50-75% etylacetat/heksan), gir 7,68 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDCI3) : 5 7,25 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 4,06 (m, 2H) ; 3,82-3,65 (m, 9H); 3,11 (m, 1H); 2,0 (br s, 1H); 1,93 (br s, 1H) .
Eksempel 252
1, 4- anhydro- 2- S-[( 4- metoksyfenyl) metvl]- 2- tio- L- arabinitol- 5-( 4- metylbenzensulfonat)
Til en 0°C oppløsning av 0,580 g av produktet fra Eksempel 251 i 10 ml pyridin under argon, settes 0,430 g p-toluensulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Blandingen behandles med vann, ekstraheres med dietyleter, vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,520 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 6 7,79 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,87 (br s, 1H); 2,43 (s, 3H).
Eksempel 253
1, 4- anhydro- 5- azido- 5- deoksy- 2- S- [ ( 4- metoksyfenvDmetyll -2-tio-
L- arabinitol
En blanding av 2,0 g av produktet fra Eksempel 252, 0,460 g litiumazid og 2 ml N,N-dimetylformamid omrøres ved 70°C i 65 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,454 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDC13) : 5 7,25 (m, 2H); 6,86 (d, 2H); 4,09-4,03 (m, 1H); 3,96 (t, 1H); 3,83-3,66 (m, 7H); 3,52-3,33 (m, 2H); 3,11 (1,1H); 1,7 (br s, 1H).
Eksempel 254
1, 4- anhvdro- 5- deoksv- 2- S-[( 4- metoksyfenyl) metyl1- 5-[[[( 4-nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino]- 2- tio- L- arabinitol
Til en 0°C oppløsning av 0,269 g av produktet fra Eksempel 253 i 4,2 ml metylenklorid under argon, settes 0,171 g trietylamin, fulgt av 0,308 g p-nitrobenzylklorformiat. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 2 timer, fortynnes med dietyleter, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,425 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,21 (d, 2H) ; 7,49 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H) ; 6,85 (d, 2H); 5,24 (m, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,06-4,01 (q, 1H); 3,85-3,79 (q, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,78-3,62 (m, 4H); 3,45 (m, 1H); 2,05 (br s, 1H).
Eksempel 255
1, 4- anhydro- 5- deoksy- 5-[[ f( 4- nitrofenyl) metoksy] karbonyl] amino-2- tio- L- arabinitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 189 under anvendelse av 0,462 g av produktet fra Eksempel 254, 12 ml 80% vandig eddiksyre, 0,187 g anisol og 0,443 g kvikksølv(II)trifluoracetat, hvilket etter kromatografi (silikagel: 50-80% etylacetat/heksan) gir 0,248 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 5,29 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,23 (q, 1H); 3,83-3,67 (m, 3H); 3,49 (m, 2H); 3,31 (m, 1H); 2,39 (br s, 1H); 1,76 (d, 1H) .
Eksempel 256
( R) - 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolan- 4- karboksaldehyd
En 0°C blanding av 13,7 g 1,2,5,6-di-O-isopropyliden-D-mannitol, 200 ml metylenklorid, 72,3 g kaliumkarbonat og 24,3 g bly-tetraacetat under argon, omrøres i 1,5 timer. Suspensjonen filtreres gjeonnom diatoméjord og konsentreres i vakuum. Oljen renses ved destillasjon ved vann-aspirator-trykk, hvilket gir
10,0 g (k.p. = 62-66°C) av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDC13) : 5 9.73 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,22-4,07 (m, 2H); 1,5 (s, 3H); 1,43 (m, 3H).
Eksempel 257
[ R-( R*, R*) og R-( R*, S*) ]- 2, 2- dimetyl- a- 2- propenvl- l, 3- dioksolan-4- metanol
Til en omrørt -78°C oppløsning av 556 ml IM allylmagnesiumbromid under argon, settes dråpevis i løpet av 20 minutter, en oppløsning av 36,4 g av produktet fra Eksempel 330 i 17 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 2 timer. Tynnskiktskromatografi indikerer at utgangsmateriale er tilstede. Ytterligere 280 ml IM allylmagnesiumbromid tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres natten over ved -78°C. Reaksjonen stanses ved dråpevis tilsetning av mettet ammoniumklorid, blandingen filtreres gjennom diatoméjord og vaskes med dietyleter, etylacetat og 20%-isopropylalkohol/kloroform. De samlede ekstraktene vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket etter Kugelrohr destillasjon ved 85°C, gir 38,25 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 5,83 (m, 1H) ; 5,15 (q, 2H) ; 4,05-3,57 (m, 4H); 2,39-2,12 (m, 3H); 1,43 (d, 3H); 1,38 (d, 3H).
Eksempel 258
fR-( R*, S*) 1- 2, 2- dimetvl- 4-[ 1-( fenylmetoksy)- 3- butenyll- 1, 3-dioksolan ( A)
og
f R- ( R*# R*) 1-2,2-dimetvl-4- Tl-( fenylmetoksy)- 3- butenvll- 1, 3-dioksolan ( B)
Under vannfrie betingelser fylles en kolbe med 10,7 g natriumhydrid og 35 ml vannfri tetrahydrofuran. Denne opp-slemningen omrøres i 10 minutter ved 0°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 38,25 g av produktet fra Eksempel 257 i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Isbadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles igjen til 0°C, og 20 ml benzyl-bromid tilsettes dråpevis, fulgt av 0,150 g tetrabutylammonium-jodid. Reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur, og omrøring fortsettes i 60 timer. Blandingen avkjøles igjen til 0°C, behandles med iskald mettet ammoniumklorid, ekstraheres med dietyleter og vaskes med natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Det organiske laget tørres, konsentreres i vakuum, hvilket etter kromatografi (silikagel: 5% dietyleter/heksan), gir 5,7 g av forbindelse A og 6,1 g av forbindelse B.
Forbindelse A:
<X>H NMR (CDCla) : 5 7,34-7,28 (m, 5H); 5,89 (m, 1H); 5,18-5,08 (m, 2H); 4,62 (q, 2H); 4,11-4,01 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 3,57 (q, 1H); 2,42-2,39 (m, 2H); 1,42 (s, 3H); 1,35 (s, 3H). Forbindelse B: <*>H NMR (CDCI3) : 5 7,38-7,27 (m, 5H); 5,89 (m, 1H); 5,14-5,05
(m, 2H); 4,69 (q, 1H); 4,21 (q, 2H); 3,98 (q, 1H); 3,71 (t, 1H); 3,52 (m, 1H); 2,37-2,18 (m, 2H); 1,43 (s, 3H); 1,37 (s, 3H) .
Eksempel 259
fS- ( R*. S*) 1- 3-( fenylmetoksy)- 5- heksen- l, 2- diol
En blanding av 26,2 g av produktet fra Eksempel 258, 140 ml 2N saltsyre og 140 ml tetrahydrofuran oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, behandles med fast natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Det organiske laget vaskes med mettet natriumklorid og vann, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 11,0 g av det ønskede produkt.
<1>H NMR (CDCI3) : 6 7,36-7,30 (m, 5H) ; 5,87 (m, 1H); 5,19-5,09 (m, 2H); 4,6 (q, 2H); 3,79-3,63 (m, 4H); 2,53-2,37 (m, 2H); 2,13 (br s, 2H).
Eksempel 260
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- l- iod- 4- 0-( fenylmetvl)- D- ribo- heksitol m.
og
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksy- l- iod- 4- 0-( fenylmetvl)- D- arabino-heksitol ( B)
En 0°C oppløsning av 4,5 g av produktet fra Eksempel 259 i 77,8 ml dietyleter og 25,5 ml vann behandles med 2,58 g fast natriumbikarbonat, fulgt av 7,6 g jod. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og deretter ved romtemperatur natten over. Blandingen avkjøles til 0°C, og natriumsulfitt tilsettes inntil reaksjonsblandingen blir farveløs. Oppløsningen ekstraheres med dietyleter, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 7,0 g av en olje. Oljen renses ved kromatografi (silikagel: 5% dietyleter/heksan), hvilket gir 2,8 g av Isomer A og 1,86 g av Isomer B.
Isomer A:
<*>H NMR (CDC13) : 5 7,37-7,28 (m, 5H) ; 4,51 (q, 2H) ; 4,12 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,68 (q, 2H); 3,36 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,78 (m, 1H).
Isomer B:
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7.36-7,3 (m, 5H); 4,52 (q, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,19-4,07 (m, 2H); 3,72-3,67 (m, 1H); 3,58-3,56 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,34 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,96 (br s, 1H).
Eksempel 261
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- 4- 0-( fenylmetvl)- D- ribo- heksitol
En blanding av 6,0 g av produktet fra Eksempel 260, Isomer A, 34 ml etylalkohol, 17,2 ml IN natriumhydroksyd og 7,8 g 10% palladium på karbon hydrogeneres i et Parr apparat ved 3,15 kg/cm<2> hydrogen i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 2,9 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,37-7,27 (m, 5H) ; 4,51 (q, 2H) ; 4,24 (m, 1H); 4,01-3,97 (m, 2H); 3,77-3,58 (m, 2H); 2,15-2,08 (m, 1H); 1,83 (br s, 1H); 1,58 (br s, 1H); 1,58-1,48 (m, 1H); 1,28 (d, 3H) .
Eksempel 262
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksv- D- heksitol
En blanding av 1,1 g av produktet fra Eksempel 261 i 44 ml etylalkohol og 22 ml cykloheksan behandles med 0,250 g palladiumhydroksyd på karbon (Pearlmans katalysator). Den resulterende sorte suspensjon oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 3 timer, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 3% metylalkohol/kloroform), hvilket gir 0,570 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (CDC13) : 5 4,3-4,32 (m, 2H) ; 3,8 (q, 1H) ; 3,65-3,58 (m, 2H); 3,57-3,54 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 1,99-1,93 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,26 (d, 3H).
Eksempel 263
2, 5- anhydro- l, 3- dideoksy- D- ribo- heksitol- 6-( 4- metylbenzensulfonat)
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 240 under anvendelse av 0,290 g av produktet fra 262, 0,440 g p-toluensulfonylklorid og 8 ml pyridin, hvilket etter kromatografi (silikagel: 2% metylalkohol/kloroform), gir 0,407 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 7,89 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 4,31 (m, 1H) ; 4,27 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,34 (br s, 1H); 1,93-1,91 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,20 (d, 3H) .
Eksempel 264
2, 5- anhydro- 6- azido- l, 3, 6- trideoksy- D- ribo- heksitol
En blanding av 0,560 g av produktet fra Eksempel 263, 2 ml N,N-dimetylformamid og 0,250 g natriumazid under argon, omrøres ved 75°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter, vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,238 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 4,27 (m, 2H); 3,9 (q, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,33-3,27 (m, 1H); 2,01-1,94 (m, 1H); 1,74 (br s, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,26 (d, 3H).
Eksempel 265
2, 5- anhydro- 6- azido- l, 3, 6- trideoksy- D- ribo- heksitol- 4- metansulfonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 216 under anvendelse av 0,192 g av produktet fra Eksempel 338, 0,316 g Hunigs base, 0,280 g metansulfonyl-klorid og 0,35 ml metylenklorid, hvilket etter kromatografi (silikagel: 30% etylacetat/heksan), gir 0,140 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDC13) : 5 5,08-5,05 (m, 1H) ; 4,26-4,18 (m, 2H) ; 3,6-3,54 (m, 1H); 3,41-3,35 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,30-2,27 (m, 1H); 1,88-1,78 (m, 1H); 1,34 (d, 3H).
Eksempel 266
2, 5- anhydro- 6- azido- l, 3, 6- trideoksv- 4- tio- D- xylo- heksitol- 4-acetat
En blanding av 0,133 g av produktet fra Eksempel 339, 0,083 g kaliumtioacetat, 500 ul dimetylformamid og 500 ul toluen omrøres under argon ved 70°C natten over. Utvikling av reaksjonen overvåkes ved tic. Ytterligere 0,050 g kaliumtioacetat tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres ved 70°C i ytterligere 5 timer. Blandingen filtreres gjennom en tynn pute av silikagel, vaskes med dietyleter, og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20% dietyleter/heksan), hvilket gir 0,043 g av det ønskede produkt.
<l>H NMR (CDCI3) : 5 4,29-4,21 (m, 1H); 4,21-4,16 (m, 1H); 4,08-4,03 (m, 1H); 3,44-3,39 (m, 1H); 3,30-3,25 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,59 (m, 1H); 1,33 (d, 3H).
Eksempel 267
2, 5- anhvdro- 6- azido- l, 3, 6- trideoksy- 4- tio- D- xylo- heksitol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 16 under anvendelse av 0,040 g av produktet fra Eksempel 340, 52 pl 25 vekt% natriummetoksyd/metylalkohol og 0,50 ml tetrahydrofuran, hvilket gir 0,030 g av det ønskede
produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,1-3,96 (m, 2H) ; 3, 55-3,43 (m, 3H) ; 2,61-2,47 (m, 1H); 1,7 (d, 1H); 1,48 (m, 1H); 1,34 (d, 3H).
Eksempel 268
1, 4- anhydro- 2, 5- dideoksy- 5-( metvlamino)- D- erytro- pentitol
Til en 0°C oppløsning av 15 ml 40% metylamin settes 0,921 g av produktet fra Eksempel 208 i 2 ml dioksan. Reaksjonsblandingen holdes og omrøres ved 0°C i 50 minutter, tic viser at ikke mer utgangsmateriale er til stede. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, og residuet kromatograferes (silikagel: 30% metylalkohol/kloroform), 0,749 g av en olje inneholdende det ønskede produkt og salter. Prøven oppløses igjen i etylacetat, kaliumkarbonat tilsettes, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres, konsentreres i vakuum og kromatograferes igjen (silikagel: metylalkohol), hvilket gir 0,102 g av det ønskede produkt.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 4,0-3,9 (m, 1H) ; 3,88-3,75 (m, 2H) ; 3,75-3,65 (m, 1H); 2,6-2,35 (m, 2H); 2,29 (s, 3H, N-Me); 2,05-1,92 (m, 1H); 1,8-1,7 (m, 1H).
Eksempel 269
1, 4- anhydro- 2, 5- dideoksy- 5-[ metyl[[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] amino]- D- erytro- pentitol
En -5°C blanding av 4,35 g av produktet fra Eksempel 268 i 30 ml metylenklorid under argon, behandles med 5,8 ml Hunigs base, fulgt av dråpevis tilsetning av 7,15 ml p-nitrobenzyl-klorformiat i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved -5°C i 2,5 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 75% etylacetat/heksan), hvilket gir 6,75 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz); 7,56 (d, 2H arom., J=8,5 Hz); 5,23 (s, 2H benzyl H); 4,16-4,08 (q, 2H) ; 3,97-3,92 (t, 2H); 3,53 (dd, 1H); 3,39-3,31 (dd, 1H); 3,06 (s, 3H, NMe); 2,2-2,1 (m, 1H); 2,0-1,85 (m, 1H).
Eksempel 270
1. 4- anhydro- 2, 5- dideoksy- 5-[ metyl f[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] amino]- D- erytro- pentitol- 3- metansulfonat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 216 under anvendelse av 0,310 g av produktet fra Eksempel 269, 93 pl metansulfonylklorid og 167 pl trietylamin, hvilket etter kromatografi (silikagelretylacetat), gir 0,388 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCla) : 6 8,1 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,47 (d, 2H, J=6,9 Hz); 5,16 (s, 2H, benzyl H); 5,05 (m, 1H, S-O-CH); 4,2-4,1 (m, 1H); 4,05-3,9 (m, 1H); 3,88-3,78 (q, 1H); 3,55-3,4 (m, 1H); 3,35-3,2 (m, 1H) ; 2,97 (s, 6H, 2Me) ; 2,16-2,12 (m, 2H) .
Eksempel 271
2. 5- anhydro- l, 4- dideoksy- l-[ metyl[ f( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] amino]- 3- tio- D- treo- pentitol- 3- acetat
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 217 under anvendelse av 3,9 g av produktet fra Eksempel 270, 1,7 g kaliumtioacetat, 20 ml dimetylformamid og 20 ml toluen, hvilket etter kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), gir 2,13 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H, J=8,0Hz); 7,53 (t, 2H); 2,25 (s, 2H); 4,25-4,0 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,03 (s, 3H, N-Me); 2,5 (m, 1H); 2,35 (s, 3H, SAc); 1,98 (m, 1H).
Eksempel 272
2, 5- anhydro- l, 4- dideoksy- l-[ metyl[[( 4- nitrofenyl) metoksy]-karbonyl] amino]- 3- tio- D- treo- pentitol
Til en isavkjølt oppløsning av 2,13 g av produktet fra Eksempel 271 i 15 ml metylalkohol settes dråpevis mens temperaturen holdes under 5°C, 1,52 ml 4N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter. Reaksjonen overvåkes ved tic. Til den avkjølte oppløsningen settes 2,17 ml 0,97N saltsyre, og reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet natriumklorid, og den organiske fasen tørres. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi (silikagel: 50% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,15 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 8,22 (d, 2H, J=8,0 Hz); 7,5 (d, 2H, 8,0 Hz); 5,21 (s, 2H); 4,1 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,25 (m, 2H); 3,07 (s, 3H, N-Me); 2,5 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,66 (SH).
Eksempel 273
2- deoksv- 3, 5- bis- O-[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyll - D- ervtro-pentonsyre- r- lakton
Til en omrørt oppløsning av 1,18 g 2-deoksy-D-erytro-pentonsyre-r-lakton, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Carbohydrate Research, Vol. 90, 1981, s. 17-26, i 11 ml dimetylformamid inneholdende 3 ml trietylamin under argon, settes dråpevis en oppløsning av 2,95 g tert-butyldimetylsilylklorid i 9 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur, helles i en blanding av 110 ml heksan og 110 ml vann og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med vann, tørres og konsentreres, hvilket gir 2,64 g av det ønskede produkt. Sm.p. 77-78°C.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 4,45 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 2,83 (dd, 1H); 2,38 (d, 1H); 0,9 (s, 18H).
Eksempel 274
2- deoksy- 3, 5- bis- O- r( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilvll- 1- tio- D-erytro- pentonsyre- r- lakton
Til en oppløsning av 1,24 g av produktet fra Eksempel 273 i 16 ml tørr toluen under argon, settes 0,973 g Lawessons reagens. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 3 timer (reaksjonen overvåkes ved tynnskikt-kromatografi, tic). TLC indikerer at utgangsmateriale er til stede. Ytterligere 0,138 g Lawessons reagens tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 1 1/2 time. Blandingen avkjøles til romtemperatur, det faste stoffet oppsamles og vaskes med toluen. Moderluten konsentreres til tørrhet og renses ved kromatografi (silikagel: 95% heksan/etylacetat), hvilket gir 0,960 g av det ønskede produkt.
Beregnet for CnH3603SSi2:
C = 54,20; H = 9,63; S = 8,51
Funnet: C = 53,91; H = 9,73; S = 8,51.
<X>H NMR (CDC13) : 6 4, 65 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,85 (q, 2H); 3,25 (dd, 1H); 2,98 (d, 1H); 0,87 (s, 18H).
Sm.p. 90-91°C.
Eksempel 275
2- deoksy- 3, 5- bis- O- f( 1. 1- dimetvletyl) dimetylsilvn- 1- tio- D-erytro- pentofuranose
Til en -78°C oppløsning av 0,420 g av produktet fra Eksempel 274 i 8,4 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes dråpevis 2,8 ml super-hydrid (IM i tetrahydrofuran). Etter 1 time tilsettes ytterligere 1,4 ml super-hydrid, og omrøring fortsettes ved -78°C i 30 minutter. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 5 ml IN saltsyre. Etylacetat og vann tilsettes og lagene separeres. Det organiske lag vaskes med vann, mettet natriumklorid, tørres og konsentreres, hvilket gir 0,412 g av en olje.
Beregnet for Ci7H3803SSi2:
C = 53,92; H = 10,11; S = 8,46
Funnet: C = 54,62; H = 9,94; S = 8,23
<X>H NMR (CDCI3) : 5 5,5 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,74-3,5 (m, 2H); 2,95 (d, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 0,87 (2s, 18H).
Eksempel 276
C2S- r2a( S*) , 3fi( S*) 31- 1- f 1- f 1- f ( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilvll- 3-ri- f f( 1, 1- dimetvletvl) dimetvlsilvlloksvletvll- 4- okso- 2-azetidinylletyll- 3-[( 4- nitrofenyl) metoksv1- 2, 3- dioksopropyl- 2-deoksy- 3, 5- bis- O-[( 1, 1- dimetyletyl)- dimetylsilyll- 1- tio- a( og fi)- D- ervtro- pentofuranosid
Til en 0°C oppløsning av 0,638 g av produktet fra Eksempel 103 i 5,3 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes 0,30 g av produktet fra Eksempel 275 i 4 ml tetrahydrofuran. 0,133 ml trietylamin tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 0°C. Blandingen får komme opp til romtemperatur i løpet av 30 minutter, fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørres og filtreres. Filtratet renses ved kromatografi (silikagel: 98% heksan/etylacetat), hvilket gir 0,660 g av et urent, fast stoff. Det faste stoffet kromatograferes påny (silikagel: 85% heksan/etylacetat), hvilket gir 0,294 g av det ønskede produkt som en gul olje.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8,23 (d, 2H) ; 7,57 (d, 2H) ; 5,36 (m, 2H) ; 5,25 (m, 1H); 4,4-3,25 (m, 6H); 2,4-1,67 (m, 2H); 1,22-1,0 (4d, 6H) .
Eksempel 277
[ 2S- r2a( S*) , 3if( S*) 11- 1- fl-[ 3-( 1- hydroksyetyl)- 4- okso- 2-azetidinyl] etyl]-3-[( 4- nitrofenyl) metoksv1- 2, 3- dioksopropyl- 2-deoksy- l- tio- a ( og fi)- D- erytro- pentofuranosid
Til en oppløsning av 0,294 g av produktet fra Eksempel 276 i 3 ml tørr tetrahydrofuran ved romtemperatur under argon, settes 3 ml trietylammonium-trihydrofluorid. Etter 20 minutter var ikke mer utgangsmateriale til stede (ved tic). Blandingen omrøres i et oljebad ved 50°C i 1 time og 40 minutter. Bare polar flekk synlig ved tic. Reaksjonsblandingen avkjøles, kald etylacetat tilsettes, lagene separeres og det organiske lag vaskes med kaldt vann, kald natriumbikarbonat og kald, mettet natriumkloird, tørres og konsentreres, hvilket gir 0,105 g av glass.
Eksempel 278
( S)- 5-[ f[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy] metyl]- dihydro-2( 3H)- furanon
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 273 under anvendelse av 0,65 g S-(+)-dihydro-5-(hydroksymetyl)-2-(3H)-furanon i 9 ml dimetylformamid, 1,63 g tert-butyldimetylsilylklorid og 1,63 ml trietylamin, hvilket gir 0,868 g av det ønskede produkt som en farveløs olje.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 4,6 (m, 1H) ; 3,77 (ABq, 2H); 2,7-2,4 (m, 2H); 2,34-2,1 (m, 2H); 0,9 (2s, 9H); 0,1 (2s, 6H).
Eksempel 279
( S)- 5- f f f( 1, 1- dimetvletvl)- dimetvlsilvlloksvlmetyl1- dihvdro-2( 3H)- furantion
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 274 under anvendelse av 0,868 g av produktet fra Eksempel 278, 10 ml toluen og 0,763 g Lawessons reagens, hvilket gir 0,530 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 4,99 (m, 1H) ; 3,86 (ABq, 2H) ; 3,27-2,99 (m, 2H); 2,4-2,18 (m, 2H); 0,9 (s, 9H); 0,1 (2s, 6H).
Eksempel 280
( 2S- cis)- og ( 2R- trans)- 5- ff f( 1. 1- dimetyletvi) dimetvlsilvll-oksy] metyl] tetrahvdro- 2( 3H)- furantiol
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 275 under anvendelse av 0,0445 g av produktet fra Eksempel 279, 0,9 ml tørr tetrahydrofuran og 0,362 ml Super-hydrid, hvilket gir en blanding av anomerer.
<X>H NMR (CDCI3) : 5 5,64, 5,46 (m, 1H) ; 4,31, 4,13 (2M, 1H) ; 3,8-3,6 (m, 2H); 2,44-2,75 (m, 4H); 2,29, 2,2 (2d, 1H); 0,9 (2s, 9H); 0,1 (2s, 6H).
Eksempel 281
f2S- f2a, 2frs*, tf( 5R*) 1, 3fi( S*) 11 - 1- 1- [ ( 1, l- dimetvletyl) dimetylsilyll - 3- fl-[[( 1, 1- dimetvletvl) dimetvlsilvlloksvletyl]- 3-[ f 5-f f f( 1, 1- dimetvletvl) dimetvlsilvlloksy1metyl1tetrahvdro- 2-furanyl] tiol - r- metyl- ot, 4- diokso- 2- azetidin- butansyre- ( 4-nitrofenyl) metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 276 under anvendelse av 0,334 g av produktet fra Eksempel 103 i 2,8 ml tetrahydrofuran, 0,148 g av produktet fra Eksempel 280 i 2 ml tetrahydrofuran og 0,83 ml trietylamin, hvilket etter kromatografi gir 0,272 g av den største isomeren og 0,128 g av den minste isomeren.
Største isomer:
<l>H NMR (CDCI3) : 5 8,25 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H); 5,39 (s, 2H); 5,18 (m, 1H); 4,43 (d, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,5 (d, ABq, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,34-1,82 (m, 4H); 1,25 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,0-0,9 (4s, 3H); 0,25 (2s, 6H); 0,04 (4s, 12H). Minste isomer: <*>H NMR (CDC13) : 5 8,25 (d, 2H) ; 7,63 (d, 2H) ; 5,37 (m, 1H) ; 5,34 (ABq, 2H); 4,45 (d, 1H); 4,03 (m, 2H); 3,68-3,5 (m, 3H); 3,16 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,33-1,88 (m, 4H); 1,3 (d, 3H); 1,18 (d, 3H); 0,9 (4s, 27H); 0,1-0 (6s, 18H).
Eksempel 282
[ 4R- T3 ( 5S*) 4a, 515, 66 ( R*) 11 - 6- ( 1- hydroksyetyl) - 4- metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hydroksyrnetyl)- 2- furanylltio]- 1- azabicyklo-[ 3. 2. 01- hept- 2- en- 2- karboksylsyre-( 4- nitrofenyl) metylester Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 277 under anvendelse av 0,271 g av produktet fra Eksempel 281 i 0,8 ml tetrahydrofuran og 0,8 ml trietylammonium-trihydrofluorid, hvilket gir 0,152 g [2S-[2a, 2 [TS*, B (5R*) ], 3B (S*)] ] -3- (1-hydroksyetyl) -r-metyl-a, 4-diokso-B-[[tetrahydro-5-(hydroksymetyl)-2-furanyl]tio]-2-azetidin-butansyre. Produktet oppnådd ovenfor omsettes med 1,2 ml titantetraklorid ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 356, hvilket gir 0,046 g av det ønskede tittelprodukt.
<X>H NMR (CDCI3) : 6 8,24 (d, 2H) ; 7,67 (d, 2H) ; 5,73 (m, 1H) ; 5.38 (ABq, 2H); 4,3 (m, 3H); 3,84-3,53 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,35-1,6 (m, 4H); 1,38 (d, 3H); 1,3 (d, 3H).
Eksempel 283
[ 4R- f3 ( 5S*) 4a, 5B, 6B ( R*) ] ] - 6- ( 1- hydroksyetyl) - 4- metyl- 7- okso- 3-[[ tetrahydro- 5-( hydroksymetyl)- 2- furanyl] tio]- 1- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre- monokaliumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles under anvendelse av 0,046 g av produktet fra Eksempel 282 i 700 ul dioksan, 700 ul vann inneholdende 0,0096 g kaliumbikarbonat og 0,046 g 10% palladium på karbon, ved 2,66 kg/cm<2>, hvilket gir 0,009 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (D20): 5 5,73 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,88-3,35 (m, 5H); 2.39 (m, 1H); 2,22-1,73 (m, 4H); 1,33 (d, 3H); 1,24 (d, 3H).
Eksempel 284
3, 5- bis- O-[( 1, l- dimetyletyl) dimetylsilyl]- D- ribonsyre- r- lakton
Til 3 g r-lakton-D-(+)-ribonsyre i 25 ml tørt dimetylformamid under argon og avkjølt i et isbad, settes dråpevis i løpet av 20 minutter 7,0 g tert-butyldimetylsilylklorid og 8,47 ml trietylamin i 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen får omrøres ved romtemperatur i 2 timer og fortynnes deretter med dietyleter. Blandingen vaskes med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid, tørres, filtreres og konsentreres i vakuum. Det krystallinske residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10% etylacetat/heksan), hvilket gir 5,74 g av en blanding av produktene.
<*>H NMR (CDC13) : 5 4,59 (d, 1H) ; 4,27 (br s, 2H); 3,82 (q, 2H); 0,9 (3s, 18H).
Eksempel 285
2, 5- bis-^ O- f ( 1, 1- dimetyletyl] dimetvlsilvl] - D- ribonsvre- r- lakton-metansulfonat ( A)
3, 5- bis- O-[( 1, 1- dimetvletvl] dimetvlsilvl]- D- ribonsvre- r- lakton-metansulfonat ( B)
Til en isavkjølt oppløsning av 2,0 g av produktet fra Eksempel 284 i 12 ml pyridin under argon, settes 1,65 ml metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og oppbevares deretter i kjøleskap i 2 dager.
Blandingen helles i kaldt vann, ekstraheres med dietyleter, og lagene separeres. Det organiske laget vaskes med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonat, mettet kobbersulfat og vann; tørres og konsentreres i vakuum. Det krystallinske residuet renses ved kromatografi (silikagel: 10% etylacetat/heksan), hvilket gir 1,46 g av det ønskede produkt (A) og 0,79 g av produkt (B).
Produkt A:
<*>H NMR (CDCI3) : 6 5,17 (m, 1H) ; 4,75 (m, 1H) ; 4,59 (br s, 1H) ;
3,85 (br s, 2H); 3,05 (s, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,84 (s, 9H).
Eksempel 286
( S)- 3- r r( 1. 1- dimetyletyl) dimetvlsilvlloksv- 5- r[\( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilvl] oksy] metyl] - 2( 5H)- furanon
Til 0,73 g av produktet fra Eksempel 285 i 8 ml tørr metylenklorid settes dråpevis 0,288 ml 1,8-diazabicyklo-
[5.4.0]undec-7-en. Etter 30 minutter fortynnes reaksjonsblandingen med dietyleter, vaskes med IN saltsyre fulgt av mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,535 g av det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDC13) : 5 6,16 (s, 1H); 4,84 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 0,91 (s, 9H); 0,83 (s, 9H).
Eksempel 287
3- deoksv- 2, 5- bis- O-[( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilvl]- D- treo-pentonsyre- r- lakton
Til 0,535 g av produktet fra Eksempel 286 i 5 ml etylalkohol settes 0,50 g 10% palladium på karbon. Blandingen hydrogeneres i et Parr-apparat ved 2,38 kg/cm2 hydrogen. Reaksjonsblandingen filteres, skylles med etylacetat og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,417 g av det ønskede produkt. Hl NMR (CDCI3) : 5 4,51 (m, 1H) ; 4,3 (m, 1H) ; 3,93-3,65 (m, 2H) ; 2,49 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,84 (s, 9H).
Eksempel 288
3- deoksy- 2, 5- bis- O-[( 1, 1- dimetyletyl) dimetvlsilvl]- 1- tio- D-treo- pentonsyre- r- lakton
Til 0,416 g av produktet fra Eksempel 368 i 7,4 ml toluen settes 0,562 g Lawessons reagens. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 3,5 timer, mens den overvåkes ved tic. Ytterligere 0,20 g Lawessons reagens tilsettes, og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i ytterligere 1,5 timer. Oppløsningen avkjøles natten over, konsentreres i vakuum, og renses ved kromatografi (silikagel: 10% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,184 g av det ønskede produkt.
Hi NMR (CDCI3) : 5 4,73 (m, 1H) ; 4,57 (dd, 1H) ; 3,86 (m, 2H) ; 2,52 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,90 (s, 9H).
Eksempel 289
3- deoksy- 2, 5- bis- O-[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilyl]- 1- tio- a- ( og fi)- D- treo- pentofuranose
Til en -78°C oppløsning av 0,39 g av produktet fra Eksempel 288 i 5,17 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes dråpevis 2,07 ml Superhydrid. Etter 30 minutter tilsettes ytterligere 1 ml Superhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter, behandles med 3,5 ml IN saltsyre og fortynnes med etylacetat og vann. Lagene separeres, det organiske laget vaskes med vann og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,377 g av det ønskede produkt.
^ NMR (CDCla) : 5 5,27 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 2,25 (d, 1H); 2,2 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,89 (s, 9H).
Eksempel 290
[ 2s- f2a( S*), 3fi( S*) 11- 1- f- f- f ( l, l- dimetvletvldimetvlsilyn- 3-[ l-[[( 1, 1- dimetyletyl) dimetylsilylloksvletyl- 4- okso- 2-azetidinvlletyll- 3- f( 4-( nitrofenyl) metoksy!- 2, 3- dioksopropyl- 3-deoksv- 2, 5- bis- O- r( 1. l- dimetyletvl) dimetvlsilvll- l- tio- a- ( og B)- D- treo- pentofuranosid
Til en iskald oppløsning av 0,377 g av produktet fra Eksempel 289 i 3,3 ml tørr tetrahydrofuran under argon, settes 0,558 g av produktet fra Eksempel 103 i 4,7 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne blandingen settes dråpevis 0,139 ml trietylamin, og reaksjonsblandingen omrøres kaldt i 30 minutter. Kjølebadet fjernes, og reaksjonsblandingen får nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved kromatografi (silikagel: 20% etylacetat/heksan), hvilket gir 0,450 g av den største isomeren (A) og 0,118 g av den minste isomeren (B).
Største isomer (A):
<*>H NMR (CDCI3) : 6 8,25 (d, 2H) ; 7,59 (d, 2H) ; 5,38 (s, 2H) ; 5,03 (s, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,2-3,96 (m, 3H); 3,79-3,59 (m, 3H); 3,03 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 1,21 (d, 3H); 1,06 (d, 3H) .
Minste isomer (B):
<*>H NMR (CDCI3) : 5 8,24 (d, 2H) ; 7,6 (d, 2H) ; 5,36 (ABq, 2H) ; 5,03 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 3,56 (dd, 1H); 3,54 (dd, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,21 (d, 3H); 1,06 (d, 3H).
Eksempel 291
T2S- T2a ( S*) , 3i f( S*) 11 - 1- f 1-\ 3 -( 1- hydroksyetyl) - 4- okso- 2-azetidinylletyl- 3-[( 4- nitrofenyl) metoksy]- 2, 3- dioksopropyl- 3-deoksy- l- tio- g- ( og fi)- treo- pentofuranosid
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 277 under anvendelse av 0,450 g av den største isomeren (A) fra Eksempel 290, 1,3 ml tetrahydrofuran og 1,3 ml trietylammonium-trihydrogenfluorid, hvilket gir 0,186 g av det ønskede produkt.
Eksempel 292
l- S- acetyl- 5- O-( tert- butyldifenylsilyl)- 2, 3- dideoksy- 4- tio-ribofuranose 2 g 5-0-(tert-butyldifenylsilyl)-2,3-dideoksy-4-tio-ribofuranose (fremstilt ifølge J. A. Secrist et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 533) omrøres med 0,456 g tioeddiksyre i 25 ml metylenklorid og 0,0,025 g toluensulfonsyre i 68 timer. Ved opparbeidelsen adsorberes reaksjonsblandingen på magnesiumsilikat og "flash" kromatograferes på silikagel, hvilket gir 1,5 g av det ønskede produkt.
<l>H NMR (CDC13) : 6 7, 65 (m, 4H, Ar); 7,4 (m, 6H, Ar); 5,0 (t,
1H, CHS2) ; 3,63 (m, 3H, CH2OH, CHS); 2,3 (d, 3H, CH3) ; 2,4-2,2 (m, 4H, 2CH2); 1,03 (s, 9H, 3CH3) .
Eksempel 293
Etantiosvre- S-[ 5-[[( aminokarbonyl) oksy] metyl] tetrahvdro- 2-tienyl]- ester
En oppløsning inneholdende 0,817 g av produktet fra Eksempel 292, 15 ml tetrahydrofuran, 1 ml eddiksyre og 8,5 mmol n-tetrabutylammoniumfluorid, IM oppløsning, omrøres i 2 timer.
Utviklingen av reaksjonen overvåkes ved tic. Etter vandig opparbeidelse (etylacetat, 0,5M kaliumfosfat, mettet natriumklorid) og silikagel-kromatografi, isoleres 0,252 g av den ønskede alkohol.
<*>H NMR (CDCI3) : 5 5,2 (t, 1H, CHS2) ; 3,7 (m, 3H, CH20 og CHS); 2,4 (s, 3H, CH3); 2,5-1,8 (m, 4H, 2CH2) .
0,247 g av alkoholen fremstilt ovenfor, 0,67 g triklor-
acetyl-isocyanat og 17 ml metylenklorid omsettes ved -20°C som beskrevet i Eksempel 7. Det således dannede mellomprodukt hydrolyseres med 650 pl eddiksyre, 5,5 mmol IM n-tetrabutylammoniumfluorid og 1 ml vann som også beskrevet i Eksempel 7, hvilket etter opparbeidelse og rensning, gir 0,276 g av det ønskede produkt.
Analyse for C8H3N03S2:
Beregnet: C = 40,83; H = 5,57; N = 5,95
Funnet: C = 40,88; H = 5,33; N = 5,72.
Eksempel 294
[ 4R- f3-( 3R*, 5R* og 3S*, 5S*) , 4a, 515. 615 ( R*) 11 - 3- [ f5- T T ( aminokarbonyl) oksvl metyl 1 tetrahvdro- 3- f uranyl] tiol - 6-( 1- hvdroksyetvl)- 4- metvl- 7- okso- l- azabicvklo f3. 2. 01hept- 2- en- 2-karboksylsyre-( 2, 2- dimetyl- l- oksopropoksy)- metylester
Tittelforbindelsen fremstilles under anvendelse av 0,460 g av produktet fra Eksempel 18, 0,24 ml klormetylpivalat, 0,189 g natriumbikarbonat og 0,252 g natriumjodid, hvilket etter kromatografi gir 0,3 g av det ønskede produkt.
Eksempel 295
[ 4R- f3( 3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4a, 515, 6fi ( R*) 11- 3- T f5- r f ( aminokarbonyl) oksvl metyl 1 tetrahydro- 3- f uranyl] tio] - 6-( 1- hvdroksyetvl)- 4- metvl- 7- okso- l- azabicyklo\ 3. 2. 01hept- 2- en- 2- kaEboksvl-syre-( 2, 2- dimetyl- l- oksopropoksy) metvlester
Tittelforbindelsen fremstilles under anvendelse av 0,460 g av produktet fra Eksempel 21, 0,24 ml klormetylpivalat, 0,189 g natriumbikarbonat og 0,252 g natriumjodid, hvilket etter kromatografi gir 0,32 g av det ønskede produkt.

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: eller hvor: (A) Z er oksygen; OTÉ*1 ****** (B) Ro er CH(OR4)CH3, hvor R4 blir valgt fra hydrogen, og gruppen med formelen: R6 blir valgt fra lineær eller forgrenet eller substituert (Ci-Cs)alkyl, hvor substituentene er trifluormetyl, penta-fluoretyl, amino, mono (C1-C6) alkylamino, di (C1-C6) -alkylamino, hydroksy, (C1-C6) alkoksy, (C3-C8) cykloalkoksy, karboksy, (C2-C10) karboalkoksy, cyano og (Ci-Cio) karboksamido; (C) Ri er lineær eller forgrenet (Ci-Cs) alkyl, hvor (D) n er et tall fra 1-3; (E) R2 er: (i) azido; (ii) en gruppe med formelen: hvor n'' er et tall 0 eller 2; og Ra er organisk gruppe bundet via et karbonatom valgt fra substituert eller usubstituert fenyl, naftyl, substituert eller usubstituert heteroaryl (Ci- C6) - alkyl,som er idet substituert heteroalkyl (C^-Cg) er: substituerte pyrrolidinylgrupper med formel idet definisjonen av Re og Rf er hvilke som helst av substituentene angitt ovenfor for Ra; idet substituentene er (C1-C4) alkyl, hydroksy, (C1-C4) alkoksy, fenyl, heterocykclo, amino, amido, guanido, karboksamido, karbamoyl, kvartenær amino og halogen; (iii) eller R2 blir valgt fra hydroksy, -OR<a>, -OC(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<a> eller hvor Ra blir uavhengig valgt og er som definert ovenfor; (iv) eller R2 er en organisk rest bundet via et nitrogenatom, valgt fra: (a) NR<h>R<3> hvor Rh og Rj blir uavhengig valgt fra hydrogen, amino, substituert amino, substituert eller usubstituert (Ci-Ce)alkyl, fenyl, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl og amino er amino, mono-, (C1-C6) alkyklamino, okso, (C^-Cg)alkoksyl og nitro; (b) gruppe med formelen: hvor Rh og Rj er som definert ovenfor; (c) acylaminogruppe med formel: hvor Rh og Rj er som definert ovenfor; (d) en aminodel inneholdende en acylrest av en amino-syre eller et peptid representert ved formelen: hvor Rh er som definert ovenfor; R<m> er hydrogen og R<1 >er hydrogen, og lineær eller forgrenet (C1-C6) alkyl eventuelt substituert med halogen; (e) en acylisk kvarternær ammoniumgruppe med formelen: hvor R7, R8 og R9 er like og blir valgt fra lineær eller forgrenet (C1-C6) alkyl, B~ er et fysiologisk akseptabelt anion; (F) R3 blir valgt fra hydrogen eller en nitrofenylgruppe og vann-løselige kationer valgt fra gruppen bestående av natrium, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atnerl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at (A) Z er oksygen; (B) Ro er CH(OR4)CH3, hvor (i) R4 er hydrogen, og gruppen R6 blir valgt fra en lineær eller forgrenet (Ci-Ca) alkyl; (C) Ri er lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alkyl; (D) n er 1; (E) R2 er (i) azido, (ii) eller R2 blir valgt fra hydroksy, -OC(0)R<a>, -OC(0)NR<a>R<a> eller i? og Ra er (a) hydrogen eller en (b) organisk gruppe bundet via et karbonatom valgt fra substituert eller usubstituert (C1-C6)alkyl, substituert eller usubstituert fenyl, naftyl, substituert eller usubstituert heteroaryl, som er C1-C4)alkyl, hydroksy, (C1-C4)alkoksy, fenyl, heterocyklo, amino, amido, guanido, karboksamido, karbamoyl og kvartenær amino; idet nevnte substitusjon blir valgt fra halogen; (iii) eller R2 er en organisk rest bundet via et nitrogenatom, valgt fra: (a) NR<h>R<j> hvor Rh og Rj blir uavhengig valgt fra hydrogen, amino, substituert amino, substituert eller usubstituert (Ci-Cs)alkyl, fenyl, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl eller amino blir valgt fra gruppen bestående av amino, mono-, (C1-C6)alkylamino, okso, (Ci-Cg)-alkoksyl og nitro; (b) gruppe med formel: hvor Rh og R<3> er som definert ovenfor; (c) acylaminogruppe med formelen: hvor Rh og R<3> er som definert ovenfor; (d) en aminodel inneholdende en acylrest av en amino-syre eller peptid representert ved formelen: hvor Rh er som definert ovenfor; R<m> er hydrogen og R<1> er hydrogen, og lineær eller forgrenet ( Ci- Ce) alkyl, eventuelt substituert med halogen; (e) en acyklisk kvaternær ammoniogruppe med formelen: hvor R7, R8 og R9 er like og blir valgt fra en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkyl, og B~ er et fysiologisk akseptabelt anion, (F) R3 er valgt fra hydrogen eller en nitrofenylgruppe; og vann-oppløselige kationer valgt fra gruppen bestående av natrium eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at 2 er oksygen; R0 er -CH(OR4)CH3; R4 er hydrogen; Ri er lineær (C1-C3) alkyl; R2 blir valgt fra gruppen bestående av: (a) azido; (b) hydroksy, OC(0)Ra eller -OC(0)N-RaRa hvor Ra er substituert eller usubstituert fenyl, hvor substituenten i nevnte substituerte fenylgruppe blir valgt fra halogen; (c) gruppe med formel: hvor Rh og Rj uavhengig blir valgt fra hydrogen, amino, substituert amino, substituert eller usubstituert (Ci-Cs)-alkyl, fenyl, hvor substituentene i ovennevnte substituerte alkyl og amino er amino, mono-, (C1-C6)-alkylamino, okso, (Ci-Cg)alkoksyl, nitro; R3 er hydrogen; og vannoppløselige kationer valgt fra natrium, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3- [4R[4a, 515,615 (R<*>)]]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-l-(metyl-amino)-3-tio-D-treo-pentitol.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R[3(3R<*>, 5R<*> og 3S\ 5S*) , 4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] -6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetyl)-3-furanyl]-tio]-1-azabicyklo [3, 2, 0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R- [3 (3R*, 5S* og 3S\ 5R*) 4alfa,5beta,6beta, (R*) ] ] -6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksymetyl)-3-furanyl]-tio]-1-azabicyklo [3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R- [3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (aminokarbonyl) oksy] - metyl]tetrahydro-3-furanyl]-tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatrium-salt .
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [ 4R- [ 3 (3R*, 5R* og 3S*, 5S*) 4alfa, 5beta, 6beta (R*) ] ] -3 [ [5- [ [ (aminokarbonyl) oksy] - metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azbicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatrium-salt.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R- [3 (3R*, 5S* og 3S% 5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] -3-[[5-(aminometyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3(3R<*>, 5S<*> og 3S<*>, 5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[(1-iminoetyl)-amino]metyl]-3-furanyl]-tio]-1-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5S* og 3S<*>,5R<*>)4alfa,5beta,6beta, (R*) ] ] -6-(1-hydroksyetyl)-3-[[tetrahydro-5- (iminometyl)amino]metyl]-3-furanyl]tio]4-metyl-7-okso-1- azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (2R*, 4S* og 2S\ 4R*)4alfa,5beta,6,beta(R*) ] ] -4-[[2-karboksyl-6-(1-hydroksyetyl) 4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]tio]tetra-hydro-N,N,N-trimetyl-2-furanmetanaminium-hydroksyd indre salt.
14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5S* og 3S\ 5R*) 4alfa,5beta,6beta(R*) ] ] -3-[[5-[[(2-amino-6-karboksy-l-oksoheksyl)amino]metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5S<*> og 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta-(R*) ] ] -3-[[5-[[(2-amino-3-klor-l-oksopropyl) amino]metyl]tetra-hydro-3-furanyl]-tio]-6-(1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er[4R-[3(3R*, 5S* og 3S*,5R*)4alfa,5beta,6beta-(R*) ] ] -3-[[5-[[heksahydro-2-metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yl)tio]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2- karboksylsyre mononatriumsalt.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R [3 (3R*, 5S* og 3S\ 5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ]]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetraydro-5-[[[(metylamino)-acetyl]amino]metyl]3-furanyl]tio]-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er[4R[3(3R<*>, 5S<*> og 3S<*>, 5R*)4alfa,5beta,6beta (R*) ]]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(fenoksymetyl)-3-furanyl]tio]-1-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5S* og 3S% 5R*)4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]-3-[[5-[[(4-fluorfenoksy)metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5S* og 3S*, 5R*) 5beta, 6beta (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (4-fluorfenyl)tio]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3-(3R*, 5S* og 3S*,5R*) 4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(2-naftalenyloksy)-metyl]3-furanyl]tio]-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatriumsalt.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5S* og 3S*,5R*) 4alfa, 5beta,6beta(R*) ] ] -3-[[5-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre mononatrium-salt.
23. Forbindelse iflølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3 (3R*, 5R* og 3S\ 5S<*>)4alfa,5beta,6beta(R<*>)]]-3-[[5-(aminometyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3-(3R*, 5R* og 3S<*>, 5S*) 4alfa,5beta,6beta(R*) ] ]6-(1-hydroksyetyl)-3-[[5-(imino-metyl)amino]metyl]tetrahydro-3-furanyl]tio]-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.
25. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[4a, 515, 6b-(R<*>)]]-5-amino-l,4-anhydro-2-S-(2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl)-3,5-dideoksy-2-tio-D-erytropentitol.
26. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[4a, 515, 615-(R<*>)]]-l-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,3-dideoksy-4-tio-L-treopentitol.
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[4a, 515, 615-(R<*>)]]-2,5-anhydro-l,3-dideoksy-l-(dimetyl-amino)-4-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-4-tio-L-treo-pentitol.
28. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3(3R<*>, 5R<*> og 3S<*>, 5S*) , 4a, 515, 615 (R*) ] ] -3- [ (5 [ [etyl-amino)metyl] tetrahydro-3-furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-karboksylsyre. toroinaeise nøige Krav i, karakterisert ved at den er [4R-[3-(3R<*>, 5S<* >og 3S<*>, 5R*) , 4a, 5B, 615 (R*) ] ] -3- [ (5- [ [etylamino) metyl] tetrahydro-3- furanyl]tio]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azbicyklo-[3,2,0]hept-2-en-karboksylsyre.
30. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R- [4a, 515, 615-(R<*>)]-l-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksyl-6-(1-hydroksyetyl)-4- metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,3-dideoksy-4-tio-D-treo-pentitol.
31. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R- [4a, 515, 615-(R<*>])-l-amino-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4.dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
32. Fordindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[4a,5B,6B-(R<*>)]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-l-[(imino-metyl)-amino]-3-tio-D-treo-pentitol.
33. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-[[5-azidometyl)tetrahydro-3-furanyl]tio]4-metyl-6-[1-[(2-metylpropoksy)-karbonyl]oksy]etyl]-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre (4-nitrofenyl)metylester.
34. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-[[5-(aminometyl) tetrahydro-3-f uranyl] tio] -4-metyl-6-[1-[[(2-metyl-propoksy) -karbonyl]oksy]etyl]-7-osko-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre.
35. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R- [4a, 515,66-(R<*>)]]-5-amino-l,4-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-2,5-dideoksy-3-tio-D-erytro-pentitol.
36. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S-[4R-[4a,56,
66 (R*)]]]-1-[(aminoacetyl)amino]-2, 5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
37. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S[4R-[l-(S<*>),4a, 56,66 (R*)]]]-1-[(2-amino-l-okso-propyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1, 4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
38. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S-[4R-[l-S<*>),4a, 56,66 (R*) ] ] ]-1-[(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-1-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
39. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S-[4R-4a,56,
66 (R*)]]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-l-[N-L-fenylalanyl-L-fenylalanyl)amino-3-tio-D-treo-pentitol.
40. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S-[4R-[1 (S*) 4a, 56, 63 (R*)]]]-1-[(2-amino-4-metyl-l-oksopentyl)-amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
41. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S- [4R- [4a, 5B, 6B (R*) ] ] ] 2, 5-anhydro-3-S- [2-karboksy-6- (1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-1-[N-L-leucyl-L-leucyl)amino-3-tio-D-treo-pentitol.
42. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3-(2S<*>),4a,-5B,6B(R*)]] ]-1-[(2-amino-l-oksobutyl)-amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
43. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S-[4R-[1(S<*>), 4a,5B,6B(R*)]]]-l-[(2-amino-3-metyl-l-okso-butyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-nept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
44. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-S[4R-[1(S<*>,S<*>), 4a,5B,6B(R<*>)]]]-1-[(2-amino-3-metyl-l-oksopentyl)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-di-deoksy-3-tio-D-treo- v pentitol.
45. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-[4R-[4a,5B,6B, (R<*>)]]]-1-[[[1-(acetyloksy)-etoksy]-karbonyl]amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo- [3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol mononatriumsalt.
46. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-[4R-[4a,5B,6B, (R<*>)]]]-1-[[1-acetyloksy)etoksy]-karbonyl]-amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-[[1-[[(cyklohekyloksy)-karbonyl]oksy]-etoksy]-karbonyl-6-(1-hydroksy-etyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
47. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-[4R- [3 (2S*) , 4a, 53, 63 (R*) ] ] ] -1-[(2-amino-l-okso-propyl)metylamino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-1,4-dideoksy-3-tio-D-treo-pentitol.
48. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [3-[4R-[4a,5<p>,-63(R<*>)]]]-l-[[[1-(acetyloksy)etoksy]-karbonyl]-amino]-2,5-anhydro-1,4-dideoksy-3-S-[2-[[(2,2-dimetyl)-1-oksopropoksy)-metoksy]-karbonyl]-6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-3-yl]-tio-D-treo-pentitol.
49. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R-[3(R<*>, 5R<*> og 3S<*>, 5S<*>), 4a,5p,6B(R<*>)]]-3-[[5-[[aminokarbonyl)oksy]metyl]-tetrahydro-3-furanyl]tio]6-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre(2,2-dimetyl-l-okso-propoksy)metylester.
50. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4R[3(3R<*>, 5S<*> og 3S*„ 5R*), 4a,53,63(R<*>)]]-3-[[5-[[(aminokarbonyl)oksyjmetyl]-tetrah'ydro-3-f uranyl] tio] -6- (1-hydroksyetyl) -4-metyl-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre (2,2-dimety^-l-okso-propoksy)metylester.
51. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en antibakteriell effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
52. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en antibakteriell effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, en dipeptidaseinhibitor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
53. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et faramsøytisk preparat for behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr.
NO19940928A 1993-03-16 1994-03-15 Nye 2-tiosubstituerte karbapenemer, anvendelse derav og farmasöytisk blanding NO311939B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3368493A 1993-03-16 1993-03-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940928D0 NO940928D0 (no) 1994-03-15
NO940928L NO940928L (no) 1994-09-19
NO311939B1 true NO311939B1 (no) 2002-02-18

Family

ID=21871845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19940928A NO311939B1 (no) 1993-03-16 1994-03-15 Nye 2-tiosubstituerte karbapenemer, anvendelse derav og farmasöytisk blanding

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5602118A (no)
EP (1) EP0617036A3 (no)
JP (1) JPH06321948A (no)
KR (1) KR100353751B1 (no)
CN (3) CN1482122A (no)
AU (1) AU676877B2 (no)
CA (1) CA2118961A1 (no)
CZ (1) CZ290494B6 (no)
FI (1) FI106718B (no)
HU (2) HUT67741A (no)
IL (1) IL108939A0 (no)
NO (1) NO311939B1 (no)
NZ (1) NZ260102A (no)
PL (1) PL179558B1 (no)
RU (1) RU2130457C1 (no)
SG (2) SG77541A1 (no)
SK (1) SK31694A3 (no)
TW (1) TW474937B (no)
ZA (1) ZA941828B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0951894B1 (en) * 1998-04-23 2010-07-14 DENTSPLY DETREY GmbH Storage stable polymerizable compositions
WO2000007628A1 (fr) * 1998-08-04 2000-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations stabilisees de beta-lactamine
US6162924A (en) 1999-04-09 2000-12-19 Eastman Chemical Company Process for halohydrin preparation
US6747061B2 (en) * 2000-03-21 2004-06-08 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6649756B2 (en) * 2000-07-13 2003-11-18 Wyeth, Five Giralda Farms Process improvement in the preparation of (4r, 5s, 6s)-3-[[(2r,3r)-2-[[[(s)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl]amino]methyl]tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-[(r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US20020049315A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Williams John M. Crystalline forms of carbapenem intermediates
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20050152887A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Doctor's Signature Sales And Marketing International Corp. [Dba Life Force International Protonic formulation
KR100621782B1 (ko) * 2004-06-14 2006-09-19 한국과학기술연구원 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
CN101267815B (zh) * 2005-09-22 2013-11-06 明治制果药业株式会社 金属-β-内酰胺酶抑制剂
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
TW200815442A (en) * 2006-04-28 2008-04-01 Kaneka Corp Improved method for the crystallization of intermediates of carbapenem antibiotics
EA200900068A1 (ru) * 2006-07-28 2009-06-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения формы i кандесартана цилексетила
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
US20110118462A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-19 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof
AU2014359456B2 (en) 2013-12-04 2019-01-24 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
JP7213173B2 (ja) 2016-03-16 2023-01-26 オーキッド ファーマ リミテッド カルバペネム化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2656362A (en) * 1951-07-05 1953-10-20 Allied Lab Inc Preparation of 2-halogenated tetrahydrothiophene 1, 1-dioxides
GB1441177A (en) * 1973-12-13 1976-06-30 Beheer Bv Pfw Sulphur-containing flavouring agents
CS176325B1 (no) * 1975-01-31 1977-06-30
US4347368A (en) * 1977-10-19 1982-08-31 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
IE51861B1 (en) * 1978-10-24 1987-04-15 Merck & Co Inc 6-,1-and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids,processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4341706A (en) * 1980-10-10 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of carbapenem antibiotics
US4745188A (en) * 1980-11-21 1988-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
EP0060612A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
NZ201471A (en) * 1981-08-10 1985-09-13 Merck & Co Inc Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
DE68916908T2 (de) * 1988-11-08 1994-12-01 Daiichi Seiyaku Co Carbapenemderivate.
HU209817B (en) * 1989-03-28 1994-11-28 Pfizer Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
US5321020A (en) * 1989-03-28 1994-06-14 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
CA2022382A1 (en) * 1989-08-02 1991-02-03 Susumu Nakagawa Piperidylthiocarbapenem derivatives
AU658562B2 (en) * 1989-10-24 1995-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2' modified oligonucleotides
WO1991009860A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. New carbapenem derivative
CA2037767A1 (en) * 1990-03-23 1991-09-24 Mark D. Wittman Conversion of amines to hydroxylamines
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
JPH04368386A (ja) * 1991-06-18 1992-12-21 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06321948A (ja) 1994-11-22
CZ58694A3 (en) 1995-10-18
KR100353751B1 (ko) 2003-02-25
US5602118A (en) 1997-02-11
EP0617036A3 (en) 1998-01-14
EP0617036A2 (en) 1994-09-28
CN1223261A (zh) 1999-07-21
FI106718B (fi) 2001-03-30
SG77541A1 (en) 2001-01-16
NO940928L (no) 1994-09-19
CN1104214A (zh) 1995-06-28
CN1482122A (zh) 2004-03-17
CZ290494B6 (cs) 2002-08-14
US5744465A (en) 1998-04-28
FI941215A0 (fi) 1994-03-15
PL179558B1 (pl) 2000-09-29
US5623081A (en) 1997-04-22
NZ260102A (en) 1996-05-28
CN1041633C (zh) 1999-01-13
HUT67741A (en) 1995-04-28
RU2130457C1 (ru) 1999-05-20
SG91908A1 (en) 2002-10-15
HU211883A9 (en) 1995-12-28
CA2118961A1 (en) 1994-09-17
IL108939A0 (en) 1994-06-24
ZA941828B (en) 1994-10-18
CN1136208C (zh) 2004-01-28
AU5783194A (en) 1994-09-22
US5750735A (en) 1998-05-12
AU676877B2 (en) 1997-03-27
NO940928D0 (no) 1994-03-15
TW474937B (en) 2002-02-01
KR940021555A (ko) 1994-10-19
SK31694A3 (en) 1994-10-05
HU9400724D0 (en) 1994-06-28
FI941215A (fi) 1994-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311939B1 (no) Nye 2-tiosubstituerte karbapenemer, anvendelse derav og farmasöytisk blanding
DK175029B1 (da) 2-(heterocyclylthio)carbapenemderivater, farmaceutiske midler indeholdende dem, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt deres anvendelse som antibiotika
EP0072710A1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
EP0422596A2 (en) Tricyclic carbapenem compounds
EP0186525B1 (en) Carbapenem compounds, their preparation and use
PT1340757E (pt) Derivados 1-metilcarbapenem
FI87651C (fi) Foerfarande foer framstaellning av penemer samt mellanprodukter
DE60130916T2 (de) Neue beta-lactamverbindungen und verfahren zu deren herstellung
FI82250C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(1-hydroxietyl)-2-azacykloalkyl(alkylen)tio- 2-penem-3-karboxylsyrafoereningarna.
AU716772B2 (en) Novel heterocyclic derivatives as intermediates for 2-thiosubstituted carbapenems
AU1005700A (en) Novel heterocyclic derivatives as intermediates for 2-thiosubstituted carbapenems
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
SK278789B6 (sk) 4-substituované azetidinóny a spôsob ich výroby
FI81584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror.
NZ280732A (en) Furan and thiophene derivatives as carbapenem intermediates
KR100446432B1 (ko) 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
HU204055B (en) Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives
IE54770B1 (en) Carbapenem intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees