FI106718B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten furyyli- ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten furyyli- ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106718B
FI106718B FI941215A FI941215A FI106718B FI 106718 B FI106718 B FI 106718B FI 941215 A FI941215 A FI 941215A FI 941215 A FI941215 A FI 941215A FI 106718 B FI106718 B FI 106718B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
product
give
nmr
thio
Prior art date
Application number
FI941215A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI941215A (fi
FI941215A0 (fi
Inventor
Panayota Bitha
Yang-I Lin
Subas Sakya
Timothy W Strohmeyer
Karen Bush
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI941215A0 publication Critical patent/FI941215A0/fi
Publication of FI941215A publication Critical patent/FI941215A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106718B publication Critical patent/FI106718B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

106718
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten furyyli-ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten furyyli-5 ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, R CH, ✓ / S OJjRj (I) COORj Rso jossa kaavassa 15 Z on O, S, SO tai S02; R2 on vety, hydroksi, halogeeni, NH2-C0-0-, fenyyli-O-, (halogeeni-fenyyli)-S02-, (halogeeni-fenyyli)-O-, (halogeeni-f enyyli)-S-, NH2, NH = (C^-alkyleeni)-NH-, HO-(C.^-trialkyyli) N+, HOCO-(C2.5-alkanoyyli)-NH-, HOCO (C2_5-alkano-20 yyli)-NH-(karboksi-C2_s-alkanoyyli)-NH-, NH2(C2.5-alkanoyy- li)-NH-(karboksi-C2.B-alkanoyyli-NH-, C1_4-alkyyli-NH-(C2_s-alkanoyyli)-NH-, halogeeni-(C2.5-alkanoyyli)-NH-, NH2(C2_5- alkanoyyli)-NH-, NH2-(halogeeni-C2_5-alkanoyyli) - NH-, Cx_4-alkyylisulfonyylioksi, naftalynyyli, N-(C2.5-alkanoyyli)-N-25 (bentsyylioksi)-amino, N(C2.5-alkanoyyli)-N-hydroksiamino, 2- (C^-alkyyli) -5,6-diokso-l, 2,4-triatsinyylitio, hydroksi, (tri-C^-alkyyli) -N+-C1.4-alkyyli-0-P (O) (O)-, pyridinium-(C1.4-alkyyli)-O-P (O) (O)-O-, atsido, C^-alkyyliamino, Cx_4-„ dialkyyliamino, Cx_4-dialkyyliamino- (Cx_4-alkyyli) -amino, 30 (nitro-bentsoyylioksi)-CO-.NH-, NH2- (Cx_4-alkyyli) -CO-NH-, . '·, nitro-bentsyylioksi-CO-NH-CH-(Cx_4-alkyyli)-CO-NH-, NH2- CH(Cx_4-alkyyli)-CO-NH-, fenyyli-Ala-NH-, (fenyyli-Ala)-(fe-nyyli-Ala)-NH-, Leu-Leu-NH-, C1.4-alkyyli-CH (C2.5-alkanoyy-lioksi)-O-CO-NH-, NH2-C0-0-, Cx_4-alkoksi-(Cx_4-alkoksi)-, * · .
106718
Ala-Ala-NH- tai C^-alkyyli-CH(C2.5-alkanoyylioksi) -O-CO-NH-; R20 on hydroksimetyyli tai metyyli; R0 on -CH(CH3)-OH tai -CH (CH3) -O-COO (C^-alkyyli) ; ja 5 R3 on vety, Na, K tai {4-nitrofenyyli)metyyli .
Näillä yhdisteillä on mikrobien vastainen aktiivisuus. Sen vuoksi nämä karbapeneemiantibiootit ja niiden farmaseuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia bakteeri-infektioiden hoidossa ihmisissä ja eläimissä joko yksinään 10 tai yhdistelmänä muiden antibioottien kanssa.
Edellä esitetyn kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään mukaan luettavia isomeerejä ovat:
R, D
R0 f R f ' ΓΠ R ' Π V \ 23 (CH2)nR2 W CO,R, ' 2 0 2 2 3 (CH2)nR2 20 f' R R> <CHAR2 . 'ρΛ-3-Λζ ... 25 ° “Λ 0 COjRj r Ri R ’ ..
0 C02R3 R C02R3 ' 2 3 <CH2>nR2 (CH2)nR2 35 jolloin n = 1, • · 3 106718 ja kunkin ryhmän CH3
R° V r--A
\ -S- 3a ““" ^R2R2 .J—f C02R3 10 stereokemiallinen asento 5-jäseniseen renkaaseen nähden voi olla joko R tai S.
Kaavan I mukaisessa yhdisteryhmässä X on happi, rikki, sulfoksidi tai sulfoni. Kun Z on splfoksidi, suh-15 teellinen stereokemia substituentin R20 ja sulfoksidin välillä voi olla cis tai trans.
Farmaseuttisesti sopivia suoloja ovat sekä metalliset (epäorgaaniset) suolat että orgaaniset suolat, joista on esitetty luettelo julkaisussa Remington's Pharmaceuti-20 cal Sciences, 17. painos, s. 1418 (1985). Alan ammattimies tietää hyvin, että sopiva suolamuoto valitaan fysikaalisen ja kemiallisen stabiilisuuden, virtauskyvyn, hygroskooppisuuden ja liukoisuuden perusteella. Tämän keksinnön mukaisia edullisia suoloja· edellä mainittuihin tarkoituksiin 25 ovat mm. kalium- ja natriumsuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että A) (a) yhdiste, jonka kaava on ch3 f ‘"5 j I V- OP(OPh)2 (111) J— COORtf • e 106718 jossa R0 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R1S on karbok-syylisuojaryhmä, saatetaan kosketukseen tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 HS \ j T—CH2R2 (IV) R-20 10 jossa Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (b) mainittu suojaryhmä poistetaan, tai B) (a) 3-bromi-2-ketoesteriyhdiste, jonka kaava on CH3
15 V
—I | (v)
J-N
</ TO C00R,s B S
20 jossa R0 ja R1S tarkoittavat samaa kuin edellä ja TBS on t-butyylidimetyylisilyyli, saatetaan reagoimaan tioliyhdisteen kanssa, jonka kaava on HST>-cHlR, •R-20 3 0 jossa Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, ·., jolloin saadaan atsetidinoniyhdiste, jonka kaava on
Cf5 _Z
V/y"’ O'™
>1—N &2Q
T CT^COOR1
B
S
5 106718 jossa R0, R1S, Z, R2/ R20 ja TBS tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (b) TBS-suojaryhmä hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 5 CH3 '**1-\ . η CHZR2 (VII) 10 H O^^^COORo R20 jossa R0, R15, Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (c) kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoi-15 maan sopivan hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on CH3 COORu T20 25 jossa R0/ R15, Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (d) karboksyylisuojaryhmä R15 poistetaan. Seuraavassa esitetyissä kaavoissa ja kaavioissa Rx # on metyyli ja n on 1.
30 Yhdessä valmistusmenetelmässä käytetään additioeli- ; ·." minaatioreaktiosarjaa saattamalla kaavan III mukainen kar- bapeneemi kosketukseen sopivan tiolin IV ja emäksen kans-. sa, vaihe 1 - kaavio I, inertissä liuottimessa ja atmosfäärissä alhaisessa lämpötilassa. Sopiviin liuottimiin 35 kuuluvat dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi, 1 « « 106718 asetonitriili ja niiden seokset; edullisia ovat asetonit-riili ja dimetyyliformamidi. Sopivia emäksiä ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta natrium- tai kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, 4-(dimetyyli-5 amino)pyridiini ja 2,6-lutidiini; di-isopropyylietyyliamiini on edullinen. Sopiva lämpötila on alueella -40 °C -30 °C; useimmiten käytetään -5 °C:tta argonin ollessa inerttinä atmosfäärinä.
Ymmärretään, että kaavan IV mukainen tioli edustaa 10 alueisomeerisiä mahdollisuuksia IV-1 - IV-6.
15 IV-I IV-2 iv-s
HS (CH,).», HS
20 |y_4 IV-5
Lisäksi asymmetriset rengashiilet, joissa on tioli-fragmentti -SH ja alkyylifragmentti -(CH2)nR2, voivat olla . 25 toisista riippumatta stereokemiallisessa R- tai S-asennos- sa. R0:n, R^n, R2:n, R3:n, Ris:n, Z:n ja n:n luonne on edellä määritelty.
•.
* · >.
• · 7 106718
Kaavio I
5 R|
H hs-^-S
I Γ >—OP(OPh)2 + \ >7—(CHj^Rj J—N ' coor15 10 rv HI 1
Vaihe 1 i-Pr2NEt
-u.L
}—N—\ -j—(CH2)nR2 20 COORjj Π
Vaihe 2
.. 2 5 1Q% Pd/C
H2 30 ΓΊ^S”s“T"Z^ : :: \_^“(CH2)nR2 COOR3 • · « 8 106718
Yleisen kaavan II mukaisten haluttujen karbapenee-• mien muodostuksen jälkeen näiden välituotteiden karboksyy-lin suojaryhmä R1S voidaan mahdollisesti poistaa vaiheessa 2 tavanomaisilla menetelmillä kuten solvolyysillä, kemial-5 lisella pelkistyksellä tai hydrauksella. Suojaryhmät kuten p-nitrobentsyyli, bentsyyli tai bentshydryyli voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Välituotteita II, jotka ovat sopivassa liuotinseoksessa, kuten dioksaani-vesi-etanoliseoksessa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-10 puskuriseoksessa, tetrahydrofuraanin, vesipitoisen dika-liumvetyfosfaatin ja isopropanolin seoksessa tai niiden kaltaisissa, voidaan käsitellä 101 kPa - 405 kPa:n (1-4 atmosfäärin) vetypaineessa niin, että läsnä on hydrauska-talyytti kuten palladium puuhiilellä, palladiumhydroksidi, 15 platinaoksidi tai niiden kaltainen, 20 - 40 °C:n lämpötilassa 0,2 - 4 tuntia. Suojaryhmät kuten 2,2,2-trikloori-etyyli voidaan poistaa varovaisella sinkkipelkistyksellä. Ailyylisuojaryhmä voidaan poistaa käyttäen katalyyttiä, joka käsittää nolla-arvoisen palladiumyhdisteen ja tri-20 aryylifosfiinin seoksen sopivassa aproottisessa liuotti-messa kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai dietyylieetterissä. Muut tavanomaiset karboksyylin suoja-ryhmät voidaan poistaa samalla tavalla alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä.
25 Siten vaiheessa 2 yleisen kaavan II mukaisista kar- bapeneemiestereistä poistetaan suojaus niiden esteriryhmän luonteen ja kemiallisen reaktiivisuuden mukaisesti, jolloin muodostuu yleisen kaavan I mukainen karbapeneemi, jossa R0, Rlf R2, R3, Z ja n ovat edellä määritellyt. Tuot-30 teen erotusmenetelmä vaiheessa 2 vaihtelee käytettävästä !4 suojauksen poistomenetelmästä riippuen, mutta kaikissa reaktiossa käytetyissä menetelmissä noudatetaan alalla tavanomaisia menettelyjä, joita ovat kromatografointi ja lyofilisointi.
35 On tavallista erottaa yleisen kaavan I mukaiset karbapeneemit alkalimetallisuolana, jossa R3 on natrium- • « < 9 106718 tai kaliumioni, tai vesiliukoisina kahtaisionisina hiukkasina, jolloin R3 on protoni tai sisäisen suolan kationi-nen komponentti R2-substituentin luonteesta riippuen.
Toisessa menetelmässä kaavan I mukaisten karbape-5 neemien valmistamiseksi käytetään happovälitteistä renkaan renkaanmuodostusta kaaviossa II esitetyn sarjan avainvai-heena.
Kaavion II vaiheessa 1 kaavan V mukainen 3-bromi-2-ketoesteri saatetaan kosketukseen tiolin IV kanssa sopi-10 vassa liuottimessa ja sopivalla lämpötila-alueella (kuten on kuvattu US-patenttijulkaisussa 5 189 158). Näin muodostunut kaavan VI mukainen atsetidinonituote on tulos kaavan V mukaisen yhdisteen bromidin nukleofiilisestä syrjäytymisestä tiolin IV konjugaattiemäksellä (tiolaattiosalla), 15 joka muodostuu in situ, jolloin R0, Rx, R2, R15, Z ja n ovat edellä määritellyt. Sopivia liuottimia ovat vedettömät liuottimet ja niitä ovat mm. tetrahydrofuraani, di-metoksietaani, asetonitriili, dimetyyliformamidi ja mety-leenikloridi. Seuraavat emäkset ovat tyypillisiä esimerk-20 kejä: trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, liti- umbis(trimetyylisilyyli)amidi ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eeni. Reaktiolämpötila voi vaihdella -70 °C:sta +30 °C:seen.
Kaavion II vaiheessa 2 edullinen R0:n 1-(tert-butyy-25 lidimetyyli)siloksietyyliryhmä ja tert-butyylidimetyylisi- lyylisuojaryhmä kaavan VI mukaisen yhdisteen atsetidinoni-typpeä varten hydrolysoidaan 1-hydroksietyyliksi ja vastaavasti N-H:ksi alalla tavanomaisilla menetelmillä. Esi-„ merkkimenetelmä käsittää ketoesterin VI saattamisen kos- 30 ketukseen vetyfluoridin kanssa asetonitriili-vesiliuotti- ^ messa julkaisun R.F. Newton et ai, Tetrahedron Letters (1979), nro 41, s. 4381 - 4382 mukaisesti.
k < 106718
Kaavio II
R.
fr/,. vkx" ,z.
5 I-Γ ΊΓ HS-r^- X
III + \ J—(CH2)nR2
T o COOR15 B
s v rv
Vaihe 1
10 TEA
T
\ j— (CH,)nR,
15 J-N
rf TO COOR,5 e s
VI
v 1 Vaihe 2
HF/MeCN
20 R‘ Z
\ T~~(CH^)nR2 0^ H O^^COORi, . 25
Ϊ VII
Vaihe 3
R, T1CI4/THF
fry ^ 7 30 ΓΤ >- s-r- ^ i—N \ *7—(CHj)nRj cr / COOR,s
II
TBS = t-butyylidimetyylisilyyli jatkuu • * 11 106718
Kaavio II (jatkuu)
Vaihe 4
10% Pd/C
5 H2
Ri z
I /-"S "Τ'N
10 J—\ -j—(CH2)nR2 O \ '-' COOR3
Kaavion II vaiheessa 3 kaavan VII mukaiset yhdis-15 teet saatetaan kosketukseen sopivan hapon kanssa sopivassa liuottimessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä -20 -+20 °C. Sopivia happoja, joita voidaan käyttää tässä vaiheessa, ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta titaanitetra-kloridi ja vetykloridihappo. Sopivia liuottimet ja liuo-20 tinyhdistelmät voivat olla vedettömiä tai ainakin osaksi vesipitoisia. Tetrahydrofuraani (THF), THF/vesi, dimetok-sietaani (DME), DME/vesi, dioksaani, asetonitriili, aseto-nitriili/vesi ja dimetyyliformamidi toimivat kaikki sopivina liuottimina THF:n ollessa edullinen. Karbapeneemituo- . 25 te II erottuu, kun on suoritettu reaktiosarja, jossa reak- • < tio pysäytetään ylimäärällä emästä kuten vesipitoista natriumbikarbonaattia ja sen jälkeen käyttämällä alalla tavanomaisia menetelmiä, joita ovat liuotus orgaaniseen . liuottimeen, vesipesu ja kromatografointi.
30 Kaavan II mukaisen karbapeneemin muodostuksen jäl- keen näiden välituotteiden karboksyylin suojaryhmä R15 voi-*"· daan mahdollisesti poistaa vaiheessa 4 tavanomaisilla me netelmillä kuten solvolyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauksella. Suojaryhmät kuten p-nitrobentsyy-35 li, bentsyyli tai bentshydryyli voidaan poistaa katalyyt- 106718 tisellä hydrauksella. Katalyyttisessä hydrausmenetelmässä välituotteita II, jotka ovat sopivassa liuotinseoksessa kuten dioksaani-vesi-etanoliseoksessa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-puskuriseoksessa, tetrahydrofuraanin, ve-5 sipitoisen dikaliumvetyfosfaatin ja isopropanolin seoksessa tai niiden kaltaisissa, käsitellään 101 - 405 kPa:n (1-4 atmosfäärin) vetypaineessa niin, että läsnä on hyd-rauskatalyytti kuten palladium puuhiilellä, palladiumhyd-roksidi, platinaoksidi tai niiden kaltainen, 20 - 40 °C:n 10 lämpötilassa 0,2 - 4 tuntia. Suojaryhmät kuten 2,2,2-tri-kloorietyyli voidaan poistaa varovaisella sinkkipelkistyk-sellä. Allyylisuojaryhmä voidaan poistaa käyttäen katalyyttiä, joka käsittää nolla-arvoisen palladiumyhdisteen ja triaryylifosfiinin seoksen sopivassa aproottisessa 15 liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, metyleeniklori- dissa tai dietyylieetterissä. Muut tavanomaiset karboksyy-lin suojaryhmät voidaan poistaa samalla tavalla alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä.
Siten vaiheessa 4 yleisen kaavan II mukaisista kar-20 bapeneemiestereistä poistetaan suojaus niiden esteriryhmän luonteen ja kemiallisen reaktiivisuuden mukaisesti, jolloin muodostuu yleisen kaavan I mukainen karbapeneemi, jossa R0, Rlf R2, R3, Z ja n ovat edellä määritellyt. Tuotteen erotusmenetelmä vaiheessa 4 vaihtelee käytettävästä 25 suojauksen poistomenetelmästä riippuen, mutta kaikissa reaktiossa käytetyissä menetelmissä noudatetaan alalla tavanomaisia menettelyjä, joita ovat kromatografointi ja lyofilisointi.
On tavallista erottaa kaavan I mukaiset karba-30 peneemit alkalimetallisuolana, jossa R3 on litium-, natrium- tai kaliumioni, tai vesiliukoisina kahtaisionisina * ' hiukkasina, jolloin R3 on protoni tai sisäisen suolan ka- tioninen komponentti R2-substituentin luonteesta riippuen.
13 106718
Biologinen aktiivisuus
Menetelmä bakteerien vastaisia arviointeja varten in vitro (taulukko 1)
Minimiestokonsentraatio (MIC), antibiootin alhaisin 5 pitoisuus, joka inhiboi koeorganismin kasvua, määritetään agar-laimennusmenetelmällä käyttäen Mueller Hinton II -agaria noudattaen National Commitee for Clinical Laboratory Standardein suosituksia [Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow 10 aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa.].
Käytetään 107 cfu/ml:n siirrostusmäärää käyttäen Steers-replikaattoria, jolloin saadaan lopullinen tiheys, joka on 104 cfu/täplä, bakteerien vastaisen aineen kaksin-15 kertaisia sarjalaimennoksia sisältävän agarin pinnalle. Levyjä inkuboidaan 35 °C:ssa 18 tuntia.
Organismit, joista tutkitaan herkkyys bakteerien vastaisille aineille, käsittävät useita erilaisia gram-po-sitiivisia ja gram-negatiivisia tuoreita kliinisiä iso-20 laatteja, mukaan lukien sellaiset, jotka ovat herkkiä erilaisille β-laktaamiantibiooteille, sekä sellaiset, jotka tuottavat spesifisiä β-laktamaaseja ja aiheuttavat siten resistenssiä monille β-laktaameille.
Bakteerien vastainen arviointi in vivo . - r 25 Tehokkaan terapeuttisen annoksen (ED50) määrittämä - nen (taulukko 2)
Bakteerien vastainen arviointi in vivo
Karbapeneemien terapeuttiset vaikutukset määrite-^ tään eri akuuttien letaalien infektioiden malleja vastaan 3 0 {E. coli nro 311, S. aureus Smith, P. aeruginosa PA-7) .
; Naarashiirille, kanta CD-I (Charles River Laboratories) , 20 ± 2 grammaa, suoritetaan vatsakalvonsisäinen injektio bakteerisuspensiolla lihaliemessä tai sian musiinissa bak-teeritiheydellä, joka tappaa käsittelemättömät vertailut 35 24-48 tunnissa. Bakteerien vastainen aine (aineet) [kar- 106718 bapeneemi {t)], joka sisältyy 0,5 ml:aan 0,2 %-ista vesipitoista agaria, annetaan ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai oraalisesti 30 minuutin kuluttua infektiosta. Kun käytetään oraalista annostusaikataulua, eläimiä pidetään il-5 man ruokaa 5 tuntia ennen infektiota ja 2 tuntia sen jälkeen. Kullakin annostasolla käsitellään viisi hiirtä. 7 vuorokauden eloonjäämissuhteet kolmesta erillisestä kokeesta yhdistetään tehokkaan annoksen mediaanin (ED50) laskemista varten.
10 Penisilliiniä sitova proteiini -analyysi (taulukko 3 ja 4)
Koeyhdisteiden sitoutuminen penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) määritetään käyttäen menetelmiä, jotka on kuvattu julkaisuissa B.G. Spratt, Properties of the 15 penicillin-binding proteins of Escherichia coli K12, Eur. J. Biochem., 72: 341 - 352 (1977) ja N.H. Georgopapdakou, S.A. Smith, C.M. Cimarusti, ja R.B. Sykes, Binding of mo-nobactams to penicillin-binding proteins of Escherichia coli and Staphylococcus aureus: Relation to antibacterial 20 activity, Antimicrob. Agents Chemother., 23: 98 - 104 (1983) . PBP-proteiineja sisältävät membraanit valmistetaan E. colista ATCC 25922 ja S. Aureuksesta ATCC 29213. Näitä membraaneja inkuboidaan valittuina pitoisuuksina olevan koeyhdisteen kanssa ja sitten ne altistetaan 14C-bentsyyli-25 penisilliinille. Polyakryyliamidigeelielektroforeesin ja fluorografiän jälkeen määritetään IC50-arvot käyttäen den-sitometriä.
Stabiilisuus munuaisten dehydropeptidaasin (DHP:n) aiheuttamaa hydrolyysiä vastaan (taulukko 5) 30 Yhdisteistä tutkitaan myös stabiilisuus munuaisten dehydropeptidaasia (DHP:tä) vastaan, joka on valmistettu hiiren ja sian munuaisista käyttäen butanoliuuttomenetel-miä, jotka ovat samanlaisia kuin julkaisussa B.J. Campbell et ai., β-Lactamase Activity of Purified and Partially is 106718
Characterized Human Renal Dipeptidase, J. Bio. Chem., 259: 14586 - 14590 (1984) kuvatut.
Kokeet suoritetaan spektrofotometrisesti 25 °C:ssa 10 tnM HEPES-puskurissa, pH 7,2, 295 nm:n aallonpituudella.
5 Ekstinktiokertoimet karbapeneemeille määritettiin käyttäen metallo-S-laktamaasia. Hydrolyysinopeudet saadaan käyttäen varastoliuoksen pitoisuutena 50 μΐ/ml antibioottia ja 10 -50 μΐ DHP:tä ja tilavuutta 1,0 ml. Hydrolyysiä varten käytetään ainakin kahta DHP:n pitoisuutta. Hydrolyysin nopeus 10 (n moolia/min) määritetään reaktioon lisättyä DHP:n μΐ-.aa kohti. Suhteelliset hydrolyysinopeudet lasketaan säätämällä imipeneemin hydrolyysin nopeus 100:ksi ja vakioimalla karbapeneemit imipeneemin suhteen.
Koetulokset 15 Patenttivaatimusten kohteena olevilla yhdisteillä on aktiivisuus useita erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, mukaan lukien bakteerit, jotka tuottavat spesifisiä β-laktamaaseja. Tehokas aktiivisuus imipeneemillä, biapeneemillä ja meropeneemillä to-20 dettuun aktiivisuuteen verrattuna huomataan esimerkeissä 18, 21, 46, 47, 48, 49, 52, 54A, 64, 65, 79, 114, 120, 129, 162, 192 ja 193 kantoja E. coli, Klebsiella, Entero-bacter ja useimpia muita gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Esimerkit 46, 47, 48, 49, 52, 54A, 64, 65, 114, .. 25 120, 129, 136, 161, 162, 174, 192 ja 193 ovat myös aktii visia Pseudomonas aeruginosaa vastaan, mutta suurempana pitoisuutena kuin imipeneemi, biapeneemi ja meropeneemi. Yksikään karbapeneemi ei ole aktiivinen tutkittua Xantho-monas maltophilia -isolaattia vastaan. Kaikilla näillä yh-30 disteillä on tehokas aktiivisuus metisilliiniherkkiä Stap-hylococcus aureus -isolaatteja ja Enterococcus faecalis * ' -isolaattia vastaan pitoisuutena, joka on verrattavissa vertailukarbapeneemien pitoisuuteen. Yhdelläkään karbape-neemillä ei ole hyvää aktiivisuutta metisilliiniresistent-35 tiä S aureus- (MRSA) tai Enterococcus faecium -isolaatteja « 106718 vastaan. Esimerkit 46, 47, 48, 49, 64, 65, 129, 136 ja 161 ovat kahden diastereoisomeerin seoksia. Esimerkki 114, esimerkki 120 ja esimerkki 162 ovat optisesti puhtaita yhdisteitä ja niillä on samanlainen tehokkuus kuin niiden 5 vastaavilla diastereoisomeerien, esimerkin 46 ja esimerkin 64, seoksilla kaikkia organismeja vastaan.
Esimerkillä 51A, esimerkillä 52 ja esimerkillä 54A, esimerkin 46 aminohappojen asyylijohdannaisilla, on myös tehokas aktiivisuus sekä gram-negatiivisia että gram-posi-10 tiivisia bakteereita vastaan, mutta hiukan alhaisempi kuin esimerkillä 46, erityisesti Pseudomonas aeruginosaa vastaan. Esimerkki 51B ja esimerkki 54B, diaminohappoanalo-git, ovat vähemmän aktiivisia tutkittuja organismeja vastaan kuin vastaavat monoaminohappoanalogit.
15 Vaikka esimerkki 59, joka sisältää metyyliryhmän esimerkin 46 aminometyyliryhmän sijasta, on aktiivinen erilaisia organismeja vastaan, sillä ei ole aktiivisuutta Pseudomonas aeruginosaa vastaan ja sillä on vähemmän aktiivisuutta gram-negatiivisia ja gram-positiivisia baktee-20 reita vastaan kuin esimerkillä 46.
Esimerkki 174, tetrahydrotiofeenianalogi, on hiukan vähemmän aktiivinen kuin vastaava tetrahydrofuraanianalo-gi, esimerkki 46.
Esimerkillä 186, esimerkin 46 isobutyylikarbonaatin 25 lääke-esiasteella, on hyvin heikko aktiivisuus sellaisenaan. Kun sitä inkuboidaan 1 tunti hiiren seerumin läsnä ollessa, bakteerien vastainen aktiivisuus kuitenkin osittain kasvaa esimerkin 46 aktiivisuudeksi. Samanlainen vaste saadaan esimerkillä 195, esimerkin 64 isobutyylikarbo-30 naatin lääke-esiasteella, kun sitä on inkuboitu hiiren seerumin läsnä ollessa.
* * Esimerkillä 160 on aktiivisuus useita erilaisia tutkittuja organismeja vastaan, mutta se on vähemmän aktiivinen kuin esimerkki 46.
17 106718
Esimerkillä 79 ja esimerkillä 18, jotka ovat cis-konfiguraatiossa, ja esimerkillä 21, joka on trans-konfi-guraatiossa, on yhtä tehokas aktiivisuus suurinta osaa tutkittuja isolaatteja vastaan. Nämä yhdisteet ovat vä-5 hemmän aktiivisia Pseudomonas aeruginosaa vastaan kuin esimerkki 64.
Esimerkki 26, esimerkki 42, esimerkki 69, esimerkki 34 ja esimerkki 38 ovat vähemmän aktiivisia gram-negatii-visia bakteereita vastaan, mutta niillä on samanlainen ak-10 tiivisuus gram-positiivisia bakteereita vastaan kuin ver-tailukarbapeneemeillä.
Esimerkki 144, esimerkki 148A ja esimerkki 148B ovat aktiivisia gram-positiivisia ja useimpia gram-nega-tiivisia bakteereita vastaan P. aeruginosaa ja X. malto-15 philiaa lukuunottamatta. Esimerkki 144 on vähemmän aktiivinen tutkittuja gram-negatiivisia bakteereita vastaan kuin esimerkki 148A ja esimerkki 148B, mutta sillä on verrattavissa oleva aktiivisuus gram-positiivisia bakteereita vastaan.
20 Esimerkki 87, triatsiinitioanalogi, on hiukan vä hemmän aktiivinen kuin esimerkki 46 ja erityisen heikko P. aeruginosaa vastaan.
Verrattavissa oleva aktiivisuus gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan saadaan optisesti . , 25 puhtailla asemaisomeereillä, joita on kuvattu esimerkissä 192 (1,2-asemaisomeeri) ja esimerkissä 120 (1,3-asemaiso-meeri). Substituutio formamidiiniryhmällä - esimerkki 193 - aminoryhmän sijasta - esimerkki 192 - johtaa aktiivisuuden lievään heikkenemiseen joitakin organismeja vas- 30 taan.
Esimerkillä 46, esimerkillä 114, esimerkillä 120 ja esimerkillä 162 on samanlainen sitoutumisprofiili E. colin ja S. aureuksen essentiaalisiin penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) (taulukko 3 ja 4). E. coli PBP 2, ku-35 ten vertailukarbapeneemeillä on huomattu, on näiden yhdis- 106718 teiden ensisijainen kohde. Luja sitoutuminen PBP 4:ään • havaitaan myös kaikilla karbapeneemeillä. S. aureuksessa PBP 1 on esimerkin 46, esimerkin 114, esimerkin 120, esimerkin 162 ja meropeneemin tärkein kohde. Imipeneemi ja v 5 biapeneemi sitoutuvat lujemmin myös muihin PBP-proteii-neihin. Kaikilla näillä yhdisteillä on kuitenkin hyvin alhaiset MIC-arvot tälle kannalle.
Esimerkillä 46 ja esimerkillä 64 on parempi stabiilisuus nisäkkään dehydropeptidaasia vastaan kuin imipenee-10 millä ja meropeneemillä (taulukko 5).
Esimerkkien 46, 64 ja 192 tehokkaan bakteerien vastaisen aktiivisuuden in vitro osoittaa myös niiden tehokkuus in vivo S. aureus Smithin ja E. colin 311 akuuttia letaalia infektiota vastaan hiirissä, kun ne annetaan 15 ihonalaisesti (taulukko 2) . Näillä yhdisteillä on hyvä tehokkuus vertailukarbapeneemeihin merpeneemi, biapeneemi ja imipeneemi nähden. Näillä yhdisteillä on myös hyvä oraalinen aktiivisuus molempia organismeja S. aureus Smith ja E. coli 311 vastaan. Esimerkin 192 L-aminohappojohdan-20 naisilla, kuten esimerkissä 261, 391, 265, 266, 257, 344 ja 345 on esitetty, on oleellisesti parempi oraalinen aktiivisuus niiden ED50-arvojen ja SOD/SSC-vertailusuhteiden (SOD = yksittäinen oraalinen annos; SSC = yksittäinen ihonalainen annos) perusteella. Erityisesti parempi oraa-25 linen aktiivisuus havaitaan esimerkeissä 261, 344 ja 345. 1 »t 19 . 106718 SS sssssssssssssssssssssssssssss ΙΛ Λ _« 1» «a ^ ^ ♦» - ^ —» 1% 1· 1· H 1· GJ pin O^t ooooocoocn—laoOOCNCMooooooooooooooOOOO^O^CNoo — —< ΓίΟΝΜΜ VO 04
O ΛΛΛΛ VVVV V
V4 c | = SSSSSSSSS2SS82q. 8888888882388888 ω o' θ' O' 0'θ~θ' Ο1O'0~θ’ O'o'-1·"=T o' <^^r£’oo'oo'oo'^Ö'OÖ'Ö'^Ö~o0'yt'oo' g \ώ \0 04 04 04 —< 04 04 ; to
w II II II II II II II II II II II II
VVVVVVVVV V AVV Λ
Ό vO Ό Ό vO )0 Ot vO vO V) O 'O O V) Ό O Q O Q Q Ο Ο Ό 'O C1 «O Q «Π © © © OOOOOO — OOCNOOOiN<N «O O O O O O O 0^0 "(SONOOO
2 o"θ~0~o" o"o"O' o"Ci o”0'o"o'" o" O^od'od'bo'oo'oo'n'o'o'o'o'oTo'' oo'-rf'oo"
'S MMPIMN rt N (N
\ tr>
5^. II II II II II II ti II II II II
V V V V V VVVV AVV ΛΛ u
H
S ä vpO'PO'OOOO'P'OOVOO'O'O'POOrSOOQO'OOCNCSQfSOOQ
v g tSoooooooooooooooocs—·<ΟΟΟΌΟΟ — — o — ooo m 2 o'erdo'o"o"o” o~ o~o'o' o'1o'o"o^o"©' o"o o" ό·"oc" o'ο"ο"o”o"«Το rr' <**oo1 3 c η ό o1
r| 0 II II II II II II II II II II II II II II II II II II
> u VVVVVVVVVVVVVVVVV A VV A
n <D
s Σ “ 1 88SS88SasS8888aS8S8a88?l8888S.8S88 o) 4J S o^o""o'’c5'o~o’'o^o''ord'o1'o1'o“o~oo''o'o''o''o''000<ro"cro'crc5'^r'ö',Tr>r00' a p e ot ό (s h h a) — —1 ίβ -H ft
m Ο -H II II II II H ΊΙ II U H II U II H » II II H II M
.<a u ffl VVVVVVV VVVVV V V A VVVV V A
> aj jj 1 8888888883888888388:8388888888888 n G o‘O''o"o’'o' Ö'o’ ri<N rrö'0~o‘ o'—"ο ο" —“ο Ο ό' οοΌ o"o"o O ~"o"TJ-"o"<»' a) <u ^>1 1·^ 1-1 <n no <n ω a, . ^ ·—
M g II II II II II II II II II II II II II II II
3 H VVVVVVV VV V A VVVV V
CQ
·; -H
o 3 8 8j§ 8 8 8 8 8 8 8 SSSS 8^S8.SS^888^«888^8SS
X h rroco'oo'oo'^· oo'oo'oo'oo'oo'vo'oo ofoooo oo cm oi o&yfoote cTcTn ^ oo ο oo tt oo X -H 04 04^>0^0404<Ν04--«<ΝΡ0040)04 04 04 04 'O 04 04 04
3 II
« Φ A V Λ Λ Λ Λ Λ ΑΛΛΑ Λ Λ Λ Λ EH ft A1
41»1S
00 v> *-N 1 — ^ S ?° ^ o s1-1 ootrtOvoooo—^«ijcrtfncaoo οΟ^Γοοο oo00 O ^Wt/jI® JQDi0000 o*noo '-''SO oi o Js J. to φ Ul coo to > tu tj 2 ^rj ai >-«»»-»—« — η ^-ν·Ί· $ » S rJ ^s— Q Q ft « βί w-}g:s «e u > S 2 z ^ S S > > > to oo
u £ £ SS K ä S 3 2 S c 'S’3« « |=3 wC1se.S^eciCi.cisc-uj w!s E
c Ci“ G-ww^-S· i^SiSÖ^^goScobob ob ob2 0 33333^^19.2 « .'s’ S’ .'s' ^ X o^p§032oOn3p33<uupuuj) tiw « υ !h UUUUUOUB-Od fi .5 «Ifl M« (3 c, u, Λ Λ « « «ΖΖ^^Ι
° uiuiwtiiuittiui^^u}uioUc02&oo.1a:ouci:au><<&0b0cococoUUtutzJ
20 1 0 6 7 1 8 SS2SSSSSSSSS2.asSSS88888SS2ag2SS8 2 o'cTcTo~o o' o'o'o'o'oo~o o'o' o'o'^c'oo'oo'rTso*rs'οΌ'o'o~o'cT-j'«too"
~ - «ΠΝ —' VO CS
II II II II II It II II II II II It II II
VVVVVVVVVVV V AVV A
oo SS2SSSS22SSS2SS8a888888SS22J5.S888 "<r o~o' o'o'o' o' o'o' o' o'o'o~o'o'o'"zs~o'oo~n·'oo~ο~οο~cs~o’O'o'o'oo'o' »' —' <N VO ts
II II II II II II II II II II II II II
VVVVVV VVV V AVV V
'ΟΌ'ί'Ο'Ρ'Ρ'β'ί'Ρ'ΡΌΌ^ΝΟ'ΡΟΟΟΟΟΟΟΌΌΜΜΟ'ΟΟΟΟ oo ooooooooo ολο O «O O OO Ο O OjO O Ojoo o ·<* o'cTo'o' o' o'o' o' o' o'o'o' o'o'o'o'o' OO™γΓoo~\d~oo'oTo'o'OO odo'-^·'rioo
— n vo (N
II It It II II II II II II It II II II . II II II II
VVVVVVVVVVVVV V A VV V
«Ό'β'βΦΦ'Φ'Ο'ΟΌΌ'β'ΟΝΌ'ΟΟΟΟΟΟΟΟΌΌ'ΟΝΟ'ΟΟΟΟ Ό OOOOOOOOOOOOO — <NO*nOOOO oo ooo—<00000 c“o'erd'oo'd'd'do'o'd'do'o" o' o'ό·' <<** ^oo'oo'o' o'o' o'oo©~tt' rs~oo'
ΓΊ Ό <N
^ II II II II II II II II II II II II II II It II II
o VVVVVVVVVVVVV V A VVV V
-p (0 - g a 8888888888.8.8.8.8.8888.8.888_8_8_8_88.8_S8.8_8
Ή 0O~ Tf'Ο Γ^^'ΟΓ'^Γ^'ΟΟΟ'οΓτΙ CJ Ό TJ·'<}·'VO*OO OO OO'OO MOOOOOO't'O^MM
0 ^ —· —- — C~l — ntn- -ΝΝΝΜΠ Ό 04 -H I v A A vvvvv
P -H
(0 ω ^ 8S0S8SSS8SS8S88S88SSSSS ooqSo8°8.
t ηΟ'Τ^^^’ΤΟΟΟΟ-ΟΟΌΌΝΝΟΟβΟΜΟΟΟΟΟΟ^ OOO-ONOt
-< —< MMfSNM ΓΟ 'O
V Λ Λ V V V V
• ( s 8.8.8 8 8.8 8.8 8 8.8.8 8.8 8.8.8.S.8 8.88.8 S.8S.S 8.8.8.8.8.
oT <^T 0'τγ'τγ' Tf* Tf*Tf"Tj- ΓΝ Tf~BO-SO* CN CS OC OO*OO-OO 00 00OOO o' ΟΌΟΟΟ^ΟΟ
~ (N CM (N (S CS ** —1 (N (N
V ΑΛΑΛΑ VVV VAA
)
OO
*n /·> ·
Jc 50 ^ 0 0^ Λόο oo co S S *T <» g\ ΓΛΙΛ O' °o 00 c Ό K co «n 03 00 0 0 . r- OO RJQp: 00 00 ~ ΟΟ^^Ζ^ο-λιιΙμι» v^^-oooo g?iS3 ri 22 — c/jir W EMto>UJf)Z^Km — UCtf w» eaBs>g|||^t&5g2aai|isS|gaacg^ •h »uienujm-jOdS^a-oga on 6*ÖööCwS m «» g 6 ^ O VI w IT ” e W u S 5j Ό « H.US'i'i'f'i n^lÄ Μζ!Γ2 § m r<Mnn<i«iOsOwMeBfjgiccwwuHSos3399rrfl>s s ¥¥¥3¥¥¥|fgJ21!111iI il!!B8i i B§§8§ , ϋϋυϋϋϋϋ£)·θ3ϋ^,ΝΕ·ί5«893”υ,ΛΛΑΛΛΖ2^,Μ,
£ ujuiuiuitiiuiu}^^ujujUUedScoa.’cLeucu&X<c^o0cococoUUuKU
2i 106718 $.8838838888883888888888888288888 S o öcTo'o'd "d o~d*o'd"o'd'cfd’d'daooiW^coo'cTo'do'dV'dV*cToo —< \o n —< *>*
Il II II II II II II II II II II II II II II II tl II
VVVVVVVVVVVVV V Λ vvv V
ΝΝ'Ο'Ο'ηοοΆΟΟΟ'οοΟ'ηΌΟΟΟΟΟΟΟΌΝίηςονιοςςι Ov -^j-^O.OjTS^jr^r*jnjn,«^rS O O ΓΜ^Ο OOOOQOOO -NO 0,rs O O O
•o o o cTcTcTcTocTo”cTcTo'oicTo"—·"»^χ^«Γ«ΓοίΓ'ο^ο"0~ο~'^'ν^ο~ο<Γ«Γοο~
ΠΝΡΙΜΝ- -> M N
·* ^4 *M4 l>4 ** V Λ I Λ S 8_88AaARaA8<3.L8Jj3 8 S 8888.88 88 8.8.888888 O O O O O O O O O — — d —ϊΊ— o —•oo'oo’oo oeToo'Vo'© O O Ό «}* n<NM(NN— vo «s—*<s VVVV V V Λ Λ Λ Λ Λ V ΛΛ < 88888 8 S 8 22 g 8 8 8 8 8„8888888882882888' Ό οΟΟΟΟΌΟΟΟ ο'οο'ο'ο'ο'ο cTvcTvo rTrffcoVi o cTido'O o 't'rToo' —· —· ro m rs —< vo rs - VVVVVVVV VV V Λ VV Λ o λ SR 2 S8.88SS8S88S882^J8"88_S888S_82882_S88 c cT cTeTo o o"o"©~o d'd'd'o'o d*o oVfoTts^^»Vid o"o o^o^^oo' m rtmmnn —· vo n o a! Λ Ai 3Φ VVVVVVVVVVVV V Λ VV Λ ää 2 8.S888SSS8SS3888S.8S888S8.8S888888.8 3—.{S—*·^·ΤΓΟΟ(ΝΟΟΌΟΟ—" rAO Ό —•ΌΜΟΟΟΟΟΟβΟβΟΝ'ΤαΟΟΟΟΟΝβΟΟΟβΟ —t ts rs (N in (N CJ m rs rs rs ΛΛΛΛΛΛ Λ ΛΛΛ • ·
i «\o««nv)0«viQO«ooo«ooosoooMOOSSSSSS
«o O^rs ^v^ojojr^inö^o 0,00.000.--.vn_0.0 0,0.0.0_©_ 0*0 cTcT© d'd'd'd'-i'do'Vs'd'crO -^bo’eo'ocTorrooVo'o d~—ϊ"—·*orTrs~oo*od"oo~ «snrstsrs— rs rs rs VVVV V V V Λ Λ Λ Λ ΛΛ οο «ο — ^ Ο ο _ •' » μ χ ^ -—* r- ___. ^ . m —ι λ »->, ι r"*0 μΠΝΝ λ α _ ι ' -<τ — ,_οο οο ή οο η -ώ ι r- < !λ ΡνίΡ οο<£
MtflOvgee-cSOto^e* ® Ο^ς-οο £££ «« ^ 007^2^1 o — ovtUcol” csÖ£°° ©«noo ^5ϋ «2 »HSiSuSsässss-iaSSsiigsöiai2-^^5 t sSgsSSs^sSfsssSiisäsällsasg.aagä^f ! SsiSSSsiM&M88 |s:5 ώ5ϊίώ2 ΪΙΪΪΪΪ^^Ι I ΪΪΪΪΙΙϊΙΐΙΙΙΐΙΐΙΙΙΙΙΙΐρΐΙΙΙΐΙΐΙ o uiujuiuitiiuiui^^ujujuUe0Scoa^Qu*a.*&.'oJX<cocovicocoUUtuuj 22 106718
νΟΌΌΌΌΌνΡΌΌ'ΡΌΌΌΌΟΌ'ΟΟΟΟΟΟΟΌΌΌΌΟΌΟΟΟ Cv OQOOOOOOOOOOQNOOnOOOOOOQOOQOOOOQ
2 COOOOOOOO O O OOO-OOOOOMNMNOOOOt Οτί rt OQ
—< m (N VO (N
Il II II II II II II II II II II II II II '1 II II II II
V V V v V V V V V V V V V V A M V V V V
S S^.SS8SSJSSSS2aS5SaS88888S8Sa8S8S8
"* ο'οοο"ο’ο'ο o" o'o'θ'θ~O C*Ö~©"©''θ'o61s^c^o6V4'OT3'cro'o0~Ö'^~rf"xT
— m rs vo cm
Il II II II II tl II II II II II II II II II II II
VVVVVVVVVVVV V Λ VVV V Λ •h· vOOO'POOOO'OOOOOOVi'OinQOOOQQOOOtSO'P©©© Z o © oj5 o o ojo © o.ojc>.o o n on o_o © o o oo ©o —· o o © © © — o”cTcTcTcTo'©~©cTcTo© o'o~o~o"©~rTcm~t*"«Γοο~-ΓoHo~cTo~ooo"V~rM~öo~ n vo cm *4
Il II II H II II II II II II II II II II II II II II II
V V V V '/ V V V V V V V V V V Λ VVV V Λ 'O'O'O'ON'O'nnNON'OQOO'fiNQOOOOO'ONVIOQOOOO t" OOOO—-rMCM—· — O — ooovno—OOOOOOO—·<Ν«ΟΟΌΟΟΟ ^ 00 O*'©'©"O'©’'©'©"'cTo —'cTo^tT—Τ'o'ο'ο^οτΓοο^οο^εο'οίΓ'Ο''0~cTo~0~rM'o~oo'':30'od 10 NNNNN-" n CN ΓΝ * VVVV V V Λ Λ Λ Λ Λ V ΛΑ
•Γ-1 ο ~ U C
τ—ί — Ό VO ΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌ VO CM VO '©©©©©©©'OOCMWOOWOOO© ο ,χ ©©©©©©©ooooocm — ci_ ο ο © ο ο © ο_ο_ο —^cm o cn ©J5 © ^ f; o'-θ'" θ"θ"Ο™θ"0~ 0~ ο" ζΓθ' ©~θ"ο"Ο ο" rf·'Τ'τ*" τΓοογμ Ο 0~0 cTcc'dTTf -ντ" oq
3 5 Ό Ό Ό VO CM CM vo CM
γη ε «
2 «> II II II II II II II II II II II II II II II II
EhW VVVVVVVVVVVV V V Λ VV Λ ΛΛ s SS S 3.3 S S 3 S3 8 SS 8 3_3A8A3JASÄ°SÄS_oSS3.
CM'No'*© Tt" CM*CM*'Tt'Ti”rf" {N'oo* OO Ti·"ΓΜ~θΓTf OO OOOO 0000OO©O©CM©00CM00 ro·— n ro Ό vo vo n ό cm vo co co <o cm cm cm cm cm —· cm cm
• ; V ΛΛΛΛ VVVV V
$ S £βββ sgsrJgggjsSSS S S 3ββ οβββ 5.888^ o' o' o'o*'©'©'©" cTo'cfοΊοο'οοΊ©'© vo ό”οΓγμ~xTττ"©"o'©'©'·**'©'*rTγμ'οο' —· — — CO CM co cm
II II II II II II II II II It . II II ,11 II
V V VVVV VVV V Λ VVV V
OO
v-> • λ * • · '» ^ J 5¾ ^ /—n ^ ©^^ M? ^.0° Λ s — ^ I S'O^S'nijP rA CO CM CM 1 · rt — ^,00 oo *o-a °° co*0co > ©SQr- » Il oocv toe/j^SS00 c ό in e« r> cq oo og^» °°00
^ nn(?<,2to o O'Ucox00 S^r00 00 S«oS «5U
•m f** 5 Λ QJ i ^ ^ (l) m ^ m _ 5· S ίΌ »a c/k ·Λ ^ S? ω tu 2 > P fe.y > > S“§
« °2 = Js-Ci©.e.e^eci.ci.!©!©!©w U.2E
c I § “u 2 e q E?c’2 mmmm2 o 3 3 3 3 3^^13.2 c iss'isf SioSöSsiöoS saa 3-¾ υ υ u u υ ϋ few ^ <-> §> ö OÖO ooö = g S 2 I I E 3 I I § 1! 2 3 S 3 i 5^^ aauuoou^Ofl yt)w
0 uiuiuiuiiduiu^i*iuiuiuUeoScocua.'aia:a.'><<coa>o0o0coUUtiiUJ
« 106718 N 88888888888822883888888888288888 ιΑ _ »» A-» ·#« »« ·· I· ··» «. h ·<« »« «« k I -i 11 » *~i *n k ·—« ·»» r— »-«V *% »-«. i-i, ·% r·» ·« ~ OOCOOOOOCOOOOOOOO«M00N00NOOOO00O^N«
"* l*)M Ό CN
n h n n n n n n n n nun . 11 n n 11
VVVVVVVVVVVV V Λ VVV V A
— ΐηΝΟΝ«νηνΐνΐιθνΐΝ«ΟΟΟΝΟΟΟΟΟΟΟΝΝΟΟΟΟΟΟΟ VO CN — Ό —«JCN f|_NN CNCN — 0*000—· OjO O O O O O —Jj-JJOJOO «0.0.0 — cTÖOOcTo OcTcTcrcro^cr-i'-rcrr» ri^TVoV'eo’eo'o O cP-Tofto oo βό·«Γ tn —«'ON n N n » Λ Λ Λ 3 338338SS8882888S8888888888888888 —* ο"OcTcT o'cTo'© "©‘Ό"O^rT—*>Γo"^”»‘''f'oo'oo'in'©~—"cs~piV”rioo*in'JO~
CN <0 *0 CN CN CO VO NWN
A Λ Λ Λ 1 8.8882382288288888888888882888.8.8.8 cTcro^O'cTcTcrcrcro ·—‘o—ί'0'Ö'cTcPi'oooo'co'oc^co'c^cSo'cS'cJ'O oo"oo oo
Onpinn tn N N
— ' II II
g V V V V V AVV A
j* 1o = 2 5 88823322888888.8,.88888888.88288888.8 γη OOOOOOOOO — CTO ·* O CTÖ oo'oo oooo^tOO 00 NOoo^oo •h vo cn cn cn cn en cn η 0 —
p ω II II H H 11 H . Il II
h e VVV VV V AVV A
3 -H
<ti cn H “ 2 88838338883888388338.88.88.°RRS_8_88.8_ cn —' ©O' c4V^<s>4>4'c^^'-^ooV'·*ί>ί eo oo*»'oo oooo'no cTo O *0*0 Ο ·*τ 00
NNNNNtn — CN
«4 ·"#
II II II
V Λ Λ V V V A
• · 2 2888822282288888888.8 88823388338 CT©0~0~©’'o''cTο"o'ο"o''o'o'O'—Τ'o'—Γ"v©*0O VO' »"'rt'Ο Ο o'O oo*'o"SO*'x'oo'
— — N CN CN
II II II II II . II
VVV VV AV A
<—* 00 «0 V N 50 Λ —v m x —' —. jS λ5® _ N S —·
* · ίΓ2 SvAff* S'-noSS^ Ätö^NN
^ — Λθθ»’2·3θοί»)ΓΙη<β I c-vf. I I 00 g* WW0V«» — c £ *n ϊλ c»« « SOVjvoo S!?ri 0000 Λ οο<?β2β) 0 o*tawjs00 Ώg5*0000 SÄS «vc(j «S JillllllKlHlsllUIiiSäll e 2 s « « S:-a I—is’ö-e-s-e=-Sö'Cisijc.t3w.2^e -h SwwCwI® βΜ&§βπ§ΕΡβ’3ώβόβό 00^ 0 33333^^15.2 3 aasassa u>>SS§s§oo3PPP ϋ ϋ S S & b-b u 0 e 0000000SJJ0 — •"SeEESouuopilsssssiSiJrtfl g* uuuuuuuQ-OäuflCgr-SnflflnnHfSciiiBiiZZ'"'*: o uttiuiuiuiuiui^^uiuiucjvjScocuoJa.*ouou*X<c0cocöv3couutt]u] 24 106718 2 OO-OCO-N---.iDM^eo-^eeoogooooepio 0^->ΓθΜν»^ Λ Λ g 3ββ2βββ2βββββ2βββββ2βββΧ$ 8888888 'ί'ΪΠ'ΐοοοοοοοοοοοοττ^οοοοοοοοοοοο οΛο οο οο «OoV^eoT-^V»1'
'ö 'ο ^222222^^22222222222 cSSrS
Λ ΛΛΛ ΛΑΛΑΛΛΛ ^ S 88.288888288 S.S8SS8SSS8SS SS82888 — 0¾oo~o"oöο'ο"οa o—’—'o'—"'O'KT'O'rToowfο~ eref-^eieivreo*· ”* —* ***2 ΓΊ <Ν
Il tl II II II II II II II II II II
VVVVVVVVV V Λ V V
S 888888SS8S8 288888888888 8288888 — o'er o' o'σ' σ'ο'ο'ο'ö'cT ο οοΓο'ο'βο'if»V«‘rrov o^oVToV'o'V" N \o Ό
Il II II II II II II II II II II II II II II
Λ VVVVVVVVVVV V Λ V v V
ni o « 0 I S^8SSSS88“-^^88^8.8,888,88-^8888888, «
- * d'o'cfG'o'cS'o'-Z'-*'ocTonoc^Tf^oc^c^ciViVoo^o^cr-r—·vreToövfbö1 S
c ncnnvorJ m nntM « rH — —* — « H _j O Ai Π MM . o -¾ ja λ λ 0 H e *g IS 2 88888888888888S88SS88SJ5 88888JSJ38S 3 οΓrs ττΛγν'Ίν'o·''^^oo^rTcTVa^oo'seV* 00*00 00*00* οο**οο oo*o «s τ*·~ττ~xTc» oo'^t'oo*' mm mm'ö'Ä'62'omm>022tn2222222 2 2^2· 5
ΛΛΛΛΛΛ Λ M
α> . <» 5 223822888822888a8888?88882.8.88883 g o' O*'0*~cfo"θ'*o'o"·s'O© 'o"ΞΓo''tN ©'»-'O od*'o2 00*VO ©TD OOOt^fOO -n —« —* CS — vo CS «
Il II H
Λ V V Λ e Ö 2
-M
00 ai Ä *n o *** ^/-s N 00 0_!H' · /-s S/-»». r^^2^-s S — >v s>SSP22 ppp oi g 3 — ΟΟ^Ζΐ o “ O' ui ro Ξ 00 S g ” s ao S8S λΞο '5 . fji ssisxäu^s” s—»5«“1S§iIäS§^§2E5o 3 1 SmgsSSg's^ilsiSMySoS.eilSa&ssSSwt v Ϊ ^>o^·ζp X « ^ 5o s? —i . f , ^te!e^ E h ^ Νί(η(η220ΕθΜυ”θϋεΡβ2ΗΜΜΗ2θ99939<<13.5 <0 I fififtiili^lliisiiiiilliiiiilill ... Vi OUOOOt»oO,0««->^*'~*BJ2,3«»««e3ent!«e<eeit*,eZZu,t,*“ o uiuiuiuiuiuiuiuisiuiuiuUco<5oocLCLCLa.’cL><<cocoeococoUUuJui * 106718
UI
jg °° ^ I j Si »8
C nn«hh *>Tin~ I I (ν'o"o~m •H C
to e> ® -λ —----------------- · -
•H S
5 *5 "3 cnj S§.5· (¾ 3ζ_5! vo oo ! 1 S ^ ^ n 2 « ^ 5a o «Te» o cTcTo' * 1 ö ö ri ö h d 0 kj b K0 E - — —............ - " - -. — - 8 s H S| q I ό,^Α'ΊΟΟ H 'hOO oo V 2 Ä 0 ----- . -------------------------- > y > C/3 r- Sg 0"> __ .2 g *π ’«ί.η.ηΛ.ον, «α n t<o«Nnmn<o««tqr<oinooo
,n m »O ~ CO
w fö M Tr, p* g g a ”_
Is I-- II i a i S ^.¾.¾.^¾¾.¾¾.¾¾¾.¾ $ g S o o cTo ooooooooooo r3 δ b e --- φ -H o h 4J e 9JSJ Hrt ιηποοΗΝοαιηη oo « “ “4 °Q C0 «5 CN (Ο ^ (N CN Tj* n oi 2 'd “I who ooko oo h o dOVti» 1 Φ to 1-*
Öt *H
rd rd —*—J— III ... - - I .- I" .. I- I. -1-
Λ C
• H O
iS H
^ Ιο Ό^85\οο!3?8δϊ8δ33Ρ§'2 3{ n 2 5>ίΗΝηΝΝΜΡΙΝ«Α y-HJ) H 2 1 Φ to q •5 'S c λ; φ Ä Ä a) rd Or 3 >h BseesseeeEseckeo ·Η ·Η *H *H ·Η *H *H *H ·Η ·Η ·Η ·Η (Ö ·Η ^ Ρ CQCOWWWWWCOCOCOWW-H^Q) fö ^WHWWWWHWHHWcQftg •. » • « . .
26 1 0 6 7 1 8 icö
•H
c
•H
3 in eo vo
Ih o o o •H OI ·“% ·>
W VO HOMOO O
d *-· Λ O V| c —i
Φ V
ft Λ
CM
CN
σ» in CN tO O* Ό
O O O
U p O r> ^ ·> y ö n rl O N o o o S C rH A o V| G -H *“· c -h λ: a •H λ Λί I—I ·γΗ p Ο Φ φ o c s •η -3 tn α% ό ♦Η w Ο Ο Ο w φ ω *"*» «^ ** Η .ΗΟΠΟΟΟ S 2 η Λ Ο ν| G ft Η
•Η A
S G
3 ·Η 4-) *Η ρ > οο *· ιη νο -Ρ -Ρ Ο Ό Ο Ο ^ rs r^s t>
ωω VO H O O O O O
·* A O V|
ro H
o Λ
-V
M
0
r-H
S 10 io in H “Ϊ-.
S q
5 \ (VJ O VO
G Hrlno O
<u k ·> v 6 o o o o o o, •h V V| o V|
• +J PQ H
* 3 A
rH
•H
ro 4-> u φ > -H * g o <u \ Ό
c H ι-l eo rH O
n, «ft ·>»
3 O O «H O O O
g V V V o v|
• H H
A
-H
Λ H
rH O
0« \ 10 U 0 m λ \h .
04 HNnvflflSW
27 ’ 106718 ΗΟΙΟΗΌ o in in o o !(0 N rN κ ·— ^
•H VO O O O O O
s H V V V
•H
pH
pH
•H
W
'd \o m tn vo © o r> vo o dl O »S Jk
_ OM O O O H O
H V V
(N
(Tl rr-t
CM X
X
u n o o Ö _ -h n in o o vo r-t υ> * o in to o c ε μη·'.··*·»»·····»
o ^ H O O O O O
en En w .* ö a v 2 -H ^ 0) J3
H -rl O
2 <V in
(0 2 U
. $ H tn co vo vo m o) c o tn n in o P <U 10 rv rv r\ *«. v.
§ S -5 * OOHOO
2 ft «0 V
-H Sh e 2 «o 3 -h «d 4-> -rl g
2 > -H
O O A! -H
+J 4J ω g •rl -H <D 0) www o hmm vo
g O O O O O
^ a ,-Γ-,-Γ^Γ55
ιβ O O O O
O -rl V
M CQ
M 2 rH
3 Eh h fd 0 ω - - <d ω . <1) -rl c co in vo o S, OH ngo -g o *» ·» ·*« »* ·<; U o o o o ω V «e .-MS en 2 en rH *r! •H !ld
, <Ö C
+J
U 2
<1) 4J
> -rl +J
0 0) : ·> a> Ό ' : o h in vo o g O Or«I O ^
n, ** »v *^C3 ·» ,H
•H 0 0 0 2 0 a) e v H. «0
Hd •=r tu o g S HNn,S s 106718
Taulukko 5
Karbapeneemien hydrolyysi dehydropeptidaasien vaikutuksesta 5 ---------------------------------------------------------
Antibiootti Suhteelliset hydrolyysinopeudet (50 mg/ml) Hiiri Sika
Imipeneemi 100 100 10 Meropeneemi 320±5 28+6
Biapeneemi <1 <1
Esimerkki 46 107 19
Esimerkki 64 30 10 15
Kun yhdisteitä käytetään bakteerien vastaisina aineina, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, esimerkiksi liuottimen, lai-mentimen ja niiden kaltaisten, kanssa ja ne voidaan antaa 20 oraalisesti tällaisissa muodoissa tabletteina, kapseleina, dispergoituvina jauheina, rakeina tai suspensioina, jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,05 - 5 % suspendointlainetta, siirappimaisina aineina, jotka sisältävät esimerkiksi noin 10 - 50 % sokeria, ja eliksiireinä, jotka sisältävät 25 esimerkiksi noin 20 - 50 % etanolia, ja niiden kaltaisina tai parenteraalisesti steriilien injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät noin 0,05 -5 % suspendointlainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi 30 noin 25 - noin 90 % aktiivista aineosaa yhdessä kantajan -·· kanssa, tavallisemmin noin 5-60 paino-%.
Yhdisteen tehokas määrä, joka on 2,0 mg/kg kehon painosta - 100,0 mg/kg kehon painosta, pitäisi antaa 1-5 kertaa vuorokaudessa millä tahansa tavallisella antotaval-35 la, joita ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta oraalinen, • · · 29 1 0 6 7 1 8 parenteraalinen (mukaan lukien ihonalaiset, laskimonsisäi-set, lihaksensisäiset, rintalastansisäiset injektio- tai infuusiomenetelmät), paikallinen tai rektaalinen tapa, annostusyksikköformulaatioina, jotka sisältävät tavanomai-5 siä ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, adjuvantteja ja vehikkeleitä. On kuitenkin ymmärrettävä, että spesifinen annostaso ja antotaajuus mille tahansa kyseessä olevalle potilaalle voi vaihdella ja se riippuu erilaisista tekijöistä, joita ovat mm. käytettävän spesi-10 fisen yhdisteen aktiivisuus, metabolinen stabiilisuus ja tämän yhdisteen vaikutuksen kesto, ikä, kehon paino, yleinen terveydentila, sukupuoli, ruokavalio, antotapa ja -aika, erittymisen nopeus, lääkeyhdistelmä, hoitoa saavan potilaan kyseessä olevan tilan vakavuus.
15 Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti sekä laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Kiinteitä kantajia ovat mm. tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi ja kaoliini, kun taas nestemäisiä kantajia ovat mm. ste-20 riili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-aktii-viset aineet ja ravintoöljyt kuten maissi-, maapähkinä- ja seesamiöljyt, kuten aktiivisen aineosan luonteelle ja halutulle kyseessä olevalle antomuodolle on tarkoituksenmukaista. Farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa taval-. , 25 lisesti käytettäviä adjuvantteja voivat edullisesti olla mm. aromiaineet, väriaineet, säilöntäaineet ja antioksi-dantit, esimerkiksi E-vitamiini, askorbiinihappo, BHT ja BHA.
Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan myös antaa pa-30 renteraalisesti tai vatsakalvonsisäisesti. Liuokset tai j" suspensiot, joissa nämä aktiiviset yhdisteet ovat vapaana •*\ emäksenä tai farmakologisesti hyväksyttävänä suolana, voi daan valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyetyleenigly-koleihin ja niiden seoksiin öljyissä. Tavallisissa varas- ·· 30 106718 tointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun estämistä varten.
Injektointikäyttöön sopivia farmaseuttisia muotoja ovat mm. steriilit vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja 5 steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden juuri ennen käyttöä valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja sen täytyy olla niin nestemäinen, että sen ruiskutus on helppoa. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuh-10 teissä ja sen täytyy säilyä mikro-organismien kuten bakteerien ja sienten kontaminoivalta vaikutukselta. Kantaja voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, pro-pyleeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia), nii-15 den sopivia seoksia ja kasviöljyä.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien spesifisten esimerkkien yhteydessä, joita esimerkkejä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina.
Tämän keksinnön toisessa aspektissa tarkoitetaan, 20 että aktiiviset yhdisteet voidaan antaa yhdessä β-laktaa-mihydrolaasientsyymin, dehydropeptidaasin, inhiboimiseen pystyvän aineen kanssa. Tällaiset dipeptidaasi-inhibiittorit ovat alalla tunnettuja, kuten esimerkiksi US-patentti-julkaisussa 4 539 208 ja EP-patenttihakemuksessa 0 497 353 25 on kuvattu, ja niihin kuuluvat sellaiset yhdisteet kuin kilastatiini, glutationi ja N-asetyyli-L-kysteiini. Dipeptidaasi -inhibiittoria voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten karbapeneemien munuaisten tai gastrointestinaali-sen aineenvaihdunnan inhiboimiseen ja sitä voidaan käyttää 30 aktiivisten karbapeneemiyhdisteiden gastrointestinaalisen .· imeytymisen lisäämiseen. Kun karbapeneemiantibiootti ja peptidaasi-inhibiittori yhdistetään tällä tavalla, ne voidaan antaa joko farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää näitä kahta ainetta yhdessä, tai ne voidaan antaa • · · 106718 erikseen. Antaminen erikseen tai yhdessä voi olla oraalista, lihaksensisäistä tai laskimonsisäistä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä Esimerkki 1 5 (Fenyylimetoksi)asetaldehydi
Seosta, jota sekoitetaan ja jonka muodostavat 100 g bentsyylioksiasetaldehydidietyyliasetaalia, 500 ml tetra-hydrofuraania ja 400 ml 2 N rikkihappoa, kuumennetaan ref-luksointilämpötilassa 45 minuuttia. Saatu liuos jäähdyte-10 tään huoneenlämpötilaan, väkevöidään tyhjössä 400 ml:n tilavuuteen ja laimennetaan 1 000 ml :11a kloroformia. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kylmällä kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä natriumkloridilla ja kuivataan. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa-15 daan tuote öljynä. Raakatuotteena oleva öljy puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella (haudelämpötila 100 °C), jolloin saadaan 59,0 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä.
"H-NMR (CDC13) : δ 9,73 (t, 1H) , 7,36 (m, 5H) , 4,63 (s, 2H) , 4,11 (d, 2H).
20 IR (puhdas) : 1736 cm"1.
Esimerkki 2 1-(fenyylimetoksi)-4-penten-2-oli
Liuokseen, jota sekoitetaan 0 °C:ssa ja jonka muodostaa 59,0 g esimerkin 1 tuotetta 375 ml:ssa dietyylieet-. . 25 teriä, lisätään tipoittain 432,24 ml 1 M allyylimagnesium- • c bromidia eetterissä. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään 0 °C:seen, hydrolysoidaan kylläisellä ammoniumkloridilla ja kerrokset erotetaan. Or-30 gaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, r kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan tuote ψ öljynä. Raakatuotteena oleva öljy puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella (haudelämpötila 100 °C), jolloin saadaan 61,5 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä.
·· 106718 ^-NMR (CDC13) : δ 7,34 (m, 5H) , 5,82 (m, 1H) , 5,08 (m, 2H) , 4,56 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,44 (ABq, 2H), 2,27 (t, 2H), 1,7 (leveä s, 1H).
Esimerkki 3 5 4,5-dibromi-l-(fenyylimetoksi)-2-pentanoli
Vedettömiä olosuhteita käyttäen 28,0 g esimerkin 2 tuotetta, joka on 40 ml:ssa hiilitetrakloridia, jäähdytetään -20 °C:seen. Lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 7,88 ml bromia 10 ml:ssa hiilitetrakloridia, 50 minuu-10 tin aikana pitäen samalla lämpötila -20 °C:ssa. Koko lisäyksen aikana tarvitaan voimakas sekoitus reaktioseoksen paikallisen ylikuumenemisen estämiseksi. Lisäyksen lopussa reaktioseos muuttuu punaiseksi ja reaktio on mennyt loppuun. Seos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan öljymäi-15 nen jäännös. Öljy puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 10 % etyyliasetaatti/heksaani - 20 % etyyliasetaat-ti/heksaani), jolloin saadaan 31 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä, joka on 2 isomeerin seos.
^-NMR (CDCI3) : Isomeeri I: 6 7,35 (m, 5H) , 4,55 (s, 2H) , 20 4,5 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 3,88 (dd, 1H) , 3,65 (dd, 1H) , 3,5 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,6 (leveä s, 1H, OH), 2,25 (m, 1H), 1,7 (m, 1H);
Isomeeri II: δ 7,4 (m, 5H) , 4,52 (m, 2,5H), 4,26 (m, 0,5H), 4,05 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (dd, 1H), 3,38 (dd, 25 1H), 2,75 (s, 1H, OH), 2,22 (m, 1H), 2,1 (m, 1H).
• .
Esimerkki 4
Trans-(+/-)-4-bromitetrahydro-2-[(fenyylimetoksi)-metyyli]furaani ja cis-(+/-)-4-bromitetrahydro-2-[(fenyylimetoksi) metyyli]furaani 30 Liuos, jonka muodostaa 10,0 g esimerkin 3 tuotetta 25 ml:ssa metyylialkoholia, laimennetaan 50 ml :11a tislat- - · · tua vettä. Tähän heterogeeniseen seokseen lisätään 1,6 g kalsiumhydroksidia ja sen jälkeen 16,95 g kalsiumbromidia. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti kuumentaen samalla 35 öljyhauteessa 100 °C:ssa 24 tuntia. Sisäinen lämpötila pi- ♦ ·* 106718 detään 85 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, uutetaan mety-leenikloridilla, suodatetaan piimään läpi ja kerroksia ja-kouutetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjös-5 sä, jolloin saadaan 7,18 g öljyä. Öljy puhdistetaan kroma-tografiällä (silikageeli: 5 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 2,82 g trans-isomeeriä ja 2,89 g cis-iso-meeriä.
^-NMR (CDC13) trans-isomeeri: δ 7,35 (s, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 10 4,48 (m, 2H) , 4,3 (dd, 1H) , 4,04 - 4,1 (dd, 1H) , 3,6 - 3,65 (dd, 1H), 3,5 - 3,57 (dd, 1H), 2,3 (m, 2H); cis-isomeeri: δ 7,36 (m, 5H), 4,6 (d, 2H), 4,3 - 4,42 (m, 1H) , 4,12 - 4,25 (m, 1H), 4,0 - 4,12 (m, 2H) , 3,55 - 3,7 (m, 2H), 2,55 - 2,7 (m, 1H), 2,08 - 2,2 (m, 1H).
15 Esimerkki 5
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[(fenyy-limetoksi)metyyli]-3-furanyyli]esteri
Argonilla puhdistettuun liuokseen, jonka muodostaa 2,17 g esimerkin 4 cis-isomeeriä 25 ml:ssa kuivaa aseto-20 nitriiliä, lisätään 0,96 g kaliumtioasetaattia. Reaktio-seosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa 16 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Liuos pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,16 g keltaista . 25 öljyä. Raakatuotteena oleva öljy puhdistetaan kromatogra- ♦ fiällä (silikageeli: 5 - 10 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 1,72 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 7,35 (s, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 4,28 - 4,32 (dd, 1H), 4,18 - 4,25 (m, 1H), 3,98 - 4,08 (m, 1H), 3,6 -30 3,68 (dd, 1H), 3,52 (m, 3H), 2,32 (s, 3H, Ac), 2,16 - 2,27 i ’** (m, 1H) , 1,89 - 1,98 (m, 1H) .
* 0 » 000 *♦« 106718
Esimerkki 6
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-(hydrok-s imetyyli)-3-furanyyli]esteri
Vedettömiä olosuhteita ja argonvirtausta käyttäen 5 0,80 g esimerkin 5 tuotetta liuotetaan 11 ml:aan kloro formia. Reaktioseos jäähdytetään 2 °C:seen ja lisätään 0,47 ml joditrimetyylisilaania ruiskun kautta. Reaktio-seosta sekoitetaan yön yli 2 °C:ssa. Kun reaktio on mennyt loppuun, lisätään 0,49 ml metyylialkoholia, reaktioseosta 10 sekoitetaan 15 minuuttia pidempään ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 20 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,406 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä.
^H-NMR (CDCI3) : δ 4,26 - 4,31 (dd, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 4,0 15 (m, 1H), 3,7 - 3,78 (dd, 1H), 3,6 - 3,68 (dd, 1H), 3,5 - 3,58 (dd, 1H) , 2,32 (s, 3H, Ac), 2,19 - 2,29 (m, 1H) , 1,86 - 1,96 (m, 1H), 1,75 (leveä s, 1H, OH).
Esimerkki 7
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[5-[[(aminokarbonyy-20 li)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]esteri -20 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,406 g esimerkin 6 tuotetta 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,3 ml tri-klooriasetyyli-isosyanaattia. Reaktiota seurataan ohut-25 kerroskromatografiällä (tlcrllä). Kun reaktio on mennyt • · loppuun, lis ätään 1,16 ml etikkahappoa, 0,54 ml vettä ja 9,84 ml IM tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahydrofu-raanissa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, minkä jälkeen se väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdiste-30 taan kromatografiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 0,430 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDClj) : 6 4,8 (leveä s, 2H, NH2) , 4,2 - 4,32 (m, 3H), 4,05 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H, Ac), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
• · 35 1 0 6 7 1 8
Viite: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Voi. XXIV, nro 1, s. 41, 1987.
IR (KBr) : 1686 cm'1 (leveä) .
Esimerkki 8 5 Etaanitiohapon cis-(+/-)-S-tetrahydro-5-[(fenyyli- metoksi)metyyli]-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 2,17 g esimerkin 4 trans-isomeerituotetta, 0,96 g kaliumtioasetaattia ja 25 ml asetonitriiliä, jol-10 loin saadaan 1,86 g haluttua tuotetta.
1H-NMR. (CDC13) : δ 7,38 (s, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 3,74 (dd, 1H) , 3,53 (d, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H, Ac), 1,65 (m, 1H).
Esimerkki 9 15 Etaanitiohapon cis-(+/-)-S-[tetrahydro-5-(hydrok- s imetyyli)-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä käyttäen 0,600 g esimerkin 8 tuotetta, 0,35 g jodi-trimetyylisilaania, 8 ml kloroformia ja 0,37 ml metyyli-20 alkoholia, jolloin saadaan 0,310 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDClj) : δ 4,13 - 4,2 (dd, 1H) , 3,98 - 4,12 (m, 2H) , 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,52 - 3,61 (dd, 1H), 2,38 - 2,48 (m, 1H), 2,38 (s, 3H, Ac), 1,9 (leveä s, 1H, OH), 1,65 - 1,78 (m, 1H) .
25 Esimerkki 10
Etaanitiohapon cis-(+/-)-S-[5-[[(aminokarbonyyli)-oksi] metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 7 menetelmällä käyttäen 0,28 g esimerkin 9 tuotetta 20 ml:ssa me-30 tyleenikloridia, 0,208 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia, 0,80 ml etikkahappoa, 6,79 ml IM tetrabutyyliammonium- • · fluoridia tetrahydrofuraanissa ja 0,37 ml vettä, jolloin saadaan 0,320 g haluttua tuotetta.
» · · 36 106718 ^•H-NMR (CDC13) : δ 4,6 - 4,85 (leveä S, 2H, NH2) , 4,12 - 4,28 (ra, 3H) , 3,98 - 4,1 (m, 2H) , 3,7 - 3,8 (dd, 1H), 2,43 -2,56 (m, 1H), 2,32 (s, 3H, Ac), 1,55 - 1,7 (m, 1H).
Viite: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceu-5 ticals, Voi. XXIV, nro 1, s. 41, 1987.
Esimerkki 11 [2R- [2a (R*), 3fi (R*) ] ] -3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli) di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-γ-metyyli-β,4-diokso-2-atseti-diinibutaanihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 10 9 g [2S- [2a (S*) , 3β (S*) ] ] -3- [1- [ [ (1,1-dime tyylie tyy li) diraetyylisilyyli]oksi]etyyli]-a-metyyli-4-okso-2-atse-tidiinietikkahappoa suspendoidaan huoneenlämpötilassa ja käyttäen argonvirtausta 266 ml:aan kuivaa asetonitriiliä. Tähän suspensioon lisätään 5,79 g karbonyylidi-imidatsolia 15 ja saatua kirkasta liuosta sekoitetaan 30 minuuttia. Lisätään 28 g p-nitrobentsyylimalonaatin magnesiumsuolaa (kuivattu tyhjössä käyttäen P2Os:a 1 viikon ajan) ja reaktio-seosta kuumennetaan 65 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos väke-vöidään tyhjössä, laimennetaan metyleenikloridilla ja suo-20 datetaan. Suodos pestään kylläisellä natriumkloridillä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 9,7 g keltaista öljyä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 25 - 45 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 5,2 g kiteistä kiinteää ainetta. ^-NMR osoittaa , 25 35 % enolimuodossa.
^-NMR (CDCI3) : δ 11,93 (d, vähäisempi isomeeri), 8,24 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 5,97 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,7 - 4,25 (m, 2H) , 3,64 (s, n. 2H, pääasiallinen isomeeri), 2,95 (m, 1H), 1,13 - 1,28 (m, 6H), 0,87 (d, 9H), 0,06 (m, 6H).
30 Esimerkki 12 [2R- [2a (R*) , 3β (R*) ] ] -3- (1-hydroksietyyli) -γ-metyyli- * · · β,4-diokso-2-atsetidiinibutaanihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Liuokseen, jota sekoitetaan 0 °C:Ssa ja jossa käy-35 tetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 3,7 g esi- >·» * 37 1 0 6 7 1 8 merkin 11 tuotetta 40 mlrssa metyylialkoholia, lisätään 2,5 ml väkevää vetykloridihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia samalla, kun lämpötila nousee huoneenlämpö-tilaan. Seos väkevöidään 1/3 tilavuuteen, laimennetaan 5 etyyliasetaatilla, kaadetaan kylmään kylläiseen natrium-bikarbonaattiliuokseen ja uutetaan. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,61 g tahmeaa kiinteää ainetta. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silika-10 geeli: etyyliasetaatti), jolloin saadaan 1,91 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä, joka muuttuu kiinteäksi, kun sen annetaan seistä.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,25 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 5,88 (leveä s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (d, 15 2H) , 2,90 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,26 (d, 3H) .
Esimerkki 13 4-dodekyylibentseenisulfonyyliatsidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,38 g 4-dodekyylibentseenisulfonyylikloridia 1,9 ml:ssa 20 asetonia, lisätään 0,09 g natriumatsidia. Saatua suspensiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen seos väkevöidään huolellisesti tyhjössä. Saatu oranssi öljy puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: heksaani - 20 % metyleenikloridi/heksaani), jolloin saa-25 daan 0,22 g puhdasta tuotetta värittömänä öljynä.
t
Viite: Synthetic Comm., 11(12), 947 (1981).
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,87 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 0,6 - 1,7 (m, 25H).
IR (puhdas) : 2125 cm'1.
3 0 Esimerkki 14 [2R- [2a (R*) ,3β (R*) ] ] -a-diatso-3- (1-hydroksietyyli) -‘ v Y-metyyli-p,4-diokso-2-atsetidiinibutaanihapon (4-nitrofe- nyyli)metyyliesteri . Liuokseen, jota sekoitetaan huoneenlämpötilassa ja 35 jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 106718 0,270 g esimerkin 12 tuotetta 3,2 ml:ssa kuivaa asetonit-rilliä, lisätään 0,327 g trietyyliamiinia ja 0,427 g esimerkin 13 tuotetta. Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, 5 kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja suodatetaan, jolloin saadaan öljy. Öljy puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 5 - 10 % asetoni/kloroformi), jolloin saadaan 0,230 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,26 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 5,95 (leveä 10 s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,14 (m, 1H) , 3,55 - 3,9 (m, 2H) , 2,91 (m, 1H), 2,45 (leveä s, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,22 (d, 3H) .
Esimerkki 15 [4R- [4α,5β, 6β (R*) ] ] -3- [ (difenoksifosfinyyli)oksi] -6-15 (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]- hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyylies-teri
Suspension läpi, jonka muodostavat 0,10 g esimerkin 14 tuotetta, 6 ml kuivaa sykloheksaania ja katalyyttinen 20 määrä rodiumdiasetaattia, kuplitetaan argonia 10 minuutin ajan. Sen jälkeen reaktioseos kuumennetaan 80 °C:seen käyttäen argonia suojakaasuna 30 minuutiksi, lisätään 1 ml etyyliasetaattia ja kuumentamista jatketaan vielä tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimenne-25 taan etyyliasetaatilla ja suodatetaan vesipitoisen magne- siumsilikaattikerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä ja jäännös liuotetaan 1 ml:aan kuivaa asetonitriiliä ja se nimitetään välituotteeksi 15A. Liuos (15A) , jossa käytetään argonia suojakaasuna, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisä-30 tään 51 pii difenyylifosforikloridia ja 43 pii N,N-di-iso-propyylietyyliamiinia, jota kutsutaan jäljempänä Hunigin *" emäkseksi. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1 tunti ja sitten väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,185 g tuotetta oranssina öljynä. Jäännös puhdistetaan kromatogra-35 fialla (silikageeli: 5 - 10 % asetoni/kloroformi), jolloin • · . .
39 saadaan 0,045 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,18 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,29 (m, 10H), 5,2 ja 5,35 (q, 2H), 4,1 - 4,4 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 5 3,3 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,24 (d, 3H) .
Esimerkki 16
Cis-(+/-)-tetrahydro-4-merkapto-2-f uraanimetano1i- 2-karbamaatti 0,109 g esimerkin 10 tuotetta, joka on liuotettu 10 1,75 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytetty jäähautees- sa, käsitellään vedettömissä olosuhteissa ruiskun avulla 120 /il: 11a natriummetoksidia/metanolia (25 paino-% meta-nolissa) . Reaktion edistymistä tarkkaillaan ohutkerroskro-matografiällä. 20 minuutin kuluttua lisätään 280 /il 1,86 N 15 vetykloridihappoa/isopropyylialkoholia ja reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.
Esimerkki 17 20 [4R- [3 (3R*,5R* ja 3S*5S*) 4ο,5β, 6β (R*) ] ] -3-1 [5- [ [ (ami- nokarbonyyli)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyylies-teri 25 -20 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,297 g esimerkin 15 tuotetta 2,5 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 61 μΐ Hunigin emästä ja 0,089 g esimerkin 16 tuotetta suspendoituna 2,5 ml:aan asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitetaan yön 30 yli ja annetaan lämmetä huoneenlämpötilaaan. Seos väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (sili-kageeli: 80 % etyyliasetaatti/asetoni), jolloin saadaan 0,135 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 35 5,25 (d, 1H), 5,1 (leveä s, 2H, NH2) , 4,0 - 4,5 (m, 7H), > · · t 106718 3,8 (ra, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (leveä s, 1H, OH), 1,8 (m, 0,5H), 1,7 (m, 0,5H), 1,38 (d, 3H, Me), 1,25 (d, 3H, Me).
Esimerkki 18 5 [4R-[3(3R*,5R* ja 3S*,5S*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [[(aminokarbonyyli)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-tio]-6-(l-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Seosta, jonka muodostavat 0,181 g esimerkin 17 tuo- 10 tetta, 0,032 g natriumbikarbonaattia, 2 ml vettä, 11 ml dioksaania ja 0,100 g 10-%:ista palladium/hiiltä, pelkistetään Parr-laitteessa 290 kPa:n (42 psi:n) vetypaineessa 3 tunnin aikana. Reaktioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi, pestään vedellä ja väkevöidään 1/2 tilavuuteen.
15 Liuosta uutetaan etyyliasetaatilla ja vesipitoinen kerros pakastuskuivataan. Tuote puhdistetaan käyttäen C18-kään-teisfaasikroraatografiaa (95/5 vesi/etyylialkoholi), jolloin saadaan 0,095 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
20 ^-NMR (CDC13).: δ 3,45 - 4,15 (m, 9H) , 3,2 - 3,3 (m, 2H) , 2,32 - 2,48 (m, 1H), 1,57 - 1,64 (m, 0,5H), 1,4 - 1,5 (m, 0,5H), 1,1 (d, 3H, Me), 1,03 (dd, 3H, Me).
IR (KBr) : 1729 ja 1606 cm’1.
Esimerkki 19 25 Trans-(+/-)-tetrahydro-4-merkapto-2-furaanimetano- li-2-karbamaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,109 g esimerkin 7 tuotetta, 120 μΐ 25-%:ista metoksidia metyylialkoholissa, 1,75 ml tetrahyd- 30 rofuraania, 280 μΐ 1,86 N vetykloridihappoa isopropyylial-koholissa, jolloin saadaan haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena.
·· « 4i 106718
Esimerkki 20 [4R-[3(3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β,6β (R*) ]]-3-[[5-[[(aminokarbonyyli)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-5 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitro£enyyli)me- tyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,089 g esimerkin 19 tuotetta 2,5 ml:ssa asetonitriiliä, 0,297 g esimerkin 15 tuotetta 2,5 ml:ssa 10 asetonitriiliä ja 61 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,126 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. 2H-NMR (CDC13) : δ 8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5.25 (d, 1H) , 5,1 (leveä s, 2H, NH2), 4,0 - 4,3 (m, 7H) , 3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (leveä s, 1H, 15 OH), 1,8 (m, 0,5H), 1,7 (m, 0,5H), 1,38 (d, 3H, Me), 1,25 (d, 3H, Me).
Esimerkki 21 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [[(aminokarbonyyli)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-20 tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,126 g esimerkin 20 tuotetta, 0,0223 g natriumbikarbonaattia, 1,4 ml vettä, 7,8 ml dioksaania ··' -· 25 ja 0,070 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,055 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. ^-NMR (CDC13) : δ 3,9 - 4,2 (m, 6H) , 3,6 - 3,8 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H), 2,35 - 2,49 (m, 1H), 1,59 - 1,69 (m, 0,5H), 1,42 - 1,52 (m, 0,5H) , 1,12 (d, 3H, Me), 1,04 (dd, 3H, 30 Me).
Esimerkki 22
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[[[(tri-fluorimetyyli)sulfonyyli]oksi]metyyli]-3-furanyyli]esteri 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 0,535 ml tri-3 5 f luorimetaanisulfonihappoanhydridiä 3,75 ml: ssa metyleeni-
• ( I
106718 kloridia, lisätään ruiskun kautta 0 °C:inen liuos, jonka muodostaa 0,529 g esimerkin 6 tuotetta 0,75 mlrssa mety-leenikloridia ja 0,243 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteessa 45 minuuttia, jona aikana reak-5 tion edistyminen tarkistetaan ohutkerroskromatografiällä. Seos väkevöidään tyhjössä, lietetään etyyliasetaatin kanssa ja suodatetaan. Suodos puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 50-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) , jolloin saadaan 0,799 g haluttua tuotetta.
10 ^-NMR (CDC13) : δ 4,54 - 4,61 (dd, 1H) , 4,41 - 4,49 (dd, 1H), 4,32 - 4,4 (m, 1H), 4,26 - 4,31 (dd, 1H), 4,0 - 4,1 (m, 1H), 3,67 - 3,75 (dd, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 - 2,32 (m, 1H), 2,03 - 2,12 (m, 1H).
Esimerkki 23 15 Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-(fenok- simetyyli)-3-furanyyli]esteri 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostavat 0,326 g fenolia, 1,8 ml Hunigin emästä ja 2,5 ml metyleenikloridia, lisätään ruiskun kautta 1,07 g esimerkin 22 tuotetta 20 0,50 ml.-ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteessa 50 minuuttia, jona aikana reaktion edistyminen tarkistetaan ohutkerroskromatografiällä. Seos väkevöidään tyhjössä, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan, vä-25 kevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatograf iällä (silikageeli: 30-%:inen etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,532 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDCI3) : 6 7,25 (m, 2H) , 6,9 (m, 3H) , 4,4 (m, 1H) , 4,35 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,95 (dd, 2H), 3,7 (dd, 1H), 30 2,33 (s, 3H, Ac), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
Esimerkki 24
Trans-(+/-)-tetrahydro-5-(fenoksimetyyli)-3-furaa- nitioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-35 mällä käyttäen 0,532 g esimerkin 23 tuotetta, 506 μΐ · · « 106718 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, 7,5 ml tetrahydrofuraania ja 1,18 ml 1,86 N vetykloridihappoa isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan 0,311 g haluttua tuotetta.
5 1H-NMR (CDC13) : δ 7,25 (m, 2H) , 6,9 (m, 3H) , 4,5 (m, 1H) , 4,2 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H), 1,75 (d, 1H, SH).
Esimerkki 25 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β,6β (R*) ] ] -6- (1-hydrok-10 sietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(fenoksimetyy li) -3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,311 g esimerkin 24 tuotetta 7,5 ml:ssa 15 asetonitriiliä, 0,879 g esimerkin 15 tuotetta 7,5 mlrssa asetonitriiliä ja 0,18 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,349 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 6,92 (m, 3H), 5,5 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 20 (m, 3H), 4,06 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 3,3 (dd, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,32 (d, 3H, Me), 1,29 (t, 3H, Me).
Esimerkki 26 [4R- [3- (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-25 roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(fenoksime- tyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,320 g esimerkin 25 tuotetta, 0,054 g nat-3 0 riumbikarbonaattia, 3,5 ml vettä, 8,3 ml dioksaania ja 0,166 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,052 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 7,39 (m, 2H) , 7,07 (m, 3H) , 4,6 (m, 2H) , 4,25 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,43 • · · 44 106718 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,18 (τη, 1H) , 1,3 (d, 3H, Me), 1,23 (m, 3H, Me).
Esimerkki 27
Cis-{+/-)-4-bromitetrahydro-2-furaanimetanoli 5 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel mällä käyttäen 5,42 g esimerkin 4 tuotetta, 3,13 ml jodi-trimetyylisilaania, 117 ml kloroformia ja 5,3 ml metyyli-alkoholia, jolloin saadaan 3,17 g haluttua tuotetta. 1H-NMR (CDC13) : δ 4,3 - 4,5 (m, 1H) , 4,0 - 4,2 {m, 3H) , 10 3,6 - 3,8 (m, 2H), 2,1 - 2,2 (m, 1H), 1,94 (leveä S, 1H).
Esimerkki 28
Trifluorimetaanisulfonihapon cis-(+/-)-(4-bromitet-rahydro-2-furanyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 22 menetel-15 mällä käyttäen 3,1 g esimerkin 27 tuotetta 4,5 ml:ssa me-tyleenikloridia, 3,05 ml trifluorimetaanisulfonihappoan-hydridiä 21,5 ml:ssa metyleenikloridia ja 1,38 ml pyridii-niä, jolloin saadaan 4,76 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 4,55 - 4,7 (m, 2H) , 4,35 - 4,6 (m, 2H) , 20 4,05 - 4,2 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 1H).
Esimerkki 29
Cis-(+/-)-4-bromi-2-[[(4-fluorifenyyli)tio]metyyli] tetrahydrofuraani
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetel-25 mällä käyttäen 4,7 g esimerkin 28 tuotetta 15 ml:ssa metyleenikloridia, 1,61 ml 4-fluoritiofenolia 15 ml:ssa metyleenikloridia ja 2,61 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 3,96 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.
Ή-NMR (CDCI3) : δ 7,35 - 7,48 (m, 2H) , 6,9 - 7,1 (m, 2H) , 30 4,32 - 4,5 (m, 1H) , 4,0 - 4,15 (m, 3H) , 3,2 - 3,32 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 2,62 - 2,78 (m, 1H), 2,1 - 2,25 (m, 1H) .
• · · .
106718
Esimerkki 30
Cis- (+/-)-4-bromi-2-[[(4-fluorifenyyli)sulfonyyli]-metyyli]tetrahydrofuraani
Seosta, jonka muodostavat 3,3 g esimerkin 29 tuo-5 tetta, 174 ml jääetikkaa ja 46,5 ml 30-%:ista vetyperoksidia, kuumennetaan 100 °C:ssa 0,5 tuntia. Reaktioseos väke-vöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 3,4 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
10 Hl-NMR (CDC13) : δ 7,93 - 8,0 (m, 2H) , 7,21 - 7,28 (m, 2H) , 4,42 - 4,56 (m, 1H), 4,37 - 4,41 (m, 1H), 3,97 - 4,05 (m, 2H), 3,64 - 3,71 (dd, 1H), 3,41 - 3,47 (dd, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 1H), 2,20 - 2,3 (m, 1H).
Esimerkki 31 15 Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[5-[[(4-fluorifenyy li) sulfonyyli]metyyli] tetrahydro-3-furanyyli] esteri *·
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 0,969 g esimerkin 30 tuotetta, 0,360 g ka-liumtioasetaattia ja 9 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 20 0,533 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 7,93 - 8,0 (m, 2H) , 7,2 - 7,3 (m, 2H) , 4,38 - 4,5 (m, 1H), 4,13 - 4,21 (dd, 1H), 3,9 - 4,01 (m, 1H), 3,5 - 3,56 (dd, 1H), 3,4 - 3,48 (dd, 1H), 3,2 - 3,3 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,16 - 2,22 (m, 2H).
25 Esimerkki 32 > · ·
Trans-(+/-)-5-[[(4-fluorifenyyli)sulfonyyli]metyyli] tetrahydro-3-furaanitioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,955 g esimerkin 31 tuotetta, 0,72 ml 30 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 10 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,523 g haluttua tuotetta.
#♦« ^-NMR (CDCI3) : δ 8,0 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 4,3 - 4,6 (m, 1H), 3,9 - 4,2 (m, 1H), 3,2 - 3,6 (m, 4H), 2,6 (m, 0,5H), 35 2,2 (m, 1H), 1,75 (d, 1H, SH), 1,65 (m, 0,5H).
106718
Esimerkki 33 [4R[3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ]-3-[ [5-[ [ (4-fluorifenyyli)sulfonyyli]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-5 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)me-tyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,523 g esimerkin 32 tuotetta 12 ml:ssa asetonitriiliä, 1,13 g esimerkin 15 tuotetta 12 mlrssa 10 asetonitriiliä ja 0,23 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,726 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,23 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 5,48 - 5,53 (m, 1H) , 5,2 - 5,28 (m, 1H) , 3.2 - 4,5 (m, 10H), 2,58 (m, 1H), 2,2 (m, 0,5H), 1,9 (m, 15 0,5H), 1,37 (m, 3H, Me), 1,27 (m, 3H, Me).
Esimerkki 34 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R#) ] ] -3-[ [5- [ [ (4-fluorifenyyli)sulfonyyli]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-20 [3.2.0]hept-2-eeni-2~karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,821 g esimerkin 33 tuotetta, 0,124 g natriumbikarbonaattia, 8 ml vettä, 20 ml dioksaania ja 0,380 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan ·· 25 0,135 g haluttua tuotetta.
"H-NMR (D20) : δ 7,96 - 8,06 (m, 2H), 7,37 - 7,47 (m, 2H) , 3.2 - 4,65 (m, 10H), 2,55 (m, 1H), 2,1 (m, 0,5H), 1,6 (m, 0,5H), 1,25 (d, 3H, Me), 1,15 (t, 3H, Me).
MS (FAB): m/z 530 (M+Na) ja 508 (M+H).
30 Esimerkki 35
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[5-[(4-fluorifenoksi)-metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 1,49 g esimerkin 22 tuotetta 1 ml:ssa mety-35 leenikloridia, 0,542 g 4-fluorifenolia, 2,5 ml Hunigin ··< 47 106718 emästä ja 3 ml metyleenikloridia, jolloin saadaan 0,963 g haluttua yhdistettä.
Hi-NMR (CDC13) : δ 6,74 - 7,0 (m, 4H) , 4,26 - 4,47 (m, 2H) , 4,05 - 4,13 (m, 1H), 3,96 - 4,00 (dd, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 5 1H), 2,35 (s, 3H, Ac), 2,24 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 1H).
Esimerkki 36 5-[(4-fluorifenoksi)metyyli]tetrahydro-3-furaani- tioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-10 mällä käyttäen 0,943 g esimerkin 35 tuotetta, 0,86 ml 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 12 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,417 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDCI3) : δ 6,75 - 7,05 (m, 4H) , 4,5 (m, 1H) , 4,3 15 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H), 1,75 (d, 1H, SH).
Esimerkki 37 [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) 4α, 5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (4-fluorifenoksi)metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-2 0 hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,417 g esimerkin 36 tuotetta 9 ml:ssa asetonitriiliä, 1,09 g esimerkin 15 tuotetta 9 ml:ssa 25 asetonitriiliä ja 220 ui Hunigin emästä, jolloin saadaan • · 0,473 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 4,2 - 4,4 (m, 3H), 3,8 - 4,08 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,4 30 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,3 - 2,43 (m, 1H), 2,0 - 2,20 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, Me), 1,31 (t, 3H, Me).
« 106718
Esimerkki 38 [4R-[3(3R\5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ]-3-[ [5-[ [ (4-fluorifenoksi) metyyli] tetrahydro-3-furanyyli] tio] -6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-5 2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,450 g esimerkin 37 tuotetta, 0,074 g natriumbikarbonaattia, 5 ml vettä, 12 ml dioksaania ja 0,226 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 10 0,147 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (D20) : 6 7,0 - 7,1 (m, 4H) , 4,6 (m, 2H) , 4,10 - 4,3 (m, 3,5H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,3 - 3,43 (m, 1,5H) , 2,22 - 2,39 (m, 1H) , 2,05 - 2,2 (m, 1H) , 1,29 - 1,31 (d, 3H, Me), 1,20 - 1,23 (dd, 3H, Me).
15 Esimerkki 39
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[5-[[(4-fluorifenyy-li)tio]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,308 g esimerkin 22 tuotetta 1 ml:ssa me-20 tyleenikloridia, 107 μΐ 4-fluoritiofenolia ja 174 μΐ Huni-gin emästä, jolloin saadaan 0,236 g haluttua tuotetta. 1H-NMR (CDClj) : δ 7,4 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 4,3 (dd, 1H) , 4,1 - 4,2 (m, 1H), 3,98 - 4,08 (m, 1H), 3,6 - 3,65 (dd, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 1H), 2,98 - 3,05 (dd, 1H), 2,32 (s, 25 3H, Ac), 2,1 - 2,23 (m, 1H), 1,98 - 2,08 (m, 1H).
Esimerkki 40
Trans- (+/-) -5- [ [4- (fluorifenyyli) tio]metyyli] tetra-hydro-3-furaanitioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-30 mällä käyttäen 0,206 g esimerkin 39 tuotetta, 173 μΐ 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, 2,5 ml tetrahydrofuraania ja 403 μΐ 1,86 N vetykloridihappoa iso-propyylialkoholissa, jolloin saadaan 0,0405 g haluttua tuotetta. 1 · · i « 106718 ^-NMR (CDC13) : 6 7,4 (m, 2H) , 7,0 (τη, 2Η) , 4,3 (m, 2Η) , 3,55 (m, 1Η), 3,48 (m, 1Η), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).
Esimerkki 41 5 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 5β,6β (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ <4- f luorifenyyli)tio]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyylies-teri 10 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,110 g esimerkin 40 tuotetta 2 ml:ssa asetonitriiliä, 0,268 g esimerkin 15 tuotetta 2 ml:ssa asetonitriiliä ja 55 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,230 g haluttua tuotetta.
15 ^-NMR (CDCI3) : δ 8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,3 (m, 4H), 3,85 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,3 (d, 1H) , 3,1 (m, 2H), 2,4 (leveä s, 1H, OH), 2,2 (m, 2H), 1,4 (d, 3H, Me), 1,3 (m, 3H, Me).
20 Esimerkki 42 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (4- f luorifenyyli)tio]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola ... . 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel mällä käyttäen 0,230 g esimerkin 41 tuotetta, 0,118 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 0,038 g natriumbikarbonaattia, 2,5 ml vettä ja 6,0 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,062 g haluttua tuotetta.
30 1H-NMR (D20) : δ 7,25 (leveä s, 2H) , 6,8 (leveä s, 2H) , 2,35 - 4,4 (m, 10H), 2,88 (m, 2H), 1,1 (leveä s, 3H, Me), 0,96 (leveä s, 3H, Me).
106718
Esimerkki 43
Etaanitiohapon trans-(+/-) -S-[5-(atsidometyyli)tet-rahydro-3-furanyyli]esteri 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 5,768 g esi-5 merkin 22 tuotetta 16 ml:ssa metyleenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään ruiskun kautta 0 °C:inen liuos, jonka muodostaa 5,86 g tetrabutyyliammo-niumatsidia 16 ml:ssa metyleenikloridia, Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteessa 30 minuuttia ja sitten väkevöidään 10 tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 3,418 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (CDC13) : δ 4,28 - 4,33 (dd, 1H, CH20) , 4,15 - 4,17 (m, 1H, CHO), 4,0 - 4,12 (m, 1H, CHS), 3,63 - 3,38 (dd, 15 1H, CHN), 3,4 - 3,49 (dd, 1H, CHN), 3,24 - 3,68 (dd, 1H, CH20), 2,34 (s, 3H, Ac), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 1,93 - 2,01 (m, 1H) .
IR (puhdas) : 2101 ja 1693 cm'1.
Esimerkki 44 20 Trans-(+/-)-5-(atsidometyyli)tetrahydro-3-furaani- tioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 3,35 g esimerkin 43 tuotetta, 3,8 ml 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 59 ml ··· - 25 tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 1,995 g haluttua tuo tetta .
"H-NMR (CDC13) : δ 4,3 - 4,4 (m, 1H) , 4,2-4,26 (m, 1H) , 3,8 - 3,86 (m, 0,5H), 3,56 - 3,65 (m, 1H), 3,43 - 3,52 (m, 1,5H), 3,2 - 3,3 (m, 1H), 2,14 - 2,31 (m, 1H), 1,9 - 1,98 30 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).
IR (puhdas) : 2099 cm'1.
106718
Esimerkki 45 [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- (atsi-dome tyyli) tetrahydro-3-furanyyli] tio] -6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-5 karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 1,995 g esimerkin 44 tuotetta 35 mltssa asetonitriiliä, 7,45 g esimerkin 15 tuotetta ja 1,7 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 2,83 g haluttua tuotetta.
10 ^-NMR (CDClj) : δ 8,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 4,35 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 3,3 (m, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H), 1,4 (d, 3H, Me), 1,3 {m, 3H, Me).
IR (puhdas) : 2101 ja 1769 cm'1.
15 Esimerkki 46 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β <R*) ] ]-3-[ [5-(ami-nometyyli) tetrahydro-3-furanyyli] tio] -6- (1-hydroksietyy-li)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo 20 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel mällä käyttäen 2,8 g esimerkin 45 tuotetta, 0,60 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 27 ml natriumfosfaattipuskuria (pH 7) ja 82 ml dioksaani, jolloin saadaan 0,562 g haluttua tuotetta.
25 1H-NMR (DaO) : δ 4,4 (m, 1H) , 4,2 (m, 2,5H), 3,95 (m, 1H) , » · a 3,75 (m, 1,5H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,35 (d, 3H, Me), 1,30 (d, 3H, Me).
Esimerkki 47 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β,6β (R*) ] ] -6- (1-hydrok- 3 0 s ie tyyli) -3- [ [ tetrahydro-5- (iminometyyli) amino] metyyli] -3- furanyyli] tio] -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept- 2-eeni-2-karboksyylihappo 5 ml fosfaattipuskuria (pH 7) jäähdytetään 0 °C:seen ja pH säädetään 1 N natriumhydroksidilla arvoon 35 8,5. Tämä liuos lisätän 0,052 g:aan esimerkin 46 tuotetta, ♦ · « 106718 minkä jälkeen lisätään 0,0832 g etyylimetaani-imidaattive-tykloridia. pH pidetään arvossa 8,5 ja lämpötila 0 °C:ssa reaktion aikana. 35 minuutin kuluttua pH säädetään arvoon 7 5-%:isella vetykloridihapolla ja seos väkevöidään tyh-5 jössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (C18-käänteis-faasilevyt: 5-% : inen vesipitoinen etyylialkoholi), jolloin saadaan 0,038 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (D20) : δ 7,68 (t, 1H, CH=N) , 4,27 (m, 1H) , 4,05 (m, 3H) , 3,79 {m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3,28 (m, 10 3H), 1,97 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,03 (d, 3H, Me).
Viite: The Journal of Antibiotics, 36, nro 8, s. 1034, 1983 .
Esimerkki 48 [4R-[3(3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-15 roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[(1-imi-noetyyli) amino] metyyli] -3-furanyyli] tio] -1-atsabisyklo- [3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 47 menetelmällä käyttäen 0,052 g esimerkin 46 tuotetta, 5 ml natri-20 umfosfaattipuskuria (pH 7) pH säädettynä arvoon 8,5 ja 0,097 g etyyliasetimidaattivetykloridia, jolloin saadaan 0,045 g haluttua tuotetta.
Ή-NMR (D20) : δ 4,24 (m, 1H) , 4,04 (m, 3H) , 3,8 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (d, 3H, Me-C=), 1,93 (m, 25 2H), 1,11 (d, 3H, Me), 1,02 (d, 3H, Me).
• · t
Esimerkki 49 [4R- [3 (2R*, 4S* ja 2S*,4R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -4- [ [2-kar-boksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0] hept-2-en-3-yyli]tio]tetrahydro-N,N,N-trimetyyli-2- 30 furaanimetaaniaminiumhydroksidi, sisäinen suola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 47 menetelmällä käyttäen 0,0514 g esimerkin 46 tuotetta, 3 ml nat-riumfosfaattipuskuria (pH 8,6), 0,26 ml dimetyylisulfaat-tia, 1,5 ml asetonitriiliä ja 1,9 ml dioksaania, jolloin 35 saadaan 0,0073 g haluttua tuotetta.
• · I
53 106718 ^-NMR (D20) : δ 4,08 (m, 3H) , 3,6 - 3,89 (m, 3H) , 3,2 - 3,4 (m, 4H), 3,02 (s, 9H, 3-Me), 2,05 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,04 (d, 3H, Me).
Esimerkki 50 5 2,5-diokso-4-oksatsolidiinipentaanihappo
Suspensiota, jonka muodostavat 1,752 g DL-2-ami-nopimeliinihappoa, 55 ml tetrahydrofuraania ja 16 ml 1,93 M fosgeenia tolueenissa, kuumennetaan öljyhauteessa 50 °C:ssa 1 tunti. Reaktioseoksen läpi kuplitetaan argonia 10 ylimääräisen fosgeenin poistamiseksi ja liuottimet poistetaan tyhjössä. Saatu öljy liuotetaan 14 mlraan etyylialkoholia, laimennetaan 14 ml :11a petrolieetteriä ja liuosta pidetään yön yli huoneenlämpötilassa. Muodostuneet kiteet otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 1,6 g halut-15 tua tuotetta.
Sp. 102 - 104 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6) : δ 12,1 (leveä s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 4,44 (t, 1H) , 2,21 (t, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,5 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) .
20 Viite: J. Med. Chem., (1986), 29, 89 - 95.
Esimerkki 51 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) 4α,5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (2-amino-6-karboksi-l-oksoheksyyli) amino] metyyli] tetrahydro- 3-furanyyli]tio]-6-(l-hydroksietyyli-4-metyyli-7-okso-l-25 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononat- * · · .
riumsuola (A)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 47 menetelmällä käyttäen 0,0514 g esimerkin 46 tuotetta 1,5 ml:ssa natriumfosfaattipuskuria (pH 8,5), 0,0302 g esimerkin 50 30 tuotetta 0,5 ml:ssa dioksaania, säätämällä reaktioseoksen pH arvoon 9, jolloin saadaan 0,0173 g haluttua tuotetta. "H-NMR (D20) : 4,06 (m, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,57 (m, 1H) , 3,25 (m, 4H) , 2,02 (t, 3H) , 1,92 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,03 (d, 3H, 35 Me).
»· · • s.
s* 106718 MS (FAB): m/z 544 (M+Na), 522 (M+H).
[4R- (3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) -4α, 5β, 6β (R*) ] ] -3-[ [5- [ [ [2-[ (2-amino- 6-karboks i-1-oksoheksyyli) amino] -6-karboksi-1-okso-heksyyli]amino]metyyli]tetrahydro-3-furanyylitio-6-(1-hyd-5 roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- eeni-2-karboksyylihapon dinatriumsuola (B) (0,0263 g) eristetään myös reaktioseoksesta sivutuotteena.
XH-NMR (D20) : δ 3,2 - 4,25 (10H 4 multipletissä) , 1,02 - 2,06 (26H, 2-Me, CCH2C THF-renkaasta ja 18H sivuketjusta 2 10 dupletissa ja useissa multipleteissä).
MS (FAB) : m/z 723 (M+Na) , 701 (M+H) .
Esimerkki 52 [4R- [3(3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4ο,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[t(metyy-15 liamino) asetyyli] amino]metyyli] -3-furanyyli] tio] -1-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 47 menetelmällä käyttäen 0,068 g esimerkin 46 tuotetta 2,0 ml:ssa natriumfosfaattipuskuria (pH 8,5) ja 0,029 g 3-metyyli-20 2,5-oksatsolidiinidionia, joka on valmistettu menetelmäl lä, joka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem.,.34, nro 1, 243 (1969), 1 ml:ssa dioksaania, jolloin saadaan 0,036 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 3,1 - 4,2 (12H multipletissä) , 2,58 (s, 3H, 25 Me), 1,82 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,05 (dd, 3H, Me).
> · ·
Esimerkki 53 4-(kloorimetyyli)-2,5-oksatsolidiinidioni
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 50 menetelmällä käyttäen 1,24 g 2-kloori-L-alaniinia, 16 ml 1,93 M 30 fosgeenia tolueenissa ja 55 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,150 g haluttua tuotetta.
^-NMR (DMSO-dg) : δ 9,26 (leveä s, 1H, NH) , 4,97 (t, 1H, CH) , 3,99 (dd, 1H, CH2) , 3,87 (dd, 1H, CH2) .
• · 55 106718
Esimerkki 54 [4R-[3(4R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -3-[[5-[[<2-amino-3-kloori-l-oksopropyyli) amino]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-at-5 sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo (A)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 47 menetelmällä käyttäen 0,0685 g esimerkin 46 tuotetta 1,5 ml:ssa natriumfosfaattipuskuria (pH 8,5) ja 0,0299 g esimerkin 53 tuotetta, jolloin saadaan 0,0347 g haluttua tuotetta.
10 ^-NMR (D20) : δ 2,8 - 4,4 (13H multipleteissä) , 1,96 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,04 (d, 3H, Me).
[4R- [3- (2R*,4S* ja 2S*,4R‘)-4α, 5β,6β (R*) ] ]-3-kloori-L-ala-nyyli-N-[[4-[[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]tio]tetrahyd- 15 ro-2-furanyyli]metyyli]-3-kloori-L-alaniiniamidi (B) (0,0152 g) eristetään sivutuotteena.
^-NMR (DaO) : δ 3,2 - 4,7 (16H multipleteissä), 1,93 (m, 2H), 1,12 (d, 3H, Me), 1,05 (d, 3H, Me).
Esimerkki 55 20 Trans- (+/-) -tetrahydro-4-merkapto-2-furaanimetanoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 1,06 g esimerkin 6 tuotetta, 20 ml tetra-hydrofuraania, 1,43 ml 25-%:ista natriummetoksidia/metyy-lialkoholia ja 3,35 ml 1,86 N vetykloridihappoa isopropa-··; 25 nolissa, jolloin saadaan 0,687 g haluttua tuotetta.
^i-NMR (CDC13) : δ 4,25 (m, 1H) , 4,2 (dd, 1H) , 3,74 (dd, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 3H), 2,98 (s, 1H, OH), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).
Esimerkki 56 30 [4R-[3(3R\5S* ja 3S*,5R*> -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd- roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksi-metyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri . Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetel- 35 mällä käyttäen 3,55 g esimerkin 15 tuotetta 25 ml:ssa ase- • ·.
106718 tonitriiliä, 0,687 g esimerkin 55 tuotetta 25 ml:ssa ase-tonitriiliä ja 0,625 g Hunigin emästä, jolloin saadaan 1,66 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDClj) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5 5,22 (d, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,55 (m, 1H) , 3,32 - 4,1 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 2,18 (leveä s, 2H, OH), 1,98 (m, 1H) , 1,36 (d, 3H, Me), 1,28 (d, 3H, Me).
Esimerkki 57 10 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*)-4α,5β, 6β (R*) ] ]-6-(1-hyd- roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[(metyyli-sulfonyyli) oksi]metyyli] -3-furanyyli] tio] -1-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli) me-tyyliesteri 15 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostavat 0,821 g esimerkin 56 ··tuotetta ja 3,4 ml pyridiiniä, lisätään 148 μΐ metaanisulfo-nyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Or- 20 gaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumklo-ridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli; 80 % etyyliase- taatti/heksaani) , jolloin saadaan 0,632 g haluttua tuotetta .
25 ^-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H, 5,53 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 4,2 - 4,45 (m, 6H) , 3,78 - 3,88 (m, 1H) , 3,72 (dd, 1H), 3,32 - 3,48 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,07 (s, 3H, Me), 2,28 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,7 (leveä S, 1H, OH), 1,38 (d, 3H, Me), 1,29 (m, 3H, Me).
··( ' 106718
Esimerkki 58 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(jodimetyyli) -3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-5 karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Seosta, jonka muodostavat 0,80 g esimerkin 57 tuotetta, 0,431 g natriumjodidia ja 20 ml asetonia, kuumennetaan refluksointilämpötilassa 5 vuorokautta- Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatogra- 10 fialla (silikageeli: 80 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,472 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 5,49 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H), 3,28 - 4,4 (m, 10H), 2,14 (m, 2H), 1,38 (m, 3H, Me), 1,26 (m, 3H, Me).
15 Esimerkki 59 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[(tetrahydro-5-metyyli-3-furanyyli)tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-syylihapon mononatriumsuola 20 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel mällä käyttäen 0,450 g esimerkin 58 tuotetta, 0,230 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 0,161 g natriumbikarbonaattia, 5 ml vettä ja 12 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,0967 g haluttua tuotetta.
25 ^-NMR (CDCI3) : δ 3,3 - 4,6 (m, 8H) , 2,0 (m, 2H) , 1,2 (m, «·· 9H, 3 x Me) .
Esimerkki 60
Etaanitiohapon cis-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[[[(tri-fluorimetyyli)sulfonyyli]oksi]metyyli]-3-furanyyli]esteri 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 22 menetel mällä käyttäen 0,529 g esimerkin 9 tuotetta 0,75 ml:ssa *“ metyleenikloridia, 0,54 ml trifluorimetaanisulfonihappoan- hydridiä 3,75 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,243 ml pyri-diiniä, jolloin saadaan 0,560 g haluttua tuotetta.
·* 58 1 0 6 7 1 8 "H-NMR (CDC13) : δ 4,55 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 4,2 (dd, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,75 (dd, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H, Me), 1,7 (m, 1H).
Esimerkki 61 5 Etaanitiohapon cis-(+/-)-S-[5-(atsidometyyli)tetra- hydro-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 43 menetelmällä käyttäen 0,560 g esimerkin 60 tuotetta 2 ml:ssa me-tyleenikloridia, 0,569 g tetrabutyyliammoniumatsidia 10 2 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin saadaan 0,321 g ha luttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 4,15 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,75 (dd, 1H) , 3,45 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H) , 2,49 (m, 1H), 2,34 (s, 3H, Me), 1,7 (m, 1H).
15 IR (puhdas) : 2100 ja 1692 cm'1.
Esimerkki 62
Cis- (+/-) -5- (atsidometyyli) tetrahydro-3-furaanitio- li
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-20 mällä käyttäen 0,310 g esimerkin 61 tuotetta 4,5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,30 ml 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, jolloin saadaan 0,159 g haluttua tuotetta .
"H-NMR (CDCI3) : δ 4,2 (m, 2H) , 3,7 (m, 1H) , 3,3 - 3,5 (m, 25 3H), 2,5 (m, 1H), 1,8 (d, 1H, SH), 1,7 (m, 1H).
• · < IR (puhdas) : 2 099 cm'1.
Esimerkki 63 [4R- [3 (3R1,5S1 ja 3S1,5R1)-4α,5β, 6β (R1) ]]-3-[ [5-(atsidometyyli) te trahydro-3-furanyy1i]tio]-6-(1-hydroksietyy-30 li) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,159 g esimerkin 62 tuotetta 3,5 ml:ssa asetonitriiliä, 0,693 g esimerkin 15 tuotetta 3,5 ml:ssa « « 59 asetonitriiliä ja 134 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,340 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 3,28 - 3,38 5 (m, 4H) , 2,5 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 1,73 (leveä s, 1H, OH), 1,37 (d, 3H, Me), 1,29 (m, 3H, Me).
Esimerkki 64 [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) -4α, 5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- (ami-nometyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyy-10 li) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,320 g esimerkin 63 tuotetta, 0,220 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 12 ml 0,05 M natriumfosfaat-15 tipuskuria (pH 7) ja 32 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,112 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 4,2 (m, 4H) , 3,8 (m, 3H) , 3,4 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 1,8 (m, 0,5H), 1,6 (m, 0,5H), 1,25 (d, 3H, Me), 1,20 (m, 3H, Me).
20 Esimerkki 65 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*)-4α,5β, 6β (R*) ] ]-6-(1-hyd-roksietyyli) -3- [ [5- (iminometyyli) amino] metyyli] tetrahydro- 3-furanyyli]tio]-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihappo , 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 47 menetel- ··< mällä käyttäen 0,0615 g esimerkin 64 tuotetta, 0,0984 g etyylimetaani-imidaattivetykloridia ja 4 ml natriumfos-faattipuskuria (pH 7), jolloin saadaan 0,0379 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (D20) : δ 7,8 (m, 1H, CH=) , 4,25 (m, 3H) , 4,1 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 2,1 (m, 1H) , 1,7 (m, 0,5H) , 1,52 (m, 0,5H), 1,3 (d, 3H, Me), 1,2 (d, 3H, Me).
»·« 60 106718
Esimerkki 66
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[(2-naf-talenyylioksi)metyyli]-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetel-5 mällä käyttäen 0,813 g esimerkin 22 tuotetta 2 ml:ssa me-tyleenikloridia, 0,380 g 2-naftolia 2 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja 1,38 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,673 g haluttua tuotetta.
’•H-NMR (CDClg) : δ 7,05 - 7,75 (m, 7H) , 4,35 - 4,45 (m, 1H) , 10 4,28 - 4,35 (dd, 1H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 - 3,75 (dd, 1H) , 2,28 (s, 3H, Me), 2,24 - 2,34 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H).
Esimerkki 67
Trans-(+/-)-tetrahydro-5-[(2-naftalenyylioksi)me-15 tyyli]-3-furaanitioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,673 g esimerkin 66 tuotetta, 0,53 ml 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 8 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,099 g haluttua tuo-20 tetta.
1H-NMR (CDC13) : 6 7,05 - 7,75 (m, 7H) , 4,55 (m, 1H) , 4,25 (dd, 1H) , 4,02 (m, 2H) , 3,6 (dd, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).
Esimerkki 68 25 [4R-[3(3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α, 5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd- • · roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(2-naf-talenyylioksi) metyyli] -3-furanyyli] tio] -1-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)me-tyyliesteri 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,099 g esimerkin 67 tuotetta 2 ml:ssa asetonitriiliä, 0,226 g esimerkin 15 tuotetta 2 ml:ssa asetonitriiliä ja 93 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,158 g haluttua tuotetta.
fil 106718 61 ^-NMR (CDC13) : δ 7,05 - 8,2 (4m ja 2d, UH) , 5,5 (d, 1H) , 5,2 (d, 1H) , 3,3 - 4,6 (8m, 10H) , 2,5 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 1,4 (d, 3H, Me), 1,3 (d, 3H, Me).
Esimerkki 69 5 [4R-[3(3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd- roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(2-naf-talenyylioksi) metyyli] -3-furanyyli] tio] -1-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel-10 mällä käyttäen 0,158 g esimerkin 68 tuotetta, 0,075 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 0,025 g natriumbikarbonaattia, 1,5 ml vettä ja 3,8 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,0307 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 6,4 - 7,4 (m, 7H) , 3,0 - 4,5 (m, 10H) , 15 2,0 (m, 2H), 1,4 (m, 3H, Me), 1,1 (m, 3H, Me).
Esimerkki 70 (Fenyylimetoksi)karbamiinihapon 2,2,2-trikloori-e tyy1ies teri
Vedettömissä olosuhteissa suspendoidaan 50 g 20 O-bentsyylihydroksyyliamiinivetykloridia 783 ml.-aanaseto-nitriiliä. Suspensioon lisätään 50,6 ml pyridiiniä, minkä jälkeen lisätään tipoittain 43,15 ml trikloorietyylikloro-formaattia 235 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseoksen annetaan sekoittua yön yli huoneenlämpötilassa. Seos väkevöi-- 25 dään tyhjössä ja laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaani nen kerros pestään 0,5 M sitruunahapolla, vedellä, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä natriumkloridil-la, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella [kp. 150 °C .67 Pa:n (0,5 30 mmHg:n) paineessa], jolloin saadaan 70 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDCI3) : Ö 7,52 (s, 1H) , 7,4 (m, 5H) , 4,93 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H).
CI-MS: m/z 315 (M+NH4) + .
·· « 106718
Esimerkki 71
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[tetrahydro-5-[[(fe-nyylimetoksi) - [ (2,2,2—trikloorietoksi) karbonyyli] amino]metyyli] -3-furanyyli]esteri 5 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostavat 1,0 g esimerkin 6 tuotetta, 1,69 g esimerkin 70 tuotetta, 1,49 g trifenyylifosfiinia ja 5,4 ml tetrahydrofuraania, lisätään 0,988 g dietyyliat-sodikarboksylaattia 1,4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reak- 10 tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 48 tuntia, suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5,18 g paksua öljyä. Öljy puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 15 - 25 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,805 g haluttua tuotetta.
15 ^-NMR (CDC13) : δ 7,4 (m, 5H) , 4,8 - 5,05 (m, 4H) , 4,29 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,5 - 3,75 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
IR (puhdas): 1719 ja 1693 cm'1.
Esimerkki 72 20 Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[5-[[asetyyli(fenyyli- metoksi)amino]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]esteri
Huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,188 g esimerkin 71 tuotetta 2,3 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 0,269 g -·· - 25 sinkkipölyä. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia ja li- * · · . .
sätään 155 μΐ etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, laimennetaan etyyliasetaatilla ja suodatetaan. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,110 g haluttua tuotetta.
30 "H-NMR (CDCI3) : δ 7,39 (s, 5H) , 4,89 (d, 2H) , 4,31 (m, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
IR (puhdas) : 1684 ja 1667 cm'1.
CI -MS: m/z 324 (MH+) , 341 (M+NH4) + .
• · 63 106718
Esimerkki 73
Trans-(+/-)-N-[(tetrahydro-4-merkapto-2-furanyyli)-metyyli]-N-(fenyylimetoksi)asetamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-5 mällä käyttäen 0,390 g esimerkin 72 tuotetta, 0,580 ml 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, 0,850 ml tetrahydrofuraania ja 1,26 ml 2 N vetykloridihappoa iso-propyylialkoholissa, jolloin saadaan 0,205 g haluttua tuotetta .
10 1H-NMR (CDC13) : δ 7,38 (s, 5H) , 4,88 {s, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 4,2 (m, 1H) , 3,74 (m, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 2,11 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (d, 1H).
IR (puhdas) : 1664 cm'1.
CI-MS: m/z 282 (MH+) .
15 Esimerkki 74 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -3-[ [5- [[asetyyli(fenyylimetoksi)amino]metyyli]tetrahydro-3-f ura-nyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyy- 20 li)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,190 g esimerkin 73 tuotetta, 0,401 g esimerkin 15 tuotetta, 5 ml asetonitriiliä ja 117,6 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,286 g haluttua tuotetta.
— - 25 ^-H-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,38 (s, 5H) , 5,5 (m, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 4,87 (d, 2H) , 4,2 - 4,45 (m, 4H) , 3,62 - 3,88 (m, 5H) , 3,28 (m, 2H) , 1,95 - 2,15 (m, 5H), 1,37 (m, 3H), 1,26 (d, 3H).
IR (KBr) : 3444, 1769 ja 1706 cm'1.
• * 106718
Esimerkki 75 [4R-[3(3R\5S* ja 3S*,5R*> -4α,5β,6β (R*) ] ] -3- [ [5-[ [asetyyli (fenyylimetoksi) amino]metyyli] tetrahydro-3-fura-nyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-5 syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuo- la
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,272 g esimerkin 74 tuotetta, 0,0402 g natriumbikarbonaattia, 2 ml vettä, 11,3 ml dioksaania 10 ja 0,110 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,059 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 7,34 (d, 5H) , 4,85 (m, 2H) , 4,15 - 3,3 (m, 2H) , 3,35 - 3,83 (m, 10H) , 2,95 - 3,25 (m, 3H) , 1,72 - 1,92 (m, 6H), 1,04 (d, 3H), 0,9 (d, 3H).
15 Esimerkki 76 [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*)-4α,5β, 6β (R*) ] ]-3-[ [5- [(asetyylihydroksiamino)metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola 20 Seos, jonka muodostavat 0,010 g esimerkin 75 tuo tetta, 0,014 g 10-%:ista palladium/hiiltä ja 1 ml deute-riumoksidia, pelkistetään Parr-laitteessa 2 tunnin aikana 207 kPa:n (30'psi:n) paineessa. Reaktioliuos suodatetaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,007 g haluttua tuo- 25 tetta.
1H-NMR (D20) : δ 4,0 - 4,2 (m, 3H) , 3,08 - 3,84 (m, 13H) , 1,9 - 2,04 (m, 6H), 1,07 (d, 3H), 1,02 (d, 3H).
Esimerkki 77
Cis-(+/-)-tetrahydro-4-merkapto-2-furaanimetanoli 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel- .. mällä käyttäen 0,370 g esimerkin 9 tuotetta, 505 μΐ 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, 850 μΐ tetrahydrofuraania ja 1,1 ml 2 N vetykloridihappoa isopro-panolissa, jolloin saadaan 0,209 g haluttua tuotetta.
65 106718 ^-NMR (CDC13) : δ 3,55 - 4,1 (ra, 5H) , 3,23 (m, 1H) , 2,23 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,3 (m, 1H), 0,9 (d, 1H).
Esimerkki 78 [4R-[3(3R*,5R* ja 3S*,5S*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-5 roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksi- metyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,080 g esimerkin 77 tuotetta, 0,355 g 10 esimerkin 15 tuotetta, 5 ml asetonitriiliä ja 7,3 μΐ Huni-gin emästä, jolloin saadaan 0,180 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 5,51 (d, 1H) , 5,24 (d, 2H) , 4,37 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 3,75 (m, 3H) , 3,6 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 15 1,26 - 1,4 (m, 6H).
Esimerkki 79 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksi-metyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-20 2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,170 g esimerkin 78 tuotetta, 0,0328 g natriumbikarbonaattia, 2 ml vettä, 11,3 ml dioksaania ja 0,070 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 25 0,060 g haluttua yhdistettä.
^-NMR (D20) : δ 3,3 - 4,0 (m, UH) , 3,18 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H), 1,22 - 1,5 (m, 1H), 0,94 (m, 6H).
Esimerkki 80
Cis-(+/-)-tetrahydro-5-[(fenyylimetoksi)metyyli-3-3 0 furaanitioli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 1,89 g esimerkin 8 tuotetta, 0,392 g nat-riummetoksidia, 38,7 ml metyylialkoholia ja 38,7 ml tetra-hydrofuraania, jolloin saadaan 1,03 g haluttua tuotetta.
106718 aH-NMR (CDC13) : δ 7,28 (m, 5H) , 4,55 (m, 2H) , 4,12 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 3,51 (d, 2H) , 3,31 (ra, 1H) , 1,74 (d, 1H), 1,59 (m, 1H).
IR (puhdas) : 2859, 1496 ja 1452 cm'1.
5 Esimerkki 81 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β,6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(fenyyli-metoksi) metyyli]-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyylies-10 teri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,921 g esimerkin 15 tuotetta, 0,347 g esimerkin 80 tuotetta, 271 μΐ Hunigin emästä ja 200 μΐ asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,340 g haluttua tuotetta. 15 ^-NMR (CDCI3) : δ 8,2 (m, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,25 (m, 5H) , 5.2 - 5,5 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 4,2 (m, 4H) , 3,84· (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,24 - 3,42 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,43 - 2,58 (m, 2H), 1,6 - 1,85 (m, 2H), 1,26 (m, 6H) .
20 Esimerkki 82 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β,6β(Ε*) ] ]-6-(l-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-[(fenyyli-metoksi)metyyli]-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]-hep t-2-eeni-2-karboksyy1ihapon mononatriumsuola • < 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel mällä käyttäen 0,170 g esimerkin 81 tuotetta, 0,0277 g natriumbikarbonaattia, 1,2 ml vettä, 6,8 ml dioksaania ja 0,055 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,045 g haluttua tuotetta.
30 1H-NMR (D20) : Ö 7,28 (m, 5H) , 4,95 (s, 2H) , 3,49 - 4,15 (m, .. 7H) , 3,45 (m, 2H) , 1,4 - 1,55 (m, 1H) , 1,1 (m, 6H) .
106718
Esimerkki 83 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-3-tiokso-l,2,4-triat-siini-5,6-dioni
Vedettömissä olosuhteissa lisätään tipoittain 35 g 5 dietyylioksalaattia liuokseen, jota sekoitetaan voimakkaasti ja jonka muodostavat 21 g 2-metyyli-3-tiosemi-karbatsidia, 32,4 g tuoretta natriummetoksidia ja 750 ml metyylialkoholia. Saatua suspensiota kuumennetaan 60 °C:ssa 4 tuntia, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilas-10 sa ja kuumennetaan 70 °C:ssa 15 tuntia. Valkoinen suspensio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, lisätään 200 ml jää-vettä ja reaktioseos väkevöidään tyhjössä. Jäännös jäähdytetään 0 °C:seen ja tehdään happamaksi 2 N vetykloridiha-polla. Reaktioseos väkevöidään, lisätään etyylialkoholia 15 ja suspensio kuumennetaan kiehuvaksi. Valkoinen sakka otetaan talteen, pestään heksaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 11 g raakatuotetta. 8 g raakatuotetta kuumennetaan metyleenikloridissa ja suodatetaan kuumana. Talteen otettu kiinteä aine suspendoidaan uudelleen metyylialkoholiin ja 20 lisätään 4 N kalium-2-etyyliheksanoaattiliuosta. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja sakka otetaan talteen. Kiinteä aine liuotetaan veteen, suodatetaan ja kirkkaaseen 0 °C:iseen liuokseen lisätään 2 N vetykloridihappoa. Muodostunut sakka otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saa-25 daan 4,1 g puhdasta tuotetta.
13C-NMR (CDCIj) : δ 44,145, 150,115, 152,559, 169,786.
^-NMR (CDC13) : δ 13,11 (s, 1H) , 12,5 (leveä s, 1H) , 3,66 (s, 3H).
CI-MS: m/z 160 (MH*j .
30 Esimerkki 84
Etaanitiohapon trans-(+/-)-S-[5-([(heksahydro-2-me-' tyyli-5,6-diokso-l,2,4-triatsin-3-yyli)tio]metyyli]tetra- hydro-3-furanyyli]esteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetel-35 mällä käyttäen 0,551 g esimerkin 83 tuotetta 1 ml:ssa 68 106718 tetrahydrofuraania, 1,07 g esimerkin 22 tuotetta 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, 3 ml dimetyyliformamidia ja 605 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,357 g haluttua tuotetta. ^H-NMR (CDC13) : 13,17 (s, 1H) , 3,98 - 4,33 (m, 8H) , 3,69 5 (s, 3H) , 3,55 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 1,96 (t, 1H) .
IR (KBr) : 1721 ja 1672 cm'1.
Esimerkki 85
Trans-(+/-)-tetrahydro-2-metyyli-3-[[(tetrahydro-4-10 merkapto-2-furanyyli)metyyli]tio]-1,2,4-triatsiini-5,6-di-oni
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,357 g esimerkin 84 tuotetta, 281 μΐ 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 500 μΐ 15 tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,148 g haluttua tuo tetta .
1H-NMR (CDCI3) : δ 9,37 (leveä s, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 4,26 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (m, 2H) , 1,76 (d, 1H) .
20 IR (KBr) : 1722 ja 1604 cm'1.
Esimerkki 86 [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) -4α, 5β, 6β <R*) ] ]-3- [ [5-[t(heksahydro-2-metyyli-5,6-diokso-l,2,4-triatsin-3-yyli) tio]metyyli] tetrahydro-3-furanyyli] tio] -6- (1-hydrok- • < 25 sietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,207 g esimerkin 85 tuotetta, 0,0965 g esimerkin 15 tuotetta, 0,045 g Hunigin emästä ja 500 μΐ 30 dimetyyliformamidia, jolloin saadaan 0,109 g haluttua .. tuotetta.
> * - 1H-NMR (CDCI3) : δ 10,3 (leveä s, 1H) , 8,21 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H), 5,36 (dd, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,2 - 4,4 (m, 4H), 4,15 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,71 (m, 1H) , 106718 3,48 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 2,6 (leveä s, 1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H) , 1,3 (m, 7H) , 0,86 (tn, 1H) .
Esimerkki 87 [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S\5R*) -4β,5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5-5 [[(heksahydro-2-metyyli-5,6-diokso-l,2,4-triatsin-3- yyli-)tio]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel-10 mällä käyttäen 0,10 g esimerkin 86 tuotetta, 0,0135 g natriumbikarbonaattia, 2 ml vettä, 10 ml dioksaania ja 0,030 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,038 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (D20) : 3,85 - 4,5 (m, 8H) , 3,75 (m, 1H) , 3,6 (s, 15 3H), 3,2 (m, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 3H), 1,0 (m, 7H).
Esimerkki 88 [4R- [4a, 5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) - 4-me tyyli- 7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-3-furanyyli]-tio] -1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon 20 monona tritimsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,050 g esimerkin 56 tuotetta, 0,0096 g natriumbikarbonaattia, 600 μΐ vettä, 3,4 ml dioksaania ja 0,030 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan . - 25 0,028 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (D20) : δ 3,3 - 4,3 (m, 12H) , 2,11 (m, 2H) , 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H).
Esimerkki 89
Etaanitiohapon (3R-cis) -S- [5- [ [ [ (2-bromietoksi) hyd-30 roksifosfinyyli]oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]esteri 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostavat 0,520 g esimerkin 9 tuotetta, 0,53 ml trietyyliamiinia ja 10 ml hiilitetrakloridia, käsitellään 0,50 ml:11a 2-bromietyylifosforidikloridaattia. 35 Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, 106718 suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös lietetään 0,5 M natriumasetaattiin ja tetrahydrofuraaniin (1:1) huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajaksi. Seos väkevöidään tyhjössä, vesipitoinen kerros tehdään happamaksi ja uutetaan 5 30-%:isella isopropyylialkoholilla ja kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoidaan (silikageeli: etyyliasetaatti, 5 - 30 % metyylialkoholi/kloroformi), jolloin saadaan 0,617 g haluttua tuotetta.
10 1H-NMR (MeOH-d4) : δ 4,26 (m, 1H) , 4,21 - 3,96 (m, 6H) , 3,67 (dd, 1H, J = 5,8 Hz), 3,61 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,51 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H, C0CH3) , 1,72 (m, 1H) .
MS (FAB) : m/z 363 (M+) , 321 (M+H-COCH3) .
Esimerkki 90 15 (2R-cis)-2-[[[[(4-asetyylitio)tetrahydro-2-furanyy- li] metoksi] hydroksifosfinyyli] oksi] -Ν,Ν,Ν—fcrimetyylietaa-niaminiumhydroksidi, sisäinen suola 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-jakaasuna ja jonka muodostavat 0,508 g esimerkin 89 tuo- 20 tetta 15 ml:ssa asetonitriiliä ja 15 ml kloroformia, lisätään 20 ml vedetöntä trimetyyliamiinia. Seos lämmitetään 70 °C:seen 2,5 tunniksi käyttäen hiilihappojää/asetoni-jäähdytintä, väkevöidään tyhjössä ja. lietetään 20 ml-.aan metyylialkoholia ja 2,0 g:aan Amberlyst A-21:ä 0,5 tunnik-• < 25 si. Suspensio suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä.
Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 15 - 80 % metyylialkoholi/kloroformi; 7:3:1 - 2:8:2 kloroformi :metyylialkoholi:vesi) , jolloin saadaan 0,260 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (MeOH-d4) : δ 4,28 (leveä s, 2H) , 4,12 (m, 2H) , .. 4,00 - 3,8 (m, 3H) , 3,65 (m, 3H) , 3,22 (s, 9H, CH2N(CH3)3), 2,46 (m, 1H) , 2,3 (s, 3H, COCH3) , 1,7 (m, 1H) .
MS (FAB) : m/z 364 (M+Na-H) , 342 (M+) , 332 (M+Na-HC0CH3) .
71 106718
Esimerkki 91 [4R- [3 (2R*, 4R*) -4α, 5β, 6β (R*) ] ] -2- [ [hydroksi- [ [4- [ [6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)matoksi]-karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-5 tio]tetrahydro-2-furanyyli]metoksi]fosfinyyli]oksi-N,N,N- trimetyylietaaniaminiumhydroksidi, sisäinen suola
Liuosta, jonka muodostaa 0,190 g esimerkin 90 yhdistettä liuotettuna 1,8 ml:aan vedetöntä metyylialkoholia 0 °C:ssa, käsitellään 130 μΐ-.lla. 4,37 M natriummetoksidi-10 liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1 tunti ja sitten väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan raakatuote-tioli, joka käytetään seuraavassa vaiheessa.
Raakatuotetioli sekoitetaan -30 °C:ssa 0,393 g:n kanssa esimerkin 15A tuotetta, joka on liuotettu asetonit-15 rillin ja dimetyyliformamidin 1:1-suhteiseen seokseen, ja 90 μ1:η kanssa Hunigin emästä. Saatua liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Reaktioliuos laimennetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan vaahtomainen sakka, joka otetaan talteen sen jälkeen, kun on trituroitu etyyli-20 asetaatilla, jolloin saadaan 0,387 g tuoteseosta. Osa puhdistetaan analyyttisesti puhtaaksi käyttäen C18-käänteis-faasikromatografiaa.
XH-NMR (MeOH-d4) : δ 8,21 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 5,40 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 4,4 - 3,6 (m, . ' 25 15H) , 3,21 (s, 9H, N(CH3)3), 2,54 (m, 1H) , 1,90 - 1,65 (m, 1H), 1,30 (m, 6H).
Esimerkki 92 [4R- [3 (2R*,4R*) -4α,5β, 6β (R*) ]]-2-[[[[4-[[2-karbok-si-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-30 [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]tio]tetrahydro-2-furanyyli]metok- .. si] hydroksifosfinyyli] oksi] -Ν,Ν,Ν-trimetyylietaaniaminium- hydroksidi, sisäinen suola, mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,387 g esimerkin 91 tuotetta, 0,046 g 35 natriumbikarbonaattia, 4 ml vettä, 19 ml dioksaania ja 72 106718 0,050 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,031 g haluttua tuotetta.
^I-NMR (D20) : δ 4,35 - 3,75 (m, 13H) , 3,63 (leveä s, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,19 (d, 9H, N(CH3)3), 2,52 (m, 1H) , 1,8 -5 1,52 (m, 1H) , 1,25 (d, 3H, CH3) , 1,18 (t, 3H, CH3) .
MS (FAB) : m/z 553 (M+Na) , 531 (M+H) .
Esimerkki 93
Etaanitiohapon (3S-trans)-S-[5-[[[(2-bromietoksi)-hydroksifosfinyyli]oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]es-10 teri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 89 menetel mällä käyttäen 1,0 g esimerkin 6 tuotetta, 19 ml hiilitet-rakloridia, 1,03 ml trietyyliamiinia ja 0,97 ml 2-bromi- etyylifosforidikloridaattia, jolloin saadaan 0,896 g ha- 15 luttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 4,35 (m, 4H) , 4,2 - 4,0 (m, 4H) , 3,7 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H, C0CH3) , 2,28 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) .
MS (FAB) : m/z 363 (M+) .
20 Esimerkki 94 (2R-trans)-1-[2-[[[[4-(asetyylitio)tetrahydro-2-fu-ranyyli]metoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]etyyli]pyridinium-hydroksidi, sisäinen suola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 90 menetel- 25 mällä käyttäen 0,50 g esimerkin 93 tuotetta, 3 ml pyridii- niä, 4 g Amberlyst-21:ä ja 10 ml metyylialkoholia, jolloin saadaan 0,233 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (DMS0-d6) : δ 8,18 (dd, 2H, J = 6,7 ja 1,2 Hz), 7,80 (tt, 1H, J = 6,7 ja 1,2 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 30 3,78 (leveä s, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,38 (dd, 1H, J = 9,1 ja 6,2 Hz), 3,30 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 2,93 (m, 2H) , 2,74 : ‘ (dd, 1H, J = 9,1 ja 6,2 Hz), 1,5 (s, 3H, COCH3) , 1,40 (m, 1H), 1,10 (m, 1H).
MS (FAB): 362 (M+H).
106718
Esimerkki 95 [4R- [3 (2R\4S*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -1- [2- [ [hydroksi t [tet-rahydro-4-[[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofe-nyyli)matoksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-5 2-en-3-yyli] tio] -2-furanyyli]metoksi] fosfinyyli] oksi] etyy- li]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 91 menetelmällä käyttäen 0,209 g esimerkin 94 tuotetta, 130 μΐ 4,37 M natriummetoksidia, 2,06 ml metyylialkoholia, 10 0,406 g esimerkin 15A tuotetta, 0,10 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,150 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (MeOH-d6) : δ 9,0 (d, 2H) , 8,60 (t, 1H) , 8,24 (d, 2H) , 8,11 (t, 2H), 7,69 (d, 2H), 5,38 (q, 2H, CH2Ar) , 4,30 (leveä s, 3H), 4,18 (m, 3H), 3,92 (m, 1H) , 3,8 - 3,6 (m, 15 6H) , 3,20 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 1,19 (d, 3H), 1,12 (m, 3H).
Esimerkki 96 [4R- [3 (2R*,4S*) -4α, 5β, 6β (R*) ] ] -1- [2-[ [ [ [4- [ [2-kar-boksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-20 [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]tio]tetrahydro-2-furanyyli]metok- si] hydroksifosfinyyli]oksi]etyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola, mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,150 g esimerkin 95 tuotetta, 0,025 g nat-··<: 25 riumbikarbonaattia, 3 ml vettä, 9 ml dioksaania ja 0,030 g 10-%:ista palladium/hiiltä, jolloin saadaan 0,0786 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 8,98 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,69 (m, 1H) , 8,2 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,42 (leveä s, 2H), 4,37 - 4,22 (m, 30 5H), 4,00 (m, 1H), 3,82 - 3,7 (m, 4H), 3,53 (leveä m, 1H), 3,45 (t, 1H) , 2,19 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,38 (d, 3H) , • i 1,29 (d, 3H).
MS (FAB) : 551 (M+H) .
106718
Esimerkki 97 (Dimetoksifosfinyyli)hydroksietikkahapon (4-nitro-fenyyli)metyyliesteri
Seokseen, jonka muodostavat 4,32 g p-nitrobentsyy-5 liglyoksalaattia ja 2,0 ml dimetyylifosfiittia. 25 ml:ssa bentseeniä, lisätään katalyyttinen määrä p-tolueenisulfo-nihappoa. Reaktioseosta kuumennetaan refluksointilämpöti-lassa 1,5 tuntia. Muodostunut vesi poistetaan käyttäen Dean-Stark-loukkua. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin pois- 10 tetaan tyhjössä ja saadut kiteet lietetään etyyliasetaattiin ja otetaan talteen, jolloin saadaan 3,48 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDC13) : δ 8,3 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 5,42 (ABq, 2H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (dd, 6H) .
15 Viite: E. Nakamura, Tet. Let., voi. 22, s. 663 (1981).
Esimerkki 98 (Dimetoksifosfinyyli)-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etikkahapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 20 Seokseen, jonka muodostavat 3,48 g esimerkin 97 tuotetta ja 12 ml dimetyyliformamidia, lisätään 1,86 g t-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 1,86 g imidatso-lia. Kun reaktioseosta on sekoitettu huoneenlämpötilassa 2 tuntia, seos laimennetaan 50-%:isella etyyliasetaatilla . 25 dietyylieetterissä, pestään 5 kertaa vedellä, kerran kyl läisellä natriumbikarbonaatilla ja kerran kylläisellä nat-riumkloridilla. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 3,90 g haluttua silyloitua tuotetta.
30 XH-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 5,35 (AB q, 2H) , 4,71 (d, 1H) , 3,84 (d, 3H) , 3,61 (d, 3H) , 0,91 (s, : ‘ 9H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
106718
Esimerkki 99 [2S- [2α (S*) , 3β (S*) ] ] -1- [ (1, 1-dimetyylietyyli) dime-tyylisilyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-li]oksi]etyyli]-a-metyyli-4-okso-2-atsetidiinietikkahappo 5 10 g (3S,4S)-3[(R)-1-(t-butyylidimetyylisilyyliok- si)etyyli]-4-[(R)-1-karboksietyyli]-2-atsetidinonia liuotetaan käyttäen argonia suojakaasuna 100 ml:aan vedetöntä dimetyyliasetamidia ja käsitellään 10,46 g:11a t-butyyli-dimetyylisilyylikloridia ja 14,14 g:11a trietyyliamiinia. 10 Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen laimennetaan heksaanilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä käsitellään 100 ml:11a tetrahydrofuraania ja 100 ml:11a kylläistä 15 natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpöti lassa 2,5 tuntia, laimennetaan 200 ml:11a dietyylieetteriä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 19 g tuotetta keltaisena öljynä.
20 ^-NMR (CDClg): δ 6,62 (leveä s, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 3,54 (t, 1H) , 3,27 (dd, 1H), 2,83 (m, 1H) , 1,18 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H), 0,85 (m, 18H), 0,09 (m, 12H).
Esimerkki 100 [3S- [3a (S*) , 4β (S*) ]] — [(!, 1-dimetyylietyyli) dimetyy-;·· 25 lisilyyli]-3-[1-[[ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyylisilyyli]- oksi] etyyli] -4- (2-hydroksi-l-metyylietyyli) -2-atsetidinoni 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 25 g esimerkin 99 tuotetta liuotettuna 150 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, li-30 sätään 6,31 ml boraani-metyylisulfidikompleksia. Reaktio-seosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 1 tunti, • · jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 20 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 20,45 g halut-35 tua tuotetta värittömänä öljynä.
76 1 0 6 7 1 8 XH-NMR (CDC13) : δ 3,05 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,46 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 1,99 (ra, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,88 (m, 18H), 0,097 (m, 12H).
Esimerkki 101 5 [2R- [2a (R*) ,3β (R*) ] ] -1- [ (1,1-dimetyylietyyli) dime- tyylisilyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-li]oksi]etyyli]-a-metyyli-4-okso-2-atsetidiiniasetaldehydi
Seosta, jonka muodostaa 14,3 g esimerkin 100 tuotetta liuotettuna 75 ml:aan metyleenikloridia, käsitellään 10 8,47 g:11a pyridiniumkloroformaattia, 3,5 g:11a natrium- asetaattia ja 5 g:11a piimaata. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, laimennetaan 400 ml:llä dietyylieetteriä ja suodatetaan vesipitoisen magnesiumsi-likaattikerroksen läpi. Kiinteää jäännöstä trituroidaan 15 dietyylieetterillä ja dietyylieetteri viedään vesipitoisen magnesiumsilikaattikerroksen läpi. Yhdistetyt suodokset väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 15 - 25 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 8,95 g haluttua tuotetta kullanruskeana kiin-20 teänä aineena.
XH-NMR (CDCI3) : 6 9,88 (s, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 3,82 (t, 1H) , 2,96 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 1,25 (d, 3H) , 1,14 (d, 3H) , 0,91 (S, 9H), 0,89 (S, 9H), 0,09 (d, 12H).
Esimerkki 102 25 [2S-[2a (S*-E) ,3β (S*) ]]-4-[1-[ (1,1-dimetyylietyyli) - dimetyylisilyyli] -3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyylisi-lyyli]oksi]etyyli]-4-okso-2-atsetidinyyli]-[[(1,1-dimetyylietyyli) dimetyylisilyyli]oksi]-2-penteenihapon (4-nitro-fenyyli)metyyliesteri ja [2S-[2a (S*-Z) ,3β(β*) ]]-4-[l-[ (1,1-3 0 dime tyy lie tyyli) dimetyylisilyyli] -3-[l-[[ (1,1-dime tyyli- etyyli) dimetyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-2-atsetidinyy- • « 1 " li]-[[ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyylisilyyli] oksi]-2-pen teenihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Seosta, jonka muodostaa 4,76 g esimerkin 98 tuo-35 tetta 30 ml-.ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja joka on ” 106718 jäähdytetty -40 °C:seen ja jossa käytetään argonia suoja-kaasuna, käsitellään 12 ml :11a 1 M litiumbis(trimetyyli-silyyli)amidiliuosta. 5 minuutin kuluttua lisätään tipoit-tain 4,08 g esimerkin 101 tuotetta 5 ml:ssa tetrahydrofu-5 raania ja jäähdytyshauteen lämpötilan annetaan lämmetä vähitellen (30 minuuttia) 0 °C:seen. Reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä ja reaktio pysäytetään vedellä. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natrium-kloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös 10 puhdistetaan suodattamalla silikageelin läpi eluoiden 10-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 3,97 g tuotetta E:Z-isomeerien 88:12-suhteisena seoksena. ^-NMR (CDC13) : E-isomeeri δ 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,07 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3,52 15 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 1,27 (d, 3H) , 1,06 (d, 3H) , 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,087 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H) .
z-isomeeri δ 8,2 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,28 20 (q, 2H) , 4,09 (m, 1H) , 3,56 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 2,93 (dd, 1H) , 2,5 (d, 3H) , 1,08 (d, 3H) , 0,95 (s, 9H) , 0,92 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,165 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Esimerkki 103 25 [2S- [2a [S* (R*) ja S*(S*)]-3B(S*)]]-p-bromi-l-[(l,l- dimetyylietyyli) dimetyylisilyyli] -3- [1- [ [ (1,1-dimetyyli-etyyli) dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]- -metyyli-a,4-diokso- 2-atsetidiinibutaanihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Jäähdytettyyn liuokseen, jossa käytetään argonia 30 suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,0381 g esimerkin 102 tuotetta 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,004 ml • · < bromia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, reaktio pysäytetään 10-%:isella natriumtiosulfaatilla ja seos laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään 35 kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään • 106718 tyhjössä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä (si-likageeli: 20 % etyyliasetaatti/heksaani). Puhdas bromidi, joka on diastereomeerien seos, 4:1, saadaan kvantitatiivisella saannolla.
5 ^-NMR (CDC13) : δ 8,26 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 5,48 - 5,36 (AB q ja d, 3H) , 5,05 (d, vähäisempi isomeeri), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,87 (m, vähäi sempi isomeeri), 2,58 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,08 (d, vähäisempi isomeeri), 0,98 (s, vähäisempi isomee-10 ri), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, vähäisempi isomeeri), 0,33, 0,26, 0,07 (3s, vähäisempi isomeeri), 0,21 (S, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,1 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Esimerkki 104 (myös esimerkki 56) [4R- [3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-15 roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksi-metyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Liuosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 0,5 g esimerkin 103 tuotetta, 0,119 g 20 esimerkin 55 tuotetta ja 7 ml kuivaa tetrahydrofuraania, käsitellään 0,124 ml:11a trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, reaktio pysäytetään ja seos laimennetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja . 25 väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan aseto- nitriiliä ja käsitellään 10 ml:11a 10-%:ista vesipitoista vetyfluoridihappoa. 30 minuutin kuluttua reaktio pysäytetään kaatamalla seos kylläiseen natriumbikarbonaattiin/ etyyliasetaattiin, jota sekoitetaan voimakkaasti. Orgaani-30 nen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan raakatuot-teena S-laktaami, josta on poistettu suojaus ja joka käytetään syklisointivaiheessa ilman jatkopuhdistusta.
Raakatuotteena oleva β-laktaami liuotetaan käyttäen 35 argonia suojakaasuna 5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja 79 106718 käsitellään 4,46 ml:11a 1 M titaanitetrakloridin liuosta metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja se kaadetaan kylläiseen natriumbikarbonaatti in/etyyliasetaattiin, jota sekoitetaan voimak-5 kaasti. Orgaaniset kerrokset pestään kerran vedellä ja kaksi kertaa kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 20 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,142 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä ai-10 neena.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5,22 (d, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,55 (m, 1H) , 3,32 - 4,1 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 2,18 (leveä s, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,36 (d, 3H), 1,28 (d, 15 3H).
Esimerkki 105 (myös esimerkki 78) [4R-[3(3R*,5R* ja 3S*,5S*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksi-metyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-20 2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 104 menetelmällä käyttäen 0,166 g esimerkin 103 tuotetta, 0,0396 g esimerkin 77 tuotetta, 2,3 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 0,0413 ml trietyyliamiinia, jolloin saadaan raakatuotteena 25 β-laktaami. Seuraavassa syklisoinnissa käytetään edellä mainittua tuotetta, 1,48 ml IM titaanitetrakloridin liuosta metyleenikloridissa ja 1,6 ml kuivaa tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,053 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
30 1H-NMR (CDClj) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 5,51 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 3,75 (m, 3H) , 3,6 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 1,2 - 1,4 (m, 6H).
80 . _ 106718
Esimerkki 106 (4R-trans) -2- (2-propenyyli) -1,3,2-dioksoaborolaani- 4,5-dikarboksyylihapon bis-(1-metyylietyyli)esteri 400 ml:aan dietyylieetteriä lisätään vedettömissä 5 olosuhteissa -78 °C:ssa samanaikaisesti ja voimakkaasti sekoittaen 475 ml 1 M allyylimagnesiumbromidia dietyyli-eetterissä ja 60 ml trietyyliboraattia 400 mlrssa dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja lisätään ti-10 poittain (2,5 tunnin aikana) 450 ml 2 N vetykloridihap-poa. Kerrokset erotetaan ja vesipitoista kerrosta uutetaan 4 kertaa dietyylieetterin ja metyleenikloridin seoksella (5:1). Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan ja vä-kevöidään tyhjössä suunnilleen 100 ml:ksi. Jäännös liuote-15 taan uudelleen 400 ml:aan dietyylieetteriä, käsitellään 77,8 ml :11a (-)-di-isopropyyli-L-tartraattia ja sekoite taan yön yli huoneenlämpötilassa käyttäen argonia suoja-kaasuna. Lisätään 10 g magnesiumsulfaattia ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä, 20 jolloin saadaan 90 g raakatuotetta. Jäännös puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella (100 °C - 110 °C), jolloin saadaan 39,35 g tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 5,82 - 5,96 (m, 1H) , 4,97 - 5,16 (m, 4H) , 4,78 (s, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,3 (d, 12H).
25 Esimerkki 107 (S)-l-fenyylimetoksi-4-penten-2-oli
Seokseen, jonka muodostavat 40,0 g esimerkin 106 tuotetta 560 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja 30 g 4 Ä molekyyliseulaa, lisätään vedettömissä olosuhteissa 30 -78 °C:ssa 11,2 g esimerkin 1 tuotetta 9,6 ml:ssa mety leenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti niin, että lämpötila pidetään samalla -78 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, molekyyliseula pestään me-tyleenikloridilla ja vesipitoista kerrosta uutetaan mety-35 leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöi- ei 106718 dään tyhjössä ja jäännös liuotetaan 400 ml:aan dietyyli-eetteriä. Dietyylieetterikerrosta sekoitetaan 24 tuntia 600 ml:n kanssa 1 M kaliumhydroksidia. Vesipitoista kerrosta uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset 5 kerrokset pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja väkevöidään tyhjössä. Raakatuotejäännös puhdistetaan Ku-gelrohr-tislauksella (100 °C - 110 °C), jolloin saadaan 13,4 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,35 (s, 5H) , 5,8 (m, 1H) , 5,1 (m, 2H) , 10 4,55 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,68 (leveä s, 1H), 2,25 (t, 2H).
Esimerkki 108 2,5-anhydro-l,3-dideoksi-l-jodi-D-treopentitoli ja 2,5-anhydro-l,3-dideoksi-l-jodi-D-erytropentitoli 15 3 °C:iseen liuokseen, jota sekoitetaan voimakkaasti ja jonka muodostavat 13,4 g esimerkin 107 tuotetta liuotettuna 262 ml .-aan dietyylieetteriä ja 89 ml vettä, lisätään yhtenä annoksena 8,73 g natriumbikarbonaattia ja sen jälkeen 26,21 g jodia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen-20 lämpötilassa 1,5 tuntia. Lisätään kylläistä natriumsul-fiittia hitaasti ja sekoittaen voimakkaasti. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 20 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saa-25 daan 1,3 g cis-isomeeriä (A) ja 4,7 g trans-isomeeriä (B) . ^-NMR (CDCI3) : cis-isomeeri δ 4,51 - 4,55 (m, 1H), 4,04 - 4,13 (m, 1H), 3,91 - 3,96 (dd, 1H), 3,78 - 3,83 (dd, 1H), 3,33 - 3,43 (m, 2H) , 3,05 (leveä s, 1H, OH), 2,3 - 2,39 (m, 1H), 1,89 (m, 0,5H), 1,79 (m, 0,5H).
30 ^H-NMR (CDCI3) : trans-isomeeri δ 4,54 - 4,57 (m, 1H) , 4,17 - 4,26 (m, 1H), 4,04 - 4,08 (m, 1H), 3,80 - 3,85 (m, 1H), 3,27 - 3,31 (m, 2H), 2,68 (leveä S, 1H, OH), 2,21 - 2,2 (m, 1H), 1,74 - 1,84 (m, 1H).
106718 82
Esimerkki 109 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-D-treopentitoli
Seokseen, jonka muodostaa 1,25 g esimerkin 108 tuotetta (cis-isomeeriä) 5 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, 5 lisätään 0,537 g litiumatsidia. Reaktioseosta kuumennetaan 70 °C:ssa 2 tuntia ja sitten väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatograf iällä (silikageeli : dietyylieette-ri), jolloin saadaan 0,642 g haluttua tuotetta.
IR (puhdas) : 2100 cm'1.
10 ^-NMR (CDC13) : 6 4,4 - 4,5 (leveä s, 1H) , 4,1 - 4,2 (m, 1H) , 3,73 - 3,91 (m, 3H) , 3,45 (m, 2H), 2,23 - 2,36 (m, 1H), 1,71 - 1,76 (m, 0,5H), 1,66 - 1,71 (m, 0,5H).
Esimerkki 110 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-D-treopentitoli, 15 4-(trifluorimetaanisulfonaatti)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 22 menetelmällä käyttäen 0,642 g esimerkin 109 tuotetta, 0,8 ml tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridiä ja 0,38 ml pyridiiniä, jolloin saadaan 0,890 g puhdasta tuotetta kromatografiän 20 jälkeen (silikageeli: dietyylieetteri).
IR (puhdas): 2104 cm'1.
^-NMR (CDCI3) : δ 5,5 (m, 1H) , 4,3 (m, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 1H).
Esimerkki 111 — 25 l,4-anhydro-5-atsido-3,5-dideoksi-2-tio-D-erytro- pentitoli, 2-asetaatti
Liuokseen, joka on puhdistettu argonilla ja jäähdytetty 0 °C:seen ja jonka muodostaa 0,89 g esimerkin 110 tuotetta liuotettuna 10 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 30 yhtenä annoksena 0,406 g kaliumtioasetaattia. Reaktiose osta sekoitetaan 0 °C:ssa 10 minuuttia ja sitten annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan hitaasti 1,5 tunnin aikana. Seos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatograf iällä (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani), 35 jolloin saadaan 0,422 g haluttua tuotetta.
83 106718 XH-NMR (CDC13) : δ 4,25 - 4,35 (dd, 1H) , 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,0 - 4,06 (m, 1H), 3,6 - 3,69 (dd, 1H), 3,47 - 3,40 (dd, 1H), 3,30 - 3,22 (dd, 1H), 2,34 (s, 3H), Me), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,1 - 1,92 (m, 1H).
5 IR (puhdas) : 2100 (N3) ja 1692 (SAc) cm'1.
Esimerkki 112 1,4-anhydro-5-atsido-3,5-dideoksi-2-fcio-D-eryfcro-pentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-10 mällä käyttäen 0,420 g esimerkin 111 tuotetta, 0,48 ml 25 paino-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, jolloin saadaan 0,216 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani).
^-NMR (CDCI3) : δ 4,25 - 4,4 (m, 1H) , 4,18 -4,24 (dd, 1H) , 15 3,78 - 3,86 (dd, 0,5H), 3,54 - 3,66 (m, 1H), 3,4 - 3,54 (m, 1,5H) , 3,18 - 3,29 (m, 1H) , 2,15 - 2,25 (m, 1H) , 1,88 - 1,98 (m, 1H), 1,78 (d, 1H, SH).
Esimerkki 113 2- [4R- [4α, 5β, 6β (R*) ] ] -1,4-anhydro-5-atsido-3,5-di-20 deoksi-2-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofe-nyyli)metoksi] karbonyyli] -7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept- 2-en-3-yyli]-2-tio-D-erytropentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,215 g esimerkin 112 tuotetta, 0,883 g .·; 25 esimerkin 15 tuotetta ja 198 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,288 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani).
IR (puhdas) : 2101, 1769 ja 1709 cm'1.
1H-NMR (CDCI3) : Ö 8,25 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 30 5,3 (d, 1H) , 4,15 - 4,3 (m, 4H) , 3,7 - 3,85 (m, 1H) , 3,57 - 3,66 (m, 1H), 3,26 - 3,5 (m, 2H) , 3,15 - 3,26 (m, 2H), 2,57 (leveä S, 1H, OH), 2,08 - 2,25 (m, 1H), 1,85 - 2,05 (m, 1H), 1,28 (d, 3H, Me), 1,21 (d, 3H, Me).
• c 84
Esimerkki 114 2-[4R-[4a,5p,6P(R1) ] ] -5-amino-1,4-anhydro-2-S- (2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli)-3,5-dideoksi-2-tio-D-erytro-5 pentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,288 g esimerkin 113 tuotetta, 0,198 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 12 ml fosfaattipuskuria (pH 7) ja 35 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,070 g haluttua tuo-10 tetta kromatografiän jälkeen (C18-käänteisfaasisilikageeli-levyt: 95/5 vesi/etyylialkoholi).
^-NMR (D20) : 4,45 - 4,59 (m, 1H) , 4,22 - 4,38 (m, 3H) , 3,98 - 4,11 (m, 1H), 3,82 - 3,9 (m, 1H), 3,4 - 3,58 (m, 2H) , 3,2 - 3,3 (m, 1H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 2,12 - 2,35 15 (m, 2H), 1,36 (d, 3H, Me), 1,27 (d, 3H, Me).
Esimerkki 115 2.5- anhydro-l-atsido-l, 3-dideoksi-D-erytropentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 109 menetelmällä käyttäen 2,3 g esimerkin 108 tuotetta (transisomee-20 riä), 0,988 g litiumatsidia ja 4 ml dimetyyliformamidia, jolloin saadaan 1,42 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: dietyylieetteri).
IR (puhdas) : 2100 cm'1.
XH-NMR (CDC13) : δ 4,56 (m, 1H) , 4,35 - 4,45 (m, 1H) , 3,98 -rv 25 4,12 (dd, 1H), 3,78 - 3,87 (dd, 1H), 3,47 - 3,55 (dd, 1H), 3,2 - 3,3 (dd, 1H), 2,65 (leveä s, 1H, OH), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 1,83 - 1,95 (m, 1H).
Esimerkki 116 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-D-erytropentito- 30 li, 4-(trifluorimetaanisulfonaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 22 menetel- ** ‘ 1 mällä käyttäen 1,42 g esimerkin 115 tuotetta, 1,8 ml tri- fluorimetaanisulfonihappoanhydridiä ja 0,85 ml pyridiiniä, jolloin saadaan 2,22 g haluttua tuotetta kromatografiän 35 jälkeen (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani).
85 106718 IR (puhdas) : 2104 cm'1.
^-NMR (CDC13) : δ 5,58 (m, 1H) , 4,38 - 4,48 (m, 1H) , 4,1 - 4,27 (m, 2H), 3,58 - 3,68 (dd, 1H), 3,22 - 3,32 (dd, 1H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 2H).
5 Esimerkki 117 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4—tio-L—treopen- titoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 111 menetelmällä käyttäen esimerkin 116 tuotetta, 1,01 g kaliumtio-10 asetaattia ja 25 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,90 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani).
IR (puhdas) : 2100 ja 1692 cm'1.
1H-NMR (CDCI3) : δ 4,1 - 4,2 (m, 2H) , 3,95 - 4,08 (m, 1H) , 15 3,7 - 3,78 (dd, 1H), 3,4 - 3,50 (dd, 1H), 3,25 - 3,35 (dd, 1H) , 2,42 - 2,53 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H, Me), 1,63 - 1,74 (m, 1H) .
Esimerkki 118 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4-tio-L-treopen- 20 titoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,90 g esimerkin 117 tuotetta, 1,1 ml 25 paino-%:ista natriumetoksidia metyylialkoholissa ja 15 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,441 g haluttua tuo-25 tetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 30 % etyyli asetaatti/heksaani) .
IR (puhdas) : 2570 ja 2099 cm'1.
^-NMR (CDCI3) : δ 4,0 - 4,25 (m, 2H) , 3,57 - 3,67 (m, 1H) , 3,25 - 3,5 (m, 3H), 2,4 - 2,55 (m, 1H), 1,82 (d, 1H, SH), 30 1,6 - 1,75 (m, 1H).
»•v 1 · · « 86 1 0 6 7 1 8
Esimerkki 119 2-[4R-[4α,5β,6β (R*) ]]-2,5-anhydro-l-atsido-l,3-di-deoksi-4-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofe-nyyli)metoksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-5 2-en-3-yyli]-4-tio-L-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,441 g esimerkin 118 tuotetta 10 ml:ssa asetonitriiliä, 1,8 g esimerkin 15 tuotetta 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,41 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 10 0,747 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silika- geeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani).
IR (KBr) : 2101, 1769 ja 1708 cm'1.
^-NMR (CDClj) : δ 8,25 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 5,55 (d, 1H) , 5,28 (d, 1H) , 4,12 - 4,4 (m, 4H) , 3,8 - 3,95 (m, 2H) , 15 3,32 - 3,58 (m, 4H), 3,03 (leveä s, 1H, OH), 2,48 - 2,65 (m, 1H) , 1,85 - 1,96 (m, 0,5H), 1,68 - 1,78 (m, 0,5H), 1,42 (d, 3H, Me), 1,35 (m, 3H, Me).
Esimerkki 120 2- [4R- [4α,5β, 6β (R*) ] ] -l-amino-2,5-anhydro-4-S- (2-20 karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi syklo [3.2.0]hept-2-en-3-yyli)-1,3-dideoksi-4-tio-L-treo-pentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,747 g esimerkin 119 tuotetta, 0,513 g r* 25 10-% : ista palladium/hiiltä, 30 ml natriumfosfaattipuskuria (pH 7) ja 90 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,153 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (C18-käänteisfaasisili-kageelilevyt: 95 % vesipitoinen etyylialkoholi).
^-NMR (D20) : δ 4,02 - 4,35 (m, 4H) , 3,72 - 3,94 (m, 2H) , 30 3,26 - 3,43 (m, 2H), 3,05 - 3,94 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 1,7 - 1,8 (m, 0,5H), 1,5 - 1,6 (m, 0,5H), 1,2 - 1,25 • « ·’ ‘ (d, 3H, Me), 1,10 - 1,17 (q, 3H, Me).
87 106718
Esimerkki 121
Cis- ja trans-(+/-)-tetrahydro-5-(jodimetyyli)-3-furanoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 108 menetel-5 mällä käyttäen 19,2 g esimerkin 2 tuotetta 385 mlrssa di-etyylieetteriä ja 128 mlrssa vettä, 12,52 g natriumbikarbonaattia ja 37,56 g jodia, jolloin saadaan 13,16 g tuotetta isomeerien seoksena.
Esimerkki 122 10 Cis- (+/-) -tetrahydro-5- (jodimetyyli) -3-furanoli, trans-(+/-)-tetrahydro-5-(jodimetyyli)-3-furanoli 1,6 g:n erä esimerkin 121 seosisomeerituotetta puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 30 % etyyliase-taatti/heksaani), jolloin saadaan 0,341 g isomeeriä A ja 15 0,994 g isomeeriä B.
Isomeeri A (cis) CI-MS: m/z 246 (M+NH4)\
Isomeeri B (trans) CI-MS: m/z 246 (M+NH4)+.
Esimerkki 123
Trans-(+/-)-5-[(etyyliamino)metyyli]tetrahydro-3-2 0 furanoli
Liuosta, jonka muodostavat 4,0 g esimerkin 121 tuotetta, isomeeriä B, ja 20 ml 70-%:ista vesipitoista etyy-liamiinia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa painepullossa 60 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja jäännös 25 puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 30 % metyyli- alkoholi/kloroformi), jolloin saadaan 3,2 g haluttua tuo tetta.
^-NMR (CDClj) : δ 5,1 (leveä s, H20, NH+OH) , 4,58 - 4,75 (m, 2H), 4,2 - 4,26 (dd, 1H), 3,39 - 3,99 (m, 1H), 3,1 - 3,5 30 (m, 4H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,0 - 2,1 (m, 1H), 1,55 (3H,
Me) .
** CI-MS: m/z 146 (MH+) .
♦ · * 88 1 0 6 7 1 8
Esimerkki 124
Trans-(+/-)-etyyli[(tetrahydro-4-hydroksi-2-fura-nyyli)metyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyylieste-ri 5 Vedettömissä olosuhteissa ja käyttäen argonia suo- jakaasuna liuos, jonka muodostavat 3,2 g esimerkin 123 tuotetta 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 2,7 ml Hunigin emästä, jäähdytetään -5 °C:seen. Seosta käsitellään 4,75 g:11a 4-nitrobentsyylikloroformaattia 20 ml:ssa 10 metyleenikloridia pitäen lämpötila samalla -5 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan -5 °C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromato-grafiällä (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani) , jolloin saadaan 2,63 g haluttua tuotetta.
15 1H-NMR (CDC13) : δ 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,3 (s, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 4,28 - 4,42 (m, 1H) , 3,92 - 4,02 (dd, 1H) , 3.7 - 3,78 (d, 1H), 3,5 - 3,6 (dd, 1H), 3,38 - 3,49 (m, 2H) , 3,2 - 3,3 (dd, 1H), 2,08 (leveä s, 1H, OH), 1,92 - 2,05 (m, 1H), 1,6 - 1,77 (m, 1H), 1,16 (t, 3H).
20 Esimerkki 125
Trans-(+/-)-metaanisulfonihapon 5-[[etyyli-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli] amino]metyyli]tetrahydro- 3-furanyyliesteri -5 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-,..r 25 jakaasuna ja jonka muodostavat 2,63 g esimerkin 124 tuo- tetta, 1,7 ml trietyyliamiinia ja 18 ml metyleenikloridia, lisätään tipoittain 0,94 ml metaanisulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan -5 °C:ssa yksi tunti, pestään peräkkäin kylläisellä natriumkloridilla, 5-%:isella nat-30 riumbikarbonaatilla ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kro- ·« matografiällä (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaa ni), jolloin saadaan 3,18 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,3 (m, 1H) , 35 5,25 (s, 2H) , 4,23 - 4,40 (m, 1H) , 4,08 - 4,19 (m, 1H) , 89 106718 3,34 - 4,02 (ra, 1H) , 3,22 - 3,62 (ra, 4H) , 3,05 (s, 3H, Me), 2,28 - 2,38 (dd, 1H), 1,75 - 1,95 (m, 1H), 1,16 (t, 3H, Me).
Esimerkki 126 5 Cis-(+/-)-etaanitiohapon S-[5-[[etyyli-[[(4-nitro- fenyyli)metoksi] karbonyyli] amino] metyyli] tetrahydro-3-fu-ranyyli]esteri
Liuos, jonka muodostaa 3,18 g esimerkin 125 tuotetta 10 ml:ssa tolueenia ja 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, 10 puhdistetaan argonilla. Tähän liuokseen lisätään 1,36 g kaliumtioasetaattia ja reaktioseosta kuumennetaan yön yli 65 °C:ssa öljyhauteessa jatkuvalla sekoituksella. Reaktio-seos jäähdytetään ja laimennetaan 70 ml:11a vettä ja 80 ml:11a tolueenia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, 15 kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan tummankeltainen öljy. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (si-likageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 2,283 g haluttua tuotetta.
IR (puhdas) : 1698 cm'1.
20 ^-NMR (CDC13) : δ 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 4,02 - 4,18 (m, 2H), 3,9 - 4,02 (m, 1H), 3,65 - 3,75 (m, 1H) , 3,5 - 3,6 (dd, 1H) , 3,38 - 3,5 (m, 4H) , 3,2 - 3,3 (dd, 1H) , 2,37 - 2,52 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H, Me), 1,45 - 1,6 (m, 1H), 1,16 (t, 3H, Me).
25 Esimerkki 127 >·«
Cis-(+/-)-etyyli[(tetrahydro-4-merkapto-2-f uranyy-li)metyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
0-5 °C:iseen liuokseen, joka on puhdistettu argonilla ja jonka muodostaa 0,737 g esimerkin 126 tuotetta 30 5 ml:ssa metyylialkoholia, käsitellään 0,525 ml :11a 4 N
natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuut-*** tia, tehdään happamaksi 2,17 ml:11a 0,968 N vetykloridi- happoa ja laimennetaan 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kui-35 vataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kro- ·· 90 1 0 6 7 1 8 matografiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaa- ni), jolloin saadaan 0,483 g haluttua tuotetta.
^•H-NMR (CDC13) : δ 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,3 (s, 2H) , 4,02 - 4,23 (m, 2H), 3,25 - 3,65 (m, 6H), 2,4 - 2,55 (m, 5 1H), 1,75 - 1,8 (d, 1H), 1,45 - 1,6 (m, 1H), 1,16 (t, 3H).
Esimerkki 128 [4R- [3 (3R*,5R* ja 3S*,5S*) -4α,5β,6β (R*) ] ] -3- [ [5-[ [etyyli- [ [ (4-nitrofenyyli) metoksi] karbonyyli] amino] metyyli] tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-me-10 tyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eenikarboksyyliha- pon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,483 g esimerkin 127 tuotetta 5 mlrssa asetonitriiliä, 0,923 g esimerkin 15 tuotetta 5 ml:ssa 15 asetonitriiliä ja 0,21 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,63 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 75 % - 80 % etyyliasetaatti/heksaani).
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,2 (d, 4H) , 7,68 (d, 2H) , 7,52 (dd, 2H) , 5.5 (dd, 1H), 5,3 (dd+s, 3H) , 4,0 - 4,35 (m, 4H), 3,7 - 20 3,85 (m, 2H) , 3,25 - 3,65 (m, 6H) , 2,4 - 2,55 (m, 1H) , 1.5 - 1,8 (m, 1H+1 OH), 1,37 (d, 3H, Me), 1,27 (t, 3H, Me), 1,6 (t, 3H, Et:n Me).
Esimerkki 129 [4R- [3 (3R*,5R* . ja 3S*,5S*) -4α,5β,6β (R*) ] ] -3- [ (5- .·' 25 [ [etyyliamino) metyyli] tetrahydro-3-furanyyli] tio]-6-(1- hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eenikarboksyylihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,755 g esimerkin 128 tuotetta, 0,345 g 30 10-% : ista palladium/hiiltä, 11 ml natriumfosfaattipuskuria (pH 7) ja 33 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,118 g halut-' tua tuotetta kromatografiän jälkeen (C18-käänteisfaasisili- kageelilevyt: 20 % asetonitriili/vesi).
* 91 106718 1H-NMR (D20): 5 4,3 - 6,0 (m, 4H), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 3,3 - 3,7 (m, 6H), 2,8 - 2,95 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 0,5H), 1,75 - 1,85 (m, 0,5H), 1,4 - 1,6 (ra, 9H, 3Me).
MS (FAB): m/z 371 (M+H), 393 (M+Na), 741 (2M+H).
5 Esimerkki 130
Cis-(+/-)-5-[(etyyliamino)metyyli]tetrahydro-3-fu- ranoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 123 menetelmällä käyttäen 5,0 g esimerkin 122 tuotetta, isomeeriä A, 10 ja 25 ml 70-%:ista vesipitoista etyyliamiinia, jolloin saadaan 4,6 g tuotetta kromatografiän jälkeen (silikagee-li: 30 % metyylialkoholi/kloroformi).
Esimerkki 131
Cis-(+/-)-etyylit(tetrahydro-4-hydroksi-2-furanyy-15 li)metyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 124 menetelmällä käyttäen 4,6 g esimerkin 130 tuotetta, 4,73 g 4-nit-robentsyylikloroformaattia, 2,7 ml Hunigin emästä, 25 ml metyleenikloridia ja 7 ml tetrahydrofuraania, jolloin saa-20 daan 2,035 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (si-likageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani).
Esimerkki 132
Cis-(+/-)-etyyli[[tetrahydro-4-[(metyylisulfonyy-li)oksi]-2-furanyyli]metyylikarbamiinihapon (4-nitrofenyy-... 25 li)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 125 menetelmällä käyttäen 2,035 g esimerkin 131 tuotetta, 1,31 g tri-etyyliamiinia, 0,73 g metaanisulfonyylikloridia ja 14 ml metyleenikloridia, jolloin saadaan 3,18 g haluttua tuotet-30 ta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 75 % etyyliase taatti/heksaani) .
»i i 106718
Esimerkki 133
Trans-(+/-)-etaanitiohapon S-[5-[[etyyli-[[(4-nit-rofenyyli) metoksi] karbonyyli] amino ] me tyyli te tr ahydiro - 3 - fu-ranyyli]esteri 5 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 126 menetel mällä käyttäen 3,1 g esimerkin 132 tuotetta, 1,05 g ka-liumtioasetaattia, 10 ml dimetyyliformamidia ja 10 ml to-lueenia, jolloin saadaan 1,9 g haluttua tuotetta kromato-grafian jälkeen (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaa-10 ni).
^-NMR (CDC13) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 4,1 - 4,32 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 3,18 - 3,65 (m, 5H) , 2,32 (s, 3H, Me), 1,0 - 2,12 (m, 2H) , 1,18 (t, 3H,
Me) .
15 Esimerkki 134
Trans-(+/-)-etyyli[(tetrahydro-4-merkapto-2-fura-nyyli)metyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyylieste-ri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 127 menetel-20 mällä käyttäen 0,573 g esimerkin 133 tuotetta, 0,39 ml 4 N natriumhydroksidia, 1,52 ml 0,968 N vetykloridihappoa ja 3,75 ml metyylialkoholia, jolloin saadaan 0,382 g haluttua tuotetta kromätografiän jälkeen (silikageeli: 50 % etyyli-asetaatti/heksaani).
25 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,2 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 4,18 - 4,30 (m, 1H), 4,02 - 4,15 (m, 1H), 3,1 - 3,5 (m, 6H), 1,92 - 2,1 (m, 1H), 1,75 - 1,9 (m, 1H), 1,69 (d, 1H, SH), 1,08 (t, 3H, Me).
j · · 93 106718
Esimerkki 135 [4R-[3 (3R*,5S* ja 3S*,5R*) -4a,5£, 6fi (R*) ] ] - 3-[[5-[[etyyli-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli] amino]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-5 hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,382 g esimerkin 134 tuotetta 4 ml:ssa asetonitriiliä, 0,723 g esimerkin 15 tuotetta 4 ml:ssa 10 asetonitriiliä ja 170 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 0,527 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silika-geeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani).
^-NMR (CDC13) : δ 8,2 (dd, 4H) , 7,65 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 5,52 (d, 2H), 5,23 (s, 4H), 5,22 (d, 2H), 4,2 - 4,35 (m, 15 4H), 3,2 - 3,85 (m, 8H), 1,7 - 2,2 (m, 2H+OH), 1,37 (dd, 3H, Me), 1,27 (dd, 3H, Me), 1,15 (t, 3H, EtsnMe).
Esimerkki 136 [4R- [3 (3R*,5R* ja 3S*,5S*) -4tt,5fi,6£ (R*) ] ] -3- [ (5-[ [etyyliamino)metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-20 hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eenikarboksyylihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,510 g esimerkin 135 tuotetta, 0,239 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 7,5 ml natriumfosfaattipusku-- - 25 ria (pH 7) ja 22 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,040 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (C18-käänteisfaa-sisilikageelilevyt: 30 % asetonitriili/vesi).
Esimerkki 137
Etaanitiohapon S-[3,4-dibromi-l-[(fenyylimetoksime-30 tyyli] butyyli] esteri 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-jakaasuna ja jonka muodostaa 1,44 ml trifliinihappoanhyd-ridiä 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään peräkkäin 0,69 ml pyridiiniä ja 2,51 g esimerkin 3 tuotetta 5 ml:ssa 35 metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, M 106718 minkä jälkeen laimennetaan dietyylieetterillä. Seos suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan haluttu triflaatti.
Triflaattiin lisätään 0 °C:ssa peräkkäin 0,8657 g 5 tiolietikkahappoa ja 0,61 ml trietyyliamiinia. Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 6 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuute pestään natriumbikarbonaatilla, vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puh-10 distetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 - 100 % mety-leenikloridi/heksaani), jolloin saadaan 0,638 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,35 (m, 10H) , 4,56 (m, 5H) , 4,34 - 3,82 (m, 6H), 3,72 - 3,51 (m, 5H).
15 IR (puhdas): 2920, 1693, 699 ja 629 cm'1.
CI -MS : m/z 411 (M++H) .
Esimerkki 138 4-bromitetrahydro-2-[(fenyylimetoksi)metyyli]tio-feeni, diastereomeerit 20 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja- kaasuna ja jonka muodostaa 0,638 g esimerkin 137 tuotetta 16 ml:ssa kuivaa metyylialkoholia, käsitellään 0,39 ml:11a 4,37 M natriummetoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia huoneenlämpötilassa.
• 25 Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 0 - 20 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 0,413 g tuotetta diastereomee-rien seoksena.
^-NMR (CDCI3) : δ 7,34 (m, 10H) , 4,55 (m, 5H) , 4,22 (m, 30 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,5 (m, 6H) , 3,35 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,34 (m, 2H) , 1,90 (m, 1H) .
IR (puhdas) : 293 0 cm'1.
CI -MS: m/z 287 (M+H) ja 207 (M+H-PhCH2) .
106718
Esimerkki 139
Etaanitiohapon S-[tetrahydro-5-[(fenyylimetoksi)metyyli] -3-tienyyli]esteri, diastereomeerit
Seosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja 5 jonka muodostavat 0,384 g esimerkin 138 tuotetta, 0,353 g 18-kruunu-6:a, 0,183 g kaliumtioasetaattia ja 2 ml aseto-nitriiliä, kuumennetaan refluksointilämpötilassa 1,5 tuntia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktio-seos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, 10 orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 5 - 10 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 0,0803 g tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 7,33 (m, 5H) , 4,55 (s, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 15 3,64 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H).
IR (puhdas) : 2924, 1692 ja 1028 cm'1.
CI-MS: m/z 283 (M++H).
Esimerkki 140 20 Etaanitiohapon S-[tetrahydro-5-(jodimetyyli)-3-tie nyyli] esteri 0 °C:ista seosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostaa 0,44 g esimerkin 139 tuotetta 5 mlrssa kuivaa kloroformia, käsitellään 0,55 ml:11a tri-• - 25 metyylisilyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan pimeässä t 2 tuntia. Reaktio pysäytetään 100 ml:11a kylläistä nat-riumsulfiittia, uutetaan metyleenikloridilla ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä 30 (silikageeli: 0 - 100 % metyleenikloridi/heksaani), jol loin saadaan 0,31 g tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 4,64 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,0 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60 - 2,40 (m, 2H), 2,6 (s, 2SH), 2,21 (m, 1H).
35 IR (puhdas) : 2916 ja 1687 cm'1.
. · · a - 106718 96 CI-MS: m/z 303 (M++H) ja 175 (M+-I, emäs).
Esimerkki 141
Etaanitiohapon S-[5-(atsidometyyli)tetrahydro-3-tienyyli]esteri 5 Liuosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,183 g esimerkin 140 tuotetta 1,0 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, käsitellään 0,689 g:11a tetra-n-butyyliammoniumatsidia. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöi-10 dään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 0 - 10 % dietyylieetteri/heksaani), jolloin saadaan 0,061 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDC13) : 6 4,35 - 4,10 (m, 3H) , 3,85 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H), 3,34 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 3,32 (dd, 1H, J = 11,0 15 ja 3,0 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 11,0 ja 6,04 Hz), 2,80 (m, 2H), 2,6 (m, 2H).
IR (puhdas) : 2099 ja 1690 cm'1.
CI-MS: m/z 188 (M+-N2-H) .
Esimerkki 142 20 5-(atsidometyyli)tetrahydro-3-tiofeenitioli 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostaa 0,279 g esimerkin 141 tuotetta 3 ml:ssa kuivaa metyylialkoholia, käsitellään 0,35 ml :11a 4,35 M natriummetoksidia. 2 tunnin kuluttua reaktioseos 25 väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatogra-fiällä (silikageeli: 0 - 5 % dietyylieetteri/heksaani), jolloin saadaan 0,0465 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 4,05 (m, 1H) , 3,45 - 3,40 (m, 4H) , 3,27 (m, 1H), 3,0 - 2,78 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,22 - 2,0 (m, 30 3H), 1,93 (d, 1H, J = 2,5 Hz, SH), 1,85 (m, 1H).
IR (puhdas) : 2917 ja 2104 cm"1.
*’“* CI-MS: m/z 176 (M++H) .
\
« V
97 106718
Esimerkki 143 4-[4R-[4α,5B 6Β (R*)]]-1-atsido-l,2,3,5-tetradeoksi- 2,5-epitio-4-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nit-rofenyyli)metoksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-5 hept-2-en-3-yyli]-4-tio-D-erytropenfcitoli
Seosta, jonka muodostavat 0,070 g esimerkin 142 tuotetta, 0,237 g esimerkin 15 tuotetta ja 1,3 ml aseto-nitriiliä, käsitellään 0 °C:ssa 69,6 μΐ-.lla Hunigin emästä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, 10 minkä jälkeen väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 0 - 60 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 0,034 g haluttua tuotetta. 1H-NMR (CDC13) : 6 8,23 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 3 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 13,7 15 Hz), 4,30 (m, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,20 (dt, 1H), 1,99 (leveä s, 1H, OH), 1,72 (td, 1H), 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H).
IR (puhdas). 3468, 2104, 1769 ja 1709 cm’1.
20 MS (FAB): m/z 520 (M++H).
Esimerkki 144 4-[4R-[4α,5B 6B (R*)]9-l-atsido-4-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli] -1,2,3,5-.tetradeoksi-2,5-epitio-4-tio-D-eryt- 25 ropentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,030 g esimerkin 143 tuotetta, 0,013 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 10 ml dioksaania ja 5 ml ka-liumfosfaattipuskuria (pH 7,0), jolloin saadaan 0,012 g 30 haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (C18-käänteis-faasisilikageelilevyt: 5 % etyylialkoholi/vesi).
^H-NMR (CDC13) : δ 4,18 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,94 (dd, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,12 (dt, 1H), 1,73 (dd, 1H), 1,23 (d, 3H), 1,16 (d, 3H).
35 IR (puhdas) : 3535, 3410, 2104 ja 1745 cm'1.
98 1 n f\ 71 ft MS (FAB): m/z 359 (M++H) . lUU/ 10
Esimerkki 145
Etaani tiohapon S-[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-3-tienyyli]esteri 5 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja- kaasuna ja jonka muodostaa 0,123 g esimerkin 139 tuotetta 1,0 ml:ssa kuivaa kloroformia, käsitellään 51,5 μ1:11α booritrifluoridieteraattia ja 0,193 g:11a tetra-n-butyy-liammoniumjodidia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenläm-10 pötilassa yön yli ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 0 - 100 % etyyliase-taatti/heksaani), jolloin saadaan 0,079 g haluttua tuotetta .
1H-NMR (CDC13) : δ 4,15 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,80 - 3,60 15 (m, 4H) , 3,30 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 2,77 (t, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H, SAc) , 2,27 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H).
Esimerkki 146
Tetrahydro-4-merkapto-2-tiofeenimetanoli 20 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 138 menetel mällä käyttäen 0,079 g esimerkin 146 tuotetta, 0,11 ml 4,37 M natriummetoksidia ja 1 ml metyylialkoholia, jolloin saadaan 0,040 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 20 - 30 % etyyliasetaatti/heksaani).
25 ^-NMR (CDCI3) : δ 3,83 (m, 1H) , 3,60 (m, 4H) , 3,35 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,50 - 2,20 (m, 2H), 1,80 (d, 1H), 1,65 (m, 1H).
Esimerkki 147 [4R- [4α, 5β, 6B (R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli-3 0 7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-3-tienyyli] tio]- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nit-rofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 143 menetelmällä käyttäen 0,040 g esimerkin 146 tuotetta, 0,154 g 35 esimerkin 15 tuotetta, 46,4 μΐ Hunigin emästä ja 1 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,071 g haluttua tuotetta *9 106718 kromatografian jälkeen (silikageeli: 20 - 100 % etyyliase-• taatti/heksaani).
^-NMR (CDC13) : δ 8,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 5 13,7 Hz), 4,28 (m, 2H), 3,80 - 3,6 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,3 (ra, 1H) , 2,87 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 2,5 (m, 1H), 2,00 (leveä s, 1H, OH), 1,78 (m, 1H) .
IR (puhdas) : 3412, 1767 ja 1708 cm'1.
MS (FAB) : m/z 495 (M++H) .
10 Esimerkki 148 [4R- [4α,5£ , 6£ (R*) ] ] -4-S- [2-karboksi-6- (1-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-2,3,5-trideoksi-2,5-epitio-4-tio-D-erytropentitolin mononatriumsuola (A) ja [4R- [4a, 5£, 6£ (R*) ] ] -2-S- [2-karbok-15 si-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,3,4-trideoksi-l,4-epitio-2-tio-L-treopentitolin mononatriumsuola (B)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,0715 g esimerkin 147 tuotetta, 0,0125 g 20 natriumbikarbonaattia, 0,021 g 10-% : ista palladium/hiiltä, 11,5 ml 8:2-suhteista dioksaanin ja veden seosta, jolloin saadaan 0,012 g trans-isomeeriä (A) ja 0,016 g cis-isomee-riä (B) kromatografian jälkeen (preparatiivinen ohutker-rossilikageelilevy: 5 % etyylialkoholi).
25 Isomeeri B (cis) ^-NMR (CDC13) : δ 4,19 (m, 2H) , 3,75 - 3,36 (m, 6H) , 3,15 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
IR (puhdas) : 3405 ja 1742 cm'1.
MS (FAB): m/z 404 (M+Na) ja 383 (M+H).
30 Esimerkki 149
Trans-(+/-)-4-bromitetrahydro-2-furaanimetanoli 1,05 g esimerkin 4 tuotetta 32 ml:ssa kuivaa kloroformia käsitellään tipoittain ja vedettömissä olosuhteissa -5 °C:ssa ja käyttäen argonvirtausta 200,1 ml :11a 35 trimetyylisilyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan 100 1 0 6 7 1 8 -5 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten pidetään kylmähuoneessa yön yli. Reaktioseos jäähdytetään -5 °C:seen ja lisätään 630 ml metyylialkoholia. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatogra-5 fiällä (silikageeli: 200 ml:n erät 15-%:ista, 25-%:ista, 35-%:ista ja 50-%:ista etyyliasetaattia heksaanissa), jolloin saadaan 0,559 g haluttua tuotetta.
Laskettu yhdisteelle C5H9Br02:
Teoria C = 33,17; H = 5,01;Br =44,14 10 Todettu C = 33,07; H = 5,13;Br =43,80 CI-MS: m/z 278 (MH+) .
Esimerkki 150 2,5-anhydro-4-bromi-3,4-dideoksi-D-erytropentonii- nihappo 15 0 °C:ista liuosta, jonka muodostaa 6,05 g esimerkin 149 tuotetta 120 ml:ssa asetonia, käsitellään tipoittain 37,5 ml :11a 0,9 M Jones-reagenssia 50 ml:ssa asetonia.
Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan vielä 45 minuuttia. Reaktio pysäytetään i sop ropyy Halko ho -20 lilla ja asetonilla, seos suodatetaan piimään läpi ja väkevöidään tyhjössä 200 ml:n tilavuuteen. Konsentraatti sekoitetaan 200 ml:n kanssa kylläistä natriumkloridia ja väkevöidään uudelleen tyhjössä. Vesipitoista kerrosta uutetaan 10-%:isella isopropyylialkoholi/kloroformilla, ' 25 kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5,6 g happoa vaaleanruskeana öljynä.
rH-NMR (CDC13) : δ 4,84 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,55 (leveä S, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 6,0 ja 4,4 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 8,7 ja 1,6 Hz), 2,73 (m, 1H), 2,57 (m, 1H).
30 IR (puhdas) : 3084 ja 1737 cm-1.
.. CI-MS: m/z 197 (M+H) .
101 1C6718
Esimerkki 151 4-(2,5-anhydro-4-bromi-3,4-dideoksi-D-erytropento-noyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon fenyylimetyylieste-ri 5 Seosta, jonka muodostavat 0,941 g esimerkin 150 tuotetta, 0,652 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 1,17 g 1-bentsyylioksikarbonyylipiperatsiinia, 1,39 g disyklohek-syylikarbodi-imidiä ja 8 ml kuivaa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Lisätään 5 ml dime-10 tyyliformamidia ja sekoittamista jatketaan yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan, väke-vöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 - 80 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin 15 saadaan 1,1 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 7,36 (s, 5H, Ph), 5,16 (s, 2H, PhCH2) , 4,92 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 10,4 ja 4,3 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 2,1 ja 0,5 Hz), 3,76 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3,44 (m, 4H) , 3,00 (m, 1H) , 2,40 20 (m, 1H).
IR (puhdas) : 1702 cm'1.
CI-MS: m/z 398 (M+H).
Esimerkki 152 4- (4-S-asetyyli-2,5-anhydro-3-deoksi-4-tio-L-fcreo-25 pentonoyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon fenyylimetyy-liesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 139 menetelmällä käyttäen 1,14 g esimerkin 151 tuotetta, 0,393 g ka-liumtioasetaattia, 0,1517 g 18-kruunu-6:a ja 10 ml aseto-30 nitriiliä, jolloin saadaan 0,928 g haluttua tuotetta kromatograf iän jälkeen (silikageeli: 10 - 60 % etyyliasetaatti/heksaani) .
^-NMR (CDCI3) : δ 7,36 (s, 5H, Ph), 5,15 (s, 2H, PhCH2) , 4,64 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,22 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 4,03 102 106718 (m, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 5H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 2,5 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) .
IR (puhdas) : 1698 ja 1653 cm'1.
MS (FAB) : m/z 393 (M++H) .
5 Esimerkki 153 4-(2,5-anhydro-3-deoksi-4-tio-L-treopentonoyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteri 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostaa 0,20 g esimerkin 152 tuotetta 10 1,5 ml:ssa kuivaa metyylialkoholia, käsitellään 0,25 ml :11a 4 N natriumhydroksidia. Reaktiota tarkkaillaan ohutkerroskromatografiällä. 1 tunnin kuluttua lisätään vielä 0,17 ml 4 N natriumhydroksidia ja reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti. Reaktio pysäytetään 1,86 N vetykloridi-15 hapolla isopropyylialkoholissa, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoidaan (silikageeli: 20 - 80 % etyyliasetaat-ti/heksaani), jolloin saadaan 0,116 g haluttua tuotetta. Ή-NMR (CDC13) : δ 7,36 (s, 5H, Ph), 5,5 (s, 2H, PhCH2) , 4,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 8,6 ja 6,9 Hz), 20 3,8 - 3,6 (m, 5H), 3,5 - 3,3 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H) , 1,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz, SH).
Esimerkki 154 [4R- [4a,55,65 (R*) ] ] -4- [2,5-anhydro-3-deoksi-4-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]-25 karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]- 4-tio-L-treopentonoyyli]-1-piperatsiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 143 menetelmällä käyttäen 0,112 g esimerkin 153 tuotetta, 0,190 g 3 0 esimerkin 15 tuotetta, 55,7 μΐ Hunigin emästä ja 1,1 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,189 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 10 - 100 % etyyliase-taatti/heksaani).
1H-NMR (CDC13) : δ 8,22 (dd, 2H, J = 8,8 ja 1,8 Hz), 7,65 35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (s, 5H, Ph), 5,48 (d, 1H, J = »3 106718 13,8 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,15 (s, 2H, PhCH2) , 4,63 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 - 3,60 (m, 5H) , 3,50 - 3,35 (τη, 4H) , 3,27 (dd, 1H, J= 6,9 ja 2,6 Hz), 2,53 (τη, 2H) , 1,37 (dd, 3H, J = 6,3 ja 1,3 Hz), 5 1,28 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
IR (puhdas) : 1771 ja 1702 cm'1.
MS (FAB): m/z 717 (M+Na) ja 695 (M+H).
Esimerkki 155 [4R-[4a,5fi,6fi(R*) ] ] -4- [2,5-anhydro-4-S- [2-karbok-10 si-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-3-deoksi-4-tio-L-treopentonoyy-li]-l-piperatsiinikarboksyylihapon fenyylimetyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,170 g esimerkin 154 tuotetta, 0,034 g 15 10-%:ista palladium/hiiltä, 15 ml dioksaania ja 10 ml ka- liumfosfaattipuskuria (pH 7,0), jolloin saadaan kromato-grafian jälkeen (C18-käänteisfaasisilikageelilevyt: 5 % etyylialkoholi/vesi) 0,067 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (DaO) : δ 7,40 (s, 5H) , 5,16 (s, 2H, PhCH2) , 4,44 (m, 20 1H), 4,3 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,7 - 3,38 (m, 6H), 3,5 - 3,30 (m, 5H) , 3,29 (m, 1H) , 2,50 (m, 2H) , 1,28 (d, 3H) , 1,18 (d, 3H).
MS (FAB) : m/z 581 (M++Na) .
Esimerkki 156 25 l-4-S-asetyyli-2,5-anhydro-3-deoksi-4-tio-L-treo- pentonoyy1i)piperatsiini
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 140 menetelmällä käyttäen 0,766 g esimerkin 152 tuotetta, 0,430 g trimetyylisilyylijodidia ja 4 ml kloroformia, jolloin 30 saadaan 0,504 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 15 - 20 % etyyliasetaatti/heksaani).
** ' ^-NMR (MeOH-d4) : δ 4,94 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 8,6 ja 6,9 Hz), 4,10 - 3,70 (m, 5H), 3,40 - 3,20 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,34 (s, 3H, SAc), 2,10 (m, 1H).
104 106718
Esimerkki 157 4-(4-S-asetyyli-2,5-anhydro-3-deoksi-4—tio-L-treo-pentonoyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon (4-nitrofenyy-li)metyyliesteri 5 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostaa 0,300 g esimerkin 156 tuotetta 2,3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsitellään 0,150 g:lla Hunigin emästä ja 0,250 g:lla nitrobentsyyli-kloroformaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa ja sen 10 annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan (6 tuntia). Reaktio-seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,251 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen (silikageeli: 0 -15 100 % etyyliasetaatti/heksaani).
1H-NMR (MeOH-d4) : δ 8,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,25 (s, 2H, PhCH2) , 4,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,96 ja 6,8 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,90 - 3,60 (m, 6H), 3,50 - 3,40 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,33 (s, 20 3H, SAc).
IR (puhdas) : 1702 cm'1.
CI-MS: m/z 438 (M+H).
Esimerkki 158 4-(2,5-anhydro-3-deoksi-4-tio-L-treopentonoyyli)-1-.. 25 piperatsiinikarboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 153 menetelmällä käyttäen 0,230 g esimerkin 157 tuotetta, 0,29 ml 4 N natriumhydroksidia ja 1,7 ml metyylialkoholia, jolloin saadaan 0,086 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen 30 (silikageeli: 10 - 100 % etyyliasetaatti/heksaani).
^-NMR (MeOH-d4) : δ 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, > · · J = 8,8 Hz), 5,24 (s, 2H, PhCH2) , 4,64 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 8,6 ja 6,9 Hz), 3,90 - 3,30 (m, 10H), 2,55 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz, SH).
106718
Esimerkki 159 [4R- [4α,55,65 (R*) ] ] -4- [2,5-anhydro-3-deoksi-4-S- [6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]-karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-5 4-tio-L-treopentonoyyli]-1-piperatsiinikarboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 143 menetelmällä käyttäen 0,085 g esimerkin 158 tuotetta, 0,128 g esimerkin 15 tuotetta, 37,4 μΐ Hunigin emästä ja 1,0 ml 10 asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,135 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen {silikageeli: 20, 40, 80 ja 100 % etyyliasetaatti/heksaani ja sen jälkeen 2 - 4 % metyylial-koholi/etyyliasetaatti).
^-NMR (CHClj) : 6 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,23 (d, 2H, 15 J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5,49 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,84 - 3,83 (m, 6H), 3,52 - 3,32 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,37 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
20 IR (puhdas) : 1772 ja 1705 cm"1.
Esimerkki 160 [4R- [4a,55,65 (R*) ) -1- [2,5-anhydro-4-S- [2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-yyli]-3-deoksi-4-tiotreopentonoyyli]piperat-25 siinifenyylimetyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,120 g esimerkin 159 tuotetta, 0,030 g 10-%:ista palladium/hiiltä, 5 ml dioksaania ja 1,5 ml ka-liumfosfaattipuskuria (pH 7), jolloin saadaan 0,053 g ha-30 luttua tuotetta kromatografiän jälkeen (preparatiivinen silikageelilevy: 5 % etyylialkoholi/vesi).
' ’ ^-H-NMR (CHC13) : δ 4,90 (m, 1H) , 4,30 - 4,10 (m, 3H) , 4,0 - 3,60 (m, 8H), 3,40 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (t, 3H).
35 IR (KBr) : 3545, 3408, 1770 ja 1622 cm'1.
106 106718 MS (FAB) : m/z 426 (M++H) .
Esimerkki 161 [4R-[3(3R\5S* ja 3S*, 5R*) , 4α, 5β, 6B (R*) ] ]-3-[ [5- [[[(dimetyyliamino)metyleeni]amino]metyyli]tetrahydro-3-5 fiaranyyli] tio] -6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-at- sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo 3 ml natriumfosfaattipuskuria, pH 7, jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 0,052 g esimerkin 46 tuotetta. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään tipoittain 159 μΐ N,N-di-10 metyyliformamididi-isopropyyliasetaalia pitäen pH samal la arvossa, joka on alle 8,5. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 35 minuuttia, pH säädetään arvoon 7,0 ja pakas-tuskuivataan. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (C18-käänteisfaasi-tie-levyt: 75 % vesipitoinen etyylialkoho- 15 li), jolloin saadaan 0,031 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : 6 7,8 (s, 1H) , 4,3 (m, 1H) , 4,19 (m, 3H) , 3,94 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 3,42 (m, 1H) , 3,42 (m, 3H), 3,21 (s, 2H, N-Me), 3,01 (s, 3H, N-Me), 2,08 (m, 2H, SCCH-.CC) , 1,26 (d, 2H, Me), 1,18 (d, 3H, Me).
20 Esimerkki 162 2- [4R- [4α, 5B , 6β (R*) ] ] -2,5-anhydro-l, 3-dideoksi-l-(dimetyyliamino)-4-S-[2-karboksi-6-{1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-4-tio-L-treopentitoli . 25 Seosta, jonka muodostavat 0,0342 g esimerkin 120 tuotetta, 80 μΐ 37-%:ista vesipitoista formaldehydiä, 4 ml vettä ja 0,030 g platinaoksidia, pelkistetään Parr-lait-teessa 276 kPa:n (40 psi:n) vetypaineessa 4 tuntia. Reak-tioseos suodatetaan piimaakerroksen läpi, pestään pienellä 30 määrällä vettä ja väkevöidään pieneen tilavuuteen (suo-doksen pH 6,5). Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (C18-käänteisfaasi-tlc-levy: 95 % vesipitoinen etyylialkoholi) , jolloin saadaan 0,015 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 4,4 (m, 1H) , 4,00 - 4,25 (m, 3H) , 3,95 - 35 3,80 (m, 2H) , 3,5 - 3,2 (m, 4H) , 2,88 (d, 6H, 2N-Me) , ιόν 106718 2,70 - 2,55 (m, 1H), 1,8 - 1,7 (m, 0,5H), 1,6 - 1,5 (m, 0,5H(m, 0,5H), 1,25 (d, 3H, Me), 1,18 (d, 3H, Me).
Esimerkki 163 2,4-difluori-a-2-propenyylibentseenimetanoli 5 Seosta, joka on vedettömissä olosuhteissa 0 °C:ssa ja jonka muodostavat 18,0 g juuri tislattua 2,4-difluori-bentsaldehydiä ja 120 ml dietyylieetteriä, käsitellään tipoittaan 139 ml:11a 1 M allyylimagnesiumbromidia. Reaktio-seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1 tunti, sitten annetaan hi-10 taasti lämmetä huoneenlämpötilaan. 5 tunnin kuluttua ohut-kerroskromatografia osoittaa reaktion menneen loppuun. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja reaktio pysäytetään lisäämällä tipoittain 100 ml jääkylmää kylläistä ammoniumklori-dia. Lisätään 200 ml dietyylieetteriä ja kerrokset erote-15 taan. Vesipitoista kerrosta uutetaan dietyylieetterillä.
Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään kaksi kertaa kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan Kugelrohr-tis-lauksella (100 °C) , jolloin saadaan 19,9 g haluttua tuo-20 tetta isomeerien seoksena.
^-NMR (CDC13) : δ 7,45 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H) , 5,82 (m, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03 (q, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,89 (leveä s, 1H).
Esimerkki 164 *;·-· 25 o- (2,3-dibromipropyyli) -2,4-dif luoribentseenimeta- noli 3,0 g esimerkin 163 tuotetta ja 12 ml vedetöntä metyleenikloridia käsitellään vedettömissä olosuhteissa 0 °C:ssa tipoittain 45 minuutin aikana liuoksella, jonka 30 muodostaa 2,5 g bromia 3 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktio pysäytetään kylmällä kylläisellä natriumsulf iittiliuoksel-la ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä w0 106718 (silikageeli: 5 - 10 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 4,7 g haluttua tuotetta isomeerien seoksena. 1H-NMR (CDC13) : 6 7,53 - 7,41 (m, 1H) , 6,95 - 6,77 (m, 2H) , 5,28 (m, 1H), 4,61 - 3,63 (m, 3H), 2,69 - 1,95 (m, 3H).
5 Esimerkki 165 (Cis- ja trans)-(+/-)-4-bromi-2-(2,4-difluorifenyy-li)tetrahydrofuraani
Seosta, jonka muodostavat 4,5 g esimerkin 164 tuotetta, 1,67 g kalsiumhydroksidia, 7,5 g kalsiumbromidia, 10 25 ml vettä ja 12 ml metyylialkoholia, sekoitetaan ja kuu mennetaan 85 °C:ssa yön yli. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan etyyliasetaatilla ja suodatetaan piimään läpi. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan, suodatetaan ja vä-15 kevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä {silikageeli: 3 - 5 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 1,96 g haluttua tuotetta isomeerien seoksena. ^-NMR (CDClj) : δ 7,65 - 7,57 (m, 1H) , 7,46 - 7,38 (m, 1H) , 6,93 - 6,74 (m, 4H) , 5,43 (q, 1H) , 5,16 (t, 1H) , 4,59 -20 4,57 (m, 1H) , 4,53 - 4,47 (m, 2H) , 4,25 - 4,21 {m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (q, 1H), 2,36 - 2,18 (m, 2H).
Esimerkki 166 (Cis- ja trans)-(+/-)-etaanitiohapon S-[5-(2,4-di-fluorifenyyli)tetrahydro-3-furanyyli]esteri . 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 5 menetel- ♦ * mällä käyttäen 1,9 g esimerkin 165 tuotetta, 0,866 g ka-liumtioasetaattia ja 30 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 5 % etyyliasetaatti/ heksaani) 1,43 g haluttua tuotetta isomeerien seoksena.
30 ^-NMR (CDC13) : δ 7,44 (m, 2H) , 6,87 (t, 2H) , 6,78 (t, 2H) , J 5,14 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 4,26 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 3,90 (q, 1H) , 3,77 (q, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
• ·» 109 1 0 6 7 1 8
Esimerkki 167 5-(2,4-difluorifenyyli)tetrahydro-3-furaanitioli, s tereoisomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-5 mällä käyttäen 0,250 g esimerkin 166 tuotetta, 243 μΐ 25-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa, 4,5 ml tetrahydrofuraania ja 530 μΐ 2 N vetykloridihappoa isopro-pyylialkoholissa, jolloin saadaan kromatografian jälkeen (silikageeli: 5 - 10 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,180 g 10 haluttua tuotetta isomeerien seoksena.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,52 (q, 1H) , 7,41 (q, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 6,78 (m, 2H) , 5,32 (t, 1H) , 5,12 (q, 1H) , 4,41 (q, 1H) , 4,24 (q, 1H) , 3,81 (q, 1H) , 3,72 (q, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 2,89 (m, 1H) , 2,29 (m, 2H) , 1,79 (d, 1H) , 1,73 (d, 1H) , 15 1,72 (m, 1H).
Esimerkki 168 [4R- [4α, 5B, 65 (R*) ] ] -3- [ [5- (2,4-dif luorifenyyli) tet-rahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.l]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon 20 (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,169 g esimerkin 167 tuotetta, 0,300 g esimerkin 15 tuotetta, 87 μΐ Hunigin emästä ja 3 ml ase-tonitriiliä, jolloin saadaan kromatografian jälkeen (pre- . 25 paratiiviset silikageelilevyt: 5 % asetoni/kloroformi) • · 0,080 g haluttua tuotetta isomeerien seoksena.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,41 (q, 1H) , 6,83 (m, 2H) , 5,53 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 4,47 (m, 1H) , 4,27 (m, 2H) , 3,94 (m, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 30 3,38 (d, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H) , 2,17 (d, 1H) , : 1,37 (d, 3H9, 1,29 (d, 3H).
• · . · · ·· > 110 106718
Esimerkki 169 [4R- [4α,5Β, 6B (R*) ] ] -3- [ [5- (2,4-difluorifenyyli) tet-rahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon 5 mononatriumsuola, isomeeri 1, ja [4R-[4α,5Β, 6B (R*) ] ]-3-[ [5- (2,4-difluorifenyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola, isomeeri 2
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel-10 mällä käyttäen 0,80 g esimerkin 168 tuotetta, 0,0117 g natriumbikarbonaattia, 2 ml vettä, 10 ml dioksaania ja 0,030 g palladiumia hiilellä, jolloin saadaan kromatogra-fian jälkeen (C18-käänteisfaasilevyt: 5 % etyylialkoholi/ vesi) 0,020 g isomeeriä 1 ja 0,040 g isomeeriä 2.
15 Isomeeri 1: ^-NMR (D20) : δ 7,5 (m, 1H) , 6,92 (m, 2H) , 5,2 (t, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 2,6 (m, 1H) , 3,2 {leveä s, 2H) , 2,83 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,22 (d, 3H) , 1,19 (d, 3H).
20 Isomeeri 2: ^-NMR (D20) : δ 7,44 (m, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 3,91 (m, 2H) , 3,6 (m, 1H) , 3,18 (leveä s, 2H) , 2,8 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H) , 1,8 (m, 1H) , 1,22 (d, 3H) , 1,19 (d, 3H) .
: 25 Esimerkki 170 • · 1,2-0-(1-metyylietylideeni)-α-D-ksylofuranoosi, bis-(4-metyylibentseenisulfonaatti) 50,0 g 1,2-isopropylideeni-D-ksylofuranoosia, 250 ml kuivaa pyridiiniä ja 0,200 g dimetyyliaminopyri-30 diiniä jäähdytetään vedettömissä olosuhteissa 0 °C:seen.
,.ί Tähän seokseen lisätään annoksittain 110,26 g p-tolueeni- sulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan ja sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan yön aikana. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, reaktio pysäytetään vedellä, uutetaan 35 etyyliasetaatilla ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen ker- • · ( in 106718 ros pestään vedellä, kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös uudel-leenkiteytetään dietyylieetteristä/heksaanista, jolloin saadaan 116,6 g haluttua tuotetta.
5 1H-NMR (CHC13) : δ 7,79 (m, 4H) , 7,33 (m, 4H) , 5,86 (d, 1H) , 4,72 (q, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 4.,0 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Esimerkki 171 2.5- anhydro-D-ksyloosidimetyyliasetaali, 3-(4-melo tyylibentseenisulfonaatti) 166 ml:n läpi kuivaa metyylialkoholia kuplitetaan vetykloridikaasua vedettömissä olosuhteissa 0 °C:ssa. Li-* sätään 5 g esimerkin 170 tuotetta ja reaktioseosta sekoi tetaan 10 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen kuumennetaan 15 refluksointilämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos jäähdyte tään 0 °C:seen ja neutraloidaan kiinteällä natriumkarbonaatilla. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan asetonia, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdis-20 tetaan kromatografiällä (silikageeli: 40 - 50 % etyyliase-taatti/heksaani), jolloin saadaan 2,89 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
^-NMR (CHCI3) : δ 7,82 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 4,81 (d, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,41 (d, 1H) , 4,22 Cm, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 25 3,73 (dd, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (leveä s, 1H).
Esimerkki 172 2.5- anhydro-4-deoksi-D-erytropentoosidimetyyliase- taali 30 0,90 g esimerkin 171 tuotetta ja 25 ml kuivaa tet- rahydrofuraania käsitellään vedettömissä olosuhteissa • · huoneenlämpötilassa ruiskun kautta 30 ml:11a 1 M litium-trietyyliboorihydridiä (Super-Hydride ). Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytetään 35 0 °C:seen, reaktio pysäytetään varovasti jäällä, laimenne- · · « 106718 taan 75 ml:11a etyyliasetaattia ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kylläisellä natriumklo-ridilla, kuivataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 40 - 5 60 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,235 g haluttua tuotetta.
’H-NMR (CHC13) : δ 4,34 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 3,97 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,44 (m, 6H) , 2,72 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H).
10 Esimerkki 173
Tr ans - te trahydr o-3-hydr oksi - 2-f uranyy lime taanidioli
Seosta, jonka muodostavat 9,25 g esimerkin 172 tuotetta, 15 ml vettä ja 1,5 g DOWEX-50W-X8: a (100 - 200 mesh, vetymuoto), kuumennetaan 95 °C:ssa 4 tuntia. Reak-15 tioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Suodosta käsitellään tolueenilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 1,1 g haluttua tuotetta tahmeana keltaisena öljynä.
Ή-NMR (D20) : δ 4,75 (d, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 3,91 - 3,76 (m, 20 2H), 3,55 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 1H).
Esimerkki 174 [4R- [4α,5B, 6fi (R*) ] ] -l-amino-4-S- [2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-en-2-yyli] -1,2,3,4,5-pent:adeoksi-2,5-epitio-4-tio-D-, 25 erytropentitoli
Liuokseen, jonka muodostaa 0,024 g esimerkin 144 tuotetta 1 ml:ssa asetonitriilin ja veden seosta (1:1), lisätään 17 μΐ tributyylifosfiinia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen väke-30 vöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä : (C18-käänteisfaasipreparatiiviset levyt: 5 % etyylialkoho- li/vesi), jolloin saadaan 0,014 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDCI3) : δ 4,20 (m, 2H) , 4,05 (t, 1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,45,- 3,20 (m, 3H) , 3,10 (dd, 1H) , 2,89 (dd, 1H) , 2,26 ( . .
106718 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
IR (KBr) : 3400 ja 1765 cm'1.
MS (FAB) : m/z 359 (M++H) .
5 Esimerkki 175 4-bromitetrahydro-2- [ (fenyylimetoksi)metyyli] tio-feeni-1,1-dioksidi 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-jakaasuna ja jonka muodostaa 5,65 g esimerkin 138 tuotet-10 ta 45 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään hitaasti 7,8 g m-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivataan, suodatetaan ja 15 väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan uudelleen mety-leenikloridiin, viedään lyhyen silikageelipylvään läpi, väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5,87 g haluttua sulfonia (isomeerien 60:40-suhteinen seos).
^-NMR (CDC13) : δ 7,34 (m, 5H, Ph), 4,67 (m, 1H) , 4,59 (t, 20 2H, CH2Ph) , 4,36 (m, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,55 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) .
IR (puhdas) : 2945, 1320, 1127, 910 ja 734 cm’1.
CI-MS: m/z 320 (M++H) .
• 25 Esimerkki 176 4-bromi-2-tiofeenimetanoli-1,1-dioksidi -78 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 4,23 g esimerkin 175 tuotetta 28 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään tipoit-30 tain 17,2 ml 1 M booritrikloridia. Reaktioseos lämmitetään , ί 0 °C:seen ja sekoitetaan 1 tunti. Reaktio pysäytetään me tyylialkoholilla, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoi-daan (silikageeli: 0 - 30 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 2,57 g haluttua tuotetta (isomeerien 1:1-35 suhteinen seos).
• · 114 106718
Sp. 56 - 57 °C (etyyliasetaatti ja heksaani).
^-NMR (CDC13) : 6 4,75 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,94 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,45 - 3,25 (m, 2H), 2,89 (leveä s, 1H, OH), 2,90 (m, 1H), 2,70 (ra, 2H), 5 2,43 (m, 1H).
IR (KBr) : 3461, 1314, 1284 ja 1123 cm’1.
Esimerkki 177
Tetrahydro-4- [ [ (4-metoksifenyyli) metyyli] tio] -2-tiofeenimetanoli-1,1-dioksidi 10 0 °C:iseen lietteeseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,502 g natriumhydridiä (60-%:inen öljydispersio) 9 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 1,69 ml p-metoksi-a-tolueenitiolia 9 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-15 raania. Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan 30 minuutiksi, jäähdytetään uudelleen 0 °C:seen ja lisätään liuos, jonka muodostaa 2,31 g esimerkin 176 tuotetta 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan yön yli. 20 Seos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan dietyyli-eetterillä. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natrium-kloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Öljy puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 0 - 90 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 25 3,0 g haluttua tuotetta (isomeerien 1:1-suhteinen seos).
1H-NMR (CDC13) : 6 7,23 (dd, 2H, J = 1,7 ja 8,5 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,05 (dt, 1H) , 3,81 (s, 3H, ArOMe) , 3,77 (s, 2H, CH2Ar) , 3,45 (m, 1H) , 3,24 (m, 2H) , 2,96 (dd, 1H, J = 8,74 ja 13,34 Hz), 2,81 (t, 1H, J = 14,6 Hz), 2,58 30 (leveä s, 1H, OH), 2,45 (m, 2H), 2,22 (dt, 1H, J = 8,78 ja : ' 13,82 Hz), 1,97 (dt, 1H, J = 11,09 ja 13,34 Hz).
IR (puhdas): 3503, 1610 ja 1512 cm'1.
106718 115
Esimerkki 178
Tetrahydro-4-[ [ (4-metoksifenyyli)metyyli] tio] -2-tiofeenimetanolimetaanisulfonaatti-1,1-dioksidi 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-5 jakaasuna ja jonka muodostaa 2,53 g esimerkin 177 tuotetta 27 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsitellään peräkkäin 1,4 ml :11a trietyyliamiinia ja 0,77 ml :11a metaanisulfo-nyylikloridia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan 1,5 tunnin aikana. Seos laimennetaan dietyylieet-10 terillä, suodatetaan lyhyen silikageelipylvään läpi (di-etyylieetteri ja 50 % metyleenikloridi/etyyliasetaatti), jolloin saadaan 3,087 g haluttua tuotetta (isomeerien seos).
XH-NMR (CDC13) : δ 7,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, 15 J = 8,7 Hz), 4,45 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H, ArOMe) , 3,77 (s, 2H, CH2Ar) , 3,50 - 3,20 (m, 4H) , 3,10 (s, 3H, 0S02Me) , -2,85 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
IR (puhdas) : 2837, 2107, 1610 ja 1584 cm'1.
Esimerkki 179 20 2-(atsidometyyli)tetrahydro-4-[[(4-metoksifenyyli)- metyyli]tio]tiofeeni-1,1-dioksidi
Seosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 2,94 g esimerkin 178 tuotetta, 0,757 g litiumatsidia ja 8 ml kuivaa dimetyyliformamidia, sekoi-. 25 tetaan voimakkaasti 65 °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos lai- a · mennetaan 60 ml:11a vettä ja uutetaan dietyylieetterillä ja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väke-vöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä 30 (silikageeli: 0 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin = : saadaan 1,89 g haluttua tuotetta (isomeerien seos).
Ή-NMR (CDCI3) : δ 7,22 (dd, 2H, J = 2,05 ja 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6), 3,81 (s, 3H, ArOMe), 3,77 (d, 2H, CH2Ar), 3,58 (dd, 1H, J = 5,77 ja 13,19 Hz), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 35 2,88 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75 (m, 1H).
• · 106718 IR (puhdas) : 2837, 2107, 1610 ja 1584 cm'1.
Esimerkki 180
Tetrahydro-4- [ [ (4-metoksifenyyli) metyyli] tio] -2 -tiofeenimetaaniamiini-1,1-dioksidi (stereoisomeerit) 5 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja- kaasuna ja jonka muodostaa 1,4 g esimerkin 179 tuotetta 14 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsitellään 1,19 ml:11a trietyyliamiinia. Kylmän liuoksen läpi kuplitetaan vetysulfidikaasua hitaasti 20 minuutin ajan (ylimääräinen 10 kaasu kerätään astiaan, joka sisältää 5,25-%:isen natriumhypokloriitin vesiliuosta). Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia, astiaa huuhdotaan 20 minuuttia argonilla ja reaktioseos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 - 100 % etyyliasetaat- 15 ti/heksaani, 5 % metyylialkoholi/etyyliasetaatti), jolloin saadaan 0,757 g haluttua tuotetta (isomeerien seos) . · ^-NMR (CDC13) : δ 7,22 (d, 2H, J = 8,51 Hz) , 6,85 (d, 2H, J = 8,50 Hz), 4,26 (leveä s, 1H) , 3,82 (s, 3H, ArOMe) , 3,77 (s, 2H, CH2Ar) , 3,40 (m, 1H) , 3,3 - 3,10 (m, 3H) , 3,9 20 (dd, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,35 (leveä s, 2H, NH2) , 2,33 (t, 1H, J = 7,16 Hz), 1,82 (m, 1H).
CI-MS: m/z 302 (M++H).
Esimerkki 181
Cis- (ja 'trans) - [tetrahydro-4- [ [ (4-metoksif enyyli) -25 metyyli]tio]-2-tienyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)-metyyliesteri-S,S-dioksidi 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostaa 0,757 g esimerkin 180 tuotetta 8 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsitellään 0,812 g:11a 3 0 p-nitrobentsyylikloroformaattia ja 525 jnl:lla trietyyli-amiinia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli, laimennetaan > · vedellä, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 - 100 % etyyliasetaatti/heksaani), jol- 35 loin saadaan 0,756 g haluttua tuotetta (isomeerien seos).
··· 117 106718 ^-NMR (CDC13) : δ 8,21 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 5,55 (t, 1H, NH) , 5,19 (s, 2H, CH2ArN02) , 3,81 (s, 3H, ArOMe) , 3,75 (s, 2H, CH2ArOMe) , 3,69 (m, 1H) , 3,49 5 (m, 1H), 3,38 - 3,15 (m, 3H), 2,82 (m, lh), 2,53 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,70 (ra, 1H).
IR (KBr) : 3389 ja 1706 era'1.
Esimerkki 182 [(tetrahydro-4-merkapto-2-tienyyli)metyyli]karba-10 miinihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteritiofeeni-l,1-diok-sidi, stereoisomeerit
Liuosta, jonka muodostaa 0,756 g esimerkin 181 tuotetta 31 ml:ssa 80-%:ista etikkahappoa vedessä, käsitellään 0,35 ml :11a anisolia ja 0,805 g:11a elohopeatrifluo-15 riasetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia, laimen netaan vedellä ja liuoksen läpi kuplitetaan vetysulfidi-kaasua 5 minuuttia. Seos suodatetaan, pestään mahdollisimman pienellä määrällä vettä ja suodos väkevöidään tyhjössä. Musta sakka pestään etyyliasetaatilla ja väkevöidään 20 tyhjössä. Kaksi uutetta (vesi ja etyyliasetaatti) näyttävät ohutkerroskromatografiän mukaan olevan identtisiä. Uutteet yhdistetään ja puhdistetaan kromatografiällä (si-likageeli: 15 - 80 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,44 g haluttua tuotetta (isomeerien 3:2-suhteinen 25 seos) .
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 5,55 (t, 1H, NH) , 5,21 (s, 2H, CH2ArN02) , 3,82 - 3,40 (m, 5H), 3,11 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H, J = 11,54 ja 12,50 Hz), 2,70 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10 (d, 1H, J = 3 0 7,2 Hz, vähäisemmän isomeerin SH), 1,98 (d, 1H, J = 7,2 , Hz, pääasiallisen isomeerin SH), 1,78 (m, 1H).
CI-MS: m/z 361 (M++H).
- · 118 106718
Esimerkki 183 [4R- [4α,5β,6β (R*) ] ] -6- (1-hydroks ie tyyli) - 4-me tyyli- 7-okso-3-[[tetrahydro-5-[[[t(4-nitrofenyyli)metoksi]karbo-nyyli] amino]metyyli] -3-tienyyli] tio] -1-atsabisyklo [3.2.0]-5 hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyylies- teritiofeeni-S,S-dioksidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 143 menetelmällä käyttäen 0,44 g esimerkin 182 tuotetta, 0,659 g esimerkin 15 tuotetta, 4 ml kuivaa asetonitriiliä ja 0,143 g 10 Hunigin emästä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 10 - 100 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,742 g haluttua tuotetta (isomeerien seos ja trans-isomeeri puhtaana) .
^-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,21 (d, 2H, 15 J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,66 (leveä t, 1H, NH) , 5,49 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,21 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 5,2 (d, 2H, J = 6.31 Hz), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,8 - 3,45 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,35 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,00 20 (leveä s, 1H), 1,35 (d, 3H, J = 6,24 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
IR (KBr) : 3419, 3079, 1772 ja 1719 cm'1.
MS (FAB) : m/z 705 (M++H) .
• > · « * . / ♦ a · « 119 106718
Esimerkki 184 [4R- [4α,5£, 65 (R*) ] ] - 5 - amino - 2 - S - [2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept- 2-en-3-yyli] -1,2,3,4,5-pentadeoksi-l,4-epitio-2-tio-L-5 treopentitoli-S1,S1-dioksidi (cis) , [4R-[4a,5B,6B (R*) ] ]-l- amino-4-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,2,3,4,5-pen-tadeoksi-2,5-epitio-4-tio-D-erytropentitoli-S2, S2-dioksidi (trans) , [4R-[4a,5fi,6B(R*) ] ]-3-[5-(aminometyyli) tetrahydro-10 3-tienyyli]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsa- bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon tiofeeni-S,S-dioksidi (seos)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,502 g esimerkin 183 tuotetta, 0,205 g 15 10-%:ista palladium/hiiltä, 24 ml dioksaanin ja 0,1 M
fosfaattipuskurin seosta (5:2), jolloin saadaan kromato-grafian jälkeen (C18-käänteisfaasikromatografialevyt: 5 % etyylialkoholi/vesi) 0,014 g cis-isomeeriä, 0,013 g trans-isomeeriä ja 0,024 g cis- ja trans-isomeerien seosta.
20 Cis-isomeeri: ^-NMR (D20) : δ 4,18 (m, 2H) , 3,95 - 3,50 (m, 6H) , 3,48 - 3,20 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,23 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
IR (KBr) : 3538, 3410, 1748 ja 1622 cm'1.
25 Esimerkki 185 o · · < 3-[[5-(atsidometyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-4-metyyli-6-[1-[[(2-metyylipropoksi)karbonyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitro£enyyli)metyyliesteri, diastereomeerit 30 1,25 g esimerkin 45 tuotetta, joka on 27 mlrssa ve detöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään vedettömissä olosuhteissa -78 °C:seen käyttäen argonia suojakaasuna. Lisätään 0,325 ml isobutyylikloroformaattia ja sen jälkeen 2,7 ml litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia. Reaktioseosta 35 sekoitetaan -78 °C:ssa 1 tunti, minkä jälkeen sekoitetaan 106718 -55 °C:ssa toinen tunti ja sitten väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 1,22 g haluttua tuotetta.
5 XH-NMR (CDC13) : δ 8,21 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,50 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 5,15 (t, 1H, HCOCO) , 4,27 - 4,33 (m, 3H) , 3,81 - 3,95 (m, 3H), 3,68 - 3,73 (m, 1H), 3,31 - 3,55 (m, 3H) , 3,22 - 3,31 (m, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,41 (d, 3H, CH3) , 1,32 (m, 3H, CH3) , 0,94 (d, 6H, (CH3)2).
10 IR (puhdas) : 2101, 1777, 1741 ja 1716 cm’1.
Esimerkki 186 3-[[5-(aminometyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-4-metyyli-6-[1-[[(2-metyylipropoksi)karbonyyli]oksi]etyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 15 diastereomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 1,22 g esimerkin 185 tuotetta, 0,764 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 21 ml 0,1 M natriumfos-faattipuskuria (pH 7,0) ja 78 ml dioksaania, jolloin saa-20 daan 0,122 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 187 1,4-anhydro-2-deoksi-D-erytropentitoli, dimetaani-sulfonaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 178 menetel-25 mällä käyttäen 0,173 g 1,2-dideoksi-D-riboosia, joka on valmistettu julkaisun M. Takeshita et ai., J. Bio. Chem., (1987), 262 (21), 10171 menetelmällä, 249 μΐ metaanisulfo-nyylikloridia ja 3 ml pyridiiniä, jolloin saadaan 0,310 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
30 ^-NMR (CDC13) : δ 5,18 - 5,15 (m, 1H) , 4,4 - 4,31 (m, 2H) , 4,3 - 4,25 (m, 1H) , 4,15 - 4,06 (m, 1H) , 4,0 - 4,9 (m, 1H) , 3,1 (s, 3H, CH3) , 3,09 (s, 3H, CH3) , 2,3 - 2,2 (m, 2H) .
121 106718
Esimerkki 188 1.4- anhydro-5-atsido-2,5-dideoksi-D-erytropentitoll , 3-metaanisulfonaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 43 menetel-5 mällä käyttäen 3,57 g esimerkin 187 tuotetta, 0,726 g li-tiumatsidia ja 58 ml dimetyyliformamidia, jolloin saadaan 2,12 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
^-NMR (CDC13) : 6 5,08 - 5,04 (m, 1H) , 4,2 - 4,09 (m, 2H) , 3,98 - 3,89 (m, 1H) , 3,56 - 3,38 (dd, 2H) , 3,06 (s, 3H, 10 CH3) , 2,34 - 2,22 (m, 2H) .
Esimerkki 189 2.5- anhydro-l-atsido-l,4-dideoksi-3-tio-D-treopen-titoli-3-asetaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 5 menetel-15 mällä käyttäen 1,57 g esimerkin 188 tuotetta, 0,892 g ka-liumtioasetaattia, 10 ml dimetyyliformamidia ja 10 ml to-lueenia, jolloin saadaan 0,30 g haluttua tuotetta kromatograf iän jälkeen.
"H-NMR (CDCI3) : δ 4,28 - 4,2 (m, 1H) , 4,2 - 4,1 (dd, 1H) , 20 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (dd, 1H), 3,4 - 3,3 (m, 2H), 2,5 - 2,35 (m, 1H), 2,36 (s, 3H, Ac), 2,05 - 1,9 (m, 1H) .
Esimerkki 190 2.5- anhydro-l-atsido-l,4-dideoksi-3-tio-D-treopen- ... 25 titoli *
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,30 g esimerkin 189 tuotetta, 0,35 ml natriummetoksidia metyylialkoholissa (25-paino-%) ja 5 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,219 g haluttua tuo-30 tetta kromatografiän jälkeen.
1H-NMR (CDCI3) : δ 4,1 - 4,0 (m, 2H) , 3,9-3,8 (m, 1H) , 3,55 - 3,43 (m, 3H), 2,55 - 2,4 (m, 1H), 2,06 - 2,94 (m, 1H), 1,65 - 1,62 (d, 1H, SH).
• · · - 122 106718
Esimerkki 191 [4R- [4α,5β, 6Β (R*) ] -2,5-anhydro-l-atsido-l ,4-dideok-si-3-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[4-nitrofenyy-li)metoksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hepten-5 3-yyli]-3-tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,219 g esimerkin 190 tuotetta 3 ml:ssa asetonitriiliä, 0,818 g esimerkin 15 tuotetta 4 ml:ssa asetonitriiliä ja 186 μΐ Hunigin emästä, jolloin saadaan 10 0,436 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
"H-NMR (CDC13) : δ 8,20 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 5,51 (d, 1H) , 5,21 (d, 1H) , 4,3 - 4,2 (m, 3H) , 4,17 - 4,09 (m, 1H) , 3,94 - 3,8 (m, 2H) , 3,6 - 3,4 (m, 3H) , 3,37 - 3,30 (m, 1H), 2,67 (leveä s, 1H, OH), 2,5 - 2,4 (m, 1H), 2,2 - 2,05 15 (m, 1H) , 1,35 (d, 3H, CH3) , 1,28 (d, 3H, CH3) .
Esimerkki 192 [4R- [4α, 5β, 6β (R*) ] -l-amino-2,5-anhydro-3-S- [2-kar-boksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentito- 20 li
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,436 g esimerkin 191 tuotetta, 0,150 g palladiumia hiilellä, 9 ml 0,1 M natriumfosfaattipuskuria (pH 7,0) ja 13 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,122 g ha-25 luttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
^-NMR (D20) : δ 4,5 - 4,3 (m, 1H) , 4,29-4,18 (m, 2H) , 4,12 - 4,02 (m, 1H) , 4,0 - 3,85 (m, 2H) , 3,5 - 3,4 (m, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 3,2 - 3,1 (m, 1H), 2,5 - 2,4 (m, 1H) , 1,27 (d, 3H, CH3) , 1,17 (d, 3H, CH3) .
123 , _ 106718
Esimerkki 193 [4R-[4α,5β,6β (R*) ] -2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-l-[(iminometyyli)amino]-3-tio-D-5 treopentitoli 4 ml:aan 5 °C:ista fosfaattipuskuriliuosta (pH 8,5) lisätään 0,052 g esimerkin 192 tuotetta ja 0,832 g etyyli-formimidaattivetykloridia annoksittain. pH pidetään arvossa 8,5 IN natriumhydroksidilla. Liuosta sekoitetaan 10 5 °C:ssa ja pH:ssa 8,5 5 minuuttia, sitten pH säädetään arvoon 7,0 5-%:isella vetykloridihapolla ja reaktioseos väkevöidään tyhjössä kuumentamatta. Jäännös puhdistetaan C18-käänteisfaasikromatografialevyllä (5 % vesipitoinen etyylialkoholi), jolloin saadaan 0,055 g haluttua tuotet-15 ta.
XH-NMR (D20) : δ 7,75 - 7,6 (t, 1H, CH=) , 4,5 - 3,2 (m, 11H) , 2,25 (m, 1H) , 1,9 (m, 1H) , 1,1 (d, 3H, CH3) , 0,99 (d, 3H, CH3) .
Esimerkki 194 20 3- [ [5-(atsidometyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-4- metyyli-6-[1-[[(2-metyylipropoksi)karbonyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri, diastereomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 185 menetel-,: 25 mällä käyttäen 1,00 g esimerkin 63 tuotetta 20 ml:ssa tet- rahydrofuraania, 0,26 ml isobutyylikloroformaattia ja 2,2 ml 0,1 M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia, jolloin saadaan 0,636 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen. ^-NMR (CDClj) : 6 8,23 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 5,49 (d, 1H) , 30 5,26 (d, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (m, 2H) , 3,47 - 3,36 (m, 4H) , 2,5 (m, 1H, CHCH3) , 1,97 (m, 1H) , ’ 1,7 (m, 0,5H) , 1,85 (m, 0,5H) , 1,49 (d, 3H, CH3) , 1,29 (t, 3H, CH3) , 0,94 (d, 6H, 2CH3C) .
IR (puhdas) : 2100, 1777, 1741 ja 1707 cm'1.
' · s* 124 106718
Esimerkki 195 3-t[5-aminometyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-4-metyyli-6-[1-[[(2-metyylipropoksi)karbonyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 5 diastereomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,764 g esimerkin 194 tuotetta, 0,478 g palladiumia hiilellä, 13 ml natriumfosfaattipuskuria (pH 7,0) ja 49 ml dioksaania, jolloin saadaan kromatografiän 10 jälkeen 0,0668 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 4,2 (m, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 3,95 (d, 2H) , 3,8 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,6 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 1,35 (d, 3H, CH3) , 1,18 (dd, 3H, CH3) , 0,88 (d, 6H, 2CH3) .
15 Esimerkki 196 3,6-dioksabisyklo[3.1.0]heksaani 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suo-jakaasuna ja jonka muodostaa 5 g 2,5-dihydrofuraania 85 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 13,54 g: 11a 20 85-%:ista m-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseoksen anne taan lämmetä huoneenlämpötilaan yön aikana. Reaktioseos suodatetaan ja suodosta sekoitetaan 10 minuuttia kylläisen natriumkarbonaatin kanssa ja kaksi kerrosta erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jol-.·. 25 loin saadaan öljy. Öljy tislataan tyhjössä (vesi-imuri) , jolloin saadaan 3,93 g haluttua epoksidia.
"H-NMR (CDC13) : δ 4,03 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 3,81 (s, 2H) , 3,66 (d, 2H, J = 10,5 Hz).
MS (CI) : m/z 87 (M++H) .
30 Esimerkki 197 V Trans-(+/-)-tetrahydro-4-hydroksi-3-furaanikarbo- nitriili
; 5,0 g:aan esimerkin 196 tuotetta lisätään 29 ml 1 M
dietyylialumiinisyanidia huoneenlämpötilassa. Reaktio on 35 eksoterminen. Seosta sekoitetaan 3 tuntia, reaktio pysäy- 125 106718 tetään hyvin varovasti etyylialkoholilla, koska kehittynyt kaasu on vetysyanidia, jäähdytetään 0 °C:seen ja sekoitetaan, kunnes reaktioseos lämpenee huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen reaktioseosta huuhdotaan argonilla 10 minuuttia, 5 väkevöidään tyhjössä noin 15 ml:ksi ja suodatetaan piimaa-kerroksen läpi. Kerros pestään, metyylialkoholilla ja di-etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset suodatetaan uudelleen ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,383 g haluttua tuotetta.
10 ^-NMR (CDC13) : δ 4,69 (m, 1H) , 4,22 (d, 1H, J = 7,3 ja 9,12 Hz), 4,05 (m, 2H) , 3,8 (dd, 1H, J = 2,71 ja 10,11 Hz), 3,06 (m, 1H), 2,83 (leveä s, 1H, OH).
MS (CI) : m/z 114 (M++H) .
Esimerkki 198 15 (3R-trans)-tetrahydro-4-[(metyylisulfonyyli)oksi]- 3-furaanikarbonitriili
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 178 menetelmällä käyttäen 0,367 g esimerkin 197 tuotetta, 0,394 g trietyyliamiinia ja 0,446 g metaanisulfonyylikloridia, 20 jolloin saadaan 0,554 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDCI3) : δ 5,41 (m, 1H) , 4,24 (dd, 1H, J = 7,16 ja 9,13 Hz), 4,18 - 3,98 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,19 (s, 3H, S02CH3) .
MS (CI) : m/z 192 (M++H) .
25 Esimerkki 199 (3R-cis)-tetrahydro-4-[[(4 -metoksifenyyli)metyyli]-tio]-3-furaanikarbonitriili 0 °C:ista lietettä, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostaa 0,14 g natriumhydridiä tetra-30 hydrofuraanissa, käsitellään tipoittain 0,47 ml:lla 4-me- toksitolueenitiolia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huo- ♦ * neenlämpötilaan 45 minuutin aikana, minkä jälkeen lisätään tipoittain 0,539 g esimerkin 198 tuotetta 3 ml.-ssa tetra-hydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia ja 35 sitten jäähdytetään 0 °C:seen. Seos laimennetaan varovasti >·· 126 1 0 6 7 1 8 vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaniset kerrokset pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kr oraat ogr af iällä (silikageeli: 5 - 40 % etyyliasetaatti/heksaani), jol-5 loin saadaan 0,583 g haluttua tuotetta öljynä.
^-NMR (CDC13) : δ 7,26 (d, 2H, . J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,05 (ra, 3H) , 3,82 (s, 2H, ArCH2) , 3,81 (s, 3H, CH3OAr), 3,46 (m, 2H), 2,91 (m, 1H).
MS (CI) : m/z 250 (M++H) .
10 Esimerkki 200
Cis-(+/-)-tetrahydro-4-[[(4-metoksifenyyli)metyyli] tio]-3-furaanimetaaniamiini
Huoneenlämpötilassa olevaa liuosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 4,22 ml 1,0 M li-15 tiumalumiinihydridiä tetrahydrofuraanissa, käsitellään ti poittaan 0,876 g:11a esimerkin 199 tuotetta 3 ml:ssa di-etyylieetteriä, jona aikana reaktioseosta refluksoidaan varovasti. Kun lisäys on suoritettu, reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktio pysäytetään 20 1 ml :11a vettä, 10,5 ml :11a 1,0 N natriumhydroksidia ja 2,0 ml:11a vettä. Muodostunut kiinteä valkoinen sakka otetaan talteen ja pestään suurilla määrillä dietyylieette-riä. Dietyylieetterikerros väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,889 g haluttua tuotetta.
; 25 1H-NMR (CDCl3) : δ 7,23 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 3,95 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H, OCH3) , 3,73 (s, 2H, ArCH2) , 3,47 (m, 2H) , 2,82 (m, 3H) , 2,31 (ra, 1H) .
MS (CI) : m/z 254 (M++H) .
Esimerkki 201 30 Cis-(+/-)-tetrahydro-4-[[(4-metoksifenyyli)metyy li] tio] -3-furanyyli] metyyli] karbamiinihapon (4-nitrofenyy-li)metyyliesteri 0 °C:ista seosta, jonka muodostavat 0,889 g esimerkin 200 tuotetta, 0,534 g kaliumkarbonaattia, 0,832 g 35 p-nitrobentsyylikloroformaattia ja 7 ml kuivaa tetrahydro- > · · 127 106718 furaania, sekoitetaan kaksi tuntia lämmittäen samalla huoneenlämpötilaan. Liuos laimennetaan 50 ml :11a vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerrokset pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöi-5 dään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (si-likageeli: 10 - 100 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,931 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä. ^-NMR (CDC13) : δ 8,17 (d, 2H, J » 8,7 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 10 8,6 Hz), 5,17 (s, 3H, ArCH2 ja NH) , 4,02 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,92 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,77 (s, 3H, 0CH3) , 3,69 (s, 2H, ArCH2) , 3,52 (m, 2H) , 3,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,89 (m, 1H), 2,27 (m, 1H).
MS (CI) : m/z 432 (M+) .
15 Esimerkki 202
Cis- (+/-) - [tetrahydro-4-merkapto-3-£uranyy li) metyyli] karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Huoneenlämpötilassa olevaa liuosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,905 g esimerkin 20 201 tuotetta 30 ml:ssa 80-%:ista etikkahappoa, käsitellään 0,45 ml :11a anisolia ja 1,07 g:lla elohopeatrifluoriase-taattia. Reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tuntia, laimennetaan 30 ml:11a vettä, sen läpi kuplitetaan vetysulfidikaa-sua 10 minuuttia ja argonia 10 minuuttia. Musta sakka ote-25 taan talteen, pestään vedellä ja etyyliasetaatilla ja yh-distetty suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 - 60 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 0,545 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDCI3) : δ 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 2H, 30 J = 8,7 Hz), 5,21 (s, 2H, ArCH2) , 5,20 (leveä S, 1H, NH) , 4,20 (dd, 1H, J = 7,1 ja 9,0 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 7,8 ja 8,9 Hz), 3,58 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 2,29 (m, 1H), 1,73 (d, 1H, J = 7,74 Hz, SH).
MS (CI) : m/z 313 (M+H) . 1 ( 106718
Esimerkki 203 [4R-[3(3R1,4R1 tai 3S1,4S1) -4α,5B, 6B (R1) ] ] -6- (1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-4-[[[[(4-nit-rofenyyli)metoksi]karbonyyli]amino]metyyli]-3-furanyyli]-5 tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,49 g esimerkin 202 tuotetta, 0,933 g esimerkin 15 tuotetta, 0,202 g Hunigin emästä ja 8 ml 10 asetonitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,771 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC12) : δ 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,49 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 15 13,8 Hz), 5,19 (s, 3H, NH ja ArCH2) , 4,24 (m, 3H) , 4,20 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3.26 (m, 2H) , 2,36 (m, 1H) , 2,0 (leveä s, 2H) , 1,35 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
Esimerkki 204 20 [4R-[3(3R\4R1 tai 3S\ 4S1)-4a, 5 (3,6B (R1) ] ]-3-[ [4- (aminometyyli)tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksyylihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel-25 mällä käyttäen 0,136 g esimerkin 203 tuotetta, 0,041 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 8 ml dioksaanin ja 0,2 M fosfaattipuskurin (pH 7) seosta (8:2), jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (C18-käänteisfaasilevyt: 5 % etyyli-alkoholi/vesi) 0,007 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (D20) : δ 4,19 (m, 3H) , 3,75 (m, 1H) , 3,58 (m, 3H) , 3,42 (m, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H) , 1.26 (d, 3H, J = 5,7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,7 Hz). 2 2 · 1 129 1 0 6 7 1 8
Esimerkki 205
Tetrahydro-4-merkapto-2-tiofeenimetanoli-1,1-diok-sidi, stereoisomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 202 mene-5 telmällä käyttäen 0,615 g esimerkin 177 tuotetta, 1,04 g elohopeatrifluoriasetaattia, 0,440 g anisolia ja 31 ml 80-%:ista etikkahappoa, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 10 - 100 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,322 g haluttua tuotetta.
10 Ή-ΝΜΗ (CDC13) : δ 4,12 {m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 3,50 (m, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 3,10 (dd, 1H, J = 8,5 ja 13,4 Hz), 2,93 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 2,38 - 2,20 (m, 3H), 2,10 (d, 1H, J = 7,4 Hz, vähäisempi isomeeri, SH), 1,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz, pääasiallinen iso-15 meeri, SH).
MS (CI) : m/z 183 (M++H) .
Esimerkki 206 [4R- [4a, 5fi, 6& (R*) ] -6- (1 -hydroks ie tyyli) -4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-3-tienyyli]tio]-1-20 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nit- rofenyyli)metyyliesteri, stereoisomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,995 g esimerkin 15 tuotetta, 0,305 g esimerkin 205 tuotetta, 0,216 g Hunigin emästä ja 5 ml 25 asetonitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 20 - 100 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,789 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,51 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 30 13,8 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,6 - 3,3 (m, 4H), 3,02 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 2,63 (m, 1H) , 2,35 (leveä s, 2H), 1,37 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 7,2 Hz). MS (CI) : m/z 527 (M++H) .
♦ ·« 106718
Esimerkki 207 [4R- [4α,5β, 6Β (R*) ] -6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-3-tienyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon tiofeeni-5 1,1-dioksidi, stereoisomeerit
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,208 g esimerkin 206 tuotetta, 0,033 g natriumbikarbonaattia, 0,066 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 10 ml dioksaanin ja veden seosta (8:2), jolloin 10 saadaan kromatografiän jälkeen (C18-käänteisfaasilevyt: 4 % etyylialkoholi/vesi), 0,140 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDClj) : δ 4,22 (m, 2H) , 4,07 - 3,20 (m, 8H) , 2,70 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,17 (leveä s, 3H).
15 MS (FAB) : m/z 414 (M++Na) .
Esimerkki 208 (R)-l-fenoksi-5-heksen-2-oli 475 ml IM allyylimagnesiumbromidin liuosta di-etyylieetterissä ja 60 ml trietyyliboraattia 400 ml:ssa 20 dietyylieetteriä lisätään vedettömissä olosuhteissa -78 °C:ssa samanaikaisesti, mutta erikseen 400 mlraan dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 3 tuntia, lämmitetään 0 °C:seen, lisätään varovasti 450 ml 2 N vetykloridihappoa .ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 ··. 25 tuntia. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla. Dietyylieetterikerros suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä 100 ml:ksi. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan dietyylieetteriä ja käsitellään 77,8 g:lla (-)-di-isopropyyli-D-tartraattia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 yön yli huoneenlämpötilassa käyttäen argonia suojakaasuna.
Lisätään 10 g magnesiumsulfaattia ja seosta sekoitetaan 20 * ♦ minuuttia, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella [20 Pa (0,15 mmHg), kp. 100 - 130 °C] , jolloin saadaan 72,30 g haluttua bo-35 raattiesteriä.
131 106718 20,24 g (fenyylimetoksi)asetaldehydiä, joka on 17,35 ml:ssa tolueenia, lisätään vedettömissä olosuhteissa (argon) -78 °C:ssa seokseen, jonka muodostavat 72,3 g bo-raattiesteriä 1000 ml:ssa tolueenia ja 54,22 g 4 Ä:n mo-5 lekyyliseulaa. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, seula pestään tolueenilla ja suodos kaadetaan 800 ml:aan vettä. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan uudelleen 725 ml:aan dietyylieetteriä 10 ja käsitellään 1 M kaiiumhydroksidillä 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan Kugelrohr-tis-lauksella [133 - 267 Pa (1-2 mmHg), kp. 100 - 110 °C), 15 jolloin saadaan 10,44 g haluttua tuotetta.
Laskettu yhdisteelle C12H1602: C: 74,69; H: 8,39
Todettu: C: 74,69; H: 8,42 [a] g6 = -3 °±1 CHC13: ssa.
Esimerkki 209 2 0 2,5-anhydro-l,3-dideoksi-l-jodi-L—treopentitoli ja 1,4-anhydro-3,5-dideoksi-5-jodi-D-erytropentitoli
Voimakkaasti sekoitettuun 3 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 10,44 g esimerkin 108 tuotetta 200 ml:ssa dietyylieetteriä ja 68 ml:ssa vettä, lisätään 6,76 g 25 kiinteää natriumbikarbonaattia yhtenä annoksena ja sen jälkeen 20,33 g jodia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 % tuntia ja lisätään hitaasti kylläistä natriumsulfiittiliuosta, kunnes keltainen väri katoaa. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan ja väke-30 vöidään tyhjössä, jolloin saadaan 11,8 g vaaleankeltaista öljyä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 20 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 2,14 g cis-isomeeriä ja 3,6 g trans-isomeeriä.
« . λ * 132 106718
Trans-isomeeri: ^-NMR (CDC13) : δ 4,59 (t, 1H) , 4,25 - 4,12 (m, 1H) , 4,41 - 4,02 (m, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,2 (d, 2H), 2,7 (s, 1H), 2,2 - 2,1 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H).
5 Cis-isomeeri: ^I-NMR (CDCI3) : δ 4,5 (t, 1H) , 4,18-4,0 (m, 1H) , 4,0 - 3,9 (m, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 1H), 3,42 - 3,3 (m, 2H), 3,82 (leveä s, 1H, OH), 2,4 - 2,3 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H). Esimerkki 210 10 1,4-anhydro-5-atsido-3,5-dideoksi-D-erytropentitoli
Seosta, jonka muodostavat 3,6 g esimerkin 209 trans-isomeeriä, 1,54 g litiumatsidia ja 6 ml dimetyyli-formamidia, kuumennetaan 70 °C:isessa öljyhauteessa 3 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdiste-15 taan kromatografiällä (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 1,88 g haluttua tuotetta. Hi-NMR (CDCI3) . δ 4,56 (m, 1H) , 4,4 (m, 1H) , 4,1 (d, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,25 (dd, 1H) , 2,3 (leveä s, 1H, OH), 2,08 - 1,85 (m, 2H).
20 Esimerkki 211 1,4-anhydro-5-atsido-3,5-dideoksi-D-erytropentito-li, 2-(trifluorimetaanisulfonaatti)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 22 menetelmällä käyttäen 0,716 g esimerkin 210 tuotetta 4 ml:ssa j; 25 metyleenikloridia, 0,925 ml trifluorimetaanisulfonihappo-anhydridiä 7 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,445 ml pyridii-niä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,985 g haluttua tuotetta. XH-NMR (CDCI3) : δ 5,57 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,3 - 4,1 (m, 30 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 2,4 - 2,3 (m, 1H), 2,3 - 2,18 (m, 1H).
-106718 133
Esimerkki 212 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4-tio-D-treopen-titoli-4-asetaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 5 menetel-5 mällä käyttäen 0,985 g esimerkin 211 tuotetta, 0,450 g kaliumtioasetaattia ja 10 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 30 % etyyliase-taatti/heksaani) 0,510 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDC13) : δ 4,2 - 4,1 (m, 2H) , 4,08 - 3,98 (m, 1H) , 10 3,8 - 3,7 (m, 1H) , 3,5 - 3,4 (dd, 1H) , 3,38 - 3,28 (dd, 1H) , 2,52 - 2,42 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H, CH3) , 1,75 - 1,65 (m, 1H).
Esimerkki 213 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4—tio-D—treopen- 15 titoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,510 g esimerkin 212 tuotetta, 0,6 ml 25-paino-%:ista natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 10 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan kromatogra-20 fiän jälkeen (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,318 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 4,2 - 4,05 (m, 2H) , 3,65 - 3,60 (m, 1H) , 3,5 - 3,25 (m, 3H), 2,55 - 2,4 (m, 1H), 1,8 (d, 1H, SH), 1,75 -1,6 (m, 1H).
25 Esimerkki 214 « ·« 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4-S-[6-(1-hydrok-sietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyy-li]-7-okso-l-atsabisyklot3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-4-D-treo-pentitoli 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetel mällä käyttäen 0,318 g esimerkin 213 tuotetta 4 ml:ssa asetonitriiliä, 1,18 g esimerkin 15 tuotetta 6 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,27 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 75 % etyyliasetaat-35 ti/heksaani) 0,720 g haluttua tuotetta.
·· 134 106718 ^-NMR (CDC13) : δ 8,24 (d, 2H) , 7,67 - 7,65 (d, 2H) , 5,53 -5,48 (d, 1H) , 5,26 - 5,22 (d, 1H) , 4,29 - 4,08 (m, 4H) , 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,46 (3,27 (m, 4H), 2,52 - 2,45 (m, 1H), 1,75 - 1,6 (m, 1H + 1 OH), 1,37 (d, 3H), 1,3 (d, 3H).
5 Esimerkki 215 [4R- [4α, 5B, 6B (R*) ] -1-amino-2,5-anhydro-4-S- [2-kar-boksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-afcsabisyklo-[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,3-dideoksi-4-tio-D—treopentito-li 10 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetel mällä käyttäen 0,720 g esimerkin 213 tuotetta, 0,496 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 15 ml 0,1 M natriumfos-faattipuskuria (pH 7) ja 30 ml dioksaania, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaasilevyt: 5 % vesipitoi- 15 nen etyylialkoholi) 0,233 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (D20) : δ 4,4 - 4,12 (m, 4H) , 4,05 - 3,8 (m, -2H) , 3,58 - 3,2 (m, 4H), 2,8 - 2,65 (m, 1H), 1,8 - 1,6 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,27 (d, 3H).
Esimerkki 216 - 253 20 Esimerkit 216 - 253 ovat esimerkkejä kaavan I mu kaisista yhdisteistä, jotka on saatu edellä kuvatuilla menetelmillä.
R°" j z (CH2)nR2 0 co2r3 “5 106718
Esim. Rq R^ n Z Rj Rj g 216 CH3CH(OH)- CH3 O S H Na 217 CH3CH(OH)- C«3 o O H Ha 218 CHjCH(OH)- CH3 I S OH Na 219 CHjCH(OH)- CH3 1 O OH Ha 220 CH3CH(OH)> CH3 IS OCHjCgHg Na 221 CH3CH(OH)- CH3 1 O OCHjCgHg Na
222 CH.CH(OH) - CH. 1 S NH, H
10 J * ‘
223 CH3CH(0H)- CHj 1 O NHj H
224 CH3CH(OH)- CH3 1 S NHCHj H
225 CH3CH(OH)- CH3 1 0 NHCHj H
226 CH3CH(OH)- CH3 10 OCHj Na 227 CHjCH(OH)- CHj 1 S OCHj Na 228 CH.CH (OH) - CH, 10 OCONH, Na 15 3 3 2 229 CH3CH(OH)- CH3 1 S OCONHj Na
230 CHjCH (OH)- CHj 1 O NHCH-NH H
231 CH3CH(OH)- CH3 1 S NHCH-NH H
232 CH3CH(OH)- CH3 1 O N-CHN(CH3)2 H
233 PH3CH(0R)> CHj 1 S N-CHN(CH3)3 H
20 234 CHjCH(OH)- CHj 1 O H+(CIIj)3 235 CHjCH(OH)- CHj 1 S N+(CH3)3 236 CHjCH(OH)- CHj 1 O CONHj Na 237 CH3CH(0H)- CHj IS CONHj Na 238 CH3CH(OH)- CH3 1 O CON(CH3)2 Na 239 CH3CH(0H)- CH3 1 S CON(CH3j2 Na 25 240 CH3CH(0H)- CH3 1 O l-pyridinlnm - 241 CHjCH(OH) - CHj 1 S 1-pyridinium “
242 CH3CH(OH)- CH3 2 O NHj H
243 CHjCH(OH)- CHj 2 S NH2 H
244 CHjCH(OH)- CHj 2 O N+(CH3)3 245 CHjCH(OH)- CHj 2 S N+(CHj)j
3Q 246 CH3CH(OH) - CHj 2 O NHCH-NH H
247 CHjCH(OH)- CHj 2 S NHCH-NH H
248 CHjCH(OH)- CHj 2 O N-CHN(CH3)2 H
249 CHjCH(OH)- CHj 2 S N-CHN(CH3)2 H
• · ♦ 106718
Esim.: ·( I, N 2 «t ·» O °\\ .// «· chjCH(ok)- eH. ' 0 „» /¾ n *·
5 W
o e 2i1 CHjCH(OH)- eH, 1 o .iBH|<Ae *.
V_J
232 CH,CH(OH)- CN, 1 O 0 |°| «.'e'Aii v_y 10 252 CH,CH(OH)- «H, I O H Ua
RH CM
CH*
Esimerkki 254 15 Hiilihapon 4-nitrofenyyli-(4-nitrofenyyli)metyyli- esteri Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 7,3 g p-nitrofenolla ja 7,5 ml trietyyliamiinia 36 ml.-ssa kuivaa tetrahyd- 20 rofuraania, lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 10,78 g p-nitrobentsyylikloroformaattia 18 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta, suspensiota, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin . 25 saadaan 5,9 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,3 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 8,27 (d, 2H, J = 3,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,2), 5,41 (s, 2H).
Esimerkki 255 30 N-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]glysiini *: 1,5 g glysiiniä lietetään 235 ml:aan 80/20-suhteis- ta etyylialkoholin ja veden seosta. Tähän lisätään 5,6 ml trietyyliamiinia, muodostuu liuos, minkä jälkeen lisätään 6,36 g esimerkin 254 tuotetta. Muodostuu sakka ja reaktio- 35 seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktio- »1 · 106718 seos väkevöidään tyhjössä. Saatu öljy liuotetaan veteen ja etyylialkoholiin, pH säädetään arvoon 1,5 väkevällä vety-kloridihapolla ja tilavuutta pienennetään. Reaktioseosta uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen kerros pestään 5 vedellä ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kro- matografialla (silikageeli: etyyliasetaatti), jolloin saadaan 2,83 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 256 [2-[(2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli)oksi]-2-oksietyy-10 li]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Liuokseen, jonka muodostaa 2,83 g esimerkin 255 tuotetta 43 ml:ssa dioksaania, lisätään 1,28 g N-hydroksi-sukkinimidiä ja 2,30 g 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä, jota jäljempänä kutsutaan DCCrksi, 13 ml.-ssa dioksaania. 15 Muodostunutta suspensiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Ureasivutuote otetaan talteen ja suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan öljy. Öljy liuotetaan mety-leenikloridiin, pestään vedellä, kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi jäähdytetään. Muodostuneet kiteet otetaan 20 talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 1,87 g haluttua tuotetta .
^-NMR (CDC13) : δ 8,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,8 (t, 1H, NH), 5,13 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 2,74 (s, 4H).
. , 25 Esimerkki 257 [3-S- [4R- [4a,55,65 (R*) ] ] ] -1- [ (aminoasetyyli)amino] -2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-di-deoksi-3-tio-D-treopentitoli 30 0-2 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 5 ml 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria, pH 7,0, lisätään 0,171 g esimerkin 192 tuotetta, minkä jälkeen pH säädetään arvoon 8,5 1 N natriumhydroksidilla. Lisätään liuos, jonka muodostaa 0,175 g esimerkin 256 tuotetta 3,5 ml:ssa diok-35 saania, pitäen pH samalla arvossa 8,5 1 N natriumhydroksi- •« . . .
4 106718 138 dilla. Kun on sekoitettu 5 minuuttia, tlc-näyte osoittaa, että lähtöainetta ei ole läsnä. pH säädetään arvoon 7,0 ja lisätään 0,055 g 10-%:ista palladiumia hiilellä. Reaktio-seosta pelkistetään Parr-laitteessa 303 kPa:n (44 psi:n) 5 vetypaineessa 3 tuntia. Seos suodatetaan, suodos väkevöi-dään tyhjössä pieneen tilavuuteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaasia väkevöidään edelleen ja puhdistetaan käänteisfaasikromatografiällä (5 % vesipitoinen etyylialkoholi) , jolloin saadaan 0,065 g haluttua tuotetta.
10 ^-NMR (D20) : δ 4,4 - 4,15 (m, 3H) , 4,15-4,02 (m, 1H) , 4,02 - 3,65 (m, 4H), 3,65 - 3,35 (m, 4H), 1,30 (d, 3H, Me, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
Esimerkki 258 N-[[(4-nitrofenyyli)metyylikarbonyyli]-L-alaniini 15 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 255 menetel mällä käyttäen 5,3 g esimerkin 254 tuotetta, 1,48 g L-ala-niinia, 4,6 ml trietyyliamiinia ja 200 ml 80/20-suhteista etyylialkoholin ja veden seosta. Saatu öljy puhdistetaan kromatografiällä (3 x, silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/ 20 heksaani), jolloin saadaan 3,39 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 11,0 (s, 1H, COOH) , 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,4 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,9 (d, 1H, NH), 5,1 (s, 2H), 4,3 (t, 1H, CH), 1,36 (d, 3H, Me, J = 7,2 Hz).
Esimerkki 259 . 25 (S)-[2-[(2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli)oksi]-1-metyy li -2- oksoe tyyli] karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyylies-teri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 256 menetelmällä käyttäen 11,85 g esimerkin 258 tuotetta 170 ml:ssa 30 dioksaania, 5,08 g N-hydroksisukkinimidiä ja 9,12 g DCC:tä 46 ml:ssa dioksaania, jolloin saadaan 9,8 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,21 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,5), 5,55 (d, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 4,7 (t, 1H) , 2,86 35 (s, 4H), 1,61 (d, 3H, J = 7,3 Hz).
* · · 139 106718
Esimerkki 260 [3-S- [4R- [4α,5β,6β (R*) ] ] ] -2,5-anhydro-3-S- [2-karbok-si-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-l-[[2— 11[(4-nitrofe-5 nyyli)metoksi] karbonyyli] amino] -1-oksopropyyli] amino] -3-tio-D-treopentitolin mononatriumsuola 10 ml 0,1 M, pH 7, natriumdivetyfosfaattipuskuria jäähdytetään 2 °C:seen. Liuokseen lisätään 0,342 g esimerkin 192 tuotetta ja pH säädetään arvoon 8,5 IN nat-10 riumhydroksidilla. Lisätään liuos, jonka muodostaa 0,401 g esimerkin 259 tuotetta 7 ml:ssa dioksaania, pitäen pH arvossa 8,5 1 N natriumhydroksidilla. Reaktiota tarkkaillaan tlcrllä. 5 minuutin kuluttua lähtöainetta ei ole läsnä. pH säädetään arvoon 7,0 ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös 15 puhdistetaan kromatografiällä (käänteisfaasilevyt: 20 % asetonitriili/vesi), jolloin saadaan 0,316 g haluttua tuotetta .
^H-NMR (CDC13) : δ 8,26 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 5,3 (d, 2H) , 4,20 - 3,25 (m, UH), 2,4 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,36 (d, 20 3H, J = 7,0), 1,26 (d, 3H, J = 6,01), 1,09 (d, 3H, J = 7,0).
Esimerkki 261 [3-S- [4R- [1- (S*) -4α,5β, 6β (R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-l-okso-propyyli)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksi-. 25 etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3- yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli
Seos, jonka muodostavat 0,316 g esimerkin 260 tuotetta, 5,2 ml 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria, 7 ml dioksaania ja 0,090 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, pel-30 kistetään Parr-laitteessa, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaasilevyt: 5 % vesipitoinen etyylialko-holi) 0,041 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDCI3) : δ 4,35 - 4,15 (m, 3H) , 4,10 - 3,90 (m, 5H) , 3,6 - 3,35 (d, 4H) , 2,48 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,49 (d, ♦ ♦ ♦ “O 106718 3H, J = 6,0), 1,28 (d, 3H, J = 6,0), 1,19 (d, 3H, J = 6,75).
Esimerkki 262 (S)-4-(fenyylimetyyli)-2,5-oksatsolidiinidioni 5 Seosta, jonka muodostavat 8,9 g L-fenyylialaniinia, 4,8 ml trikloorimetyylikloroformaattia (difosgeenia), 70 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 0,135 g aktivoitua hiiltä, kuumennetaan öljyhauteessa 55 °C:ssa 2 tuntia, kunnes L-fenyylialaniini on liuoksessa. Reaktioseos suoda-10 tetaan piimään läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, käsitellään dietyylieetterillä ja heksaanilla ja saadut kiteet otetaan talteen, jolloin saadaan 1,04 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDC13) : δ 7,19 - 7,17 (m, 2H) , 7,38 - 7,31 (m, 3H) , 6,31 (s, 1H, NH), 4,56 - 4,52 (m, 1H, CH), 3,30 - 3,29 (m, 15 1H), 3,04 - 2,97 (m, 1H).
Esimerkki 263 (S)-4-(2-metyylipropyyli)-2,5-oksatsolidiinidioni
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 262 menetelmällä käyttäen 3,93 g L-leusiinia, 2,7 ml difosgeenia, 20 0,075 g aktivoitua hiiltä ja 40 ml kuivaa tetrahydrofu raania, jolloin saadaan 2,74 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 7,1 (s, 1H, NH) , 4,38 - 4,34 (m, 1H, CH-N) , 1,85 - 1,72 (m, 3H, CH2 ja C-CH) , 0,997 (t, 6H, 2-Me).
25 Esimerkki 264 • « « < (S)-4-metyyli-2,5-oksatsolidiinidioni
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 262 menetelmällä käyttäen 8,91 g L-alaniinia, 9,0 ml difosgeenia, 0,250 g aktivoitua hiiltä ja 150 ml kuivaa tetrahydrofu-30 raania, jolloin saadaan 7,4 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (DMSO) : δ 9,0 (leveä s, 1H, NH) , 4,5 (t, 1H, CH) , 1,33 (d, 3H, Me).
• ·
Esimerkki 265 106718 141 [3-S-t4R-[l-(S*)-4a,5B,6B(R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-5 2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli (A) 3 ml:aan 0,1 M, pH 7, natriumdivetyfosfaattipusku-ria, joka on jäähdytetty 2 °C:seen, lisätään 0,308 g esimerkin 192 tuotetta ja pH säädetään arvoon 8,5 1 N natri-umhydroksidillä. Lisätään liuos, jonka muodostaa 0,172 g 10 esimerkin 262 tuotetta 3 ml:ssa dioksaania ja 3 ml:ssa natriumdivetyfosfaattipuskuria, pitäen pH arvossa 8,5 1 N natriumhydroksidilla. Reaktiota tarkkaillaan tie:n avulla. Kun lähtöainetta ei ole läsnä, pH säädetään arvoon 7,0 ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromato-15 grafiällä (käänteisfaasilevyt: 20 % asetonitriili/vesi), jolloin saadaan 0,162 g tuotetta A ja 0,073 g [3-S-[4R-[4a, 5S, 6S (R*) ] ]]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli] -1,4-dideoksi-l-[(N-L-fenyylialanyyli-L-fenyyliala-20 nyyli)amino-3-tio-D-treopentitolia tuotteena B.
Tuote A:
Hl-NMR (D20) : δ 7,4 (t, 3H) , 7,3 (d, 2H) , 4,4 - 4,2 (m, 2H), 4,05 - 3,9 (m, 2H), 3,9 - 3,8 (m, 2H), 4,59 - 3,0 (m, 7H), 2,4 - 2,2 (m, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, 25 Me, J = 7,0 Hz), 1,11 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
•
Tuote B: ^H-NMR (DaO) : δ 7,4 - 7,3 (m, 6H) , 7,25 - 7,15 (m, 4H) , 4,5 (t, 1H), 4,3 - 4,3 (m, 2H), 4,05 - 3,2 (m, 5H), 3,45 - 2,9 (m, 8H), 2,24 - 2,2 (m, 1H), 2,0 - 1,9 (m, 1H), 1,29 (d, 30 3H, Me, J = 7,0 Hz), 1,09 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
• « 142 106718
Esimerkki 266 [3-S- [4R- [1 (S*) -4α, 5β, 6B (R*) ] ] ] -1- [ (2-amino- 4-metyyli-l-oksopentyyli) amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-5 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli] -l,4-dideoksi-3- tio-D-treopentitoli (A)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 265 menetelmällä käyttäen 0,308 g esimerkin 192 tuotetta, 0,141 g esimerkin 263 tuotetta, 9 ml 0,1 M natriumdivetyfosfaatti-10 puskuria, pH 7,0, ja 3 ml dioksaania, jolloin saadaan 0,135 g tuotetta A ja 0,051 g [3-S-[4R-[4o,5S,6fi(R*) ] ] ]- 2,5-anhydro-3-S_[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-en-3-yyli]-1,4-dide-oksi-1-[N-L-leusyyli-L-leusyyli)amino-3-tio-D-treopentito-15 lia tuotteena B.
Tuote A: ^-NMR (D20) : δ 4,3 - 4,1 (m, 3H) , 4,1 - 4,0 (q, 1H) , 3,95 - 3,8 (m, 3H), 3,6 - 3,4 (m, 4H), 2,5 - 2,38 (m, 1H) , 2,1 - 2,0 (m, 1H), 1,72 - 1,6 (m, 3H, CH2CH), 1,27 (d, 3H, 20 Me, J = 7,0).
Tuote B: ^H-NMR (D20) : δ 4,42 - 4,3 (m, 1H) , 4,3 (m, 3H) , 4,15 - 4,0 (m, 1H), 4,0 - 3,8 (m, 3H), 3,6 - 3,4 (m, 4H), 2,5 - 2,4 (m, 1H) , 2,1 - 2,0 (m, 1H) , 1,8 - 1,5 (m, 6H) , 1,27 (d, 25 3H, Me, J = 7,0), 1,18 (d, 3H, M3, J = 7,0), 1,0 - 0,8 (m, 12H, 4Me).
Vaihtoehtoinen menetelmä esimerkin 192 tuotteen, [4R- (4α, 5β, 6S(R*) ] -l-amino-2,5-anhydro-3-S- [2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-30 hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-1io-D-treopentitolin, • valmistamiseksi on kuvattu esimerkeissä 267 - 272.
Esimerkki 267 2-deoksi-D-erytropentitoli
Vedettömissä olosuhteissa ja argonvirtauksessa 35 liuotetaan 30,0 g 2-deoksi-D-riboosia 1 Iraan etyylialko- *· >.
“3 .106718 holia. Lisätään 7 g natriumboorihydridiä annoksittain huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 1-2 tuntia, kunnes kaikki kuplat katoavat. Seos tehdään happamaksi 25 ml:11a jääetikkaa ja sekoittamista jatketaan vielä 30 5 minuuttia. Liuos kromatografoidaan käyttäen 180 ml Dowex 50W-X8-hartsia (H+-muoto) (50 - 100 mesh) ja etyylialkoholia. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 40,0 g paksua öljyä.
MS (EI) : m/z 119 (M+-0H) .
10 Esimerkki 268 1.4- anhydro-2-deoksi-D-erytropentitoli 40,0 g:aan esimerkin 267 tuotetta lisätään 500 ml 2 N vetykloridihappoa. Seosta kuumennetaan öljyhauteessa 95 °C:ssa 72 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos vä-15 kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 23,4 g öljyä. Öljy puhdistetaan Kugelrohr-tislauksella [110 - 120 °C, -53 - 40 Pa (0,4 - 0,3 mmHg)], jolloin saadaan 14,05 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 4,25 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 20 3,7 (leveä S, 1H, OH), 3,6 (m, 2H), 3,5 (leveä S, 1H, OH), 2,1 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
Esimerkki 269 1.4- anhydro-2-deoksi-D-erytropentitoli, 5-(trifluo-rimetaanisulfonaatti) 25 -20 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 8,4 ml trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridiä 75 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain liuos, jonka muodostavat 5,9 g esimerkin 268 tuotetta ja 4,05 ml pyridiiniä 25 ml:ssa metyleeniklo-30 ridia. Lämpötila pidetään alle -10 °C:ssa lisäyksen aikana. Reaktion edistymistä tarkkaillaan tlc:n avulla. Reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä öljy-mäiseksi jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan kromatogra-fiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jol-35 loin saadaan 7,03 g haluttua tuotetta.
·«« « 106718 ^-NMR (CDClj) : δ 4,8 (leveä s, 1H) , 4,48 - 4,6 (m, 2H) , 4,3 - 4,4 (m, 1H), 3,95 - 4,1 (m, 3H) , 2,1 - 2,21 (m, 1H) , 1.92 - 2,02 (m, 1H).
Esimerkki 270 5 l,4-anhydro-5-atsido-2,5-dideoksi-D-erytropen- titoli
Seosta, jonka muodostavat 7,0 g esimerkin 269 tuotetta 53 ml:ssa metyleenikloridia ja 8,75 g n-tetrabutyy-liammoniumatsidia, sekoitetaan -20 °C:ssa käyttäen argonia 10 suojakaasuna 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 % etyyli- asetaatti/heksaani), jolloin saadaan 3,22 g haluttua tuotetta .
^-NMR (CDC13) : δ 4,22 - 4,3 (m, 1H) , 3,92 - 4,1 (m, 2H) , 15 3,85 - 3,9 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 2,1 - 2,25 (m, 2H), 1,0 - 2,0 (m, 1H).
Esimerkki 271 1.4- anhydro-5-atsido-2,5-dideoksi-D-erytropentito-li, 3-(trifluorimetaanisulfonaatti) 20 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 269 menetel mällä käyttäen 3,2 g esimerkin 270 tuotetta liuotettuna 28 ml:aan metyleenikloridia, 4,14 ml trifluorimetaanisul-fonihappoanhydridiä liuotettuna 57 ml:aan metyleenikloridia ja 2,0 ml pyridiiniä, jolloin saadaan kromatografiän .. 25 jälkeen (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani) 4,84 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (CDC13) : δ 5,25 (m, 1H) , 4,12 - 4,20 (m, 2H) , 3,85 - 3.93 (m, 1H) , 3,40 - 3,51 (m, 1H) , 3,29 - 3,4 (m, 1H) , 2,2 - 2,35 (m, 2H).
30 Esimerkki 272 2.5- anhydro-1-atsido-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopen- j · titoli-3-asetaatti 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 4,84 g esimerkin 271 tuotetta 120 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 35 yhtenä annoksena 2,21 g kaliumtioasetaattia. Reaktioseosta • 106718 sekoitetaan 0 °C:ssa 35 minuuttia, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 30 % etyyli- asetaatti/heksaani), jolloin saadaan 2,63 g haluttua tuotetta.
5 Ή-NMR (CDC13) : δ 4,2 - 4,3 (m, 1H) , 4,1-4,19 (q, 1H) , 4,0 - 4,08 (m, 1H), 3,8 - 3,88 (q, 1H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H, SAc) , 1,9 - 2,05 (m, 1H) .
Esimerkin 192, [4R-(4α, 5β, 6β (R*) ]-l-amino-2,5-anhyd-10 ro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso- 1-atsabisyklo(3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitolin, valmistusmenetelmä on tässä suhteessa identtinen esimerkeissä 190 - 192 kuvatun kokeen kanssa.
Esimerkki 273 15 [R-(R*,R*) ]-5-hekseeni-l ,2,3-trioli
Liuosta, jonka muodostaa 11 g [R-(R*,R*) ]-2,2-di-metyyli-a-2-propenyyli-1,3-dioksolaani-4-metanoli, j oka on valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 1985, 107 (26), 8186 - 8190, 300 ml:ssa 20 1:1-suhteista tetrahydrofuraanin ja 2 N vetykloridihapon liuosta, kuumennetaan liuottimien refluksointilämpötilassa 2 tuntia. Lisätään kloroformia ja kerrokset erotetaan. Vesipitoista kerrosta uutetaan uudelleen 2 x kloroformilla. Vesipitoinen kerros neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja 25 uutetaan perusteellisesti 80-%:isella kloroformilla iso-propanolissa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 7,51 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 5,89 (m, 1H) , 5,18 (m, 2H) , 3,76 (m, 3H) , 3,60 (m, 1H), 2,40 (m, 5H, 3(OH) + 2H).
30 Esimerkki 274 [R- (R*,R*) ] -1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli) difenyylisilyy-li]oksi]-5-hekseeni-2,3-dioli 0 °C:ista liuosta, jonka muodostaa 7,33 g esimerkin 273 tuotetta 120 ml:ssa 5:1-suhteista kuivan metyleeniklo-35 ridin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seosta, käsitellään • 106718 5,29 g:11a imidatsolia ja 16,77 g t-butyylidifenyylisilyy-likloridia. Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan voimakkaasti 16 tuntia, laimennetaan dietyyli-eetterillä ja suodatetaan. Suodos väkevöidään ja puhdiste-5 taan kromatografiällä (silikageeli: 0 - 50 % etyyliase- taatti/heksaani), jolloin saadaan 15 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDC13) : δ 7,67 (m, 4H) , 7,42 (m, 6H) , 5,82 (m, 1H) , 5,10 (m, 2H), 3,84 - 3,70 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,29 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 1,07 (s, 9H, t-bu).
10 IR (puhdas): 3430, 3072, 2957, 1650, 1595, 1472, 1428 cm'1.
Esimerkki 275 2,5-anhydro-4,6-dideoksi-l-O-[(1,1-dimetyylietyy-li)difenyylisilyyli]-6-jodi-D-arabinoheksitoli 0 °C:ista liuosta, jonka muodostaa 14,67 g esimer-15 kin 274 tuotetta 200 ml:ssa 3:1-suhteista dietyylieetterin ja veden seosta, käsitellään 4,99 g:11a natriumbikarbonaattia ja 15,07 g:11a jodia. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 24 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktio pysäytetään 15 ml:11a kylläistä natriumsulfiittia ja laimenne-20 taan 100 ml:11a vettä. Reaktioseosta uutetaan dietyylieet-terillä, kuivataan, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografialla (silikageeli: 0 - 10 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 15,0 g haluttua tuotetta.
XH-NMR (CDCI3) : δ 7,74 - 7,64 (m, 4H) , 7,46 - 7,36 (m, 6H) , 25 4,62 (t, 1H, J = 4 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,98 (m, 2H) , 3,29 (dd, 2H, J = 5,7, 1,4 Hz), 2,25 (m, 1H) , 1,83 (dt, 1H) , 1,12 (S, 9H, t-Bu) .
IR (puhdas) : 3458, 3071, 2956, 1472, 1428 cm'1.
MS (CI): m/z 514 (M+NH4)\ 30 Esimerkki 276 . 2,5-anhydro-6-atsido-4,6-dideoksi-l-O-[(1,1-dime- tyylietyyli)difenyylisilyyli]-D-arabinoheksitoli
Liuosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 5,0 g esimerkin 275 tuotetta 10 ml:ssa 35 kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, käsitellään 0,986 g:11a 9 147 106718 litiumatsidia. Seosta sekoitetaan 80 °C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan dietyylieetterillä, väkevöidään tyhjössä, puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 5 -5 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 4,0 g ha luttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,70 (m, 4H) , 7,42 {m, 6H) , 4,62 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,80 - 3,50 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H) , 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,50 (s, 9H, t-Bu) .
10 IR (puhdas) : 2956, 2101 cm'1.
MS (CI): m/z 429 (M+NH4)+.
Esimerkki 277 2,5-anhydro-6-atsido-4,6-dideoksi-l-O-[(1,1-dime-tyylietyyli)difenyylisilyyli]-D-arabinoheksitoli, 15 3-mei:aanisul£onaatti 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-jakaasuna ja jonka muodostaa 3,78 g esimerkin 276 tuotetta 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 1,02 g trietyyliamiinia ja 1,16 g metaanisulfonyyliklori-20 dia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia, laimennetaan ve dellä, uutetaan dietyylieetterillä, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 0 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 4,30 g haluttua tuotetta.
- - 25 ^-NMR (CDCI3) : δ 7,68 (m, 4H) , 7,41 (m, 6H) , 5,36 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,54 (dd, 1H, J = 13,0, 3,5 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 13,0, 4,5 Hz), 2,73 (s, 3H, 0S02Me) , 2,48 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 1,08 (s, 9H, t-Bu).
30 IR (puhdas) : 2956, 2101 cm'1.
MS (CI) : 430 (M++H-N2) .
» # · * 106718
Esimerkki 278 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-6-0-[(1,1-dimetyylietyyli)difenyylisilyyli]-4-tio-D-arabino-heksitoli-4-asetaatti 5 Liuosta, jonka muodostavat 3,78 g esimerkin 277 tuotetta, 1,76 g kaliumtioasetaattia, 6,12 g 18-kruunu-6:a ja 25 ml asetonitriiliä, kuumennetaan liuottimien refluk-sointilämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan dietyylieetterillä, väkevöidään tyhjössä 10 ja puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 2,209 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (CDClj) : δ 7,70 (m, 4H) , 7,40 {m, 6H) , 4,33 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 3,83 - 3,70 (m, 2H) , 3,45 - 3,25 (m, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H, SAc) , 1,77 (m, 15 1H), 1,05 (S, 9H, t-Bu).
IR (puhdas) : 2957, 2100, 1696, 1113 cm'1.
MS (CI): m/z 488 (M+NH4)+.
Esimerkki 279 2.5- anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4—tio-D-arabino- 20 heksitoli 0 °C:ista seosta, jossa käytetään argonia suojakaa-suna ja jonka muodostaa 2,21 g esimerkin 278 tuotetta 20 ml:ssa 1:3,3-suhteisessa 49-%risen vesipitoisen vety-fluoridin ja asetonitriilin seoksessa, sekoitetaan voi-- - 25 makkaasti ja annetaan lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan 6 tunnin aikana. Reaktioseos lisätään hitaasti 100 ml:aan kylläistä natriumbikarbonaattia. Kun kupliminen on lakannut, lisätään etyyliasetaattia ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kro-30 matografiällä (silikageeli: 5 - 50 % etyyliasetaatti/hek- saani), jolloin saadaan 0,664 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 4,40 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 2,50 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H, COCHj) , 2,00 (leveä s, 1H, OH), 1,85 (m, 1H) . 35 IR (puhdas) : 3471, 2925, 2101, 1693 cm'1.
- 106718 149 MS (CI): 249 (M+NH4)\
Esimerkki 280 2,5-anhydro-l-atsido-l,3-dideoksi-4-tio-D-arabino-heksitoli 5 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostaa 1,1 g esimerkin 279 tuotetta 5 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 1.3 ml 4,37 M natriummetoksidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti, reaktio pysäytetään kylläisellä ammo- 10 niumkloridilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 - 100 % etyyliase-taatti/hekssani), jolloin saadaan 0,752 g haluttua tuotetta .
^-NMR (CDC13) : δ 4,24 (m, 1H) , 3,90 (dd, 1H, J = 12 ja 15 3 Hz), 3,80 - 3,70 (m, 2H), 3,46 (dd, 1H, J = 13, 3,7 Hz), 3.3 (m, 2H) , 2,52 (m, 1H), 1,97 (leveä s, 1H, OH), 1,80 (m, 1H), 1,66 (d, 1H, SH, J = 8,1 Hz).
MS (CI): m/z 207 (M+NH4) + .
Esimerkki 281 20 4- [4R- [4α, 5B, 6fi (R*) ] ] -2,5-anhydro-l-atsido-l, 3-di- deoksi-4-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofe-nyyli)metoksi] karbonyyli] -7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-en-3-yyli]-4-tio-D-arabinoheksitoli 0 °C:ista seosta, jossa käytetään argonia suojakaa-25 suna ja jonka muodostavat 0,752 g esimerkin 280 tuotetta, 2,10 g esimerkin 15 tuotetta ja 13 ml kuivaa asetonitrii-liä, käsitellään tipoittain 0,462 g:11a Hunigin emästä. Reaktioseosta, jonka annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan 5 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja 30 puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 0,752 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,25 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,51 (d, 1H) , 5,22 (d, 1H) , 4,27 (m, 3H) , 4,0 - 3,70 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,30 (m, 35 2H), 2,70 (leveä s, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,85 (m, 1H) , 1,35 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) .
• * ’· .106718 IR (KBr) : 3449, 2971, 2102, 1767, 1709 cm’1.
MS (FAB) : m/z 534 (M++H) .
Esimerkki 282 4- [4R- [4α, 5fl, 6B (R*) ] ] -2,5-anhydro-l-atsido-4-S- [2-5 karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,3-dideoksi-D-arabinoheksi-toli
Lietettä, jonka muodostavat 0,20 g esimerkin 281 tuotetta 10 ml:ssa dioksaanin ja 0,1 M natriumdivety-10 fosfaattipuskurin, pH 7,0, seoksessa (8:2) ja 0,060 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, hydrataan Parr-laitteessa 290 kPa:n (42 psi:n) vetypaineessa 3 tuntia. Seos suodatetaan, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatogra-fiällä (käänteisfaasilevyt: 5 % etyylialkoholi/vesi), 15 jolloin saadaan 0,123 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (D20) : δ 4,35 (m, 1H) , 4,19 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 3,70 (dd, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 3H), 3,48 - 3,32 (m, 2H), 3.15 (m, 1H) , 2,68 (m, 1H) , 1,74 (m, 1H) , 1,24 (d, 3H) , 1.15 (d, 3H).
20 IR (KBr) : 3403, 3027, 2969, 2104, 1751, 1598 cm'1.
MS (FAB) : m/z 373 (M+) .
Esimerkki 283 1-amino-2,5-anhydro-l,3-dideoksi-6-0-[(1,1-dimetyy-lietyyli)difenyylisilyyli]-D-arabinoheksitoli >#; 25 Lietettä, jonka muodostavat 3,78 g esimerkin 276 tuotetta, 0,562 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 50 ml tetrahydrofuraania, hydrataan käyttäen vetypalloa 1 tunti. Reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 3,4 g haluttua tuotetta.
30 1H-NMR (CDClj) : δ 7,72 (m, 4H) , 7,45 (m, 6H) , 4,58 (leveä s, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 3,97 (s, 2H) , 2,82 (dd, 1H, J = 13, 3,7 Hz), 2,64 (dd, 1H, J = 13, 6,8 Hz), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,08 (s, 9H, t-Bu).
IR (puhdas): 3366, 2955, 1589, 1472, 1112 cm'1.
35 MS (CI): m/z 386,6 (M++H).
• · 151 106718
Esimerkki 284 2.5- anhydro-l,3-dideoksi-6-0-[(1,1-dimetyyliätyyli) difenyylisilyyli]-1-[[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbo-nyyli]amino]-D-arabinoheksitoli 5 Lietettä, jonka muodostavat 3,15 g esimerkin 283 tuotetta ja 1,35 g kaliumkarbonaattia 15 ml:ssa tetrahyd-rofuraania 0 °C:ssa ja jossa käytetään argonia suojakaasu-na, käsitellään 2,11 g: 11a p-nitrobentsyylikloroformaattia ja reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 0 °C:ssa 4 tun- 10 tia. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a vettä, uutetaan 3 x 100 ml:11a etyyliasetaattia, kuivataan, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografialla (silikageeli: 5 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 3,49 g haluttua tuotetta.
15 ^-NMR (CDC13) : δ 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 (m, 4H) , 7.50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,42 (m, 6H), 5,62 (leveä s, 1H, NH) , 5,20 (s, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,08 (s, 9H, t-Bu).
20 MS (CI) : m/z 565 (M++H) .
Esimerkki 285 2.5- anhydro-l,3-dideoksi-6-0-[(1,1-dimetyylietyyli) difenyylisilyyli]-1-[[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbo-nyyli]amino]-D-arabinoheksitoli, 4-metaanisulfonaatti ..... 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 277 mene telmällä käyttäen 3,39 g esimerkin 284 tuotetta, 0,57 ml metaanisulfonyylikloridia, 1,03 ml trietyyliamiinia ja 30 ml metyleenikloridia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 3,0 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (CDCI3) : δ 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,66 (m, 4H) , 7.50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,42 (m, 6H), 5,32 (m, 1H), 5,20 (s, 2H) , 5,10 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 3,85 (dd, 1H, J = 6,7, 3,3 Hz), 3,43 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H, 0S02Me) , 2,47 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,08 (s, 35 9H, t-Bu) .
• 106718 IR (puhdas) : 3413, 3342, 2933, 1726, 1522 cm'1.
MS (Cl) : m/z 548 (M++H-So2Me) .
Laskettu yhdisteelle C31H3809N2SSi : C = 57,31; H = 5,77; N = 4,46; S =5,10 5 Todettu: C = 57,45; H = 5,91; N = 4,11; S =4,88
Esimerkki 286 2.5- anhydro-l,3-dideoksi-6-0-[(1,1-dimetyyli-etyyli)difenyylisilyyli]-1-[[[<4-nitrofenyyli)met-oksi] karbonyyli] amino] -4-tio-D-arabinoheksitoli-4-ase- 10 taatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 278 menetelmällä käyttäen 3,0 g esimerkin 285 tuotetta, 1,07 g kaliumtioasetaattia, 2,5 g 18-kruunu-6:a ja 15 ml aseto-nitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 2,61 g 15 haluttua tuotetta.
^•H-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,70 (m, 4H) , 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (leveä s, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,55 (m, 20 1H), 2,41 (S, 3H, SAc), 1,64 (m, 1H), 1,06 (s, 9H, t-Bu).
MS (CI): m/z 566 (m++H-C (CH3) 3) .
Esimerkki 287 2.5- anhydro-l,3-dideoksi-l-[[[(4-nitrofenyyli)me-toksi]karbonyyli]amino]-4-tio-D-arabinoheksitoli-4-ase- • · 25 taatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 279 menetelmällä käyttäen 2,51 g esimerkin 322 tuotetta ja 20 ml 3:l-suhteista asetonitriilin ja 48-%:isen vesipitoisen vetyfluoridin seosta, jolloin saadaan kromatografiän jäl-30 keen 1,35 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,30 (leveä t, 1H, NH) , 5,20 (s, 2H) , 4,22 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H, J = 13, 2,5 Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 12, 4,0 Hz), 3,46 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 106718 (τη, 1Η) , 2,50 (m, 1Η) , 2,35 (s, 3H, SAc) , 2,16 (leveä s, 1H, OH), 1,68 (m, 1H).
IR (KBr) : 3340, 2935, 1722, 1696, 1607, 1521 cm'1.
MS (CI): m/z 385,5 (M++H) .
5 Esimerkki 288 2,5-anhydro-l,3-dideoksi-l-[[[(4-nitrofenyyli)metroksi] karbonyyli] amino] -4-tio-D-arabinoheksitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 127 menetelmällä käyttäen 0,625 g esimerkin 278 tuotetta, 0,85 ml 4 N 10 natriumhydroksidia ja 3 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,440 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDC13) : δ 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,54 (leveä t, 1H, NH), 5,20 (s, 2H), 4,13 (m, 1H) , 3,85 (dd, 1H, J = 12 ja 2 Hz), 3,78 - 3,65 (m, 15 2H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,53 (p, 1H, J = 6,0 Hz), 1,63 (m, 1H) , 1,62 (d, 1H, SH, J = 2,0 Hz).
IR (KBr) : 3460, 3315, 2922, 2553, 1700, 1607, 1554 cm’1. Esimerkki 289 [4- [4R- [4a,5fi,6fi (R*) ] ] ] -2,5-anhydro-l,3-dideoksi-4-20 S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitro£enyyli)me- toksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli] -1-[[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]amino]-4-tio-D-arabinoheksitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetel- . 25 mällä käyttäen 0,440 g esimerkin 324 tuotetta, 0,764 g ··« esimerkin 15 tuotetta, 0,22 ml Hunigin emästä ja 4,3 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,593 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,22 (d, 2H, 30 J = 8,7 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,21 (S, 2H), 4,25 (m, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,67 - 3,40 (m, 4H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,34 (d, 3H, J = 7,3 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 7,3 Hz).
35 MS (FAB) : m/z 687 (M++H) .
• · 1 106718
Esimerkki 290 [4-1411-140,50,60(10 ] ] ]-l-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-4-tio-D-arabinoheksitoli 5 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 mene telmällä käyttäen 0,563 g esimerkin 325 tuotetta, 0,140 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja dioksaanin ja 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskurin, pH 7,0, seosta (15 ml: 5 ml), jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,050 g ha-10 luttua tuotetta.
^-NMR (DzO) : 6 4,36 (m, 1H) , 4,21 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 3,78 - 3,50 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,24 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
15 IR (KBr) : 3408, 3347, 2967, 1752, 1622, 1586, 1147 cm'1.
MS (FAB): m/z (MB+NaCl) 395 (M+Na) ja 417 (M+2Na-H).
Esimerkki 291 [3S- [3a, 3 (R*) ,4a] ] - [l-metyyli-2-okso-2- [ [ [tetrahyd-ro-4-[[(4-metoksifenyyli)metyyli]tio]-3-furanyyli]mefcyy-20 li]amino]etyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyylies- teri
Huoneenlämpötilassa olevaa seosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 0,455 g esimerkin 200 tuotetta, 0,578 g esimerkin 258 tuotetta, 0,516 g • ' 25 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidivety- kloridia (EDCI) ja 4 ml metyleenikloridia, sekoitetaan voimakkaasti 6 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,90 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (CDC13) : δ 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 2H, . J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,8 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,45 (leveä s, 1H, NH), 5,60 (leveä s, 1H, NH), 5,25 (s, 2H, CH2ArN02) , 4,20 (m, 1H) , 4,00 (t, 1H) , 3,90 (t, 1H) , 3,80 (s, 3H, ArOMe) , 3,68 (s, 2H, CH2ArOMe) , 3,50 «s 106718 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 2,80 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 1,40 (m, 3H, CH3) .
Esimerkki 292 [3S- [3a, 3 (R*) , 4a] ] - [l-metyyli-2-okso-2- [ [ [tetrahyd-5 ro-4-merkapto-3-furanyyli] metyyli] amino] etyyli] karbamiini- hapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 202 menetelmällä käyttäen 0,90 g esimerkin 291 tuotetta, 0,915 g elohopeatrifluoriasetaattia, 0,386 g anisolia ja 27 ml 10 80-%:ista etikkahappoa, jolloin saadaan 0,60 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 6,38 (leveä s, 1H, NH) , 5,45 (leveä s, 1H, NH) , 5,20 (s, 2H, CH2ArN02) , 4,20 (m, 2H) , 4,00 (dd, 1H; J = 8,8, 7,9 Hz), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 3,03 (t, 1H, 15 J = 7,4 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,73 (d, 1H, SH), 1,41 (d, 3H; J = 7,0 Hz) .
IR (KBr) : 3298, 2975, 2544, 1690, 1651, 1540 cm'1.
MS (CI): m/z 384 (M++H).
Esimerkki 293 20 [4R-3[3S\4S*, (S*) ]-4α,5B,6B (R*) ] ]-6- (1-hydroksietyy- li) -4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-4-[[[2-[[[(4-nitrofe-nyyli) metoksi] karbonyyli] amino] -1-oksopropyyli] amino] me-tyyli-3-furanyyli]tio]-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri ·;··; 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetel mällä käyttäen 0,576 g esimerkin 292 tuotetta, 0,893 g esimerkin 15 tuotetta, 0,194 g Hunigin emästä ja 5 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,950 g haluttua tuotetta. ^H-NMR (CDCI3) : Ö 8,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,20 (d, 2H, 30 J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,55 (leveä s, 1H, NH), 6,44 (leveä s, 1H, NH), ! " 5,50 (dd, 1H) , 5,22 (dd, 1H) , 5,19 (s, 4H, CH2ArN02) , 4,35 - 4,2 (m, 3H) , 3,95 (m, 1H) , 3,70 - 3,40 (m, 6H) , 3,29 (m, 1H), 2,42 - 2,26 (m, 2H) , 1,39 (t, 6H, 2 x CH3) , 35 1,26 (d, 3H, CH3) .
106718 156 IR (KBr) : 2973, 2935, 2873, 1770, 1716, 1670, 1521 cm-1.
MS (FAB) : m/z (MB+NaCl) , 728 (M++H) , 750 (M++Na) .
Esimerkki 294 [4R- [3 [3S*, 4S* (S*) ] -4α, 5B, 6B (R*) ] ] -3- [ [4- [ [2-amino-l-5 oksopropyyli)amino]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-afcsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihappo (A) ja [4R- [3 [3R*, 4E* (S*) ] -4a,5B, 6B (R*) ] ] -3- [ [4- [ [2-amino-l-oksopropyyli) amino]metyyli ] tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-me-10 tyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy- lihappo (B)
Otsikon yhdisteet valmistetaan esimerkin 192 menetelmällä käyttäen 0,90 g esimerkin 293 tuotetta, 0,270 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 30 ml 4:1-suhteista di-15 oksaanin ja 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskurin seosta 290 kPa:n (42 psi:n) vetypaineessa, jolloin saadaan raa-katuoteseos, joka puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin 0,074 g tuotetta A ja 0,095 g tuotetta B.
Tuote A: 20 ^-NMR (D20) : δ 4,24 (m, 3H) , 4,00 (m, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3,60 (m, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,31 (m, 3H) , 2,40 (m, 1H) , 1,43 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
IR (KBr): 3350, 3260, 3087, 2965, 1750, 1677, 1584 cm-1.
MS (FAB) : m/z (MB+NaCl) 414 (M++H) , 436 (M++Na) .
;··; 25 Tuote B: ^-NMR (D20) : δ 4,20 (m, 3H) , 4,10 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).
IR (KBr) : 3374, 3089, 2967, 1750, 1677, 1583 cm"1.
30 MS (FAB) : m/z (MB+NaCl) 414 (M++H) , 436 (M*+Na) .
Esimerkki 295 • · N-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]-L-valiini
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 255 menetelmällä käyttäen 14,73 g esimerkin 254 tuotetta, 5,42 g 35 L-valiinia, 12,75 ml trietyyliamiinia ja 556 ml 4:l-suh- • t.
106718 teista etyylialkoholin ja veden seosta, jolloin saadaan 4,89 g haluttua tuotetta kroraatografiän jälkeen.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 5,32 (d, 1H) , 5.22 (d, 2H), 4,4 - 4,3 (m, 1H), 2,35 - 2,15 (m, 1H), 1,02 5 (d, 3H, Me), 0,95 (d, 3H, Me).
Laskettu yhdisteelle Ci3HlfiN206: C = 52,70; H = 5,44; N = 9,46
Todettu: C = 52,44; H = 5,64; N = 9,18
Esimerkki 296 10 (S)-[1-[[(2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli)oksi]karbo- nyyli-2-metyylipropyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)-metyyliesteri
Esimerkin 256 menetelmää käyttäen huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaa-15 suna ja jonka muodostavat 4,89 g esimerkin 295 tuotetta ja 72 ml dioksaania, lisätään 2,09 g N-hydroksisukkinimidiä ja 3,76 g 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä 19 ml:ssa dioksaania. Muodostuu suspensio ja seosta sekoitetaan yön yli. Reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjös-20 sä paksuksi öljyksi. Kiteytetään 75-%:isesta etyyliasetaatista heksaanissa, jolloin saadaan 4,88 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDCI3) : δ 8,21 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 5,38 (d, 1H) , 5.23 (d, 2H) , 4,7 - 4.,6 (m, 1H) , 2,86 (s, 4H) , 2,4 - 2,3 .·- 25 (m, 1H) , 1,1 (d, 3H, Me), 1,06 (d, 3H, Me).
Laskettu yhdisteelle C17H20N3OB: C = 51,78; H = 5,11; N = 10,66
Todettu: C = 51,99; H = 4,94; N = 10,66.
Esimerkki 297 30 N-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]-L-isoleu- siini • ·
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 255 menetelmällä käyttäen 14,73 g esimerkin 254 tuotetta, 6,07 g L-isoleusiinia, 12,73 ml trietyyliamiinia ja 556 ml
• I
106718 4:1-suhteista etyylialkoholin ja veden seosta, jolloin saadaan 3,52 g haluttua tuotetta.
Laskettu yhdisteelle C14H18N206: C = 54,19; H = 5,85; N = 9,03 5 Todettu: C = 54,27; H = 5,85; N = 8,81.
^-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 5,31 (d, 1H) , 5,21 (d, 2H) , 4,45 - 4,35 {m, 1H) , 2,0 - 1,9 (ra, 1H) , 1,55 - 1,4 (m, 1H), 1,3 - 1,15 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, Me), 0,95 (t, 3H, Me).
10 Esimerkki 298 [S- (R1,R1) ] - [1- [ [ (2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli) oksi] -karbonyyli]-2-metyylibutyyli]karbamiinihapon (4-nitrofe-nyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 256 menetel-15 mällä käyttäen 3,52 g esimerkin 297 tuotetta, 1,50 g N-hydroksisukkinimidiä, 2,70 g 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 14 ml dioksaania, jolloin saadaan 1,75 g haluttua tuotetta.
Laskettu yhdisteelle C18H21N308: 20 C = 53,07; H = 5,20; N = 10,31
Todettu: C = 53,66; H = 5,26; N = 10,20.
"H-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 5,4 - 5,2 (m, 3H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 2,86 (s, 4H), 2,1 - 2,0 (m, 1H), 1,7 - 1,5 (m, 1H) , 1,4 - 1,2 (m, 1H) , 1,07 (d, 3H, Me), 25 0,98 (t, 3H, Me) .
Esimerkki 299 2,5:3,4-dianhydro-D-riboosidimetyyliasetaali
Liuosta, jonka muodostavat 50,0 g esimerkin 170 tuotetta, 500 ml vedetöntä metyylialkoholia, 20 ml tri-30 fluorietikkahappoa, kuumennetaan refluksointilämpötilassa 36 tuntia. Reaktion edistymistä tarkkaillaan ohutkerros- • « kromatografiällä. Reaktioseos jäähdytetään sekoittaen 5 -10 °C:seen ja lisätään 50 g natriumkarbonaattia annoksittain. Reaktioseosta kuumennetaan 60 °C:ssa 5 tuntia, suo-35 datetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä uute- 106718 taan metyleenikloridilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 14 g keltaista öljyä. Öljy puhdistetaan tislaamalla [74 - 75 °C, 333 Pa (2,5 Torr)], jolloin saadaan 9,7 g haluttua tuotetta.
5 ^-NMR (CDC13) : δ 4,31 (d, 1H) , 4,10 (d, 1H) , 4,0 (d, 1H) , 3,87 - 3,79 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
Esimerkki 300 2,5-anhydro-4-deoksi-D-erytropentoosidimetyyliase- taali 10 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 16,9 g esi merkin 299 tuotetta 55 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 30 minuutin aikana 110,0 ml 1,0 M litiumalumiinihydridiä tetrahydrof uraanissa. Reaktioseosta kuumennetaan 80 °C:isessa öljyhauteessa 1 tunti, jäähdyte- 15 tään jäähauteessa ja lisätään 18,37 g natriumsulfaattide-kahydraattia annoksittain tunnin aikana. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 13,05 g haluttua tuotetta öljynä, joka muuttuu kiinteäksi, kun se jäähtyy.
20 1H-NMR (CDCI3) : 6 4,32 (m, 1H) , 4,25 (d, 1H) , 3,98 (dd, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,44 (s, 3H, OMe), 3,42 (s, 3H, OMe), 2,4 (leveä s, 1H, OH), 2,2 - 2,1 (m, 1H), 2,0 - 1,8 (m, 1H) .
Esimerkki 301 25 2,5-anhydro-4-deoksi-D-erytropentitoli
Huoneenlämpötilassa olevaan seokseen, jonka muodostaa 12,0 g esimerkin 300 tuotetta 180 ml:ssa asetonitrii-liä, lisätään tipoittain seos, jonka muodostavat 12 ml vettä ja 48 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitetaan 30 yön yli huoneenlämpötilassa ja väkevöidään tyhjössä noin 20 g:ksi. Lisätään 240 ml tetrahydrofuraania ja reaktio- • · > seos neutraloidaan natriumbikarbonaattiliuoksella. Liuos suodatetaan, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 20 g aldehydiä, joka käytettiin välittömästi.
106718
Edellä mainittu aldehydi, 12,0 g, liuotetaan 450 ml:aan etyylialkoholia ja seos puhdistetaan argonilla. Lisätään natriumboorihydridiä 2,79 g annoksittain ja reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Li-5 sätään tipoittain 5 ml vettä ja sekoittamista jatketaan 1 tunti. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä öljyksi. Öljy puhdistetaan silikageeli-flash-pylväskromatografiällä (10 % metyylialkoholi/etyyliasetaatti), jolloin saadaan 3,40 g haluttua tuotetta.
10 1H-NMR (CDC13) . δ 4,34 - 4,29 (m, 1H) , 4,02 - 3,97 (m, 2H) , 3,84 - 3,8 (m, 1H), 3,76 - 3,6 (m, 2H), 2,2 - 2,1 (m, 1H), 2.0 - 1,9 (m, 1H), 1,86 (leveä s, 2H, OH).
Esimerkki 302 (S)-2-[[[(4-nitrofenyyli)matoksi]karbonyyli]amino]-15 bu taanihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 255 menetelmällä käyttäen 29,46 g esimerkin 254 tuotetta, 9,5 g L-2-aminovoihappoa, 25,5 ml trietyyliamiinia ja 1 112 ml 4:1-suhteista etyylialkoholin ja veden seosta, jolloin 20 saadaan 21,2 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
"H-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,35 (d, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 2.1 - 2,0 (m, 1H), 2,0 - 1,9 (m, 1H), 1,1 (t, 1H, Me).
Esimerkki 303 ;·· 25 (S) - [1- [ [ (2,5-diokso-l-pyrrolidinyyli) oksikarbonyy- li]propyyli]karbamiinihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 256 menetelmällä käyttäen 21,2 g esimerkin 302 tuotetta 314 ml:ssa dioksaania, 9,10 g N-hydroksisukkinimidiä, 16,3 g 1,3-di-30 sykloheksyylikarbodi-imidiä 83 ml:ssa dioksaania, jolloin saadaan 17,5 g haluttua tuotetta.
i · < 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,2 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,35 (d, 1H, NH), 5,24 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 4,7 (m, 1H, CH), 2,1 - 1,9 (m, 2H), 1,1 (t, 3H, Me).
161 106718
Esimerkki 304 [4R- [3 (2S*) -4α,5β,6β (R*) ] ] -1- [ (2-amino-1-oksobutyyli) amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyy-li)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-5 yyli]-l,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli
Esimerkin 257 menetelmää käyttäen liuokseen, jonka muodostaa 0,342 g esimerkin 192 tuotetta 10 ml:ssa pH-ar-von 7 omaavaa 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria, lisätään 1 N natriumhydroksidia pH:n säätämiseksi arvoon 8,5. 10 Tähän seokseen lisätään 0,379 g esimerkin 303 tuotetta liuotettuna dioksaaniin; pH pidetään arvossa 8,5 IN nat-riumhydroksidillä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Lisätään 0,120 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja reaktioseos pelkistetään Parr-laitteessa 15 331 kPa:n (48 psi:n) vetypaineessa 3 tunnin aikana. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä pieneen tilavuuteen. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla ja puhdistetaan kromatografiällä (käänteisfaasilevyt: 5 % vesipitoinen etyylialkoholi), jolloin saadaan 0,109 g haluttua 20 tuotetta.
lH-NMR (D20) : δ 4,3 - 4,1 (m, 3H) , 4,15 - 4,02 (m, 1H) , 4,0 - 3,7 (m, 3H), 3,6 - 3,4 (m, 4H), 2,55 - 2,4 (m, 1H), 2,15 - 2,0 (m, 1H), 1,98 - 1,8 (m, 2H), 1,28 (d, 3H, Me, J = 5,95 Hz), 1,19 (d, 3H, Me, J = 6,94 Hz), 0,96 (t, 3H, 25 Me, J = 7,2 Hz) .
Esimerkki 305 [3-S[4R-[l (S*) -4α,5β, 6fi (R*) ] ] ] -l-[ (2-amino-3-metyy-li-l-oksopentyyli)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-30 2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 257 menetel- « : · mällä käyttäen 0,20 g esimerkin 192 tuotetta 6 ml:ssa pH- arvon 7 omaavaa 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria, 0,253 g esimerkin 296 tuotetta 6 ml:ssa dioksaania ja 35 0,060 g 10-%:ista palladiumia hiilellä. Reaktioseos jääh- 106718 dytetään 0-4 °C:seen ja pH säädetään arvoon 7,4, ennen kuin lisätään palladiumkatalyyttiä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (käänteisfaasilevyt: 20 % asetonitriili/ vesi), jolloin saadaan 0,045 g haluttua tuotetta.
5 ^-NMR (D20) : δ 4,3 - 4,2 (m, 3H) , 4,1 - 4,0 (m, 1H) , 3,95 - 3,8 (m, 2H) , 3,65 (d, 1H) , 3,58 - 3,4 (m, 4H) , 2,5 - 2,4 (m, 1H) , 2,2 - 2,0 (m, 2H) , 1,27 (d, 3H, Me), 1,18 (d, 3H, Me), 0,99 (d, 6H, 2Me).
Esimerkki 306 10 [3-S[4R- [1- (S1,S1) -4a,5£,6£ (R1) ] ] ] -1-[ (2-amino-3-me- tyyli-l-oksopentyyli)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 257 menetel-15 mällä käyttäen 0,342 g esimerkin 192 tuotetta 10 ml:ssa pH-arvon 7 omaavaa 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria, 0,407 g esimerkin 299 tuotetta 7 ml:ssa dioksaania, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaasilevyt: 25 % asetonitriili/vesi) öljy. Öljy sekoitetaan 0,10 g:n 20 kanssa 10-%:ista palladiumia hiilellä, 10 ml:n kanssa pH-arvon 7 omaavaa 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria ja 5 ml:n kanssa dioksaania. Liuos pelkistetään Parr-lait-teessa 324 kPa:n (47 psi:n) vetypaineessa 3 tunnin aikana. Reaktioseos suodatetaan, suodos väkevöidään tyhjössä pie-25 neen tilavuuteen ja puhdistetaan kromatografiällä (kään-teisfaasilevyt: 25 % asetonitriili/vesi), jolloin saadaan 0,090 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (D20) : δ 4,25 (m, 3H) , 4,08 (q, 1H) , 3,9 (m, 2H) , 3,65 (d, 1H) , 3,6 - 3,4 (m, 4H) , 3,32 (s, 1H) , 2,45 (m, 30 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,29 (d, 3H,
Me), 1,18 (d, 3H, Me), 0,98 (d, 3H, Me), 0,90 (t, 3H, Me).
• 1 < «3 -106718
Esimerkki 307 2.5- anhydro-4-deoksi-D-erytropentitoli, 1-trifluori-me taani sulf onaa11i -20 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia 5 suojakaasuna ja jonka muodostaa 1,68 ml trifluorimetaani-sulfonihappoanhydridiä 15 ml:ssa vedetöntä metyleeniklo-ridia, lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 1,18 g esimerkin 301 tuotetta 5 ml:ssa vedetöntä metyleeni-kloridia ja 0,81 ml:ssa pyridiiniä. Lämpötila pidetään 10 -20 °C:ssa alkoholin lisäyksen aikana. Tlc:llä ei havaita lähtöainetta, kun lisäys on suoritettu. Seos väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,693 g ditriflaattia ja 1,64 g haluttua monotriflaattia.
15 XH-NMR (CDC13) : δ 4,5 (m, 2H) , 4,3 (m, 2H) , 3,95 (m, 3H) , 2,98 (leveä s, 1H, OH), 2,1 - 2,0 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H) .
Esimerkki 308 2.5- anhydro-l-atsido-l,4-dideoksi-D-erytropentitoli 20 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 1,64 g esi merkin 307 tuotetta 12 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään liuos, jonka muodostaa 2,11 g tetrabutyyliammoniumatsidia 12 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Seos väkevöidään tyhjössä ja puh-25 distetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,611 g haluttua tuotetta .
^-NMR (CDCI3) : δ 4,18 (m, 1H) , 4,0 - 3,85 (m, 2H) , 3,85 - 3,8 (m, 1H), 3,75 - 3,6 (leveä s, 1H), 3,4 - 3,2 (m, 2H), 30 2,2 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,8 (m, 1H).
Esimerkki 309
• · I
2.5- anhydro-l-atsido-l,4-dideoksi-D-erytropentito-li, 3-trifluorimetaanisulfonaatti , Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 307 menetel-35 mällä käyttäen 0,6115 g esimerkin 308 tuotetta 6 ml:ssa 1 106718 metyleenikloridia, 0,79 ml ja 0,50 ml eli yhteensä 1,29 ml trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 11 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,38 ml pyridiiniä, jolloin saadaan kromato-grafian jälkeen (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaa-5 ni) 0,952 g haluttua tuotetta.
Ή-NMR (CDCIj) : δ 5,3 (m, 1H) , 4,3 - 4,0 (m, 2H) , 4,0 - 3,8 (m, 1H), 3,6 - 3,15 (m, 2H), 2,4 - 2,2 (m, 2H).
Esimerkki 310 2.5- anhydro-l-atsido-l,4-dideoksi-3-tio-L—treopen- 10 titoli-3-asetaatti Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,952 g esimerkin 309 tuotetta 25 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 0,435 g kaliumtioasetaattia. Jäähdytettyä reaktioseosta sekoite-15 taan 1 tunti, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kroma- tografialla (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,465 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 4,2 - 4,12 (m, 1H) , 4,1 - 4,05 (m, 1H) , 4,0 - 3,9 (m, 1H), 3,8 - 3,7 (1, 1H), 3,3 - 3,2 (m, 2H), 20 2,45 - 2,3 (m, 1H), 2,29 (s, 3H, Me), 1,95 - 1,85 (m, 1H).
Esimerkki 311 2.5- anhydro-l-atsido-l,4-dideoksi-3-tio-L-treopen- titoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetel-25 mällä käyttäen 0,465 g esimerkin 310 tuotetta, 0,56 ml 25-%:ista (paino-%) natriummetoksidia metyylialkoholissa ja 7 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: etyyliasetaatti) 0,319 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (CDCI3) : δ 4,0 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,42 (m, 3H) , 2,4 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,58 (d, 1H, SH).
«» • * » · 165 106718
Esimerkki 312 [3- [4R- [4α, 5&, 6£ (R*) ] ] ] -2,5-anhydro-l-atsido-l, 4-di-deoksi-3-S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofe-nyyli) metoksi] karbonyyli] -7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-5 2-en-3-yyli]-3-tio-L-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,319 g esimerkin 311 tuotetta 5 ml:ssa asetonitriiliä, 0,954 g esimerkin 15 tuotetta 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,3 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan 10 kromatografiän jälkeen (silikageeli: etyyliasetaatti) 0,486 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,12 (d, 2H, ArH, J = 8,7 Hz), 7,57 (d, 2H, ArH, J = 8,7 Hz), 5,43 (d, 1H, bentsyylin H, J = 13,7 Hz), 5,14 (d, 1H, bentsyylin H, J = 13,7 Hz), 4,25 -15 4,1 (m, 2H), 4,1 - 3,95 (m, 2H), 3,8 - 3,7 (m, 2H), 3,5 - 3,2 (m, 4H), 2,78 (leveä s, 1H, OH), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2.0 - 1,88 (m, 1H), 1,26 (d, 3H, Me, J = 6,2 Hz), 1,2 (d, 3H, Me, J = 7,1 Hz).
Esimerkki 313 20 [3- [4R- [4a, 5B, 6B (R*) ] ] ] -l-amino-2,5-anhydro-3-S- [2- karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-L-treo-pentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 menetel-25 mällä käyttäen 0,486 g esimerkin 312 tuotetta, 0,167 g lOpalladiumia hiilellä, 9,8 ml 0,1 M natriumdivetyfosfaat-tipuskuria ja 13 ml dioksaania, jolloin saadaan kromatograf iän jälkeen (käänteisfaasilevyt: 5 % vesipitoinen etyylialkoholi) 0,140 g haluttua tuotetta.
30 XH-NMR (CDC13) : δ 4,4 - 4,3 (m, 1H) , 4,3-4,2 (m, 2H) , 4.1 - 3,9 (m, 2H), 3,9 - 3,8 (m, 1H), 3,5 - 3,4 (m, 2H), * 3,2-3,1 (m, 2H), 2,6-2,4 (m, 1H) , 2,0-1,9 (m, 1H) , 1,28 (d, 3H, Me, J = 7,2 Hz), 1,22 (m, 3H, Me, J = 7.2 Hz).
c c 106718
Esimerkki 314 [3- [4R- [1 (S*) , 4α, 5B, 6β (R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-l-oksopro-pyyli) amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-5 yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-L—treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 257 menetelmällä käyttäen 0,330 g esimerkin 313 tuotetta, 0,352 g esimerkin 259 tuotetta, 9,6 ml 0,1 M pH-arvon 7,0 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria, 7 ml dioksaania ja 0,110 g 10 10-%:ista palladiumia hiilellä, jolloin saadaan kromato- grafian jälkeen (käänteisfaasilevyt: 5 % etyylialkoholi vedessä, 2 x) 0,069 g haluttua tuotetta.
"H-NMR (Da0) : 6 4,3 - 4,1 (m, 3H) , 4,1 - 3,9 (m, 3H) , 3,85 - 3,7 (m, 1H), 3,6 - 3,3 (m, 4H), 2,6 - 2,4 (m, 1H), 15 2,0 - 1,85 (m, 1H), 1,44 (d, 3H, Me, J = 6,8 Hz), 1,27 (d, 3H, Me, J = 6,8 Hz), 1,21 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz).
Esimerkki 315 1-kloorietyylisykloheksyylikarbonaatti 20 g:aan sykloheksanolia, joka on liuotettu 500 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, lisätään 18,4 ml pyri-diiniä. Liuos jäähdytetään -78 °C:seen käyttäen argonvir-tausta, lisätään tipoittain 24,2 ml 1-kloorietyylikloro-formaattia 160 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen maitomaisen reaktioseoksen annetaan lämmetä 25 huoneenlämpötilaan. Tällöin kirkasta liuosta sekoitetaan
» E
huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, se kaadetaan seokseen, jonka muodostavat 100 ml jäätä ja 100 ml kylläistä nat-riumkloridia, kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 41,03 g 30 öljymäistä keltaista tuotetta. Keltainen öljy puhdistetaan tislaamalla [280 Pa (2,1 mmHg) , 82 °C) , jolloin saadaan 38,54 g väritöntä öljyä.
"H-NMR (CDC13) : δ 6,5 - 6,4 (q, 1H, Cl-CH) , 4,75 - 4,64 (m, 1H, C (=0) -O-CH renkaassa), 1,83 (d, 3H, J = 5,8, Me), 35 1,23 - 2,02 (m, 10H).
• · . · 106718 167
Esimerkki 316 1-bromietyylisykloheksyylikarbonaatti
Seosta, jonka muodostavat 10,33 g esimerkin 315 tuotetta, 0,20 g tetrabutyyliammoniumbromidia ja 7,9 ml 5 trimetyylisilyylibromidia, kuumennetaan öljyhauteessa 24 tuntia 90 °C:ssa. Reaktioastia varustetaan 22 cm:n Vig-reux-pylväällä ja muodostunut trimetyylisilyylikloridi tislataan ja otetaan talteen atmosfäärin paineessa sitä mukaa kuin sitä muodostuu. 24 tunnin kuluttua käytetään 10 lievää tyhjöä mahdollisen jäljellä olevan trimetyylisilyy-libromidin tai trimetyylisilyylikloridin poistamiseksi reaktioseoksesta. Muodostunut öljy puhdistetaan tislaamalla [87 °C, 200 Pa (1,5 mmHg) ] , jolloin saadaan 9,87 g haluttua tuotetta.
15 ^-NMR (CDC13) : δ 6,61 (q, 1H, BrCH) , 4,69 (m, 1H) , 2,03 (d, 3H, Me), 2,0 - 1,2 (m, 10H).
Esimerkki 317 1-kloorietyy1i-p-nitrofenyy1ikarbonaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan menetelmällä, joka on 20 kuvattu julkaisussa J. Med. Chem., 1988, Voi. 31, nro 2, s. 321.
Jäällä jäähdytettyyn seokseen, jonka muodostavat 27,8 g p-nitrofenolia, 16,0 g pyridiiniä ja 1 1 kloroformia, lisätään tipoittain 34 g a-kloorietyylikloroformaat-25 tia. 1 tunnin kuluttua jäähaude poistetaan ja reaktioseos-ta sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos pestään vedellä, 0,5-%:isella natriumhydroksidilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 47,85 g haluttua tuotetta.
30 ^-NMR (D20) : δ 8,26 (d, 2H, ArH) , 7,40 (d, 2H, ArH) , 6,53 .· (q, 1H, CHCl) , 1,93 (d, 3H, ArH).
Laskettu yhdisteelle C9HeN05Cl: C = 44,00; H = 3,30; Cl = 14,45
Todettu: C = 44,04; H = 3,40; Cl = 14,45 ♦ * 106718
Esimerkki 318 l-asetoksietyyli-p-nitrofenyylikarbonaatti
Liuokseen, jonka muodostaa 10,0 g esimerkin 317 tuotetta 250 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 15,0 g eloho-5 pea-asetaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 22 tuntia, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatogra-fiällä (silikageeli: metyleenikloridi - 5 % metyylialko-holi/metyleenikloridi), jolloin saadaan 7,5 g haluttua tuotetta.
10 1H-NMR (D20) : δ 1,62 (d, 3H, CHMe) , 2,13 (s, 3H, OAc) , 6,86 (q, 1H, CHOAc), 7,41 (d, 2H, ArH), 8,28 (d, 2H, ArH).
Esimerkki 319 [3- [4R- [4α, 5β, 6β <R*) ] ] ] -1- [ [ [1- (asetyylioksi) etok-si]karbonyyli]amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hyd-15 roksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2- en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3—tio-D-treopentitoli
Liuoksessa, jonka muodostaa 0,342 g esimerkin 192 tuotetta 10 ml:ssa 0,1 M natriumdivetyfosfaattipuskuria, pH 7,0, säädetään pH arvoon 8,5. Siihen lisätään liuos, 20 jonka muodostaa 0,269 g esimerkin 318 tuotetta 7 ml:ssa dioksaania, pitäen pH arvossa 8,5 1 N natriumhydroksidil-la. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (käänteisfaasilevyt: . 20 % asetonitriili/vesi), jolloin 25 saadaan 0,081 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (D20) : δ 6,76 - 6,73 (m, 1H) , 4,3 - 4,2 (m, 3H) , 4,15 - 4,05 (q, 1H), 4,0 - 3,88 (m, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 4H), 2,55 - 2,4 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, Ac), 1,49 (d, 3H, Me, J = 5,4 Hz), 1,3 (d, 3H, Me, J = 30 6,2 Hz), 1,21 (d, 3H, Me, J = 5,8 Hz).
> · * 169 106718
Esimerkki 320 [3- [4R- [4α,5fi, 6β (R*) ] ] ] -1- [ [ [1- (asetyylioksi) etok-si] karbonyyli] amino] -2,5-anhydro-3-S- [2- [ [1- [ [ (syklohek-syylioksi)karbonyyli]oksi]ehoksi]karbonyyli-6-(1-hydroksi-5 etyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept-2-en-3- yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostavat 0,20 g esimerkin 319 tuotetta 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, 0,152 g esimerkin 316 10 tuotetta 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 0,110 g natriumbikarbonaattia, sekoitetaan 3,5 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä, uutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä ja orgaaninen kerros väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: etyyliasetaatti) 15 0,077 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : 6 6,8 (q, 1H, J = 5,4 Hz), 6,74 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 4,7 - 4,5 (m, 1H), 5,3 - 5,1 (m, 1H), 4,2 - 3,15 (m, 10H) , 2,5 - 1,1 (27H) 5Me: 1,17 (d) , 1,27 (d) , 1,42 (d) , 1,53 (t) , 1,98 (s) ja 6CH-, multipleteissä.
20 Esimerkki 321 2,5-anhydro-4-S-[(4-metoksifenyyli)metyyli]-4-tio-L-lyksoosidimetyyliasetaali 3,5 ml:aan tetrahydrofuraania lisätään 0 °C:ssa ja käyttäen argonia suojakaasuna 0,168 g natriumhydridiä, -ί--,- 25 minkä jälkeen lisätään tipoittain 0,626 g 4-metoksi-a-to- lueenitiolia. Paksua seosta sekoitetaan 55 minuuttia, jona aikana lämpötila nousee huoneenlämpötilaan. Liuos jäähdytetään uudelleen 0 °C:seen ja lisätään liuos, jonka muodostaa 0,50 g esimerkin 299 tuotetta 2 mltssa tetrahydro-30 furaania. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpö-tilassa. Seos jäähdytetään 0 °C:seen, reaktio pysäytetään * · < ‘ ‘ jäävedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen ker ros pestään vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kui vataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kromato- 106718 grafian jälkeen (silikageeli: 25 - 50 % etyyliasetaatti/ heksaani) 0,89 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 7,25 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,38 (d, 1H) , 4,13 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,72 - 3,61 (m, 5 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 2,26 (d, 1H) .
Esimerkki 322 2,5-anhydro-4-S-[(4-metoksifenyyli)metyyli]-4-tio-L-lyksoosi 10 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 0,340 g esi merkin 321 tuotetta 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään liuos, jonka muodostavat 1 ml trifluorietikkahappoa ja 0,266 ml vettä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, väkevöidään tyhjössä, uutetaan metyleeni-15 kloridilla, neutraloidaan 1 g:11a natriumbikarbonaattia, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kro-matografian jälkeen (silikageeli: 50 - 60 % etyyliasetaat-ti/heksaani) 0,222 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 9,67 (d, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 20 4,36 (t, 1H) , 4,34 - 4,28 (m, 1H) , 4,2 (d, 1H) , 3,89 - 3.84 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 3,12 (m, 1H) , 1.85 (leveä s, 1H).
Esimerkki 323 1,4-anhydro-2-S-[(4-metoksifenyyli)metyyli]-2-tio-25 L-arabinitoli
Huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 10,9 g esimerkin 322 tuotetta 115 ml:ssa absoluuttisessa etyylialkoholissa, lisätään 1,57 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoite-30 taan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Lisätään tipoittain vet- tä sekoittaen ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 50 - 75 % etyyliasetaatti/heksaani) 35 7,68 g haluttua tuotetta.
• . .
106718 ^-NMR (CDC13) : δ 7,25 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,06 (m, 2H) , 3,82 - 3,65 (m, 9H), 3,11 (m, 1H), 2,0 (leveä s, 1H), 1,93 (leveä s, 1H).
Esimerkki 324 5 1,4-anhydro-2-S-[(4-metoksifenyyli)metyyli]-2-tio- L-arabinitoli-5-(4-metyylibentseenisulfonaatti) 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-jakaasuna ja jonka muodostaa 0,580 g esimerkin 323 tuotetta 10 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0,430 g p-tolueenisulfo-10 nyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seoksen reaktio pysäytetään vedellä, uutetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 % 15 etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,520 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (CDCI3) : δ 7,79 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 3,85 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,87 20 (leveä s, 1H), 2,43 (s, 3H) .
Esimerkki 325 l,4-anhydro-5-atsido-5-deoksi-2-S-[(4-metoksifenyyli ) metyyli]-2-tio-L-arabinitoli
Seosta, jonka muodostavat 2,0 g esimerkin 324 tuo-• r 25 tetta, 0,460 g litiumatsidia ja 2 ml N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitetaan 70 °C:ssa 65 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,454 g haluttua tuotetta.
30 XH-NMR (CDCI3) : δ 7,25 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,09 - 4,03 (m, 1H) , 3,96 (t, 1H) , 3,83 - 3,66 (m, 7H) , 3,52 - 3,33 (m, 2H), 3,11 (1, 1H), 1,7 (leveä s, 1H).
172 106718
Esimerkki 326 1.4- anhydro-5-deoksi-2-S-[(4-metoksifenyyli)metyyli] -5-[[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]amino]-2—tio-L-arabinitoli 5 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostaa 0,269 g esimerkin 325 tuotetta 4,2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,171 g trietyy-liamiinia ja sen jälkeen 0,308 g p-nitrobentsyyliklorofor-maattia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia, lai-10 mennetaan dietyylieetterillä, suodatetaan ja suodos väke- vöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,425 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,21 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 15 6,85 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,06 - 4,01 (q, 1H) , 3,85 - 3,79 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,78 - 3,62 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 2,05 (leveä s, 1H).
Esimerkki 327 1.4- anhydro-5-deoksi-5-[[[(4-nitrofenyyli)metoksi]- 20 karbonyyli]amino-2-tio-L-arabinitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 202 menetelmällä käyttäen 0,462 g esimerkin 326 tuotetta, 12 ml 80-%:ista vesipitoista etikkahappoa, 0,187 g anisolia ja 0,443 g elohopeatrifluoriasetaattia, jolloin saadaan kro-25 matografian jälkeen (silikageeli: 50 - 80 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,248 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 5,29 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H), 4,23 (q, 1H), 3,83 - 3,67 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,39 (leveä s, 1H), 1,76 (d, 1H).
' · · ··* .
«3 106718
Esimerkki 328 [2- [4R- [4α,5£,6£ (R*) ] ] -1,4-anhydro-5-deoksi-2-S- [6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]-karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-5 5- [ [ [ (4-nitrofenyyli)metoksi] karbonyyli] amino-2-tio-L- arabinitoll
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,210 g esimerkin 327 tuotetta, 0,380 g esimerkin 15 tuotetta, 3 ml asetonitriiliä ja 0,163 g 10 Hunigin emästä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 5 % metyylialkoholi/kloroformi) 0,249 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,24 - 8,19 (m, 4H) , 7,65 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 5,52 - 5,18 (m, 6H) , 4,29 - 4,24 (m, 2H) , 3,95 15 (t, 1H) , 3,79 - 3,70 (m, 4H) , 3,49 - 3,4 (m, 3H) , 3,28 (dd, 1H) , 2,05 (leveä s, 1H) , 1,36 (d, 3H) , 1,28 - 1,22 (m, 3H).
Esimerkki 329 [2- [4R- [4a,5£, 6B (R*) ] ] -5-amino-l,4-anhydro-2-S- [2-20 karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi syklo [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-5-deoksi-2-tio-L-arabinitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 menetelmällä käyttäen 0,240 g esimerkin 328 tuotetta, 0,072 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 2,5 ml 0,1 M pH-arvon 7 ’ 25 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria ja 7,5 ml dioksaa- nia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaa-silevyt: 5 % etyylialkoholi/vesi) 0,028 g haluttua tuotetta .
^-NMR (D20) : δ 4,38 - 4,3 (m, 1H) , 4,25 - 4,2 (m, 2H) , 4,1 30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,75 - 3,6 (m, 2H), 3,48 - 3,4 (m, 2H) , 3,28 (d, 1H) , 1,25 (d, 3H) , 1,19 (d, 3H) .
106718
Esimerkki 330 (R) -2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-karboksialdehy-di 0 °C:ista seosta, jossa käytetään argonia suojakaa-5 suna ja jonka muodostavat 13,7 g 1,2,5,6-di-O-isopropyli-deeni-D-mannitolia, 200 ml metyleenikloridia, 72,3 g kaliumkarbonaattia ja 24,3 g lyijytetra-asetaattia, sekoitetaan 1 % tuntia. Suspensio suodatetaan piimään läpi ja vä-kevöidään tyhjössä. Öljy puhdistetaan tislaamalla vesi-10 imuripaineessa, jolloin saadaan 10,0 g (kiehumispiste = 62 - 66 °C) haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 9,73 (d, 1H) , 4,4 (m, 1H) , 4,22 - 4,07 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
Esimerkki 331 15 [R-(R*,R*) ja R- (R*,S*) ]-2,2-dimetyyli-a-2-propenyy- li-1,3-dioksolaani-4-metanoli -78 °C:iseen liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 556 ml 1 M allyylimagnesiumbromidia, lisätään tipoittain 20 mi-20 nuutin aikana liuos, jonka muodostaa 36,4 g esimerkin 330 tuotetta 17 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 2 tuntia. Ohutkerroskromatografia osoittaa lähtöaineen läsnäolon. Lisätään vielä 280 ml 1 M allyylimagnesiumbromidida ja reaktioseosta sekoitetaan yön 25 yli -78 °C:ssa. Reaktio pysäytetään lisäämällä tipoittain kylläistä ammoniumkloridia, suodatetaan piimään läpi ja pestään dietyylieetterillä, etyyliasetaatilla ja 20-%:isella isopropyylialkoholilla kloroformissa. Yhdistetyt uutteet pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuiva-30 taan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan sen jälkeen, kun on suoritettu Kugelrohr-tislaus 85 °C:ssa, 38,25 g ha-‘ 1 luttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 5,83 (m, 1H) , 5,15 (q, 2H) , 4,05 - 3,57 (m, 4H), 2,39 - 2,12 (m, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,38 (d, 3H).
106718
Esimerkki 332 [R- (R* , S*) ] -2,2-dimetyyli-4- [ 1- (fenyylimetoksi) -3-butenyyli] -1,3-dioksolaani (A) ja [R- (R*,R*) ] -2,2-dimetyy-li-4-[1-(fenyylimetoksi)-3-butenyyli]-1,3-dioksolaani (B) 5 Kolviin laitetaan vedettömissä olosuhteissa 10,7 g natriumhydridiä ja 35 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Tätä lietettä sekoitetaan 10 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään tipoittain 38,25 g esimerkin 331 tuotetta 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Jäähaude poiste-10 taan ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään uudelleen 0 °C:seen ja lisätään tipoittain 20 ml bentsyylibromidia ja sen jälkeen 0,150 g tetrabutyyliammoniumjodidia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatketaan 15 60 tuntia. Seos jäähdytetään uudelleen 0 °C:seen, reaktio pysäytetään jääkylmällä kylläisellä ammoniumkloridilla, uutetaan dietyylieetterillä ja pestään natriumbikarbonaatilla ja kylläisellä natriumkloridilla. Orgaaninen kerros kuivataan, väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan kromato-20 grafian jälkeen (silikageeli: 5 % dietyylieetteri/heksaa-ni) 5,7 g yhdistettä A ja 6,1 g yhdistettä B.
Yhdiste A: ^i-NMR (CDC13) : δ 7,34 - 7,28 (m, 5H) , 5,89 (m, 1H) , 5,18 - 5,08 (m, 2H), 4,62 (q, 2H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,89 (m, - - 25 1H), 3,57 (q, 1H), 2,42 - 2,39 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,35 (S, 3H).
Yhdiste B: ^-NMR (CDCI3) : δ 7,38 - 7,27 (m, 5H) , 5,89 (m, 1H) , 5,14 - 5,05 (m, 2H) , 4,69 (q, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 3,98 (q, 1H) , 30 3,71 (t, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,37 - 2,18 (m, 2H), 1,43 (s, • ... 3H) , 1,37 (s, 3H) .
*** Esimerkki 333 [S-(R*, S*)]-3-(fenyylimetoksi)-5-hekseeni-l,2-dioli Seosta, jonka muodostavat 26,2 g esimerkin 332 tuo-35 tetta, 140 ml 2 N vetykloridihappoa ja 140 ml tetrahydro- 106718 furaania, kuumennetaan refluksointilämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos jäähdytetään 0 °C:seen, reaktio pysäytetään kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridil-5 la ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 11,0 g haluttua tuotetta.
^i-NMR (CDClj) : δ 7,36 - 7,30 (m, 5H) , 5,87 (m, 1H) , 5,19 - 5,09 (m, 2H) , 4,6 (q, 2H) , 3,79 - 3,63 (m, 4H) , 2,53 -2,37 (m, 2H), 2,13 (leveä s, 2H).
10 Esimerkki 334 2,5-anhydro-l, 3-d.ideoksi-l-jodi-4-O- (fenyylimetyyli) -D-riboheksitoli (A) ja 2,5-anhydro-l,3-dideoksi-l-jo-di-4-O-(fenyylimetyyli)-D-arabinoheksitoli (B) 0 °C:ista liuosta, jonka muodostaa 4,5 g esimerkin 15 333 tuotetta 77,8 ml:ssa dietyylieetteriä ja 25,5 ml:ssa vettä, käsitellään 2,58 g:11a kiinteää natriumbikarbonaattia ja sen jälkeen 7,6 g:11a jodia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 0 °C:ssa, sitten huoneenlämpötilassa yön yli. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään natriumsul-20 fiittia, kunnes reaktioseos on väritön. Liuosta uutetaan dietyylieetterillä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 7,0 g öljyä. Öljy puhdistetaan kromatogra-fiällä (silikageeli: 5 % dietyylieetteri/heksaani), jol loin saadaan 2,8 g isomeeriä A ja 1,86 g isomeeriä B.
25 Isomeeri A: i "H-NMR (CDC13) : δ 7,37 - 7,28 (m, 5H) , 4,51 (q, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,68 (q, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) .
Isomeeri B: 30 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,36 - 7,3 (m, 5H) , 4,52 (q, 2H) , 4,31 ,> (m, 1H) , 4,19 - 4,07 (m, 2H) , 3,72 - 3,67 (m, 1H) , 3,58 - 3,56 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,96 (leveä s, 1H).
177 106718
Esimerkki 335 2.5- anhydro-l,3-dideoksi-4-0-(fenyylimetyyli)-D-ri-boheksitoli
Seosta, jonka muodostavat 6,0 g esimerkin 334 tuo-5 tetta, isomeeriä A, 34 ml etyylialkoholia, 17,2 ml 1 N natriumhydroksidia ja 7,8 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, hydrataan Parr-laitteessa 310 kPa:n (45 psi:n) vety-paineessa 15 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään kylläisellä natriumkloridilla, 10 kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 2,9 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : 6 7,37 - 7,27 (m, 5H) , 4,51 (q, 2H) , 4,24 (m, 1H), 4,01 - 3,97 (m, 2H), 3,77 - 3,58 (m, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H) , 1,83 (leveä s, 1H) , 1,58 (leveä s, 1H) , 15 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,28 (d, 3H).
Esimerkki 336 2.5- anhydro-l,3-dideoksi-D-heksitoli
Seosta, jonka muodostaa 1,1 g esimerkin 335 tuotetta 44 ml:ssa etyylialkoholia ja 22 ml:ssa sykloheksaania, 2 0 käsitellään 0,250 g:11a palladiumhydroksidia hiilellä (Pearlmanin katalyytti). Saatua mustaa suspensiota kuumennetaan refluksointilämpötilassa 3 tuntia, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 3 % metyylialkoholi/kloroformi), jolloin -· - 25 saadaan 0,570 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 4,3 - 4,32 (m, 2H) , 3,8 (q, 1H) , 3,65 - 3,58 (m, 2H) , 3,57 - 3,54 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,26 (d, 3H).
Esimerkki 337 30 2,5-anhydro-l,3-dideoksi-D-riboheksitoli-6-(4-me- tyylibentseenisulfonaatti)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 307 menetelmällä käyttäen 0,290 g esimerkin 336 tuotetta, 0,440 g p-tolueenisulfonyylikloridia ja 8 ml pyridiiniä, jolloin . · · · · • 106718 saadaan kroraatografiän jälkeen (silikageeli: 2 % raetyyli-alkoholi/kloroformi) 0,407 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,89 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,94 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 5 2,45 (s, 3H) , 2,34 {leveä s, 1H) , 1,93 - 1,91 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H), 1,20 (d, 3H).
Esimerkki 338 2.5- anhydro-6-atsido-l,3,6—fcrideoksi-D-riboheksito-li 10 Seosta, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 0,560 g esimerkin 337 tuotetta, 2 ml N, N-dimetyyliformamidia ja 0,250 g natriumatsidia, sekoitetaan 75 °C:ssa 12 tuntia. Reaktioseos laimennetaan di-etyylieetterillä, pestään vedellä ja kylläisellä natrium- 15 kloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,238 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 4,27 (m, 2H) , 3,9 (q, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 3,33 - 3,27 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,74 (leveä s, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,26 (d, 3H).
20 Esimerkki 339 2.5- anhydro-6-atsido-l,3,6-trideoksi-D-riboheksito-1i-4 -metaanisulfonaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 277 menetelmällä käyttäen 0,192 g esimerkin 338 tuotetta, 0,316 g ·♦ 25 Hunigin emästä, 0,280 g metaanisulfonyylikloridia ja O, 35 ml metyleenikloridia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 30 % etyyliasetaatti/heksaani) 0,140 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 5,08 - 5,05 (m, 1H) , 4,26 - 4,18 (m, 2H) , 30 3,6 - 3,54 (m, 1H) , 3,41 - 3,35 (m, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 2,30 - 2,27 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,34 (d, 3H).
106718
Esimerkki 340 2,5-anhydro-6-atsido-l,3,6-trideoksi-4-tio-D-ksyloheksitoli-4-asetaatti
Seosta, jonka muodostavat 0,133 g esimerkin 339 5 tuotetta, 0,083 g kaliumtioasetaattia, 500 μΐ dimetyyli-formamidia ja 500 μΐ tolueenia, sekoitetaan käyttäen argonia suojakaasuna 70 °C:ssa yön yli. Reaktion edistymistä tarkkaillaan tlc.-llä. Lisätään vielä 0,050 g kaliumtioasetaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 70 °C:ssa vielä 5 10 tuntia. Seos suodatetaan ohuen silikageelikerroksen läpi, pestään dietyylieetterillä ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 20 % dietyylieetteri/heksaani), jolloin saadaan 0,043 g haluttua tuotetta.
15 Ή-NMR (CDC13) : δ 4,29 - 4,21 (m, 1H) , 4,21 - 4,16 (m, 1H) , 4,08 - 4,03 (m, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H) , 2,46 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,59 (m, 1H) , 1,33 (d, 3H) .
Esimerkki 341 20 2,5-anhydro-6-atsido-l,3,6-trideoksi-4-tio-D-ksylo- heksitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 16 menetelmällä käyttäen 0,040 g esimerkin 340 tuotetta, 52 μΐ 25-%:ista (paino-%) natriummetoksidia metyylialkoholissa •yr 25 ja 0,50 ml tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 0,030 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : δ 4,1 - 3,96 (m, 2H) , 3,55 - 3,43 (m, 3H) , 2,61 - 2,47 (m, 1H), 1,7 (d, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,34 (d, 3H) .
« 180 106718
Esimerkki 342 2,5-anhydro-6-atsido-l,3,6-fcrideoksi-4-S-[6-(1-hyd-roksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitro£enyyli)mefcoksi]karbo-nyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-4-tio-5 D-ksyloheksitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,030 g esimerkin 341 tuotetta, 0,103 g esimerkin 15 tuotetta, 0,022 g Hunigin emästä ja 0,50 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 10 (silikageeli: 10 % asetoni/kloroformi) 0,062 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 5,52 (d, 1H) , 5,23 (d, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H) , 3,83 (q, 1H) , 3,52 (t, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 21,5 (m, 1H), 1,84 15 (leveä s, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 9H), 0,88 (m, 2H) .
Esimerkki 343 [4 - [4R- [4α,5β, 6fi (R*) ] ] ] -6-amino-2,5-anhydro-4-S- [2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-20 syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,3,6-trideoksi-4-tio-D-ksy-loheksitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 menetelmällä käyttäen 0,060 g esimerkin 342 tuotetta, 0,045 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 2,35 ml 0,1 M pH-arvon 7 : 25 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria ja 7,05 ml dioksaa- nia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaa-silevyt: 5 % etyylialkoholi/vesi) 0,012 g haluttua tuotetta .
1H-NMR (D20) : 6 4,04 (m, 1H) , 3,93 - 3,85 (m, 3H) , 3,69 (q, 30 1H), 3,13 - 2,97 (m, 3H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,0 - 0,95 (m, 6H), 0,86 - 0,84 (m, 3H).
106718
Esimerkki 344 1.4- anhydro-2,5-dideoksi-5- (me tyyli amino) -D-erytro-pentitoli 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 15 ml 5 40-%:ista metyyliamiinia, lisätään 0,921 g esimerkin 269 tuotetta 2 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta pidetään sekoittumassa 0 °C:ssa 50 minuuttia, tie osoittaa, ettei lähtöainetta ole läsnä. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan (silikageeli: 30 % metyylial-10 koholi/kloroformi), jolloin saadaan 0,749 g öljyä, joka sisältää halutun tuotteen ja suoloja. Erä liuotetaan uudelleen etyyliasetaattiin, lisätään kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Suspensio suodatetaan, väkevöidään tyhjössä ja kromatografoi-15 daan uudelleen (silikageeli: metyylialkoholi), jolloin saadaan 0,102 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : 6 4,0 - 3,9 (m, 1H) , 3,88 - 3,75 (m, 2H) , 3,75 - 3,65 (m, 1H), 2,6 - 2,35 (m, 2H), 2,29 (s, 3H, N-Me), 2,05 - 1,92 (m, 1H) , 1,8 - 1,7 (m, 1H) .
20 Esimerkki 345 1.4- anhydro-2,5-dideoksi-5-[metyyli-[[(4-nitrofe-nyyli)metoksi]karbonyyli]amino]-D-erytropentitoli -5 °C:ista seosta, jossa käytetään argonia suoja-kaasuna ja jonka muodostaa 4,35 g esimerkin 344 tuotetta 25 30 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 5,8 ml :11a Huni- gin emästä, minkä jälkeen lisätään tipoittain 7,15 ml p-nitrobentsyylikloroformaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan -5 °C:ssa 2 M tuntia. Seos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatogra-30 fiällä (silikageeli: 75 % etyyliasetaatti/heksaani), jol loin saadaan 6,75 g haluttua tuotetta.
• I
: ' ^-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 2H, arom. , J = 8,6 Hz), 7,56 (d, 2H, arom., J = 8,5 Hz), 5,23 (s, 2H, bentsyylin H), 4,16 - 4,08 (g, 2H), 3,97 - 3,92 (t, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,39 - 182 106718 3,31 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H, NMe), 2,2 - 2,1 (m, 1H), 2,0 - 1,85 (m, 1H).
Esimerkki 346 1.4- anhydro-2,5-dideoksi-5-[metyyli-[[(4-nitrofe-5 nyyli) metoksi] karbonyyli] amino] -D-erytropentitoli-3-metaa- nisulfonaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 277 menetelmällä käyttäen 0,310 g esimerkin 345 tuotetta, 93 μΐ me-taanisulfonyylikloridia ja 167 μΐ trietyyliamiinia, jol-10 loin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: etyyliasetaatti) 0,388 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 5,16 (s, 2H, bentsyylin H), 5,05 (m, 1H, S-O-CH), 4,2 - 4,1 (m, 1H) , 4,05 - 3,9 (m, 1H) , 3,88 - 3,78 (q, 15 1H), 3,55 - 3,4 (m, 1H), 3,35 - 3,2 (m, 1H), 2,97 (s, 6H, 2Me), 2,16 - 2,12 (m, 2H).
Esimerkki 347 2.5- anhydro-l,4-dideoksi-l- [metyyli-[[4-nitrofenyy-li) metoksi]karbonyyli]amino]-3-tio-D-treopentitoli-3-ase- 2 0 taatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 278 menetelmällä käyttäen 3,9 g esimerkin 346 tuotetta, 1,7 g kalium-tioasetaattia, 20 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml toluee-nia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: .25 50 % etyyliasetaatti/heksaani) 2,13 g haluttua tuotetta.
> ^-NMR (CDCI3) : 6 8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,53 (t, 2H) , 2,25 (s, 2H) , 4,25 - 4,0 (m, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 3,03 (s, 3H, N-Me) , 2,5 (m, 1H), 2,35 (s, 3H, SAc), 1,98 (m, 1H).
30 Esimerkki 348 2.5- anhydro-l,4-dideoksi-l- [metyyli-[[4-nitrofenyy-li)metoksi]karbonyyli]amino]-3-tio-D-treopentitoli Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jonka muodostaa 2,13 g. esimerkin 347 tuotetta 15 ml:ssa metyylialkoholia, 35 lisätään tipoittain ja pitäen lämpötila alle 5 °C:ssa 183 106718 1.52 ml 4 N natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia. Reaktiota tarkkaillaan tlc:llä. Jäähtyneeseen liuokseen lisätään 2,17 ml 0,97 N vetykloridihappoa ja reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään 5 kylläisellä natriumkloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan. Liuos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 50 % etyyliasetaatti/hek- saani), jolloin saadaan 1,15 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,5 (d, 2H, 10 8,0 Hz), 5,21 (s, 2H) , 4,1 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,5 - 3,25 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H, N-Me) , 2,5 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,66 (SH).
Esimerkki 349 [3- [4R- [4a,5B,6B (R*) ] ] ] -2,5-anhydro-l,4-dideoksi-3-15 S-[6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)ma toksi] karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1-[metyyli-[[(4-nitro£enyyli)metoksi]karbonyyli]amino] -3-tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetel-20 mällä käyttäen 1,15 g esimerkin 348 tuotetta 15 mlrssa asetonitriiliä, 1,68 g esimerkin 15 tuotetta 15 mlrssa asetonitriiliä ja 0,54 ml Hunigin emästä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (silikageeli: 80 % etyyliasetaat-ti/asetoni) 1,52 g haluttua tuotetta.
...: 25 ^-NMR (CDCI3) : δ 8,22 (d, 4H, arom. J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz), 7,52 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz), 5.52 (d, 1H, bentsyylin H, J = 13,8 Hz), 5,23 (d, 3H, bentsyylin H, J = 10,3 Hz), 4,35 - 4,2 (m, 3H), 4,2 - 4,0 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 3H), 3,7 - 3,1 (m, 3H), 3,07 (s, 30 3H, N-Me), 2,5 - 2,35 (m, 1H), 2,1 - 2,0 (m, 1H), 1,95 - 1,8 (leveä s, 1H, OH), 1,37 (d, 3H, Me, J = 6,2 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 7,3 Hz) .
106718
Esimerkki 350 [3- [4R- [4α, 5β, 6fi (R1] ] ] -2,5-anhydro-3-S- [2-karbok-si-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-l-(metyyliamino)-3-5 tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 menetelmällä käyttäen 1,52 g esimerkin 349 tuotetta, 25 ml 0,1 M pH-arvon 7,0 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria, 0,70 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 70 ml dioksaania, 10 jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaasile- vyt: 5 % vesipitoinen etyylialkoholi) 0,225 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 4,6 - 3,8 (m, 6H) , 3,6 - 3,2 (m, 4H) , 2,76 (s, 3H, N-Me), 2,6 - 2,4 (m, 1H), 2,2 - 2,0 (m, 1H), 1,27 15 (d, 3H, Me, J = 5,5 Hz), 1,17 (d, 3H, Me, J = 6,3).
Esimerkki 351 [3- [4R- [3 (2S1) -4α,5β, 6β (R1) ] ] ] -1- [ (2-amino-l-okso-propyyli) metyyliamino] -2,5-anhydro-3-S- [2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2 0 2-en-3-yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 304 menetelmällä käyttäen 0,173 g esimerkin 350 tuotetta, 0,177 g esimerkin 259 tuotetta, 5 ml 0,1 M pH-arvon 7,0 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria, 4 ml dioksaania ja 0,10 g ;·<γ 25 10-%:ista palladiumia hiilellä, jolloin saadaan kromatograf iän jälkeen (käänteisfaasilevyt: 5 % vesipitoinen etyylialkoholi) 0,0386 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 352 2-deoksi-3,5-bis-0-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyy-30 lisilyyli]-D-erytropentonoiinihapon γ-laktoni
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa käytetään ar- • ·« gonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 1,18 g 2-deoksi-D- erytropentonoiinihapon γ-laktonia, joka on valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Carbohydrate 35 Research, Voi. 90, 1981, s. 17 - 26, 11 ml:ssa dimetyyli- 106718 formamidia, joka sisältää 3 ml trietyyliamiinia, lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 2,95 g tert-butyylidime-tyylisilyylikloridia 9 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, se kaa-5 detaan seokseen, jonka muodostavat 110 ml heksaania ja 110 ml vettä, kerroksia jakouutetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 2,64 g haluttua tuotetta. Sp. 77 - 78 °C.
1H-NMR (CDC13) : 6 4,45 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 10 2,93 (dd, 1H), 2,38 (d, 1H), 0,9 (s, 18H).
Esimerkki 353 2-deoksi-3,5-bis-O- [ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyyli-silyyli]-1-tio-D-erytropentonoiinihapon γ-laktoni
Liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja 15 jonka muodostaa 1,24 g esimerkin 352 tuotetta 16 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisätään 0,973 g Lawessonin reagenssia. Reaktioseosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa 3 tuntia (reaktiota tarkkaillaan ohutkerroskromatografiällä, tlc:llä). Tie osoittaa lähtöaineen läsnäolon. Lisätään 20 0,138 g Lawessonin reagenssia ja reaktioseosta kuumenne taan refluksointilämpötilassa vielä 1 % tuntia. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, kiinteä aine otetaan talteen ja pestään tolueenilla. Emäliuos haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 95 % heksaa- 25 ni/etyyliasetaatti), jolloin saadaan 0,960 g haluttua tuo- • · i tetta.
Laskettu yhdisteelle C17H3603SSi2 : C = 54,20; H = 9,63; S = 8,51
Todettu: C = 53,91; H = 9,73; S = 8,51.
30 ^-NMR (CDC13) : δ 4,65 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 3,85 (q, 2H) , 3,25 (dd, 1H), 2,98 (d, 1H), 0,87 (s, 18H).
Sp. 90 - 91 °C. 1 · ·. · • ·.
.106718
Esimerkki 354 2-deoksi-3,5-bis-O- [ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyyli-silyyli]-1-tio-D-erytropentofuranoosi -78 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia 5 suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,420 g esimerkin 353 tuotetta 8,4 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 2,8 ml Super Hydrideä (1 M tetrahydrofuraanissa) . 1 tunnin kuluttua lisätään vielä 1,4 ml Super Hydrideä ja sekoittamista jatketaan -78 °C:ssa 30 minuuttia. 10 Reaktio pysäytetään lisäämällä 5 ml 1 N vetykloridihappoa. Lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja kerroksia jakouute-taan. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kylläisellä nat-riumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 0,412 g öljyä.
15 Laskettu yhdisteelle C17H3803SSi2: C = 53,92; H = 10,11; S = 8,46
Todettu: C = 54,62; H = 9,94; S = 8,23.
^-NMR (CDC13) : δ 5,5 (m, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,74 - 3,5 (m, 2H), 2,95 (d, 1H) , 2,54 (m, 1H), 2,06 (m, 20 1H), 0,87 {2s, 18H).
Esimerkki 355 [2S- [2a (S*) , 3B (S*) ] ] -1- [1- [1- [ (1,1-dimetyylietyyli) -dimetyylisilyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyyli]oksi]etyyli]-4-okso-2-atsatidinyyli]etyyli]-3-[(4-25 nitrofenyyli)metyylioksi]-2,3-dioksopropyyli-2-deoksi-3,5- t bis-O-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]-1-tio-a(ja β)-D-erytropentofuranosidi 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,638 g esimerkin 103 tuotet-30 ta 5,3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 0,30 g esimerkin 354 tuotetta 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisätään 0,133 ml trietyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 °C:ssa. Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan 30 minuutin aikana, laimennetaan etyyli-35 asetaatilla, pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, • 1C6718 kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja suodatetaan. Suodos puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 98 % heksaani/etyyliasetaatti) , jolloin saadaan 0,660 g epäpuhdasta kiinteää ainetta. Kiinteä aine kromatografoidaan 5 uudelleen (silikageeli: 85 % heksaani/etyyliasetaatti), jolloin saadaan 0,294 g haluttua tuotetta keltaisena öljynä.
XH-NMR- (CDClj) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 5,36 (m, 2H) , 5,25 (m, 1H) , 4,4 - 3,25 (m, 6H) , 2,4 - 1,67 (m, 2H) , 10 1,22 -1,0 (4d, 6H).
Esimerkki 356 [2S- [2a (S*) , 3 fi (S*) ] ] -1- [1- [3- (1-hydroks ie tyyli) -4-okso-2-atsetidinyyli]etyyli]-3-[(4-nitrofenyyli)metoksi]- 2,3-dioksopropyyli-2-deoksi-l-tio-a(ja β)-D-erytropentofu-15 ranosidi
Huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,294 g esimerkin 355 tuotetta 3 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 3 ml trietyyliammoniumtrivetyfluoridia. 20 minuu-20 tin kuluttua yhtään lähtöainetta ei ole läsnä (tlc:n mukaan) . Sekoitetaan öljyhauteessa 50 °C:ssa 1 tunti 40 minuuttia. Ainoastaan polaarinen täplä näkyy tlc:llä. Reak-tioseos jäähdytetään, lisätään kylmää etyyliasetaattia, kerroksia jakouutetaan ja orgaaninen kerros pestään kyl-25 mällä vedellä, kylmällä natriumbikarbonaatilla, kylmällä • · < kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 0,105 g lasimaista ainetta. Tuote käytetään välittömästi seuraavassa esimerkissä.
Esimerkki 357 30 [4R- [4α,5β,6Β (R*) ] ] -6- (1-hydroks ie tyyli) - 4-metyyli- 2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli-2-deoksi-l-tio-a(ja B>) -L-erytropentofuranosidi
Huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jossa käyte-35 tään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,105 g esi- Λ · « 188 1 0 6 7 1 8 merkin 356 tuotetta 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 0,82 ml titaanitetrakloridia (1 M metyleeniklori-dissa). Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia ja se kaadetaan seokseen, jota sekoitetaan kiivaasti ja jonka muo-5 dostavat etyyliasetaatti ja kylläinen natriumbikarbonaatti. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään lasimai-seksi aineeksi. Lasimainen aine puhdistetaan kromatogra-fiällä (silikageeli: 5 % metyylialkoholi/metyleeniklori- 10 di), jolloin saadaan 0,026 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (asetoni-d6) : δ 8,25 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 5,85 (m, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,5 - 3,53 (m, 6H), 3,34 (leveä s, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,45 - 1,93 (m, 2H) ,. 1,25 (leveä s, 6H).
15 Esimerkki 358 [4R- [4α, 5B, 6fi (R*) ] ] -2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli) - 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli-2-deoksi-l-tio-a(ja B)-D-erytropentofuranosidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,026 g esimerkin 357 20 tuotetta 0,3 ml:ssa vettä (josta on poistettu kaasut) ja 0,3 mlrssa dioksaania, lisätään 0,0053 g kaliumbikarbo-naattia. Seos siirretään Parr-laitteeseen 0,2 ml:n kanssa vettä ja 0,2 ml:n kanssa dioksaania. Lisätään 0,026 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja reaktioseosta hydrogeno-.< : 25 lysoidaan huoneenlämpötilassa 241 kPa:n (35 psi:n) pai neessa 1 % tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja pestään vedellä ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,016 g haluttua tuotetta. ‘H-NMR (D20) : δ 5,8 (m, 1H) , 4,54 - 3,95 (m, 4H) , 3,9 - 30 3,45 (m, 6H), 2,78 (m, 1H), 2,49 - 2,2 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,33 (d, 3H), 1,25 (d, 3H) .
♦ « 189 1 0 6 7 1 8
Esimerkki 359 (S) -5- [ [ [ (1,1 -dimetyylietyyli) dimetyylisilyyli] oksi] metyyli] dihydro-2 (3H)-furanoni
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 352 menetel-5 mällä käyttäen 0,65 g S-(+)-dihydro-5-(hydroksimetyyli)-2-(3H)-furanonia 9 mlrssa dimetyyliformamidia, 1,63 g tert-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 1,63 ml trietyyliamii-nia, jolloin saadaan 0,868 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä.
10 XH-NMR (CDC13) : δ 4,6 (m, 1H) , 3,77 (ABq, 2H) , 2,7 - 2,4 (m, 2H), 2,34 - 2,1 (m, 2H), 0,9 (2s, 9H), 0,1 (2s, 6H).
Esimerkki 360 (S)-5-[[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi] metyyli] dihydro-2 (3H)-furaanitioni 15 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 353 menetel mällä käyttäen 0,868 g esimerkin 359 tuotetta, 10 ml·, to-lueenia ja 0,763 g Lawessonin reagenssia, jolloin saadaan 0,530 g haluttua tuotetta.
Hl-NMR (CDCI3) : δ 4,99 (m, 1H) , 3,86 (ABq, 2H) , 3,27 - 2,99 20 (m, 2H), 2,4 - 2,18 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,1 (2s, 6H).
Esimerkki 361 (2S-cis)- ja (2R-trans)-5-[[[(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi]metyyli]tetrahydro-2(3H)-furaanitio-li ... 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 354 menetel mällä käyttäen 0,0445 g esimerkin 360 tuotetta, 0,9 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja 0,362 ml Super Hydrideä, jolloin saadaan anomeerien seos.
•‘'H-NMR (CDCI3) : δ 5,64, 5,46 (m, 1H) , 4,31, 4,13 (2m, 1H) , 30 3,8 - 3,6 (m, 2H) , 2,44 - 2,75 (m, 4H) , 2,29, 2,2 (2d, 1H), 0,9 (2s, 9H), 0,1 (2s, 6H).
·· . · 106718
Esimerkki 362 [2S-[2a,2[ S*,£ (5R*) ] ,3fi (S*) ] ] -1-1- [ (1,1-dimetyyli-etyyli)dimetyylisilyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli] oksi]etyyli]-3-[[5-[[[(1,1-dimetyylietyyli)-5 dimetyylisilyyli]oksi]metyyli]tetrahydro-2-furanyyli]tio]- -metyyli-a,4-diokso-2-atsetidiinibutaanihapon (4-nitrofe-nyyli)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 355 menetelmällä käyttäen 0,334 g esimerkin 103 tuotetta 2,8 ml:ssa 10 tetrahydrofuraania, 0,148 g esimerkin 361 tuotetta 2 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,83 ml trietyyliamiinia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,272 g pääasiallista isomeeriä ja 0,128 g vähäisempää isomeeriä. Pääasiallinen isomeeri: 15 "H-NMR (CDC13) : δ 8,25 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,39 (s, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 4,43 (d, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,98 (m, -2H) , 3,5 (d, ABq, 2H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H) , 2,34 - 1,82 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,0 - 0,9 (4s, 3H) , 0,25 (2s, 6H), 0,04 (4s, 12H).
20 Vähäisempi isomeeri: XH-NMR (CDCI3) : 6 8,25 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 5,37 (m, 1H) , 5,34 (ABq, 2H), 4,45 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,68 - 3,5 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,33 - 1,88 (m, 4H), 1,3 (d, 3H), 1,18 (d, 3H) , 0,9 (4s, 27H) , 0,1 - 0 (6s, 18H) . 25 Esimerkki 363 [4R- [3 (5S*) -4a, , 6E (R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) -4- metyyli-7-oks°-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-2-fura-nyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyyli-hapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 356 menetel mällä käyttäen 0,271 g esimerkin 362 tuotetta 0,8 ml:ssa tetrahydrofuraania, 0,8 ml trietyyliammoniumtrivetyfluori-dia, jolloin saadaan 0,152 g [2S-[2a,2 [ S*,S(5R*) ] , 3β (S*) ] ]- 3-(1-hydroksietyyli)- -metyyli-α,4-diokso-S-[[tetrahydro-35 5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]tio]-2-atsetidiinibutaani- ·· « 106718 happo. Edellä esitetty talteen otettu tuote saatetaan reagoimaan esimerkin 356 menetelmän mukaisesti 1,2 ml:n kanssa titaanitetrakloridia, jolloin saadaan 0,046 g haluttua tuotetta.
5 ^-NMR (CDC13) : δ 8,24 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 5,73 (m, 1H) , 5,38 (ABq, 2H), 4,3 (m, 3H), 3,84 - 3,53 (m, 2H), 3,3 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H), 2,35 - 1,6 (m, 4H), 1,38 (d, 3H) , 1,3 (d, 3H).
Esimerkki 364 10 [4R- [3 (5S1) -4α,5Ε, 6B (R1) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) -4- metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-2-fura-nyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0)hept-2-eeni-2-karboksyyli-hapon monokaliumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 358 menetel-15 mällä käyttäen 0,046 g esimerkin 363 tuotetta 700 pil:ssa dioksaania, 700 μΐ vettä, joka sisältää 0,0096 g kaliumbi-karbonaattia ja 0,046 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 262 kPa:n (38 psi:n) paineessa, jolloin saadaan 0,009 g haluttua tuotetta.
20 1H-NMR (D20) : δ 5,73 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,88 - 3,35 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,22 - 1,73 (m, 4H), 1,33 (d, 3H), 1,24 (d, 3H).
Esimerkki 365 3,5-bis-O-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]-25 D-riboniinihapon γ-laktoni 3 g:aan γ-laktoni-D-(+)-riboniinihappoa, joka on 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna ja joka on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään tipoittain 20 minuutin aikana 7,0 g tert-butyy-30 lidimetyylisilyylikloridia ja 8,47 ml trietyyliamiinia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten laimennetaan dietyylieetterillä. Seos pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla, vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kui-35 vataan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Kiteinen j 192 106718 jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 5,74 g tuotteiden seosta.
^-NMR (CDC13) : δ 4,59 (d, 1H) , 4,27 (leveä S, 2H) , 3,82 5 (q, 2H), 0,9 (3s, 18H).
Esimerkki 366 2,5-bis-O-[(1,1-dimetyylietyyli]dimetyylisilyyli]-D-riboniinihapon γ-laktonimetaanisulfonaatti (A) , 3,5-bis- O- [ (1,1-dimetyylietyyli] dimetyylisilyyli] -D-riboniinihapon 10 γ-laktonimetaanisulfonaatti (B) Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 2,0 g esimerkin 365 tuotetta 12 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 1,65 ml metaani-sulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenläm-15 pötilassa 1 tunti ja sitten pidetään jääkaapissa 2 vuorokautta. Seos kaadetaan kylmään veteen, uutetaan dietyyli-eetterillä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros pestään 1 N vetykloridihapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä kuparisulfaatilla ja vedellä, kuiva-20 taan ja väkevöidään tyhjössä. Kiteinen jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 1,46 g haluttua tuotetta (A) ja 0,79 g tuotetta (B).
Tuote A: 25 ^-NMR (CDCI3) : 6 5,17 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,59 (leveä s, 1H) , 3,85 (leveä s, 2H), 3,05 (s, 3H), 0,91 (s, 9H) , 0,84 (s, 9H).
Esimerkki 367 (S) -3- [ [ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyylisilyyli] oksi-30 5-[[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]metyyli]- 2(5H)-furanoni 0,73 g:aan esimerkin 366 tuotetta, joka on 8 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 0,288 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä. 30 minuutin kulut-35 tua reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään 1 · V ·. <- 193 106718 1 N vetykloridihapolla ja sen jälkeen kylläisellä natrium-kloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,535 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 6,16 (s, 1H) , 4,84 {m, 1H) , 3,74 (m, 2H) , 5 0,91 (s, 9H), 0,83 (s, 9H).
Esimerkki 368 3-deoksi-2,5-bis-O- [ (1,1-dimetyylietyyli) dimetyyli-silyyli]-D-treopentoniinihapon γ-laktoni 0,535 g:aan esimerkin 367 tuotetta, joka on 10 5 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 0,50 g 10-%:ista pal ladiumia hiilellä. Seosta hydrataan Parr-laitteessa 234 kPa:n (34 psi:n) vetypaineessa. Reaktioseos suodatetaan, huuhdotaan etyyliasetaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,417 g haluttua tuotetta.
15 Ή-NMR (CDCI3) : δ 4,51 (m, 1H) , 4,3 (m, lh) , 3,93 - 3,65 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,84 (s, 9H) .
Esimerkki 369 3-deoksi-2,5-bis-O- [ (1,1-dimetyylie tyyli) dimetyyli-20 silyyli]-1-tio-D-treopentoniinihapon γ-laktoni 0,416 g:aan esimerkin 368 tuotetta, joka on 7,4 ml:ssa tolueenia, lisätään 0,562 g Lawessonin rea-genssia. Reaktioseosta kuumennetaan refluksointilämpötilassa 3,5 tuntia tarkkaillen samalla tlcrllä. Lisätään 25 vielä 0,20 g Lawessonin reagenssia ja reaktioseosta ref- • · « c luksoidaan vielä 1 H tuntia. Liuos jäähdytetään yön aikana, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatografiällä (silikageeli: 10 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saa-. daan 0,184 g haluttua tuotetta. 1 · ·. « - 106718 ^-NMR (CDC13) : δ 4,73 (m, 1H) , 4,57 (dd, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 2,52 (τη, 1H) , 2,1 (ra, 1H) , 0,93 (s, 9H) , 0,90 (s, 9H) .
Esimerkki 370 3-deoksi-2,5-bis-O- [ (1,1-dime tyy lie tyyli) dime tyyli-5 silyyli]-l-tio-α(ja β)-D-treopentofuranoosi -78 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,39 g esimerkin 369 tuotetta 5,17 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään ti-poittain 2,07 ml Super Hydrideä. 30 minuutin kuluttua li-10 sätään vielä 1 ml Super Hydrideä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, reaktio pysäytetään 3,5 ml:11a 1 N ve-tykloridihappoa ja laimennetaan etyyliasetaatilla ja vedellä. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros pestään vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja vä-15 kevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,377 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 5,27 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,83 (dd, 1H) , 3,65 (dd, 1H) , 2,25 (d, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 1,93 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 9H).
20 Esimerkki 371 [2S- [2a (S1) , 3fi (S1) ] ] -1- [ [ [ (1,1-dimetyylietyylidime-tyylisilyyli]-3-[1-[[1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-li]oksi]etyyli-4-okso-2-atsetidinyyli]etyyli]-3-[(4-(nit-rofenyyli)metoksi]-2,3-dioksopropyyli-3-deoksi-2,5-bis-0-25 [(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]-1-tio-a(ja · · · 1 β)-D-treopentofuranosidi Jääkylmään liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostaa 0,377 g esimerkin 370 tuotetta 3,3 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 0,558 g 30 esimerkin 103 tuotetta 4,7 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tähän seokseen lisätään tipoittain 0,139 ml trietyy-liamiinia ja reaktioseosta sekoitetaan kylmänä 30 minuuttia. Kylmähaude poistetaan ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktioseos laimennetaan etyyli-35 asetaatilla, pestään kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja • · 106718 kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 20 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,450 g pääasiallista isomeeriä (A) ja 0,118 g vähäisempää 5 isomeeriä (B).
Pääasiallinen isomeeri (A): ^-NMR (CDC13) : δ 8,25 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 5,03 (S, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,2 - 3,96 (m, 3H), 3,79 - 3,59 (m, 3H) , 3,03 (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 2,26 (m, 2H) , 1,21 10 (d, 3H), 1,06 (d, 3H) .
Vähäisempi isomeeri (B): ^-NMR (CDC13) : 6 8,24 {d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,36 (ABq, 2H) , 5,03 (d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 4,14 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 2,78 (m, 15 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,9 (m, 1H) , 1,21 (d, 3H), 1,06 (d, 3H).
Esimerkki 372 [2S- [2a (S*) , 3fi (S*) ] ] -1- [1- [3- (1-hydroksietyyli) -4-okso-2-atsetidinyyli]etyyli-3-[<4-nitrofenyyli)metoksi]-20 2,3-dioksopropyyli-3-deoksi-l-tio-a(ja B)-treopentofurano- sidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 356 menetelmällä käyttäen 0,450 g esimerkin 371 pääasiallista isomeeriä (A), 1,3 ml tetrahydrofuraania ja 1,3 ml trietyyliam---- - 25 moniumtrivetyfluoridia, jolloin saadaan 0,186 g haluttua tuotetta. Tuote käytetään välittömästi seuraavassa esimerkissä.
Esimerkki 373 , [4R- [4α, 5B, 6fi (R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli- 30 2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyyli]-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli-3-deoksi-l-tio-a(ja β)-treo-pentofuranosidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 357 menetelmällä käyttäen 0,186 g esimerkin 372 tuotetta, 2,3 ml kui-35 vaa tetrahydrofuraania, 1,45 ml IM titaanitetrakloridi- 106718 liuosta (metyleenikloridi), jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,90 g haluttua tuotetta.
"H-NMR (CDC13) : δ 8,23 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 5,57 (s, 1H) , 5,5 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H) , 4,53 (leveä s, 1H) , 4,35 (d, 5 1H), 4,26 (m, 2H), 3,94 (leveä s, 1H), 3,65 (leveä d, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,17 - 1,52 (m, 4H), 1,37 (d, 3H), 1,3 (d, 3H).
Esimerkki. 374 [4R- [4a, 5£, 6β (R*) ] ] -2-karboksi-6- (1-hydroksietyyli) -10 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli-3-deoksi-l-tio-a(ja B)-treopentof uranosidi, kaliumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 358 menetelmällä käyttäen 0,90 g esimerkin 373 tuotetta, 1,4 ml diok-saania, 1,4 ml vettä, joka sisältää 0,0182 g kaliumbikar-15 bonaattia ja 0,90 g 10-%:ista palladiumia hiilellä 248 kPa:n (36 psi:n) vetypaineessa, jolloin saadaan 0,053 g haluttua tuotetta.
^H-NMR (D20) : δ 5,53 (s, 1H) , 4,38 - 3,44 (m, 8H) , 2,56 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,28 (d, 3H).
20 Esimerkki 375 [4S- [3 (2S* tai 2R*,5R*) -4<x, 5£, 6B (R*) ] ] -6- (1-hydrok-sietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-hydroksimetyyli) -2-tienyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar-boksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri ; 25 Liuosta, joka sisältää 0,396 g [4R- [4α, 5β, 6fi(R*) ] ] - 6-(1-hydroksietyyli)-3-merkapto-4-metyyli-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyy-li)metyyliesterimonohopea(+1)suolaa (valmistettu EP-pa-tenttihakemuksen EP-0 481 511A2 menetelmällä), 0,41 g 1-0-30 asetyyli-5-O-(tert-butyylidifenyylisilyyli)-2,3-dideoksi- 4-tioribofuranoosia (valmistettu julkaisun J.A. Secrist et ai., J. Med. Chem., 1992, 32, 533 menetelmällä) ja 16 ml asetonitriiliä, sekoitetaan 0 °C:ssa käyttäen argonia suo-jakaasuna. Tähän lisätään tipoittain 0,98 mmol 1 M dietyy-35 lialumiinikloridin liuosta heksaanissa. % tunnin kuluttua
« · - V
197 106718 reaktioseos kaadetaan kylläiseen natriumbikarbonaattiin ja metyleenikloridiin. Vesipitoinen erä pestään lisäerällä metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kro-5 matografiällä (silikageeli: 40 - 60 % etyyliasetaatti/hek- saanigradientti), jolloin saadaan 0,98 g tuotetta 2 isomeerin seoksena.
Edellä mainittu 0,98 g tuotetta liuotetaan 4 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0,15 ml:aan etikkahappoa. Tähän li-10 sätään 1,6 mmol tetrabutyyliammoniumfluoridia 1 M tetrahydrof uraaniliuoksena. Saatua liuosta sekoitetaan 6 tuntia 20 °C:ssa. Lisätään vettä ja etyyliasetaattia ja reaktio-seokselle suoritetaan vesipitoinen käsittely. Puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 0,033 g pääasiallista 15 isomeeriä ja 0,008 g vähäisempää isomeeriä.
Pääasiallinen isomeeri: 1H-NMR (CDC13) : δ 8,2 (d, 2H, Ar) , 7,65 (d, 2H, Ar) , 5,38 (dd, 2H, CH2Ar) , 4,82 (t, 1H, CHS2) , 4,3 (m, 2H, CH20) , 3,75 (m, H5) , 3,6 (m, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 3,3 (dd, 1H, H6) , 2,4 20 (m, 2H, CH2) , 2,1 (m, 2H, CH2) , 1,38 (d, 3H, CH3) , 1,28 (d, 2H, CH3) .
Vähäisempi isomeeri: ^-NMR (CDC13) r δ 8,2 (d, 2H, Ar) , 7,63 (d, 2H, Ar) , 5,18 (dd, 2H, CH2Ar) , 4,92 (dd, CHS2) , 4,3 (m, 2H, CH20) , 3,7 (m, 25 3H) , 3,5 (p, CHO) , 3,42 (t, 1H) , 3,28 (dd, 1H, H6) , 2,4 (m, 1H) , 2,2 (m, 3H) , 1,38 (d, 3H, CH3) , 1,24 (d, 3H, CH3) . Esimerkki 376 [4S- [3 (2R* tai 2S* ,5R*) -4a, 5£, 6£ (R*) ] ] -6- (1-hydrok-sietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-hydroksimetyy-30 li)-2-tienyyli]tio]-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar- boksyylihapon monokaliumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,014 g esimerkin 375 pääasiallista isomeeriä, 5 ml 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja veden seosta, 35 0,0033 g kaliumbikarbonaattia ja 0,015 g l0-%:ista palla- 198 106718 diumia hiilellä, jolloin saadaan puhdistuksen jälkeen 0,008 g haluttua yhdistettä.
^-NMR (D20) : δ 4,95 (dd, 1H, CHS2) , 4,2 (dd, 2H, CI^OH) , 3,8 - 3,2 (m, 3H, CHOH, H5 ja CHS), 3,4 (m, 2H, H6 ja al- 5 lyylin CH), 2,38 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, CH3) , 1,18 (d, 3H, CH3) .
Esimerkki 377 [4S-[3(2R* tai 2S*,5R*) -4a,5fi, 6£ (R*) ] ] -6- (1-hydrok-sietyyli)-4-metyyli-7-okso-3-[[tetrahydro-5-hydroksimetyy-10 li)-2-tienyyli]tio]-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-kar- boksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,043 g esimerkin 375 vähäisempää isomeeriä, 6 ml 1:1-suhteista etyyliasetaatin ja veden seosta, 15 0,008 g natriumbikarbonaattia ja 0,043 g 10-%:ista palla diumia hiilellä, jolloin saadaan puhdistuksen jälkeen 0,025 g haluttua tuotetta.
"H-NMR (D20) : δ 4,88 (t, CHS2) , 4,2 (m, 2H, CH2OH) , 3,68 (m, H5) , 3,6 (m, 1H, CHOH), 3,42 (m, 3H, H6, CHS ja allyylin 20 CH), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,25 (d, 3H, CH3) , 1,2 (d, 3H, CH3) .
Esimerkki 378 l-S-asetyyli-5-O- (tert-butyylidifenyylisilyyli) - 2,3-dideoksi-4-tioribofuranoosi *·· r 25 2 g 5-0-(tert-butyylidifenyylisilyyli)-2,3-dideok- si-4-tioribofuranoosia (valmistettu julkaisun J.A. Secrist et ai., J. Med. Chem., 1992, 35, 533 mukaisesti) sekoitetaan 0,456 g:n kanssa tioetikkahappoa 25 ml:ssa metyleeni-kloridia ja 0,025 g:n kanssa tolueenisulfonihappoa 68 tun-30 tia. Käsittelyssä reaktioseos adsorboidaan magnesiumsili-kaattiin ja sitten suoritetaan flash-kromatografointi si-likageelillä, jolloin saadaan 1,5 g haluttua tuotetta. ^-NMR (CDC13) : δ 7,65 (m, 4H, Ar) , 7,4 (m, 6H, Ar) , 5,0 (t, 1H, CHS2) , 3,63 (m, 3H, CH2OH, CHS), 2,3 (d, 3H, CH3) , 35 2,4 - 2,2 (m, 4H, 2 CH2) , 1,03 (s, 9H, 3 CH3) .
·« .
199 106718
Esimerkki 379
Etaanitiohapon S-[5-[[(aminokarbonyyli)oksijmetyy-li]tetrahydro-2-tienyyli]esteri
Liuosta, joka sisältää 0,817 g esimerkin 378 tuo-5 tetta, 15 ml tetrahydrofuraania, 1 ml etikkahappoa ja 8,5 mmol n-tetrabutyyliammoniumfluoridin 1 M liuosta, sekoitetaan 2 tuntia. Reaktion edistymistä tarkkaillaan tlctllä. Vesipitoisen käsittelyn (etyyliasetaatti, 0,5 M kaliumfosfaatti, kylläinen natriumkloridi) ja silikageeli-10 kromatografoinnin jälkeen saadaan eristettyä 0,252 g haluttua alkoholia.
^-NMR (CDC13) : 5 5,2 (t, 1H, CHS2) , 3,7 (m, 3H, CH20 ja CHS), 2,4 (s, 3H, CH3) , 2,5 - 1,8 (m, 4H, 2 CH2) .
0,247 g edellä valmistettua alkoholia, 0,67 g tri-15 klooriasetyyli-isosyanaattia ja 17 ml metyleenikloridia saatetaan reagoimaan -20 °C:ssa kuten esimerkissä -7 on kuvattu. Näin muodostunut välituote hydrolysoidaan 650 μ1:η kanssa etikkahappoa, 5,5 mmolm kanssa 1 M n-tet-rabutyyliammoniumfluoridia ja 1 ml:n kanssa vettä kuten 20 myös esimerkissä 7 on kuvattu, jolloin saadaan käsittelyn ja puhdistamisen jälkeen 0,276 g haluttua tuotetta. Analyysi, laskettu yhdisteelle C8H3N03S2: C = 40,83; H = 5,57; N = 5,95
Todettu: C = 40,88; H = 5,33; N = 5,72.
··· ' 25 Esimerkki 380 [4R- [4a,5£, 6fl (R1) ] ] -3- [ [5- [ [ (aminokarbonyyli) oksi] -metyyli]tetrahydro-2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)- 4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-syylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri (A) ja [4R-30 [4a,5£,6£ (R1) ] ]-3-[[5-[[(aminokarbonyyli)oksi]metyyli]tet- rahydro-2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri (B) 0,256 g esimerkin 379 tuotetta ja 1,2 mmol natrium-35 metoksidia (4,4 M liuoksena metyylialkoholissa) hydroly- 1 . . v 200 106718 soidaan 8 ml:ssa tetrahydrofuraanissa kuten esimerkissä 16 on kuvattu. Tässä reaktiossa saatu tiolituote saatetaan välittömästi reagoimaan 0,476 g:n kanssa esimerkin 15 tuotetta, 0,155 g:n kanssa di-isopropyylietyyliamiinia 5 7 ml:ssa asetonitriiliä 0 °C:ssa käyttäen argonia suoja- kaasuna yhteensä 18 tunnin ajan kuten esimerkissä 17 on kuvattu. Tavallisella käsittelyllä ja puhdistuksella saadaan kaksi diastereomeeristä tuotetta. Vähiten polaarisen tuotteen, karbapeneemin (A), 0,156 g, tie Rf = 0,36 ja po-10 laarisemman tuotteen, karbapeneemin (B), 0,142 g, tie Rf = 0,28.
Esimerkki 381 [4R- [3 (5R*) -4o, 5fi, 6B <R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (aminokarbonyy-li)oksi]metyyli]tetrahydro-2-tienyyli]tio-6-(1-hydroksi-15 etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni- 2-karboksyylihapon monokaliumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,116 g esimerkin 180 tuotetta (A), 20 ml 1:1-suhteista dioksaanin ja veden seosta, 0,030 g kalium-20 bikarbonaattia ja 0,045 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,026 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 5,0 (t, 1H, CHS2) , 4,2 (m, 3H, CH2OCO ja CHS), 4,0 (m, 1H, CHOH) , 3,8 (m, 1H, H5) , 3,4 (m, 2H, H6 ja ··* 25 allyylin CH) , 2,5 - 1,8 (m, 4H2CH2) , 1,22 (d, 3H, CH3) , 1,18 (d, 3H, CH3) .
Esimerkki 382 [4R- [4α, 5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (aminokarbonyyli) oksi] -metyyli]tetrahydro-2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-30 metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-syylihapon monokaliumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,137 g esimerkin 380 tuotetta (B) , 15 ml etyyliasetaattia, 9 ml vettä, 0,029 g kaliumbikarbonaattia #1 106718 201 ja 0,085 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,031 g haluttua tuotetta.
IR (KBr) 4371, 33,97, 2963, 1713, 1613 cm'1.
Esimerkki 383 5 Etaanitiohapon S-(tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-2- tienyyli)esteri
Liuosta, joka sisältää 2,19 g esimerkin 378 tuotetta, 20 ml tetrahydrofuraania, 5,3 g etikkahappoa ja 25 mmol 1 M n-tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta, sekoi-10 tetaan 18 tuntia tai kunnes kaikki lähtöaine on kulunut tlc:n mukaan. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vesipitoisella 0,5 M kaliumdivetyfosfaatilla ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä, jolloin 15 saadaan 0,876 g haluttua tuotetta.
^-H-NMR (CDC13) : Ö 5,08 (t, 1H, CHS2) , 3,8 - 3,5 (m, 3H, CH20 ja CHS), 2,3 (s, 3H, CH3) , 2,5 - 2,8 (m, 4H, 2 CH2) .
Esimerkki 384 (5R)-etaanitiohapon S-[5-[(etoksimetoksi)metyyli]-20 tetrahydro-2-tienyyli]esteri 0 °C:iseen seokseen, jonka muodostavat 0,165 g esimerkin 383 tuotetta 4 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,222 g di-isopropyylietyyliamiinia, lisätään 0,122 g kloorimetyylietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan ·· r 25 45 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 23 tuntia 20 °C:ssa. Seok selle suoritetaan vesipitoinen käsittely (etyyliasetaatti, 0,5 M kaliumdivetyfosfaatti, kylläinen natriumkloridi) ja puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 0,100 g ha-. luttua tuotetta.
30 ^-NMR (CDCI3) : δ 5,08 (t, 1H, CHS2) , 4,7 (d, 2H, CH202) , 3,8 - 3,4 (m, 5H, 2 CH20, CHS), 2,3 (s, 3H, CH3) , 2,5 - 1,75 (m, 4H, 2 CH2) , 1,2 (t, 3H, CH3) .
• t .
202 106718
Esimerkki 385 [4R- [3 (5R1) -4α,5β, 6β (R1) ] ] -3- [ [5- (etoksimetoksi)metyyli] tetrahydro-2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok-5 syylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 0,096 g esimerkin 384 tuotetta liuotetaan 4 ml:aan tetrahydrofuraania ja hydrolysoidaan ja käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 16 on kuvattu käyttäen 0,35 mmol 4,4 M natriummetoksidiliuosta, jolloin saadaan 10 raakatuotteena tiolituote. Tiolituote saatetaan reagoimaan suoraan 0,185 g:n kanssa esimerkin 15 tuotetta, 0,074 g:n kanssa di-isopropyylietyyliamiinia ja 3 ml:n kanssa aseto-nitriiliä kuten esimerkissä 17 on kuvattu. Tämän reaktion tuote on kahden diastereomeerin seos. Näistä kahdesta po-15 laarisempi, 0,070 g, eristetään ja karakterisoidaan.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,22 (d, 2H, Ar) , 7,65 (d, 2H, Ar) , 5,38 (ABq, 2H, CH2Ar) , 4,85 (t, 1H, CHS2) , 5,18 (s, 2H, CH202) , 4,25 (m, 2H, CH20) , 3,78 (m, 1H, H5) , 3,6 (q, 2H, CH20) , 3,55 - 3,4 (m, 2H, allyylin H ja CHS), 3,28 (dd, 1H, H6) , 20 2,4 - 1,9 (m,. 4H, 2 CH2) , 1,48 (d, 3H, CH3) , 1,3 (d, 3H, CH3) , 1,22 (t, 3H, CH3) .
Esimerkki 386 [4R- [3 (5R1) -4α,5β, 6£ (R1) ] ] -3- [ [5- (etoksimetoksi)metyyli] tetrahydro-2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-··· 25 metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karbok- syylihapon monokaliumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,065 g esimerkin 385 tuotetta, 10 ml 1:1-suhteista dioksaanin ja veden seosta, 0,017 g kaliumkarbo-30 naattia ja 0,033 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, jolloin saadaan puhdistuksen jälkeen 0,019 g haluttua tuotetta. ^-NMR (D20) : δ 4,85 (m, 1H, CHS2) , 4,7 (s, 2H, CH202) , 4,2 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,45 (m, 2H, CHS, allyylin CH) , 3,4 (dd, 1H, H6) , 2,35 - 1,85 (m, 4H, 2 CH2) , 35 1,25 (d, 3H, CH3) , 1,15 (t, 6H, 2 CH3) .
• ( 106718
Esimerkki 387 (2R)-5-(asetyylioksi)tetrahydro-2-tiofeenimetanoli
Seokseen, jonka muodostavat 0,54 g l-O-asetyyli-5-0-(tert-butyylidifenyylisilyyli)-2,3-dideoksi-4-tioribo-" 5 furanoosia (valmistettu julkaisun J.A. Secrist et ai., J. Med. Chem., 1992, 35, 533 menetelmällä) 8 ml:ssa tetra-hydrofuraania ja 0,6 g etikkahappoa, lisätään 4 mmol 1 M n-tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia ja sitten lisätään toinen 0,10 g:n erä 10 etikkahappoa ja 1 mmol n-tetrabutyyliammoniumfluoridia ja reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti. Reaktioseokseen lisätään kylmää kaliumdivetyfosfaattia ja etyyliasetaattia, minkä jälkeen suoritetaan vesipitoinen käsittely. Puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 0,164 g haluttua 15 tuotetta.
^H-NMR (D20) : δ 6,15 (t, 1H, CHS (OAc) ) , 3,68 (m, 2H, CH20) , 3,58 (dd, 1H, CHS), 2,2 (m, 5H, 2 CH2, OH), 2,0 (s, 3H, CH3) .
Esimerkki 388 20 (5R) -5-atsidometyyli) tetrahydro-2—tiofenoliasetaat- ti (esteri) 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostavat 5 ml mety-leenikloridia ja 0,439 g esimerkin 387 tuotetta, lisätään 0,303 g:aan trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,341 g metaa-··· 25 nisulfonyylikloridia. Reaktioseos lämmitetään 20 °C:seen sekoittaen 2 tunniksi. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 0,150 g ainetta, joka liuotetaan 1 ml:aan dimetyyliform-amidia. Tähän liuokseen lisätään 0,338 g n-tetrabutyyliam-30 moniumatsidia ja reaktioliuosta sekoitetaan 20 °C:ssa 4 tuntia. Atsidotuote eristetään vesipitoisen käsittelyn ja kromatografiällä puhdistamisen jälkeen, jolloin saadaan 0,082 g puhdasta atsidia.
’-H-NMR (D20) : δ 6,18 (t, 1H, CH(OAc)S), 3,7 - 3,2 (m, 3H, 35 CH2N3, CHS), 2,4 - 2,07 (m, 4H, 2 CH2) , 2,05 (s, 3H, CH3) . 1 i · - >.
106718
Esimerkki 389 [4R- [3 (5R*) -4α, 5B, 6β (R*) ] ] -3- [ [5-atsidometyyli) tet-rahydro-2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon 5 (4-nitrofenyyli)metyyliesteri
Liuokseen, jossa käytetään argonia suojakaasuna ja jonka muodostavat 0,080 g esimerkin 388 tuotetta, 4 ml asetonitriiliä ja [4R-[4α, 5β, 6S(R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli) - 3-merkapto-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-10 eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri- monohopea(+)suolaa (valmistettu EP-patenttihakemuksen EP-0 481 511A2 menetelmällä), lisätään 0,6 mmol 1 M die-tyylialumiinikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen suoritetaan vesipitoinen käsittely ja 15 kromatografointi, jolloin saadaan 0,016 g haluttua tuotet ta .
^-NMR (CDClj) : δ 8,2 (d, 2H, Ar) , 7,65 (d, 2H, Ar) , 5,35 (q, 2H, CH2Ar) , 4,9 (t, 1H, CHS2) , 4,28 (m, 1H, CHO) , 4,23 (d, H5) , 3,73 (t, 1H, allyylin H) , 3,35 (d, 2H, CH2N3) , 3,3 20 (dd, H6) , 2,38 (m, 2H, CH2) , 2,25 (m, 1H) , 1,95 (d, 3H, CH3) , 1,3 (d, 3H, CH3) .
Esimerkki 390 [4R- [4α, 5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- (aminometyyli) tetrahydro- 2-tienyyli]tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-·· 25 atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 menetelmällä käyttäen 0,010 g esimerkin 389 yhdistettä, 3 ml dioksaania ja 0,1 M pH-arvon 7,0 omaavaa natriumdivety-fosfaattipuskuria ja 0,010 g 10-%:ista palladiumia hii-30 lellä, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,006 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 4,9 (m, CHS2) , 3,9 (m, 2H, CH2N) , 3,55 (m, 1H, CHOH) , 3,45 (m, 1H, Hs) , 3,4 - 3,15 (m, 3H, H6, CHS, allyylin H), 2,9 - 2,7 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 35 1,22 (d, 3H, CH3) , 1,18 (d, 3H, CH3) .
205 106718
Esimerkki 391 [3-S- [4R- [4α, 5β, 6Β (R*) ] ] ] -1- [ (N-L-alanyyli-L-alanyy-li) amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-5 yyli]-l,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 257 menetelmällä käyttäen 0,494 g esimerkin 261 tuotetta, 0,437 g esimerkin 259 tuotetta, 6 ml 0,1 M pH-arvon 7,0 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria, 12 ml dioksaania ja 0,13 g 10 10-%:ista palladiumia hiilellä, jolloin saadaan kromato- grafian jälkeen (C18-käänteisfaasilevyt: 5 % etyylialkoho-li/vesi) 0,12 g haluttua tuotetta.
^-NMR (D20) : δ 4,25 (m, 4H) , 4,05 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 3,6 - 3,4 (m, 4H), 2,5 - 2,4 (m, 1H), 2,1 - 2,0 (m, 1H), 15 1,50 (d, 3H, Me, J = 7 hz), 1,38 (d, 3H, Me, J = 7,1 Hz), 1,27 (d, 3H, Me, J = 6,3 Hz), 1,19 (d, 3H, Me, J = 7,1 Hz).
Esimerkki 392 1,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekaani 20 Seosta, jonka muodostavat 5,0 g tetrahydrotiopyran- 4-onia, 2,5 ml etyleeniglykolia, 0,230 g p-tolueenisulfo-nihappoa ja 125 ml bentseeniä, sekoitetaan refluksointi-lämpötilassa 2,5 tuntia. Muodostunut vesi poistetaan käyttäen Dean-Stark-loukkua. Reaktioseosta käsitellään kylläi-· 25 sellä natriumbikarbonaatilla, vedellä, kylläisellä nat- riumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 6,52 g haluttua tuotetta öljynä.
Esimerkki 393 , 1,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekaani-8-oksidi 30 Huoneenlämpötilassa olevaa liuosta, jonka muodostaa 13,8 g esimerkin 392 tuotetta liuotettuna 100 ml:aan etik-kahappoa, käsitellään tipoittain 20 minuutin aikana 9,0 ml :11a 30-%:ista vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, väkevöidään tyhjössä 35 50 °C:ssa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros
• M - w U
106718 pestään 2 x kylläisellä natriumbikarbonaatilla, vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Vesipitoiset pesuliuokset yhdistetään ja väkevöidään tyhjössä noin 25 ml:ksi. Jäännös kyllästetään 5 kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutetaan 2 x 200 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi väkevöidään tyhjössä kiinteäksi aineeksi, jota trituroidaan heksaanilla ja otetaan talteen, jolloin saadaan 13,1 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 394 10 1,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekan-7-oli
Seosta, jonka muodostavat 0,88 g esimerkin 393 tuotetta, 5,0 ml etikkahappoanhydridiä ja 2,0 ml lutidiinia, kuumennetaan 110 - 115 °C-.ssa 2,5 tuntia, minkä jälkeen lämpötila nostetaan 150 °C:seen ja sitten kuumennetaan 15 3 tuntia. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pes tään 2 x 1 N vetykloridihapolla, vedellä, kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, suodatetaan vesipitoisen magnesiumsilikaattikerroksen läpi ja väkevöidään uudelleen 20 tyhjössä, jolloin saadaan 0,569 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 395
Etaanitiohapon S-(1,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dekan- 7-yyli)esteri
Seosta, jonka muodostavat 0,545 g esimerkin 394 ·. 25 tuotetta, 0,23 ml tioetikkahappoa, 0,16 g p-tolueenisulfo- nihappoa ja 8 ml hiilitetrakloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Käsittelyn jälkeen väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,556 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 396 30 l,4-dioksa-8-tiasprio[4.5]dekaani-7-tioli * Seosta, jonka muodostavat 0,56 g esimerkin 395 tuo tetta, 0,60 ml 4,37 M natriummetoksidia ja 10 ml tetrahyd-rofuraania, sekoitetaan jäähauteessa 20 minuuttia. Lisätään etyyliasetaattia ja sen jälkeen 0,5 M kaliumfosfaat-35 timonoemästä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään 207 106718 tyhjössä, jolloin saadaan 0,37 g haluttua tuotetta keltai-• sena öljynä.
Esimerkki 397 [4R- [4a,56,66 (R*) ] ] -3-1,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dek-5 7-yylitio)-6- (1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyy-li)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0,335 g esimerkin 15 tuotetta, 0,121 g 10 esimerkin 396 tuotetta, 0,11 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 5 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,080 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
Esimerkki 398 [4R- [4a,56,66 (R*) ] ]-3-l,4-dioksa-8-tiaspiro[4.5]dek-15 7-okso)-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 18 menetelmällä käyttäen 0,80 g esimerkin 397 tuotetta, 0,0125 g natriumbikarbonaattia, 0,080 g 10-%:ista palladiumia hii-20 lellä, 4 ml etyyliasetaattia ja 2 ml vettä, jolloin saadaan 0,032 g haluttua tuotetta kromatografiän jälkeen.
Esimerkki 399 [3- [4R- [4a,56,66 (R*) ] ] -2,6-anhydro-4,5-dideoksi-3-S- 6- (hydroksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)metok-·, 25 si]karbonyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3- yyli]-l-O-(metoksimetyyli)-3-tio-D-treoheksitoli
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 17 menetelmällä käyttäen 0 , 375 g (2R,3R)-2-metoksimetoksimetyylitet-rahydropyraani-3-tiolia (valmistettu julkaisun Miyazaki, 30 H. et ai., Chem. Pharm. Bull., Voi 37, s. 2391 - 2397 • ; (1989) menetelmän mukaisesti) 5 ml:ssa asetonitriiliä, 0,954 g esimerkin 15 tuotetta 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 0,3 ml di-isopropyylietyyliamiinia, jolloin saadaan kromatograf iän jälkeen (silikageeli) haluttu yhdiste.
106718
Esimerkki 400 [3- [4R- [4α,5β,6β (R*) ] ] ] -2,6-anhydro-3-S- [2-karboksi- 6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-4,5-dideoksi-l-O-(metoksimetyy-5 li)-3-tio-D-treoheksitolin mononatriumsuola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 menetelmällä käyttäen 0,243 g esimerkin 399 tuotetta, 0,084 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 5 ml 0,1 M pH-arvon 7,0 omaavaa natriumdivetyfosfaattipuskuria ja 7 ml dioksaania, 10 jolloin saadaan kromatografiän jälkeen (käänteisfaasile- vyt: 5 % vesipitoinen etyylialkoholi) haluttu tuote.
Esimerkki 401 2.4- anhydro-D-lyksoniinihapon metyyliesteri
Lietettä, jonka muodostavat 1,01 g 2,4-anhydro-3,5-15 bis-O-(fenyylimetyyli)-D-lyksonihapon metyyliesteriä (val mistettu julkaisun Tetrahedron Letters, Voi. 31, nro 33, s. 4787, 1990 menetelmällä), 0,253 g palladiumhydroksidia hiilellä ja 30 ml metyylialkoholia, hydrataan käyttäen vetypalloa (1 atm.) 2,5 tuntia. Seos suodatetaan piimään 20 läpi, pestään etyyliasetaatilla ja etyylialkoholilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,460 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDC13) : δ 5,07 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,85 (m, 2H) , 4,28 (leveä s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, OMe), 2,65 25 (leveä s, 1H).
IR (puhdas): 3400, 2957, 1739, 1441, 1226, 1020 cm’1.
MS (CI) : m/z 163 (M++H) .
Esimerkki 402 2.4- anhydro-D-lyksonihapon metyyliesteri-5-(4-me- 30 tyylibentseenisulfonaatti) 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostaa 0,435 g esimerkin 401 tuotetta 9 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0,614 g p-tolueeni-sulfonyylikloridia ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli. 35 Reaktioseos laimennetaan 50 ml :11a 10-%:ista vetykloridi- 106718 happoa ja uutetaan dietyylieetterillä ja etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan ja puhdistetaan kromatografiällä, jolloin saadaan 0,517 g haluttua tuotetta.
5 ^-NMR (CDC13) : Ö 7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,93 (m, 3H) , 4,54 (dd, 1H, J = 11,3 ja 4,9 Hz), 4,30 (dd, 1H, J = dd, 1H, J = 11,3 ja 3,75 Hz), 3,81 (s, 3H, OMe), 2,92 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 2,46 (s, 3H, S02ArMe) .
10 IR (KBr) : 3361, 2936, 1749, 1355, 1174 cm'1.
MS (CI) : m/z 317 (M++H) .
Esimerkki 403 2,4-anhydro-3-tio-D-arabinoniinihapon metyylieste-ri-3-asetaatti-5-(4-metyylibentseenisulfonaattx) 15 0 °C:ista liuosta, jossa käytetään argonia suoja- kaasuna ja jonka muodostaa 0,111 g esimerkin 402 tuotetta 3 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsitellään peräkkäin 0,03 ml :11a pyridiiniä ja 0,07 ml:11a trifliinihappoanhyd-ridiä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 - 20 45 minuuttia, kunnes lähtöaine on kulunut. Seos laimenne taan dietyylieetterillä, suodatetaan suolojen poistamiseksi ja suodos väkevöidään tyhjössä.
Jäännös, jossa käytetään argonia huoneenlämpötilassa, liuotetaan 1,0 ml:aan kuivaa asetonitriiliä, käsitel-,·. 25 lään 2 ekvivalentilla kaliumtioasetaattia ja sekoitetaan 2 tuntia. Seos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan, väkevöidään ja puhdistetaan kromato-grafialla, jolloin saadaan 0,092 g haluttua tuote tta. 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, 30 J = 8,3 Hz), 5,17 (d, 1H, J = 8,17 Hz), 4,90 (m, 2H), 4,27 / (m, 2H), 3,80 (s, 3H, OMe), 2,45 (s, 3H, S02ArMe), 2,31 (s, 3H, SAc).
IR (puhdas): 2851, 1755, 1703, 1598, 1438, 1362, 1129 cm'1. MS (CI.) : m/z 375 (M++H) .
35 106718
Esimerkki 404 2,4-anhydro-3-tio-D-arabinoniinihapon metyylieste-ri-5-(4-metyylibentseenisulfonaatti) 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo-5 jakaasuna ja jonka muodostaa 0,618 g esimerkin 403 tuotetta 4 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 0,45 ml 4,37 M natriummetoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 45 minuuttia, reaktio pysäytetään 1 -2 ml:11a 10-%:ista vetykloridihappoa ja seos väkevöidään 10 tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä (silika-geeli: 5 - 50 % etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan 0,285 g haluttua tuotetta värittömänä öljynä.
XH-NMR (CDC13) : δ 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 8,6), 4,78 (m, 1H), 4,21 (d, 15 2H, J = 2,4 Hz), 3,85 {s, 3H, OMe) , 2,45 (s, 3H, ArCH3) , 1,97 (d, 1H, J = 9 Hz, SH).
IR (puhdas): 2850, 2566, 1751, 1598, 1438, 1361, 1178 cm'1. MS (CI) : m/z 161 (M++H-oTs) .
Esimerkki 405 20 [3- [4R- [4a,55,65 (R*) ] ] ] -2,4-anhydro-3-S- [6- (1-hyd- roksietyyli)-4-metyyli-2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbo-nyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-3-tio-D-arabinoniinihapon metyyliesteri-5-(4-metyylibentseeni-sulf onaatti) 25 0 °C:iseen liuokseen, jossa käytetään argonia suo- jakaasuna ja jonka muodostavat 0,273 g esimerkin 404 tuotetta, 0,439 g esimerkin 15 tuotetta 3,8 ml:ssa asetonit-riiliä, lisätään tipoittain 0,13 ml Hunigin emästä. Lisäyksen jälkeen reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan 30 2 tunniksi. Seos väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kro- : matografialla (silikageeli: 10 - 100 % etyyliasetaatti/ heksaani), jolloin saadaan 0,49 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDCI3) : δ 8,23 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz9, 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 35 8,3 Hz), 5,49 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 211 1067Ί8 13,8 Hz), 5,20 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,96 (m, 1H) , 4,79 (dd, 1H), 4,35 - 4,10 (ra, 4H), 3,83 (s, 3H, C02Me), 3,5 (m, 1H), 3,31 (dd, 2H), 2,46 (s, 3H, ArOMe), 1,37 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,22 (d, 3H, J = 7,4 Hz).
5 IR (KBr): 3527, 3112, 2877, 1772, 1522, 1347, 1212, 1177, 1140 cm'1.
MS (FAB) : m/z 677 (M++H) .
Esimerkki 406 [3- [4R- [4α,5β, 6B (R*) ] ] ] -2,4-anhydro-3-S- [2-karboksi-10 6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0] hept-2-en-3-yyli] -3-tio-D-arabinoniinihapon 1-me-tyyliesteri-5- (4-metyylibentseenisulfonaattimononatrium-suola
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 192 mene-15 telmällä käyttäen 0,150 g esimerkin 405 tuotetta, 0,046 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 0,028 g natriumbikarbonaattia, 7,25 ml dioksaanin ja natriumdivetyfosfaattipus-kurin, pH 7,0, seosta Parr-laitteessa, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,011 g haluttua tuotetta.
20 1H-NMR (CDC13).: δ 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,5 - 4,3 (m, 5H), 3,34 (s, 3H, C02Me), 3,3 - 3,1 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H, ArMe) , 1,13 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) .
IR (KBr) : 3538, 3409, 2923, 1745, 1624, 1141, 1119 cm'1.
. 25 Esimerkki 407 • ' [3- [4R-[4a,5B,6B(R*) ] ] ]-l-[ [ [1- (asetyylioksi)etok-si]karbonyyli]amino]-2,5-anhydro-l,4-dideoksi-3-S-[2-[[(2,2-dimetyyli-l-oksopropoksi)metoksi]karbonyyli]-6-(1-* hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0]hept- 30 2-en-3-yyli]tio-D-treopentitoli T 0 °C:ista seosta, jonka muodostavat 0,557 g esi merkin 319 tuotetta, 0,24 ml kloorimetyylipivalaattia, 0,189 g natriumbikarbonaattia ja 0,252 g natriumjodidia, sekoitetaan 5 tuntia. Reaktiota tarkkaillaan tlc:llä. 35 Liuos väkevöidään tyhjössä, jäännös lietetään etyyliase- • «- 212 106718 taatin kanssa, suodatetaan, väkevöidään tyhjössä ja puhdistetaan kromatograf iällä (silikageeli: etyyliasetaatti), jolloin saadaan 0,249 g haluttua tuotetta.
^-NMR (CDClj) : δ 6,7 (m, 1H, CH) , 5,82 (ABq, 2H, 0CH20) , 5 5,36 (m, 1H, NH) , 4,3 - 4,1 (m, 3H) , 4,0 - 3,9 (tn, 1H) , 3,78 (τη, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 3,21 (m, 3H) , 2,45 - 2,3 (m, 1H), 1,99 (s, 3H, Ac), 2,05 - 1,9 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, Me, J = 5,1 Hz), 1,25 (d, 3H, Me, J = 6,1 Hz), 1,19 (d, 3H, Me, J = 7,0 Hz), 1,49 (s, 9H, 3Me, 10 t-Bu).
Esimerkki 408 [4R- [3 (3R*, 5R* ja 3S*, 5S*) -4a, 5&, 6fi (R#) ] ] -3- [ [5- [[(aminokarbonyyli)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo-15 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (2,2-dimetyyli-l-ok- sopropoksi)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 407 menetelmällä käyttäen 0,460 g esimerkin 18 tuotetta, 0,24 ml kloorimetyylipivalaattia, 0,189 g natriumbikarbonaattia ja 20 0,252 g natriumjodidia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,3 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 409 [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) -4a, 5B, 6B (R*) ] ] -3-[ [5- [[(aminokarbonyyli)oksi]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]-,· 25 tio]-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- * l [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (2,2-dimetyyli-l-ok-sopropoksi)metyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 407 menetelmällä käyttäen 0,460 g esimerkin 21 tuotetta, 0,24 ml 30 kloorimetyylipivalaattia, 0,189 g natriumbikarbonaattia ja / 0,252 g natriumjodidia, jolloin saadaan kromatografiän jälkeen 0,32 g haluttua tuotetta.
« c

Claims (15)

213. 106718
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten furyyli- ja tienyylikar-5 bapeneemijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävien suolojen valmistamiseksi, R CH$
10 J^Y^_s_I^!_-ch2r2 (I) COORj Rjo jossa kaavassa 15 Z on O, S, SO tai S02; R2 on vety, hydroksi, halogeeni, NH2-CO-0-, fenyyli-O-, (halogeeni-fenyyli)-S02-, (halogeeni-fenyyli)-O-, (halo-geeni-fenyyli)-S-, NH2, NH = (C^-alkyleeni)-NH-, HO-iC^-trialkyyliJlT, H0C0-(C2_5-alkanoyyli)-NH-, HOCO (C2_5-alkano-20 yyli)-NH-(karboksi-C2.5-alkanoyyli)-NH-, NH2 (C2.s-alkanoyy- li) -NH- (karboksi-C2_5-alkanoyyli-NH-, C^-alkyyli-NH- (C2_s-alkanoyyli) -NH- , halogeeni- (C2_5-alkanoyyli) -NH-, NH2 (C2.s-alkanoyyli)-NH-, NH2-(halogeeni-C2_5-alkanoyyli) - NH-, C^-alkyylisulfonyylioksi, naftalynyyli, N- (C2.5-alkanoyyli) -N-25 (bentsyylioksi) -amino, N (C2_5-alkanoyyli)-N-hydroksiamino, 2- (C^-alkyyli) -5,6-diokso-l,2,4-triatsinyylitio, hydroksi, (tri-C^-alkyyli) -N^C^-alkyyli-O-P (0) (O)-, pyridinium-(G^-alkyyli)-0-P (O) (0)-0-, atsido, C-^-alkyyliamino, C^-„ dialkyyliamino, C^-dialkyyliamino- (C1_4-alkyyli) -amino, 30 (nitro-bentsoyylioksi)-CO-NH-, NH2- (C^-alkyyli)-CO-NH-, : nitro-bentsyylioksi-CO-NH-CH-(C1.4-alkyyli)-CO-NH-, NH2- CH (C1_4-alkyyli)-CO-NH-, fenyyli-Ala-NH-, (fenyyli-Ala)-(fe-nyyli-Ala)-NH-, Leu-Leu-NH-, C^-alkyyli-CH (C2_5-alkanoyy-lioksi) -O-CO-NH- , NH2-C0-0- , C1.4-alkoksi- (C^-alkoksi) - , 106718 Ala-Ala-NH- tai C^-alkyyli-CH(C2_5-alkanoyylioksi) -O-CO-NH-; R20 on hydroksimetyyli tai metyyli; R0 on -CH(CH3)-OH tai -CH(CH3) -O-COO(C^-alkyyli) ; ja 5 R3 on vety, Na, K tai (4-nitrofenyyli)metyyli, tunnettu siitä, että A) (a) yhdiste, jonka kaava on 10 'νΛ." />—OP(OPh)2 (III) COOR|5 15 jossa R0 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R1S on karbok-syylisuojaryhmä, saatetaan kosketukseen tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava fjS_£?\ - \^J- CHjRj (IV) R20 jossa Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ^ 25 (b) mainittu suojaryhmä poistetaan, tai B) (a) 3-bromi-2-ketoesteriyhdiste, jonka kaava on CH3 3° % >^XBf Γ | T (V) oI T O^^^COORu B S 35 215 106718 jossa R0 ja R15 tarkoittavat samaa kuin edellä ja TBS on t-butyylidimetyylisilyyli, saatetaan reagoimaan tioliyh-disteen kanssa, jonka kaava on 5 HS-?-*- \ , x \_)j/-CHJR1 (IV) R20 10 jossa Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan atsetidinoniyhdiste, jonka kaava on CHS
15. I H-' (VI) J-n %0 T O COORts S jossa R0, R1S, Z, R2, R20 ja TBS tarkoittavat samaa kuin 20 edellä, ja (b) TBS-suojaryhmä hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on CHS
25 JL W“CH^ (VII) H O COORu “20 v 30 jossa R0, R1S, Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, • · : Da (c) kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 35 216 106718 CHS z Π >—s-r·^ {II) 5 /~N-( COORj5 V20 jossa R0, R15, Z, R2 ja R20 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 10 (d) karboksyylisuojaryhmä R15 poistetaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4R-[3 (3R*, 5R* ja 3S*, 5S*) -4α, 5β, 6β (R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (aminokarbonyyli) oksi] - metyyli] tetrahydro-3-furanyyli]tio] -6-(1-hydroksietyyli)-4- 15 metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karbok- syylihapon mononatriumsuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4R- [3 (3R*, 5S* ja 3S*, 5R*) -4α, 5β, 6fi(R*) ] ] -3- [ [5- [ [ (4-fluorifenyyli) sulfon-yy- 20 li]metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksi- e- tyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon mononatriumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että. valmistetaan [4R-[3 (3R*, 5S‘ ja . 25 3S*, 5R*) -4α, 5β, 6fi(R*) ] ] -3 - [ [5 - [ [ [ (dimetyyliamino) metyleeni] - • I amino] metyyli]tetrahydro-3-furanyyli]tio]-6-(1-hydroksi-etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan [4R-*·' [4α, 5β, 6fi(R*) ] ]-l-amino-2,5-anhydro-4-S-[2-karboksi-6-(1- hydroksietyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,3-dideoksi-4-tio-D-treopentitoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan [3-S-[4R- 217 106718 [1 (S*) ,4α,5β, 6S(R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-l-oksopropyyli) amino] - 2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyy-li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-di-deoksi-3-tio-D-treopentitoli. ~ 5
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3-S[4R-[1 (S*) ,4a, 5β, 6fi(R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-3-metyyli-1-oksopen-tyyli)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3- 10 yyli]-1,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3-S[4R-[1 (S*, S*) , 4α, 4β, 6fi(R*) ] ] ] -1- [ (2-amino-3-metyyli-l-oksopen-tyyli)amino]-2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksi- 15 etyyli)-4-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3- yyli] -l,4-dideoksi-3-tio-D-treopentitoli.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3-[4R-[4α, 5β, 6fi(R*) ] ] ] -1- (asetyylioksi) etoksi] karbonyyli] amino- 20 2,5-anhydro-3-S-[2-karboksi-6-(1-hydroksietyyli)-4-metyy- li-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yyli]-1,4-di-deoksi-3-tio-D-treopentitolin mononatriumsuola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4R- [3 (3R*, 5R* ja 25 3S*, 5S‘)-4α , 5β, 6β (R*) ] ]-6- (1-hydroksietyyli) -4-metyyli-7- okso-3-[[tetrahydro-5-(hydroksimetyyli)-3-furanyyli]tio]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihapon (4-nitrofenyyli)metyyliesteri. y »· •« i 218 106718
FI941215A 1993-03-16 1994-03-15 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten furyyli- ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi FI106718B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3368493A 1993-03-16 1993-03-16
US3368493 1993-03-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI941215A0 FI941215A0 (fi) 1994-03-15
FI941215A FI941215A (fi) 1994-09-17
FI106718B true FI106718B (fi) 2001-03-30

Family

ID=21871845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI941215A FI106718B (fi) 1993-03-16 1994-03-15 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten furyyli- ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5602118A (fi)
EP (1) EP0617036A3 (fi)
JP (1) JPH06321948A (fi)
KR (1) KR100353751B1 (fi)
CN (3) CN1041633C (fi)
AU (1) AU676877B2 (fi)
CA (1) CA2118961A1 (fi)
CZ (1) CZ290494B6 (fi)
FI (1) FI106718B (fi)
HU (2) HUT67741A (fi)
IL (1) IL108939A0 (fi)
NO (1) NO311939B1 (fi)
NZ (1) NZ260102A (fi)
PL (1) PL179558B1 (fi)
RU (1) RU2130457C1 (fi)
SG (2) SG91908A1 (fi)
SK (1) SK31694A3 (fi)
TW (1) TW474937B (fi)
ZA (1) ZA941828B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0951894B1 (en) * 1998-04-23 2010-07-14 DENTSPLY DETREY GmbH Storage stable polymerizable compositions
US6514962B1 (en) * 1998-08-04 2003-02-04 Takeda Schering-Plough Animal Health K.K. Stabilized preparations of β-lactam antibiotic
US6162924A (en) 1999-04-09 2000-12-19 Eastman Chemical Company Process for halohydrin preparation
EP1282445A2 (en) * 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6649756B2 (en) * 2000-07-13 2003-11-18 Wyeth, Five Giralda Farms Process improvement in the preparation of (4r, 5s, 6s)-3-[[(2r,3r)-2-[[[(s)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl]amino]methyl]tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-[(r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US20020049315A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Williams John M. Crystalline forms of carbapenem intermediates
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20050152887A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Doctor's Signature Sales And Marketing International Corp. [Dba Life Force International Protonic formulation
KR100621782B1 (ko) * 2004-06-14 2006-09-19 한국과학기술연구원 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
JP4122049B2 (ja) * 2005-09-22 2008-07-23 明治製菓株式会社 メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
TW200815442A (en) * 2006-04-28 2008-04-01 Kaneka Corp Improved method for the crystallization of intermediates of carbapenem antibiotics
EP2049510A1 (en) * 2006-07-28 2009-04-22 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of candesartan cilexetil form i
WO2009114921A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Dmitrienko Gary I INHIBITORS OF CLASS B AND CLASS D β-LACTAMASES
US20110118462A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-19 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof
CA2929742C (en) 2013-12-04 2022-09-20 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
US11180504B2 (en) 2016-03-16 2021-11-23 Orchid Pharma Ltd. Substituted carbapenems for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2656362A (en) * 1951-07-05 1953-10-20 Allied Lab Inc Preparation of 2-halogenated tetrahydrothiophene 1, 1-dioxides
GB1441177A (en) * 1973-12-13 1976-06-30 Beheer Bv Pfw Sulphur-containing flavouring agents
CS176325B1 (fi) * 1975-01-31 1977-06-30
US4347368A (en) * 1977-10-19 1982-08-31 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
IE51861B1 (en) * 1978-10-24 1987-04-15 Merck & Co Inc 6-,1-and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids,processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4341706A (en) * 1980-10-10 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of carbapenem antibiotics
US4745188A (en) * 1980-11-21 1988-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
EP0060612A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
NZ201471A (en) * 1981-08-10 1985-09-13 Merck & Co Inc Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
ES2059679T3 (es) * 1988-11-08 1994-11-16 Daiichi Seiyaku Co Derivados de carbapenem.
US5321020A (en) * 1989-03-28 1994-06-14 Pfizer Inc. Antibacterial 2-carbapenem derivatives
HU209817B (en) * 1989-03-28 1994-11-28 Pfizer Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
CA2022382A1 (en) * 1989-08-02 1991-02-03 Susumu Nakagawa Piperidylthiocarbapenem derivatives
ATE269870T1 (de) * 1989-10-24 2004-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modifizierte oligonukleotide
WO1991009860A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. New carbapenem derivative
CA2037767A1 (en) * 1990-03-23 1991-09-24 Mark D. Wittman Conversion of amines to hydroxylamines
US5116833A (en) * 1990-10-19 1992-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof
JPH04368386A (ja) * 1991-06-18 1992-12-21 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU9400724D0 (en) 1994-06-28
US5750735A (en) 1998-05-12
NO940928L (no) 1994-09-19
CN1482122A (zh) 2004-03-17
FI941215A (fi) 1994-09-17
CN1223261A (zh) 1999-07-21
HUT67741A (en) 1995-04-28
CN1104214A (zh) 1995-06-28
HU211883A9 (en) 1995-12-28
CZ58694A3 (en) 1995-10-18
JPH06321948A (ja) 1994-11-22
US5744465A (en) 1998-04-28
EP0617036A3 (en) 1998-01-14
NO940928D0 (no) 1994-03-15
RU2130457C1 (ru) 1999-05-20
SG77541A1 (en) 2001-01-16
PL179558B1 (pl) 2000-09-29
ZA941828B (en) 1994-10-18
KR940021555A (ko) 1994-10-19
AU5783194A (en) 1994-09-22
FI941215A0 (fi) 1994-03-15
US5623081A (en) 1997-04-22
CZ290494B6 (cs) 2002-08-14
IL108939A0 (en) 1994-06-24
NO311939B1 (no) 2002-02-18
CN1136208C (zh) 2004-01-28
EP0617036A2 (en) 1994-09-28
SK31694A3 (en) 1994-10-05
TW474937B (en) 2002-02-01
AU676877B2 (en) 1997-03-27
CN1041633C (zh) 1999-01-13
KR100353751B1 (ko) 2003-02-25
NZ260102A (en) 1996-05-28
SG91908A1 (en) 2002-10-15
US5602118A (en) 1997-02-11
CA2118961A1 (en) 1994-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106718B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten furyyli- ja tienyylikarbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi
RU2669806C1 (ru) Производное тионуклеозида или его соль и фармацевтическая композиция
CZ6493A3 (en) Process for preparing cephalosporin derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CA2465336C (en) Novel carbapenem compounds
NO163957B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser.
KR100231496B1 (ko) 신규 카르바페넴 유도체
HU191066B (en) Process for preparing carbapenem derivatives
FI82250C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(1-hydroxietyl)-2-azacykloalkyl(alkylen)tio- 2-penem-3-karboxylsyrafoereningarna.
US6180622B1 (en) Imidazo[5,1-b]thiazol-3-yl carbapenem antimicrobials
WO2002038564A1 (en) NOVEL β-LACTAM COMPOUNDS AND PROECSS FOR PRODUCING THE SAME
AU716772B2 (en) Novel heterocyclic derivatives as intermediates for 2-thiosubstituted carbapenems
US6251891B1 (en) Carbapenem derivatives
FI81584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror.
CA2199855A1 (en) Novel carbapenem derivative
US20090029964A1 (en) Novel carbapenem compound
NZ280732A (en) Furan and thiophene derivatives as carbapenem intermediates
AU1005700A (en) Novel heterocyclic derivatives as intermediates for 2-thiosubstituted carbapenems
IE60293B1 (en) 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl) - thiopenem derivatives
JP2000136133A (ja) メタロ―β―ラクタマ―ゼ阻害剤
KR100499809B1 (ko) 내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된카바페넴 유도체 및 이의 제조방법
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
CN101193891A (zh) 2位硫乙烯基系碳青霉烯衍生物
JP2000143512A (ja) メタロ―β―ラクタマ―ゼ阻害剤
KR20030014858A (ko) 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired