PL178572B1 - Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach - Google Patents
Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwachInfo
- Publication number
- PL178572B1 PL178572B1 PL95315709A PL31570995A PL178572B1 PL 178572 B1 PL178572 B1 PL 178572B1 PL 95315709 A PL95315709 A PL 95315709A PL 31570995 A PL31570995 A PL 31570995A PL 178572 B1 PL178572 B1 PL 178572B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gelling
- tablet
- layer
- layers
- gelling agent
- Prior art date
Links
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 103
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 48
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 claims description 48
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 5
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 145
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 79
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 33
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 30
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 29
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 29
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 22
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 22
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 15
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- UAGMSGKBTBVFJD-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Na+].C(CO)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Na+].C(CO)(=O)[O-] UAGMSGKBTBVFJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- -1 peptidine Chemical compound 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960005189 methadone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N zolpidem tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1.N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VXRDAMSNTXUHFX-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-BKFZFHPZSA-N Calcium-45 Chemical compound [45Ca] OYPRJOBELJOOCE-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N Medazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- STDBAQMTJLUMFW-UHFFFAOYSA-N butobarbital Chemical compound CCCCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O STDBAQMTJLUMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003874 butobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229940102703 phenytoin 50 mg Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
1. Tabletka o dwu lub wiecej niz dwu warstwach, zawierajaca jedna lub wiecej niz jedna warstwe aktywna i jedna lub wiecej niz jedna warstwe zelujaca znamienna tym, ze zawiera oddzielne warstwy aktywna i zelujaca jedna nalozona na wierzch drugiej w ukladzie „kanap- kowym”, przy czym kazda warstwa aktywna zawiera jeden lub wiecej niz jeden lek i standar- dowe zarobki i kazda warstwa zelujaca zawiera jeden lub wiecej niz jeden srodek zelujacy i standardowe zarobki. 20. Sposób wytwarzania tabletki o dwu lub wiecej niz dwu warstwach , zawierajacej jedna lub wiecej niz jedna warstwe aktywna i jedna lub wiecej niz jedna warstwe zelujaca znamienny tym, ze tworzy sie oddzielnie warstwe(y) aktywna(e) zawierajaca(e) jeden lub wiecej niz jeden lek i standardowe zarobki i warstwe(y) zelujaca(e) zawierajaca(e) jeden lub wiecej niz jeden srodek zelujacy i standardowe zarobki, po czym naklada sie warstwy jedna na wierzch drugiej w ukladzie „kanapkowym” w stosownej tabletkarce, a nastepnie ewentualnie nanosi sie powloke z wykorzystaniem typowej metody powlekania. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niżjedną warstwę aktywnąi jednąlub więcej niżjednąwarstwę żelującą charakteryzująca się tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywnąi żelującąjednąnałożonąna wierzch drugiej w układzie „kanapkowym”, przy czym każda warstwa aktywna zawierajeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawiera jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowa zaróbki.
Korzystnie tabletka zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 4000 cP (mPa ·s) do 100000 cP, (mPai s),zwłaszczazawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 10000cP do 100000 cP.
Korzystnie w tabletce udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 20 do 60%, zwłaszcza udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%. Korzystnie całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
Korzystniejako środek żelujący tabletka zawiera środek wybrany z grupy obejmującej modyfikowaną celulozę, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakantę, poli(kwas akrylowy) oraz gumę ksanimnową gumę guar, gumę z szarańczym strąkowego i gumę karaja, zwłaszcza środek wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetytocelulozę, mety4
178 572 locelulozę i gumę ksanttunową a korzystniej jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Tabletka według wynalazku korzystnie jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych, zwłaszczajako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy Obejmującej zopiklon,, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeinę, metadon, peptydynę, fenytoinę i fenobarbital, a zwłaszcza jako lek zawiera zopiklon.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera jedną warstwę aktywną i jedną warstwę żeluj ącą Korzystnie warstwa aktywna zawiera lek zopiklon. Korzystnie również warstwa żelująca zawiera jako środek żelujący hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie udział wagowy środka żelującego wwarstwie żelującej wynosi od 30 do 50%.
Korzystnie całkowita ilość warstwy żelującej wtabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
Tabletka według wynalazku korzystnie zawiera także powłokę. W tabletce według wynalazku korzystnie warstwa aktywna i żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż,dwu warstwach, zawierającej jedną lub więcej niżjednąwarstwę aktywnąi jednąlub więcej niżjedną warstwę żeluj ącą charakteryzujący się tym, że tworzy się oddzielnie warstwę(y) aktywną(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niżjeden lek i standardowe zarobki i warstwę(y) żelującą(e) zawierającą(e) jeden lub więcej niż jeden środek żelujący i standardowe zarobki po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie „kanapkowym” w stosownej tabletkarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.
Wynalazek obecny dotyczy zatem tabletki o dwu, lub więcej niż dwu warstwach, zawierającej jeden, lub więcej niż jeden lek i jeden, lub więcej niż jeden środek żelujący, charakteryzującej się tym, że lek (leki) i środek żelujący (środki żelujące) zawarte są w oddzielnych warstwach tabletki.
Dla uniknięcia wątpliwości należy zaznaczyć, że tabletka może zawierać oddzielne warstwy, jedna ulokowana na wierzchu drugiej, w układzie „kanapkowym”, względnie może zawierać rdzeniową warstwę środka żelującego otoczoną jedną lub więcej niż jedną warstwą zawierającąjeden, lub więcej niżjeden lek. Na ogół, korzystnejest „kanapkowe” rozmieszczenie warstw.
Ewentualnie, tabletka posiada również powłokę, która może być powłokąo zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu.
Do odpowiednich leków, które można włączyć w skład odpornych na niewłaściwe użytkowanie tabletek według niniejszego wynalazku należą te leki, które są szczególnie narażone na niewłaściwe użytkowanie, na przykład leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych.
Konkretnymi przykładami leków przeciwbólowych, które można włączyć do tabletek według wynalazku, są dostępne w obrocie handlowym leki przeciwbólowe, takie jak kodeina, petydyna, metadon i morfina.
Konkretnymi przykładami środków nasennych, które można włączyć do tabletek według niniejszego wynalazku, sąbenzodiazepiny, takiejak temazepam, nitrazepam, flurazepam i loprazolam, a także leki nie będące benzodiazepinami, takiejak klometiazol, zopiklon i zolpidem, oraz barbiturany, takie jak butobarbital, fenobarbital i amylobarbital.
Konkretnymi przykładami leków stosowanych w stanach lękowych, które można włączyć do tabletek według niniejszego wynalazku, sądiazepam, medazepam, oksazepam i lorazepam.
Termin „środek żelujący”, stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do substancji tworzącej żel w wyniku oddziaływania środowiska wodnego, takiego j ak woda, albo wodny roztwór kwasu organicznego (na przykład wodny roztwór kwasu cytrynowego lub kwasu octowego), zasady (na przykład wodny roztwór wodorowęglanu sodowego lub tetraboranu sodowego) albo alkoholu (na przykład wodny roztwór niższego alkanolu, takiego jak wodny roztwór etanolu lub izopropanolu).
178 572
Do odpowiednich środków żelujących należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, modyfikowane celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloetyloceluloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i hydroksyetyloceluloza, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakanta, poli(kwas akylowy) oraz guma ksantanowa, guma guar, guma z szarańczyna strąkowego (chleba świętojańskiego) i guma karaja (z drzewa Sterculia urens). Można także użyć mieszanin złożonych z dwóch lub większej ilości środków żelujących.
W dalszej części niniejszego opisu, warstwę, lub warstwy, tabletki zawierające lek określa się jako „warstwę aktywną”, a warstwę, lub warstwy, tabletki zawierające środek żelujący określa się jako „warstwę żelującą”.
Lepkość środka żelującego obecnego w warstwie żelującej mieści się, na ogół, w zakresie od około 1000 cP do około 100000 cP. Stosowany w niniejszym opisie termin „cP” oznacza centypuaz, będący standard o wąjednostkąlepkości. Jeden centypuaz (cP)jest równoważnyjednemu milipaskalowi (mPa · s).
Korzystnie, środek żelujący powinien wykazywać lepkość w zakresie od około 4000 cP do około 100000 cP. Korzystniej, środek -żelujący powinien wykazywać lepkość w zakresie od około 10000 cP do około 100000 cP.
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że ilość środka żelującego potrzebna do sformułowania tabletki zależy od właściwości jej składników, takich jak charakter składnika aktywnego, charakter innych zarobek obecnych w tabletce, masa tabletki i stopień zżelowania środka żelującego. Ilość środka żeluj ącego obecnego w tabletce korzystniej est taka, że w przypadku ucierania tabletki z możliwie najmniejszą ilością środowiska wodnego, niezbędną do wyekstrahowania leku, nie pozostaje w żadnej ilości materiał, który dałoby się odsączyć. Ogólnie, zawartość środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od około 10 do około 70% wagowych, korzystnie od około 20 do około 60% wagowych, a najkorzystniej od około 30 do około 50% wagowych. Całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce zależy od wzajemnego stosunku ilościowego warstwy aktywnej i warstwy żelującej, ale typowo mieści się w zakresie od około 20 do około 80% wagowych, korzystnie od około 50 do około 80%.
Ilość leku obecnego w warstwie aktywnej zależy od wymaganej wielkości dawki terapeutycznej, takjak ma to miejsce w przypadku tabletek typowych. Ogólnie, ilość leku wprowadzanego do każdej tabletki wynosi często od około 0,5 mg do około 200 mg (wagowo), korzystnie od około 1 mg do około 100 mg, a najkorzystniej od około 1 mg do około 50 mg. W przypadku zopiklonu, ilość leku wprowadzonego do każdej tabletki wynosi, korzystnie, od około 1 mg do około 10 mg.
Pozostała część warstwy aktywnej i warstwy żelującej może składać się z typowych zaróbek stosowanych przy tabletkowaniu, znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki. Należą do nich (ale bez ograniczania się tylko do nich) rozcieńczalniki, takiejak laktoza, skrobie, celuloza, i wodrofosforan wapniowy, środki rozsadzające, takiejak skrobie, skrobie modyfikowane, celulozy i celulozy modyfikowane, lepiszcza, środki poślizgowe i środki smarujące.
Tabletka może także zawierać znane w tej dziedzinie techniki substancje przeznaczone do modyfikowania charakterystyki uwalniania leku.
Korzystnie, warstwa aktywna i warstwa żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu tak, że ich spojenie nie może być łatwo dostrzeżone przez potencjalnego niewłaściwego użytkownika.
Na tabletkę według niniejszego wynalazku możną korzystnie, nanieść powłokę, która może, ale nie musi być powłoką modyfikującą lub spowalniającą uwalnianie leku. Tabletki powlekane sąpotencjalnie korzystne w tym przypadku, gdy warstwy tabletki sąułożone w usytuowaniu „kanapkowym”, tak, że spojenie warstwy aktywnej z warstwą żelującą nadal jest zamaskowane.
W przypadku tabletek według wynalazku o więcej niż dwu warstwach, jedna powierzchnia warstwy aktywnej powinna być eksponowana w celu zapobieżenia opóźnieniu uwalniania substancji leczniczej. Ponieważ w tabletkach według niniejszego wynalazku jedna powierzchnia warstwy aktywnej jest zawsze eksponowana i nie ma kontaktu z warstwą żeluj ącą uwalnianie
178 572 leku może zachodzić bez zahamowania i z szybkością zasadniczo podobną do szybkości obserwowanej w przypadku tabletek typowych, nie posiadających warstwy żelującej.
W przeciwieństwie do tego, kombinacja leczniczej substancji aktywnej i środka żelującego w tej samej warstwie ma tę wadę, że samo zżelowanie najprawdopodobniej doprowadza do opóźnienia uwolnienia leku, w sposób podobny do tego, jaki obserwuje się w przypadku niektórych znanych produktów o przedłużonym uwalnianiu, zawierających pęczniejące w wodzie wielkocząsteczkowe polimery, opóźniające uwalnianie leku. Obniżenie stężenia środka żelującego do poziomu, który nie prowadzi do zahamowania uwalniania substancji leczniczej w poważnym stopniu ogranicza potencjalną możliwość odporności tabletki na niewłaściwe zużytkowanie.
Do leków nadających się w szczególny sposób do włączenia do warstwy aktywnej tabletki według niniejszego wynalazku należy zopiklon, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeina, metadon, petydyna, fenytoina i fenobarbital. Lekiem korzystnym, jeśli chodzi o zastosowanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest zopiklon.
Do środków żelujących, które nadająsię w sposób szczególny do włączenia do warstwy żelującej tabletki według niniejszego wynalazku, należą modyfikowane celulozy i inne polimery wielkocząsteczkowe. Do korzystnych środków żelujących należącelulozy modyfikowane, takie j ak hydroksypropylometyloceluloza, karboksymeey ^celuloza i metyloceluloza oraz guma ksantanowa, a zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza.
Korzystną tabletką według niniejszego wynalazku jest tabletka dwuwarstwowa, w przypadku której jedna warstwa zawiera lek, a druga warstwa zawiera środek żelujący. Jednakże, wynalazek obejmuje swym zakresem także tabletki wielowarstwowe, takie jak tabletki trójwarstwowe.
Należy rozumieć, że wynalazek mniejszy obejmuje swym zakresem wszelkie stosowne kombinacje poszczególnych i korzystnych substancji zawartych w tabletce według niniejszego wynalazku, jak to opisano w niniejszym opisie.
Zgodnie z dalszą swącechą znamienną, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tabletek według niniejszego wynalazku, polegającego na tym, że tworzy się oddzielnie warstwę aktywną i warstwę żelującą, po czym łączy się te obie warstwy w stosownej tabletkarce, a potem, ewentualnie, nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.
Tabletki o „kanapkowym” rozmieszczeniu warstw można w dogodny sposób wytworzyć w wieloetapowym procesie prasowania, przy użyciu typowej tabletkarki. W procesie tym odpowiedni proszek poddaje się komprymowaniu z utworzeniem pierwszej warstwy, po czym na wierzch pierwszej (lub następnych) warstw dopracowuje się jedną lub więcej niż jedną warstwę dodatkową, w wyniku czego powstają tabletki dwuwarstwowe lub wielowarstwowe.
Tabletki zawierające rdzeń utworzony z warstwy żelującej, otoczony warstwą aktywną można w dogodny sposób wytwarzać sposobem, polegającym na tym, że wpierw tworzy się z odpowiedniego proszku rdzeń, przy użyciu odpowiedniej tabletkarki. Następnie, rdzeń można zamknąć w warstwie aktywnej lub otoczyć powłoczką warstwy aktywnej z wykorzystaniem typowych urządzeń, na przykład stosując tabletkarkę przeznaczonądo prasowaniapowlekającego.
Tabletkarki służące wytwarzaniutabletek wielowarstwowych według niniejszego wynalazku albo są dostępne w obrocie handlowym, albo możnaje skonstruować za pomocą zmodyfikowania typowej aparatury stosowanej do tabletkowania.
Do odpowiednich powłok tabletek według niniejszego wynalazku należą powłoki w postaci błony, zapewniające natychmiastowe uwalnianie leku. Odpowiednimi substancjami tworzącymi błonę są hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, glikole polietylenowe i polimery akrylowe. Odpowiednimi substancjami tworzącymi błonę, zapewniającą zmodyfikowane lub przedłużone uwalnianie, są: etyloceluloza, tłuszcze i woski, szelak, estry akrylowe oraz ftalanowe i melitanowe pochodne eterów celulozy i poli(eterów winylowych). Elastyczność i efektywność działania powłoki typu błony można polepszyć za pomocą dodania plastyfikatorów, takich jak alkohole wielowodorotlenowe, estry kwasu octowego i kwasu ftalowego, glicerydy itp.
178 572
Sposób leczenia chorego wymagającego podawania leku, przeciwbólowego, leku nasennego lub leku stosowanego w stanach lękowych, polega na tym, że podaje się choremu wspomniany lek zawarty w tabletce według wynalazku.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, których nie należy interpretować jako ograniczających zakresem wynalazku w jakikolwiek sposób.
Przykład 1
Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobia kukurydziana Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
6,00% wag/wag 18,82% wag/waa 35,12% wag/wag 355122% wwg^^wg
5,00% wag/wag
0,24% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego i skrobi kukurydzianej, zmieszano ze sobą, a następnie /granulowano przy użyciu pasty zawierającej skrobię kukurydzianą. Następnie granulki wysuszono, przesiano, w celu otrzymania odpowiedniego uziarnienia, i zmieszano ze stearynianem magnezowym.
CześćB.
Hydroksypropylometyloceluloza (1%%%%% cP) 30,0% wag/wag
Wodorofosforan wapniowy 59/% ww^^^ia
Sól sodowa kroskarnelozy 10,0%% wag/wag
Krzemionka koloidalna 0,3%
Stearynian magnezowy 0,5% wagwag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 25% mg produktu z Części B i miała średmcę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 2
Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobi glikolan sodu Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
0,%%% wag/wag
35,0%% wwgwwa wwag/wg wwa/wwa wwgwwa
6M%
Wo
0,35%
0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.
Część B.
HydroksypropylometyloceluIozg (1%%%%% cP) 4%,%% wag/wag
Wodorofosforan wapniowy 44/%
Sól sodowa kroskarmelozy 10,0°%o wwgwwa
Ditlenek krzemu koloidalny 0,,% wwgwwa
Stearynian magnezowy 0,5% waa/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą i po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy. Proszek prasuje się przy użyciu tabietkarki i tabletki następnie przesiewa się przez sito 1,5 mm, w wyniku czego otrzymuje się proszek gruboziarnisty.
178 572
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i ma średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytwarza się wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym -dodaje się produkt z Części A i powtarza operację prasowania.
Przykład 3 Część A.
Zopiklon
Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza
Skrobi glikolan sodu Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
6,0% wag/wag 25,0% w^/g^>
66,2%
1,0%
0,3%
0,5% w^/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
Część B.
Sól sodowa karboksymetylocelulozy (2000 cP) 35,0% wa//wgg
Laktoza 54/^2% gwggwg
Skrobi /likolan sodu 11),0% wag/wag
Ditlenek krzemu koloidalny 0,3% wwo/wwo
Stearynian magnezowy 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynian magnezowego, zmieszano ze sobąw mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian ma/nezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 4
Część A.
Zopiklon
Wodorofosforan wapniowy Sól sodowa kroskarmelozy Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
6,0% w/g/w/g
92,2% wgg/wag ,,0%^ ig//w\a/g
0,3% wig/wag
0,5% w/g/w/g.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
CzęśćB.
Metyloceluloza (4000 cP) Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Sól sodowa kroskarmelozy Stearynian magnezowy ^^,6^% wag/wag 24,9% wag/wag 40,0% wgg/wag 10,0% wag/wag
0,%% w/g/w/..
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobąskładników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie
178 572 tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 5
Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
6,0% wag/wag 30,3% wag/wag 60,7% wag/wag
2,5% wag/wag
0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy'.
Część B.
Guma ksantanowa Wodorofosforan wapniowy Sól sodowa kroskarmelozy Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
30,0% wag/wag 59,2% wag/wag 10,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem zmieszano stearynian magnezowy.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 375 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każdaz nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 250 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm. W sposobie tym, w tabletkarce wytworzono wpierw tabletki z produktu z Części B, po czym dodano produkt z Części A i powtórzono operację prasowania.
Przykład 6
Część A.
Zopiklon 6,0% wag/wag
Wodorofosforan wapniowy 58,8*5^ ww^/wąa
Celuloza mikrokrystaliczna 30,0% wag/wag
Crospovidone (usieciowany homopolimer
N-winylo-2-pirolidynonu) 5,0%
Stearynian magnezowy 0,5% wągwag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.
Częęść B.
Hydroksypropylometylocelulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna
Povidone K30 (polimer jednostek liniowego
N-w'inylo-2-pirolidynonu)
Ditlenek krzemu koloidalny
Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany proszek miesza się z wodądeminerabzowaną, aż do utworzenia granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
40,0% wag/wag 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag 5,0% wag/wag
6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
178 572
W tableakajce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 325 mg i zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm.
Tabletki powleka się Ołonąprry użyciu roztworu do powlekania, zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania.
Przykład 7 Część A.
Zopiklon
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobia kukurydziana Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
4,5% wg/wwag
19,4% wag/wag 36,4% wag/wag 36,4% wag/wag
3%% watywag
0,%% wawwag.
Zopiklon, laktozę, wodorofosforan wapniowy i pewną ilość skrobi kukurydzianej zmieszano ze sobąw mieszarce, anastępnie zmieszano z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do momentu uformowania się granulek. Granulki wysuszono i przepuszczono przez sito, w wyniku czego uzyskano zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu zmieszano następnie ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym
Część B.
Hydroksypropylometyloceluloza (100303 cP) 40,0% wag/wag
19,9% wag/grag 29,9% wwg/wwg 5,0°/ć> wąg/wąg 6,0% wwag/wg 0,0% wąawąg
0,5% wwa/wag.
Wodorofosforan wapniowy Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, zmieszano ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie otrzymany proszek mieszano z wodą demineraizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki wysuszono i przesiano, w wyniku czego uzyskano zadowalającą wielkość cząstek. Granulki po przesianiu zmieszano następnie z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
(a) w tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 365 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 165 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 10 mm; oraz (o) w tableakarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytworzono tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 283 mg i o zawartości 3,75 mg zopiklonu, przy czym każda z nich zawierała 83 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i miała średnicę 9 mm.
Tabletki wytworzono w pkt. (a) i (b) jak wyżej powleczono błonąza pomocąnanieyieniana nie roztworu powlekaj ącego zawieraj ącego hydroksyρropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i odpowiednie barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania.
Przykład 8
Część A.
Temazepam Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Sól sodowa k^^ska^i^^l<^^^y Stearynian magnezowy
10,0% wąg/wąg 58,000 wątywąg 25,00) wwg/wwg
6,00 wwa/wwa
1,0% wwa/wag.
Składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy7.
178 572
40,0% wag/wag 34,2% wag/wag 25,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Część B.
Hyfooksypropylometyloceluloza (100000 cP)
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw odpowiednim mieszalniku. Następnie otrzymany tak proszek miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 400 mg i o zawartości 20 mg temazepamu, przy czym każda z nich zawiera 200 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B, i ma średnicę 9 mm.
Przykład 9
Część A.
Diazepam
Laktoza
Wodorofosforan wapniowy Skrobia kukurydziana Sól sodowa kroskarnelozy Stearynian magnezowy
4,0% waa/waa 30,5% wag/wag 35,0% wwg/wwg 255)0^^ ^Ywa^^wg
5,0% wwog/wg
0,5% watywag.
W mieszalniku umieszcza się diazepam, laktozę, wodorofosforan wapniowy oraz pewną ilość skrobi kukurydzianej i część soli sodowej kroskanmelozy, po czym miesza z pastą sporządzonąz pozostałej ilości skrobi i wodądeminerglizowgn¾ aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z pozostałą częścią soli sodowej kroskarmelozy i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hydroksypropylomeeyk)celulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
40,0% wag/wag 19,9'2^ ww^/^wa 29,0% wwagrag 5,0% wwa/wwa 6,0% wag/wag 0,33ο ww^./^-wa 0,5% waagwag.
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w stosownym mieszalniku. Następnie otrzymany tak proszek miesza się z wodądemineralizowaią aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuj e się zgdowalgjącąwielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 325 mg i o zawartości 5 mg diazepamu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm.
Przykład 10
Część A.
Półwinian zopidemu Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Sól sodowa kroskanmelozy Stearynian magnezowy
5,0% wag/waα
64,5% wag/wag 22,0% wag/wag
5,0% wag/wag
0,5% W£^i/iw<^i^.
Półwinian zolpidemu, laktozę i celulozę mikrokrystalczną oraz sól sodowąkroskgrmeigzy miesza się ze sobąw mieszarce. Po uzyskaniu dostatecznego wymieszania ze sobą składników, z otrzymanym tak proszkiem miesza się stearynian magnezowy.
178 572
40,0% wag/wag 1093% wag/wag 29,0% wag/wg 55)% wwg/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Część B.
Hydroksypropylometyfoceluloza (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy Laktoza
Celuloza mikrokystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 325 mg i o zawartości 5 m/ półwinianu zolpidemu, przy czym każda z nich zawiera 125 mg produktu z Części A i 200 m/ produktu z Części B i ma średnicę 9 mm.
Tabletki powleka się błoną za pomocą namesienia na nie roztworu powlekającego, zawierającego hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i odpowiednie barwniki, z zastosowaniem odpowiedniego aparatu do powlekania.
Przykład 11
Część A.
Fosforan kodeiny Laktoza
Skrobia kukurydziana Povidone K 30 Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
10,0% wwg/wwg 51,5% waawag 30,0% wag/wag
5,0% wwg/wwg 3,0% wag/wag
0,5% wag/wag.
Fosforan kodeiny, laktozę, Povidone oraz część skrobi kukurydzianej miesza się ze sobą w mieszalniku, a następnie poddaje mieszaniu z pastą sporządzonąz pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hydroksypropyfometyfocelulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
40,0% wag/wag 19,2% wag/wag 22,0% wag/wag 5,0% wag/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineraglzowmią, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającąwielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe, każda o masie 350 mg i o zawartości 15 mg fosforanu kodeiny, przy czym każda z nich zawiera 150 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 10 mm.
Przykład 12
Część A.
Chlorowodorek metadonu 5,0% wag/wag
Laktoza 39,0% wag/wag
178 572
Skrobia kukurydziana 27,5% \w^a^//^^^a^
Celuloza sproszkowana 25,0% wag/wag
Skrobi glikolan sodu 3,00 wag/wag
Stearynian magnezowy 0,5% wag/'wag.
Składniki, z wyjątkiem skrobi glikolanu sodu i stearynianu magnezowego, oraz pewnej ilości skrobi kukurydzianej, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z pastą sporządzoną z pozostałej ilości skrobi i wody mineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hyd^ol^^S^^I^c^l^P^ll^r^^t^t^ll^ί^ctlulozg (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
40,0% wag/wag 19,2%
29,9% %'ag/wag 5,0,00
6,6% %'ag/wag O^/c wag/wag 0,5% wag/wag.
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się dwuwarstwowe tabletki, każda o masie 300 mg i o zawartości 5 mg chlorowodorku metadonu, przy czym każda z nich zawiera 100 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 9 mm.
Przykład 13
Część A.
Chlorowodorek petydyny Laktoza
Skrobia kukurydziana Povidone K30 Skrobi glikolan sodu Stearynian magnezowy
22,0% wna/wna 33,0% wag/wag 22,5% wag/wag
5,0% wag/wag 3,0% wda/wh.
0,:5% wag/wag.
Chlorowodorek petydyny, laktozę, Povidone i część skrobi kukurydzianej miesza się ze sobą w mieszarce, g następnie poddaje mieszaniu z pastą sporządzonąz pozostałej ilości skrobi i wody demineralizowanej, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się ze skrobi glikolanem sodu i stearynianem magnezowym.
Część B.
Hydroksypropy łomeey yoceluloza (130003 cP)
Wodorofosforan wapniowy
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
43,0W’ wag/wag 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag 5,0% wag/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie, przesiane granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
178 572
W tabletkarce, w dwuetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki dwuwarstwowe o masie 400 mg i o zawartości 50 mg chlorowodorku petydyny, z których każda zawiera 200 mg produktu z Części A i 200 mg produktu z Części B i ma średnicę 10 mm.
Przykład 14
Część A.
Sól sodowa fenytoiny Skrobia ziemniaczana Laurylosiarczan sodowy Guma arabska Talk sproszkowany Stearynian magnezowy
69,7% wag/wag 16,5% wag/wag
1,0% wag/wag 2,5% wag/wag 9,3% wag/wag
1,0% wag/wag.
Wszystkie składniki, z wyjątkiem laurylosiarczanu sodowego i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw mieszarce, po czym poddaje granulowaniu z udziałem 80% obj/obj.roztworu etanolu w wodzie demineralizowanej, aż do uformowania się zadowalających granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego otrzymuje się zadowalającą wielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z laurylosiarczanem sodowym i stearynianem magnezowym.
Część B.
Sól sodowa fenobarbitalu Skrobia ziemniaczana Laurylosiarczan sodowy Guma arabska Talk sproszkowany Stearynian magnezowy
45,0% wag/wag 33,(^% wag^,v^ag
1,0% wna/wna 3,0% wag/wag
18,0% ^£50/^
1,0% wag/wag.
Wszystkie składniki, z wyjątkiem laurylosiarczanu sodowego i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobąw mieszarce, po czym poddaje granulowaniu z udziałem 80% obj/obj. roztworu etanolu w wodzie demineralizowanej, aż do uformowania się zadowalających granulek. Granulki suszy się i przepuszcza przez sito, w wyniku czego uzyskuje się zadowalającąwielkość cząstek. Następnie przesiane granulki miesza się z laurylosiarczanem sodowym i stearynianem magnezowym.
Część C.
Hydroksypropylometylocełuloza (100000 cP)
Wodorofosforan wapniowy
40,0% wag/wag 19,2% wag/wag 29,0% wag/wag 5,0% wag/wag 6,0% wag/wag 0,3% wag/wag 0,5% wag/wag.
Laktoza
Celuloza mikrokrystaliczna Povidone K30 Ditlenek krzemu koloidalny Stearynian magnezowy
Składniki, z wyjątkiem koloidalnego ditlenku krzemu i stearynianu magnezowego, miesza się ze sobą w odpowiednim mieszalniku. Następnie, otrzymany tak proszek miesza się z wodą demineralizowaną, aż do uformowania się granulek. Granulki suszy się i przesiewa, w wyniku czego otrzymuje się cząstki o zadowalającej wielkości. Następnie wysuszone granulki miesza się z koloidalnym ditlenkiem krzemu i stearynianem magnezowym.
W tabletkarce, w trójetapowym procesie prasowania, wytwarza się tabletki trójwarstwowe o masie 455 mg i o zawartości 100 mg soli sodowej fenytoiny i 50 mg soli sodowej fenobarbitalu, z których każda zawiera 144 mg produktu z Części A, 111 mg produktu z Części B i 200 mg produktu z Części C, i ma średnicę 11 mm.
Testy porównawcze
Test 1.
Zwykłą metodą granulowania na mokro wytworzono typowe tabletki o masie 165 mg, zawierające 7,5 mg zopiklonu, sformułowane zgodnie ze składem podanym wponiższej tabeli 1.
178 572
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie 1 wytworzono dwuwarstwowe tabletki zopiklonu, zawierające, jako środek żelujący, hzdroksypropylometylocelulozę (100000 cP).
Poddawaną badaniu tabletkę pokruszono z grubsza z użyciem moździerza i tłuczka, po czym poddano, trwającej 10 minut, ekstrakcji z zastosowaniem 2 ml gorącej lub zimnej wody, albo wodnego roztworu kwasu octowego, kwasu cytrynowego lub i izopropanolu. Następnie, yaajano się przesączyć otrzymane roztwory przez filtr 0,2 mikrometra, przy użyciu strzykawki. Następnie, w razie powodzenia, metodą ypekaΓofotometτyczną, przy 307 nm, oznaczano stężenie zopiklonu w przesączu. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 2.
Tabela 1
Preparat w postaci typowej tabletki zawierającej 7,5 g zopiklonu
| Substancja | Ilość na 100 g produktu (g) |
| Zopiklon | 4,55 |
| Laktoza | 19,45 |
| Wodorofosforan wapniowy | 36,36 |
| Skrobia kukurydziana | 36,36 |
| Skrobi glikolan sodu | 3,03 |
| Stearynian magnezowy | 0,24 |
Tabela 2
Ekstrakcja w ciągu 10 minut kontrolnych tabletek zopiklonu i dwuwarstwowych tabletek zopiklonu zawierających hydroksypropylometylocelulozę (100000 cP), przy użyciu 2 ml ekstrahenta
| Środowisko ekstrakcyjne | Postać dawkowania | Stężenia w przesączu (mg/dawkę jednostkową) | % zopiklonu wyekstrahowanego z tabletki |
| Woda | Tabletka typowa | 0,40 | 5,5 |
| destylowana | Tabletka dwuwarstwowa | X | 0 |
| Roztwór | Tabletka typowa | 4,45 | 56,2 |
| kwasu cytrynowego (5% wag/obj) | Tabletka dwuwarstwowa | X | 0 |
| Roztwór | Tabletka typowa | 5,02 | 68,6 |
| kwasu octowego (4%o wag/obj) | Tabletka dwuwarstwowa | X | 0 |
| Roztwór | Tabletka typowa | 3,76 | 32,9 |
| izopropanolu (70% obj/obj) | Tabletka dwuwarstwowa | X | 0 |
x = nie podatny na sączenie.
178 572
Wyniki wyraźnie wskazująna to, że podczas gdy rzeczywiście zasadniczą ilość zopiklonu można wyekstrahować z tabletki typowej, a zwłaszcza wtedy, gdy stosuje się ekstrahenty kwaśne, to w przypadku dwuwarstwowych tabletek zopiklonu według wynalazku, zawierających środek żelotwórczy, traktowanych tym samym środowiskiem, nie otrzymuje się żadnego, dającego się przesączyć roztworu. Tak więc, potencjalna możliwość niewłaściwego zużytkowania tabletki zostaje zupełnie ograniczona.
Test 2.
Badania nad rozpuszczalnością typowych i dwuwarstwowych tabletek zopiklonu, takich, jakie użyto w teście 1, przeprowadzono z zastosowaniem metody łopatkowej według USP, w temperaturze roboczej 37°C, przy szybkości obrotów wynoszącej 50 obr/min. Środowisko ekstrakcyjne stanowił 0,11 M kwas solny.
Tabletki sformułowano także zgodnie ze składem podanym w poniższej tabeli 3, z wykorzystaniem zwykłych sposobów mieszanią granulowania i prasowania. Otrzymano tabletki, każda o masie 168 mg i o zawartości 7,5 mg zopiklonu, ze środkiem żelującym w postaci hydroksypropylometylocelulozy (100000 cP).
W poniższej tabeli 4 zamieszczono wyniki dotyczące porównania wyników badań nad rozpuszczalnością.
Tabela 3
Preparat w postaci tabletki jednowarstwowej, zawierającej 7,5 mg zopiklonu i hydroksypropylometylocelulozę jako środek żelujący
| Substancja | Ilość na 100 g produktu (g) |
| Zopiklon | 4,46 |
| Laktoza | 14,88 |
| Wodorofosforan wapniowy | 38,69 |
| Skrobia kukurydziana | 17,86 |
| Hydroksypropylometyloceluloza (100000 cP) | 14,90 |
| Skrobi glikolan sodu | 8,90 |
| Stearynian magnezowy | 0,30 |
Tabela 4
Dane dotyczące rozpuszczalności typowych tabletek zopiklonu nie zawierających środka żelującego, dwuwarstwowych tabletek zopiklonu zawierających hydroksypropyloceluloza (100000 cP) jako środek żelujący i tabletek, w przypadku których zopiklon i hydroksypropylometyloceluloza (100000 cP) połączone są ze sobą w jedną warstwę
| Przbliżony czas potrzebny do uwolnienia wskazanego procentu zopilkonu | |||
| Postać dawkowania | 50% | 70% | 90% |
| Typowa tabletka zopiklonu | 3 minuty | 5 minut | 23 minuty |
| Dwuwarstwowa tabletka zopiklonu ze środkiem żelującym | 3 minuty | 4 minuty | 32 minuty |
| Tabletka jednowarstwowa ze środkiem żelującym | 2 godziny | Nie ma dalszego uwalniania aż do upływu 12 godzin |
178 572
Otrzymane wyniki pokazują, że szybkość uwalniania zopiklonu z tabletek typowych i dwuwarstwowychj est bardzo podobna i że obecność środka żelującego nie wpływa na zaistnienie znaczniejszego opóźnienia po tym względem. Biorąc pod uwagę powyższe wyniki można oczekiwać, że dla obu tych postaci podobnie przedstawiać się będzie uwalnianie i wchłanianie in vivo.
Test ten demonstruje również, że obecność środka żelującego i zopiklonu w pojedynczej warstwie prowadzi do poważnego nadwerężenia uwalniania leku i w ciągu 2 godzin uwalnia się jedynie 50% leku, podczas gdy pozostała ilość leku zostaje przychwycona w matrycy tabletki.
Porównanie wyników uzyskanych dla tabletki dwuwarstwowej i o warstwie pojedynczej, w której zopiklon i środek żelujący sąze sobą, zmieszane, unaocznia, że wprowadzenie hydroksypropylometylocelulozy o wyższej wartości lepkości (100000 cP w porównaniu z 10000 cP), nie wpływa szkodliwie na uwalnianie leku z tabletki dwuwarstwowej.
Podsumowując, wykazano, że wynalazek zapewnia otrzymanie tabletki odpornej na niewłaściwe użytkowanie, wykazującej właściwości dotyczące rozpuszczalności takie, jakimi odznaczaj ą. się tabletki typowe, z tym, że włączenie środka żelującego do warstwy pojedynczej z substancją leczniczą powoduje poważne opóźnienie uwalniania leku.
178 572
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach, zawierająca jedną lub więcej niżjedną warstwę aktywnąi jednąlub więcej niżjednąwarstwę żelującą, znamienna tym, że zawiera oddzielne warstwy aktywnąi żelującą jedną nałożoną na wierzch drugiej w układzie „kanapkowym”, przy czym każda warstwa aktywna zawiera jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zarobki i każda warstwa żelująca zawierajeden lub więcej niżjeden środek żelujący i standardowe zarobki.
- 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 4000 mPa · s do 100000 mPa · s.
- 3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera środek żelujący o lepkości w zakresie od 10000 mPa · s do 100000 mPa · s.
- 4. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 20 do 60%.
- 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że udział wagowy środka żeluj ącego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%.
- 6. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
- 7. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, żejako środek żelujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej modyfikowaną celulozę, alginian sodowy, kwas alginowy, tragakantę, poli(kwas akrylowy) oraz gumę ksantanową, gumę guar, gumę z szarańczyna strąkowego i gumę karaja.
- 8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek żelujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, karboktymetylocelulozę, metylocelulozę i gumę ksantanową
- 9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że jako środek żelujący zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
- 10. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej leki przeciwbólowe, leki nasenne i leki stosowane w stanach lękowych.
- 11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że jako substancję leczniczą zawiera lek wybrany z grupy obejmującej zopiklon, temazepam, diazepam, zolpidem, kodeinę, metadon, petydynę, fenytoinę i fenobarbital.
- 12. Tabletka według zastrz. 11, znamienna tym, że jako lek zawiera zopiklon.
- 13. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawierajedną warstwę aktywnąi jedną warstwę żelującą.
- 14. Tabletka według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera dwie warstwy, a warstwa aktywna zawiera lek zopiklon.
- 15. Tabletka według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera dwie warstwy, a warstwa żelująca zawiera jako środek żelujący hydr<^^:^;y^ir(^{^2^]<^i^^^t^^<^<celulozę.
- 16. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że udział wagowy środka żelującego w warstwie żelującej wynosi od 30 do 50%.
- 17. Tabletka według zastrz. 15, znamienna tym, że całkowita ilość warstwy żelującej w tabletce wynosi od 50 do 80% wagowych.
- 18. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera także powłokę.
- 19. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że warstwa aktywna i żelująca są zasadniczo identyczne pod względem barwy i wyglądu.178 572
- 20. Sposób wytwwzania tabletki o dwu lub więcej niżdwuwdwstwach ,zavherającejjedną lub więcej niżjedną warstwę aktywną i jedną lub więcej niżjddną warstwę żelującą, znamienny tym, że tworzy się oddzielnie wajstwę(y) aktywną(e) rawiejającą(e) jeden lub więcej niż jeden lek i standardowe zaróbki i wajytwę(y) żelującą(e) zawierającą^) jeden lub więcej niżjeden środek żelujący i standardowe zarobki, po czym nakłada się warstwy jedną na wierzch drugiej w układzie „kanapkowym” w stosownej taOldakarce, a następnie ewentualnie nanosi się powłokę z wykorzystaniem typowej metody powlekania.Wynalazek niniejszy dotyczy tabletek o dwu lub więcej niż dwu warstwach odpornych na niewłaściwe użytkowanie oraz sposobu wytwarzania tych tabletek. Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy tabletek odpornych na niewłaściwe użytkowanie, złożonych z kilku warstw.Jest rzeczą znaną, że w przypadku wielu lektw przeznaczonych do prawnie uzasadnionego stosowania doustnego, istnieje potencjalna możliwość wykorzystywania ich do niewłaściwego użycia. Polega ona na wyekstrahowaniu leku ze stałej doustnej postaci dawkowania z otrzymaniem roztworu, a następnie użycia tego roztworu do nieusankcjonowanego, niekontrolowanego, nielegalnego i/lub niebezpiecznego dla zdrowia podania drogą pozajelitową. Jednym ze sposobów zmniejszenia w znacznym stopniu, a nawet całkowitego wyeliminowania tej potencjalnej możliwości niewłaściwego użytkowanialekóąr]esa stłumienie lub zahamowanie podatności leku na ekstrahowanie z zawierającej go kompozycji. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4070494 doniesiono, że udało się to osiągnąć za pomocą włączenia w skład kompozycji substancji tworzącej w środowisku wodnym żel, w ilości, która wystarcza do utworzenia żelu w warunkach połączeniaz. t^^objięt^^ciąwody, któraz drugiej strony potrzebna jest do rozpuszczenia całości środka medycznego. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4070494 opisano kompozycje przeznaczone do podawania dojelitowego, w tym tabletki jednowarstwowe i dwuwarstwowe, w przypadku których lek potencjalnie umożliwiający jego niewłaściwe zużytkowanie zostaje zmieszany ze środkiem żelującym i, przy otrzymywaniu tabletek, poddawany jest prasowaniu zgodnie z typowym sposobem postępowania. Jednakże, tego rodzaju tabletki zawierające warstwę żelującą przejawiają tendencję do poważnego opóźniania uwalniania substancji leczniczej.Obecnie stwierdzono, że uwalnianie substancji leczniczej z tabletki zawierającej środek żelujący zostaje polepszone wtedy, gdy substancja lecznicza i środek żelujący występują w oddzielnych warstwach tabletki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9401894A GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-02-01 | New compositions of matter |
| PCT/GB1995/000137 WO1995020947A1 (en) | 1994-02-01 | 1995-01-24 | Abuse resistant tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315709A1 PL315709A1 (en) | 1996-11-25 |
| PL178572B1 true PL178572B1 (pl) | 2000-05-31 |
Family
ID=10749671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95315709A PL178572B1 (pl) | 1994-02-01 | 1995-01-24 | Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6309668B1 (pl) |
| EP (1) | EP0742711B1 (pl) |
| JP (1) | JPH09508410A (pl) |
| AT (1) | ATE177630T1 (pl) |
| AU (1) | AU696005B2 (pl) |
| CA (1) | CA2182508C (pl) |
| CZ (1) | CZ291980B6 (pl) |
| DE (1) | DE69508385T2 (pl) |
| DK (1) | DK0742711T3 (pl) |
| ES (1) | ES2132626T3 (pl) |
| FI (1) | FI963025A0 (pl) |
| GB (1) | GB9401894D0 (pl) |
| GR (1) | GR3029734T3 (pl) |
| HU (1) | HU223144B1 (pl) |
| IL (1) | IL112501A (pl) |
| NO (1) | NO313267B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ278643A (pl) |
| PL (1) | PL178572B1 (pl) |
| WO (1) | WO1995020947A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA95800B (pl) |
Families Citing this family (165)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| EP1005863A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| US20040258750A1 (en) * | 1999-06-28 | 2004-12-23 | Gerard Alaux | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
| WO2001078725A2 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
| JP2004512354A (ja) | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | ヒドロコドン放出制御製剤 |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| CN1268338C (zh) * | 2001-07-06 | 2006-08-09 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药 |
| EP1404332A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Penwest Pharmaceuticals Company | Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
| US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| FR2829933B3 (fr) * | 2001-09-21 | 2004-03-12 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un produit pharmaceutique administrable par voie orale avec des agents detrompeurs notamment de gout et produit obtenu |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| DE60325709D1 (de) | 2002-04-09 | 2009-02-26 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| CA2480824A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE10250083A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2004004693A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP1551402A4 (en) * | 2002-09-23 | 2009-05-27 | Verion Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE |
| DE10250084A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| CN1761458A (zh) * | 2003-05-02 | 2006-04-19 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 用于向咽喉递送药物活性剂的糖果产品 |
| ES2277030T3 (es) * | 2003-05-02 | 2007-07-01 | Dexcel Ltd. | Formulacion en comprimidos de venlafaxina de liberacion prolongada. |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| DE10336400A1 (de) * | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US7201920B2 (en) * | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
| CA2551127A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-07 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of breakthrough pain by drug aerosol inhalation |
| US20050165038A1 (en) † | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Maxwell Gordon | Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects |
| US7658945B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
| WO2005102286A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform |
| AU2005292670B2 (en) * | 2004-05-21 | 2011-02-03 | Accu-Break Technologies, Inc. | Scored pharmaceutical tablets comprising a plurality of segments |
| US7318935B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-01-15 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets with active and inactive segments |
| US7329418B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-02-12 | Accu Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets having height greater than width |
| US7622137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-11-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Dosage forms contained within a capsule or sachet |
| US7713547B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-05-11 | Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet |
| US7780985B2 (en) * | 2005-07-12 | 2010-08-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Tablets having a printed separation mark to guide breaking |
| US7838031B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-11-23 | Lawrence Solomon | Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet |
| AU2005247048B2 (en) * | 2004-05-28 | 2007-12-13 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
| ITMI20041317A1 (it) * | 2004-06-30 | 2004-09-30 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| CN1993112A (zh) * | 2004-07-29 | 2007-07-04 | 赛诺菲-安万特 | 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂 |
| US20060029671A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Grain Processing Corporation | Tablet coating composition |
| FR2878161B1 (fr) * | 2004-11-23 | 2008-10-31 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage |
| FR2878158B1 (fr) * | 2004-11-24 | 2009-01-16 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage |
| US20070231268A1 (en) * | 2004-11-24 | 2007-10-04 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| US20060110327A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| US20060177380A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| FR2881652B1 (fr) * | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
| GB0506982D0 (en) * | 2005-04-06 | 2005-05-11 | Mw Encap Ltd | Abuse resistant capsules |
| KR100714616B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-05-07 | 삼성전기주식회사 | 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기 |
| WO2007056142A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Theraquest Biosciences, Llc | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor |
| US20090082466A1 (en) * | 2006-01-27 | 2009-03-26 | Najib Babul | Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof |
| US8329744B2 (en) * | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
| WO2008134071A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant extended release formulations |
| US8652529B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
| CA2629740A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-06-14 | Synthon B.V. | Zolpidem tablets |
| EP1948138A4 (en) * | 2005-11-18 | 2012-07-11 | Accu Break Technologies Inc | SEGMENTED PHARMACEUTICAL FORMS |
| AU2006317530B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
| US20070264346A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-11-15 | Flamel Technologies | Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration |
| US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
| JP4720620B2 (ja) * | 2006-05-30 | 2011-07-13 | コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 | カール補正装置及びこれを備えた画像形成装置 |
| US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20110086092A1 (en) * | 2006-08-08 | 2011-04-14 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmacuetical tablets containing a plurality of active ingredients |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| WO2008033351A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release formulations |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US8187636B2 (en) * | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
| WO2008067485A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Accu-Break Technologies, Inc. | Divisible osmotic dosage forms and methods of use |
| US20080145425A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Pliva Research & Development Limited | Pharmaceutical composition of zolpidem |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| ES2612032T3 (es) * | 2007-06-04 | 2017-05-11 | Shear/Kershman Laboratories, Inc. | Formas farmacéuticas orales basadas en lípidos inviolables para agonistas opiáceos |
| WO2008155620A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Develco Pharma Schweiz Ag | Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| US20090004231A1 (en) | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Popp Shane M | Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring |
| EP2187873B1 (en) | 2007-08-13 | 2018-07-25 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Abuse resistant drugs, method of use and method of making |
| JP5651818B2 (ja) | 2007-12-17 | 2015-01-14 | パラディン ラブス インコーポレーテッド | 誤用を防止するための放出制御製剤 |
| EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
| JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
| CA2723438C (en) | 2008-05-09 | 2016-10-11 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| US8420700B1 (en) * | 2008-06-04 | 2013-04-16 | James M. Bausch | Tamper resistant lipid-based oral dosage form for sympathomimetic amines |
| NZ592437A (en) | 2008-10-30 | 2013-03-28 | Gruenenthal Chemie | A dosage form comprising tapentadol and an opioid antagonist |
| ES2414856T3 (es) * | 2008-12-12 | 2013-07-23 | Paladin Labs Inc. | Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido |
| AU2009327312A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-08-04 | Labopharm Europe Limited | Misuse preventative, controlled release formulation |
| EP3632417A1 (en) * | 2009-01-30 | 2020-04-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine |
| BR112012001244A2 (pt) | 2009-07-22 | 2020-12-08 | Gruünenthal Gmbh | Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma |
| WO2011009602A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
| AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US9579285B2 (en) | 2010-02-03 | 2017-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| SG10201504529WA (en) * | 2010-03-09 | 2015-07-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alcohol Resistant Enteric Pharmaceutical Compositions |
| WO2011143120A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms |
| AR082862A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
| RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
| MY166034A (en) | 2010-12-22 | 2018-05-21 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| JP5638151B2 (ja) | 2010-12-23 | 2014-12-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形 |
| ES2628303T3 (es) * | 2011-06-01 | 2017-08-02 | Fmc Corporation | Formas de dosis sólidas de liberación controlada |
| BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
| PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
| AU2012310251B2 (en) * | 2011-09-16 | 2016-01-21 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant immediate release formulations |
| FR2983409B1 (fr) * | 2011-12-06 | 2013-12-27 | Ethypharm Sa | Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable |
| CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
| BR112014024382B1 (pt) | 2012-04-18 | 2022-08-09 | SpecGx LLC | Composições farmacêuticas de contenção de abuso de liberação imediata e seu processo de preparação |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| PL2872121T3 (pl) | 2012-07-12 | 2019-02-28 | SpecGx LLC | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania |
| WO2014085599A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US9149533B2 (en) | 2013-02-05 | 2015-10-06 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| US9301918B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-05 | Mallinckrodt Llc | Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score |
| US20140275038A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
| MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
| US10624862B2 (en) | 2013-07-12 | 2020-04-21 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| CA2923721A1 (en) * | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Nova Southeastern University | Deterring abuse of pharmaceutical products and alcohol |
| ES2855978T3 (es) | 2013-10-13 | 2021-09-27 | Univ Nova Southeastern | Aplicación terapéutica de IL-15 para la modulación de la función de células NK en pacientes con la enfermedad de la Guerra del Golfo |
| WO2015066172A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
| US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
| CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
| US10105360B2 (en) | 2013-12-11 | 2018-10-23 | Develco Pharma Schweiz Ag | Method and composition for the treatment of opioid induced constipation |
| US9456986B2 (en) | 2013-12-11 | 2016-10-04 | Develco Pharma Schweiz Ag | Naloxone mono preparation and multilayer tablet |
| EP3079676A1 (en) | 2013-12-11 | 2016-10-19 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Crush-resistant solid oral dosage form |
| US9062063B1 (en) | 2014-03-21 | 2015-06-23 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of oxymorphone hydrochloride |
| US9616029B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-04-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| AU2015284078B2 (en) | 2014-07-03 | 2020-01-30 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides |
| CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
| US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
| US9918979B2 (en) | 2015-01-29 | 2018-03-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride |
| CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
| US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
| US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| EP3856160A4 (en) | 2018-09-25 | 2022-07-06 | SpecGx LLC | ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS |
| JP7304691B2 (ja) * | 2018-12-06 | 2023-07-07 | 日本ケミファ株式会社 | ゾピクロン、その光学異性体又はこれらの塩の何れかを有効成分として含有する錠剤 |
| GR1009791B (el) | 2019-03-26 | 2020-08-03 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| EP3965733A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-01-11 | Clexio Biosciences Ltd. | ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE664908C (de) | 1935-07-13 | 1938-09-07 | Joh Paul Schoenthan Von Pernwa | Verfahren zur Herstellung leicht schluckbarer Arzneigaben |
| US3980766A (en) | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
| DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
| JPS5843915A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-14 | Teijin Ltd | 口腔粘膜接着形製剤 |
| JPS5858146A (ja) * | 1981-10-05 | 1983-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 速放性マイクロカプセル |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| JPS6327424A (ja) | 1986-07-17 | 1988-02-05 | Shionogi & Co Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
| JPS6344125A (ja) | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Tama Denki Kogyo Kk | ガラスパイプ被覆型センサ− |
| US4753790A (en) * | 1986-12-16 | 1988-06-28 | Warner-Lambert Company | Sorbitol coated comestible and method of preparation |
| IT1201136B (it) | 1987-01-13 | 1989-01-27 | Resa Farma | Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive |
| US4786503A (en) | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| US4814178A (en) * | 1987-07-01 | 1989-03-21 | Sanford Bolton | Floating sustained release therapeutic compositions |
| DE3814532A1 (de) | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | Dhp-retard-zubereitung |
| US5417985A (en) * | 1989-07-20 | 1995-05-23 | Farmalyoc | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation |
| US5474784A (en) * | 1990-03-02 | 1995-12-12 | British Technology Group Limited | Dispensing device |
| DE69222006T2 (de) * | 1991-10-30 | 1998-01-22 | Glaxo Group Ltd | Mehrschichtzusammensetzungen enthaltend Histamin- oder Serotonin- Antagonisten |
| IT1255522B (it) | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
-
1994
- 1994-02-01 GB GB9401894A patent/GB9401894D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-24 AT AT95906418T patent/ATE177630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 DK DK95906418T patent/DK0742711T3/da active
- 1995-01-24 CZ CZ19962260A patent/CZ291980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 HU HU9602103A patent/HU223144B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 US US08/676,113 patent/US6309668B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-24 NZ NZ278643A patent/NZ278643A/en unknown
- 1995-01-24 AU AU14616/95A patent/AU696005B2/en not_active Ceased
- 1995-01-24 PL PL95315709A patent/PL178572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 JP JP7520437A patent/JPH09508410A/ja not_active Ceased
- 1995-01-24 ES ES95906418T patent/ES2132626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-24 DE DE69508385T patent/DE69508385T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-24 CA CA002182508A patent/CA2182508C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-24 WO PCT/GB1995/000137 patent/WO1995020947A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-24 EP EP95906418A patent/EP0742711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 IL IL11250195A patent/IL112501A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 ZA ZA95800A patent/ZA95800B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-31 NO NO19963202A patent/NO313267B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-31 FI FI963025A patent/FI963025A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 GR GR990400819T patent/GR3029734T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995020947A1 (en) | 1995-08-10 |
| US6309668B1 (en) | 2001-10-30 |
| FI963025A (fi) | 1996-07-31 |
| CA2182508C (en) | 2005-08-09 |
| NO963202D0 (no) | 1996-07-31 |
| HU223144B1 (hu) | 2004-03-29 |
| ZA95800B (en) | 1996-08-01 |
| IL112501A0 (en) | 1995-03-30 |
| NO963202L (no) | 1996-09-30 |
| EP0742711A1 (en) | 1996-11-20 |
| PL315709A1 (en) | 1996-11-25 |
| GB9401894D0 (en) | 1994-03-30 |
| FI963025A0 (fi) | 1996-07-31 |
| IL112501A (en) | 2000-08-13 |
| ATE177630T1 (de) | 1999-04-15 |
| DE69508385D1 (de) | 1999-04-22 |
| ES2132626T3 (es) | 1999-08-16 |
| NO313267B1 (no) | 2002-09-09 |
| DE69508385T2 (de) | 1999-08-26 |
| CZ226096A3 (en) | 1997-01-15 |
| AU1461695A (en) | 1995-08-21 |
| CA2182508A1 (en) | 1995-08-10 |
| GR3029734T3 (en) | 1999-06-30 |
| NZ278643A (en) | 1997-12-19 |
| JPH09508410A (ja) | 1997-08-26 |
| HU9602103D0 (en) | 1996-09-30 |
| DK0742711T3 (da) | 1999-10-11 |
| HUT74903A (en) | 1997-03-28 |
| AU696005B2 (en) | 1998-08-27 |
| EP0742711B1 (en) | 1999-03-17 |
| CZ291980B6 (cs) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178572B1 (pl) | Tabletka o dwu lub więcej niż dwu warstwach i sposób wytwarzania tabletki o dwu lub więcej niż dwu warstwach | |
| CN105534936B (zh) | 抗滥用药物、使用方法和制备方法 | |
| EP2538928B1 (en) | Abuse-resistant formulations | |
| KR101375903B1 (ko) | 우발적 오용 및 불법 전환을 방지하기 위한 내분쇄성 정제 | |
| EP1555022B1 (en) | Sustained release formulation of acetaminophen and tramadol | |
| US5085865A (en) | Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant | |
| EP1515702B1 (de) | Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform | |
| US20150250733A1 (en) | Oral drug delivery formulations | |
| EP2591773A2 (en) | Time-delayed sustained release pharmaceutical composition comprising dapoxetine for oral administration | |
| KR20100121463A (ko) | 오용 예방적 방출 제어형 제제 | |
| KR100780553B1 (ko) | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 | |
| RO115112B1 (ro) | Compozitie orala cu eliberare controlata si metoda de tratare a unui pacient | |
| UA79069C2 (en) | Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein | |
| TW200301139A (en) | Zero-order sustained release dosage forms and method of making same | |
| JPH072649A (ja) | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 | |
| WO2008118331A2 (en) | Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom | |
| AU2003275854B9 (en) | Controlled-release compositions | |
| CN103054826A (zh) | 一种盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片及其制备方法 | |
| Majeed et al. | Formulation and evaluation of bilayer matrix tablets of amoxicillin and esomeprazole as an oral modified release dosage form for treatment of peptic ulcer | |
| KR101512386B1 (ko) | 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| JP2000119190A (ja) | 漢方含有錠剤および漢方充填カプセル剤および生薬含有錠剤および生薬充填カプセル剤および漢方含有錠剤の製造方法および漢方充填カプセル剤の製造方法および生薬含有錠剤の製造方法および生薬充填カプセル剤の製造方法 | |
| CN108289849A (zh) | 莫沙必利与雷贝拉唑的复合制剂 | |
| KR20170001545A (ko) | 모사프리드 서방성 제제 및 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제 | |
| EP3946276B1 (en) | Sustained release composition comprising tapentadol and method of preparation thereof | |
| KR101591357B1 (ko) | 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050124 |