PL173037B1 - Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu i sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowego - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu i sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowegoInfo
- Publication number
- PL173037B1 PL173037B1 PL93298918A PL29891893A PL173037B1 PL 173037 B1 PL173037 B1 PL 173037B1 PL 93298918 A PL93298918 A PL 93298918A PL 29891893 A PL29891893 A PL 29891893A PL 173037 B1 PL173037 B1 PL 173037B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- acid
- carried out
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 3
- MFKZUCHPYIZZAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound CC(O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl MFKZUCHPYIZZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PRQZENXGVVLPIF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)C(=O)CC2=C1 PRQZENXGVVLPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTLAFZUEITWQI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-5-chloro-1h-indol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(Br)(Br)C2=C1 NUTLAFZUEITWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- QKFCFMRCEYUIDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-2-nitrophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O QKFCFMRCEYUIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1, znamienny tym, ze w pierwszym etapie chloronitrobenzen o wzorze 2 za po- moca estru alkilowego kwasu chlorooctowe- go o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe C -C 7 -alkilowa, rozgaleziona albo nierozgaleziona, w obecnosci zasady prze- prowadza sie w ester alkilowy kwasu chloro- nitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma podane znaczenie, który w drugim etapie poddaje sie uwodornieniu katalitycznie za pomoca wodoru do odpo- wiedniej aminy o ogólnym wzorze 5, w któ- rym R ma podane znaczenie, i te nastepnie w trzecim etapie w obecnosci kwasu cyklizuje sie do produktu koncowego o wzorze 1. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1 z zastosowaniem chloronitrobenzenu jako substancji wyjściowej. 5-chloroksindol jest ważnym półproduktem do wytwarzania leków jak na przykład do wytwarzania ^^podstawionych
2-okskindoli (opis patentowy US nr 4 721 712).
Dotychczas znanych jest kilka sposobów wytwarzania 5-chloroksindolu.
Na przykład opis patentowy US nr 4 761 485 opisuje sposób wytwarzania 5-chloroksindolu
- ni------nnln- C n, U 1 ~ - n Z n. J η 1 . - η , - X, n 4- η η n 2 2 ,,.,.2/^.,-,,.-.2 Uł,.-, , . i-_____ — 2 ~ 2 - n-. , . C n l, 1 η η n 2 ~~ J - 1 z zasiusuwaiiiew 5-chluruindoiu jako substancji wyjściowej. nzy tym najpierw j-unoronwl za pomocą perbromku bromku pirydyny przeprowadza się w 3,3-dibromo-5-chloroksindol, który następnie za pomocą katalitycznego uwodornienia za pomocą palladu na węglu przeprowadza się w 5-chloroksindol.
Wada tego sposobu polega na tym, że substancja wyjściowa (5-chloroindol) jest trudno dostępna i że 5-chloroksindol otrzymuje się ze złą wydajnością.
Dalej opis patentowy US 4 730 004 opisuje sposób wytwarzania 5-chloroksindolu z zastosowaniem 5-chloroizatyny jako substancji wyjściowej, przy czym tę najpierw za pomocą wodzianu hydrazyny przeprowadza się w 5-chloro-3-hydrazono-2-oksoindol, który następnie za pomocą etanolami sodu przereagowuje się do 5-chloroksindolu.
Również ten sposób ma tę wadę, że substancja wyjściowa 5-chloroizatyna jest trudno dostępna i że żądany produkt otrzymuje się ze złą wydajnością.
Zadaniem wynalazku było oddanie do dyspozycji ekonomicznego i prostego sposobu wytwarzania 5-chloroksindolu, przy czym produkt otrzymuje się z dobrą wydajnością.
Zadanie to rozwiązuje według wynalazku nowy sposób.
Według wynalazku proces wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1 przeprowadza się w ten sposób, że w pierwszym etapie chloronitrobenzen o wzorze 2 za pomocą estru alkilowego kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę Ci-C7-alkilową, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną, w obecności zasady przeprowadza się w ester alkilowy kwasu chloronitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma podane znaczenie, ten w drugim etapie poddaje się uwodornieniu katalitycznie za pomocą wodoru do odpowiedniej aminy o ogólnym wzorze 5, w którym R ma podane znaczenie, i tę następnie w trzecim etapie cyklizuje się do produktu końcowego o wzorze 1 w obecności kwasu.
Pierwszy etap przeprowadza się za pomocą chloronitrobenzenu o wzorze 2 i estru C1-C7 alkilowego kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3.
Jako celowe przykłady estrów Ci-C7-alkilowych kwasu chlorooctowego stosuje się takie, w których C1-C7 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, trzeciorzędową butylową albo trzeciorzędową pentylową.
Korzystnie C1-C7 oznacza grupę etylową.
Korzystnie stosuje się ester Ci-C7-alkilowy kwasu chlorooctowego w nadmiarze w odniesieniu do chloronitrobenzenu, korzystnie w ilości od 1,3 do 1,7 moli w odniesieniu do 1 mola chloronitrobenzenu.
Jako rozpuszczalniki tych obydwóch reagentów można stosować niebiegunowe rozpuszczalniki jak na przykład toluen, eter dietylowy, tetrahydrofuran albo trzeciorzędowy butylometyloeter. Korzystnie stosuje się toluen.
Pierwszy etap przeprowadza się w obecności zasady. Jako zasadę można stosować na przykład amidki metali alkalicznych albo wodorotlenki metali alkalicznych. Jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się na przykład amidek sodowy albo amidek potasowy.
Celowo stosuje się jako zasadę amidek metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku, korzystnie amidek sodowy, który w szczególności tworzony jest in situ z odpowiedniego elementarnego metalu w ciekłym amoniaku, ewentualnie w obecności katalizatora.
W 'szczególnie korzystnej postaci wykonania pierwszego etapu stosuje się utworzony in situ amidek metalu alkalicznego w obecności alkoholu o ogólnym wzorze 6, w którym R ma podane znaczenie. Jako celowe przykłady tych alkoholi stosuje się te, w których R oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, trzeciorzędowy butyl albo trzeciorzędowy pentyl, korzystnie trzeciorzędowy butyl.
Korzystnie stosuje się alkohol i amidek metalu alkalicznego równomolowo.
Celowo reakcję w pierwszym etapie przeprowadza się w temperaturze od -30 do -40°C.
Po zwykłym czasie reakcji wynoszącym 0,1 do 2 h można przez dodanie chlorku amonu w sposób znany specjaliście wyodrębnić ester alkilowy kwasu chloronitrobenzenooctowego o wzorze 4.
173 037
Drugi etap, uwodornienia estru alkilowego kwasu chloronitrobenzenooctowego (wzór 4) do odpowiedniej aminy (wzór 5) przeprowadza się katalitycznie za pomocą wodoru.
Talro» f\r-ro .-i <-o1 o ·-» 4-u-> /-* ,-* 4·1λ·»1,-..
j ur\.v Β.αιαιιζχΛ<.νι j uyv mu/Hia οιυ^υνναν Aataitz.atuij' iiivl<xiu dZAacfiCUlCgD, metalu szlachetnego albo katalizatory Raney'a, ewentualnie naniesione na odpowiedni materiał podłożowy. Na przykład jako katalizatory uwodornienia można stosować nikiel Raney'a albo platynę na węglu. Celowo jako katalizator uwodornienia stosuje się platynę na węglu, w szczególności 0,5 do 5% wagowych platyny na węglu. Katalizatory uwodornienia można stosować w ilości 0,1 do 20% wagowych, korzystnie 5 do 10% wagowych, w odniesieniu do estru alkilowego kwasu chloronitrobenzenooctowego. Uwodornienie przeprowadza się celowo pod zwiększonym ciśnieniem H2, korzystnie pod ciśnieniem 5-105 - W-105 Pa.
Drugi etap celowo przeprowadza się w apolarnym rozpuszczalniku, jak np. toluen, albo w polarnym rozpuszczalniku, jak na przykład w alkoholach albo w estrach. Jako estry można stosować na przykład ester metylowy kwasu octowego albo ester etylowy kwasu octowego. Jako alkohole można stosować na przykład metanol, etanol albo propanol. Korzystnie stosuje się etanol. Reakcję przeprowadza się celowo w drugim etapie w temperaturze 0 do 55°C, korzystnie 10 do 20°C.
Po zwykłym czasie reakcji wynoszącym 1do 20 h można aminę (wzór 5) albo wyodrębnić metodami znanymi specjaliście albo po oddzieleniu katalizatora zastosować bezpośrednio do trzeciego etapu. Korzystnie stosuje się aminę, bez wyodrębniania, bezpośrednio do trzeciego etapu.
W trzecim etapie aminę o ogólnym wzorze 5 w obecności kwasu cyklizuje się do 5-chloroksindolu (wzór 1).
Jako kwasy można na przykład stosować kwas tolueno-4-sulfonowy, kwas metanosulfonowy albo ich hydraty. Korzystnie stosuje się kwas tolueno-4-sulfonowy albo jego hydraty. Celowo stosuje się kwas w ilości od 0,0005 do 0,1 moli, korzystnie 0,05 do 0,1 moli, na mol aminy.
Jako rozpuszczalniki dla trzeciego etapu można stosować takie same jak te, które są opisane dla drugiego etapu.
Reakcję w trzecim etapie przeprowadza się celowo w temperaturze 50°C do temperatury orosienia, korzystnie od temperatury 70°C do temperatury orosienia rozpuszczalnika.
Po zwykłym czasie reakcji wynoszącym 1 do 20 h można wyodrębnić 5-chloroksindol metodami znanymi specjaliście z dobrą wydajnością.
P r z y k ł a d. Wytwarzanie 5-chloroksindolu.
(a) Wytwarzanie estru, etylowego kwasu chloronitrobenzenooctowego (pierwszy etap).
250 ml NH3 skroplono do wysuszonej i wypłukanej argonem kolby (temperatura kriomatu
-40°C). Dodano mały kawałeczek sodu — niebieski roztwór. Po dodaniu 250 mg nonawodzianu azotanu żelaza (III) roztwór się odbarwił. W ciągu 15 minut dodano 5,75 g (250 mmoli) sodu w małych kawałkach. Następnie mieszano w ciągu 10 minut. Potem wkroplono 18,53 g (250 mmoli) tert.-butanolu, rozpuszczonego w 3 ml toluenu, w ciągu 15 minut i mieszano 35 minut — szara suspensja. Zaraz potem wkroplono mieszaninę 15,76 g (100 mmoli) 4-chloronitrobenzenu i 18,38 g (150 mmoli) estru etylowego kwasu chlorooctowego, rozpuszczonego w 20 ml toluenu, w ciągu 15 minut (mieszanina reakcyjna stała się niebieska). Po dodaniu mieszano dalej w ciągu godziny, potem dodano ostrożnie 26,75 g (500 mmoli) stałego chlorku amonu. Następnie usunięto chłodnicę z suchym lodem i suspencję ogrzewano w ciągu około 30 minut do temperatury 10°C (usuwanie NH3). W ciągu 20 minut wkroplono następnie 200 ml toluenu (temperatura kriomatu: 10°C). Po 30 minutach przefiltrowano mieszaninę reakcyjną przez nuczę filtra ze spiekanego szkła G 3 (z celitem). Przesącz zatężono na Rotavap w temperaturze 35°C i pod ciśnieniem 2,5 · 103 Pa i suszono w wysokiej próżni około 30 minut.
Otrzymano 27,14 g produktu, zawartość (HPLC) : 78,8%, co odpowiada wydajności 87,8% w odniesieniu do zastosowanej substancji wydzielonej.
(b) Wytwarzanie estru etylowego kwasu chloronitrobenzenoamidooctowego.
26,73 g produktu surowego z etapu 1 rozpuszczono w 135 ml etanolu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1,0 g Pt/C przepłukano autoklaw trzy razy za pomocą H2 i potem
173 037 naprasowano 5 · 105 Pa H2 i w ciągu 7,5 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie odsączono mieszaninę reakcyjną i pozostałość na filtrze przemyto za pomocą 25 ml etanolu.
Tak otrzymany roztwór pofiltracyjny poddano bezpośrednio dalszej przeróbce (trzeci etap).
(c) Wytwarzanie chloroksindolu.
Do roztworu pofiltracyjnego drugiego etapu dodano
1,90 g (10 mmoli) monohydratu kwasu tolueno-4-sulfonowego. Następnie ogrzewano 30 minut pod chłodnicą zwrotną. W ciągu 4,5 godzin oddestylowano potem całkowicie 125 ml etanolu, po czym powstała suspensja. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i przesączono. Pozostałość filtracyjną przemyto za pomocą ogółem 60 ml etanolu (porcje 3 x 20 ml) i następnie suszono w ciągu 12 godzin w temperaturze 35°C i pod ciśnieniem 4 • 103 Pa. Otrzymano 12,07 g różowo-fioletowej substancji stałej jako produkt, zawartość (HPLC) : 94,3%, co odpowiada wydajności 67,9% w odniesieniu do zastosowanego chloronitrobenzenu (pierwszy etap).
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu o wzorze 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie chloronitrobenzen o wzorze 2 za pomocą estru alkilowego kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę C1-C7-alkilową, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną, w obecności zasady przeprowadza się w ester alkilowy kwasu chloronitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma podane znaczenie, który w drugim etapie poddaje się uwodornieniu katalitycznie za pomocą wodoru do odpowiedniej aminy o ogólnym wzorze 5, w którym R ma podane znaczenie, i tę następnie w trzecim etapie w obecności kwasu cyklizuje się do produktu końcowego o wzorze 1.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako zasadę stosuje się amidek metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie stosuje się amidek metalu alkalicznego w obecności alkoholu o ogólnym wzorze 6, w którym R ma podane znaczenie.
- 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako alkohole stosuje się trzeciorzędowy butanol, a jako amidek metalu alkalicznego amidek sodowy.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję w pierwszym etapie przeprowadza się w temperaturze od -30 do -40°C.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator uwodornienia w drugim etapie stosuje się platynę na węglu.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że uwodornienie w drugim etapie przeprowadza się pod ciśnieniem 5-105 Pa-10-105 Pa i w temperaturze 0 do 55°C.
- 8. Sposób według zastrz.-l , znamienny tym , ee jako kwas w treccirn etapie stosujesi e kwas Sklueno-4-sulfonowy, kwas meSanosulfonowy albo ich hydraty.
- 9. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że cyklizację w trzecim etapie przeprowadza się w temperaturze od 50°C do temperatury orosienia.
- 10. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się bez wyodrębniania aminy o wzorze 5.
- 11. Sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowego o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza grupę C1 ^-alkilową rozgałęzioną albo nierozgałęzioną znamienny tym, że chloronitrobenzen o wzorze 2 poddaje się reakcji z estrem alkilowym kwasu chlorooctowego o ogólnym wzorze 3, w którym R ma podane znaczenie, w obecności amidku metalu alkalicznego w ciekłym amoniaku.
- 12. Sposób według z-astrz. 11, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności alkoholu o ogólnym' wzorze 6, w którym R ma podane znaczenie.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się trzeciorzędowy butanol, a jako amidek metalu alkalicznego stosuje się amidek sodowy.
- 14. Sposób według zastrz. 11 albo 12 albo 13, znamienny tym, że reakcję przeprowadza w temperaturze od -30 do -40°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH152892 | 1992-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL298918A1 PL298918A1 (en) | 1993-11-29 |
| PL173037B1 true PL173037B1 (pl) | 1998-01-30 |
Family
ID=4212552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93298918A PL173037B1 (pl) | 1992-05-13 | 1993-05-12 | Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu i sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowego |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5284960A (pl) |
| EP (1) | EP0570817B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0632777A (pl) |
| KR (1) | KR930023341A (pl) |
| CN (2) | CN1033581C (pl) |
| AT (1) | ATE152101T1 (pl) |
| AU (1) | AU658060B2 (pl) |
| BR (1) | BR9301786A (pl) |
| CA (1) | CA2096043A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ219297A3 (pl) |
| DE (1) | DE59306234D1 (pl) |
| DK (1) | DK0570817T3 (pl) |
| ES (1) | ES2103044T3 (pl) |
| FI (1) | FI932146A (pl) |
| GR (1) | GR3023357T3 (pl) |
| HU (1) | HU213634B (pl) |
| IL (3) | IL105657A (pl) |
| NO (1) | NO179324C (pl) |
| PL (1) | PL173037B1 (pl) |
| SK (1) | SK278473B6 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0710648B1 (en) * | 1994-11-04 | 2002-04-03 | K I Chemical Industry Co., Ltd. | Method for producing oxyindoles |
| US6469181B1 (en) | 1995-01-30 | 2002-10-22 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060626A (en) * | 1972-01-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Indole-carboxylic carbon compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US4160032A (en) * | 1973-11-21 | 1979-07-03 | Sandoz, Inc. | Oxindoles as sleep-inducers |
| US3882236A (en) * | 1973-12-26 | 1975-05-06 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension |
| US4476315A (en) * | 1982-04-30 | 1984-10-09 | Ethyl Corporation | Nucleophilic substitution process |
| US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4659862A (en) * | 1984-05-03 | 1987-04-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process of preparing nitrodihydroaryl carbonyl compounds |
| US4730004A (en) * | 1986-01-22 | 1988-03-08 | Pfizer Inc. | Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
-
1993
- 1993-05-05 AU AU38399/93A patent/AU658060B2/en not_active Ceased
- 1993-05-07 US US08/057,639 patent/US5284960A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 BR BR9301786A patent/BR9301786A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-10 IL IL105657A patent/IL105657A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-11 EP EP93107672A patent/EP0570817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-11 AT AT93107672T patent/ATE152101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-11 DE DE59306234T patent/DE59306234D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-11 DK DK93107672.3T patent/DK0570817T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-05-11 ES ES93107672T patent/ES2103044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-11 JP JP5109342A patent/JPH0632777A/ja active Pending
- 1993-05-12 KR KR1019930008081A patent/KR930023341A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-05-12 CZ CZ972192A patent/CZ219297A3/cs unknown
- 1993-05-12 CA CA002096043A patent/CA2096043A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-12 FI FI932146A patent/FI932146A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-05-12 CZ CZ93875A patent/CZ283021B6/cs unknown
- 1993-05-12 NO NO931732A patent/NO179324C/no unknown
- 1993-05-12 PL PL93298918A patent/PL173037B1/pl unknown
- 1993-05-12 SK SK473-93A patent/SK278473B6/sk unknown
- 1993-05-13 CN CN93105765A patent/CN1033581C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-13 HU HU9301396A patent/HU213634B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 US US08/118,325 patent/US5395963A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-10 IL IL11925895A patent/IL119258A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-09 CN CN96101533A patent/CN1144795A/zh active Pending
- 1996-09-17 IL IL11925896A patent/IL119258A0/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401009T patent/GR3023357T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU734398B2 (en) | Process for the preparation of a substituted perhydroisoindole | |
| JPWO2003097632A1 (ja) | プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法 | |
| US3947405A (en) | Process for making neohesperidine dihydrochalcone | |
| PL173037B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-chloroksindolu i sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasu chloronitrobenzenooctowego | |
| JP4558709B2 (ja) | ４−アミノメチル−３−アルコキシイミノピロリジンメタンスルホン酸塩の新規な製造方法 | |
| CZ291026B6 (cs) | Způsob výroby N-substituovaného glycinového esteru nebo N-substituované glycinové kyseliny, způsob výroby derivátů indoxylu a způsob výroby derivátů indiga | |
| CA2136885A1 (en) | Process for preparing imidazopyridine derivatives | |
| JPS6115048B2 (pl) | ||
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| US5571928A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine, and a process for the preparation thereof | |
| CA2108621C (en) | Process for the preparation of mono- or diacetoxyindole | |
| US5475140A (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulfate | |
| WO2001019779A1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| KR960005519B1 (ko) | 신규 에틸리덴디티오카르바즈산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| Alexakis et al. | Unusually facile palladium catalysed oxidation of imidazolidines and oxazolidines | |
| WO2006010079A2 (en) | Process for preparing naratriptan hydrochloride | |
| HU194160B (en) | Process for producing 9-carbamoyl-fluorene derivatives | |
| HU206334B (en) | Process for producing 4-amino-3-hydroxy-phtalide | |
| CN117486730A (zh) | 一种二环已基甲胺的制备方法 | |
| AT347473B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinverbindungen und deren nicht-toxischen salzen | |
| KR20090050395A (ko) | 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| JPH072809A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法 | |
| PL185862B1 (pl) | Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu oraz nitrowych pochodnych aminoindolu i oksindolu | |
| MXPA99011657A (en) | Method for preparing a substituted perhydroisoindole | |
| JPH10114750A (ja) | ピラゾール誘導体の製造法 |