HU213634B - Method for producing 5-chlorine-2,3-dihydro-2-oxo-indole - Google Patents
Method for producing 5-chlorine-2,3-dihydro-2-oxo-indole Download PDFInfo
- Publication number
- HU213634B HU213634B HU9301396A HU9301396A HU213634B HU 213634 B HU213634 B HU 213634B HU 9301396 A HU9301396 A HU 9301396A HU 9301396 A HU9301396 A HU 9301396A HU 213634 B HU213634 B HU 213634B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- acid
- dihydro
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ISSGDBWGQCOTNA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ISSGDBWGQCOTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical group COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DZXGFLRSHCNNCH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O DZXGFLRSHCNNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTLAFZUEITWQI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromo-5-chloro-1h-indol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(Br)(Br)C2=C1 NUTLAFZUEITWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- JFLGCPZSHNZKDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-(3-chlorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=CC(Cl)=C1 JFLGCPZSHNZKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- SZQUEWJRBJDHSM-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SZQUEWJRBJDHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N potassium amide Chemical class [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítására klór-nitro-benzolból kiindulva.
A 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol fontos közbenső terméket képez farmakológiailag hatásos anyagok, például 1,3-diszubsztituált 2-oxoindolok előállításában (4 721 712 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítására már több eljárás ismert.
A 4 761 485 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint például az 5-klór-indolból indulnak ki. Az 5-klór-indolt piridinbromid-perbromiddal 3,3-dibróm-5-klór-oxoindollá alakítják, amelyet palládium csontszén jelenlétében katalitikusán 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indollá hidrogéneznek. Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyag, azaz az 5-klór-indol nehezen férhető hozzá, és a 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol hozama alacsony.
A 4 730 004 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítására az 5-klór-izatinból indulnak ki, ezt hidrazinhidráttal reagáltatják és a kapott 5-klór-3-hidrazon-2-oxoindolt nátrium-metanoláttal 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indollá alakítják. Ennek az eljárásnak is az a hátránya, hogy a kiindulási anyag, az 5-klór-izatin nehezen hozzáférhető, és a kívánt végtermék hozama alacsony.
A találmány feladata olyan eljárás kifejlesztése volt, amellyel 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol egyszerűen, gazdaságosan és jó hozammal állítható elő.
A fenti feladatot a találmány szerinti eljárás értelmében az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indolt úgy állítjuk elő, hogy az első lépésben 4-klór-nitro-benzolt egy (III) általános képletű klór-ecetsav-alkilészterrel - a (III) általános képletben R jelentése 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - bázis jelenlétében reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletű 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkilésztert- a (IV) általános képletben R jelentése a fenti - egy második lépésben katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott (V) általános képletű amint - az (V) általános képletben R jelentése a fenti sav jelenlétében (I) képletű termékké ciklizáljuk.
Az első lépés a 4-klór-nitro-benzol és egy (III) általános képletű klór-ecetsav-alkilészter reagáltatása. Az 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó klórecetsav-alkil-észterek célszerű képviselői azok, amelyekben az alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butilvagy terc-pentilcsoport. A (Ci-C7)-alkilcsoport előnyös jelentése etilcsoport.
A klór-ecetsav-(Ci-C7)-alkíl-észtert a klór-nitrobenzolra vonatkoztatva előnyösen feleslegben alkalmazzuk. 1 mól klór-nitro-benzolra előnyösen 1,3-1,7 mól észtert számítunk.
A reakció oldószereként nem poláros oldószerek jöhetnek számításba, például: toluol, dietil-éter, tetra-hidrofurán vagy terc-butil-metil-éter. A toluolt előnyben részesítjük.
A reagáltatást bázis j elenlétében végezzük. Bázisként például alkálifém-amidokat vagy alkálifém-hidroxidokat alkalmazhatunk. Alkálifém-hidroxidként például a nátrium- vagy a kálium-hidroxid alkalmas.
Alkálifém-amidként például a nátrium- vagy a kálium-amidot alkalmazhatjuk. Előnyösen alkálifém-amidot alkalmazunk bázisként, különösen előnyösen folyékony ammóniával készített oldat alakjában. Az alkálifémamidot előnyösen in situ képezzük a megfelelő elemi fémből és folyékony ammóniából, adott esetben katalizátor jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli alakja szerint az in situ képzett alkálifém-amidot (VI) általános képletű alkohol jelenlétében - a (VI) általános képletben R jelentése a fenti - alkalmazzuk. (VI) általános képletű alkoholként előnyösen olyanokat alkalmazunk, amelyekben R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- vagy terc-pentil-csoport. A tercbutilcsoport különösen előnyös.
Az alkoholt és az alkálifém-amidot előnyösen ekvimoláris mennyiségekben visszük reakcióba.
Az első lépés reakcióhőmérséklete -30 °C és -40 °C közötti. A reakcióidő általában 0,1-2 óra, utána a (IV) általános képletű 5-klór-2-nitrofenil-ecetsav-alkilészter ammónium-klorid adagolásával a szokásos módon elkülöníthető.
A második lépésben a (IV) általános képletű 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkilésztert katalitikusán hidrogénezzük a megfelelő (V) általános képletű aminná. Hidrogénező katalizátorként adott esetben hordozóra felvitt nemesfém-, nemesfém-oxid- vagy Raney-katalizátorokat, pl. Raney-nikkelt vagy szénhordozós platinát használhatunk.
Előnyösen szénhordozós platinát, különösen előnyösen 0,55 t%-os platina-csontszén katalizátort alkalmazunk.
A hidrogénező katalizátort a 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkilészter tömegére vonatkoztatva 0,1-20 t%, előnyösen 5-10 t% mennyiségben alkalmazhatjuk.
A hidrogénezés emelt H2-nyomáson, még pedig (5-10)χ 105 Pa nyomáson történik.
A hidrogénezéshez célszerűen nempoláros oldószert, például toluolt, vagy poláros oldószert, például alkoholt vagy észtert alkalmazunk. Eszterként például ecetsavmetil vagy ecetsav-etilésztert alkalmazhatunk, míg alkoholként például metanol, etanol vagy propánok különösen előnyösen azonban etanol kerül alkalmazásra.
A hidrogénezést előnyösen 0-55°C-on, különösen előnyösen 10-20°C-on végezzük. A reakcióidő általában 1-20 óra. Utána az (V) általános képletű amint szakember számára ismert módon elkülöníthetjük vagy a katalizátor kiszűrése után közvetlenül használhatjuk fel a harmadik lépésben. A harmadik lépésben az (V) általános képletű amint sav jelenlétében (I) képletű 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indollá ciklizáljuk.
Savként például toluol-4-szulfonsavat, metánszulfonsavat vagy ezek hidrátjait alkalmazhatunk. Előnyösen toluol-4-szulfonsavat vagy hidrátját alkalmazzuk.
Egy mól aminra vonatkoztatva a savat célszerűen 0,0005-0,1 mól, előnyösen 0,05-0,1 mól mennyiségben adagoljuk.
A ciklizálás oldószereként azokat az oldószereket alkalmazhatjuk, amelyeket a második lépéssel kapcsolatban már felsoroltunk.
HU 213 634 Β
A harmadik lépés hőmérséklete 50 °C és refluxhőmérséklet között, különösen előnyösen 70 °C és refluxhőmérséklet között van.
Az általában 1-20 órás reakcióidő elteltével az 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol szakember által ismert módszerrel jó hozammal elkülöníthető.
Példa
5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítása (a) 5-Klór-2-nitro-fenil-ecetsav-etil-észter előállítása (1. lépés)
250 ml ammóniát száraz, argonnal öblített lombikban (a Kryomat hűtőgép hőmérséklete -40 °C) kondenzálunk. Kis darab nátrium hozzáadása után az oldat kékre színeződik, majd
250 mg vas(III)nitrát-nonahidrát adagolása után újra színtelen. 15 perc alatt
5.75 g (250 mmol) darabolt nátriumot adunk az oldathoz, majd 10 percen keresztül keverjük az elegyet. Ezt követően 15 perc alatt
18,53 g (250 mmol) terc-butanol ml toluollal készített oldatát adagoljuk, majd az elegyet 35 percen keresztül keverjük, miközben szürke szuszpenzió keletkezik. Utána 15 perc alatt
15,76 g (100 mmol) 4-klór-nitro-benzol és 18,38 g (150 mmol) klórecetsav-etil-észter 20 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük a szuszpenzióhoz, amely kékre színeződik. A keverést még 1 órán át folytatjuk, utána óvatosan
26.75 g (500 mmol) szilárd ammónium-kloridot adunk az elegyhez. A szárazjeges hűtőt eltávolítjuk, és az elegyet kb. 30 perc alatt 10 °C-ra melegítjük az ammónia eltávolítására. Utána 20 perc alatt
200 ml toluolt csepegtetünk az elegyhez (a Kryomat hőmérséklete 10 °C), és 30 perc elteltével az elegyet G3-as üvegszűrőn át (celittel) leszívatjuk. A szűrletet rotációs bepárlóban 35 °C-on és 2500 Pa nyomáson betöményítjük, utána nagyvákuumban kb. 30 percen át szárítjuk.
27,14 g terméket kapunk, amely HPLC szerint
78,8%-os. Ez a kiindulási anyagra vonatkoztatva 87%-os hozamnak felel meg.
(b) 2-amino-5-klór-fenil-ecetsav-etil-észter előállítása
26,73 g 1. példa szerinti nyers terméket szobahőmérsékleten
135 ml etanolban oldunk, az oldathoz
1,0 g szénhordozós platinát adunk, az autoklávot háromszor hidrogéngázzal öblítjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5χ105 Pa nyomás mellett 7,5 órán át keverve hidrogénezzük. Utána az elegyet szüljük, a szürőlepényt ml etanollal mossuk, és a mosófolyadékkal egyesített oldatot közvetlenül felhasználjuk a 3. lépésben.
(c) 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítása A második lépés végén kapott szürlethez
1,90 g (10 mmol) toluol-4-szulfonsav-monohidrátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percen át forraljuk. Utána 4,5 óra alatt összesen 125 ml etanolt desztillálunk le, amikor is szuszpenzió keletkezik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt
3x20 ml etanollal mossuk, majd 35°C-on és 4000 Pa nyomáson 12 órán át szárítjuk.
12,07 g terméket kapunk rózsaszínű szilárd anyag alakjában, amelynek tisztasága HPLC szerint 94,5%. Ez az első lépés kiindulási anyagára, a klór-nitro-benzolra vonatkoztatva 67,9%-os hozamnak felel meg.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű 5-klór-2,3-dihidro-2-oxo-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy első lépésben 4-klór-nitro-benzolt egy (III) általános képletű klór-ecetsav-alkilészterrel - a (III) általános képletben Rjelentése 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - bázis jelenlétében -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkil-észtert- a (IV) általános képletben Rjelentése a fenti - egy második lépésben 0-55 °C-on, (5-10)χ105 Pa nyomáson katalitikusán hidrogénezzük, máj d a kapott (V) általános képletű amint - az (V) általános képletben Rjelentése a fenti - sav jelenlétében, 50 °C és az elegy visszafolyató hőmérséklete közötti hőmérsékleten (I) képletű termékké ciklizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben bázisként alkálifém-amidot alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben az alkálifém-amidot (VI) általános képletű alkohol - a (VI) általános képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott - jelenlétében alkalmazzuk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az első lépésben alkoholként terc-butanolt és alkálifém-amidként nátrium-amidot alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második lépésben hidrogénező katalizátorként szénhordozós platinát alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a harmadik lépésben savként toluol-4-szulfonsavat, metánszulfonsavat vagy azok hidrátját alkalmazzuk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű amint elkülönítés nélkül ciklizáljuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701566A HU215208B (hu) | 1992-05-13 | 1993-05-13 | Eljárás 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkil-észterek előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH152892 | 1992-05-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301396D0 HU9301396D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64743A HUT64743A (en) | 1994-02-28 |
| HU213634B true HU213634B (en) | 1997-08-28 |
Family
ID=4212552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301396A HU213634B (en) | 1992-05-13 | 1993-05-13 | Method for producing 5-chlorine-2,3-dihydro-2-oxo-indole |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5284960A (hu) |
| EP (1) | EP0570817B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0632777A (hu) |
| KR (1) | KR930023341A (hu) |
| CN (2) | CN1033581C (hu) |
| AT (1) | ATE152101T1 (hu) |
| AU (1) | AU658060B2 (hu) |
| BR (1) | BR9301786A (hu) |
| CA (1) | CA2096043A1 (hu) |
| CZ (2) | CZ283021B6 (hu) |
| DE (1) | DE59306234D1 (hu) |
| DK (1) | DK0570817T3 (hu) |
| ES (1) | ES2103044T3 (hu) |
| FI (1) | FI932146A (hu) |
| GR (1) | GR3023357T3 (hu) |
| HU (1) | HU213634B (hu) |
| IL (3) | IL105657A (hu) |
| NO (1) | NO179324C (hu) |
| PL (1) | PL173037B1 (hu) |
| SK (1) | SK278473B6 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5679799A (en) * | 1994-11-04 | 1997-10-21 | K-I Chemical Industry Co., Ltd. | Method for producing oxyindoles |
| US6469181B1 (en) | 1995-01-30 | 2002-10-22 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060626A (en) * | 1972-01-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Indole-carboxylic carbon compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US4160032A (en) * | 1973-11-21 | 1979-07-03 | Sandoz, Inc. | Oxindoles as sleep-inducers |
| US3882236A (en) * | 1973-12-26 | 1975-05-06 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension |
| US4476315A (en) * | 1982-04-30 | 1984-10-09 | Ethyl Corporation | Nucleophilic substitution process |
| US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4659862A (en) * | 1984-05-03 | 1987-04-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process of preparing nitrodihydroaryl carbonyl compounds |
| US4730004A (en) * | 1986-01-22 | 1988-03-08 | Pfizer Inc. | Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
-
1993
- 1993-05-05 AU AU38399/93A patent/AU658060B2/en not_active Ceased
- 1993-05-07 US US08/057,639 patent/US5284960A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 BR BR9301786A patent/BR9301786A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-10 IL IL105657A patent/IL105657A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-11 ES ES93107672T patent/ES2103044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-11 DE DE59306234T patent/DE59306234D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-11 AT AT93107672T patent/ATE152101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-11 JP JP5109342A patent/JPH0632777A/ja active Pending
- 1993-05-11 DK DK93107672.3T patent/DK0570817T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-05-11 EP EP93107672A patent/EP0570817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 KR KR1019930008081A patent/KR930023341A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-05-12 SK SK473-93A patent/SK278473B6/sk unknown
- 1993-05-12 CZ CZ93875A patent/CZ283021B6/cs unknown
- 1993-05-12 FI FI932146A patent/FI932146A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-05-12 CA CA002096043A patent/CA2096043A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-12 NO NO931732A patent/NO179324C/no unknown
- 1993-05-12 CZ CZ972192A patent/CZ219297A3/cs unknown
- 1993-05-12 PL PL93298918A patent/PL173037B1/pl unknown
- 1993-05-13 HU HU9301396A patent/HU213634B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 CN CN93105765A patent/CN1033581C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-09 US US08/118,325 patent/US5395963A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-10 IL IL11925895A patent/IL119258A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-09 CN CN96101533A patent/CN1144795A/zh active Pending
- 1996-09-17 IL IL11925896A patent/IL119258A0/xx unknown
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401009T patent/GR3023357T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64562B1 (bg) | Метод за получаване и пречистване на n- алкилирано аспарагиново производно | |
| US4634775A (en) | Optically active 3,4-bis-(diphenylphosphino)-pyrrolidine, and rhodium complexes, containing it as chiral ligands | |
| JP2002507222A (ja) | ペルヒドロイソインドール置換体の製造方法 | |
| US5276164A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
| US4595765A (en) | Process for preparing 5,6-dihydroxyindole | |
| US4221741A (en) | Preparation of 4(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-one | |
| HU213634B (en) | Method for producing 5-chlorine-2,3-dihydro-2-oxo-indole | |
| US4528385A (en) | Method of preparing phthalide | |
| CA2210021A1 (en) | A new process for the manufacture of 1,3-cyclohexanedione | |
| US4092314A (en) | Preparation of 4,6-diamino-5-arylazopyrimidines and adenine compounds | |
| US5099067A (en) | Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration | |
| JP4984676B2 (ja) | ベンジルオキシ基を有するアニリンの製法 | |
| JP3241741B2 (ja) | 「３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法」 | |
| EP0844242B1 (en) | Method of producing 4-hydroxy-2-pyrrolidinone and method of purifying the same | |
| HU215208B (hu) | Eljárás 5-klór-2-nitro-fenil-ecetsav-alkil-észterek előállítására | |
| JP2661891B2 (ja) | Ｎ基が保護されたインドリンからのインドール化合物の調製方法 | |
| US5571928A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine, and a process for the preparation thereof | |
| JP4937442B2 (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 | |
| US5475140A (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulfate | |
| JPH04360866A (ja) | ３−アミノピロリジン類の製造方法 | |
| JP2004504261A (ja) | 水素化第一アミンの製造 | |
| JPH04368377A (ja) | ４−アミノ−３−ヒドロキシフタリドおよびその製造法 | |
| US6252089B1 (en) | Method of producing 4-hydroxy-2-pyrrolidinone and method of purifying the same | |
| JP2003508359A (ja) | 接触脱水素反応によるジベンゾスベレノン誘導体の製造 | |
| CA1232911A (en) | Process for preparing 5,6-dihydroxyindole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |