CN1079959A - 5-氯代羟基吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述一种从氯硝基苯制备5-氯羟基吲哚
的新的方法。第一步骤是在碱存在下将氯硝基苯与
氯醋酸烷酯反应生成氯硝基苯醋酸烷酯。第二步骤
以氢进行催化氢化反应生成相应的胺。第三步骤再
将此产物在一种酸存在下进行环化反应生成最终产
品，其结构式如式I。
Description
本发明涉及一种从氯硝基苯制取5-氯代羟基吲哚（结构式为
的新的方法。
5-氯代羟基吲哚是制造药品的重要的中间产物，例如制造1，3-二取代基的2-羟吲哚（US专利4′721′712）。
至今已知许多制备5-氯代羟基吲哚的方法。例如US专利4′761′485中所述从5-氯代吲哚制取5-氯代羟基吲哚的方法。该法为首先通过吡啶溴化物过溴化物将5-氯代吲哚转化成3，3-二溴-5-氯代羟基吲哚，然后用铂载于炭（钯炭）作催化剂通过催化氢化反应将其转化成5-氯代羟基吲哚。此方法的缺点是离析物（5-氯代吲哚）很难处理，并且5-氯代羟基吲哚的得率也差。
另一个US专利4′730′004描述一种从5-氯靛红制备5-氯代羟基吲哚的方法是先用水合肼将氯靛红转化为5-氰-3-腙-2-羟吲哚，然后再用甲醇钠将其转化为5-氯代羟基吲哚。
这一方法也有缺点，即离析物5-氯靛红较难处理，并且所期望的产物得率也较低。
本发明的任务是提供一种经济效益好又简便的方法制备5-氯代羟基吲哚，产品的得率也好。
此任务是通过用按照本发明的新的方法来解决。
按本发明，此制备5-氯代羟基吲哚
结构式为：
的方法是这样进行的：第一阶段将氯硝基苯结构式为
与氯醋酸烷酯，结构通式为
其中R表示C1-C7烷基（分支或未分支的），在碱存在下转化为氯硝基苯醋酸烷酯，结构通过为
其中R如前述，然后第二阶段将其用氢进行催化氢化反应生成相应的胺，其结构通式为
其中R为已表示的;第三阶段在一种酸的存在下将其环化成按照结构式Ⅰ的最终产品。
第一步是用结构式Ⅱ的氯硝基苯，并用结构式Ⅲ的氯醋酸-C1-C7烷酯进行的。
作为氯醋酸-C1-C7烷酯可使用的合适的代表物，其中C1-C7是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基。
最好C1-C7是一个乙基基团。
氯醋酸-C1-C7-烷酯的用量要过量于氯硝基苯，对于1mol氯硝基苯最好用1.3-1.7mol氯醋酸-C1-C7烷酯。
对于这两个反应体可使用非极性溶剂，例如甲苯、乙醚、四氢呋喃或叔丁基甲基醚，最好是使用甲苯。
第一阶段是在碱存在下进行的，作为碱可用氨基碱金属或碱金属氢氧化物。作为碱金属氢氧化物可用氢氧化钠或氢氧化钾。而作为氨基碱金属则可用氨基钠或氨基钾。
适宜的碱是用液态氨中的氨基碱金属，最好是氨基钠，它特别是在油液态氨中与相应的元素金属在原位上（需要时，在催化剂存在下）形成的。
第一阶段的最佳实施方案是使用在醇存在下（其结构通式为
其中R如前述在原位上形成的氨基碱金属。作为醇的合适代表，可使用下列一些，其中R代表甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基，最好是用叔丁基。
最好是用等分子的醇和氨基碱金属。
第一阶段的反应温度为-30℃～-40℃。一般在反应0.1-2小时后加入氯化铵，用专业通用的方法分离出氯硝基苯醋酸烷酯，结构式为
第二阶段用氢将氯硝基苯醋酸烷酯（结构式Ⅳ）进行催化氢化反应成相应的胺（结构式Ⅴ）。可以用贵金属、贵金属氧化物或Raney（阮内）催化剂作氢化反应的催化剂，需要时可将其置于合适的载体材料上。例如可用阮内镍或铂置于炭上的作氢化反应催化剂。适宜用铂炭作氢反应催化剂。
最好用0.5-5重量%铂炭。
氢化催化剂的用量相对于氯硝基苯醋酸烷酯为0.1-20重量%，最好用5-10重量%。
适宜在加压下进行氢化反应。最好在5-10巴的H2压力下。
第二阶段适宜在非极性溶剂，如甲苯或在极性溶剂中，如醇或酯中进行反应，作为酯可以用醋酸甲酯或醋酸乙酯，作为醇，可以用甲醇、乙醇或丙醇，最好用乙醇。
第二阶段的反应在0-55℃温度下进行，最佳反应温度为10-20℃。
一般在反应1-20小时后，或用专业通用的方法分离出胺（结构通式Ⅴ），或在去除催化剂后直接用于第三阶段，最佳方案是胺不经分离直接用于第三阶段。
在第三阶段胺（结构通式Ⅴ）在酸存在下环化生成5-氯代羟基吲哚（结构式Ⅰ）。
可以将甲苯-4-磺酸，甲磺酸或其水合物用作酸，最好是用甲苯-4-磺酸或其水合物。酸的用量每克分子胺为0.0005-0.1mol，最佳用量为0.05-0.1mol。
第三阶段所用的溶剂同于第二阶段。
第三阶段的反应温度为50℃至溶剂回流温度，最佳温度为70℃至溶剂回流温度。
一般在反应1-20小时后，可用专业通用的方法分离出得率较好的5-氯羟基吲哚。
实例
5-氯羟基吲哚的制备方法
（a）第一步骤
氯硝基苯醋酸乙酯的制备
将250ml NH3放入经干燥的并用氩冲洗过的烧瓶（低温温度为-40℃）内冷凝，加入一小块钠使成蓝色溶液，在加入250mg硝酸铁（Ⅲ）一九水合物后溶溶即脱色，在15分钟内再加入一小块钠5.75g（250mmol），接着搅拌10分钟;然后在15分钟内滴加溶于3ml甲苯的叔丁醇18.53g（250mmol），并搅拌35分钟，使成灰色悬浮液。然后再在15分钟内滴入15.76g（100mmol）4-氯硝基苯和18.38g（150mmol）氯醋酸乙酯溶于20ml甲苯的的混合物（反应混合物呈蓝色），加好后继续搅动1小时，然后小心地加入26.75g（500mmol）固体氯化铵。接着取去干冰冷却器，将悬浮液在约30分钟内加热至10℃（除去NH3），然后在20分钟内滴加200ml甲苯（低温温度：10℃），30分钟后将此反应混合物通过-GB-玻璃滤器（带有硅藻土）进行过滤。将滤液用旋转蒸发器，在35℃、25毫巴压力下浓缩，并于高真空状态下干燥30分钟。
可得到27.14g产品，含量（HPLC法）：78.8%，相当于得率为87.8%，也即相当于投入离析物量。
（b）氯 苯胺醋酸乙酯的制备
将26.73g从第一步骤中得到的粗制品放入135ml乙醇中室温溶解，在加入1.0g pt/c后将压热器用H2冲洗3次，然后5巴H2加压，并于于室温下搅动7.5小时，接着将反应混合物进行过滤，用25ml乙醇洗涤滤渣。如此得到的滤液直接用于第三步骤处理。
（c）氯代羟基吲哚的制备
给从第二步骤中来的滤液加入1.90（10mmol）甲苯-4-磺酸-一水合物，接着回流加热30分钟，然后馏去总量为125ml乙醇，其上形成一层悬浮液，反应混合物冷却至室温并过滤，用总共60ml乙醇（3×20ml）洗涤滤渣，接着于35℃和40毫巴压力下干燥12小时。
得到的产品为12.07g玫瑰红-紫色固体物，含量（HPLC）：94.3%，相当于得率为67.9%，也即相当于所投入的氯硝基苯量（第一步骤中）。
Claims (14)
1、5-氯代羟基吲哚，结构式为
其制备方法的特征在于，可以在第一步骤中将氯硝基苯，结构式为
与氯醋酸烷酯，结构通式为
其中R表示C1-C7烷基(为分支或未分支的)，在碱存在下反应生产氯硝基苯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，第二步骤将此产物用氢进行催化氢化反应生成相应的胺，结构通式为
其中R如前述，然后进行第三步骤，将此产物在酸存在条件下环化生成如结构式Ⅰ的最终产品。
2、按照权利要求1的方法，其特征在于，在第一步骤中可以用液态氨中的氨基碱金属作碱。
3、按照权利要求2的方法，其特征在于，在第一步骤中，在醇存在下（其结构通式为
其中R如前述）使用氨基碱金属。
4、按照权利要求2和3的至少其中之一种方法，其特征在于，在第一步骤中用叔丁醇作为醇，用氨基钠作氨基碱金属。
5、按照权利要求1-4的至少其中之一种方法，其特征在于，在第一步骤中所进行反应的温度为-30～-40℃。
6、按照权利要求1-5中的至少其中之一种方法，其特征在于，在第二步骤中使用铂载于炭上作氢化催化剂。
7、按照权利要求1-6的至少其中之一种方法，其特征在于，在第二步骤中进行氢化反应的压力为5-10巴，温度为0-55℃。
8、按照权利要求1-7中的至少其中之一种方法，其特征在于，在第三步骤中用甲苯-4-磺酸，甲磺酸或其水合物作为酸。
9、按照权利要求1-8中的至少其中之一种方法，其特征在于，第三步骤中的环化反应在温度为50℃至回流温度下进行。
10、按照权利要求1-9的至少其中之一种方法，其特征在于，反应时不分离胺，结构式如Ⅴ。
11、氯硝基苯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，其制备方法的特征在于，将氯硝基苯，结构式为
在液态氨中氨基碱金属存在下与氯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，进行反应。
12、按照权利要求11的方法，其特征在于，反应是在醇（其结构通式为
其中R如前述）存在下进行的。
13、按照权利要求12的方法，其特征在于，以叔丁醇作醇，以氨基钠作氨基碱金属使用。
14、按照权利要求11-13其中之一种方法，其特征在于，反应是在温度-30～-40℃下进行的。
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