DE69526173T2

DE69526173T2 - Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen

Info

Publication number: DE69526173T2
Application number: DE69526173T
Authority: DE
Inventors: Kohei Hasegawa; Katsuhisa Isogai
Original assignee: KI Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: KI Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-11-04
Filing date: 1995-11-03
Publication date: 2002-09-26
Anticipated expiration: 2015-11-04
Also published as: KR960017639A; EP0710648A1; ES2174887T3; EP0710648B1; US5679799A; DE69526173D1; KR100391586B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen, die als Rohmaterialien für die Synthese von Agrochemikalien, Arzneimitteln und dergleichen nützlich sind.
Von vielen Indolderivaten mit substituiertem Phenylkern ist bekannt, dass sie biochemische Wirkungen besitzen und sie werden als Agrochemikalien, Arzneimittel und dergleichen genutzt. Als Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen und chlorsubstituierten. Indolen, die als Rohmaterialien für deren Synthese dienen, werden verschiedene Verfahren vorgeschlagen.
Beispielsweise werden vorgeschlagen: ein Verfahren, in dem ω-Chloracetanilid oder dessen am Kern chlorsubstituiertes Produkt aus Anilin oder dessen chlorsubstituiertem Produkt und Chloracetylchlorid synthetisiert wird, und das erhaltene Produkt wird durch Erhitzen auf 220 bis 230ºC in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einer Ringschlussreaktion umgesetzt (z. B. R.A. Abramovitch et al., J. Chem. Soc., (1954), 1697-1704 oder JP-A ("JP-A" bedeutet eine ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung) Nr. 184 108/1994); oder ein Verfahren, in dem 2-Nitrophenylessigsäure oder deren Ester katalytisch reduziert wird, wodurch in reduzierender Weise der Ringschluss bewirkt wird (z. B. G. Hahn et al., Chem. Ber., 74 (1941), 500-519 oder T. V. RajanBabu et al., J. Org. Chem., 51 (1986), 1704- 1712). Da jedoch der Ringschluss im erstgenannten Verfahren bei einer hohen Temperatur von 220ºC oder darüber in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt wird, ist die Reaktionsapparatur stark begrenzt. Beim letztgenannten Verfahren kann hervorgehoben werden, dass die industrielle Verwendung von 2-Nitrophenylessigsäuren als Rohmaterial nicht bevorzugt wird.
Alternativ ist ein Verfahren bekannt, in dem mit 2-Chlorphenylessigsäure in Ammoniakwasser in Gegenwart eines Katalysators aus der Kupfer-Reihe gleichzeitig eine Ammonolyse und ein Ringschluss durchgeführt wird, wodurch Oxyindol hergestellt wird (Alexander B. Neill, J. Amer. Chem. Soc., 75 (1953), 1508). Dieses Verfahren ist darin vorteilhaft, dass die 2-Chlorphenylessigsäure als ein Rohmaterial verhältnismäßig leicht erhältlich ist und dass das Oxyindol in einem Schritt hergestellt werden kann. Da die Reaktionstemperatur jedoch 155 bis 165ºC beträgt, was relativ hoch ist, gibt es Probleme, wie dass das Material der Reaktionsapparatur begrenzt ist und die Ausbeute beträgt nur 34 bis 43%.
Als eine Verbesserung des vorstehenden Verfahrens, bei dem eine Ammonolyse angewandt wird, wird ein Verfahren vorgeschlagen, in dem ein 2-Halogenphenylessigsäureester als Ausgangsrohmaterial eingesetzt wird und eine Aminierungsreaktion und eine Ringschlussreaktion in Ammoniakwasser in Gegenwart eines Kupfersalzes durchgeführt werden (JP-B ("JP-B" bedeutet eine geprüfte Japanische Patentveröffentlichung) Nr. 28 133/1987). Für dieses Verfahren wird vermutet, dass der 2-Halogenphenylessigsäureester als Rohmaterial im Reaktionssystem über das entsprechende Säureamid eine Ammonolyse durchläuft. Entsprechend einem Beispiel davon wird aus 2-Chlorphenylessigsäuremethylester als Rohmaterial Oxyindol in einer Ausbeute von 78% hergestellt, was gegenüber der Ausbeute des vorstehenden, von Alexander B. Neill durchgeführten Verfahrens verbessert ist. Da jedoch die Reaktionstemperatur sogar 190ºC beträgt und das Ammoniakgas vor dem Erhitzen, bis der Druck auf 10 kg/cm² Überdruck gebracht wird, eingesperrt ist, ist der Druck zum Zeitpunkt der Umsetzung stark erhöht, was ein Problem darstellt. Deshalb ist dieses Verfahren, wenn es industriell durchgeführt wird, auch hinsichtlich des Materials des Reaktionsgefäßes und der Anforderungen an die Reaktionsapparatur beträchtlich begrenzt. Ferner weist das Verfahren Probleme auf, wie dass die Kosten von Nachteil sind, weil der Ester als ein Rohmaterial eingesetzt wird, und dass die Abtrennung von Ammoniak und von gleichzeitig erzeugtem Alkohol bei der Rückgewinnung des Ammoniaks nach der Umsetzung kompliziert wird.
Wenn ein Halogenid in Ammoniakwasser aminiert wird, sinkt im allgemeinen der pH-Wert der Reaktionsflüssigkeit aufgrund des Ammoniumhalogenids, das gleichzeitig bei der Umsetzung erzeugt wird. Um dies zu unterdrücken, ist ein Vorschlag bekannt, bei dem die Reaktionstemperatur verringert wird (z. B. P.H. Groggins, Unit Processes in Organic Synthesis, International Student Edition, S. 388-397, McGraw Hill). Bei der industriellen Durchführung einer solchen Umsetzung wird im allgemeinen Edelstahl als Material des Reaktionsgefäßes verwendet. Wenn die Umsetzung bei der abgesenkten Reaktionstemperatur durchgeführt wird, ist dies zur Verhütung von Korrosion des Reaktionsgefäßes wegen der Unterdrückung des Absinkens des pH-Wertes und im Hinblick auf die weniger begrenzten Anforderungen der Druckbeständigkeit der Apparatur wegen der Verringerung des Reaktionsdrucks sehr wesentlich.
Deshalb ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur industriellen Herstellung von hochreinen Oxyindolen in hohen Ausbeuten aus verhältnismäßig leicht erhältlichen Rohmaterialien bereitzustellen, das keine komplizierten Schritte umfasst und wenig Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionsapparatur beinhaltet.
Andere und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlicher.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Aufgabe haben die Erfinder intensiv geforscht und herausgefunden, dass sich durch Substituieren der 2-Position einer 2-Halogenphenylessigsäure oder ihres Salzes durch eine Aminogruppe, wenn die Aminierungsreaktion hoch selektiv bei deutlich niedrigerer Reaktionstemperatur als auf dem herkömmlichen Fachgebiet durchgeführt wird, im allgemeinen im Reaktionsprodukt zusätzlich zu den entsprechenden Oxyindolen in großer Menge 2-Aminophenylessigsäure oder deren Salz, die deren Vorstufe sind, befinden. Es wurde gefunden, dass nachdem der Katalysator und der überschüssige Ammoniak aus diesem Reaktionsprodukt beseitigt wurden, hochgradig reine Oxyindole in hoher Ausbeute erhalten werden können, wenn die verbleibende 2-Aminophenylessigsäure oder ihr Salz zur Umwandlung in Oxyindole durch Erhitzen in Gegenwart eines sauren Katalysators in einer Ringschlussreaktion umgesetzt werden. Basierend auf diesem Befund wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt bereit:
(1) ein Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen der Formel (II):
in der
Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet und
n&sub1; eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst: Umsetzen einer 2-Halogenphenylessigsäure oder ihres Salzes (hier nachstehend in der Beschreibung einfach als eine 2-Halogenphenylessigsäure bezeichnet) der Formel (I):
in der
X&sub1; ein Chloratom oder Bromatom bedeutet;
Z und R jeweils die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, haben;
M&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Ammoniumrest oder ein Alkalimetall bedeutet;
X&sub1; und Z gleich oder voneinander verschieden sind und
n&sub1; die gleiche Bedeutung, wie vorstehend definiert, hat;
mit Ammoniak in Gegenwart eines Kupfersalzkatalysators und Erhitzen eines Gemischs aus der hergestellten 2-Aminophenylessigsäure oder ihres Salzes und von Oxyindolen der Formel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wodurch eine Ringschlussreaktion der 2-Aminophenylessigsäure oder ihres Salzes (hier nachstehend in der Beschreibung einfach als 2-Aminophenylessigsäure bezeichnet) bewirkt wird und (2) das Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen wie vorstehend in (I) aufgeführt, wobei die Aminierung durch Erhitzen in Ammoniakwasser durchgeführt wird.
Die Phenylgruppe und/oder Methylengruppe der 2-Halogenphenylessigsäure, die als ein Ausgangsmaterial im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen verwendet wird, kann durch einen Substituenten ersetzt werden, der nicht sperrig ist und der nicht die Aminierungsreaktion und danach die Ringschlussreaktion behindert. Vorzugsweise ist Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z. B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom), ein Alkylrest oder ein Alkoxyrest und R ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Alkoxyrest. Diese Verbindung, 2-Halogenphenylessigsäure, kann freie Säuren oder Ammoniumsalze oder Salze von Alkalimetallen, wie Kalium und Natrium, bedeuten, wobei die freien Säuren bevorzugt werden.
Ferner ist die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte 2-Halogenphenylessigsäure vorzugsweise eine Verbindung der folgenden Formel (III) und sie schließt insbesondere 2-Chlorphenylessigsäure, 2-Bromphenylessigsäure, 2,3-Dichlorphenylessigsäure, 2,4-Dichlorphenylessigsäure, 2,5-Dichlorphenylessigsäure, 2,6-Dichlorphenylessigsäure, 2-Chlor- 4-fluorphenylessigsäure, 2-Chlor-5-fluorphenylessigsäure, 2-Chlor-6-fluorphenylessigsäure, 2-Chlor-5-bromphenylessigsäure und 2,4,5-Trichlorphenylessigsäure ein, wobei 2-Chlorphenylessigsäure, 2,4-Dichlorphenylessigsäure, 2,5-Dichlorphenylessigsäure und 2-Chlor- 5-bromphenylessigsäure besonders bevorzugt werden. Aus der Verbindung der Formel (III)
in der
X ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
M ein Wasserstoffatom, einen Ammoniumrest oder ein Alkalimetall bedeutet,
X und Y gleich oder voneinander verschieden sind und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
können Oxyindole der Formel (IV)
in der Y und n jeweils die gleichen Bedeutungen haben, wie in Formel (III) definiert, erhalten werden.
Für die Aminierungsreaktion in der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ein druckbeständiges Reaktionsgefäß verwendet und die Aminierungsreaktion wird in Ammoniakwasser durchgeführt, das auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die Konzentration des Ammoniakwassers beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, stärker bevorzugt 20 bis 35 Gew.-%. Wenn die Konzentration an Ammoniak zu gering ist, werden gleichzeitig vermehrt 2-Hydroxyphenylessigsäuren erzeugt, die Hydrolysate sind, und zudem sinkt der pH-Wert des Reaktionssystems fortschreitend, wodurch die Korrosionsbeständigkeit des Reaktionsgefäßes nachteilig beeinflusst wird. Wenn andererseits die Konzentration des Ammoniaks zu hoch ist, wird der Druck bei der Umsetzung ziemlich hoch. Deshalb sind die Anforderungen an die Reaktionsapparatur in einigen Fällen begrenzt oder die Rückgewinnung oder die Wiederverwendung des Ammoniakwassers wird nachteilig.
Vorzugsweise beträgt die zu verwendende Menge an Ammoniak das 3- bis 45-fache, stärker bevorzugt das 6- bis 35-fache der Molzahl der 2-Halogenphenylessigsäure der Formel (I). Wenn die zu verwendende Menge an Ammoniak zu klein ist, wird in einigen Fällen das Rühren schwierig und die Korrosion der Reaktionsapparatur nimmt zu. Wenn andererseits die Menge an Ammoniak zu groß ist, wird das Ergebnis der Umsetzung nicht verbessert und die Produktivität wird verringert.
Die Reaktionstemperatur der Aminierungsreaktion der vorliegenden Erfindung beträgt 70 bis 140ºC, vorzugsweise 90 bis 120ºC, stärker bevorzugt 100 bis 110ºC. Wenn die Reaktionstemperatur zu niedrig ist, verringert sich die Reaktionsgeschwindigkeit. Wenn die Reaktionstemperatur andererseits zu hoch ist, nehmen die Mengen an gefärbten oder teerigen, zufälligen Verunreinigungen zu, wodurch sich die Ausbeute und die Qualität des Produkts verringern, und zudem sind in einigen Fällen die Korrosionsbeständigkeit und die Druckbeständigkeit der Reaktionsapparatur begrenzt.
Der Reaktionsdruck ist von der Konzentration des Ammoniakwassers, der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängig und beträgt im allgemeinen 5 bis 8 kg/cm² Überdruck. Vorzugsweise beträgt die Reaktionsdauer im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, stärker bevorzugt 14 bis 24 Stunden.
Als Katalysator der Aminierungsreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Oxyindolen kann ein Kupfersalz verwendet werden und ein spezifisches Beispiel ist ein einwertiges Kupfersalz, wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)- iodid und Kupfer(I)-oxid, oder ein zweiwertiges Kupfersalz, wie Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-hydroxid, Kupfer(II)-oxid und Kupfer(II)-sulfat, wobei ein einwertiges Kupfersalz, wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-iodid und Kupfer(I)-oxid, im Hinblick auf die Reaktionsaktivität, die Selektivität usw. bevorzugt wird.
Die zu verwendende Menge des Katalysators beträgt 0,001 bis 1,0 Grammatom, vorzugsweise 0,05 bis 0,3 Grammatom je Mol der 2-Halogenphenylessigsäure der Formel (I) bezüglich des Kupferatoms des einwertigen Kupfersalzes oder des zweiwertigen Kupfersalzes. Wenn die Menge des Katalysators zu klein ist, verringert sich die Reaktionsgeschwindigkeit und nichtumgesetztes Rohmaterial verbleibt in großer Menge. Wenn die Menge des Katalysators zu groß ist, wird die Vorgehensweise zum Entfernen des Katalysators in der Nachbehandlung ungünstigerweise kompliziert.
Demzufolge gestattet die vorstehende Umsetzung, dass die Umwandlung des Ausgangsmaterials 93 bis 100% erreicht.
Die erfindungsgemäße Aminierungsreaktion bewirkt, dass die Umwandlungsreaktion zufriedenstellend abläuft, wobei das Halogenatom in der 2-Position der Phenylgruppe der 2-Halogenphenylessigsäure durch eine Aminogroppe ersetzt wird. Wenn die Umwandlung 90% oder mehr, vorzugsweise 95% oder mehr erreicht hat, wird die Umsetzung des ersten Schritts zum Stoppen gebracht. Zu diesem Zeitpunkt wird, obwohl Oxyindol erzeugt wird, vorzugsweise nicht gestattet, dass die gesamte hergestellte 2-Aminophenylessigsäure lange genug reagiert, um Oxyindole herzustellen, weil sich die 2-Aminophenylessigsäure thermisch zersetzt und die gefärbten Verunreinigungen zunehmen.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt enthält im allgemeinen zusätzlich zu den entsprechenden Oxyindolen in großer Menge 2-Aminophenylessigsäure, die deren Vorstufe ist. Im allgemeinen ist die Zusammensetzung derart, dass die Oxyindole im Bereich von 20 bis 70 Mol-%, vorzugsweise 30 bis 60 Mol% in der Gesamtmenge der 2-Aminophenylessigsäure und der Oxyindole im Produkt ausmachen. Nachdem der Kupfersalzkatalysator und der überschüssige Ammoniak aus dem Reaktionsprodukt entfernt wurden, wird ein saurer Katalysator hinzugefügt und mit der 2-Aminophenylessigsäure wird durch Erhitzen ein Ringschluss durchgeführt, wodurch es möglich wird, rasch hochgradig reine Oxyindole in hoher Ausbeute zu erhalten.
Die Entfernung des Kupfersalzkatalysators und des überschüssigen Ammoniaks kann in üblicher Weise durchgeführt werden; beispielsweise indem der Ammoniak nach dem Behandeln mit einem geeigneten komplexierenden Harz abdestilliert wird und das Harz des Kupferkomplexes entfernt wird. Zu diesem Zeitpunkt wird, um das durch die Aminierungsreaktion erzeugte Ammoniumsalz in freien Ammoniak zu zersetzen und um die thermische Zersetzung der 2-Aminophenylessigsäure zu unterdrücken, ein Alkalihydroxid hinzugefügt, wodurch das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht wird, vorzugsweise um es auf einen pH-Wert von 10 oder höher zu bringen.
Nach der Entfernung des Kupfersalzkatalysators und des überschüssigen Ammoniaks wird eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, zugegeben, um das Reaktionsgemisch sauer zu machen, vorzugsweise um einen pH-Wert von 2 bis 5, stärker bevorzugt von 2 bis 3 einzustellen; und mit der untergemengten 2-Aminophenylessigsäure wird durch Erhitzen ein Ringschluss durchgeführt, wodurch die Oxyindole entstehen. Wenn der pH-Wert niedriger als 2 und nahe 1 ist, wird die 2-Aminophenylessigsäure einfach zersetzt, was nicht bevorzugt wird.
Die Erhitzungstemperatur zum Ringschluss beträgt vorzugsweise 30 bis 100ºC, stärker bevorzugt 50 bis 80ºC. Wenn die Erhitzungstemperatur zu hoch ist, wird die 2-Aminophenylessigsäure einfach zersetzt, was nicht bevorzugt wird. Die Erhitzungsdauer beträgt mehrere Minuten bis mehrere Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.
Durch Analysieren des Reaktionsprodukts, beispielsweise durch Hochleistungsflüssigchromatographie, kann die Umwandlung der 2-Aminophenylessigsäure in Oxyindole bestätigt werden. Zum Zeitpunkt des Erhitzens zum Ringschluss kann, falls das unsubstituierte Oxyindol eine hohe Löslichkeit in Wasser besitzt, das Erhitzen mit dem Reaktionsgemisch im Zustand einer wässrigen Lösung durchgeführt werden; während im Fall von chlorsubstituierten Oxyindolen oder dergleichen, die eine geringe Löslichkeit in Wasser besitzen, das Reaktionsgemisch aufgrund von abgeschiedenen Kristallen eine wässrige Aufschlämmung wird. Um die Geschwindigkeit der Ringschlussreaktion zu erhöhen, können deshalb Wasser oder ein inertes Lösungsmittel, wie ein Niederalkohol, beispielsweise Methanol und Ethanol, oder Acetonitril, nach Bedarf hinzugefügt werden.
Nach der Ringschlussreaktion wird, falls nötig, eine wässrige Alkalilösung zugegeben, um das Reaktionsprodukt, das Oxyindole enthält, schwach alkalisch zu machen, weil das nichtumgesetzte Rohmaterial und die phenolischen Verunreinigungen in Alkalimetallsalze umgewandelt werden und sie in der nachfolgenden Kristallisation leicht entfernt werden können. Daraufhin werden die Oxyindole durch Abkühlen kristallisiert und die Kristalle können durch Filtrieren, Waschen mit Wasser, Trocknen usw. herausgenommen werden. Wenn vor der Kristallisation eine Behandlung mit Aktivkohle durchgeführt wird oder wenn während der Kristallisation ein geeignetes Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, zugegeben wird, kann manchmal die Farbe des Produkts verbessert werden.
Im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren der Oxyindole wird bevorzugt, die Reihe der Verfahrensschritte von der Aminierung bis zum Ende des Ringschlusses ohne Aussetzen an Luft oder in einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff, Helium oder Argon, durchzuführen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden verhältnismäßig leicht erhältliche 2-Halogenphenylessigsäuren als Ausgangsrohmaterial verwendet, um in industrieller Weise hochgradig reine Oxyindole in hoher Ausbeute in einer Eintopfreaktion ohne komplizierte Schritte herzustellen.
Ferner kann, weil die Aminierung im erfindungsgemäßen Verfahren zum Herstellen von Oxyindolen bei einer viel niedrigeren Temperatur als auf dem herkömmlichen Fachgebiet durchgeführt wird, das Absinken des pH-Werts der Reaktionsflüssigkeit unterdrückt werden. Deshalb wird gemäß der vorliegenden Erfindung der ausgezeichnete Effekt gezeigt, das die Begrenzungen bezüglich der Anforderungen für die Reaktionsapparatur, wie Korrosionsschutz und Druckbeständigkeit, gemildert werden können.
Nun wird die vorliegende Erfindung basierend auf den folgenden Beispielen beschrieben, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese begrenzt. In den Beispielen wurde der Schmelzpunkt mittels einer automatischen Schmelzpunktsmessapparatur vom Typ FP-62 (hergestellt von Mettler Instrumente AG.) gemessen.

Beispiel 1 (Synthese von Oxyindol)

In einem 3 l Edelstahlautoklaven wurden 427 g (2,50 mol) 2-Chlorphenylessigsäure, 2040 g (30,0 mol) 25%iges Ammoniakwasser und als Katalysator 25,0 g (0,25 mol) Kupfer(I)-chlorid eingeschlossen. Nachdem die Luft im Autoklaven durch Stickstoff verdrängt worden war, konnte der Inhalt 18 Stunden bei 110ºC unter Rühren reagieren. Der Innendruck bei der Umsetzung betrug 6,8 bis 5,6 kg/cm² Überdruck.
Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch der Aminierung auf 30ºC abgekühlt und anschließend unter Stickstoff herausgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie analysiert und es wurde nachgewiesen, dass die Umwandlung der 2-Chlorphenylessigsäure 95,6% betrug; Oxyindol in einer Menge von 33,4 Mol-% hergestellt wurde; 2-Aminophenylessigsäure, die dessen Vorstufe ist, in einer Menge von 56,7 Mol-% hergestellt wurde und die kombinierte Ausbeute des Oxyindols und der 2-Aminophenylessigsäure 90,1% betrug. Zudem wurde gleichzeitig 2-Hydroxyphenylessigsäure in einer Menge von 5,2% hergestellt.
Zu dem so erhaltenen Reaktionsprodukt wurden 416 g einer 48%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Nachdem der gelöste Ammoniak und der Katalysator entfernt worden waren, wurden etwa 330 g 35%ige Salzsäure bei 65 bis 70ºC zugegeben, bis der pH-Wert 2 betrug, und bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, wodurch mit der verbliebenen 2-Aminophenylessigsäure die Ringschlussreaktion durchgeführt wurde, um Oxyindol zu erzeugen.
Um den pH-Wert auf 8 zu bringen, wurde anschließend eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und 2,5 g pulverisierte Aktivkohle wurden hinzugefügt, um die Entfärbung bei 90 bis 95ºC durchzuführen, gefolgt von Erhitzen und Filtrieren. Nach Zugeben von 500 g Toluol wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch die Kristallisation veranlasst wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 260 g (Ausbeute: 78,1%) weißer Kristalle von Oxyindol erhalten wurden. Reinheit: 99,0% Smp.: 125,5ºC

Beispiel 2 (Synthese von 6-Chloroxyindol)

In einem 3 l Edelstahlautoklaven wurden 226 g (1,10 mol) 2,4-Dichlorphenylessigsäure, 2300 g (40,5 mol) 30%iges Ammoniakwasser und als Katalysator 21,8 g (0,22 mol) Kupfer(I)-chlorid eingeschlossen. Nachdem die Luft im Autoklaven durch Stickstoff verdrängt worden war, konnte der Inhalt 22 Stunden bei 100ºC unter Rühren reagieren. Der Innendruck bei der Umsetzung betrug 8,2 bis 7,5 kg/cm² Überdruck.
Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch der Aminierung auf 30ºC abgekühlt und anschließend wurde es herausgenommen. Anschließend wurden 184 g einer 48%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung dem Reaktionsgemisch der Aminierung hinzugefügt. Nachdem der gelöste Ammoniak und der Katalysator entfernt worden waren, wurde das Reaktionsprodukt durch Hochleistungsflüssigchromatographie analysiert und es wurde nachgewiesen, dass die Umwandlung der 2,4-Dichlorphenylessigsäure 98,7% betrug; die Ausbeute an 6-Chloroxyindol 62,5% betrug und 2-Amino-4-chlorphenylessigsäure gleichzeitig in einer Menge von etwa 20% hergestellt wurde.
Nachdem Wasser dem Reaktionsprodukt hinzugefügt worden war, um es auf eine Gesamtmenge von 4.000 g zu bringen, wurden etwa 140 g 85%ige Phosphorsäure bei 75 bis 80ºC zugegeben, um den pH-Wert auf 3 zu bringen, so dass die Kristalle ausfallen konnten. Ferner wurde das Gemisch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, um mit der verbliebenen 2-Amino-4-chlorphenylessigsäure ein Ringschlussreaktion durchzuführen, wodurch 6-Chloroxyindol erzeugt wird.
Um den pH-Wert auf 8 zu bringen, wurde anschließend eine 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zu der so erhaltenen Aufschlämmung gegeben und dann das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 137 g (Ausbeute: 74,3%)-fahl gelbe Kristalle von 6-Chloroxyindol erhalten wurden Smp.: 192,4ºC.
Die Kristalle wurden durch Erhitzen in Methanol in einer Menge der 10- bis 15-fachen Menge der Kristalle gelöst, gefolgt von Behandeln mit Aktivkohle und anschließend wurde umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle von 6-Chloroxyindol erhalten wurden. Smp.: 198,6ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + CDCl&sub3;) δ (ppm):
3,43 (s, 1H, CH&sub2;); 6,85 bis 7,27 (m, 3H); 10,46 (s, br, durch D&sub2;O ersetzbares 1H, CONH) IR (KBr, cm&supmin;¹): 3148, 3036, 1698, 1618, 1487, 1457, 1322, 1302, 933, 822, 561.

Beispiel 3

Die Aminierungsreaktion von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, dass 50,0 g (0,50 mol) Kupfer(I)-chlorid, was die doppelte Menge von Beispiel 1 war, als Katalysator verwendet wurden.
Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Hochleistungsflüssigchromatographie analysiert und es wurde nachgewiesen, dass die Umwandlung der 2-Chlorphenylessigsäure 99,3% betrug; Oxyindol in einer Menge von 37,8% hergestellt wurde; 2-Aminophenylessigsäure, die dessen Vorstufe ist, in einer Menge von 54,0% hergestellt wurde und die kombinierte Ausbeute des Oxyindols und der 2-Aminophenylessigsäure 91,8% betrug. Zudem wurde gleichzeitig 2-Hydroxyphenylessigsäure in einer Menge von 7,1% hergestellt.
Nachdem eine 48%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zu diesem Reaktionsprodukt gegeben worden war, wurden anschließend in gleicher Weise wie in Beispiel 1 der gelöste Ammoniak und der Katalysator entfernt. Daraufhin wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, ohne dass die Ringschlussbehandlung durchgeführt wurde; die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 114 g (Ausbeute: 34,2%) fahl braunes Oxyindol erhalten wurden. Reinheit: 98,6% und Smp.: 125,2ºC.
Um das Filtrat auf einen pH-Wert von 2 bis 3 zu bringen, wurden ihm anschließend etwa 310 g 50%ige Schwefelsäure hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 60ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt, wodurch mit der verbliebenen 2-Aminophenylessigsäure die Ringschlussreaktion zum Oxyindol durchgeführt wurde. Um den pH-Wert auf 8 zu bringen, wurde anschließend 10%iges Natriumhydroxid hinzugefügt, gefolgt von Abkühlen auf Zimmertemperatur, damit sich Kristalle abscheiden konnten. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 153 g (Ausbeute 45,9%) fahl braunes Oxyindol erhalten wurden. Reinheit: 98,6% Smp.: 125,2ºC.
Die kombinierte Ausbeute an Oxyindol betrug 80,1%.

Vergleichsbeispiel 1

Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, dass die Wärmebehandlung zum Ringschluss mit zugegebener 35%iger Salzsäure nicht durchgeführt wurde. Die Ausbeute an Oxyindol betrug 40%.

Vergleichsbeispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, dass anstelle von 427 g (2,50 mol) der 2-Chlorphenylessigsäure, die ein Rohmaterial war, 462 g (2,50 mol) 2-Chlorphenylessigsäuremethylester eingesetzt wurden.
Nach der Aminierungsreaktion war, obwohl die Umwandlung des 2-Chlorphenylessigsäuremethylesters 100% betrug, 2-Chlorphenylacetamid in einer Menge von 33 Mol-% enthalten. Nachdem die Wärmebehandlung zum Ringschluss mit zugegebener 35%iger Salzsäure durchgeführt worden war, betrug die Ausbeute an in der Reaktionsflüssigkeit enthaltenem Oxyindol 46,3%.

Vergleichsbeispiel 3

Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, dass anstelle von 21,8 g (0,22 mol) des Kupfer(I)-chlorids als Katalysator 14,0 g (0,22 Grammatom) Kupferpulver eingesetzt wurden.
Nach der Aminierungsreaktion betrug die Rückgewinnung des Rohmaterials 99% oder mehr und die kombinierte Ausbeute an Oxyindol und 2-Aminophenylessigsäure betrug weniger als 1%.
Wenngleich unsere Erfindung in Bezug auf die vorliegenden Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es unsere Absicht, dass die Erfindung, sofern nicht anders angegeben, durch keine der Einzelheiten der Beschreibung begrenzt sein soll, sondern vielmehr im weiten Sinn innerhalb des Geistes und des Umfangs, wie er in den beiliegenden Patentansprüchen ausgeführt ist, auszulegen ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen der Formel (II):

in der

Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet und

n&sub1; eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

umfassend Umsetzen einer 2-Halogenphenylessigsäure oder ihres Salzes der Formel (I) :

in der

X&sub1; ein Chloratom oder Bromatom bedeutet;

Z und R jeweils die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, haben;

M&sub1; ein Wasserstoffatom, einen Ammoniumrest oder ein Alkalimetall bedeutet;

X&sub1; und Z gleich oder voneinander verschieden sind und

n&sub1; die gleiche Bedeutung, wie vorstehend definiert, hat;

mit Ammoniak in Gegenwart eines Kupfersalzkatalysators zur Aminierung bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 70 bis 140ºC und nach der Entfernung des Kupfersalzkatalysators und des überschüssigen Ammoniaks aus dem Gemisch Erhitzen eines Gemischs aus der hergestellten 2-Aminophenylessigsäure oder ihres Salzes und von Oxyindolen der Formel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wodurch eine Ringschlussreaktion der 2-Aminophenylessigsäure oder ihres Salzes bewirkt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach Anspruch 1, wobei die Aminierung durch Erhitzen in Ammoniakwasser durchgeführt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach Anspruch 1 oder 2, wobei die 2-Halogenphenylessigsäure oder ihr Salz eine freie Säure, ein Ammoniumsalz oder ein Alkalimetallsalz, von einer ausgewählt aus 2-Chlorphenylessigsäure, 2-Bromphenylessigsäure, 2,3-Dichlorphenylessigsäure, 2,4-Dichlorphenylessigsäure, 2,5-Dichlorphenylessigsäure, 2,6-Dichlorphenylessigsäure, 2-Chlor-4-fluorphenylessigsäure, 2-Chlor-5-fluorphenylessigsäure, 2-Chlor-6-fluorphenylessigsäure, 2-Chlor-5-bromphenylessigsäure und 2,4,5-Trichlorphenylessigsäure, ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die 2-Halogenphenylessigsäure eine freie Säure ist.

5. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kupfersalzkatalysator Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-hydroxid, Kupfer(II)-oxid oder Kupfer(II)- sulfat ist.

6. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Alkalihydroxid dem Reaktionsgemisch hinzugefügt wird, um es vor der Entfernung des Kupfersalzkatalysators und des überschüssigen Ammoniaks aus dem Reaktionsgemisch alkalisch zu machen.

7. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reaktionstemperatur bei der Ringschlussreaktion im Bereich von 30 bis 100ºC liegt.

8. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die zu verwendende, molare Menge an Ammoniak das 3- bis 45-fache der Molzahl der 2-Halogenphenylessigsäure oder ihres Salzes beträgt.

9. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die zu verwendende Menge des Kupfersalzkatalysators 0,001 bis 1,0 Grammatom je Mol der 2-Halogenphenylessigsäure oder ihres Salzes beträgt, bezogen auf das Kupferatom des Kupfersalzes.

10. Verfahren zur Herstellung von Oxyindolen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Reihe der Verfahrensschritte von der Aminierung bis zum Ende des Ringschlusses ohne Aussetzen an Luft oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.