PL145203B1 - Method of obtaining novel derivatives of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-2-one - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-hydroksy-2H-l- benzotiopiran-2-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe bifenylowa lub fenoksyfeny- lowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, korzystnie atomem chloru lub bromu.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji 4-hydroksy-2H-l-benzotiopiran-2-onu ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2, którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku, korzystnie takim jak kwas octowy, w obecnosci kwasu siarkowego, w temperaturze 20-150°C.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja interesujace wlasnosci, zwla¬ szcza jako antykoagulanty, co stwierdzono na podstawie prób przeprowadzonych z dzikim szczu¬ rem (Rattus Norvegicus).W tym celu sporzadzono przynete zawierajaca 50 ppm badanej substancji, impregnujac nawa- zelinowana pszenice mieszanina skladajaca sie ze skrobi i badanego zwiazku. Taka przynete podawano w ciagu 3 dni dzikim szczurom, doroslym samicom i samcom. Badano aktywnosc przez okreslenie smiertelnosci szczurów. Otrzymane rezultaty zestawiono w tabeli 1 ponizej.Tabela 1 Aktywnosc w stosunku do Rattus Norvegicus (szczep wrazliwy na kumafen) Zwiazek z przykladu nr I III Dawka Czas traktowania 50ppm 50ppm 50ppm 3 dni 3 dni 3 dni Smiertelnosc 10/10 10/10 10/10 (kumafen = warfarin = 4-hydroksy-3-/l-fenylo-3-ketobutylo/-2H-l-benzopiron-2-on).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, podawane w dawce jednorazowej, równiez powodowaly 100% smiertelnosci Rattus Norvegicus, jak to wykazano w tabeli 2 ponizej.2 145 203 Tabela 2 Aktywnosc w stosunku do Rattus Norvegicus (szczep wrazliwy na kumafen) Zwiazek z z przykladu nr I I III Dawka 30 ppm 50 ppm 50 ppm Czas 1 dzien 1 dzien 1 dzien Smiertelnosc 10/10 10/10 10/10 Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki tiopiranowe o wzorze 1 sa lepsze niz odpo¬ wiednie pochodne piranowe. Wiadomo, ze pochodne 4-hydroksykumarynypodstawione w pozycji 3 sa silnymi srodkami antywitaminowymi K i sa stosowane jako rodentycydy. Z drugiej strony, prace Mentzera, Buli. Soc. Chim. Biol. 25, 379-383 (1943) wykazaly, ze zastapienie siarka hetero¬ cyklicznego tlenu w dikumarolu, prowadzi do produktu bardzo slabo aktywnego. Obecnie po¬ twierdzono ten wynik, a ponadto przeprowadzono analogiczne badania dla kumafenu i jego siarkowego homologu — tiokumafenu. Wyniki zestawiono w tabeli 3.Tabela 3 Aktywnosc w stosunku do Rattus Norvegicus (szczep wrazliwy na kumafen) Zwiazek Kumafen Tiokumafen Dawka 250ppm 250ppm Czas 3 dni 3 dni Smiertelnosc 8/10 5/10 Korzystny zwiazek z przykladu I o wzorze 3 wykazuje znacznie wyzsza aktywnosc w porów¬ naniu z jego tlenowym analogiem A, czyli 3-{3-[4'-bromobifenylo/]-l,2,3,4-tetrahydronaftylo-l}- 4-hydroksy-2H-l-benopiran-2-onem. Próby porównawcze przeprowadzono na Rattus rattus (szczep odporny na kumafen), Mus musculus (szczep wrazliwy na kumafen)i Mus musculus (szczep odporny na kumafen). Otrzymane wyniki zestawiono w tabelach 4-6 ponizej.Tabela 4 Próba na Rattus rattus (szczep odporny na kumafen) Zwiazek Dawka Czas podawania Smiertelnosc z przykladuI 5ppm 2dni 20/20 A 5ppm 2dni 11/20 Tabela 5 Próba na Mus musculus (szczep wrazliwy na kumafen) Zwiazek Dawka Czas podawania Smiertelnosc z przykladuI 5ppm 7dni 20/20 A 5ppm 7 dni 15/20 Tabela 6 Próba na Mus musculus (szczep odporny na kumafen) Zwiazek Dawka Czas podawania Smiertelnosc z przykladuI 5ppm 7 dni 10/10 A 5ppm 7dni 7/10145 203 3 Analiza danych zawartych w tych tabelach wykazuje, ze zwiazki odpowiadajace wzorowi ogólnemu 1, zawierajace pierscien benzotiopiranowy, wykazuja wyzsza aktywnosc niz ich analogi benzopiranowe.Innym uzyskanym nieoczekiwanie efektem jest nizsza toksycznosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z ich tlenowymi homologami, zwlaszcza w odniesieniu do niegryzoni. Przykladem moze byc tu nastepujace doswiadczenie przeprowadzone na psie rasy Beagle. Trzy psy rasy Beagle otrzymywaly codziennie droga doustna po 50/ig/kg zwiazku z przykladu I, o wzorze 3. Takasama dawke zwiazkuA, podawana w taki sam sposób, otrzymywaly trzy inne psy rasy Beagle. Kontrola biologiczna polegala na oznaczeniu czasu Quicka; doswiadcze¬ nie przerwano, gdy czas ten osiagnal 300 sekund. Krzywe na fig. 1 pokazuja wyniki prób nad wydluzeniem czasu Quicka u psa Beagle. Czasy Quicka w sekundach naniesiono na osi rzednych (TOs), a czasy traktowania w dniach (j) na osi odcietych. Krzywe 1, 2 i 3 odpowiadaja dzialaniu zwiazku A, zas krzywe 4, 5 i 6 odpowiadaja dzialaniu zwiazku o wzorze 1. Litera M oznacza moment smierci zwierzecia.Ponadto zaobserwowano, ze w przypadku psów traktowanych zwiazkiem A smierc nastepo¬ wala bardzo szybko, poczawszy od momentu wydluzenia czasu Quicka, uniemozliwiajac zastoso¬ wanie antidotum. I przeciwnie, dla zwiazku z przykladu I o wzorze 3, wydluzenie czasu Quicka i uszkodzenie stanu klinicznego byly progresywne. Gdy czas Quicka osiagnal 300 sekund, byl jeszcze czas na przystapienie do klinicznego zabiegu ochronnego na bazie witaminy Ki: iniekcji dozylnej 5 mg/kg, a nastepnie podanie antidotum droga doustna. Dzieki temu trzy psy wykazaly szybki i nieodwracalny powrót czasu Quicka do wartosci normalnej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza zwiazek z przykladu I, stano¬ wia substancje aktywne antykoagulujace kompozycji rodentycydowyeh, w polaczeniu z nosnikiem jadalnym dla gryzoni.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad 1.3-{3-[4-/4'-Bromobifenylo/]-l,2,3,4-tetrahydronaftylo-l}-4-hydroksy-2H-l-ben- zotiopiran-2-on (wzór 3, C3iH23BrC2S, c. cz. 539,47) Roztwór 14,2 g (0,08 mola) 4-hydroksy-2H-l-benzotiopiran-2-onu i 30,2 g (0,08 mola) 3-[4- /4'-bromobifenylo/]-l,2,3,4-tetrahydronaftolu-l w 60ml kwasu octowego ogrzano do tempera¬ tury 110°C. Nastepnie dodano 2,6 ml stezonego kwasu siarkowego i kontynuowano ogrzewanie w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylano do wody i ekstrahowano eterem.Roztwór eterowy przemyto rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu, zdekantowano utwo¬ rzony nierozpuszczalny olej i rozpuszczono go w 10 n roztworze kwasu solnego. Po ekstrakcji octanem etylu, zatezeniu i przepuszczeniu uzyskanego oleju przez kolumne z krzemionka eluowana chloroformem, otrzymany osad przekrystalizowano z toluenem. Otrzymano 9,5 g (wydajnosc 22%) stalego produktu barwy bialej.IR: Yc = o 1660-1620 cm"1.Analiza elementarna: %C %H %Br %S %0 obliczono 69,01 4,30 14,81 5,94 5,93 znaleziono 68,97 4,15 14,85 5,82 Analiza chromatograficzna cienkowarstwowa wykazala obecnosc dwóch izomerów, z których jeden wystepowal w ilosci przewazajacej. Produkt topnial w szerokim zakresie temperatury 203-227°C. Rozdzielenie izomerów bylo mozliwe przez oczyszczenie. Izomer wystepujacy w prze¬ wazajacej ilosci, po przekrystalizowaniu z toluenu topnial w temperaturze 227-230°C. Izomer wystepujacy w mniejszej ilosci topnial w temperaturze 209-211°C.Przykladu. 3-{3-[4-/4'-Bromofenoksy/fenylo]-l,2,3,4-tetrahydronaftalo-1 }-4-hydroksy- 2H-l-benzotiopiran-2-on. (wzór 4, C3iH23Br03S, c. cz. 555,47).Sporzadzono go wedlug przykladu I, stosujac jako surowce: 6g (0,015 mola) 3-[4-/4'- bromofenoksy/fenylo]-l ,2,3,4-tetrahydronaftolu-l- i 2,7 g (0,015 mola) 4-hydroksy-2H-l-benzotio- piran-2-onu. Otrzymano po oczyszczeniu przez krystalizacje z heksanu produkt barwy bezowej o temperaturze topnienia 95-105°C. IR: y c = o 1593 cm"14 145 203 Analiza elementarna: %C %H %Br %0 2s obliczono 67,03 4,17 14,39 8,64 5,77 znaleziono 67,22 4,23 14,09 5,79 Przykladni. 3-{3-[4-/4'-Chlorobifenylo/]-1,2,3,4 tetrahydronaftylo-1 }-4-hydroksy-2H-1- benzotiopiran-2-on (wzór 5, C31H23CIO2S, c. cz. 495,01) Sporzadzono go wedlug przykladu I, stosujac jako surowce ;7 g (0,04 mola) 4-hydroksy-2H-l- benzotiopiran-2-onu i 13,4g (0,04 mola) 3-[4-/4'-chlorobifenylo/]-l,2,3,4~tetrahydronaftolu-l.Otrzymano po oczyszczeniu przez krystalizacje z octanu etylu staly produkt barwy bialawej o temperaturze topnienia 220-222°C. IR y c = o 1590 cm"1.Analiza elementarna % C % H % Cl % O % S obliczono 75,21 4,68 7,16 6,46 6,48 znaleziono 75,19 4,72 7,02 6,20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-hydroksy-2H-l-benzotiopiran-2-onu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe bifenylowa lub fenoksyfenylowa, ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca, znamienny tym, ze 4-hydroksy-2H-l-benzotiopiran-2-on poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 podstawiony atomem chlorowca, takiego jak chlor lub brom. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w takim rozpuszczalniku jak kwas octowy, w obecnosci kwasu siarkowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-150°C.145203145203 R Wzór 2 Wzór 4 Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-hydroksy-2H-l-benzotiopiran-2-onu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe bifenylowa lub fenoksyfenylowa, ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca, znamienny tym, ze 4-hydroksy-2H-l-benzotiopiran-2-on poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 podstawiony atomem chlorowca, takiego jak chlor lub brom.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w takim rozpuszczalniku jak kwas octowy, w obecnosci kwasu siarkowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-150°C.145203145203 R Wzór 2 Wzór 4 Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL