FR3045050B1 - Stereo-isomere de configuration de la difethialone, composition et appat rodonticide le comprenant et procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4,-bromobiphenyl-4-yl)-1-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène , dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes.
Description
STÉRÉO-ISOMÈRE DE CONFIGURATION DE LA DIFÉTHIALONE, COMPOSITION ET APPÂT RODONTICIDE LE COMPRENANT ET PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone comme composé isolé, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L’invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre des populations de rongeurs cibles nuisibles.
Il est connu d’utiliser des appâts rodonticides faisant office de poison pour des rongeurs cibles nuisibles. On sait de EP 2 090 164 que la diféthialone est un anticoagulant de deuxième génération agissant à simple dose. US 2005/181003 décrit un appât rodonticide sous forme de gel comprenant de la diféthialone dans une proportion massique de 25 ppm.
Un tel appât est susceptible d’être consommé par des animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu’il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains un empoisonnement qui peut être létal.
En outre, une fraction de la diféthialone de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs de rongeurs nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide ou par des animaux charognards de rongeurs nuisibles morts d’avoir consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d’entraîner à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux-appartenant à des espèces protégées. L’invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition comprenant et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont efficaces pour contrôler des populations de rongeurs cibles. L’invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en œuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L’invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent pas, pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles, d’utiliser des doses massives d’agents rodonticides et qui sont respectueux de l’environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles. L’invention vise donc à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui soit efficace à dose réduite d’agent rodonticide. L’invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles d’être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles résistants à des appâts rodonticides connus. L’invention vise donc à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus.
Pour ce faire, l'invention concerne un énantiomère dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxy thiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes.
Dans tout le texte : - le terme « diféthialone » désigne le composé 3-(4’bromobiphenyl-4-yl)-1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 3- [3-[4-(4-bromophényl)phenyl]-l-tétralinyl]-2-hydroxy-4-thiochroménone ou 3-[3-(4'-bromo[ 1 ,l'-biphényl]-4-yl)-1,2,3,4-tétrahydro- l-naphthalényl]-4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-2-one de formule (I) ci-après :
(i); dans laquelle sont présentés les numéros des carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; - le terme « stéréo-isomères » désigne des isomères de même formule semi-développée, mais dont la position relative des atomes diffère dans l’espace. L’expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères dont la conversion de l’un en l’autre de ces stéréo-isomères de configuration nécessite une rupture/reformation d’une liaison covalente interatomique. Ainsi, l’expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères qui ne sont pas des isomères de conformation (ou « rotamères », dont la conversion de l’un en l’autre des isomères de conformation s’accompagne uniquement d’une rotation d’une partie de la molécule selon l’axe d’une liaison σ (sigma) formée par recouvrement axial d’orbitales) ; - le terme « hétéro-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4’-bromobiphényl-4-yl)-1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes (1R,3S et 1S,3R), lesdites configurations absolues étant déterminées
selon les règles séquentielles de priorité et la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog (CIP) ; - le terme « homo-stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration absolue (lR,3Ret 1S,3S) ; - le terme « quantité » s’entend d’une quantité molaire, d’une quantité massique ou d’une quantité volumique. Les proportions sont donc des proportions d’une quantité molaire rapportée à une quantité molaire, d’une quantité massique rapportée à une quantité massique, ou d’une quantité volumique rapportée à une quantité volumique ; - le terme « sensiblement » indique, de façon habituelle, qu'une caractéristique structurelle ou fonctionnelle ne doit pas être prise comme marquant une discontinuité abrupte, qui n'aurait pas de sens physique, mais couvre non seulement cette structure ou cette fonction, mais également des variations légères de cette structure ou de cette fonction qui produisent, dans le contexte technique considéré, un effet de même nature, sinon de même degré ; - les expressions « chromatographie liquide à haute pression » ou « chromatographie liquide à haute performance » (« CLHP ») désignent la chromatographie « HPLC » ou « High Performance Liquid Chromatography », et ; - l’expression « temps de rétention » désigne la durée, mesurée au sommet du pic de chromatogramme, pendant laquelle un composé est retenu sur une colonne de chromatographie. L’invention concerne donc l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone à l’état isolé. Elle concerne cet énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone séparé de l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et séparé des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone.
Les inventeurs ont réussi à séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression en mode isocratique et dans des conditions particulières en utilisant une colonne de chromatographie comprenant une phase stationnaire chirale spécifique et à isoler l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il n’était en effet pas connu au jour de l’invention de pouvoir séparer l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
On réalise cette séparation en utilisant une colonne HPLC LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de cellulose tris(4-méthylbenzoate), d’une granulométrie de 3 pm et d’une porosité o de 1000 A. On utilise, à titre de phase mobile, un éluant obtenu par mélange d’acétonitrile (A) et d’eau comprenant de l’acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l’eau (B) avec un rapport volumique A/B de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est maintenu à une valeur de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température de 23,2°C. La composition à analyser est à une concentration de 1 pg de diféthialone par millilitre dans l’acétonitrile et le volume de composition injecté sur la colonne est de 1 pL. La détection peut être effectuée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) en sortie de colonne séparative. La détection et la quantification peuvent être effectuées par photométrie ou par spectrophotométrie en ajustant la concentration en diféthialone et le volume d’injection aux fins d’obtenir une détection optimale et en mesurant la valeur de l’aire sous le pic de chaque stéréo-isomère de configuration.
Dans ces conditions analytiques, la valeur du temps de rétention (t3) de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 11,3 min et 11,8 min. La valeur du temps de rétention (t2) de l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 9,0 min et 9,5 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale.
La valeur du temps de rétention (ti) de l’énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 7,8 min et 8,2 min. La valeur du temps de rétention (t4) de l’énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 14,0 min et 14,4 min. de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale.
Ainsi, dans ces conditions, l’ordre d’élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone est tel que ti < t2 < t3 < t4. Les valeurs des temps de rétention t3, t2, t3 et t4 sont susceptibles de varier, notamment avec la température de la colonne de chromatographie. Cependant, dans ces conditions de séparation par chromatographie, l’ordre d’élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone reste inchangé. L’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone isolé à l’état pur selon l’invention, solubilisé dans du méthanol (CH3OH) à une concentration de 0,65 g/L et placé dans une cuve en quartz pour spectrophotomètre, présente un spectre de dichroïsme circulaire réalisé à 25°C de valeurs de dichroïsme circulaire positives entre 210 nm et 250 nm et entre 270 nm et 300 nm. L’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone isolé à l’état pur selon l’invention, mis en solution dans le chloroforme (CHC€3) présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]25 C589nm mesuré à 25 °C et sur la raie D du sodium (589 nm) d’une valeur moyenne obtenue sur deux séries de dix mesures de +9,1°. L’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone isolé à l’état pur selon l’invention présente en spectroscopie par résonnance magnétique ^H-RMN) du proton à 500 MHz dans CDCf3 un multiplet présentant un déplacement chimique (δ) compris entre 5,2 ppm et 5,4 ppm -notamment de l’ordre de 5,3 ppm- correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
On distingue ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et ledit homo-stéréo-isomère de la diféthialone par leurs spectres RMN du proton. Sur le spectre RMN du proton réalisé dans CDC(3, le déplacement chimique du proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est compris entre 4,9 ppm et 5,1 ppm. L’invention concerne aussi une composition comprenant de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone selon l’invention, à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. L’invention concerne donc une composition comprenant un énantiomère dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, à l’exclusion d’un mélange dans lequel l’énantiomère dextrogyre et l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantités égales. Dans une composition selon l’invention, l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère et l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantité inégales (distinctes).
Avantageusement et selon l’invention, ledit hétéro-stéréo- isomère est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dans la composition. Avantageusement, une composition selon l’invention comprend du stéréo-isomère de la diféthialone majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre.
Dans tout le texte, l’expression « ledit hétéro-stéréo-isomère est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre » signifie que la quantité (massique, molaire ou volumique) d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritaire -supérieure à 50 %- dans la totalité dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone présente dans la composition (sous toutes ses formes énantiomères dextrogyre et lévogyre), c’est-à-dire que la quantité (massique, molaire ou volumique) d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est telle que le rapport de cette quantité sur la quantité (totale) dudit hétéro-stéréo-isomère est supérieur à 50%.
Avantageusement et selon l’invention, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité (totale) dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieur à 50%, notamment supérieur à 60%, en particulier supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, plus préférentiellement supérieur à 95%, particulièrement préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l’ordre de 100%. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieur à 75 %, de préférence compris entre 85 % et 100 %, plus préférentiellement compris entre 90 % et 98 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est compris entre 98 % et 100 %. L’invention concerne donc une composition dans laquelle ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre.
Dans une composition selon l’invention : - le rapport de la quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des quantités de chacun des énantiomères (lévogyre et dextrogyre) dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,5 (supérieur à 50 %) ; - le rapport de la concentration de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des concentrations de chacun des énantiomères (lévogyre et dextrogyre) dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,5 (supérieur à 50 %), et ; - la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieure à la proportion de l’autre énantiomère (lévogyre) dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement, la composition peut aussi comprendre une quantité de l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est inférieur à 50 %, notamment inférieur à 25 %, préférentiellement compris entre 0 % et 25 %, en particulier inférieur à 10%.
Avantageusement et selon l’invention, la diféthialone est majoritairement sous forme de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. La composition comprend donc une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité (totale) de diféthialone est supérieur aux rapports de la quantité de chaque énantiomère de la diféthialone distinct de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la quantité (totale) de diféthialone.
Avantageusement, dans une composition selon l’invention : - le rapport de la quantité d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des quantités de chacun des énantiomères dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et de chacun des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %) ; - le rapport de la concentration d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des concentrations de chacun des énantiomères dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et de chacun des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %), et ; - la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieure à la proportion de chacun des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone et de l’autre énantiomère (lévogyre) dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Dans une composition selon l’invention, la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est de plus de 25 % par rapport à la diféthialone totale.
Avantageusement et selon l’invention, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est supérieur à 25%, notamment supérieur à 50%, en particulier supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, particulièrement préférentiellement supérieur à 95%, plus préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l’ordre de 100%.
Avantageusement, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est supérieur à 70 %, de préférence compris entre 80 % et 100 %, plus préférentiellement compris entre 90 % et 100 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est compris entre 95 % et 99 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est compris entre 98% et 100 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est sensiblement de l’ordre de 100 %.
Avantageusement et selon l’invention, la composition comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est supérieur à 95%.
Une composition selon l’invention peut être sensiblement exempte d’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, c’est à dire que l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut être présent dans la composition mais uniquement à l’état de traces. Elle peut aussi être sensiblement exempte dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone c’est à dire que ledit homo-stéréo-isomère de la diféthialone peut être présent dans la composition mais uniquement à l’état de traces.
Avantageusement et selon l’invention, la composition est à l’état liquide et comprend un solvant liquide de la diféthialone. Il peut s’agir d’une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone, à l’exclusion d’un mélange racémique desdits énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s’agir d’une solution comprenant de la diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s’agir d’une solution comprenant de la diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement et selon l’invention, la composition est à l’état solide. Il peut aussi s’agir d’un solide comprenant de la diféthialone, à l’exclusion d’un mélange racémique des énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s’agir d’un solide comprenant de la diféthialone et dans lequel ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s’agir d’un solide comprenant de la diféthialone et dans lequel la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. L’invention concerne donc aussi une composition comprenant de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère selon l’invention, à l’exclusion d’un mélange racémique des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, la diféthialone de ladite composition étant optiquement active et dextrogyre. Il n’est cependant pas exclu que la diféthialone de la composition selon l’invention, comprenant de l’énantiomère dextrogyre selon l’invention à l’exclusion d’un mélange racémique des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, soit elle-même optiquement active et lévogyre, ou encore optiquement inactive. L’invention concerne aussi l’utilisation d’une composition selon l’invention pour la préparation d’un appât rodonticide pour des rongeurs cibles nuisibles. L’invention concerne aussi un appât rodonticide comprenant une composition selon l’invention, et au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles.
Un appât rodonticide selon l’invention comprend : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, - de l’énantiomère dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Dans un appât rodonticide selon l’invention, l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantités inégales (distinctes).
Avantageusement, un appât selon l’invention comprend un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles et dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Avantageusement, un appât selon l’invention comprend un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles et de la diféthialone majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Les inventeurs qui sont parvenus à séparer l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et à isoler l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, ont aussi découvert que l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone présente une rémanence dans le foie de rongeurs cibles nuisibles et une efficacité rodonticide, en particulier à faible dose de diféthialone, plus élevées que la rémanence et l’efficacité rodonticide de l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, et aussi plus élevée que les rémanences et les efficacités rodonticides des deux énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone.
Ainsi, l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone selon l’invention permet la réalisation d’appât rodonticides avec une efficacité maintenue par rapport aux appâts de l’état de la technique mais avec une proportion de substance active rodonticide réduite. De tels appâts rodonticides sont donc moins toxiques pour l’environnement. De tels appâts rodonticides peuvent en outre être utilisés pour lutter contre des populations de rongeurs cibles nuisibles qui sont résistants à des traitements rodonticides connus.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport (proportion massique) de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique d’appât rodonticide est inférieur à 50 ppm -c’est-à-dire inférieur à 50 mg de diféthialone par kilogramme d’appât rodonticide-. Avantageusement, la proportion massique de la diféthialone par rapport à l’appât est supérieure à 1 ppm. Avantageusement, la proportion massique de la diféthialone par rapport à la quantité d’appât est comprise entre 1 ppm et 50 ppm (1 mg à 50 mg de diféthialone par kilogramme d’appât), notamment comprise entre 1 ppm et 40 ppm (1 mg à 40 mg de diféthialone par kilogramme d’appât), de préférence comprise entre 1 ppm et 25 ppm (1 mg à 25 mg de diféthialone par kilogramme d’appât), plus préférentiellement comprise entre 2 ppm et 15 ppm (2 mg à 15 mg de diféthialone par kilogramme d’appât), encore plus préférentiellement comprise entre 5 ppm et 10 ppm (5 mg à 10 mg de diféthialone par kilogramme d’appât). Avantageusement et selon l’invention, l’appât comprend de la diféthialone avec une proportion massique de l’ordre de 3 ppm.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, particulièrement préférentiellement supérieur à 95%, plus préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l’ordre de 100%, et de la diféthialone en proportion massique inférieure à 50 ppm par rapport à l’appât.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est compris entre 95 % et 100 % (bornes incluses), et de la diféthialone en proportion massique comprise entre 2 ppm et 10 ppm par rapport à l’appât.
Avantageusement et selon l’invention, l’excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles est choisi pour permettre une consommation de l’appât par des rongeurs cibles nuisibles. Avantageusement et selon l’invention, chaque excipient comestible est non létal pour des rongeurs cibles nuisibles. L’excipient comestible n’est pas rodonticide en lui-même.
Avantageusement et selon l’invention, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale -notamment des graines de céréale décortiquées-, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières, par exemple des graines de luzerne -notamment sous forme décortiquée, sous forme de mouture, sous forme de farine, sous forme de flocons ou de son-. L’excipient comestible peut comprendre tout support susceptible d'être consommé par des rongeurs cibles nuisibles.
Avantageusement, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des aliments d’origine végétale et des aliments d’origine animale. Avantageusement, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi pour stimuler l’appétit des rongeurs cibles nuisibles. En particulier, cet aliment est choisi dans le groupe formé de graines d’une ou de plusieurs céréales, de graines décortiquées d’une ou de plusieurs céréales, des moutures de graines d’une ou de plusieurs céréales, des flocons de graines d’une ou de plusieurs céréales, du son d’une ou de plusieurs céréales et des farines de graines d’une ou de plusieurs céréales. À titre d’exemple, on choisit les céréales dans le groupe formé de l'avoine, du blé, de l'orge, du maïs, du soja et du riz.
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des aliments sucrés. Par exemple, il peut s’agir d’aliments comprenant au moins un sucre choisi dans le groupe formé du saccharose, du lactose, du fructose et du glucose. Il peut s’agir d’un sirop de sucre -par exemple, d’un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de l'amidon- ou d’un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de saccharose (sirop de sucre inverti), ou d’un sirop de sucre de betterave, ou d’un sirop d'érable ou d’un sirop de canne à sucre, ou d’un sirop obtenu à partir d’une plante du genre stevia.
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des flocons et de la farine de l’albumen de noix de coco (coprah). Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des noix, des noisettes et des amandes -râpées et/ou en poudre-.
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des graisses végétales, des huiles végétales (par exemple huile de colza, graisse de soja, huile de tournesol, beurre de cacao, huile d'arachides, beurre d'arachides, huile de maïs, huile de palme), des graisses animales et des huiles animales (beurre, saindoux, huile de poisson).
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des protéines d’origine végétale et des protéines d’origine animale. À titre d’exemple, on peut citer par exemple le lait en poudre -notamment le lait écrémé en poudre-, les œufs -notamment les œufs en poudre-, les hydrolysats de protéines d’origine animale et les hydrolysats de protéines d’origine végétale.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide est choisi dans le groupe formé des appâts solides comprenant de la diféthialone et un excipient comestible solide. Avantageusement, l’appât rodonticide est un solide à l’état divisé, par exemple sous forme de boulettes ou de granulés. Avantageusement, l’appât rodonticide peut être un solide sous forme de bloc ou de pâte susceptibles d’être consommés par les rongeurs cibles nuisibles ou d’un matériau solide susceptible d’être rongé par les rongeurs cibles nuisibles. Avantageusement, l’appât rodonticide solide selon l’invention peut se présenter sous forme d’un bloc rigide, d’un bloc semi-rigide, d’une mousse, d’une poudre ou d’un gel.
Avantageusement, l’appât rodonticide se présentant sous forme d’une poudre, sous forme d’une mousse ou sous forme d’un gel est adapté pour pouvoir souiller la fourrure du(de) rongeur(s) cible(s) nuisible(s) et pour pouvoir être ingérée par celui(ceux)-ci lors de son(leur) toilettage.
Il peut s’agir d’un appât rodonticide solide comprenant de la diféthialone, à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s’agir d’un appât rodonticide solide comprenant de la diféthialone et dans lequel ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s’agir d’un appât rodonticide solide comprenant de la diféthialone dans lequel la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide est choisi dans le groupe formé des appâts liquides comprenant de la diféthialone et un excipient comestible liquide. L’appât rodonticide est alors une boisson pour des rongeurs cibles nuisibles. Il peut s’agir d’une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone, à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s’agir d’une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s’agir d’une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s’agir d’une suspension ou d’une émulsion de diféthialone dans un milieu liquide. L’invention concerne donc aussi un appât rodonticide dans lequel la diféthialone est optiquement active. Il n’est cependant pas exclu que la diféthialone de l’appât rodonticide selon l’invention soit optiquement inactive.
Avantageusement, l’appât rodonticide comprend au moins un colorant. Un tel colorant permet en particulier de donner audit appât rodonticide une couleur aisément détectable et identifiable par une personne manipulant l’appât rodonticide.
Avantageusement, l’appât rodonticide comprend au moins un conservateur apte à assurer sa conservation lors de son stockage. Avantageusement, l’appât rodonticide comprend au moins un composé amérisant de type benzoate de dénatonium, aussi connu sous le nom de « Bitrex » destiné à réduire les risques de consommation accidentelle par des organismes non cibles.
Avantageusement, dans une variante particulière, la composition et l’appât rodonticide selon l’invention comprennent exclusivement de la diféthialone -dans laquelle l’hétéro-stéréo-isomère n’est pas un mélange racémique- à titre de substance rodonticide. En particulier, la composition et l’appât rodonticide selon l’invention sont exempts de toute autre substance anticoagulante à usage rodonticide. Cependant, dans cette variante selon l’invention, la composition et l’appât rodonticide peuvent comprendre toute substance anti-nuisible autre qu’un rodonticide, telle qu’une substance insecticide et/ou acaricide.
Avantageusement, dans une autre variante particulière, la composition et l’appât rodonticide selon l’invention comprennent de la diféthialone à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère et au moins une autre substance distincte de la diféthialone à titre de substance rodonticide. Cette autre substance rodonticide distincte de la diféthialone peut être une autre substance anticoagulante -notamment du type anti-vitamine K ou non- ou une autre substance rodonticide non anticoagulante. L’invention concerne aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d’appât rodonticide comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - de l’énantiomère dextrogyre du stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes ; à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. L’invention concerne aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d’appât rodonticide selon l’invention, ladite quantité d’appât étant suffisante pour être rodonticide. On dissémine donc une quantité d’appât rodonticide dans lequel l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantités inégales.
Avantageusement, on dissémine une quantité d’appât rodonticide comprenant dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre. Avantageusement, on dissémine une quantité d’appât rodonticide comprenant de la diféthialone majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre, la quantité d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone disséminée étant réduite (appât faiblement dosé en substance rodonticide), l’appât présentant cependant une efficacité rodonticide suffisante.
Dans un tel procédé, avantageusement et selon l’invention, ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre.
Dans un tel procédé, avantageusement et selon l’invention, la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement et en variante selon l’invention, on choisit en combinaison : - l’excipient comestible ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide, et ; - une quantité d’appât disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d’une période unique de 24 heures consécutives.
Un appât rodonticide selon cette variante de l’invention est un appât mortel en une seule prise ou « one-shot » en anglais. Avantageusement et selon cette variante de l’invention, la proportion massique de diféthialone dans l’appât rodonticide est inférieure à 50 ppm, comprise entre 1 et 40 ppm, notamment comprise entre 1 ppm et 25 ppm, de préférence comprise entre 5 ppm et 25 ppm, plus préférentiellement comprise entre 10 ppm et 25 ppm. Avantageusement, la proportion massique de diféthialone dans l’appât rodonticide peut être comprise entre 10 ppm et 15 ppm.
Avantageusement et dans une autre variante selon l’invention, on choisit en combinaison : - l’excipient comestible ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide, et ; - une quantité d’appât disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ; o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles, c’est-à-dire généralement non létale pour les rongeurs cibles nuisibles, consommant dudit appât pendant une période de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures.
Avantageusement, lesdites périodes sont consécutives.
Cette autre variante de l’invention vise donc aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d’appât rodonticide létale pour les rongeurs cibles nuisibles consommant durablement cet appât rodonticide et non létale pour les rongeurs ou les animaux non cibles consommant accidentellement cet appât rodonticide. On parle alors d’un procédé de lutte « multi-doses » ou, en anglais, « multi-feeding ». Dans un tel procédé selon l’invention, la consommation d’appât rodonticide par un rongeur cible nuisible pendant une durée de 24 heures est généralement insuffisante pour entraîner la mort dudit rongeur, alors qu’une consommation répétée d’appât rodonticide pendant au moins deux jours consécutifs permet d’entraîner la mort du rongeur cible nuisible.
Cette autre variante de l’invention vise donc un procédé de lutte contre une population de rongeurs cibles nuisibles dans lequel on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d’appât rodonticide susceptible d’être ingérée par les rongeurs cibles nuisibles, ladite quantité d’appât rodonticide étant suffisante pour tuer des rongeurs cibles nuisibles consommant ledit appât rodonticide pendant plusieurs jours.
Avantageusement, dans cette autre variante d’un procédé selon l’invention, on adapte la quantité d’appât rodonticide disséminé, la proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide et la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone pour que la consommation de l’appât rodonticide soit létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant quotidiennement de l’appât pendant au moins 2 périodes de 24 heures -notamment de 3 à 7 périodes-, lesdites périodes étant consécutives.
Avantageusement, dans cette autre variante d’un procédé selon l’invention, la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone étant supérieure à 95% -notamment de l’ordre de 100%- par rapport à la diféthialone, la proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide est comprise entre 2 ppm et 15 ppm -notamment de l’ordre de 10 ppm-. Dans un procédé selon l’invention, on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d’appât rodonticide suffisante pour satisfaire quotidiennement l’appétit des rongeurs cibles nuisibles, ledit appât rodonticide comprenant une proportion majoritaire d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Dans un procédé selon l’invention, on adapte la quantité d’appât rodonticide disséminé, la proportion de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone et la proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide de façon à permettre une consommation d’appât rodonticide pendant plusieurs jours par des rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant : - les risques d’intoxication primaire de mammifères et oiseaux non cibles susceptibles de ne consommer qu’occasionnellement et accidentellement un tel appât rodonticide ; - les risques d’intoxication secondaire, par exemple des prédateurs des rongeurs cibles, susceptibles de consommer des rongeurs -morts ou vifs-cibles ayant ingéré une quantité dudit appât.
Avantageusement et selon l’invention, on adapte la quantité d’appât disséminé, la proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât et la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone pour limiter la quantité d’hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans le foie des rongeurs morts par consommation dudit appât. L’invention concerne aussi un procédé chromatographique d’obtention d’un énantiomère dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxythio coumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes, procédé dans lequel : - on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d’une taille moyenne de 3 pm et présentant une taille moyenne de pores de 1000 Â ; - on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé d’acétonitrile (A) et d’eau comprenant 0,1% en volume d’acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 80/20 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ; - on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone à température ambiante lors de laquelle ; - on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une composition liquide comprenant dudit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, puis ; - on entraîne la composition liquide avec la phase mobile dans la colonne pour chromatographie dans des conditions propres à séparer les stéréo-isomères de configuration de la diféthialone, et ; - on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone avec un temps de rétention t3 de valeur telle que t3 < t2 < t3 < t4 ; tb t2 et t4 représentant les temps de rétention de chacun des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone distincts de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, séparément d’un énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone de temps de rétention t2 et des énantiomères lévogyre et dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration absolue, et de temps de rétention ti et t4, puis ; - on élimine la phase mobile liquide de ladite fraction de façon à obtenir ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. L’invention concerne aussi ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone obtenu par un procédé selon l’invention. L'invention concerne également un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, un procédé d’obtention d’un tel stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration, et un procédé de lutte contre les rongeurs cibles nuisibles caractérisés en combinaison par tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre uniquement non limitatif et qui se réfèrent aux figures annexées, dans lesquelles : - la figure 1 est un chromatogramme de séparation et un chromatogramme d’analyse par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - la figure 2 est un spectre de RMN du proton à 300 MHz dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - la figure 3 est un spectre de RMN du proton à 300 MHz dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone ; - la figure 4 est un spectre RMN du proton à 500 MHz de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; 13 - la figure 5 est un spectre RMN du carbone C à 500 MHz de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - la figure 6 est une analyse par spectroscopie de corrélation en RMN du proton ('H-RMN) à 500 MHz de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, et ; - la figure 7 est un spectre de dichroïsme circulaire de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. A. Purification de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone A.l. Identification dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone
On identifie ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par spectroscopie par résonnance magnétique (1 H-RMN) du proton. Ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans CDCf 3 présente un signal à un déplacement chimique (δ) compris entre 5,2 ppm et 5,4 ppm (de l’ordre de 5,3 ppm) et correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène de la diféthialone comme illustré en figure 2.
On distingue ledit hétéro-stéréo-isomère dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans CDC€3 qui présente (figure 3) un multiplet à un déplacement chimique (δ) compris entre 4,9 ppm et 5,1 ppm et correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène de la diféthialone. A.2. Séparation des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression sur colonne chirale
Les inventeurs ont résolu le problème complexe et non résolu à ce jour de la séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone et en particulier des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Ils sont parvenus à séparer les énantiomères dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone et à isoler l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression (haute performance) sur une colonne chirale LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de cellulose tris(4-méthylbenzoate), o d’une granulométrie de 3 pm et d’une porosité de 1000 A. On utilise, à titre de phase mobile, un éluant formé d’un mélange d’acétonitrile (A) et d’eau comprenant de l’acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l’eau (B) avec un rapport volumique A/B de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température de 23,2°C. La solution contenant l’échantillon à analyser est à une concentration de 1 pg de diféthialone par millilitre dans l’acétonitrile et est filtrée sur une membrane de cellulose régénérée de seuil de coupure de 0,2 pm. Le volume de solution contenant l’échantillon à analyser injecté sur la colonne est de 1 pL.
Dans un procédé de séparation des énantiomères dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, il est possible de détecter lesdits énantiomères en sortie de colonne chromatographie liquide à haute pression par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) en mode d’ionisation négative par électronébulisation (ESI, « ElectroSpray Ionization »). La température du gaz nébuliseur est de 350°C et son débit est de 8 L/min. La pression du gaz nébuliseur est portée à 2700 hPa. En particulier, on détecte les transitions MRM («Multiple Reaction Monitoring » m/z 537,1 —> 151,0 et m/z 537,1 —> 78,9 correspondants aux signaux de la diféthialone. La figure 1 représente les chromatogrammes de la diféthialone (haut) et de l’énantiomère dextrogyre de l’hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone (bas) isolé.
Dans ces conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t3) de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l’ordre de 11,7 min comme décrit figure 1 et la valeur du temps de rétention (t2) de l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l’ordre de 9,4 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale.
Dans ces mêmes conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t4) dudit énantiomère dextrogyre dudit homo-stéréo-isomère selon l’invention est de l’ordre de 14,4 min et la valeur du temps de rétention (ti) de l’énantiomère lévogyre dudit homo-stéréo-isomère est de l’ordre de 8,1 min de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère peuvent aussi être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale et séparés des énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Il est possible de réaliser dans ces conditions expérimentales (phase stationnaire, phase mobile, température) une séparation préparative des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en utilisant une phase stationnaire similaire et de granulométrie supérieure à 3 pm, et une colonne chromatographique de plus grandes dimensions, notamment d’un diamètre de 20 mm. B. Caractérisation structurelle
B.l. Spectroscopie UV
Le spectre UV de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans le chloroforme (CHCLj présente deux pics d’absorbance centrés à 238,2 nm et à 259.5 nm. B.2. Pouvoir rotatoire
Les inventeurs ont caractérisé l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone à l’état isolé par son pouvoir rotatoire (aussi appelé activité optique ou biréfringence circulaire), c’est-à-dire par sa propriété à dévier le plan de polarisation d’une lumière polarisée. Une déviation du plan de polarisation de la lumière polarisée dans le sens horaire de rotation en faisant face au faisceau de lumière polarisée caractérise une solution dextrogyre, et une déviation du plan de polarisation de la lumière polarisée dans le sens antihoraire de rotation en faisant face au faisceau de lumière polarisée caractérise une solution et un composé lévogyre.
On mesure le pouvoir rotatoire d’une solution d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans le chloroforme (CHCLj à une concentration de 6,3 g/L. On mesure le pouvoir rotatoire de cette solution au moyen d’un polarimètre digital P 2000 (JASCO, Bouguenais, France) opérant avec une lumière excitatrice de longueur d’onde de 589 nm. Le pouvoir rotatoire a moyen obtenu sur deux séries de dix mesures est de +0,573°. Le pouvoir rotatoire spécifique à 25°C [a]25 c589nm de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans le chloroforme, mesuré sur la raie D du sodium (589 nm) est de +9,1°. B.3. Dichroïsme circulaire
Le spectre de dichroïsme circulaire de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone isolé traduit la différence d’absorbance (AA=AG-AD) des deux ondes de polarisation circulaire gauche (PCG) d’intensité AG et de polarisation circulaire droite (PCD) d’intensité AD. Il permet de distinguer les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone. On mesure cette différence d’absorbance des deux ondes de polarisation circulaire dans un spectromètre de dichroïsme circulaire J-815 (JASCO, Bouguenais, France). On prépare 2 mL de solution d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans du méthanol (CH3OH) à une concentration de 0,65 mg/mL. On transfère la solution dans une cuve en quartz pour spectrophotomètre. On mesure à 25°C le spectre de dichroïsme circulaire de la solution entre 200 nm et 400 nm. Le spectre de dichroïsme circulaire de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone mesuré dans ces conditions est représenté en figure 7. La valeur de dichroïsme circulaire est positive entre les longueurs d’onde comprises entre 215 nm et 250 nm et entre 270 nm et 300 nm. B.4. Résonnance Magnétique Nucléaire
La figure 4 est un spectre RMN du proton à 500 MHz de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en solution à une concentration de 40 mg/mL dans CDC (3 présentant un signal à un déplacement chimique (δ) de l’ordre de 5,3 ppm et correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène de la diféthialone.
La figure 5 est un spectre RMN du C de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en solution à une concentration de 40 mg/mL dans CDC (3 réalisé sur un spectromètre Bruker AVANCE III HD (500 MHz) équipé d’une cryosonde directe multi-noyaux motorisée PRODIGY. Il permet une identification des 31 atomes de carbone de la diféthialone. Le spectre C-RMN de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ne se distingue pas du spectre en C-RMN de l’énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Cependant, ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone présente des signaux compris entre 40 ppm et 40,5 ppm et entre 38,0 ppm et 38,5 ppm caractéristiques dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et distinctifs dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone.
La figure 6 est un spectre ('H-RMN 2D) RMN du proton en deux dimensions obtenu par spectroscopie de corrélation de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans CDC ( 3 à une concentration de 40 mg/mL réalisé sur un spectromètre Bruker AVANCE III HD (500 MHz) équipé d’une cryosonde directe multi-noyaux motorisée PRODIGY. Il permet une identification du couplage du proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone (5,3 ppm) avec les protons portés par le carbone 2 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à 2,0 ppm et 2,4 ppm. C. Extraction de la diféthialone de foies de rats traités à la diféthialone en vue de l’analyse des différents stéréo-isomères de configuration de la diféthialone C.l. Homogénéisation de l’échantillon de foie
On pèse avec précision de l’ordre de 0,525 g (±0,025 g) de foie de rat que l’on place dans un tube en polypropylène de 50 mL. On ajoute 10 mL d’acétone et on soumet la suspension à une homogénéisation au moyen d’un homogénéisateur/disperseur Ultra-Turrax® pendant une durée de l’ordre de 30 sec. On rince la tige de l’homogénéisateur/disperseur à l’eau chaude puis 2 fois avec 20 mL d’acétone dans un tube en polypropylène. On centrifuge l’homogénat pendant 5 min à une vitesse de centrifugation de 3000 rpm (rotation par minute). On collecte et on transvase le surnageant dans un tube à essai. On soumet l’échantillon à une évaporation sous un flux d’azote (N2) à la température de 40°C de façon à former un extrait sec. C.2. Élimination des lipides
Dans le tube contenant l’extrait sec, on ajoute 1 mL d’acétonitrile de façon à solubiliser l’extrait sec. On lave la solution d’acétonitrile 2 fois successivement avec 1 mL d’hexane. L’extrait débarrassé des lipides est séché sous un flux d’azote (N2) à la température de 40°C, puis repris avec 0,5 mL de méthanol et solubilisé par agitation sous vortex. On ajoute ensuite 0,5 mL d’eau ultra-pure (Milli-Q). L’échantillon est homogénéisé sous vortex. C.3. Extraction de la diféthialone sur phase solide (« SPE, Solid Phase Extraction »)
On fait passer 1 mL de dichlorométhane (CH2Cf2), puis 1 mL de méthanol (CH3OH), puis 1 mL d’eau ultra-pure (Milli-Q) sur une cartouche Oasis HLB lcc (WAT094225, Waters). On dépose ensuite l’extrait de foie débarrassé des lipides (lmL MeOH/H2O Milli-Q) et contenant la diféthialone en tête de la cartouche préalablement conditionnée. L’extrait de foie pénètre dans la cartouche par gravité au contact de la phase solide de la cartouche. On dépose en tête de cartouche 1 mL de solution de lavage formée de méthanol (CH3OH) et d’eau ultra-pure (H2O) en proportion volumique de 90/10. On sèche la cartouche par aspiration sous vide connectée en partie basse de la cartouche. On dépose ensuite en tête de cartouche 1 mL de solution d’élution formée de dichlorométhane (CH2C(2) et de méthanol (CH3OH) en proportion volumique de 90/10 et on collecte en bas de cartouche un éluat comprenant la diféthialone. On évapore le solvant de l’éluat sous un flux d’azote (N2) à la température de 40°C. C.4. Analyse
On analyse la solution contenant la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale (150 x 2 mm, granulométrie de 3 pm) LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) comme décrit au point A2) ci-dessus. D. Appât rodonticide comprenant une proportion de 3,7 ppm de diféthialone
On réalise un appât rodonticide pâteux selon l’invention par dispersion d’une quantité d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans un excipent comestible comprenant de la graisse végétale et de la farine de céréale. La proportion mesurée de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide est de 3,7 ppm (3,57 mg d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère par kilogramme d’appât), et la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère est de 96,5% par rapport à la diféthialone. À JO, on place 10 rats Sprague Dawley (SD, 5 rats mâles et 5 rats femelles) sensibles au coumafène dans des cages individuelles avec une alimentation de référence exempte de rodonticide. À J3, on réalise une pesée de chaque rat puis on met à disposition de chaque rat 50 g d’appât rodonticide tel que décrit ci-dessus. On renouvelle quotidiennement cette mise à disposition de 50 g d’appât rodonticide. L’appât consommé par les rats est complété à 50 g d’appât à J4, J5 et J6. À compter de J7, on élimine les appâts rodonticides résiduels et on fournit une alimentation exempte de rodonticide à tous les rats. On prévoit une surveillance des rats pendant 3 semaines.
Les quantités moyennes d’appât consommé quotidiennement par un rat à J4, J5, J6 et J7 exprimées en gramme par jour sont données au tableau 1 ci-après.
Tableau 1
Il est à noter qu’aucun rat n’a consommé une quantité quotidienne d’appât inférieure à 1 g/jour. Tous les rats (100%) meurent entre J9 et J13. La mortalité observée est de 100%.
On mesure la teneur hépatique de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans chacun des rats morts entre J9 et J13 par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Les valeurs mesurées, exprimées en microgramme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère (« DFN-Hétéro-dextro ») par gramme de foie sont données au tableau 2 ci-après.
Tableau 2 L’appât dosé à 3,7 ppm d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone procure un taux de mortalité de 100% en minimisant les risques d’intoxications primaire et secondaire. E. Appât rodonticide comprenant une proportion de 10,6 ppm de diféthialone
On réalise un appât rodonticide pâteux selon l’invention comme décrit pour l’appât à 3,7 ppm ci-dessus. La proportion mesurée de diféthialone dans l’appât est de 10,6 ppm (10,2 mg d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère par kilogramme d’appât), et la proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère par rapport à la diféthialone la diféthialone est de 96,5%. On procède à une distribution d’appât comme décrit ci-dessus avec l’appât à 3,7 ppm.
Les quantités moyennes d’appât consommé quotidiennement par un rat à J4, J5, J6 et J7 exprimées en gramme par jour sont données au tableau 3 ci-après.
Tableau 3
Il est à noter qu’aucun rat n’a consommé une quantité quotidienne d’appât inférieure à 1 g/jour. Tous les rats (100%) meurent entre J5 et J8. Le taux de mortalité obtenu avec cet appât est de 100%.
On mesure la teneur hépatique de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans chacun des rats morts entre J5
et J8 par analyse en chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Les valeurs, exprimées en microgramme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère (« DFN-Hétéro-dextro ») par gramme de foie sont données au tableau 4 ci-après.
Tableau 4 L’appât dosé à 10,6 ppm de diféthialone permet l’obtention d’un taux de mortalité de 100% en minimisant les risques d’intoxication primaire et secondaire.
Il va de soi que l’invention peut faire l’objet de nombreuses variantes de réalisation et applications. En particulier, une composition, un appât rodonticide et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles sont sujets à des infinités de variantes tant dans la formulation de l’appât que dans les modes de mise en œuvre du procédé.
Claims (15)
- REVENDICATIONS 1/ - Énantiomère dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes.
- 2/ - Composition comprenant de l’énantiomère dextrogyre selon la revendication 1, à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
- 3/ - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit hétéro-stéréo-isomère est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre.
- 4/ - Composition selon l’une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
- 5/ - Composition selon l’une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu’elle comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est supérieur à 25%.
- 6/ - Composition selon l’une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu’elle comprend une quantité de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est supérieur à 95%.
- 7/ - Appât rodonticide comprenant une composition selon l’une des revendications 2 à 6, et au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles.
- 8/ - Appât selon la revendication 7, caractérisé en ce que l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières.
- 9/ - Appât selon l’une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu’il comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique d’appât rodonticide est inférieur à 50 ppm.
- 10/ - Procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel on dissémine une quantité d’appât comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - de l’énantiomère dextrogyre du stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes ; à l’exclusion d’un mélange racémique d’énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
- 11/- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre.
- 12/-Procédé selon l’une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
- 13/-Procédé selon l’une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu’on choisit en combinaison : - l’excipient comestible ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide, et ; - une quantité d’appât disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d’une période unique de 24 heures consécutives.
- 14/-Procédé selon l’une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu’on choisit en combinaison : - l’excipient comestible ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ; - une proportion d’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l’appât rodonticide, et ; - une quantité d’appât disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ; o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant une période de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures, lesdites périodes étant consécutives.
- 15/-Procédé chromatographique d’obtention d’un énantiomère dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4’-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxythio coumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes, procédé dans lequel : - on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d’une taille moyenne de 3 pm et présentant une taille moyenne de pores de 1000 Â ; - on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé d’acétonitrile (A) et d’eau comprenant 0,1% en volume d’acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 80/20 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ; - on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone à température ambiante lors de laquelle ; - on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une composition liquide comprenant dudit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, puis ; - on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone avec un temps de rétention t3 de valeur telle que t3 < t2 < t3 < t4 ; tb t2 et t4 représentant les temps de rétention de chacun des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone distincts de l’énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, séparément d’un énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone de temps de rétention t2 et séparément des énantiomères lévogyre et dextrogyre d’un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration absolue, et de temps de rétention ti et t4, puis ; - on élimine la phase mobile liquide de ladite fraction de façon à obtenir ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
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