EP3386971A1 - Stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, composition et appât rodonticide le comprenant et procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles - Google Patents

Stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, composition et appât rodonticide le comprenant et procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles

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Publication number
EP3386971A1
EP3386971A1 EP16809709.5A EP16809709A EP3386971A1 EP 3386971 A1 EP3386971 A1 EP 3386971A1 EP 16809709 A EP16809709 A EP 16809709A EP 3386971 A1 EP3386971 A1 EP 3386971A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
difethialone
stereoisomer
hetero
bait
dextrorotatory enantiomer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16809709.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hervé CARUEL
Etienne Benoit
Isabelle FOUREL
Virginie LATTARD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liphatech SA
Institut Enseignement Superieur et Recherche en Alimentation Sante Animale Sciences Agronomiques et Environnement
Novozymes BioAg Inc
Original Assignee
Liphatech SA
Institut Enseignement Superieur et Recherche en Alimentation Sante Animale Sciences Agronomiques et Environnement
LiphaTech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Liphatech SA, Institut Enseignement Superieur et Recherche en Alimentation Sante Animale Sciences Agronomiques et Environnement, LiphaTech Inc filed Critical Liphatech SA
Publication of EP3386971A1 publication Critical patent/EP3386971A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/002—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing a foodstuff as carrier or diluent, i.e. baits
    • A01N25/004—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing a foodstuff as carrier or diluent, i.e. baits rodenticidal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • DIETHIALONE CONFIGURATION STEREO-ISOMER COMPOSITION AND RODONTICIDE BAIT COMPRISING THE SAME, AND METHOD OF CONTROLLING HARMFUL TARGET RODENTS
  • the invention relates to a configuration stereoisomer of difethialone as an isolated compound, a composition and a rodenticide bait comprising such a configuration stereoisomer and a method for controlling deleterious target rodents.
  • the invention thus relates to the technical field of the fight against target rodent pest populations.
  • rodenticide baits As a poison for harmful target rodents. It is known from EP 2,090,164 that difethialone is a second-generation anticoagulant acting at a single dose. US 2005/181003 discloses a rodenticide bait in gel form comprising difethialone in a mass proportion of 25 ppm.
  • Such bait is likely to be consumed by animals other than harmful target rodents when made available to harmful target rodents. It can be consumed directly (primary consumption) by pets or pets. It can also be accidentally consumed by humans. Such consumption may produce poisoning in these pets, pets, or humans that can be lethal.
  • a fraction of the difethialone of these rodenticide baits may be ingested (secondary consumption) by animals - in particular by weaker rodent-killing predatory birds that have consumed such a rodenticide bait or by dead rodent-killing scavenging animals. have consumed such rodenticide bait.
  • This secondary consumption is likely to eventually lead to the death of these predatory animals or scavengers that may be animals - especially birds - belonging to protected species.
  • the invention therefore aims to overcome these disadvantages by proposing a configuration stereoisomer of difethialone, a composition comprising and a rodenticide bait comprising such a stereoisomer of and a method of controlling harmful rodent rodents that are effective in controlling target rodent populations.
  • the invention also aims at providing a configuration stereoisomer of difethialone, a composition and a rodenticide bait comprising such a configuration stereoisomer and a method for controlling harmful target rodents whose implementation is in accordance with the rules of good practice - especially with respect to the protection of birds, especially raptors.
  • the invention also aims at providing a configuration stereoisomer of difethialone, a composition and a rodenticide bait comprising such a configurational stereoisomer and a method for controlling harmful target rodents that do not require, to control a population harmful rodent rodents, use massive doses of rodenticide agents and are environmentally friendly, human health and non-target animals.
  • the object of the invention is therefore to propose a configuration stereoisomer of difethialone, a composition and a rodenticide bait comprising such a configuration stereoisomer and a method for controlling harmful target rodents that is effective at a reduced dose of agent. rodenticide.
  • the invention also aims to propose a configuration stereoisomer of difethialone, a composition and a rodenticide bait comprising such a configuration stereoisomer and a method for controlling harmful target rodents that are likely to be used to control against harmful target rodents resistant to known rodenticide baits.
  • the invention therefore aims to propose an alternative to known rodenticide baits.
  • the invention relates to a dextrorotatory enantiomer of a configuration stereoisomer of the hetero-stereoisomer difethialone of the formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4- hydroxy thiocoumarin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, in which the carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group are of absolute configurations distinct.
  • diazolethialone refers to the compound 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4-hydroxythiocoumarin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or 3- [3- [4] - (4-bromophenyl) phenyl] -1-tetralinyl] -2-hydroxy-4-thiochromenone or 3- [3- (4'-bromo [1,1'-biphenyl] -4-yl) -1,2 3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] -4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-2-ene of formula (I) below:
  • stereoisomers refers to isomers of the same semi-expanded formula, but whose relative position of atoms differs in space.
  • configuration stereo-isomers refers to stereoisomers whose conversion of these configuration stereoisomers into one another requires a break / reformation of an interatomic covalent bond.
  • configuration stereo-isomers refers to stereoisomers which are not conformational isomers (or "rotamers”, whose conversion of the one to the other of the conformational isomers is accompanied only by a rotation of a part of the molecule along the axis of a bond ⁇ (sigma) formed by axial overlap of orbitals);
  • hetero-stereoisomer of difethialone refers to the configuration stereoisomer of the difethialone of formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4-hydroxythiocoumarin-3-yl) - 1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene, wherein carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene moiety of said hetero-stereoisomer are of distinct absolute configurations (1R, 3S and 1S, 3R), said absolute configurations being determined according to the sequential priority rules and the nomenclature of Cahn, Ingold and Prelog (CIP);
  • homo-stereoisomer of difethialone refers to the configuration stereoisomer of the difethialone of formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4-hydroxythiocoumarin-3-yl) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, wherein carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene moiety of said homo-stereoisomer are of the same absolute configuration (1R, 3R and 1S, 3S);
  • the term "quantity" means a molar amount, a mass quantity or a volume quantity. The proportions are therefore proportions of a molar amount relative to a molar amount, of a mass quantity relative to a mass quantity, or of a volume quantity referred to a volume quantity;
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • retention time designates the duration, measured at the peak of the chromatogram peak, during which a compound is retained on a chromatography column.
  • the invention thus relates to the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in the isolated state. It relates to this dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone separated from the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone and separated from the enantiomers of said homo-stereoisomer of difethialone.
  • the inventors have succeeded in separating the levorotatory and dextrorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer from difethialone and the levorotatory and dextrorotatory enantiomers of said homo-isomer of difethialone by high-pressure liquid chromatography in isocratic mode and under specific conditions. using a chromatography column comprising a specific chiral stationary phase and isolating the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of the difethialone.
  • This separation is carried out using a LUX ® Cellulose-3 HPLC column (phenomenex, Le Pecq, France) of size 150 ⁇ 2 mm and comprising a chiral stationary phase consisting of porous particles of cellulose tris (4-methylbenzoate), a particle size of 3 ⁇ and a porosity of 1000 A.
  • a chiral stationary phase consisting of porous particles of cellulose tris (4-methylbenzoate), a particle size of 3 ⁇ and a porosity of 1000 A.
  • mobile phase an eluent obtained by mixing acetonitrile (A) and water comprising formic acid in a volume proportion of 0.1 is used.
  • the flow rate of the mobile phase in the column is maintained at a value of 0.25 ml / min and the separation is carried out at a temperature of 23.2 ° C.
  • the composition to be analyzed is at a concentration of 1 ⁇ g of difethialone per milliliter in acetonitrile and the volume of composition injected on the column is 1 ⁇ l ⁇ .
  • the detection can be carried out by tandem mass spectrometry (MS / MS) at the outlet of the separating column. Detection and quantification can be performed photometrically or spectrophotometrically by adjusting the difethialone concentration and injection volume for optimal detection and by measuring the area under the peak of each stereoisomer configuration.
  • the value of the retention time (t 3 ) of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone may vary according to the operating conditions - in particular according to the temperature conditions of the column - and be between 11.3 min and 11.8 min.
  • the value of the retention time (t 2 ) of the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone may vary according to the operating conditions - in particular according to the temperature conditions of the column - and be between 9.0 min and 9.5 min, so that the dextrorotatory and laevorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer can be separated by high pressure liquid chromatography on a chiral column.
  • the value of the retention time () of the laevorotatory enantiomer of said ho-stereo-isomer of difethialone can vary according to the operating conditions - in particular according to the temperature conditions of the column - and be between 7.8 min and 8 min. ,2 min.
  • the value of the retention time (t 4 ) of the dextrorotatory enantiomer of said homo-stereoisomer of difethialone may vary according to the operating conditions -particularly according to the temperature conditions of the column-and be between 14.0 min and 14.4 min. so that the dextrorotatory and laevorotatory enantiomers of said homo-stereoisomer of difethialone can be separated by high pressure liquid chromatography on a chiral column.
  • the elution order of the configuration stereoisomers of the difethialone is such that ti ⁇ t 2 ⁇ t 3 ⁇ t 4 .
  • the values of the retention times t 15 t 2 , t 3 and t are likely to vary, in particular with the temperature of the chromatography column.
  • the order of elution of the configuration stereoisomers of the difethialone remains unchanged.
  • the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone isolated in the pure state according to the invention, dissolved in chloroform (CHCt 3 ) has a specific rotatory power [a] C 589 nm measured at 25 ° C. and on the sodium D-line (589 nm) of an average value obtained over two series of ten measurements of + 9.1 °.
  • the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone isolated in the pure state according to the invention has in magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR) of the 500 MHz proton in CDCt 3 a multiplet exhibiting a chemical shift ( ⁇ ) of between 5.2 ppm and 5.4 ppm, in particular of the order of 5.3 ppm, corresponding to the proton carried by carbon 1 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • hetero-stereoisomers are distinguished from difethialone and said homo-stereoisomer of difethialone by their proton NMR spectra.
  • the chemical shift of the proton carried by carbon 1 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of said homo-stereoisomer of difethialone is between 4.9 ppm and 5 , 1 ppm.
  • the invention also relates to a composition
  • a composition comprising the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of the difethialone according to the invention, excluding a racemic mixture of dextrorotatory and levorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the invention therefore relates to a composition
  • a composition comprising a dextrorotatory enantiomer of a configuration stereoisomer of the hetero-stereoisomer difethialone of formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4- hydroxythiocoumarin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, wherein carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group are of distinct absolute configurations, with the exception of a mixture in wherein the dextrorotatory enantiomer and the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone are in equal amounts.
  • the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer and the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone are in unequal (distinct) amounts.
  • said hetero-stereo- isomer is predominantly in the form of dextrorotatory enantiomer in the composition.
  • a composition according to the invention comprises the stereoisomer of difethialone predominantly in the form of dextrorotatory enantiomer.
  • the expression "said hetero-stereoisomer is predominantly in the form of dextrorotatory enantiomer” means that the quantity (mass, molar or volume) of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is predominant greater than 50% in the totality of said hetero-stereoisomer of the difethialone present in the composition (in all of its dextrorotatory and levorotatory enantiomeric forms), that is to say the amount (mass, molar or volumic)
  • the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is such that the ratio of this amount to the (total) amount of said hetero-stereoisomer is greater than 50%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such as the ratio of this amount to the (total) amount of said hetero-stereoisomer of difethialone in the composition is greater than 50%, especially greater than 60%, in particular greater than 70%, more particularly greater than 80%, preferably greater than 90%, more preferably greater than 95%, particularly preferably greater than 98%, even more preferably greater than 99% or of the order of 100%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of said hetero-stereoisomer of difethialone in the composition is greater than 75%, of preferably between 85% and 100%, more preferably between 90% and 98%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of said hetero-stereoisomer of difethialone in the composition is between 98% and 100%. %.
  • the invention therefore relates to a composition wherein said hetero-stereoisomer of difethialone is predominantly in the form of a dextrorotatory enantiomer.
  • composition according to the invention In a composition according to the invention:
  • the ratio of the quantity of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone to the sum of the amounts of each of the enantiomers (levorotatory and dextrorotatory) of said hetero-stereoisomer of difethialone is greater than 0.5 ( greater than 50%);
  • the ratio of the concentration of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone to the sum of the concentrations of each of the enantiomers (levorotatory and dextrorotatory) of said hetero-stereoisomer of difethialone is greater than 0.5 ( greater than 50), and;
  • the proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in the composition is greater than the proportion of the other enantiomer (levorotatory) of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the composition may also comprise an amount of the levorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of said hetero-stereoisomer of difethialone is less than 50, especially less than 25, preferably between 0% and 25, in particular less than 10%.
  • the difethialone is mainly in the form of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the composition therefore comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the (total) amount of difethialone is greater than the ratios of the amount of each enantiomer of the difethialone distinct from the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone over the (total) amount of difethialone.
  • the ratio of the amount of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone to the sum of the amounts of each of the enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone and of each of the enantiomers of said homo-stereo-isomer of difethialone is greater than 0.25 (greater than 25%);
  • the ratio of the dextrorotatory enantiomer concentration of said hetero-stereoisomer of difethialone to the sum of the concentrations of each of the enantiomers of said hetero-stereoisomer of the difethialone and of each of the enantiomers of said homo-stereoisomer of the difethialone is greater than 0.25 (greater than 25%), and;
  • the proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of the difethialone in the composition is greater than the proportion of each of the enantiomers of said homo-stereoisomer of the difethialone and of the other enantiomer (levorotatory) of said hetero-stereo; isomer of difethialone.
  • the proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in the composition is more than 25% relative to the total difethialone.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone in the composition is greater than 25%, especially greater than 50%, in particular greater than 70%, more preferably greater than 80%, preferably greater than 90%, particularly preferably greater than 95%, more preferably greater than 98%, still more preferably greater than 99% or of the order 100%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone in the composition is greater than 70%, preferably between 80% and 100%. %, more preferably between 90% and 100%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone in the composition is between 95% and 99%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone in the composition is between 98% and 100%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone in the composition is substantially of the order of 100%.
  • the composition comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone in the composition is greater than 95%.
  • a composition according to the invention may be substantially free of the levorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone, that is to say that the levorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone may be present in the composition but only in the form of traces. It may also be substantially free of said homo-stereoisomer of difethialone, that is to say that said homo-stereoisomer of difethialone may be present in the composition but only in the form of traces.
  • the composition is in the liquid state and comprises a liquid solvent of difethialone.
  • a liquid solvent of difethialone may be a solution of difethialone in a solvent of difethialone, excluding a racemic mixture of said levogyre and dextrorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • It may also be a solution comprising difethialone in a solvent of difethialone and wherein said hetero-stereoisomer of difethialone is predominantly in the form of a dextrorotatory enantiomer.
  • composition may also be a solution comprising difethialone in a solvent of difethialone and in which the difethialone is predominantly in the dextrorotatory enantiomer form of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the composition is in the solid state. It may also be a solid comprising difethialone, excluding a racemic mixture of dextrorotatory and levorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • It may also be a solid comprising difethialone and wherein said hetero-stereoisomer of difethialone is predominantly in the form of a dextrorotatory enantiomer. It may also be a solid comprising difethialone and in which the difethialone is predominantly in the dextrorotatory enantiomer form of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the invention therefore also relates to a composition
  • a composition comprising the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer according to the invention, excluding a racemic mixture of the levorotatory and dextrorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone, the difethialone of said composition being optically active and dextrorotatory.
  • the difethialone of the composition according to the invention comprising the dextrorotatory enantiomer according to the invention, to the exclusion of a racemic mixture of the levorotatory and dextrorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of the difethialone, itself optically active and levorotatory, or optically inactive.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of a rodenticide bait for harmful target rodents.
  • the invention also relates to a rodenticide bait comprising a composition according to the invention, and at least one edible excipient for harmful target rodents.
  • a rodenticide bait according to the invention comprises:
  • hetero-stereoisomer of formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4-hydroxythiocoumarin-3-yl) ) -l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene, wherein carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group are of distinct absolute configurations, with the exception of a racemic mixture of dextrorotatory and laevorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone and the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone are in unequal (distinct) amounts.
  • a bait according to the invention comprises an edible excipient for harmful target rodents and said hetero-stereoisomer of difethialone mainly in the form of a dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • a bait according to the invention comprises an edible excipient for harmful target rodents and difethialone mainly in the form of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the rodenticide of the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone and also higher than the rodenticide remanences and efficiencies of the two levogyre and dextrorotatory enantiomers of said homo-stereoisomer of difethialone.
  • the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of the difethialone according to the invention makes it possible to produce rodenticide baits with a maintained efficacy compared with the baits of the state of the art but with a proportion of reduced rodenticidal active substance. .
  • Such rodenticide baits are therefore less toxic to the environment.
  • Such rodenticide baits can also be used to combat Target rodent populations that are resistant to known rodenticide treatments.
  • the bait comprises a mass quantity of difethialone such that the ratio (mass proportion) of this mass quantity of difethialone to the mass quantity of rodenticide bait is less than 50 ppm-that is, say less than 50 mg of difethialone per kilogram of rodenticide bait.
  • the mass proportion of the difethialone relative to the bait is greater than 1 ppm.
  • the mass proportion of the difethialone relative to the amount of bait is between 1 ppm and 50 ppm (1 mg to 50 mg of difethialone per kilogram of bait), especially between 1 ppm and 40 ppm (1 mg 40 mg of difethialone per kilogram of bait), preferably between 1 ppm and 25 ppm (1 mg to 25 mg of difethialone per kilogram of bait), more preferably between 2 ppm and 15 ppm (2 mg to 15 ppm). mg of difethialone per kilogram of bait), more preferably between 5 ppm and 10 ppm (5 mg to 10 mg of difethialone per kilogram of bait).
  • the bait comprises difethialone with a mass proportion of the order of 3 ppm.
  • the rodenticide bait comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone is greater than 70%, more particularly greater than 80%, preferably greater than 90%, particularly preferably greater than 95%, more preferably greater than 98%, still more preferably greater than 99% or of the order of 100%, and difethialone in a mass proportion of less than 50%. ppm in relation to the bait.
  • the bait comprises an amount of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone such that the ratio of this amount to the amount of difethialone is between 95% and 100% (limits included). ), and difethialone in a mass proportion of between 2 ppm and 10 ppm with respect to the bait.
  • the edible excipient for harmful rodent targets is chosen to allow consumption of the bait by harmful target rodents.
  • each edible excipient is non-lethal for harmful target rodents.
  • the edible carrier is not a rodenticide in itself.
  • the edible excipient comprises at least one food selected from the group consisting of cereal seeds-notably dehulled cereal seeds-cereal seed mills, cereal seed flours, flakes cereal seeds, cereal bran and non-cereal seeds, eg alfalfa seeds - in particular in the form of husks, in the form of milling, in the form of flour, in the form of flakes or of ses-.
  • the edible carrier may include any carrier that may be consumed by harmful target rodents.
  • the edible carrier comprises at least one food selected from the group consisting of plant foods and foods of animal origin.
  • the edible carrier comprises at least one food chosen to stimulate the appetite of harmful target rodents.
  • this food is selected from the group consisting of seeds of one or more cereals, seeds of one or more grains, seeds of one or more grains, seed flakes of one or more cereals, the sound of one or more cereals, and the grain meal of one or more cereals.
  • cereals are selected from the group consisting of oats, wheat, barley, corn, soybeans and rice.
  • the food is selected from the group consisting of sweet foods.
  • these may be foods comprising at least one sugar selected from the group consisting of sucrose, lactose, fructose and glucose.
  • It may be a sugar syrup-for example, a sugar syrup obtained by hydrolysis of the starch-or a sugar syrup obtained by hydrolysis of sucrose (invert sugar syrup), or 'a sugar syrup beet, or maple syrup or sugar cane syrup, or syrup obtained from a plant of the genus stevia.
  • the food is chosen from the group consisting of flakes and coconut albumen flour (copra).
  • the food is selected from the group consisting of nuts, hazelnuts and almonds-shredded and / or powdered.
  • the food is selected from the group consisting of vegetable fats, vegetable oils (for example rapeseed oil, soy fat, sunflower oil, cocoa butter, peanut oil, peanut butter, corn oil palm oil), animal fats and animal oils (butter, lard, fish oil).
  • vegetable oils for example rapeseed oil, soy fat, sunflower oil, cocoa butter, peanut oil, peanut butter, corn oil palm oil
  • animal fats and animal oils (butter, lard, fish oil).
  • the food is selected from the group consisting of proteins of plant origin and proteins of animal origin.
  • proteins of plant origin and proteins of animal origin.
  • the rodenticide bait is chosen from the group consisting of solid baits comprising difethialone and a solid edible excipient.
  • the rodenticide bait is a solid in the divided state, for example in the form of pellets or granules.
  • the rodenticide bait can be a solid in the form of a block or paste that can be consumed by the target harmful rodents or a solid material that can be eaten by the target harmful rodents.
  • the solid rodenticide bait according to the invention can be in the form of a rigid block, a semi-rigid block, a foam, a powder or a gel.
  • the rodenticide bait in the form of a powder, in the form of a foam or in the form of a gel is adapted to be able to soil the fur of the target rodent (s) harmful (s) ) and to be ingested by him (them) during his (their) grooming.
  • This may be a solid rodenticide bait containing difethialone, with the exception of a racemic mixture of dextrorotatory and levorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone. It may also be a solid rodenticide bait comprising difethialone and wherein said hetero-stereoisomer of difethialone is predominantly in the form of a dextrorotatory enantiomer.
  • It may also be a solid rodenticide bait comprising difethialone wherein the difethialone is predominantly in the dextrorotatory enantiomer form of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the rodenticide bait is chosen from the group consisting of liquid baits comprising difethialone and a liquid edible excipient.
  • the rodenticide bait is then a drink for harmful target rodents. It may be a solution of difethialone in a solvent of difethialone, excluding a racemic mixture of dextrorotatory and levorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the invention thus also relates to a rodenticide bait in which the difethialone is optically active.
  • the difethialone of the rodenticide bait according to the invention is optically inactive.
  • the rodenticide bait comprises at least one dye.
  • a dye makes it possible in particular to give said rodenticide bait a color easily detectable and identifiable by a person handling the rodenticide bait.
  • the rodenticide bait comprises at least one preservative able to ensure its conservation during storage.
  • the rodenticide bait comprises at least one bittering compound denatonium benzoate, also known as "Bitrex" to reduce the risk of accidental consumption by non-target organisms.
  • the composition and the rodenticide bait according to the invention comprise exclusively difethialone-in which the hetero-stereoisomer is not a racemic mixture-as a rodenticide substance.
  • the composition and the rodenticide bait according to the invention are free of any other anticoagulant substance for rodenticide use.
  • the composition and rodenticide bait may include any harmful substance other than a rodenticide, such as an insecticide and / or acaricide.
  • composition and the rodenticide bait according to the invention comprise difethialone, excluding a racemic mixture of levogyre and dextrorotatory enantiomers of said heterois stereoisomer and at least one other substance. distinct from difethialone as a rodenticide.
  • This other rodenticide substance, distinct from difethialone may be another anticoagulant, particularly anti-vitamin K or non-anticonagulant, or another non-anticoagulant rodenticide.
  • the invention also relates to a method for controlling harmful target rodents in which a quantity of rodenticide bait comprising is dispersed comprising:
  • At least one edible carrier for harmful target rodents at least one edible carrier for harmful target rodents
  • the invention also relates to a method for controlling harmful target rodents in which a quantity of rodenticide bait according to the invention is dispersed, said quantity of bait being sufficient to be rodenticide.
  • a quantity of rodenticide bait is thus disseminated in which the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone and the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone are in unequal amounts.
  • a quantity of rodenticidal bait comprising said hetero-stereoisomer of difethialone is disseminated, mainly in the form of a dextrorotatory enantiomer.
  • an amount of rodenticide bait comprising difethialone is dispersed, mainly in the form of a dextrorotatory enantiomer, the amount of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of the disseminated difethialone being reduced (bait slightly dosed to the substance of the rodenticide). bait, however, with sufficient rodenticidal efficacy.
  • said hetero-stereoisomer of difethialone is predominantly in the form of a dextrorotatory enantiomer.
  • the difethialone is predominantly in the form of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • a rodenticide bait according to this variant of the invention is a deadly bait in a single catch or "one-shot" in English.
  • the mass proportion of difethialone in the rodenticide bait is less than 50 ppm, between 1 and 40 ppm, especially between 1 ppm and 25 ppm, preferably between 5 ppm and 25 ppm. ppm, more preferably between 10 ppm and 25 ppm.
  • the mass proportion of difethialone in the rodenticide bait may be between 10 ppm and 15 ppm.
  • non-lethal for harmful target rodents i.e., generally non-lethal to harmful target rodents, consuming said bait for a period of 24 consecutive hours, and; o sufficient to be lethal to harmful target rodents consuming said bait for several 24-hour periods.
  • said periods are consecutive.
  • This other variant of the invention therefore also relates to a method for controlling harmful target rodents in which a quantity of lethal rodenticide bait is dispersed for the rodent harmful rodent consuming this rodenticide and non-lethal rodent bait for rodents or non-rodent animals durably. targets accidentally consuming this rodenticide bait.
  • This is called a "multi-dose” or “multi-feeding" control method.
  • the consumption of rodenticide bait by a target rodent harmful for a period of 24 hours is generally insufficient to cause the death of said rodent, while a repeated consumption of rodenticide bait for at least two consecutive days can lead to the death of the rodent harmful target.
  • This other variant of the invention therefore relates to a method for controlling a population of harmful target rodents in which harmful rodent rodents are provided with a quantity of rodenticide bait capable of being ingested by the target harmful rodents, said quantity of rodenticide.
  • rodenticide bait being sufficient to kill harmful target rodents consuming said rodenticide bait for several days.
  • the amount of disseminated rodenticide bait, the mass proportion of difethialone relative to the rodenticide bait and the proportion of dextrorotatory enantiomer of said heterois stereoisomer are adjusted.
  • difethialone compared to difethialone so that rodenticide bait consumption is lethal to target rodents that consume daily bait for at least 2 24-hour periods, including 3 to 7 periods; consecutive.
  • the proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone being greater than 95% -particularly of the order of 100% - compared to the difethialone, the mass proportion of difethialone compared to the rodenticide bait is between 2 ppm and 15 ppm - in particular of the order of 10 ppm-.
  • harmful target rodents are provided with a quantity of rodenticide bait sufficient to satisfy daily the appetite of the target harmful rodents, said rodenticide bait comprising a major proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-steroid isomer of difethialone.
  • the amount of disseminated rodenticide bait, the proportion of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone relative to difethialone and the mass proportion of difethialone relative to the rodenticide bait to allow rodenticide bait consumption for several days by harmful target rodents, while limiting:
  • the amount of disseminated bait, the mass proportion of difethialone relative to the bait and the proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone are adjusted to limit the amount of hetero -stereoisomer of difethialone in the liver of rodents killed by consumption of said bait.
  • the invention also relates to a chromatographic process for obtaining a dextrorotatory enantiomer of a configuration stereoisomer of the hetero-stereoisomer difethialone of formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) 1- (4-hydroxythio coumarin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, wherein carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene moiety of said hetero-stereoisomer are of distinct absolutes, a process in which: a column for high pressure liquid chromatography of dimensions 150 ⁇ 2 mm, and comprising a chiral stationary phase consisting of tris (4-methylbenzoate) cellulose particles, said particles having an average size of 3 ⁇ and presenting a average pore size of 1000 ⁇ ;
  • a mixture of acetonitrile (A) and water comprising 0.1% by volume of formic acid (B) is chosen as liquid mobile phase, with an A / B volume ratio of 80/20; and with a flow rate of the liquid mobile phase in the chromatography column of 0.25 mL / min;
  • a liquid composition comprising said dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is introduced at the top of the chromatography column, and then;
  • the liquid composition is entrained with the mobile phase in the column for chromatography under conditions suitable for separating the configuration stereoisomers from the difethialone, and;
  • the invention also relates to said dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone obtained by a process according to the invention.
  • the invention also relates to a configuration stereoisomer of difethialone, a process for obtaining such a configuration stereoisomer of difethialone, a composition and a rodenticide bait comprising such a configuration stereoisomer, and a method of controlling harmful target rodents characterized in combination by all or some of the characteristics mentioned above or hereafter.
  • FIG. 1 is a chromatogram of separation and a chromatogram of analysis by high pressure liquid chromatography on a chiral column of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone;
  • FIG. 2 is a 300 MHz proton NMR spectrum of said hetero-stereoisomer of difethialone
  • FIG. 3 is a 300 MHz proton NMR spectrum of said homo-isomer of difethialone
  • FIG. 4 is a 500 MHz proton NMR spectrum of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone;
  • FIG. 5 is a 13 C-carbon NMR spectrum at 500 MHz of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone;
  • FIG. 6 is a 500 MHz proton NMR correlation spectroscopy analysis (1H-NMR) of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone, and
  • FIG. 7 is a circular dichroism spectrum of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the hetero-stereoisomer of difethialone is identified by proton magnetic resonance spectroscopy (1H NMR). Said hetero-stereoisomer of the difethialone in solution in CDCl 3 has a signal with a chemical shift ( ⁇ ) of between 5.2 ppm and 5.4 ppm (of the order of 5.3 ppm) and corresponding to the proton carried by carbon 1 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of difethialone as illustrated in FIG.
  • Said hetero-stereoisomer is distinguished from said homo-isomer of the difethialone in solution in CDCt 3 which has (FIG. 3) a multiplet with a chemical shift ( ⁇ ) of between 4.9 ppm and 5.1 ppm and corresponding to the proton carried by carbon 1 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of difethialone.
  • the inventors have solved the complex and unresolved problem to date of the separation of the configuration stereoisomers of the difethialone and in particular of the levorotatory and dextrorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of the difethialone.
  • an eluent consisting of a mixture of acetonitrile (A) and water comprising formic acid in a volume proportion of 0.1%. in water (B) with a volume ratio A / B of 80/20.
  • the flow rate of the mobile phase in the column is 0.25 mL / min and the separation is carried out at a temperature of 23.2 ° C.
  • the solution containing the sample to be analyzed is at a concentration of 1 ⁇ g of difethialone per milliliter in acetonitrile and is filtered on a regenerated cellulose membrane with a cut-off of 0.2 ⁇ .
  • the volume of solution containing the sample to be analyzed injected on the column is 1 ⁇ L ⁇ .
  • a process for separating the enantiomers of said hetero-stereoisomer from difethialone it is possible to detect said enantiomers at the outlet of the high-pressure liquid chromatography column by tandem mass spectrometry (MS / MS) in negative ionization mode. by electrospray (ESI, "ElectroSpray Ionization”).
  • MS / MS tandem mass spectrometry
  • ESI electrospray
  • the nebulizer gas temperature is 350 ° C and its flow rate is 8 L / min.
  • the nebulizer gas pressure is raised to 2700 hPa.
  • FIG. 1 shows the chromatograms of the difethialone (top) and the dextrorotatory enantiomer of the hetero-stereoisomer of the isolated (bottom) difethialone.
  • the value of the retention time (t 3 ) of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is of the order of 11.7 min as described in FIG. 1 and the value of the retention time (t 2 ) of the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is of the order of 9.4 min, so that the dextrorotatory and laevorotatory enantiomers of said heterois stereoisomer can be separated by liquid chromatography. high pressure on a chiral column.
  • the value of the retention time (t 4 ) of said dextrorotatory enantiomer of said ho-stereo-isomer according to the invention is of the order of 14.4 min and the value of the retention time (ti) the laevorotatory enantiomer of said ho-stereo-isomer is of the order of 8.1 min so that the dextrorotatory and laevorotatory enantiomers of said homo-isomer can also be separated by high pressure liquid chromatography on a chiral column. and separated from the dextrorotatory and laevorotatory enantiomers of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • the UV spectrum of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in solution in chloroform (CHCt 3 ) has two absorbance peaks centered at 238.2 nm and 259.5 nm.
  • the inventors have characterized the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of the difethialone in the isolated state by its rotatory power (also called optical activity or circular birefringence), that is to say by its property to deflect the plane.
  • rotatory power also called optical activity or circular birefringence
  • polarization of a polarized light A deflection of the plane of polarization of the polarized light in the clockwise direction of rotation by facing the polarized light beam characterizes a dextrorotatory solution, and a deflection of the plane of polarization of the polarized light in the anticlockwise direction of rotation facing the Polarized light beam characterizes a solution and a levorotatory compound.
  • the rotatory power of a dextrorotatory enantiomer solution of said hetero-stereoisomer of difethialone in chloroform (CHCl 3 ) is measured at a concentration of 6.3 g / L.
  • the rotary power of this solution is measured by means of a P 2000 digital polarimeter (JASCO, Bouguenais, France) operating with excitation light with a wavelength of 589 nm.
  • the mean rotary power obtained over two series of ten measurements is + 0.573 °.
  • FIG. 4 is a 500 MHz proton NMR spectrum of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in solution at a concentration of 40 mg / ml in CDCt 3 exhibiting a chemical shift signal ( ⁇ ) of in the order of 5.3 ppm and corresponding to the proton carried by carbon 1 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of difethialone.
  • FIG. 5 is a 13 C NMR spectrum of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in solution at a concentration of 40 mg / ml in CDCt 3 produced on a Bruker AVANCE III HD (500 MHz) spectrometer equipped of a PRODIGY motorized multi-core direct cryoprobe. It allows an identification of the 31 carbon atoms of the difethialone.
  • the 13 C-NMR spectrum of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is not distinguishable from the 13 C-NMR spectrum of the laevorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone.
  • said hetero-stereoisomer of difethialone has signals of between 40 ppm and 40.5 ppm and between 38.0 ppm and 38.5 ppm characteristic of said hetero-stereoisomer of difethialone and distinctive of said homo-stereo. isomer of difethialone.
  • FIG. 6 is a 2D (1H-NMR) two-dimensional proton NMR spectrum obtained by correlation spectroscopy of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in solution in CDCt 3 at a concentration of 40 mg / mL performed on a Bruker AVANCE III HD (500 MHz) spectrometer equipped with a PRODIGY motorized multi-core direct cryoprobe.
  • 0.525 g ( ⁇ 0.025 g) of rat liver are weighed accurately and placed in a 50 ml polypropylene tube. 10 mL of acetone was added and the suspension is subjected to homogenization using a homogenizer / disperser ® Ultra-Turrax for a period of about 30 sec. The rod of the homogenizer / disperser is rinsed with hot water and then twice with 20 ml of acetone in a polypropylene tube. The homogenate is centrifuged for 5 minutes at a centrifugation rate of 3000 rpm (rotation per minute). The supernatant is collected and decanted into a test tube. The sample is evaporated under a stream of nitrogen (N 2 ) at a temperature of 40 ° C to form a dry extract.
  • N 2 nitrogen
  • the cartridge is dried by vacuum suction connected at the bottom of the cartridge.
  • 1 mL of elution solution consisting of dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) and of methanol (CH 3 OH) in a volume proportion of 90/10 is then deposited at the top of the cartridge and an eluate comprising difethialone is collected at the bottom of the cartridge.
  • the solvent of the eluate is evaporated under a stream of nitrogen (N 2 ) at a temperature of 40 ° C.
  • the solution containing difethialone is analyzed by high pressure liquid chromatography on a chiral column (150 ⁇ 2 mm, 3 ⁇ particle size) LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) as described in point A2) above. .
  • a pasty rodenticide bait according to the invention is produced by dispersing a quantity of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone in an edible excipent comprising vegetable fat and cereal flour.
  • the measured proportion of difethialone relative to the rodenticide bait is 3.7 ppm (3.57 mg of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer per kilogram of bait), and the proportion of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer is 96.5% relative to the difethialone.
  • the hepatic content of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is measured in each of the rats that died between D9 and D13 by high pressure liquid chromatography on a chiral column.
  • the measured values, expressed in microgram of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer ("DFN-hetero-dextro") per gram of liver are given in Table 2 below.
  • Bait assayed at 3.7 ppm dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer difethialone provides a 100% mortality rate by minimizing the risk of primary and secondary intoxication.
  • a pasty rodenticide bait according to the invention is made as described for the bait at 3.7 ppm above.
  • the measured proportion of difethialone in the bait is 10.6 ppm (10.2 mg of dextrorotatory enantiomer of said heterois stereoisomer per kilogram of bait), and the proportion of dextrorotatory enantiomer of said heterois stereoisomer compared to difethialone difethialone is 96.5%.
  • a bait distribution as described above with the 3.7 ppm bait is carried out.
  • the liver content of the dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer of difethialone is measured in each of the rats killed between D5 and J8 by analysis in high pressure liquid chromatography on a chiral column.
  • the values, expressed in micrograms of dextrorotatory enantiomer of said hetero-stereoisomer ("DFN-hetero-dextro") per gram of liver are given in Table 4 below.
  • the bait dosed at 10.6 ppm difethialone allows to obtain a 100% mortality rate by minimizing the risk of primary and secondary intoxication.
  • a composition, a rodenticide bait and a method for controlling harmful target rodents are subject to infinity of variants both in the formulation of the bait and in the methods of implementation of the method.

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Abstract

L'invention concerne un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)-1-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes.

Description

STÉRÉO-ISOMÈRE DE CONFIGURATION DE LA DIFÉTHIALONE, COMPOSITION ET APPÂT RODONTICIDE LE COMPRENANT ET PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES
L'invention concerne un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone comme composé isolé, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre des populations de rongeurs cibles nuisibles.
Il est connu d'utiliser des appâts rodonticides faisant office de poison pour des rongeurs cibles nuisibles. On sait de EP 2 090 164 que la diféthialone est un anticoagulant de deuxième génération agissant à simple dose. US 2005/181003 décrit un appât rodonticide sous forme de gel comprenant de la diféthialone dans une proportion massique de 25 ppm.
Un tel appât est susceptible d'être consommé par des animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu'il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains un empoisonnement qui peut être létal.
En outre, une fraction de la diféthialone de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs de rongeurs nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide ou par des animaux charognards de rongeurs nuisibles morts d'avoir consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d'entraîner à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux- appartenant à des espèces protégées.
L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition comprenant et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont efficaces pour contrôler des populations de rongeurs cibles.
L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en œuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-.
L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent pas, pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles, d'utiliser des doses massives d'agents rodonticides et qui sont respectueux de l'environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles.
L'invention vise donc à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui soit efficace à dose réduite d'agent rodonticide.
L'invention vise aussi à proposer un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles d'être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles résistants à des appâts rodonticides connus.
L'invention vise donc à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus.
Pour ce faire, l'invention concerne un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro- stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4-hydroxy thiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes.
Dans tout le texte :
- le terme « diféthialone » désigne le composé 3-(4'bromobiphenyl- 4-yl)- 1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 3- [3- [4- (4-bromophényl)phenyl]-l-tétralinyl]-2-hydroxy-4-thiochroménone ou 3-[3-(4'- bromo[ 1 , 1 '-biphényl]-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydro- l-naphthalényl]-4-hydroxy-2H- 1- benzothiopyran-2- ne de formule (I) ci-après :
dans laquelle sont présentés les numéros des carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ;
- le terme « stéréo-isomères » désigne des isomères de même formule semi-dé veloppée, mais dont la position relative des atomes diffère dans l'espace. L'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo- isomères dont la conversion de l'un en l'autre de ces stéréo-isomères de configuration nécessite une rupture/reformation d'une liaison covalente interatomique. Ainsi, l'expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères qui ne sont pas des isomères de conformation (ou « rotamères », dont la conversion de l'un en l'autre des isomères de conformation s'accompagne uniquement d'une rotation d'une partie de la molécule selon l'axe d'une liaison σ (sigma) formée par recouvrement axial d'orbitales) ;
- le terme « hétéro- stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4'- bromobiphényl-4-yl)- 1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)- 1 ,2,3,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène dudit hétéro- stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes (1R,3S et 1S,3R), lesdites configurations absolues étant déterminées selon les règles séquentielles de priorité et la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog (CIP) ;
- le terme « homo- stéréo-isomère » de la diféthialone désigne le stéréo-isomère de configuration de la diféthialone de formule 3-(4'- bromobiphenyl-4-yl)- 1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)- 1 ,2,3,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène dudit homo- stéréo-isomère sont de même configuration absolue (1R,3R et 1S,3S) ;
- le terme « quantité » s'entend d'une quantité molaire, d'une quantité massique ou d'une quantité volumique. Les proportions sont donc des proportions d'une quantité molaire rapportée à une quantité molaire, d'une quantité massique rapportée à une quantité massique, ou d'une quantité volumique rapportée à une quantité volumique ;
- le terme « sensiblement » indique, de façon habituelle, qu'une caractéristique structurelle ou fonctionnelle ne doit pas être prise comme marquant une discontinuité abrupte, qui n'aurait pas de sens physique, mais couvre non seulement cette structure ou cette fonction, mais également des variations légères de cette structure ou de cette fonction qui produisent, dans le contexte technique considéré, un effet de même nature, sinon de même degré ;
- les expressions « chromatographie liquide à haute pression » ou
« chromatographie liquide à haute performance » (« CLHP ») désignent la chromatographie « HPLC » ou « High Performance Liquid Chromatography », et ;
- l'expression « temps de rétention » désigne la durée, mesurée au sommet du pic de chromatogramme, pendant laquelle un composé est retenu sur une colonne de chromatographie.
L'invention concerne donc l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone à l'état isolé. Elle concerne cet énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone séparé de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et séparé des énantiomères dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone. Les inventeurs ont réussi à séparer les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et les énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression en mode isocratique et dans des conditions particulières en utilisant une colonne de chromatographie comprenant une phase stationnaire chirale spécifique et à isoler l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Il n'était en effet pas connu au jour de l'invention de pouvoir séparer l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone et l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone.
On réalise cette séparation en utilisant une colonne HPLC LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de cellulose tris(4-méthylbenzoate), d'une granulométrie de 3 μπι et d'une porosité de 1000 A. On utilise, à titre de phase mobile, un éluant obtenu par mélange d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant de l'acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l'eau (B) avec un rapport volumique A/B de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est maintenu à une valeur de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température de 23,2°C. La composition à analyser est à une concentration de 1 μg de diféthialone par millilitre dans l'acétonitrile et le volume de composition injecté sur la colonne est de 1 μL·. La détection peut être effectuée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) en sortie de colonne séparative. La détection et la quantification peuvent être effectuées par photométrie ou par spectrophotométrie en ajustant la concentration en diféthialone et le volume d'injection aux fins d'obtenir une détection optimale et en mesurant la valeur de l'aire sous le pic de chaque stéréo-isomère de configuration.
Dans ces conditions analytiques, la valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 11,3 min et 11,8 min. La valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 9,0 min et 9,5 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale.
La valeur du temps de rétention ( ) de l'énantiomère lévogyre dudit ho mo- stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 7,8 min et 8,2 min. La valeur du temps de rétention (t4) de l'énantiomère dextrogyre dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone peut varier selon les conditions opératoires -notamment selon les conditions de température de la colonne- et être comprise entre 14,0 min et 14,4 min. de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo-stéréo- isomère de la diféthialone peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale.
Ainsi, dans ces conditions, l'ordre d'élution des stéréo- isomères de configuration de la diféthialone est tel que ti < t2 < t3 < t4. Les valeurs des temps de rétention tl5 t2, t3 et t sont susceptibles de varier, notamment avec la température de la colonne de chromatographie. Cependant, dans ces conditions de séparation par chromatographie, l'ordre d'élution des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone reste inchangé.
L'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone isolé à l'état pur selon l'invention, solubilisé dans du méthanol (CH3OH) à une concentration de 0,65 g/L et placé dans une cuve en quartz pour spectrophotomètre, présente un spectre de dichroïsme circulaire réalisé à 25°C de valeurs de dichroïsme circulaire positives entre 210 nm et 250 nm et entre 270 nm et 300 nm.
L'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone isolé à l'état pur selon l'invention, mis en solution dans le chloroforme (CHCt3) présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]25 C589nm mesuré à 25°C et sur la raie D du sodium (589 nm) d'une valeur moyenne obtenue sur deux séries de dix mesures de +9,1°.
L'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone isolé à l'état pur selon l'invention présente en spectroscopie par résonnance magnétique (1H-RMN) du proton à 500 MHz dans CDCt3 un multiplet présentant un déplacement chimique (δ) compris entre 5,2 ppm et 5,4 ppm -notamment de l'ordre de 5,3 ppm- correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro-stéréo- isomère de la diféthialone.
On distingue ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et ledit homo-stéréo-isomère de la diféthialone par leurs spectres RMN du proton. Sur le spectre RMN du proton réalisé dans CDCt3, le déplacement chimique du proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est compris entre 4,9 ppm et 5, 1 ppm.
L'invention concerne aussi une composition comprenant de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone selon l'invention, à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantio mères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone.
L'invention concerne donc une composition comprenant un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4- hydroxythiocoumarin-3-yl)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, à l'exclusion d'un mélange dans lequel l'énantiomère dextrogyre et l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantités égales. Dans une composition selon l'invention, l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère et l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantité inégales (distinctes).
Avantageusement et selon l'invention, ledit hétéro- stéréo- isomère est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dans la composition. Avantageusement, une composition selon l'invention comprend du stéréo-isomère de la diféthialone majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre.
Dans tout le texte, l'expression « ledit hétéro- stéréo- isomère est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre » signifie que la quantité (massique, molaire ou volumique) d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritaire -supérieure à 50 %- dans la totalité dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone présente dans la composition (sous toutes ses formes énantiomères dextrogyre et lévogyre), c'est- à-dire que la quantité (massique, molaire ou volumique) d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est telle que le rapport de cette quantité sur la quantité (totale) dudit hétéro-stéréo-isomère est supérieur à 50%.
Avantageusement et selon l'invention, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité (totale) dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieur à 50%, notamment supérieur à 60%, en particulier supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, plus préférentiellement supérieur à 95%, particulièrement préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l'ordre de 100%. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieur à 75 %, de préférence compris entre 85 % et 100 %, plus préférentiellement compris entre 90 % et 98 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est compris entre 98 % et 100 %. L'invention concerne donc une composition dans laquelle ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre.
Dans une composition selon l'invention :
- le rapport de la quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des quantités de chacun des énantiomères (lévogyre et dextrogyre) dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,5 (supérieur à 50 %) ;
- le rapport de la concentration de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des concentrations de chacun des énantiomères (lévogyre et dextrogyre) dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,5 (supérieur à 50 ), et ;
- la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieure à la proportion de l'autre énantiomère (lévogyre) dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement, la composition peut aussi comprendre une quantité de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est inférieur à 50 , notamment inférieur à 25 , préférentiellement compris entre 0 % et 25 , en particulier inférieur à 10 %.
Avantageusement et selon l'invention, la diféthialone est majoritairement sous forme de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone. La composition comprend donc une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité (totale) de diféthialone est supérieur aux rapports de la quantité de chaque énantiomère de la diféthialone distinct de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sur la quantité (totale) de diféthialone.
Avantageusement, dans une composition selon l'invention : - le rapport de la quantité d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des quantités de chacun des énantiomères dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et de chacun des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %) ;
- le rapport de la concentration d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone sur la somme des concentrations de chacun des énantiomères dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et de chacun des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %), et ;
- la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est supérieure à la proportion de chacun des énantiomères dudit homo-stéréo-isomère de la diféthialone et de l'autre énantiomère (lévogyre) dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Dans une composition selon l'invention, la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans la composition est de plus de 25 % par rapport à la diféthialone totale.
Avantageusement et selon l'invention, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est supérieur à 25%, notamment supérieur à 50%, en particulier supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, particulièrement préférentiellement supérieur à 95%, plus préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l' ordre de 100% .
Avantageusement, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est supérieur à 70 %, de préférence compris entre 80 % et 100 %, plus préférentiellement compris entre 90 % et 100 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est compris entre 95 % et 99 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est compris entre 98% et 100 %. Avantageusement, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est sensiblement de l'ordre de 100 %.
Avantageusement et selon l'invention, la composition comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone dans la composition est supérieur à 95%.
Une composition selon l'invention peut être sensiblement exempte d'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone, c'est à dire que l'énantiomère lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone peut être présent dans la composition mais uniquement à l'état de traces. Elle peut aussi être sensiblement exempte dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone c'est à dire que ledit homo-stéréo-isomère de la diféthialone peut être présent dans la composition mais uniquement à l'état de traces.
Avantageusement et selon l'invention, la composition est à l'état liquide et comprend un solvant liquide de la diféthialone. Il peut s'agir d'une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone, à l'exclusion d'un mélange racémique desdits énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s'agir d'une solution comprenant de la diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s'agir d'une solution comprenant de la diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo- isomère de la diféthialone. Avantageusement et selon l'invention, la composition est à l'état solide. Il peut aussi s'agir d'un solide comprenant de la diféthialone, à l'exclusion d'un mélange racémique des énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s'agir d'un solide comprenant de la diféthialone et dans lequel ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s'agir d'un solide comprenant de la diféthialone et dans lequel la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
L'invention concerne donc aussi une composition comprenant de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère selon l'invention, à l'exclusion d'un mélange racémique des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, la diféthialone de ladite composition étant optiquement active et dextrogyre. Il n'est cependant pas exclu que la diféthialone de la composition selon l'invention, comprenant de l'énantiomère dextrogyre selon l'invention à l'exclusion d'un mélange racémique des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, soit elle-même optiquement active et lévogyre, ou encore optiquement inactive.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un appât rodonticide pour des rongeurs cibles nuisibles.
L'invention concerne aussi un appât rodonticide comprenant une composition selon l'invention, et au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles.
Un appât rodonticide selon l'invention comprend :
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles,
- de l'énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4- yl)-l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes, à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Dans un appât rodonticide selon l'invention, l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantités inégales (distinctes).
Avantageusement, un appât selon l'invention comprend un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles et dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Avantageusement, un appât selon l'invention comprend un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles et de la diféthialone majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Les inventeurs qui sont parvenus à séparer l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et à isoler l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, ont aussi découvert que l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone présente une rémanence dans le foie de rongeurs cibles nuisibles et une efficacité rodonticide, en particulier à faible dose de diféthialone, plus élevées que la rémanence et l'efficacité rodonticide de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, et aussi plus élevée que les rémanences et les efficacités rodonticides des deux énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone.
Ainsi, l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo- isomère de la diféthialone selon l'invention permet la réalisation d'appât rodonticides avec une efficacité maintenue par rapport aux appâts de l'état de la technique mais avec une proportion de substance active rodonticide réduite. De tels appâts rodonticides sont donc moins toxiques pour l'environnement. De tels appâts rodonticides peuvent en outre être utilisés pour lutter contre des populations de rongeurs cibles nuisibles qui sont résistants à des traitements rodonticide s connus.
Avantageusement et selon l'invention, l'appât comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport (proportion massique) de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique d'appât rodonticide est inférieur à 50 ppm -c'est-à-dire inférieur à 50 mg de diféthialone par kilogramme d'appât rodonticide-. Avantageusement, la proportion massique de la diféthialone par rapport à l'appât est supérieure à 1 ppm. Avantageusement, la proportion massique de la diféthialone par rapport à la quantité d'appât est comprise entre 1 ppm et 50 ppm (1 mg à 50 mg de diféthialone par kilogramme d'appât), notamment comprise entre 1 ppm et 40 ppm (1 mg à 40 mg de diféthialone par kilogramme d'appât), de préférence comprise entre 1 ppm et 25 ppm (1 mg à 25 mg de diféthialone par kilogramme d'appât), plus préférentiellement comprise entre 2 ppm et 15 ppm (2 mg à 15 mg de diféthialone par kilogramme d'appât), encore plus préférentiellement comprise entre 5 ppm et 10 ppm (5 mg à 10 mg de diféthialone par kilogramme d'appât). Avantageusement et selon l'invention, l'appât comprend de la diféthialone avec une proportion massique de l'ordre de 3 ppm.
Avantageusement et selon l'invention, l'appât rodonticide comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, particulièrement préférentiellement supérieur à 95%, plus préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l'ordre de 100%, et de la diféthialone en proportion massique inférieure à 50 ppm par rapport à l'appât.
Avantageusement et selon l'invention, l'appât comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est compris entre 95 % et 100 % (bornes incluses), et de la diféthialone en proportion massique comprise entre 2 ppm et 10 ppm par rapport à l'appât. Avantageusement et selon l'invention, l'excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles est choisi pour permettre une consommation de l'appât par des rongeurs cibles nuisibles. Avantageusement et selon l'invention, chaque excipient comestible est non létal pour des rongeurs cibles nuisibles. L'excipient comestible n'est pas rodonticide en lui-même.
Avantageusement et selon l'invention, l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale -notamment des graines de céréale décortiquées-, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières, par exemple des graines de luzerne -notamment sous forme décortiquée, sous forme de mouture, sous forme de farine, sous forme de flocons ou de son-. L'excipient comestible peut comprendre tout support susceptible d'être consommé par des rongeurs cibles nuisibles.
Avantageusement, l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des aliments d'origine végétale et des aliments d'origine animale. Avantageusement, l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi pour stimuler l'appétit des rongeurs cibles nuisibles. En particulier, cet aliment est choisi dans le groupe formé de graines d'une ou de plusieurs céréales, de graines décortiquées d'une ou de plusieurs céréales, des moutures de graines d'une ou de plusieurs céréales, des flocons de graines d'une ou de plusieurs céréales, du son d'une ou de plusieurs céréales et des farines de graines d'une ou de plusieurs céréales. À titre d'exemple, on choisit les céréales dans le groupe formé de l'avoine, du blé, de l'orge, du maïs, du soja et du riz.
Avantageusement, l'aliment est choisi dans le groupe formé des aliments sucrés. Par exemple, il peut s'agir d'aliments comprenant au moins un sucre choisi dans le groupe formé du saccharose, du lactose, du fructose et du glucose. Il peut s'agir d'un sirop de sucre -par exemple, d'un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de l'amidon- ou d'un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de saccharose (sirop de sucre inverti), ou d'un sirop de sucre de betterave, ou d'un sirop d'érable ou d'un sirop de canne à sucre, ou d'un sirop obtenu à partir d'une plante du genre stevia.
Avantageusement, l'aliment est choisi dans le groupe formé des flocons et de la farine de l'albumen de noix de coco (coprah). Avantageusement, l'aliment est choisi dans le groupe formé des noix, des noisettes et des amandes -râpées et/ou en poudre-.
Avantageusement, l'aliment est choisi dans le groupe formé des graisses végétales, des huiles végétales (par exemple huile de colza, graisse de soja, huile de tournesol, beurre de cacao, huile d'arachides, beurre d'arachides, huile de maïs, huile de palme), des graisses animales et des huiles animales (beurre, saindoux, huile de poisson).
Avantageusement, l'aliment est choisi dans le groupe formé des protéines d'origine végétale et des protéines d'origine animale. À titre d'exemple, on peut citer par exemple le lait en poudre -notamment le lait écrémé en poudre-, les œufs -notamment les œufs en poudre-, les hydrolysats de protéines d'origine animale et les hydrolysats de protéines d'origine végétale.
Avantageusement et selon l'invention, l'appât rodonticide est choisi dans le groupe formé des appâts solides comprenant de la diféthialone et un excipient comestible solide. Avantageusement, l'appât rodonticide est un solide à l'état divisé, par exemple sous forme de boulettes ou de granulés.
Avantageusement, l'appât rodonticide peut être un solide sous forme de bloc ou de pâte susceptibles d'être consommés par les rongeurs cibles nuisibles ou d'un matériau solide susceptible d'être rongé par les rongeurs cibles nuisibles.
Avantageusement, l'appât rodonticide solide selon l'invention peut se présenter sous forme d'un bloc rigide, d'un bloc semi-rigide, d'une mousse, d'une poudre ou d'un gel.
Avantageusement, l'appât rodonticide se présentant sous forme d'une poudre, sous forme d'une mousse ou sous forme d'un gel est adapté pour pouvoir souiller la fourrure du(de) rongeur(s) cible(s) nuisible(s) et pour pouvoir être ingérée par celui(ceux)-ci lors de son(leur) toilettage.
Il peut s'agir d'un appât rodonticide solide comprenant de la diféthialone, à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s'agir d'un appât rodonticide solide comprenant de la diféthialone et dans lequel ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s'agir d'un appât rodonticide solide comprenant de la diféthialone dans lequel la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement et selon l'invention, l'appât rodonticide est choisi dans le groupe formé des appâts liquides comprenant de la diféthialone et un excipient comestible liquide. L'appât rodonticide est alors une boisson pour des rongeurs cibles nuisibles. Il peut s'agir d'une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone, à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Il peut aussi s'agir d'une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. Il peut aussi s'agir d'une solution de diféthialone dans un solvant de la diféthialone et dans laquelle la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo- isomère de la diféthialone. Il peut aussi s'agir d'une suspension ou d'une émulsion de diféthialone dans un milieu liquide.
L'invention concerne donc aussi un appât rodonticide dans lequel la diféthialone est optiquement active. Il n'est cependant pas exclu que la diféthialone de l'appât rodonticide selon l'invention soit optiquement inactive.
Avantageusement, l'appât rodonticide comprend au moins un colorant. Un tel colorant permet en particulier de donner audit appât rodonticide une couleur aisément détectable et identifiable par une personne manipulant l'appât rodonticide.
Avantageusement, l'appât rodonticide comprend au moins un conservateur apte à assurer sa conservation lors de son stockage. Avantageusement, l'appât rodonticide comprend au moins un composé amérisant de type benzoate de dénatonium, aussi connu sous le nom de « Bitrex » destiné à réduire les risques de consommation accidentelle par des organismes non cibles.
Avantageusement, dans une variante particulière, la composition et l'appât rodonticide selon l'invention comprennent exclusivement de la diféthialone -dans laquelle Γ hétéro- stéréo-isomère n'est pas un mélange racémique- à titre de substance rodonticide. En particulier, la composition et l'appât rodonticide selon l'invention sont exempts de toute autre substance anticoagulante à usage rodonticide. Cependant, dans cette variante selon l'invention, la composition et l'appât rodonticide peuvent comprendre toute substance anti-nuisible autre qu'un rodonticide, telle qu'une substance insecticide et/ou acaricide.
Avantageusement, dans une autre variante particulière, la composition et l'appât rodonticide selon l'invention comprennent de la diféthialone à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère et au moins une autre substance distincte de la diféthialone à titre de substance rodonticide. Cette autre substance rodonticide distincte de la diféthialone peut être une autre substance anticoagulante -notamment du type anti-vitamine K ou non- ou une autre substance rodonticide non anticoagulante.
L'invention concerne aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d'appât rodonticide comprenant :
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ;
- de l'énantiomère dextrogyre du stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro- stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)- l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes ; à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantio mères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
L'invention concerne aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d'appât rodonticide selon l'invention, ladite quantité d'appât étant suffisante pour être rodonticide. On dissémine donc une quantité d'appât rodonticide dans lequel l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone sont en quantités inégales.
Avantageusement, on dissémine une quantité d'appât rodonticide comprenant dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre. Avantageusement, on dissémine une quantité d'appât rodonticide comprenant de la diféthialone majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre, la quantité d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone disséminée étant réduite (appât faiblement dosé en substance rodonticide), l'appât présentant cependant une efficacité rodonticide suffisante.
Dans un tel procédé, avantageusement et selon l'invention, ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre.
Dans un tel procédé, avantageusement et selon l'invention, la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Avantageusement et en variante selon l'invention, on choisit en combinaison :
- l'excipient comestible ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ; - une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ;
- une quantité d'appât disséminé ;
de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d'une période unique de 24 heures consécutives.
Un appât rodonticide selon cette variante de l'invention est un appât mortel en une seule prise ou « one-shot » en anglais. Avantageusement et selon cette variante de l'invention, la proportion massique de diféthialone dans l'appât rodonticide est inférieure à 50 ppm, comprise entre 1 et 40 ppm, notamment comprise entre 1 ppm et 25 ppm, de préférence comprise entre 5 ppm et 25 ppm, plus préférentiellement comprise entre 10 ppm et 25 ppm. Avantageusement, la proportion massique de diféthialone dans l'appât rodonticide peut être comprise entre 10 ppm et 15 ppm.
Avantageusement et dans une autre variante selon l'invention, on choisit en combinaison :
- l'excipient comestible ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ;
- une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ;
- une quantité d'appât disséminé ;
de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ;
o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles, c'est-à-dire généralement non létale pour les rongeurs cibles nuisibles, consommant dudit appât pendant une période de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures.
Avantageusement, lesdites périodes sont consécutives. Cette autre variante de l'invention vise donc aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d'appât rodonticide létale pour les rongeurs cibles nuisibles consommant durablement cet appât rodonticide et non létale pour les rongeurs ou les animaux non cibles consommant accidentellement cet appât rodonticide. On parle alors d'un procédé de lutte « multi-doses » ou, en anglais, « multi- feeding ». Dans un tel procédé selon l'invention, la consommation d'appât rodonticide par un rongeur cible nuisible pendant une durée de 24 heures est généralement insuffisante pour entraîner la mort dudit rongeur, alors qu'une consommation répétée d'appât rodonticide pendant au moins deux jours consécutifs permet d'entraîner la mort du rongeur cible nuisible.
Cette autre variante de l'invention vise donc un procédé de lutte contre une population de rongeurs cibles nuisibles dans lequel on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d'appât rodonticide susceptible d'être ingérée par les rongeurs cibles nuisibles, ladite quantité d'appât rodonticide étant suffisante pour tuer des rongeurs cibles nuisibles consommant ledit appât rodonticide pendant plusieurs jours.
Avantageusement, dans cette autre variante d'un procédé selon l'invention, on adapte la quantité d'appât rodonticide disséminé, la proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide et la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone pour que la consommation de l'appât rodonticide soit létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant quotidiennement de l'appât pendant au moins 2 périodes de 24 heures -notamment de 3 à 7 périodes-, lesdites périodes étant consécutives.
Avantageusement, dans cette autre variante d'un procédé selon l'invention, la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone étant supérieure à 95% -notamment de l'ordre de 100%- par rapport à la diféthialone, la proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide est comprise entre 2 ppm et 15 ppm -notamment de l'ordre de 10 ppm-. Dans un procédé selon l'invention, on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d'appât rodonticide suffisante pour satisfaire quotidiennement l'appétit des rongeurs cibles nuisibles, ledit appât rodonticide comprenant une proportion majoritaire d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
Dans un procédé selon l'invention, on adapte la quantité d'appât rodonticide disséminé, la proportion de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone et la proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide de façon à permettre une consommation d'appât rodonticide pendant plusieurs jours par des rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant :
- les risques d'intoxication primaire de mammifères et oiseaux non cibles susceptibles de ne consommer qu'occasionnellement et accidentellement un tel appât rodonticide ;
- les risques d'intoxication secondaire, par exemple des prédateurs des rongeurs cibles, susceptibles de consommer des rongeurs -morts ou vifs- cibles ayant ingéré une quantité dudit appât.
Avantageusement et selon l'invention, on adapte la quantité d'appât disséminé, la proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât et la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone pour limiter la quantité d'hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans le foie des rongeurs morts par consommation dudit appât.
L'invention concerne aussi un procédé chromatographique d'obtention d'un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4- yl)-l-(4-hydroxythio coumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro- stéréo-isomère sont de configurations absolues distinctes, procédé dans lequel : - on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d'une taille moyenne de 3 μπι et présentant une taille moyenne de pores de 1000 À ;
- on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant 0,1% en volume d'acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 80/20 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ;
- on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone à température ambiante lors de laquelle ;
- on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une composition liquide comprenant dudit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, puis ;
- on entraîne la composition liquide avec la phase mobile dans la colonne pour chromatographie dans des conditions propres à séparer les stéréo-isomères de configuration de la diféthialone, et ;
- on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone avec un temps de rétention t3 de valeur telle que ti < t2 < t3 < t4 ; tl5 12 et t4 représentant les temps de rétention de chacun des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone distincts de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, séparément d'un énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone de temps de rétention t2 et des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo- stéréo-isomère, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène dudit ho mo- stéréo-isomère sont de même configuration absolue, et de temps de rétention ti et t , puis ;
- on élimine la phase mobile liquide de ladite fraction de façon à obtenir ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. L'invention concerne aussi ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone obtenu par un procédé selon l'invention.
L'invention concerne également un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, un procédé d'obtention d'un tel stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, une composition et un appât rodonticide comprenant un tel stéréo-isomère de configuration, et un procédé de lutte contre les rongeurs cibles nuisibles caractérisés en combinaison par tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre uniquement non limitatif et qui se réfèrent aux figures annexées, dans lesquelles :
- la figure 1 est un chromatogramme de séparation et un chromatogramme d'analyse par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ;
- la figure 2 est un spectre de RMN du proton à 300 MHz dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ;
- la figure 3 est un spectre de RMN du proton à 300 MHz dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone ;
- la figure 4 est un spectre RMN du proton à 500 MHz de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ;
- la figure 5 est un spectre RMN du carbone 13C à 500 MHz de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone ;
- la figure 6 est une analyse par spectroscopie de corrélation en RMN du proton (1H-RMN) à 500 MHz de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, et ;
- la figure 7 est un spectre de dichroïsme circulaire de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. A. Purification de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone
A.l. Identification dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone
On identifie ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone par spectroscopie par résonnance magnétique (1H-RMN) du proton. Ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans CDCt3 présente un signal à un déplacement chimique (δ) compris entre 5,2 ppm et 5,4 ppm (de l'ordre de 5,3 ppm) et correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène de la diféthialone comme illustré en figure 2.
On distingue ledit hétéro- stéréo-isomère dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans CDCt3 qui présente (figure 3) un multiplet à un déplacement chimique (δ) compris entre 4,9 ppm et 5,1 ppm et correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène de la diféthialone.
A.2. Séparation des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone par chromato graphie liquide à haute pression sur colonne chirale
Les inventeurs ont résolu le problème complexe et non résolu à ce jour de la séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone et en particulier des énantiomères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone. Ils sont parvenus à séparer les énantiomères dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et dudit homo-stéréo- isomère de la diféthialone et à isoler l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression (haute performance) sur une colonne chirale LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) de dimension 150 x 2 mm et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules poreuses de cellulose tris(4-méthylbenzoate), d'une granulométrie de 3 μπι et d'une porosité de 1000 A. On utilise, à titre de phase mobile, un éluant formé d'un mélange d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant de l'acide formique en proportion volumique de 0,1% dans l'eau (B) avec un rapport volumique A/B de 80/20. Le débit de la phase mobile dans la colonne est de 0,25 mL/min et la séparation est réalisée à la température de 23,2°C. La solution contenant l'échantillon à analyser est à une concentration de 1 μg de diféthialone par millilitre dans l'acétonitrile et est filtrée sur une membrane de cellulose régénérée de seuil de coupure de 0,2 μιη. Le volume de solution contenant l'échantillon à analyser injecté sur la colonne est de 1 μL·.
Dans un procédé de séparation des énantiomères dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, il est possible de détecter lesdits énantiomères en sortie de colonne chromatographie liquide à haute pression par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) en mode d'ionisation négative par électronébulisation (ESI, « ElectroSpray Ionization »). La température du gaz nébuliseur est de 350°C et son débit est de 8 L/min. La pression du gaz nébuliseur est portée à 2700 hPa. En particulier, on détecte les transitions MRM {« Multiple Reaction Monitoring » m/z 537,1 → 151,0 et m/z 537,1 → 78,9 correspondants aux signaux de la diféthialone. La figure 1 représente les chromatogrammes de la diféthialone (haut) et de l'énantiomère dextrogyre de Γ hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone (bas) isolé.
Dans ces conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t3) de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 11,7 min comme décrit figure 1 et la valeur du temps de rétention (t2) de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone est de l'ordre de 9,4 min, de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère peuvent être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale.
Dans ces mêmes conditions expérimentales, la valeur du temps de rétention (t4) dudit énantiomère dextrogyre dudit ho mo- stéréo-isomère selon l'invention est de l'ordre de 14,4 min et la valeur du temps de rétention (ti) de l'énantiomère lévogyre dudit ho mo- stéréo-isomère est de l'ordre de 8,1 min de sorte que les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo- stéréo-isomère peuvent aussi être séparés par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale et séparés des énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Il est possible de réaliser dans ces conditions expérimentales (phase stationnaire, phase mobile, température) une séparation préparative des énantio mères lévogyre et dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en utilisant une phase stationnaire similaire et de granulométrie supérieure à 3 μπι, et une colonne chromatographique de plus grandes dimensions, notamment d'un diamètre de 20 mm.
B. Caractérisation structurelle
B.l. Spectroscopie UV
Le spectre UV de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans le chloroforme (CHCt3) présente deux pics d'absorbance centrés à 238,2 nm et à 259.5 nm.
B.2. Pouvoir rotatoire
Les inventeurs ont caractérisé l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone à l'état isolé par son pouvoir rotatoire (aussi appelé activité optique ou biréfringence circulaire), c'est-à-dire par sa propriété à dévier le plan de polarisation d'une lumière polarisée. Une déviation du plan de polarisation de la lumière polarisée dans le sens horaire de rotation en faisant face au faisceau de lumière polarisée caractérise une solution dextrogyre, et une déviation du plan de polarisation de la lumière polarisée dans le sens antihoraire de rotation en faisant face au faisceau de lumière polarisée caractérise une solution et un composé lévogyre.
On mesure le pouvoir rotatoire d'une solution d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans le chloroforme (CHCt3) à une concentration de 6,3 g/L. On mesure le pouvoir rotatoire de cette solution au moyen d'un polarimètre digital P 2000 (JASCO, Bouguenais, France) opérant avec une lumière excitatrice de longueur d'onde de 589 nm. Le pouvoir rotatoire a moyen obtenu sur deux séries de dix mesures est de +0,573°. Le pouvoir rotatoire spécifique à 25°C [a]25 C589nm de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans le chloroforme, mesuré sur la raie D du sodium (589 nm) est de +9,1°. B.3. Dichroïsme circulaire
Le spectre de dichroïsme circulaire de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone isolé traduit la différence d' absorbance (AA=AG-AD) des deux ondes de polarisation circulaire gauche (PCG) d'intensité AG et de polarisation circulaire droite (PCD) d'intensité AD. Il permet de distinguer les énantiomères dextrogyre et lévogyre dudit homo- stéréo-isomère de la diféthialone. On mesure cette différence d' absorbance des deux ondes de polarisation circulaire dans un spectromètre de dichroïsme circulaire J-815 (JASCO, Bouguenais, France). On prépare 2 mL de solution d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone dans du méthanol (CH3OH) à une concentration de 0,65 mg/mL. On transfère la solution dans une cuve en quartz pour spectrophotomètre. On mesure à 25°C le spectre de dichroïsme circulaire de la solution entre 200 nm et 400 nm. Le spectre de dichroïsme circulaire de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone mesuré dans ces conditions est représenté en figure 7. La valeur de dichroïsme circulaire est positive entre les longueurs d'onde comprises entre 215 nm et 250 nm et entre 270 nm et 300 nm.
B.4. Résonnance Magnétique Nucléaire
La figure 4 est un spectre RMN du proton à 500 MHz de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en solution à une concentration de 40 mg/mL dans CDCt3 présentant un signal à un déplacement chimique (δ) de l'ordre de 5,3 ppm et correspondant au proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène de la diféthialone.
La figure 5 est un spectre RMN du 13C de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en solution à une concentration de 40 mg/mL dans CDCt3 réalisé sur un spectromètre Bruker AVANCE III HD (500 MHz) équipé d'une cryosonde directe multi-noyaux motorisée PRODIGY. Il permet une identification des 31 atomes de carbone de la diféthialone. Le spectre 13C-RMN de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone ne se distingue pas du spectre en 13C-RMN de l'énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone. Cependant, ledit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone présente des signaux compris entre 40 ppm et 40,5 ppm et entre 38,0 ppm et 38,5 ppm caractéristiques dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone et distinctifs dudit homo- stéréo- isomère de la diféthialone.
La figure 6 est un spectre (1H-RMN 2D) RMN du proton en deux dimensions obtenu par spectroscopie de corrélation de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone en solution dans CDCt3 à une concentration de 40 mg/mL réalisé sur un spectromètre Bruker AVANCE III HD (500 MHz) équipé d'une cryosonde directe multi-noyaux motorisée PRODIGY. Il permet une identification du couplage du proton porté par le carbone 1 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo- isomère de la diféthialone (5,3 ppm) avec les protons portés par le carbone 2 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à 2,0 ppm et 2,4 ppm.
C. Extraction de la diféthialone de foies de rats traités à la diféthialone en vue de l'analyse des différents stéréo-isomères de configuration de la diféthialone
Cl. Homogénéisation de l'échantillon de foie
On pèse avec précision de l'ordre de 0,525 g (±0,025 g) de foie de rat que l'on place dans un tube en polypropylène de 50 mL. On ajoute 10 mL d'acétone et on soumet la suspension à une homogénéisation au moyen d'un homogénéisateur/disperseur Ultra- Turrax® pendant une durée de l'ordre de 30 sec. On rince la tige de l'homogénéisateur/disperseur à l'eau chaude puis 2 fois avec 20 mL d'acétone dans un tube en polypropylène. On centrifuge l'homogénat pendant 5 min à une vitesse de centrifugation de 3000 rpm (rotation par minute). On collecte et on transvase le surnageant dans un tube à essai. On soumet l'échantillon à une évaporation sous un flux d'azote (N2) à la température de 40° C de façon à former un extrait sec.
C.2. Élimination des lipides
Dans le tube contenant l'extrait sec, on ajoute 1 mL d'acétonitrile de façon à solubiliser l'extrait sec. On lave la solution d'acétonitrile 2 fois successivement avec 1 mL d'hexane. L'extrait débarrassé des lipides est séché sous un flux d'azote (N2) à la température de 40°C, puis repris avec 0,5 mL de méthanol et solubilisé par agitation sous vortex. On ajoute ensuite 0,5 mL d'eau ultra-pure (Milli-Q). L'échantillon est homogénéisé sous vortex.
C.3. Extraction de la diféthialone sur phase solide (« SPE, Solid Phase
Extraction »)
On fait passer 1 mL de dichlorométhane (CH2C 2), puis 1 mL de méthanol (CH3OH), puis 1 mL d'eau ultra-pure (Milli-Q) sur une cartouche Oasis HLB lcc (WAT094225, Waters). On dépose ensuite l'extrait de foie débarrassé des lipides (lmL MeOH/H2O Milli-Q) et contenant la diféthialone en tête de la cartouche préalablement conditionnée. L'extrait de foie pénètre dans la cartouche par gravité au contact de la phase solide de la cartouche. On dépose en tête de cartouche 1 mL de solution de lavage formée de méthanol (CH3OH) et d'eau ultra-pure (H2O) en proportion volumique de 90/10. On sèche la cartouche par aspiration sous vide connectée en partie basse de la cartouche. On dépose ensuite en tête de cartouche 1 mL de solution d'élution formée de dichlorométhane (CH2Ct2) et de méthanol (CH3OH) en proportion volumique de 90/10 et on collecte en bas de cartouche un éluat comprenant la diféthialone. On évapore le solvant de Γ éluat sous un flux d'azote (N2) à la température de 40° C.
C.4. Analyse
On analyse la solution contenant la diféthialone par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale (150 x 2 mm, granulométrie de 3 μπι) LUX® Cellulose-3 (phenomenex, Le Pecq, France) comme décrit au point A2) ci-dessus.
D. Appât rodonticide comprenant une proportion de 3,7 ppm de diféthialone
On réalise un appât rodonticide pâteux selon l'invention par dispersion d'une quantité d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone dans un excipent comestible comprenant de la graisse végétale et de la farine de céréale. La proportion mesurée de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide est de 3,7 ppm (3,57 mg d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère par kilogramme d'appât), et la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère est de 96,5% par rapport à la diféthialone.
À J0, on place 10 rats Sprague Dawley (SD, 5 rats mâles et 5 rats femelles) sensibles au coumafène dans des cages individuelles avec une alimentation de référence exempte de rodonticide. À J3, on réalise une pesée de chaque rat puis on met à disposition de chaque rat 50 g d'appât rodonticide tel que décrit ci-dessus. On renouvelle quotidiennement cette mise à disposition de 50 g d'appât rodonticide. L'appât consommé par les rats est complété à 50 g d'appât à J4, J5 et J6. À compter de J7, on élimine les appâts rodonticides résiduels et on fournit une alimentation exempte de rodonticide à tous les rats. On prévoit une surveillance des rats pendant 3 semaines.
Les quantités moyennes d'appât consommé quotidiennement par un rat à J4, J5, J6 et J7 exprimées en gramme par jour sont données au tableau 1 ci-après.
Tableau 1
Il est à noter qu'aucun rat n'a consommé une quantité quotidienne d'appât inférieure à 1 g/jour. Tous les rats (100%) meurent entre J9 et J 13. La mortalité observée est de 100%.
On mesure la teneur hépatique de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans chacun des rats morts entre J9 et J13 par chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Les valeurs mesurées, exprimées en microgramme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère (« DFN-Hétéro-dextro ») par gramme de foie sont données au tableau 2 ci-après. Teneur hépatique, μg/g « DFN-Hétéro-dextro » Diféthialone totale
Moyenne 5,365 5,372
Ecart-type 0,828 0,842
Tableau 2
L'appât dosé à 3,7 ppm d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone procure un taux de mortalité de 100% en minimisant les risques d'intoxications primaire et secondaire.
E. Appât rodonticide comprenant une proportion de 10,6 ppm de diféthialone
On réalise un appât rodonticide pâteux selon l'invention comme décrit pour l'appât à 3,7 ppm ci-dessus. La proportion mesurée de diféthialone dans l'appât est de 10,6 ppm (10,2 mg d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère par kilogramme d'appât), et la proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère par rapport à la diféthialone la diféthialone est de 96,5%. On procède à une distribution d'appât comme décrit ci-dessus avec l'appât à 3,7 ppm.
Les quantités moyennes d'appât consommé quotidiennement par un rat à J4, J5, J6 et J7 exprimées en gramme par jour sont données au tableau 3 ci-après.
Tableau 3
Il est à noter qu'aucun rat n'a consommé une quantité quotidienne d'appât inférieure à 1 g/jour. Tous les rats (100%) meurent entre J5 et J8. Le taux de mortalité obtenu avec cet appât est de 100%.
On mesure la teneur hépatique de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone dans chacun des rats morts entre J5 et J8 par analyse en chromatographie liquide à haute pression sur une colonne chirale. Les valeurs, exprimées en microgramme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère (« DFN-Hétéro-dextro ») par gramme de foie sont données au tableau 4 ci-après.
Tableau 4
L'appât dosé à 10,6 ppm de diféthialone permet l'obtention d'un taux de mortalité de 100% en minimisant les risques d'intoxication primaire et secondaire.
Il va de soi que l'invention peut faire l'objet de nombreuses variantes de réalisation et applications. En particulier, une composition, un appât rodonticide et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles sont sujets à des infinités de variantes tant dans la formulation de l'appât que dans les modes de mise en œuvre du procédé.

Claims

REVENDICATIONS
1/ - Énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro- stéréo-isomère, de formule 3-(4'- bromobiphenyl-4-yl)- 1 -(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)- 1 ,2,3,4- tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes.
21 - Composition comprenant de Γ énantiomère dextrogyre selon la revendication 1, à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantio mères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
3/ - Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit hétéro- stéréo-isomère est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre.
4/ - Composition selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
5/ - Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est supérieur à 25%.
6/ - Composition selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de diféthialone est supérieur à 95%.
Il - Appât rodonticide comprenant une composition selon l'une des revendications 2 à 6, et au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles.
8/ - Appât selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières. 91 - Appât selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité massique de diféthialone telle que le rapport de cette quantité massique de diféthialone sur la quantité massique d'appât rodonticide est inférieur à 50 ppm.
10/ - Procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles, dans lequel on dissémine une quantité d'appât comprenant :
- au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ;
- de l'énantiomère dextrogyre du stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro- stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)- l-(4-hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont de configurations absolues distinctes ;
à l'exclusion d'un mélange racémique d'énantio mères dextrogyre et lévogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
11/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantio mère dextrogyre.
12/ - Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que la diféthialone est majoritairement sous forme d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro-stéréo-isomère de la diféthialone.
13/ - Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison :
- l'excipient comestible ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ;
- une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ; - une quantité d'appât disséminé ;
de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât au cours d'une période unique de 24 heures consécutives.
14/ - Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on choisit en combinaison :
- l'excipient comestible ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport audit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone ;
- une proportion d'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo- isomère de la diféthialone par rapport à la diféthialone ;
- une proportion massique de diféthialone par rapport à l'appât rodonticide, et ;
- une quantité d'appât disséminé ;
de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité de diféthialone ;
o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant une période de 24 heures consécutives, et ;
o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât pendant plusieurs périodes de 24 heures, lesdites périodes étant consécutives.
15/ - Procédé chromatographique d'obtention d'un énantiomère dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit hétéro-stéréo-isomère, de formule 3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)-l-(4- hydroxythiocoumarin-3-yl)-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dudit hétéro- stéréo- isomère sont de configurations absolues distinctes, procédé dans lequel :
- on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d'une taille moyenne de 3 μπι et présentant une taille moyenne de pores de 1000 À ;
- on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé d'acétonitrile (A) et d'eau comprenant 0,1% en volume d'acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 80/20 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ;
- on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone à température ambiante lors de laquelle ;
- on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une composition liquide comprenant dudit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, puis ;
- on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone avec un temps de rétention t3 de valeur telle que ti < t2 < t3 < t4 ; tl5 12 et t4 représentant les temps de rétention de chacun des stéréo-isomères de configuration de la diféthialone distincts de l'énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone, séparément d'un énantiomère lévogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone de temps de rétention t2 et séparément des énantiomères lévogyre et dextrogyre d'un stéréo-isomère de configuration de la diféthialone, dit homo-stéréo-isomère, dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4- tétrahydronaphtalène dudit homo-stéréo-isomère sont de même configuration absolue, et de temps de rétention ti et t , puis ;
- on élimine la phase mobile liquide de ladite fraction de façon à obtenir ledit énantiomère dextrogyre dudit hétéro- stéréo-isomère de la diféthialone.
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