NO853151L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolamin-derivater. - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I). hvor R betyr et hydrogenatom eller en rettkjedet Calkyl-gruppe og n er 1 eller 2, og fysiologisk akseptable syre-addi-s jonssalterv "sclvaterog metabolsk labile estere derav.orbindelsene egner seg til behandling av hjertesvikt, kardiogene sjokk eller ischemisk hjertesykdom.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av fenetanolamin-derivater med kardiotonisk og vasodilaterende virkning som gjør dem egnet for medisinsk anvendelse, spesielt ved behandling av hjertesvikt.

Hjertesvikt karakteriseres ved at hjertet er ute av stand til å pumpe blod i tilstrekkelige mengder for kroppens behov. Dette medfører en reflektorisk økning i den sympatiske driv-mekanisme for hjertet og karsystemet, som fører til øket hjerte-frekvens og kontraktilitet og til øket karmotstand. Den økede motstand motvirker et allerede komprimert hjerte ytterligere,

og det oppstår en vekselvirkning, hvorved økningen i motstand (for å opprettholde den cerebrale blodstrøm) progressivt for-verrer tilstanden.

Terapien ved hjertesvikt består i alminnelighet i økning

av hjertets kontraktilitet eller reduksjon av motstanden i det perifere karsystem. Hittil har de mest vanlige midler for behandling av hjertesvikt vært digitalisglykosider, som øker hjertets kontraktilitet, dvs. forbedrer pumpevirkningen. Disse kardiotoniske midlene har imidlertid den ulempe at de er vel giftige. Andre midler som dopamin og dobutamin har den ulempe at de, i likhet med isoprenalin, adrenalin og noradrenalin, har kort virkningstid, er ineffektive ved peroral administrasjon eller gir uønskede bivirkninger.

Det har relativt nylig vist seg at bruken av vasodilatorer for å redusere perifer vaskulær motstand (dvs. for å redusere blodkarenes motstand mot hjertets pumpevirkning), er fordelaktig ved behandling av hjertesvikt. En vanlig bivirkning av vasodilatorer som nitroprussid og hydralazin, er imidlertid at de forårsaker uønskede bivirkninger, så som hodepine og reflektorisk tachykardi.

Kombinasjon av et kardiotonisk virkende middel og et vasodilaterende middel er spesielt fordelaktig ved behandling av hjertesvikt. Når en slik kombinasjon av virkemiddel gis, er det ønskelig at de har lignende farmakokinetiske profiler slik at begge midlene er virksomme i de samme tidsrom. Dette er ofte meget vanskelig å oppnå med forbindelser som har forskjellige strukturer.

Forbindelser med lav toksisitet som øker hjertets kontraktilitet og nedsetter den perifere vaskulære motstand uten vesentlig påvirkning av hjerterytmen og som har lang virkningstid, ville derfor være svært verdifulle i hjertesvikt-behandlingen. Virkning etter peroral administrasjon ville også være ønskelig.

Fenetanolaminer med et bredt utvalg av substituenter på fenylringen og i aminogruppen, er kjent. Slike forbindelser tillegges en rekke forskjellige virkninger, som for eksempel 3-adrenoreceptor-blokkerende, vasodilaterende, bronko-dilaterende og lokal anestetisk virkning. Det er funnet bruks-områder for en rekke av disse midler ved behandling av slike lidelser som hypertensjon, hjertearytmier, hjerteinsuffisiens, angina, astma og glaukom.

Vi har nå funnet en liten gruppe fenetanolaminer med en spesiell kombinasjon av substituenter i fenylringen og aminogruppen, som øker hjertets kontraktilitet og reduserer perifer vaskulær motstand. Denne spesielle gruppe av fenetanolaminer er ikke tidligere beskrevet i litteraturen, og vi har funnet ut at forbindelsene er kardiotoniske midler som virker som vasodilatorer og kan benyttes for behandling av hjertesvikt.

Gjennom foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I):

hvor R betyr et hydrogenatom eller en rettkjedet C^^alkyl-gruppe og n er 1 eller 2, og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater og metabolsk labile estere derav.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, nemlig - CE(OH)-gruppen, og to optisk aktive enantiomerer med den generelle formel (I) er derfor mulige. Fremstillingen av begge individuelle isomere former av forbindelse (I) og alle blandinger av sådanne enantiomerer, omfattes av oppfinnelsen.

De fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel (i), kan skrive seg fra uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på slike salter er hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, benzoater, p-toluen-sulfonater, metansulfonater, sulfamater, ascorbater, tartrater, citrater, maleater, salicylater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, glutakonater, acetater eller trikarbalylater. Fore-trukne syreaddisjonssalter er hydrokloridene, fumaratene og fosfatene.

Fysiologisk akseptable metabolsk labile ester-derivater

kan dannes ved acylering av en hvilken som helst av hydroksyl-gruppene i moderforbindelsen (I). Slike estere innbefatter lavere alkanoater, så som acetater eller pivaloater. I tillegg til de nevnte ester-derivater, inkluderer oppfinnelsen fremstillingen av forbindelser med formel (I) i form av andre ekvivalente fysiologisk akseptable, dvs. fysiologisk akseptable forbindelser som, i likhet med de metabolsk labile esterne, omdannes in vivo til moderforbindelsene (I). Fremstillingen av solvater, spesielt hydrater av forbindelser med formel (I), omfattes også av oppfinnelsen.

Undersøkelser på forsøksdyr har vist at små doser av forbindelser med formel (I)øker hjertemuskelens kontraktilitet og nedsetter den perifere totalmotstand. Forbindelsene er potente stimulanter av myokardfunksjonen og virker som vasodilatorer. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har dessuten spesielle fordeler fremfor kjente kardiotoniske midler som isoprenalin og dobutamin, ved at de har mer langvarig virkning og ved at de dessuten absorberes fra den gastro-intestinale trakt, noe som viser seg ved at de har virkning etter peroral administrasjon. Vi har oppdaget at forbindelsene med formel (I) selektivt blokkerer vaskulære a^-adrenoceptorer og stimulerer myokardiske 3^-adrenoceptorer.Forbindelsene opp-viser ingen tegn på toksisitet ved de høyest undersøkte doser.

I henhold til et trekk ved foreliggende oppfinnelse, kan det fremstilles forbindelser med formel (I), hvor R betyr et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe og n er 1

eller 2, og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater

og metabolsk labile estere derav.

En foretrukket gruppe utgjøres av forbindelser med formel (I), hvor n er 1.

En annen foretrukket gruppe utgjøres av forbindelser med formel (I), hvor R står for et hydrogenatom.

En spesielt foretrukket forbindelse er 2-[2-[[2-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etoksy]benzenacetamid og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av denne, f.eks. fumaratet eller et fosfat, eventuelt i form av en racemisk blanding av (R) og (S) isomerene.

Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes for behandling av hjertesvikt, kardiogene sjokk eller ischemiske hjertelidelser.

Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter og metabolsk labile estere, har terapeutisk eller profylaktisk betydning ved hjertesvikt hos mennesker og dyr.

Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter og metabolsk labile estere, kan inngå

i preparater i hensiktsmessige tilberedningsformer. Slike farmasøytiske preparater omfatter minst én forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt, solvat eller en metabolsk labil ester derav, beregnet for bruk innen human-eller veterinær-medisinen. Slike preparater kan fremstilles på konvensjonell måte i blanding med én eller flere fysiologisk akseptable bæremidler eller hjelpestoffer.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan således tilberedes for peroral, bukkal, parenteral eller rektal administrasjon eller i en hensiktsmessig form for inhalasjon eller innblåsning. Peroral administrasjon foretrekkes. Tabletter og kapsler for peroral administrasjon kan inneholde konvensjonelle hjelpestoffer så som bindemidler, for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant, stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllmidler, for eksempel laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, kalsium-fosfat eller sorbitol; glattemidler, for eksempel magnesium-stearat, stearinsyre, talkum, polyetylenglykol eller silika; sprengmidler, for eksempel potetstivelse eller natriumstivelses-glykolat; eller fuktemidler som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan overtrekkes etter velkjente fremgangsmåter. Perorale flytende preparater kan for eksempel ha form av

vandige eller oljebaserte suspensjoner, oppløsninger,

emulsjoner, siruper eller miksturer, eller utgjøres av et tørt produkt som rekonstitueres før bruk med vann eller et annet hensiktsmessig bæremiddel. Slike flytende preparatformer kan inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer, så som suspenderings-midler, for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/- sukker-sirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenerte spisefett; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-mono-oleat eller akasie; ikke-vandige bæremidler (herunder matoljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeaktige estere, propylenglykol eller etylalkohol; samt konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbin-syre. Forbindelsene, eventuelt deres salter eller estere, kan også inngå i suppositorier, som f.eks. inneholder konvensjonelle suppositorie-basismaterialer, som kakaosmør eller andre glycerider.

For bukkal administrasjon kan preparatene tilberedes på kjent måte som tabletter eller pastiller.

Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter og metabolsk labile estere kan også tilberedes for parenteral administrasjon ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Injeksjonspreparater kan tilberedes som enhetsdoser på ampuller eller på hetteglass tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner, i oljeaktige eller vandige bæremidler, og kan inneholde suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergerings-midler. Som et alternativ, kan virkestoffet fore-ligge i form av pulver som rekonstitueres før bruk med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann.

For administrasjon gjennom inhalering kan forbindelsene tilberedes i form av en aerosol-spray på trykkbeholdere med egnede drivmidler, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller andre hensiktsmessige gasser, eller på nebulisatorer. Når det er tale om aerosol-beholdere, kan doseringsenheten bestemmes ved at beholderen forsynes med en ventil som avleverer en avmålt mengde.

For inhalasjonsadministrering kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ha. form av et tørt pulver-preparat, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen og en passende pulverbasis, så som laktose eller stivelse. Pulver-preparatet kan for eksempel inngå i gelatinkapsler eller "blister"-pakninger som pulveret gis fra ved hjelp av en inhalerings- eller innblåsnings-innretning.

Når preparatene utgjøres av enhetsdoser, inneholder hver enhet fortrinnsvis 5-500 mg, ved peroral administrasjon 25-400 mg, virkestoff. Døgndosen for en voksen person vil kunne variere fra 5 mg til 3 g, fortrinnsvis fra 25 mg til 1 g, som kan gis i 1-4 doser avhengig av administrasjonsmåte og pasientens til-stand.

Forbindelser med formel (I) og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter og metabolsk labile estere kan gis i kombinasjon med andre terapeutiske midler.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av

en av fremgangsmåtene beskrevet i det følgende.

I henhold til en generell prosess (1) fremstilles forbindelsene (I) ved en alkyleringsreaksjon mellom en forbindelse med formel (II)

(hvor -NA betyr -NHR 5, ■

hvor R<2>, R<3>, R<4>og R<5>står for et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og X er et atom eller en gruppe som lett lar seg fortrenge)

og en forbindelse med formel (III)

(hvor R og n er som definert for formel (I), R 1 er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og Y betyr hydrogen når -NA betyr -NR<5>CH2CH2X,

eller Y betyr gruppen

CH2CH2X, hvor X er som tidligere angitt når -NA betyr -NHR<5>), med en påfølgende fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, som beskrevet senere.

Eksempler på X er halogenatomer som klor, brom eller jod eller en hydrokarbylsulfonyloksygruppe, så som metansulfonyl-oksy eller p-toluensulfonyloksy. Når X er klor eller brom, kan reaksjonen gjøres lettere ved tilsetning av et jodid som natriumjodid.

I en spesiell utførelsesform av prosessen kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved alkylering av et amin med formel (IV)

med et alkyleringsmiddel (V)

hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, så som et alkalimetall-bikarbonat eller -karbonat, f.eks. natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat eller et amin, f.eks. diisopropyletylamin eller sølvoksyd, og i en oppløsning ved en temperatur i området -20° til +100°C. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen er etere, f.eks. dioksan, acetonitril, substituerte amider, f.eks. N,N-dimetylformamid, og hydrokarboner, f.eks. benzen.

I en annen utførelsesform av prosessen kan forbindelsene (I) fremstilles ved alkylering av en fenol med formel (VI)

med et alkyleringsmiddel med formel (VII)

hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere.

Forbindelser med formel (VII) kan alternativt ha form av et aziridin: eller et aziridiniumsalt:

hvor A betyr et anion, f.eks. et halogenidion.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base.

Egnede baser innbefatter uorganiske baser som natriumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumkarbonat eller kalium-t-butoksyd, organiske baser som diisopropyletylamin og basiske ionevekslerresiner, så som Amberlite. Forbindelsene med formel (VI) kan benyttes i form av et fenolatsalt, f.eks. natriumsalt. Reaksjonen kan foretas i vann, acetonitril, i en alkohol, f.eks. metanol eller et keton, f.eks. aceton eller metylisobutylketon, ved en temperatur i området fra -20° til 150°C, fortrinnsvis fra 20° til 100°C.

I henhold til en annen generell prosess (2), kan forbindelsene (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse (VIII)

(hvor R 2 og R 3 er som tidligere angitt under den generelle prosess (1) og R6 betyr en gruppe hvor R 4og X er som tidligere angitt under den generelle prosess (1)) med et amin (IX)

(hvor R, R 1 , R 5og n er som angitt under den generelle prosess (1)), hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere.

Denne reaksjon kan foretas i eller uten nærvær av et opp-løsningsmiddel ved en temperatur på 0-150°C, fortrinnsvis 20-100°C. Egnede oppløsningsmidler innbefatter alkoholer, f.eks. metanol eller etanol; halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller diklormetan; substituerte amider, f.eks. N,N-dimetylformamid; etere, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran; acetonitril; estere, f.eks. etylacetat, samt vann og blandinger av disse oppløsningsmidler.

Når R betyr gruppen

, kan reaksjonen utføres i nærvær av natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd eller en organiske base, f.eks. pyridin. Et overskudd av aminet (IX) kan alternativt benyttes. I henhold til en annen generell prosess (3), kan forbindelsene (I) fremstilles ved reduktiv alkylering. Således kan en forbindelse (X) (hvor R 7 betyr gruppen -COCHO eller f— 2 3 4 og R , R , R og R er som angitt under den generelle prosess (1)), omsettes med en forbindelse med formel (XI) 7 (hvor Z betyr gruppen CHO når R er -

eller hvor Z

betyr gruppen CP^NHR når R er -COCHO og R, R , R og n er som angitt under den generelle prosess (1)), i nærvær av et reduksjonsmiddel, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere.

I en spesiell utførelsesform av den generelle prosess (3),

7

omsettes en forbindelse med formel (X), hvor R er CH(OR 4 )CH^NHR 5, med en forbindelse med formel (XI), hvor Z er CHO, i nærvær av et reduksjonsmiddel. Egnede reduksjonsmidler er for eksempel alkalimetall- eller jordalkalimetall-borhydrider eller -cyanoborhydrider, så som natrium-borhydrid eller -cyano-borhydrid, i en alkohol, f.eks. etanol eller propanol, som opp-løsningsmiddel. Hydrogen i nærvær av en katalysator så som Raney-nikkel, platina, platinaoksyd, palladium eller rhodium i en alkohol, f.eks. etanol; en eter, f.eks. dioksan eller en ester, f.eks. etylacetat, som oppløsningsmiddel, egner seg også som reduksjonsmiddel. Katalysatoren kan være anbrakt på aktivkull eller være en homogen katalysator, så som tris-trifenyl-fosfin-rhodiumklorid. Reduksjonen kan utføres ved temperaturer fra -20 til 100°C, fortrinnsvis 0-50°C.

Reaksjonen kan gå via iminet (XII)

12 3 4

(hvor R, R,R,R,Rog n er som angitt under den generelle prosess (1)) og det kan være mulig å isolere mellomproduktet. Reduksjon av iminet under de ovenfor angitte betingelser og påfølgende fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, fører til en forbindelse med formel (I).

I en annen utførelsesform av den generelle prosess (3), omsettes en forbindelse (X), hvor R 7 er COCHO, med en forbindelse (XI), hvor Z er Cr^NHR"^, i nærvær av et reduksjonsmiddel. Reduksjonsmidlene beskrevet i forbindelse med den første utførelsesform av den reduktive alkylering, egner seg til for-målet.

Denne reaksjon kan gå via iminet (XIII)

12 3

(hvor R, R , R , R og n er som angitt under den generelle prosess (1)) og det kan være mulig å isolere mellomproduktet. Forbindelsen kan også reduseres ved å benytte de reagenser som er beskrevet i den første utførelsesform av den reduktive alkylering, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes for å gi en forbindelse med formel (I).

I henhold til en annen generell prosess (4), kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse (XIV)

(hvor R, R 1, R 2 , R 3 , R 5 og n er som angitt under den generelle prosess (1)), hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere. Reduksjonen kan foretas med at alkalimetall- eller jordalkalimetall-borhydrid, så som natriumborhydrid, eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, så som palladium eller platina, som kan være anbrakt for eksempel på aktivkull. Stereoselektiv reduksjon kan oppnås ved å benytte et optisk aktivt boran, så som alpin-boran (9-(2,6,6-trimetyl-bicyklo[3.1.1]hept-3-yl)-9-boranbicyklo[3.3.1]nonan).

Reaksjonen kan utføres i et organisk oppløsningsmiddel, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, eller en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, ved en temperatur på 20-80°C.

I henhold til en annen generell prosess (5), kan de nye forbindelsene fremstilles ved aminering av en forbindelse med formel (XV)

(hvor R , R , R , R og n er som angitt under den generelle prosess (1), og R gbetyr en karboksylgruppe eller et salt eller reaktivt derivat derav, for eksempel et syrehalogenid, f.eks. syreklorid, et syreanhydrid som for eksempel er dannet med et syreklorid, f.eks. pivaloylklorid eller klorformiat, eller en ester, f.eks. en Cj _^alkylester) , hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere. Det reaktive derivat kan også dannes in situ ved at syren eller saltet behandles med et kondensasjonsmiddel, så som N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid eller N,N<1->karbonyldiimidazol.

Amineringen vil i alminnelighet bli foretatt med et amin RNH2(hvor R er som angitt under formel (I)).

Reaksjonen kan utføres i et organisk oppløsningsmiddel, så som en alkohol, f.eks. metanol eller etanol; en eter, f.eks. tetrahydrofuran; et amid, f.eks. N,N-dimetylformamid; eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eventuelt i nærvær av en katalysator som silisium- eller rhodiumtriklorid ved en temperatur på 0-150°C, fortrinnsvis 50-100°C. Når det i reaksjonen benyttes ammoniakk (dvs. R er hydrogen), kan det være ønskelig å foreta reaksjonen under høyt trykk, fortrinnsvis med vann eller en alkohol, så som metanol eller etanol, som oppløsningsmiddel.

g

Forbindelser med formel (XV), hvor R er en karboksylgruppe og salter og estere (f.eks. _^alkylestere) derav, er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter, og fremstillingen av disse omfattes også av oppfinnelsen.

En interessant klasse utgjøres av forbindelser med formel (XV), hvor R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er hydrogenatomer.

En spesielt interessant klasse utgjør forbindelsene med

2 3 4 5 8 formel (XV), hvor R , R , R og R er hydrogenatomer og R betyr en karboksylgruppe eller en _5alkylester derav (f.eks. en metyl- eller isopropyl-ester). 2 3 4 5 Forbindelser med formel (XV), hvor R , R , R og R er hydrogenatomer og R g betyr en karboksylgruppe, er spesielt interessante, særlig når n er 1. I henhold til en annen generell prosess (6), kan forbindelser med formel (I), hvor R betyr hydrogen, fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (XVI)

2 3 4 5

(hvor R , R , R , R og n er som angitt under den generelle prosess (1) med påfølgende fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, som beskrevet senere. Hydrolysen kan foretas under sure eller basiske betingelser, ved hjelp av en vandig syre, f.eks. polyfosforsyre, saltsyre eller svovelsyre, eller en

base, så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, ved en temperatur på 0-100°C. Reaksjonen kan foretas i et opp-løsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. en alkohol, så som t-butanol eller metanol, et keton, f.eks. aceton, eller ved hjelp av eddiksyre, fortrinnsvis i nærvær av vann.

I henhold til en annen generell fremgangsmåte (7), kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å fjerne beskyt-telsesgruppen i en forbindelse med formel (XVII)

1 2 3 4 5

hvor R,R,R,R,R,R ogner som angitt under den generelle prosess (1), eller hvor R 4 og R 5 sammen utgjør en beskyttelsesgruppe, idet det forutsettes at minst én av R 1 , R 2,

3 4 5

R , R og R utgjør en beskyttelsesgruppe.

1 2 3 4 5 Beskyttelsesgruppene R , R , R , R eller R kan være en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe, for eksempel én av dem beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973). Eksempler på egnede 2 3 4 hydroksyl-beskyttelsesgrupper representert ved R , R og R , er alkylgrupper så som t-butyl eller metoksymetyl, aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl, og acylgrupper så som acetyl. Eksempler på egnede amino-beskyttelsesgrupper representert ved R^, er aralkylgrupper, så som,benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, og acylgrupper så som dikloracetyl. Eksempler på egnede amid-beskyttelsesgrupper representert ved R , er t-butoksykarbonyl og 2,2,2-trikloretoksykarbonyl grupper.

Beskyttelsesgruppene R , R , R , R og/eller R kan fjernes ved hjelp av konvensjonell teknikk for å oppnå forbindelse (I). En aralkylgruppe så som benzyl, kan for eksempel spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium eller palladiumoksyd på kull); en acylgruppe så som dikloracetyl, kan fjernes ved reduksjon med sink og eddiksyre; en alkyl- eller heterocyklisk gruppe til beskyttelse av en hydroksylgruppe, kan avspaltes ved hydrolyse under sure betingelser. En amid-beskyttelsesgruppe, for eksempel en t-butoksykarbonylgruppe, kan fjernes ved sur hydrolyse.

I en spesiell utførelsesform av denne prosess, kan gruppene R 4 og R 5 sammen utgjøre en beskyttelsesgruppe som i forbindelsen

(XVIII)

12 3

(hvor R, R , R , R og n er som angitt under den generelle prosess (1), og Y betyr et karbonyl- eller tiokarbonyl-radikal eller et bivalent radikal som er dannet av et aldehyd eller keton, så som acetaldehyd eller aceton. En forbindelse med formel (XVIII) kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser, for eksempel med saltsyre eller svovelsyre eller med natriumhydroksyd, eventuelt etterfulgt av fjerning av andre beskyttelsesgrupper, ved hjelp av de ovenfor beskrevne metoder.

Substituenten på aminogruppen kan alternativt tjene som en intern beskyttelsesgruppe for hydroksygruppen i etylendelen, slik som i forbindelsen (XIX) hvor R, R 1, R 2 , R<3>, R<5>og n er som angitt under den generelle prosess (1). Forbindelsen med formel (XIX) kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved reduksjon med de reagenser som er omtalt under den generelle prosess (3), hvorpå eventuelle andre beskyttelsesgrupper fjernes ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.

Når det er ønskelig å fremstille et syreaddisjonssalt av

en forbindelse (I), kan produktet fra et hvilket som helst av de ovenfor omtalte fremgangsmåter, omdannes til et salt ved behandling av den resulterende frie base med en passende syre ved bruk av konvensjonelle metoder.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel

(I) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (I), i form av den frie base, med en passende syre i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, som acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol. Fysiologisk akseptable salter kan ved hjelp av konvensjonelle metoder også fremstilles fra andre salter, innbefattet andre fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) •

Optisk aktive enantiomerer av forbindelser med formel (I) kan oppnås fra mellomprodukter med den nødvendige chiralitet. Slike enantiomerer kan alternativt oppnås ved at korresponderende racemiske forbindelser spaltes på konvensjonell måte,

for eksempel ved bruk av en optisk aktiv syre; se for eksempel "Stereochemistry of Carbon Compounds" av E. L. Eliel (McGraw Hill 1962) og "Tables of Resolving Agents" av S. H. Wilen.

Eksempler på optisk aktive syrer som kan benyttes for å danne salter med de racemiske forbindelsene, innbefatter (R) og (S) formene av organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer, så som vinsyre, di-p-toluoylvinsyre, kamfersulfonsyre og melkesyre.

De resulterende blandinger av isomere salter kan for eksempel

ved fraksjonert krystallisasjon, skilles i diastereoisomerene,

og de ønskede optisk aktive isomerer eventuelt omdannes til den frie baseform.

Etter en annen fremgangsmåte kan optisk aktive enantiomerer oppnås ved å separere optisk aktive derivater av forbindelsene. Således kan det for eksempel fremstilles derivater av forbindelser med formel (I), hvor en av gruppene R 1, R 2 , R<3>, R<4>og R i forbindelser med formel (XVII) representerer en chiral beskyttelsesgruppe. R 2 , R 3 eller R 4 kan for eksempel være en optisk aktiv sukkerrest, så som 3-D-glukopyranosidyl-gruppe. Et eksempel på en egnet optisk aktiv amin-beskyttelsesgruppe, R , er en a-metylbenzyl-gruppe. Disse optisk aktive beskyttelsesgruppene kan fjernes, etter separasjon av enantiomerene, ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet under den generelle prosess (7).

Hver av de nettopp omtalte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I), kan benyttes som det siste hovedtrinn i syntesen. De samme generelle fremgangsmåter kan benyttes for innføring av de ønskede grupper på mellomtrinn eller kombineres på forskjellige måter i disse fler-trinns prosesser.

Forbindelsene med formel (VIII), hvor R^ betyr gruppen

kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XX)

2 3 1

(hvor R og R er som ovenfor angitt og X er et halogenatom), ved behandling for eksempel med natriumborhydrid, hvorved halogenhydrinet som dannes, behandles med en base, så som kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd. Reaksjonen kan foretas i dimetylformamid eller i en alkohol, så som metanol eller etanol, eller i vann ved temperaturer fra romtemperatur til oppløsningsmidlets kokepunkt.

Forbindelsene (VIII), hvor R6 betyr -CH(OR<4>)CH2X (hvor R<4>og X er som angitt under formel (I)), kan fremstilles ved å behandle de korresponderende epoksyder med hydrogenhalogenid eller p-toluensulfonsyre, hvorpå en beskyttelsesgruppe eventuelt innføres.

Forbindelsene (x), hvor R 7 er COCHO, kan fremstilles fra forbindelser med formel (XXI)

2 3 1

(hvor R , R og X er som tidligere angitt), ved omsetning med et alkoksyd, så som natriummetoksyd, i metanol og påfølgende behandling med en syre, f.eks. saltsyre.

Forbindelsene med formel (XX) er kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel (XXI) kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel (XXII)

(hvor R 2 og R 3 er som tidligere angitt), ved for eksempel å benytte et halogen (f.eks. klor) eller et N-halogensuccinimid (f.eks. N-bromsuccinimid).

Forbindelsene med formel (X)., hvor R 7er COCHO, kan også fremstilles direkte fra en forbindelse (XXII) ved oksydasjon f.eks. med selendioksyd.

Forbindelsene med formel (XIV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (XX) med et amin (IX) under de reaksjonsbetingelsene som er beskrevet for den generelle prosess (2).

Forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles ved hjelp av en av de tidligere beskrevne prosesser 1-4.

Forbindelsene med formel (VII) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (VIII) med et amin med formel

(hvor R 5 og X er som tidligere angitt). Når forbindelsene (VII) har form av et aziridin eller aziridiniumsalt, kan de fremstilles ved omsetning av forbindelse (VIII) med et amin med formel

(hvor R^ er som tidligere angitt), ved bruk av de betingelser som er beskrevet under den generelle prosess (1).

Forbindelser med formel (IX) kan fremstilles fra forbindelser med formel (V), ved omsetning av et amin med formel

5 5

R NH2 (hvor R er som tidligere angitt), ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene for den generelle prosess (1).

Forbindelser med formel (V) kan fremstilles fra forbindelser med formel (VI) ved omsetning med en forbindelse XCH2CH2X (hvor X er som tidligere angitt).

Forbindelser med formel (XI), hvor Z er CHO, kan fremstilles ved alkylering av fenolet (VI) med et alkyleringsmiddel med formel HCOCH2X (hvor X er som tidligere angitt), eller fortrinnsvis ved hjelp av et beskyttet derivat derav, f.eks. et acetal så som dietylacetal.

Forbindelser med formel (XVI) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (XX) med et nitril (XXIII)

(hvor R og n er som tidligere angitt) og påfølgende behandling med et reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrid. Forbindelser med formel (XV), hvor R Q er en karboksylgruppe eller et salt eller en ester derav, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (XXIV)

(hvor R 5 , R 8og n er som tidligere angitt), med en forbindelse (XX) og påfølgende behandling med et reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrid, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper kan fjernes som tidligere beskrevet.

g

Forbindelser med formel (XV), hvor R er en karboksylgruppe, kan fremstilles ved hydrolyse av en korresponderende ester, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere.Hydrolysen kan foretas under sure eller basiske betingelser ved å benytte f.eks. polyfosforsyre, saltsyre eller svovelsyre eller en base, så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, ved en temperatur på 0-100°C. Reaksjonen kan foretas i et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. en alkohol som metanol.

8

Forbindelser med formel (XV), hvor R er et reaktivt derivat av en karboksylsyre, f.eks. et syreklorid eller syreanhydrid, kan fremstilles på konvensjonell måte.

g

Forbindelser med formel (XV), hvor R er en karboksylgruppe eller et salt eller en ester derav, og n er 2, kan fremstilles ved reduksjon av den korresponderende a-3-etylen-karboksylsyre, eventuelt som salt eller ester, ved hjelp av de tidligere beskrevne egnede hydrogeneringsmetoder. Det umettede utgangsmateriale kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen, for eksempel ved alkylering i henhold til den generelle prosess (1) som er illustrert i eksemplene.

Forbindelser med formel (XXIII) og (XXIV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (XXV)

(hvor n er som tidligere angitt og R 9 betyr gruppen C=N, C00H eller en karboksylsyreester ifølge definisjonen for R 8), med en forbindelse XCH9CH„Br (hvor X er som tidligere angitt), og påfølgende aminering med R 5 NH^ (hvor R 5 er som tidligere angitt).

Forbindelser med formel (XVIII) kan fremstilles fra en 12 3

forbindelse (XVII), hvor R, R , R , R og n er som angitt under

4 5

den generelle prosess (1) og R og R er hydrogenatomer, ved omsetning med 1,1'-karbonyldiimidazol eller 1,1'-tiokarbonyl-diimidazol.

Forbindelser med formel (XIX) kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse (IV) og en forbindelse (XI), hvor Z betyr gruppen CHO.

I de etterfølgende eksempler er temperaturer angitt i °C. "Tørket" refererer seg til tørking med magnesiumsulfat om intet annet er angitt. Tynnskiktkromatografi (TLC) ble foretatt på silikagelplater. FCC - "Flash" søylekromatografi ble utført på silikagel (Merck 9385).

Forøvrig er følgende forkortelser benyttet:

EA - etylacetat; ER - dietyleter; PE - petroleter; ME - metanol; MC - metylenklorid; T - toluen; ET - etanol; A - 0,88 ammoniakk-oppløsning; H - heksan; DMF - dimetylformamid; THF - tetrahydrofuran; 9-BBN 9-boranbicyklo[3:3:1]nonan; Pd-C palladium på kull; PdO-C palladiumoksyd på kull.

Mellomprodukt 1

Metyl-2-(2- brometoksy) benzenacetat

En blanding av metyl-2-hydroksybenzenacetat (50,0 g), vann-fri kaliumkarbonat (84,0 g) og dibrometan (500 ml) i tørr ME

(2 liter), ble tilbakeløpsbehandlet i 111 timer. Den resulterende blanding ble inndampet, residuet løst opp i kloroform (500 ml), vasket med vann (2 x 250 ml) og saltoppløsning (250 ml), tørket (Na2SO^) og inndampet. Den resulterende olje (82 g) ble renset ved FCC under eluering med T for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (32,5 g).

Analyse beregnet for C^<H>^<Br>03:

C, 48,4; H, 4,8 %

Funnet: C, 48,5; H, 4,8

Mellomprodukt 2

Mety1- 2-[ 2-[( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetat

En blanding av Mellomprodukt 1 (15 g), benzylamin (58,7 g) og natriumjodid (16,4 g) i tørr acetonitril (400 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Det uorganiske faststoff ble frafiltrert og filtratet inndampet. En oppløsning av residuet i EA (200 ml) ble vasket med vann (50 ml) og salt-oppløsning (50 ml), tørket og inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med EA for å gi tittelforbindelsen som en orange olje (13,2 g).

Analyse beregnet for C^gH^^NO^:

C, 72,2; H, 7,1; N, 4,7 %

Funnet: C, 72,4; H, 7,2; N, 4,8

Mellomprodukt 3

2-( 2- brometoksy) benzenacetamid

En oppløsning av 2-hydroksybenzenacetamid (1,06 g), kaliumkarbonat (1,9 g) og tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin (0,11 g) i dibrometan (50 ml), ble tilbakeløpsbehandlet i 21 timer og inndampet. Det resulterende faststoff ble løst opp i EA (75 ml), vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med ER og deretter med EA

for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,9 g),

smp. 84-86°C.

Mellomprodukt 4

2-[ 2-[( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av Mellomprodukt 2 (5,0 g) i ME (10 ml),

ble oppvarmet i en autoklav med flytende ammoniakk (15 ml) ved 75° i 45 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved FCC under eluering med EA-ME (9:1) for å gi tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff (2,60 g), smp. 89-90°.

Mellomprodukt 4 ( alternativ fremstilling)

En oppløsning av Mellomprodukt 3 (52 g), benzylamin

(218 ml) og natriumjodid (60 g) i acetonitril, ble tilbakeløps-behandlet i 18 timer, filtrert og inndampet. Residuet ble løst opp i EA (300 ml), vasket med vandig natriumkarbonat (2M) og vann , tørket og inndampet. Den resulterende brune olje ble renset to ganger med FCC under eluering med ER og deretter med EA for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (12 g), smp. 8 5-8 7°C.

Mellomprodukt 5

Metyl- 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetat

En oppløsning av 1-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-brom-etanon<1>(1,37 g) i tørr DMF (25 ml), ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 2 (1,0 g)

og diisopropyletylamin (0,432 g) i tørr DMF (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer under nitrogen og inndampet. Natriumborhydrid (0,5 g) ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en oppløsning av residuet i absolutt ET (130 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og konsentrert under vakuum. Vann (5 ml) og ME (100 ml), ble tilsatt og opp-løsningen inndampet. En oppløsning av residuet i EA (50 ml) ble vasket med vann (25 ml) og saltoppløsning (25 ml), tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (2,13 g) TLC (EA) Rf 0,7.

^ S. N. Quessy og L. R. Williams Aust. J. Chem. , !32, 1317,

(1979).

Mellomprodukt 6

2-( 2- aminoetoksy) benzenacetamid

En oppløsning avMellomprodukt 4 (2,5 g) i absolutt ET

(25 ml), ble hydrogenert over 10 % PdO-C inntil opptaket opp-hørte. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi en blekgul olje som ble renset ved FCC under eluering med diklormetan-ET-A 100:8:1, for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje som krystalliserte ved henstand (1,3 g), smp. 92-94°.

Mellomprodukt 7

a-( aminometyl)- 3, 5- bis( fenylmetoksy) benzenmetanol

En blanding av 3,5-bis(fenylmetoksy)benzaldehyd (31,8 g), trimetylsilylcyanid (9,92 g) og sinkjodid (0,4 g) i tørr benzen (50 ml), ble omrørt i 4 timer under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av litium-aluminiumhydrid (7,6 g) i tørr THF (500 ml) og blandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og vann (7,6 ml) dråpevis tilsatt, etterfulgt av 2N natriumhydroksydoppløsning (15,2 ml) og vann (22,8 ml). Det uorganiske faststoff ble frafiltrert og filtratet inndampet for å gi et rødt gummiaktig produkt som ble renset ved FCC under eluering med EA-ME 7:1, som ga tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (21,8 mg), smp. 89-90°.

Mellomprodukt 8

2-( 2- brometoksy) benzenacetonitril

En blanding av 2-hydroksybenzenacetonitril (1,6 g) og kaliumkarbonat (3,3 g) i dibrometan (15,5 ml), ble oppvarmet til 120° i 2 dager. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet tilsatt EA, det organiske faststoff frafiltrert og filtratet inndampet til et brunt gummiaktig produkt. Produktet ble renset ved FCC under eluering med ER-PE (1:1), for å gi tittelforbindelsen som en orange olje (2,2 g). TLC (ER-PE 2:1) Rf 0,4.

Mellomprodukt 9

2-[ 2-[( fenylmet oksy) amino] etoksy] benzenacetoni tril

En blanding avMellomprodukt 8 (5,0 g), benzylamin (11 g), kaliumkarbonat (5,8 g) og natriumjodid (4,7 g) i acetonitril (100 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Det uorganiske faststoff ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med EA for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (4,8 g). TLC (EA) Rf 0,25.

Mellomprodukt 10

2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksy] etyl] amino]-etoksy] benzenacetonitril

En oppløsning av 1-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-brom-etanon (5,96 g), Mellomprodukt 9 (4,00 g) og diisopropyletylamin (2,61 ml) i DMF (30 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og inndampet. Det gummiaktige residuum ble løst opp i ME (30 ml) og behandlet med natriumborhydrid (1,9 g) i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, behandlet med ME (50 ml), dampet inn på nytt og fordelt mellom kloroform (2 x 100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet og etterlot et gult gummiaktig produkt som ble renset ved FCC under eluering med T-ER (19:1) for å gi tittelforbindelsen (5,60 g) som et gult gummiaktig produkt. TLC (T-ER 19:1) Rf 0,24.

Mellomprodukt 11

1- metyletyl- 2- hydroksybenzenacetat

En oppløsning av o-hydroksyfenyleddiksyre (3,04 g) i isopropanol (20 ml), ble behandlet med svovelsyre (18M; 0,1 ml) ved romtemperatur i 6 6 timer, tilbakeløpsbehandlet i 3 timer og inndampet. Residuet ble fordelt mellom EA (50 ml) og vandig natriumbikarbonat (1M; 2 x 20 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet og etterlot tittelforbindelsen (3,45 g),

som en gul olje som senere gikk over i fast form. TLC (ER)

Rf 0,52.

Mellomprodukt 12

1- metyletyl- 2-( 2- brometoksy) benzenacetat

En blanding av Mellomprodukt 11 (1,94 g) , kaliumkarbonat (2,8 g), dibrometan (20 ml) og isopropanol (50 ml), ble tilbake-løpsbehandlet i 16 timer, filtrert og inndampet til en lysebrun olje (3,00 g). TLC (PE-20 %ER) Rf 0,26.

Mellomprodukt 13

( iii) 1- metyletyl- 2-[ 2-[( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetat

En blanding av Mellomprodukt 12 (80 g), benzylamin (300 ml), kaliumkarbonat (74 g) og natriumjodid (80 g) i acetonitril (1 liter), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Det uorganiske faststoff ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved FCC under' eluering med ER, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje (70 g).

TLC (ER) Rf 0,4.

Me11omproduk t 14

1- metyletyl- 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetat

En oppløsning av 1-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-brom-etanon (5,0 g) i tørr DMF (15 ml), ble tilsatt til en opp-løsning av Mellomprodukt 13 (4,0 g) og diisopropyletylamin

(4,5 ml) i DMF (50 ml) og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet*løst opp igjen i ET (80 ml) og behandlet med natriumborhydrid (2,5 g). Blandingen ble omrørt i 2 timer, tilsatt vann (20 ml) og blandingen omrørt i ytterligere 0,5 timer. ET. ble fordampet, residuet surgjort med 2N saltsyre og blandingen oppvarmet på

et dampbad i 20 minutter. Oppløsningen ble deretter nøytralisert med 8 % natriumbikarbonat og ekstrahert med EA (3 x 80 ml) . De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket og inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med ER-PE (1:1), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje (5,6 g). TLC (ER-PE 1:1) Rf 0,35.

Mellomprodukt 15

2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]( fenylmetyl) amino] etoksy] benzeneddiksyre

En oppløsning av Mellomprodukt 14 (56,1 g) og 2N natriumhydroksyd (223 ml) i ME (400 ml), ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 16 timer. ME ble fordampet og den vandige fase surgjort til pH 6 med iseddik (20 ml) og ekstrahert med EA (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og salt-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med EA-PE (7:3), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt skum (32,8 g). TLC (EA-PE 7:3) Rf 0,25.

Mellomprodukt 16

2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]-benzeneddiksyre

En oppløsning av Mellomprodukt 15 (2,0 g) i en blanding av ET (50 ml) og ME (50 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C (0,2 g). Etter at opptaket hadde gitt seg, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et farveløst faststoff (0,96 g), smp. 225°.

TLC (diklormetan-ET-vann-eddiksyre, 5:5:1:1) Rf 0,74.

Analyse beregnet for C^g?^^NO^•H^O:

C, 60,7; H, 6,2; N, 3,9 %

Funnet: C, 60,5; H, 6,3; N, 3,8

Eksempel 1

(i) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av Mellomprodukt 5 (2,02 g) i ME (25 ml) og flytende ammoniakk (25 ml), ble varmet opp i en autoklav til 65-75° i 65 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet renset ved FCC under eluering med EA-PE (3:2), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt faststoff (1,23 g),

smp. 123-125°.

(ii) 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] - etoksy] benzenacetamid- hydroklorid

Produktet fra trinn (i) (1,08 g) i absolutt ET (150 ml), ble hydrogenert over Pd-C (3 50 mg). Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med T-ET-A (78:20:2 og 68:30:2). Produktet ble behandlet med hydrogenklorid i eter, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et brungult hygroskopisk faststoff (190 mg), smp. 86-88°C (dekomp.).

Analyse beregnet for C18H22N2°5"HCl 0,33 CH3C02C2H5°'5H20: C, 55,1; H, 6,4; N, 6,65 %

Funnet: C, 55,2; H, 6,6; N, 6,5

t(D4 metanol) 2,66-2,77 (2H,m); 2,92-3,06 (2H, m); 3,60 (2H, d); 3,77 (1H, t) ; 5,04 (1H, m) ; 5,60 (2H, t) ; 6,38 (2H, s) ; 6,44 (2H, t); 6,60-6,90 (2H, ABX).

Eksempel 2

(i) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av 1-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-brom-etanon (7,23 g) i tørr DMF (8 0 ml), ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 4 (5,0 g) og diisopropyletylamin (2,27 g) i tørr DMF (80 ml) under nitrogen, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og en oppløsning av residuet i absolutt ET (4 00 ml) ble behandlet med natriumborhydrid (2,64 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (40 ml) og ME (200 ml) ble tilsatt og blandingen konsentrert. Vann ble tilsatt og suspensjonen ekstrahert med EA (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml), tørket og inndampet. Residuet ble krystallisert fra EA-PE for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (8,37 g),

smp. 121-123°.

(ii) 2-[ 2- l[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl3 amino]-etoksy] benzenacetamid- hemifumarat

Produktet fra trinn (i) (8,13 g) i absolutt ET (850 ml), ble hydrogenert over Pd-C (2,0 g). Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet (4,0 g) ble løst opp i absolutt ET (30 ml) og en oppløsning av fumarsyre (670 mg) i absolutt ET (30 ml) tilsatt. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, krystallisert fra ET og omkrystallisert fra ME/EA for å gi et gråhvitt faststoff (2,39 g), smp. 110-115° (dekomp.).

En del (1 g) ble oppslemmet i absolutt ET, frafiltrert og tørket under vakuum ved 70° for å gi tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff (650 mg), smp. 212-213° (dekomp.).

Analyse beregnet for (<C>^3H22<N>2°5^2<C>4<H>4°4<:>

C, 59,4; H, 6,0; N, 6,9 %

Funnet: C, 59,1; H, 5,9; N, 6,6

Eksempel 3

2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]( fenylmetyl) amino] etoksy] benz enacetamid

En omrørt oppløsning av Mellomprodukt 10 (0,1 g) i t-butanol (2 ml), ble behandlet med findelt kaliumhydroksyd (0,2 g) og blandingen omrørt under tilbakeløpsbetingelser i 3 0 minutter. Blandingen ble fortynnet med mettet natriumklorid-oppløsning (15 ml) og ekstrahert med EA (3 x 5 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet under redusert trykk for å gi et blekgult gummiaktig produkt som ble renset ved FCC under eluering med T-ET-A 79:19:2, og førte til et blekgult glass som ble utgnidd under ER og ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (20 mg), smp. 120-121°. TLC (T-ET-A 79:20:1) Rf 0,5.

Eksempel 4

R(-)- 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy] benzen acetamid- hemifumarat

(i) R(-)-a-( brommetyl)- 3, 5- bi6( fenylmetoksy) benzenmetanol

En oppløsning av 1-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-brom-etanon (8 g) i THF (6 ml), ble tilsatt til en nylig fremstillet alpin-boran (fra 9-BBN (4,9 g) og (+)-g-pinen (7 ml)) ved 60° under nitrogen. Oppløsningen ble omrørt over natten og deretter holdt ved romtemperatur over en weekend. Acetaldehyd (4 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst opp i ER (50 ml) og tilsatt etanolamin (2,6 ml). Blandingen ble omrørt ved 0° i 15 minutter og faststoffet frafiltrert. Filtratet ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til et blekgult gummiaktig produkt (10 g). Dette ble renset ved FCC under eluering med T og krystallisert fra ER og deretter omkrystallisert fra ER-H, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som farveløse nåler (3,4 g), smp. 81°.

(ii) R(-) [ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl] oksiran

En blanding av produktet fra trinn (i) (3,3 g) og kaliumkarbonat (1,5 g), ME (40 ml) og vann (30 ml), ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. ME ble fordampet og residuet ekstrahert med ER (2 x 40 ml). Ekstraktene ble vasket med salt-oppløsning, tørket og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et farveløst gummiaktig materiale (2,6 g).

(iii) R(-)- 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl] ( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av produktet fra trinn (ii) (2,5 g) og Mellomprodukt 4 (1,8 g) i ME (40 ml), ble tilbakeløpsbehandlet over natten. En ytterligere porsjon av Mellomprodukt 4 (0,4 g) ble tilsatt og oppløsningen tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet utgnidd med en blanding av ER og EA for å gi et hvitt faststoff (1,9 g). Filtratet ble inndampet og residuet renset ved FCC under eluering med ER for å gi et farveløst gummiaktig materiale som ble utgnidd med ER og førte til et hvitt faststoff (1,0 g).

De nevnte fraksjoner ble kombinert med 4 50 mg hvitt faststoff fremstillet på samme måte i et eget forsøk, og omkrystallisert fra EA-ER til farveløse krystaller (3,0 g), smp. 94-95°.

(iv) R(-)- 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl]-amino] etoksyJbenzenacetamid- hemifumarat

En suspensjon av produktet fra trinn (iii) (2,9 g) i ET (70 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C (0,3 g) i 16 timer. Katalysator og oppløsningsmiddel ble fjernet, hvorved den frie base av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (1,6 g). Den frie base ble løst opp i varm ET (20 ml) og behandlet med en oppløsning av fumarsyre (270 mg) i varm ET

(10 ml). Ved avkjøling utfeltes en olje, og etter inndampning til tørrhet av blandingen, ble det igjen et hvitt glass. Dette

ble løst opp i ME (15 ml) som ble tilsatt en krystallisasjons-kime for å gi tittelforbindelsen som farveløse mikrokrystaller (1,3 g), smp. 199-200°.

Analyse beregnet for [C^8H22N2°5^2C4H4°4:

C, 59,4; H, 6,0; N, 6,9 %

Funnet: C, 59,3; H, 6,0; N, 6,8

Eksempel 5

S(+)- 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy] benzenacetamid

(i) S(+)- a-( brommetyl)- 3, 5- bi s( fenylmetoksy) benzenmetanol

En oppløsning av 1-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-brom-etanon (20 g) i tørr tetrahydrofuran (15 ml), ble tilsatt til

et nylig fremstillet alpin-boran [fra 9-BBN (12,25 g) og (-)-g-pinen (17,5 ml)] og oppvarmet til 65° i 5 timer under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 60° over natten under nitrogen, hvorpå oppløsningen ble avkjølt i et isbad. Acetaldehyd (10 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved 20° i 0,5 timer og inndampet under vakuum. Residuet ble løst opp i ER (125 ml) og tilsatt

etanolamin (6,5 ml). Blandingen ble omrørt ved 0° i 0,25 timer og det resulterende faststoff frafiltrert. Filtratet ble vasket med saltoppløsning (100 ml), tørket og inndampet til et blekgult halvfast materiale. Rensing ved FCC under eluering med T og to gangers omkrystallisasjon fra ER, ga tittelforbindelsen i form av hvite, luftige krystaller (1,77 g), smp. 78-80°.

(ii) S(+)[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl] oksiran

En blanding av produktet fra trinn (i) (1,77 g), kaliumkarbonat (805 mg) i ME (21 ml) og vann (16 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Blandingen fikk deretter avkjøles, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble ekstrahert med ER (3 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet og etterlot tittelforbindelsen som en klar olje (1,39 g) .

Analyse beregnet for C22H20^3<:>

C, 79,49; H, 6,06 %

Funnet: C, 79,56; H, 6,26

(iii) S( f) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy] benzenacetamid

En blanding av produktet fra trinn (ii) (1,32 g) og Mellomprodukt 4 (1,16 g) i ME (30 ml), ble kokt under tilbake-løpkjøling i 24 timer under nitrogen. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved FCC under eluering med ER, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff (1,2 g), smp. 96-96,5°.

(iv) S(+) 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av produktet fra trinn (iii) (1,2 g) i etanol (50 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C katalysator (120 mg) inntil hydrogenopptaket ga seg (139 ml). Katalysatoren ble frafiltrert gjennom hyflo og filtratet inndampet under vakuum til en blekgul olje som deretter ble utgnidd under ER

(20 ml) og ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (580 mg), smp. 154-155°.

Analyse beregnet for Cj8<H>22N2°5"<0>'<2>Et0H:

C, 62,16; H, 6,53; N, 7,88. %

Funnet: C, 61,84; H, 6,33; N, 7,88.

Eksempel 6

2-[2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]-benzenacetamid

En suspensjon av 2-[2-[[2-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-hydroksyetyl](fenylmetyl)amino]etoksy]benzenacetamid (18,2 g)

i ET (150 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C (1,8 g). Etter at hydrogenopptaket hadde gitt seg, ble blandingen fortynnet med ME for å løse opp det utfelte produkt, hvorpå den resulterende blanding ble filtrert. Et farveløst faststoff krystalliserte fra filtratet ved henstand. Faststoffet ble frafiltrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (4,2 g), smp. 106-107°.

Analyse beregnet for C18<H>22<N>2°5"C2H5OH:

C, 61,2; H, 7,2; N, 7,1 %

Funnet: C, 61,5; H, 7,3; N, 7,0.

Eksempel 7

2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy] benzenacetamid

En oppløsning avMellomprodukt 3 (2,58 g) i tørr DMF (10 ml), ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 7 (5,24 g) og N,N-diisopropyletylamin (3,88 g) i tørr DMF (40 ml) ved 9 0° under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, hvorpå oppløsningen ble fordampet på sand. og renset ved FCC under eluering med MC-ET-A (150:8:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3,37 g),

smp. 105,5-107°.

Analyse beregnet for C32<H>34N2°5'0'3H20:

C, 72,2; H, 6,6; N, 5,3 %

Funnet: C, 71,7; H, 6,3; N, 5,1.

Eksempel 8

2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av Mellomprodukt 6 (0,95 g) i ET (15 ml), ble langsomt tilsatt til en oppløsning av 3,5-[bis(fenylmetoksy) ] -a-okso-benzenacetaldehyd (1,7 g) i ET (15 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Til den avkjølte oppløsning ble det tilsatt natriumborhydrid (0,37 g), hvoretter blandingen ble omrørt i 18 timer. ME (25 ml) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til 4 0°C i 10 minutter. Opp-løsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på en kort silikagelsøyle (Merck 7747) under eluering med MC-ET-A (200:8:1) for å gi tittelforbindelsen (10 mg) som var identisk med produktet fra Eksempel 7.

Eksempel 9

(i) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy]- N- etyl- benzenacetamid

Pivaloylklorid (0,57 g) ble tilsatt til en oppløsning av Mellomprodukt 15 og trietylamin (4,26 g) i tørr THF (50 ml) og omrørt under nitrogen ved 0°. Etter 5 minutter ble det tilsatt etylamin-hydroklorid (0,66 g) , hvoretter reaksjonskolben ble lukket og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet og fordelt mellom vann (80 ml) og

EA (3 x 80 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til en orange olje. Rensing ved FCC under eluering med ER ga tittelforbindelsen som et farveløst gummiaktig produkt (0,58 g). TLC (EA) Rf 0,53.

(ii) 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy]- N- etylbenzenacetamid- hemifumarat

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (0,56 g) i ET (40 ml), ble hydrogenert over tørr 10 % Pd-C katalysator (0,10 g) inntil hydrogenopptaket ga seg (63,0 ml). Katalysatoren ble frafiltrert gjennom hyflo og vasket med varm ME (50 ml). Filtratet ble behandlet med en oppløsning av fumarsyre (0,05 g) i ME (5 ml) og inndampet til et farveløst gummiaktig materiale. Dette residuet ble utgnidd under ER (20 ml) i 4 timer og frafiltrert for å gi tittelforbindelsen som et kremgult faststoff (0,30 g). TLC (MC-ET-A 25:8:1) Rf 0,31.

Analyse beregnet for (c2oH26N2°5)2C4H4°4* 0'8H20+1»8c2h5OH:

C, 59,4; H, 7,2; N, 5,8 %

Funnet: C, 59,4; H, 6,9; N, 5,5

Eksempel 10

2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]-benzenacetamid- fosfat- hemihydrat

2-[2-[[2-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]-etoksy]benzenacetamid-hemifumarat (16,1 g), ble suspendert i vann (40 ml), behandlet med 85 % fosforsyre (2,64 ml) og oppvarmet til 60° for å oppnå oppløsning. Oppløsningen ble omrørt og avkjølt til 0° i 1 time. Fumarsyren ble frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum til et totalvolum på 30 ml. Etter oppvarming for å løse opp faststoffet ble ET (80 ml) tilsatt og oppløsningen omrørt og avkjølt til 0°. Det krystallinske faststoff ble frafiltrert, vasket med ET (20 ml) og tørket ved 50° under vakuum for å gi tittelforbindelsen (16,8.g), smp. 138-140°.

Analyse beregnet for C18H22N2°5"H3P04"0'5H2o+0 >4C2H5OH:

C, 48,1; H, 6,1; N, 5,9; P, 6,5 % Funnet: C, 47,8; H, 6,15; N, 5,85; P, 6,4

Eksempel 11

(i) 2-[ 2-[ 5-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- okso- 3- oksa-zolidinyl] etoksy] benzenacetamid

En oppløsning av 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,68 g) i tørr THF (5 ml), ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-[2-[[2-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]etoksy]-benzenacetamid (1,0 g) i tørr THF (7 ml) ved 50° under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt i 18 timer, hvorpå oppløsningen ble inndampet.Residuet ble løst opp i EA (50 ml), vasket med vann (2 x 25 ml), saltoppløsning (25 ml), tørket og inndampet for å gi et hvitt faststoff. Rensing ved FCC under eluering med MC-ET-A, først (150:8:1) og deretter (100:8:1), ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,30 g), smp. 145-146°.

(ii) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-amino] etoksy] benzenacetamid

En suspensjon av produktet fra trinn (i) (4 0 mg) i 2N natriumhydroksydoppløsning (0,8 ml) og ET (1,6 ml), ble omrørt ved 60° i 8 timer. ET ble fordampet og den gjenværende opp-løsning ekstrahert med EA (3 x 5 ml). De organiske deler ble kombinert, tørket og inndampet for å gi et hvitt faststoff. Rensing ved FCC under eluering med MC-ET-A (100:8:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (5 mg) som var identisk med produktet fra Eksempel 7.

Eksempel 12

2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]-N- propylbenzenacetamid

(i) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy]- N- propylbenzenacetamid

En oppløsning av Mellomprodukt 15 (3,0 g) i DMF (40 ml) og 1,1-karbonyldiimidazol (0,87 g), ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 2,5 timer, n-propylamin (0,316 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet løst opp i EA. Opp-løsningen ble vasket med 8 % natriumbikarbonat, vann og salt-oppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med EA-PE 1:1, for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (1,3 g). TLC (EA-PE) 1:1 Rf 0,25.

(ii) 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy]- N- propylbenzenacetamid

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (1,24 g) i absolutt ET (50 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C (400 mg). Katalysatoren ble frafiltrert gjennom hyflo og det etanoliske filtrat inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på en kort silikakolonne (Merck 774 7) under eluering med EA-isopropanol 7:3, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (187 mg). TLC (EA-isopropanol 7:3) Rf 0,35.

6(D4metanol) 0,88 (3H, t, CH2CH2CH_3). , 1,51 (2H, m, CH2CH2CH3), 2,75-2,90 (2H, AB del ABX, CH(OH)CH2N), 3,13 (2H, t, CH2CH2CH3), 3,22 (2H, m, NHCr^CHj, 3,48 (2H, s, ArCH2CO) , 4,11 (2H, t, NHCH2CH20), 4,67 (2H, dd, NHCH2CHOH), 6,1-7,3 (7H, m, aromatisk).

Eksempel 13

2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5-( dihydroksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]-benzenpropanamid

(i) Metyl- 2- hydroksybenzenpropenoat

En oppløsning av 2-hydroksybenzenpropensyre (16,42 g) og svovelsyre (18M; 0,1 ml) i ME (100 ml), ble tilbakeløps-behandlet i 70 timer, avkjølt og filtrert for å gi et lysebrunt faststoff (10,9 g). Filtratet ble inndampet, residuet fordelt mellom diklormetan (2 x 50 ml) og vandig natriumbikarbonat (1M; 50 ml) og det uløste materiale (4,7 g) oppsamlet. Den organiske fase ble tørket og inndampet og etterlot et lysebrunt faststoff (2,90 g). De tre produktfraksjonene ble kombinert for å gi tittelforbindelsen i et totalt utbytte på 18,5 g,

smp. 133-137°.

(ii) Metyl- 2-( 2- brometoksy) benzenpropenoat

En blanding av produktet fra trinn (i) (10,69 g) , kaliumkarbonat (9,66 g) og trist 2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin (1 g) i dibrometan (100 ml), ble tilbakeløpsbehandlet i 72 timer, filtrert, inndampet, løst opp i T, filtrert gjennom silika (Merck 938 5) og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (13,22 g), smp. 57-59°.

(iii) Metyl- 2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl]-amino] etoksy] benzenpropenoat

En oppløsning av a-(aminometyl)-3,5-dihydroksybenzen-metanol (3,5 g), natriumjodid (3,0 g) og diisopropyletylamin (3,5 ml) i DMF (80 ml) ble ved 80° behandlet med en oppløsning av produktet fra trinn (ii) (5,7 g) i DMF (20 ml) i 1 time og deretter inndampet. Det resulterende gummiaktige materiale ble adsorbert på sand og renset to ganger ved kromatografi på silika (Merck 9385) for å gi tittelforbindelsen som et sprøtt, gråhvitt faststoff (1,45 g). TLC (T-ET-A 79:20:1) Rf 0,13.

(iv) Metyl- 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5-( dihydroksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-amino] etoksy] benzenpropanoat

En blanding av produktet fra trinn (iii) (2,2 g) og 10 % PdO-C (0,5 g) i absolutt ET (50 ml), ble hydrogenert inntil opptaket hadde gitt seg. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved FCC under eluering med diklormetan-ET-A (100:8:1) for å gi tittelforbindelsen som en lysebrun olje (1,6 g). TLC. Diklormetan-ET-A (100:8:1) Rf 0,35.

(v) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5-( dihydroksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy] benzenpropanamid

En blanding av produktet fra trinn (iv) (1,5 g) ME (30 ml) og flytende ammoniakk (20 ml), ble oppvarmet til 8 0° i en autoklav (50 ml) i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk og residuet renset ved FCC under eluering med diklormetan-ET-A (50:8:1) for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt skum (0,4 g). TLC Diklormetan-ET-A (50:8:1) Rf 0,15. Analyse beregnet for C19H24N2°5'0'75H2°'0'5Et0H: C, 60,5; H, 7,2; N, 7,1 %

Funnet: C, 60,1; H, 6,9; N, 7,2

Eksempel 14

2-[ 2-[[ 3, 5-( dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]- N-metylbenzenacetamid

(i) 2-[ 2-[[ 2-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 2- hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] etoksy]- N- metylbenzenacetamid

En blanding av Mellomprodukt 5 (1,5 g), ET (20 ml) og 33 % metylamin i etanol (20 ml), ble oppvarmet til 9 5° i en autoklav i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og etterlot et gummiaktig materiale (1,5 g) som ble renset ved FCC under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen som et farveløst gummiaktig produkt (1,1 g).

(ii) 2-[ 2-[[ 3, 5-( dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino]-etoksy]- N- metylbenzenacetamid

En oppløsning av produktet fra trinn (i) (1,0 g) i absolutt ET (70 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C (300 mg). Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved FCC under eluering med EA-ME (8:2) for å gi tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff (387 mg),

smp. 8 2-85°.

Analyse beregnet for C^ o,H24N2°5 * 0 ' 5H20:

C, 61,8; H, 6,8; N, 7,6 %

Funnet: C, 61,9; H, 6,2; N, 7,7

I det følgende er det angitt eksempler på egnede formu-leringer av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Uttrykket "virkestoff" står her for en av disse forbindelser, som for eksempel kan være forbindelsen 2-[2-[[2-(3,5-dihydroksy-fenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etoksy]benzenacetamid.

Eksempel A - Tabletter - Direkte pressing

Virkestoffet ble siktet gjennom en 250^um sikt, blandet med hjelpestoffene og presset ved hjelp av 8,5 mm stanser.

Tabletter av annen styrke kan fremstilles ved endring av press-massens vekt og bruk av passende stanser.

Eksempel B - Tabletter - Våtgranulering

Virkestoffet siktes gjennom en 250^um sikt og blandes med laktose, stivelse og pre-gelatinisert stivelse. Pulver-blandingen fuktes med renset vann og granuleres, tørkes, siktes og blandes med magnesiumstearatet. De smurte granulater presses til tabletter som beskrevet i Eksempel A.

Tablettene kan drasjeres med egnede filmdannende materialer, f.eks. metylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, på konvensjonell måte.

Eksempel C - Kapsler

<*>En form for direkte komprimerbar stivelse fra Colorcon Ltd, Orpington, Kent, UK.

Virkestoffet siktes gjennom en 250 ^um sikt og blandes med de øvrige materialene. Blandingen fylles over på hard-gelatinkapsler nr. 1 ved bruk av en egnet påfyllingsmaskin. Andre doser kan fremstilles ved å endre fyllvekten og eventuelt kapselstørreIsen.

Eksempel D - Sukrose- sirup

Virkestoffet, buffer, aromastoff, farvestoff og konserveringsmiddel løses opp i noe av vannet, hvorpå glycerinet tilsettes. Det resterende vann oppvarmes for å løse opp sukrosen og avkjøles deretter. De to oppløsninger kombineres, bringes opp til riktig volum og blandes. Den oppnådde sirup klarnes ved filtrering.

Eksempel E - Sukrosefri sirup

Hydroksypropylmetylcellulosen dispergeres i varmt vann, avkjøles og blandes mea en vandig oppløsning inneholdende virkestoffet og de øvrige komponenter. Den resulterende opp-løsning reguleres til riktig volum og blandes. Den oppnådde sirup klarnes ved filtrering.

Eksempel F - Suppositorier

En suspensjon av virkestoffet i Witepsol H15 fremstilles og fylles ved hjelp av en egnet maskin over i 1 g suppositorie-former.

Eksempel G - Injeksjonsoppløsning for intravenøs administrasjon

Natriumklorid kan tilsettes for å oppnå isotone opp-løsninger, og pH kan reguleres for maksimal stabilitet og/eller for å lette virkestoffets løselighet ved hjelp av fortynnede syrer, alkalier eller buffer-salter.Antioksydanter og chelaterende salter kan også benyttes.

Oppløsningen fremstilles, klarnes og fylles over på passende ampuller som forsegles ved smelting av glasset. Injeksjonsoppløsningen steriliseres ved oppvarming i en autoklav. Alternativt kan oppløsningen steriliseres ved filtrering og deretter fylles over på sterile ampuller under aseptiske betingelser. Oppløsningen kan pakkes under en inert nitrogen-atmosfære.

Eksempel 15

2-[ 2-[[ 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- hydroksyetyl] amino] etoksy]-benzenacetamid

En oppløsning av 2-[2-[[2-[3,5-bis(fenylmetoksy)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]etoksy]benzenacetamid (0,6 g) i ET (20 ml), ble hydrogenert over 10 % Pd-C (0,06 g) inntil hydrogenopptaket hadde gitt seg (58 ml). Katalysatoren ble frafiltrert gjennom hyflo og vasket med ET (20 ml). Volumet av ET ble redusert til 10 ml under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen krystalliserte som et hvitt faststoff (0,23 g), smp. 105-107°. Produktet var identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 6.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R betyr et hydrogenatom eller en rettkjedet C^^alkyl-gruppe og n er 1 eller 2, samt fysiologisk akseptable syre-addis jonssalter , solvater og metabolsk labile estere derav, karakterisert ved (1) en alkyleringsreaksjon mellom en forbindelse med formel (II)

5 5 hvor -NA betyr en gruppe -NHR , -NR CH2 CH2 X,

2 3 4 5 R , R , R og R hver betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og X er et atom eller en gruppe som lett lar seg fortrenge, og en forbindelse med formel (III) hvor R og n er som angitt for formel (I), R 1 er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og Y betyr hydrogen når -NA betyr -NR <5> CH2 CH2 X,

. eller Y betyr gruppen CH2 CH2 X, hvor X er et atom eller en gruppe som lett lar seg fortrenge når -NA betyr -NHR^, etterfulgt,, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller(2) omsetning av en forbindelse med formel (VIII)

2 3 6 hvor R og R er som angitt ovenfor under prosess (1) og R betyr en gruppe

hvor R 4 og X er som angitt under prosess (1), med et amin (IX)

1 5 hvor R og n er som angitt i formel (I ) og R og R er som angitt ovenfor under prosess (1), etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller(3) omsetning av en forbindelse med formel (X)

hvor R 7 betyr gruppen -COCHO eller

i 2 3 4 og R , R , R og R er som angitt ovenfor under prosess (1), med en forbindelse (XI)

hvor Z betyr gruppen CHO når R 7 er

eller hvor Z 5 o 7 betyr gruppen CH-NHR nar R er -COCHO, R og n er som angitt i formel (I) og R 1 og R 5 er som angitt ovenfor under prosess (1), i nærvær av et reduksjonsmiddel, etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller (4) reduksjon av en forbindelse med formel (XIV)

12 3 5 hvor R og n er som angitt i formel (I) og R , R , R og R er som angitt ovenfor under prosess (1), etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller(5) aminering av en forbindelse med formel (XV)

2 3 4 5 hvor n er som angitt i formel (I), R , R , R og R er som angitt ovenfor under prosess (1) og R g betyr en karboksylsyre-gruppe eller et salt eller reaktivt derivat derav, med et amin RNH2 / hvor R er som angitt i formel (I), etterfulgt, om nød-vendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller (6) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R er hydrogen, hydrolyse av en forbindelse med formel (XVI)

2 3 4 5 hvor n er som angitt i formel (I) og R , R , R og R er som angitt ovenfor under prosess (1), etterfulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller (7) avspaltning av en beskyttelsesgruppe fra en for-

1 2 3 4 5 hvor R og n er som angitt i formel (I) og R , R , R , R og R er som angitt ovenfor under prosess (1), forutsatt at minst én 2 3 4 5 av R , R , R , R og R representerer en beskyttelsesgruppe; og eventuelt omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, solvat eller en metabolsk labil ester derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvor n er 1.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvor R betyr et hydrogenatom.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av 2-[2-[[2-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etoksy]benzenacetamid og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvor R betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-gruppe og n er 1 eller 2.